DE1545945A1 - Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von polycyclischen VerbindungenInfo
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- DE1545945A1 DE1545945A1 DE1965H0056028 DEH0056028A DE1545945A1 DE 1545945 A1 DE1545945 A1 DE 1545945A1 DE 1965H0056028 DE1965H0056028 DE 1965H0056028 DE H0056028 A DEH0056028 A DE H0056028A DE 1545945 A1 DE1545945 A1 DE 1545945A1
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Verbindungen, welches dadurch
gekennzeichnet ist, dass man eineTetrahydroisochinolinverbindung
der allgemeinen Formel
(I)
worin R1 und R2 Wasserstoff, eine niedere Alky!gruppe,
eine Aralkylgruppe, eine niedere Alkanoy!gruppe oder
R-, und Rp zusammen Methylen bedeuten, R- Wasserstoff,
eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe,
eine Aralkylgruppe, den Säurerest einer niederen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, eine Cycloaikylalkyl-
oder Dialkylaminoalkylgruppe und X die Carbo xyl-, eine Halogencärbonyl-, die Carbamyl-, die Cyano-
oder eine Carbalkoxy-, Carbaryloxy- oder Oarbaralkoxy-
SO885O/1702
BAD CH=SiG
oder ein Säureadditionssalz, ein quartäres Salz, eine quartäre
Base oder ein N-Oxyd hiervon zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel
N—fi-
(II)
cyclisiert, dass man in eine so erhaltene Verbindung, in welcher
R^ Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls einen Substituenten R^
einführt und dass man gegebenenfalls das Cyclisierungsprodukt
über eine Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
worin R eine Gruppierung der Formel
oder ein Gruppierung der Formel
4-o-i«
(nib)
bedeutet» wobei R Wasserstoff, eine Carbalkoxygruppe,
eine Carbaryloxygruppe oder eine Carbaralkoxygruppe und
E? eine Alky!gruppe darstellt,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel
(IV)
■■'. H-
CHO
bzw. in ein Salz einer solchen Verbindung überführt, wobei zu einem
beliebigen Zeitpunkt vor der Üeberführung einer Verbindung
der Formel III in eine Verbindung der Formel IV eine erhaltene tricyclische Verbindung, gegebenenfalls in ihr N-Öxyd übergeführt
werden kann und wobei ferner su einem beliebigen Zeitpunkt
in 5~ und bzw. oder δ-Stellraag.vorhandene Alkosygruppen
in Hydroxygruppe und/oder Hydroxygruppen in Acyloxygruppe übergeführt
werden können.
unter niederen Alkylgruppen sind hierbei geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 - 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen, au verstehen. Eine besonders bevorzugte Alky!gruppe ist die Methylgruppe. Die
-BeselcfeniiBg "niedere Alkenylgruppen51 besieht sich insbesondere- auf
llkeiiylgTuppea mit bis su 4 Kohlenstoffatomen. Unter Aralkylgruppen
sind insbesondere- Bensyl und Piienäthyl su verstehen.
.. -909350/1702 ;
- BAD
Niedere Alkanoylgruppen sind Alkancarbonsäurereste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
Die Bezeichnung "Cycloalkylalkylgruppen" bezieht sich auf niedere Cycloalkylalkylreste, beispielsweise auf Cyclopropylmethyl
und Cyclobutylmethyl, welche im Cycloalkyl- oder im Alkylrest gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, insbesondere
durch die Methylgruppe, substituiert sein können. Dialkylaminoalkylgruppen sind insbesondere solche, deren Alkylreste
1-4 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Dimethylaminoäthyl,
Methyläthylaminomethyl, Methyläthylaminobutyl usw.
lin bevorzugtes Beispiel einer Halogencarbonylgruppe ist die Chlorcarbonylgruppe. Beispiele für Carbalkoxygruppen, Carbaryloxygruppen
und Carbaralkoxygruppen sind Carbomethoxy, Carbäthoxy; Carbophenyloxy; Carbophenylmethyloxy und Carbophenäthyloxy.
Die Verbindungen der Formel I gehören einer bekannten Verbindungsgruppe an. Säureadditionssalze, quartäre Salze und
quartäre Basen dieser Verbindungen sind nach bekannten Methoden zugänglich. Ebenso sind N-Oxyde dieser Verbindungen in bekannter
Weise erhältlich, beispielsweise durch Oxydation mittels Wasserstoffperoxyd, Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure,
Pertrifluoessigsäure., Perphthalsäure und organischen Peroxyden, wie Dibenzoylperoxyd.
I- ■ ·
Die in der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens
erfolgende Cyclisierung von Verbindungen der Formel I, ihren Salzen, quartären Basen oder N-Oxyden führt zur Bildung eines
909850/1702 ,vnf|
ORiGiNAL
neuen Ringsystems der allgemeinen Formel II. Diese Cyclisierung kann mit bekannten Cyclisierungsmitteln durchgeführt werden.
Wenn man hierbei von einer Verbindung der Formel I oder einem Derivat (Säureadditionssalz, quartäres Salz, quartäre
Base oder N-Oxyd) ausgeht, worin X die Carboxylgruppe bedeutet,
so wird die Cyclisierung zweckmässig mittels Polyphosphorsäure,
konzentrierter Phosphorsäure, Flussäure oder Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Bei Verwendung von Polyphosphorsäure
kann beispielsweise bei einer Temperatur von etwa 10O0C gearbeitet werden.
Geht man von einer Verbindung der Formel I oder einem der genannten Derivate hiervon aus, worin das Symbol X eine
Halogencarbonylgruppe bedeutet, so erfolgt die Cyclisierung
zweckmässig mittels eines Friedel-Crafts-Katalysators, beispielsweise
mittels eines Aluminiumhalogenide, mittels Bortrifluorid, Zinkchlorid oder dergleichen.
Die durch die Cyclisierung erhaltenen neuen Verbindungen
der Formel II, ihre Säureadditionssalze, quartären Salze, quartären Basen und N-Oxyde sind neue Verbindungen, welche
pharmazeutische Wirkung aufweisen und ausserdem Ausgangsverbindungen für die Herstellung weiterer pharmazeutisch wirksamer
Substanzen darstellen.
RAD
90985071702
Diese Verbindungen können beispielsweise, in Weiterentwicklung des erfindungsgemässen Verfahrens, über die Verbindungen
der Formel III in Verbindungen der Formel IV übergeführt werden, welche selbst wieder pharmazeutisch wirksam sind
und überdies als Ausgangsverbindungen für die Herstellung von Verbindungen (insbesondere von Proaporphinen und Aporphinen)
mit pharmakologischer Wirkung Verwendung finden.
Die Ueberführung der Verbindungen der Formel II in die Verbindungen der Formel IV kann gemäss einer Ausführungsform durch Umsetzung mit einem Trimethylsulfonium- oder Trimethylsulfoxoniumhalogenid,
in Gegenwart einer Base, unter Bildung einer Verbindung der Formel III, in deren Gruppierung IHa
das Symbol Ir Wasserstoff bedeutet, erfolgen, worauf dann diese
el
Verbindung zweckmässig mit einer Lewissäure, einer starken Mineralsäure
oder Trifluoressigsäure in eine Verbindung der Formel IV übergeführt wird. Als Base wird hierbei zweckmässig eine
starke Base, wie Natriumhydrid, Kalium-tert.butylat, Natriumamid od. dgl. verwendet. Beispiele von Lewissäuren sind Bortrifluorid,
Aluminiumchlorid und von starken Mineralsäuren, Salzsäure und Schwefelsäure.
Gemäss einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens können Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung
einer Verbindung der Formel II mit einem Halogenessigsäurealkyl-, aryl- oder aralkylester in Gegenwart einer Base
(insbesondere Alkalimetallamide, wie Natriumamid; Alkalimetall-
9098S0/1*0l ßA0
hydride, wie Natriumhydrid, und Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethoxyd und Kalium-tert.butoxyd) und darauffolgende
Behandlung einer so erhaltenen Verbindung der Formel III, worin RT der Gruppierung IUa eine Carbalkoxy-, Carbaryloxy-
oder Carbaralkoxygruppe bedeutet, mit einer starken Lauge (beispielsweise einer wässrigen Alkalihydroxyd-, Erdalkalihydroxyd-
oder Ammoniumhydroxydlösung), vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise
Aethanol, erhalten werden.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen"Verfahrens
können Verbindungen der Formel IV dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel II mit
Diazomethan umsetzt und das Umsetzungsproäukt mit einer Lewissäure
(beispielsweise Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid),
einer starken Mineralsäure (beispielsweise Salzsäure oder Schwe feisäure) oder mit Trifluoressigsäure behandelt. Als Zwischenprodukt
erhält man hierbei Verbindungen der Formel III, worin ΈΓ der Gruppierung IHa Wasserstoff bedeutet. Wenn bei dieser
Ausführungsform Verbindungen der Formel II verwendet werden,
1 2
worin R und bzw. R Wasserstoff bedeuten, so werden bei der Umsetzung mit Diazomethan gleichzeitig diese freien Hydroxylgruppen veräthert, sodass die Substituenten R und bzw. oder
worin R und bzw. R Wasserstoff bedeuten, so werden bei der Umsetzung mit Diazomethan gleichzeitig diese freien Hydroxylgruppen veräthert, sodass die Substituenten R und bzw. oder
2
R im ümsetzungsprodukt Methylgruppen sind.
R im ümsetzungsprodukt Methylgruppen sind.
909850/1702 8AD
Bine weitere Möglichkeit der Herstellung von Verbindungen
der Formel IV besteht in der Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Tripheny!phosphoniumverbindungen mit einem
•Kation der allgemeinen Formel
.Phenyl
RJ—0—CH2-P^ Phenyl
(IIIc)
Phenyl
4
worin RJ eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
worin RJ eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
und nachfolgender Behandlung der Umsetzungsprodukte mit starken Minersalsäuren oder Lewissäuren. Als Zwischenprodukte entstehen
hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel III, in deren Gruppierung IHb das Symbol RJ eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Formeln II, III und IV können in bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze, quartären Salze,
quartären Basen und N-Oxyde übergeführt werden.
Ferner können zu einem beliebigen Zeitpunkt in 5- und bzw. oder 6-Stellung des tricyclischen Systems vorhandene AIk-
oxygruppen in Hydroxygruppe übergeführt werden. Dies kann beispielsweise durch Erhitzen der Alkoxyverbindung mit Bromwasserstoffsäure
erfolgen. Des weiteren können in 5- und bzw. oder 6-Stellung vorhandene Hydroxygruppen in Acyloxygruppen
übergeführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit einem
9 0 9850/1702
Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, erfolgen.
Die Verbindungen der Formel IV, ihre Säureadditionssalze,
quartären Salze, quartären Basen und N-Oxyde können
als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von anderen Substanzen verwendet werden. Sie können beispielsweise in die
Proaporphine der Formel
(Vb)
übergeführt werden.
Diese Ueberführung kann durch Umsetzung einer Verbindung
der Formel IV mit Methyläthinylketon in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Alkali- oder Brdalkalimetallhydrid, einem
Alkali- oder Erdalkalimetallamid oder einem Alkali- oder Brdalkalimetallalkoholat,
erfolgen. Man gelangt auf diese Veise direkt zu Verbindungen der Formel Vb.
Gemäss einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen
der Formel IV zuerst durch Umsetzung mit Methyl-
90985071702
BAD
vinylketon in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer der obengenannten Basen, zu Verbindungen der Formel
(Va)
umgesetzt und diese dann dehydriert. Die Dehydrierung kann mittels Chinonen, vorzugsweise halogen- und bzw. oder cyansubstituierten
Benzochinonen durchgeführt werden, beispielsweise mittels 2,3-Dichlor-5,6-dieyan-benzoehinon.
Gemäss einer anderen Ausführungsform werden die Verbindungen
der Formel IV zuerst mit einem Amin der Formel
HN
worin R und R Alkyl- oder Aralkylgruppen oder zusammen
eine Tetra- oder Pentamethylengruppe darstellen, umgesetzt, wobei Verbindungen der Formel
entstehen.
(VII)
909850/1702
Die Verbindungen der Formel VII können sodann mittels
einer Vilsmeier-Reaktion (Umsetzung mit Phosphoroxychlorid und
saure Hydrolyse der Umsetzungsprodukte) in Verbindungen der Formel
N—E3
(VIII)
ΟΗΠ 1
CHO
übergeführt werden, worauf die Verbindungen der Formel VIII mit Dimethylketon in Gegenwart einer Base direkt zu Verbindun
gen der Formel Vb umgesetzt werden,
G-emäss einer anderen Ausführungsform x-rerden die Verbindungen
der Formel VII zuerst mit Methyläthinylketon zu Verbindungen der Formel
kondensiert und verseift, welche dann unter Wasserabspaltung direkt in Verbindungen der Formel Vb übergeführt werden.
909850/1702
BAD ORlGINAt
Nach einer anderen AuBführungsform werden die Verbindungen
der Formel VII mit Methylvinylketon, zu Verbindungen der Formel
(IXb)
kondensiert und verseift, welche dann unter Wasserabspaltung in Verbindungen der Formel Va übergeführt werden, die schliess-Iich
zu Verbindungen der Formel Vb dehydriert werden.
Falls erwünscht, können die Verbindungen dei4 Formel Vb
in bekannter Weise durch Reduktion, beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, und anschliessende
Behandlung des Reduktionsproduktes der allgemeinen Formel
909850/1702
(Vc)
Bad
Of*Q/A
mit Säure, in Verbindungen der Formel
(VI)
übergeführt werden, worin R Wasserstoff bedeutet. Auch ist es, ebenfalls in bekannter Weise, möglich, die Verbindungen der
Formel Vb durch Behandlung mit Mineralsäure bei erhöhter Temperatur
in Verbindungen der Formel VI überzuführen, worin R
die Hydroxylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Formel Vb, VI und diejenigen Verbindungen der Formel III, in welchen·R die Gruppierung
IHb bedeutet, weisen ein Asymmetriezentrum auf, während die Verbindungen der Formeln IV und Va zwei Asymmetriezentren enthalten.
Die Verbindungen der Formel III, in welchen R die Gruppierung IHa bedeutet, haben drei Asymmetriezentren. Gemische
der entsprechenden Isomeren können in bekannter Weise in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.
Die Eroaporphine der Formel Vb und die Aporphine der
• Formel VI sind Glieder von bekannten Verbindungsgruppen. Die
Aporphine der Formel VI, und zwar insbesondere die links-
drehenden Isomeren, zeigen ausgeprägte blutdrucksenkende Wir-
909850/1702
kung. ■ - ——*
SAD OPJGlNAL
Die neuen Verbindungen der Formeln II und IV, ihre Salze, quartären Basen und W-Oxyde weisen pharmakologische und
zwar insbesondere blutdrucksenkende Wirkung auf. Ferner wurden bei nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenaiVerbindungen
analgetische, entzündungshemmende, ödemhemmende und antipyretische
Wirkungen festgestellt. Diese Verbindungen können daher als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung
finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale
oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen,
organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw.
enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in
flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionea,
vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch
wertvolle Stoffe enthalten.
909880/1702
301,8 g (1 Mol) des Hydrochloride von 2-Methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroiaochinolin-l-essigsäure
[hergestellt beispielsweise durch Umsetzung von l-(Carbäthoxymethyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
mit Ameisensäure und Formaldehyd und anschliessende Behandlung des Umsetzungsproduktes
mit wässriger Salzsäure] werden unter Rühren in 3,0 kg auf 1000C erwärmte PoIyphosphorsäure (83£ig) eingetragen, worauf
noch eine weitere Stunde bei 1000C gerührt wird. Hierauf wird
rasch auf 700C abgekühlt und unter Kühlung mit einer Bis-Kochsalz-Mischung
in das Reaktionsgemisch 1,5 kg zerkleinertes Bis eingebracht} dann wird unter weiterem Rühren und Kühlen mit
5,5 Liter konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und 5-mal mit je 1,8 Liter Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 1,5 Liter eingeengt und dann 3-mal mit je 200 ml
1 η-Natronlauge ausgeschüttelt. Die Natronlaugeauszüge werden
einzeln je 4-mal mit 200 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, wobei jeweils das für den ersten Natronlaugeauszug verwendete Methylenchlorid
zum Ausschütteln des zweiten Natronlaugeauszüges dient.
Die vereinigten Methylenehloridextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Bindampfrückstand
(129 g) wird in 130 ml Bssigsäureäthylester gelöst und die erhaltene
Lösung mit 5 g Kohle behandelt und filtriert. Zum erhaltenen
Filtrat wird Petroläther (Sdp. 40-600C) bis zur beginnenden
909850/1702
Trübung zugesetzt. Dann lässt man das Gemisch über Nacht im Eisschrank
stehen, saugt ab und wäscht den Rückstand mit einem Gemisch von Basigsäureäthylester und Petroläther. Nach dem Trocknen
unter vermindertem Druck erhält man 110 g l-Methyl-2,3»8,8atetrahydro-5,6-dimethoxy-cyclopent[ij]isochinolin-7(IH)-on
mit einem Schmelzpunkt von 103-105 C.
In 100 ml flüssigen Ammoniaks, dem einige Körnchen Bisen-(Ill)-nitrat
zugefügt wurden, trägt man in Portionen 1,68 g (0,08 Mol) Natrium unter Rühren ein. Man rührt hierauf solange
weiter, bis die blaue Farbe der Mischung verschwunden ist. Hierauf tropft man 250 ml Aether zu und lässt das Ammoniak verdampfen.
Zu der so erhaltenen Suspension von Natriumamid in
Aether tropft man unter Rühren eine Lösung von 8,7 g (0,08 Mol) Chloressigsäuremethylester und 12,5 g (0,05 Mol) des nach Beispiel
1 erhaltenen l-Methyl-2,3,8,8a-tetrahydro-5»6-dimethoxycyclope'it[ij]isochinolin-7(lH)-on
in 100 ml Aether innerhalb eines Zeitraumes von 15 Minuten zu. Man rührt dann weitere 8 Stunden
bei Zimmertemperatur und giesst dann das Reaktionsgemisch auf 100 g Eis. Es bildet sich hierbei eine organische Phase
neben einer wässrigen Phase. Die beiden Phasen werden voneinander getrennt und die wässrige Phase wird 4-mal mit Methylenchlorid
ausgeschüttelt. Die Methylenchloridextrakte werden mit der organischen Phase vereinigt und der so erhaltene Extrakt
909850/1702
ß*D ORIGINAL
wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand (13,5 g) wird 3-mal mit je 150 ml Aether
•ausgekocht, dann wird vom ungelösten Rückstand abfiltriert und
es werden die vereinigten Filtrate bis zur beginnenden Kristallisation
eingeengt» Nach 2-stündigem Kühlen im Bisbad wird abgesaugt, mit Aether gewaschen und getrocknet. Man erhält auf
diese Weise 6,9 g l-Methyl^^iS.Sa-tetrahydro-Sfo-dimethoxy^-
carbomethoxymethyl-7»a-epoxy-cyclopent[i.j]isochinolin in Form
von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 154-1560C. Nach dem
Umkristallisieren aus Aether beträgt der Schmelzpunkt dieser Kristalle 156-1580C.
17 g (0,053 Mol) des nach den obigen Angaben erhaltenen " l-Methyl-2,3.8,8a-tetrahydro-5,ö-dimethoxy-T-carbomethoxymethyl-7,a-epoxy-cyclopent[i.j]isochinolin
werden in einer Lösung von 5,6 g (0,1 Mol) Kaliumhydroxyd in 20 ml Aethanol und 20 ml Wasser
4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird mit 100 ml Wasser versetzt und das Aethanol unter vermindertem Druck abgedampft.
Die erhaltene ölig-wässrige Mischung wird 4-mal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt und die vereinigten organischen
Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man
12,3 g eines hellen viskosen OeIs. Das so erhaltene 1-Methyl-2,3»8,8a-tetrahydro-5,6-dimethoxy-7-formyl-cyclopent[i,j]isochinolin
weist im IR-Spektrum die für einen Aldehyd typischen
Banden bei 3,62 und 5,83 u auf.
BAD OFi"*-;::.·-·
909850/1^02
Diese Verbindung kann wie folgt in Pronuciferin übergeführt
werden:
Einer Lösung von Kalium-tert.butylat, hergestellt aus
0,78 g (0,02 Grammatom) Kalium und 120 ml tert.Butanol (destilliert) setzt man unter einer Stickstoffatmosphäre 5,2 g (0,02
Mol) des nach den obigen Angaben erhaltenen und im Kugelrohr bei etwa 15O0C und einem Druck von weniger als 0,001 mm Hg destillierten
l-Methyl-2,3,8,8a-tetrahydro-5,6-dimethoxy-7-formyl-cyclopent[i
j]isochinoline, gelöst in 20 ml Benzol, und sofort anschliessend
1,36 g (0,02 Mol) Methyläthinylketon zu. Das Reaktionsgernlffch",-;welches1
sich rasch dunkelrot färbt, wird 5 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt.
Dann setzt man dem Reaktionsgemisch 1,2 g (0,02 Mol) Eisessig zu und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Eindampfrückstand
wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die wässrige Phase wird 3-mal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und die
vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand
(5 g) wird in einer-Säule von 350 g Kieselgel (Korngrösse 0,05
bis 0,2 mm) mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol (95:5) chromatographiert. Es werden Fraktionen au je 40 ml aufgefangen.
Die Fraktionen 160 bis 200 enthalten D,L-Pronuciferin.
Diese Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Eindampfrückstand
(1 g) wird in. 250 ml-AetiteT"gelöst· und mit 0,1 g Kohle
behandelt. Nach dem Filtrieren wird im Stickstoffstrom bis zur
9098S0/1*02
beginnenden Kristallisation eingeengt. Hierauf lässt man im
Eisschrank auskristallisieren und erhält nach Absaugen, Waschen mit Aether und Trocknen 475 mg D,L-Pronuciferin, welches erneut
aus Aether umgelöst wird, wobei 370 mg Reinsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 148-1400C erhalten werden. Aus der Mutterlauge
können noch" 50 mg Pronuciferin vom Schmelzpunkt 145-147 C isoliert werden.
Aus dem so erhaltenen D,L-Pronuciferln kann durch Spaltung
mittels einer optisch aktiven Säure das (+)-Pronuciferin erhalten werden, welches auf folgende Weise in (-)-Nuciferin
übergeführt werden kann:
Es werden 156 g (0,5 Mol) (+)-Pronuciferin in 2 ml absolutem
Aether suspendiert und die erhaltene Suspension wird bei -10 C mit 15 ml einer 0,02-molaren ätherischen Lösung von
Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluss 16 Stunden bei 200C stehengelassen
und hierauf mit weiteren 5 ml der obigen Lithiumaluminiumhydridlösung versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei
200G gerührt, mit 20 ml Aethanol versetzt, vom Aether befreit und
mit 0,9 ml 3n-Salzsäure behandelt. Hierauf wird unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Eindampfrückstand
wird mit 5 ml Wasser versetzt, mit ln-Hatronlauge auf
einen pH-Wert von 7,7 eingestellt und erschöpfend mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der Methylenchloridextrakt wird mit
909850/1702
ORIGINAL
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Bindampfrückstand
(123 mg) wird über 10 g Kieselgel mit Methylenchlorid, dem 2 Vol-# Methanol zugesetzt sind, chromatographiert. Man erhält
81 mg (-)-Nuciferin vom Schmelzpunkt 163-165 C.
In gleicher Weise kann, ausgehend von dem nach den obigen Angaben erhaltenen D,L-Pronuciferin, das D,L-Nuciferin vom
Schmelzpunkt 136-1280C erhalten werden.
Aus dem nach den obigen Angaben erhaltenen D,L-Pronuciferin
kann durch Spaltung mittels einer optisch aktiven Säure das (+)-Pronuciferin erhalten werden, welches auf folgende Weise
in das (-)-3-Hydroxy-5,6-dimethoxy-aporphin übergeführt werden
kann:
300 mg (0,36 m-Mol) (+)-Pronuciferin werden mit 15 ml
3n-Sehwefelsäure während 20 Stunden unter Stickstoff in einem Wasserbad von 7O0C erwärmt. Hierauf wird der pH-Wert des Reaktionsgemische
s mit verdünntem Ammoniak auf 8 eingestellt und das Gemisch wiederholt mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die
vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand
wird mit Methylenchlorid, dem 5 Vol-# Methanol zugesetzt wurden,
über 25 g Kieselgel chromatographiert. Die das (-)-3-Hydroxy-5»6-dimethoxy-aporphin
enthaltenden Fraktionen (durch Dünn-
909850/1702
Schichtschromatographie festgestellt) werden vereinigt und aus
Aethanol kristallisiert. Man erhält 210 mg (-)-3-Hydroxy-5,6-'dimethoxy-aporphin
mit einem Schmelzpunkt von 227-2290C; Γα]^° =-157,3 + 2° (in Aethanol).
172,2 g (0,6 Mol) 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin-1-essigsäurehydrochlorid
[hergestellt durch Wasserdampfdestillation eines Gemisches von l-(Carbäthoxyäthyl)-6,7-dimethoxy-l^^^-tetrahydro-isochinolin
mit wässriger Salzsäure] werden in 1,8 kg auf 1000C erhitzte Polyphosphorsäure
unter Rühren eingetragen. Hierauf wird eine Stunde lang weitergerührt und dann wird das Reaktionsgemisch auf 1 kg Bis geschüttet,
das Reaktionsgefäss mit 200 g Eis gespült und das erhaltene saure Gemisch unter Rühren und Kühlen mit 4 liter
konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Dann wird 5-mal mit je 1 liter Methylenchlorid extrahiert,
wobei die wässrige Phase noch mit 4 Liter Biswasser verdünnt wird. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Bindampfrückstand (98,5 g) wird in 1 Liter
Methylenchlorid gelöst und 3-mal mit je 200 ml 3n-Natronlauge
ausgeschüttelt. Die vereinigten wässrigen Bxtrakte werden 3-mal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten
Methylenphasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter
9098S0/17Ö2 ^
verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 Liter
Aether gelöst, die Lösung bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt und dann in einem Sisbad gekühlt. Bs kristallisieren
hierbei 85,6 g 2,3»8,8a-Teträhydro-5,6-dimethoxy-cyclopent[ij]-isochinolin-7(lH)-on
vom Schmelzpunkt 105-1080C aus.
4914 g (0,2 Mol) des nach Beispiel 1 erhaltenen 1-Methyl-2,3,8,8a-tetrahydro-5»6-dimethoxy-cyclopent[ij]isochinolin-7(IH)-on
werden mit 135 ml Bromwasserstoffsäure (d « 1,49) eine Stunde
unter Rückfluss gekocht. Anschliessend kühlt man mit einem Eisbad, wobei l-Methyl-2,3»8,8a-tetrahydro-5,6-dihydroxy-cyclopent[ij]-isochinolin-7(IH)-on-hydrobromid
auskristallisiert. Man saugt ab und wäscht mit wenig Aceton nach. Zur Reinigung löst man in
120 ml Wasser, versetzt die filtrierte Lösung mit 240 ml Aceton und lässt im Bisbad kristallisieren. Man saugt dann ab und wäscht
mit Wasser-Aceton (1:3) nach. Die Umkristallisation wird wiederholt.
Man erhält 20 g Hydrobromid, Schmelzpunkt 286-287° (Zers.).
Biner Lösung von 8,6 g (0,16 Mol) Natriummethylat in 100 ml absolutem Aether wird, unter Rühren innerhalb eines Zeitraumes
von einer Stunde eine Lösung von 24,7 g (0,10 Mol) des nach Beispiel 1 erhaltenen .l-Methyl-2,3,8,8a-tetrahydro-5,6-
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dimethoxy-cyclopenttij]isochinolin-7(IH)-on und von 17,4 g
(0,16 Mol) Chloressigsäuremethylester in 600 ml absolutem Aether zugetropft. Nach weiterem 21-stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wird das Reaktionsgemisch auf 100 g Eis gegossen. Es bildet sich eine Aetherphase neben einer wässrigen Phase aus. Die wässrige
Phase wird 5-mal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt und
die dabei erhaltenen Extrakte werden mit der Aetherphase vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen unter
vermindertem Druck erhält man 30 g eines braunen OeIs, welches mit 1 Liter Aether gekocht wird. Der ungelöste Rückstand wird
erneut mit 500 ml Aether gekocht. Die vereinigten Aetherextrakte
werden bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt und dann in einem Eiabad gekühlt.Es kristallisieren hierbei 12,2 g 1-Methyl-2,3,8,8a-tetrahydro-5,
ö-dimethoxy-carbomethoxymethyl-?, oc-epoxycyclopent[ij]isochinolin
vom Schmelzpunkt 157-159°C aus.
Der so erhaltene Methylester kann nach den Angaben in Beispiel 2 in l-Methyl-2,3,8,8a~tetrahydro-5,6-dimethoxy-7-formylcyclopent[ij]isochinolin
übergeführt werden.
50 g l^^^
isochinolin-l-essigsäure-hydrochlorid werden unter Rühren in
1,5 kg Polyphosphorsäure eingetragen, die zuvor auf 80° erwärmt
worden ist. Man rührt 15 Minuten bei 80a, kühlt dann mit einem
9098S0/1702
BAD ORIGINAL
Eiebad ab und gibt tropfenweise 1,5 kg Biswasser zu. Die Lösung
wird unter weiterer Biskühlung mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Sodann wird viermal mit je 800 ml Methylenchlorid
ausgeschüttelt. Die vereinigten Auszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck
eingedampft. Der rotbraune, teilweise kristallisierte Rückstand (6,2 g) wird mit 2 Liter Aether ausgekocht. Der unlösliche Anteil
wird durch Filtration abgetrennt und verworfen, das Piltrat wird eingedampft. Der Rückstand (5,1 g) wird durch Umkristallisation
aus Butylacetat gereinigt, wobei man 2,8 g l-Methyl-2,3»8,8atetrahydro-Siö-methylendioxy-cyclopentfijJisochinolin-TilHj-on
vom Schmelzpunkt 172-1740C erhält.
Diese Verbindung kann analog zu den entsprechenden Angaben in Beispiel 2 in das l-Methyl-2,3»8, 8a-tetrahydro-5,6-methylendioxy-7-formyl-cyclopent[ij]isochinolin
übergeführt werden.
Zu einer Mischung von 23,3 g (0,1 Mol) 2,3,8,8a-Tetrahydro-S.e-dimethoxy-cyclopenttijjisochinolin^ilHj-on,
14 g fein pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat und IQO ml absolutem
Dioxan werden innert 10 Minuten 17,5 g (0,1 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid
unter Rühren zugetropft, wobei die Temperatur auf 450C
ansteigt. Man rührt weitere 15 Minuten, saugt dann ab und wäscht
909860/1702 "bad origin
AL
mit Dioxan-· naokv Die Dioxanlbsung wird unter vermindertem Druck
eingedampft und liefert 10,6 g kristallinen Rückstand. Der Filterrückstand
wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Nach Trennung der Schichten wird die Wasserphase nochmals mit
Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridphasen
werden zuerst mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Man erhält 16,7 g Sindampfrückstand. Dieser wird zusammen
mit den oben erwähnten 10,6 g Kristaliisat dreimal aus Butylacetat
umgelöst. Man erhält 13,1 g 1-(p-Chlorbenzoyl)-2,3,8,8a-tetrahydro-5,6-dimethoxy-cyclopent[i;j]isochinolin-7(IH)-on
in Form von blassgelben Kristallen, Smp. 190-1910C.
Diese Verbindung kann analog zu den entsprechenden Angaben in Beispiel 2 in das l-(p-Chlorbenzoy3}-2,3,8,8a-tetrahydro-5,6-dimethoxy-7-formyl-cyclopent[ij
jisochinolin übergeführt werden.
Zu einer Mischung von 11,6 g (0,05 Mol) 2,3,8,8a-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-cyclopent[ij]isochinolin-7(lH)-on,
7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 50 ml Dimethylformamid gibt man
unter Rühren in kleinen Portionen 6,3 g (0,05 Mol) Benzylchlorid.
Man rührt dann weitere 22 Stunden bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht mit wenig Dimethylformamid nach und dampft das Filtrat im
- ■ 909860/1702 ■ bad ^
Vakuum ein. Der Rückstand wird mit je 50 ml Wasser und Methylenchlorid und anschliessend unter Biskühlung mit 15 ml konzentrierter
Ammoniaklösung versetzt. Man schüttelt durch, trennt die organische Phase ab und schüttelt die Wasserphase noch zweimal
mit je 50 ml Methylenchlorid aus. Die vereinigten Methylenchloridphasen
werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird dreimal aus absolutem Aether um
gelöst, wobei man 5,3 g l-Benzyl-S^e^a-tetrahydro-Sio-dimethoJor-cyclopent[ij]i8ochinolin-7(lH)-on,
Smp. 86-870C, erhält.
Diese Verbindung kann analog den entsprechenden Angaben in Beispiel 2 in das l-Benzyl^^fe^a-tetraJiydro-S^-diinethoxy-7-formyl-eyclöpent[ij]isochinolin
übergeführt werden.
Zu einer Mischung von 11,7 g (0,05 Mol) 2,3,8,8a-Tetrahydro-5,6-dimetho3cy-cyclopent[ij]isochinolin-7(lH)-on,
7 g Kaliumcarbonat (wasserfrei) und 50 ml Dimethylformamid tropft man unter Rühren 6,1 g Allylbromid, wobei die Temperatur auf
450C ansteigt. Man rührt dann 22 Stunden bei Zimmertemperatur,
worauf man absaugt und mit wenig Dimethylformamid nachwäscht. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand
verteilt man zwischen 50 ml Methylenchlorid und 50 ml verdünntem Ammoniak. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit je
50 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylen-
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Chloridauszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird dreimal aus Essigsäureäthylester
umgelöst. Man erhält hierbei 6,7 g l-Allyl-2,3.8,8at
etrahydro-5,6-dimethoxy-cyclopent[ij J isochinolin-7(IH)-on,
Smp. 71-720O.
Diese Verbindung kann analog zu den entsprechenden Angaben in Beispiel 2 in das l-Allyl-2,3,8,8a-tetrahydro-5,6-dimethoxy-7-formyl-cyclopent[ij]isochinolin
übergeführt werden.
Zu einer Mischung von 2,33 g (0,01 Mol) 2,3>8,8a-Tetrahydro-5»6-dimethoxy-cyclopent[ij]isochinolin-7(lH)-on,
2 g Kaliumcarbonat (wasserfrei) und 10 ml Dimethylformamid (wasserfrei) tropft man unter Rühren 1,15 g Cyclopropylmethylbromid., Man
rührt dann 20 Stunden bei 200C, filtriert und dampft das Filtrat
unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand versetzt man nacheinander mit 25 ml Wasser und 5 ml konzentriertem wässrigem
Ammoniak und schüttelt dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid aus. Die Auszüge werden zusammen über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedampft. Der Rückstand (2,3 g) wird zur Abtrennung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial mit Methylenchlorid
und 3 Vol.Jt Methanol an 60 g Eieselgel chromatographiert.
Die Fraktionen 1 und 2 (je 25 ml) enthalten 1,1 g Cyclopropylmethylverbindung,
die in Alkohol gelöst und mit ätherischer SaIz-
909850/1702 bad
säure als Hydrochlorid ausgefällt wird. Zur Reinigung wird aus Aethanol-Aether umgelöst. Man erhält hierbei !-(Oyclopropylmethyl)-2,3,8,8a-tetrahydro-5,6-dimethoxy-cyclopent[ij]isochinolin-7
(IH) -on-hydro Chlorid in Form von blassgelben Kristallen,
welche sich bei 184-1860C zersetzen.
Die so erhaltene Verbindung kann analog zu den entsprechenden Angaben in Beispiel 2 in das l-(Cyclopropylmethyl)-2,3,8,8a-tetrahydro-5»6-dimethoxy-7-formyl-cyclopent[ij]isochinolin
übergeführt werden.
69,9 g (0,3 Mol) 2,3,8,8a-Tetrahydro-5,6-dimethoxycy
clopent[ij]isochinolin-7(IH)-on werden unter Rühren mit 400 ml
48£iger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck vollständig ein. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung
wird mit 750 ml Aceton versetzt. Beim mehrstündigen Stehen kristallisieren 41 g 2,3,8,8a-TetrahydΓO-5,6-dihydroxy-cyclopent-[i;)]ieoehinolin-7(lH)-on-hydrobromid
aus.
Bine Mischung- you 5,7 g (0,05 Mol) 2,3,8,8a-Tetrahydro-5,6-dihydroxy-cyclopent[ij]isochinolin-7(lH)-on-hydrobromid,
909850/1702 Ba0
2· g Natriumacetat (wasserfrei) und 20 g Essigsäureanhydrid wird
24 Stunden bei 200G gerührt. Anschliessend wird filtriert und
das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml Wasser versetzt und mit 10 ml konzentrierter
Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Man schüttelt dreimal mit .je 50 ml Methylenchlorid aus. Die vereinigten Extrakte werden über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, die lösung mit Aktivkohle behandelt,
filtriert und eingeengt und bis zur beginnenden Trübung mit Aether versetzt. Beim Stehen im Eisschrank kristallisieren
2 g l-Acetyl-2,3,8,8a-tetrahydro-5»6-diacetyloxy-cyclopent[ij]-isochinolin-7(lH)-on
vom Smp. 198-2000O aus.
Diese Verbindung kann analog zu den entsprechenden Angaben
in Beispiel 2 in das l-Acetyl-2,3»8,8a-tetrahydro-5,6-diacetyloxy-7-formyl-cyclopent[ij]isochinolin
übergeführt werden.
2,2 g (0,01 Mol) 2,3,8,8a-Tetrahydro-5-methoxy-6-hydΓoxycyclopent[ij]isochinolin-7(lH)-on
werden in 20 ml Aethanol gelöst und mit 1 ml Acetanhydrid versetzt. Nach 5 Minuten setzt man
20 ml Wasser zu und dampft das Aethanol unter vermindertem Druck ab. Die verbleibende wässrige Lösung wird viermal mit je 30 ml
Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden zusammen mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
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BAD ORIGINAL
Den Rückstand löst man zweimal aus Aethanol um, wobei man l-Acetyl-2,3 ,8,8a-tetrahydro-5-methoxy-6-hydroxy-cyclopent[ij]-isochinolin-7(IH)-on
in Form von blassgelben Kristallen erhält, welche sich bei 15O0C zersetzen.
Man trägt 9,9 g (0,04 Mol)" l-Methyl^^e.ea-tetrahydrc-5,o-dimethoxy-cyclopenttij]isochinolin-7(IH)-on
in 60 g konzentrierter Schwefelsäure ein und erwärmt die Mischung 30 Minuten auf dem Dampfbad. Anschliessend kühlt man ab und giesst auf
150 g Bis. Man stellt mit konzentriertem Ammoniak ein pH von 9-10 ein und schüttelt mehrmals mit Chloroform aus. Die vereinigten
Ghloroformauszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Methanol umgelöst. Man erhält 3,5 g l-Methyl^^evea-tetrahydro-e-hydroxy-S-methoxy-l-methylcyclopenrt[ij]isochinolin-7(lH)-on
in Form blassgelber Kristalle, die ab 1700C sintern und von 177-18O0C unterZersetzung
schmelzen.
24,7 g (0,1 Mol) l-Methyl-2,3,8,8a-tetrahydro-5,6-dimethoxy-cyclopent[ij]isochinolin-7(lH)-on
werden in 100 ml Benzol gelöst. Die Lösung versetzt man mit wenigen Tropfen Methanol und
.30 g Methyljodid. Man beläset 2 Stunden bei 200C und isoliert
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8AD ORIGINAL
dann das auskristallisierte !,l
51ö-dimethoxy-T-oxo-cyclopent[ijjisochinoliniumjodid durch Absaugen. Zur Reinigung wird das Kristallisat einmal aus Methanol umgelöst. Die erhaltenen Kristalle zersetzen sich ab 16O0C.
51ö-dimethoxy-T-oxo-cyclopent[ijjisochinoliniumjodid durch Absaugen. Zur Reinigung wird das Kristallisat einmal aus Methanol umgelöst. Die erhaltenen Kristalle zersetzen sich ab 16O0C.
Zur Ueberführung in das entsprechende Chlorid filtriert
man die wässrige Lösung des Jodids durch eine Säule eines Ionenaustauschers in Cl""-Porm und dampft ein. Kristallisation aus
Methanol-Aether liefert das Monohydrat des Isochinoliniumchlorids.
9098S0/170 2 ,ad original
Claims (15)
1. Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Verbindungen,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Tetrahydroisochinolinverbindung
der allgemeinen Formel
(I)
worin R1 und R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe,
eine Aralkylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe oder R1 und R2 zusammen Methylen bedeuten, R3
Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe, den Säurerest
einer niederen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, eine Cycloalkylalkyl- oder Dialky!aminoalkylgruppe
und X die Carboxyl-, eine Halogencarbonyl-, die Carbamyl-, die Cyano- oder eine Carbalkoxy-,
Carbaryloxy- oder Carbaralkoxygruppe, bedeutet, oder ein Säureadditionssalz, ein quartäres Salz, eine quartäre
Base oder ein N-Oxyd hiervon zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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(H)
cyclisiert, dass man in eine so erhaltene Verbindung, in welcher R3 Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls einen Substituenten
R3 einführt und dass man gegebenenfalls das Cyclisierungsprodukt über eine Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
worin R4 eine Gruppierung der Formel
(lila)
oder eine Gruppierung der Formel
RJ-O-CH
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(HIb)
bedeutet, wobei R4 Wasserstoff, eine Carbalkoxy
gruppe, eine Carbaryloxygruppe oder eine Carbaralkoxygruppe, und R* eine Alkylgruppe
darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel
(IV)
CHO
bzw. in ein Salz einer solchen Verbindung überführt, wobei zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Ueberführung einer Verbindung
der Formel III in eine Verbindung der Formel IV eine erhaltene tricyclische Verbindung, gegebenenfalls in ihr N-Oxyd
übergeführt werden kann und wobei ferner zu einem beliebigen Zeitpunkt in 5- und bzw, oder 6-Stellung vorhandene Alkoxygruppen
in Hydroxygruppen und/oder Hydroxygruppen in Acyloxygruppen übergeführt werden können.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung einer Verbindung der Formel I, in welcher
X die Carboxylgruppe bedeutet, mittels Polyphosphorsäure, Phosphorsäure, Flussäure oder Schwefelsäure erfolgt.
3. Verfahren nach 'Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet,
dass die Cyclisierung einer Verbindung der Formel I, worin X
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BAD ORiGiNAL
eine Halogenearbonylgruppe bedeutet, mittels eines Friedel-Crafts-Katalysators
erfolgt.
4« Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch
gekennzeichnet, dass die Ueberführung einer Verbindung der
Formel II in eine Verbindung der Formel III, in deren Gruppierung IHa das Symbol R* Wasserstoff bedeutet, mittels eines
Trimethylsulfonium- oder eines Trimethylsulfoxoniumhalogenids
in Gegenwart einer Base erfolgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Ueberführung einer Verbindung der
Formel II in eine Verbindung der Formel III, in deren Gruppierung IHa das Symbol R4 eine Carbalkoxygruppe, eine Carbaryl-
Sl
oxygruppe oder eine Carbaralkoxygruppe bedeutet, mittels eines Halogenessigsäurealkyl-, aryl- oder aralkylesters in Gegenwart
einer Base erfolgt.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet,
dass als Base ein Alkali- oder Erdalkalimetallamid, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid oder ein Alkali- oder
Erdalkalimetallalkoholat verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch ge-'
kennzeichnet, dass die Ueberführung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel III, in deren Atomgruppierung
909850/1702 BAD 0R1GlNAL
Ilia des Symbol R4 Wasserstoff bedeutet, mittels Diazomethan
erfolgt.
8» Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet,
dass die Ueberführung einer Verbindung der Formel III, in deren Gruppierung IHa das Symbol R4 Wasserstoff
el
bedeutet, in eine Verbindung der Formel IV mit einer Lewissäure, einer starken Mineralsäure oder mit Trifluoressigsaure
erfolgt.
9· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7* dadurch'gekennzeichnet,
dass die Ueberführung einer. Verbindung der Formel III, in deren Gruppierung IHa das Symbol R4 eine Carbalkoxygruppe,
eine Carbaryloxygruppe oder eine Carbaralko. :ygruppe bedeutet, ir. eine Verbind: :Ί£"Κατ·1Έίοτ?'*ΐ:ΤΨ -nittrla· fixier
starken lauge;"VTJrzug*sweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittels, erfolgt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche I-9, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung der Formel I eine
Verbindung verwendet wird, worin R1, R2 und R3 je eine Methylgruppe
darstellen.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
dass man 2-Methyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-essigsäure
zum 1-1
cyclopent[i;}]isochinolin-7( IH)-on cyclisiert.
90985(1/1702 "T
- *
BAD ORIGINAL
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit Broinwasserstoffsäure
zur entsprechenden 5*6-Dihydroxyverbindung umsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
dass man.die erhaltene Verbindung zur entsprechenden N-Acetyl-5,6-diacetyIoxyverbindung
acetyliert.
14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
dass man die erhaltene Verbindung zu einem entsprechenden N,N-Dimethyl-isochinoliniumsalz,
insbesondere zum entsprechenden Chlorid, quaternisiert.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche I-9, dadurch gekennzeichnet,
dass man 6,7~I)imethoxy-l,2,3i^-tetrahydroisochinolin
zum 2,3,8,8a-Tetrahydro-5,6-dimethoxy-cyclopent[ijI isochinolin-7(lH)-on cyclisiert.
909850/1702
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