DE1468212A1

DE1468212A1 - Dibenzocycloheptan- und -heptenverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1468212A1
Application number: DE19621468212
Authority: DE
Inventors: Christy Marcia Elizabeth; Engelhardt Edward Louis
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1961-05-24
Filing date: 1962-05-21
Publication date: 1969-01-02
Also published as: FI41391B; FI41647B; CH464900A; CH467743A; FI41646B; GB1008263A; CH467238A; CH467744A; FR2516M; CH464893A; SE323364B; SE326442B; GT197016875A; SE325269B; SE326441B; DK106278C; BE617967A; MY6700003A; CH464903A; DK110035C

Description

Dibenzocycloheptene» und »heptenverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

!H₂CH₂CH₂NHR

in der die gestrichelte Linie anzeigt, dass die Bindung zwischen den Kohlenstoff atomen 10 und 11 gesättigt oder ungesättigt sein kann, X und X* jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkeny!gruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, eine Acylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoff-

_Nr>1

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atomen, eine Ferfluorasylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Allcylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Acylarainogruppe mit bie zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoracylaminogruppe mit bis zu, 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit bis 2u 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamylgruppe, eine Alkylcarbamylgruppe mit bis zu 5 Kohlenetoffatomen, eine Dialkylcarbamylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine ffercaptogruppe, eine Alkylmercaptogrupp« t alt bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylmereaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit bis asu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylsulfony!gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine SuIfamylgruppe, eine Alkyl¹» sulfaroylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylsulfamylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R einen Alkylrest alt bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, des dadurch gefceimselohnet 1st« dass man entweder (1) eine Verbindung der Formeln

ο» JC -^ [j H -f——χ' oder

QAO ORIGINAL

U68212

in denen die Symbole X und X¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom bedeutet« mit einer Alkoxypropylmagnesiurahalogenid-Grignard-Verbindung umsetzt« die erhaltenen Verbindungen der Formeln

oder

CH₂CH₂O-AIlCyI CH₂CH₂O-Alkyl

mit Jodwasserstoffsgure in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel . .

,CH₂CH₂J

mit Kaliumphthaliotld umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel '

CH₂CH₂CH₂M

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entweder mit Hydrazinhydrat In absolutem Alkohol umsetzt oder hydrolysiert die erhaltene Verbindung der Formel

H CH₂CH₂CH₂NH ₂

(a) entweder mit einem Acy!halogenid oder einem Acylanhydrid der Formeln R"COHal und (R"CO)₂O

worin R" einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

H₂CH₂CH₂NIICOR"

mit einem Metallhydrid reduziert, oder

R"⁹'

(b) mit einem Keton oder einem Aldehyd der Formel ^>~* C=O

in der R^ctg und R¹' *' jeweils V.asserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei, wenn R⁹³⁵ und R'''⁹ beide Alkyl bedeuten, die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 5 nicht übersteigt, in einem Lösungsmittel bei Ruckflwsstempez'a.tur urneefeat und die erhaltene Verbindung der Formel

C t » t i> ? J

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mit einem Metallhydrid reduziert, (2) eine Verbindung der Formel

H₂CH₂CH₂N(R)

mit einem Cyanhalogenid umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

CH₂CH₂CH₂NR

CN

hydrolysiert oder

eine Verbindung der Formel

H CH₂CH₂CH₂J

mit «inem AlkyXbenzylamin,dewobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, in ahsolutem Alkohol umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

H' CH CH CH 2 2

mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium reduziert.

BAD

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Die 10,11 «gesättigten Verbindungen werden durch die Bezeichnung 10,11-Dihydro gekennzeichnet« Die Verbindungen können an der Propylkette Substituenten, wie niedrige durch die Bezeichnung 10,11-Dihydro gekennzeichnet. Die Verbindungen können an der Propylkette Substituenten, wie niedrige Alkylreste, enthalten. Wenn X oder X¹ Halogen bedeuten, so können eie Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein.

Das erfindungsgem'isse Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:

Das als Ausgangsmaterial in der Verfahrensweise (1) verwendete Keton wird nach üblichen Verfahren mit einem Grignard-Reagens, das eine end ε tändige ^ithergruppe besitzt, umgesetzt. Des erhaltene Grignard-Addukt wird vorzugsweise unter neutralen Bedijigun- gen, beispielsweise durch Verwendung einer AmracmiurnchloridlüEung, hydrolysiert. Das erhaltene Produkt wird aus dem Lösungsmittel, durch Eindampfen gewonnen und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Essigsäure oder Essigsäureanhydrid, mit Jodwasserstoff sSure umgesetzt. Die jocäierte Verbindung wird in ein Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, extrahiert und aus diesem durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Die Zugabe von Kaliumphthalimid zu dieser Jodverbindung wird in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt, und es kann naoh beendeter Zugabe zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindig— keit Wärme angewendet werden. Die Phthalimidoverbindung wird durch Extraktion isoliert.

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Die anschliessende.Reaktion mit Hydrazinhydrat wird in absolutem Methanol oder Ethanol durchgeführt, und es kann zur Beschleunigung der Reaktion Wirme bis zur Rückflusstemperatur angewendet werden. Das Fhthalhydrazid wird abgetrennt und die primHre Aminoverbindung aus der Lösung gewonnen. Anstelle der Anwendung einer Hydrazinolyse kann die Phthalimidoverbindung auch durch Hydrolyse in das AmIn übergeführt werden.

Das primäre Amin kann mit einem Keton oder einem Aldehyd in einem Lösungsmittel« wie beispielsweise Benzol oder Toluol, zusammengebracht und auf Rückflusstemperatur erhitzt werden. Die erhaltene Alkylidenaminopropylverbindung wird dann durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen und durch katalytische Hydrierung zu der entsprechenden sukundSren Arninopropylverbindung reduziert. Die Reduktion kann auch mit einem Metallhydride wie Lithiumaluminiurchydrid in Gegenwart von wasserfreiem <ther durchgeführt werden. Anstatt die Alkylidenarnino- verbindung zu isolieren, kann man auch das primäre Amin und die gewählte Carbonylverbindung in einem geeigneten Losungsmlttel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkohol, lösen und die katalytische Hydrierung durchführen.

Die vorstehende Methode zur Herstellung der sekundären Amine ist insbesondere für diejenigen Fälle geeignet, in denen grossere Gruppen als eine Methy!gruppe vorliegen. Werden Methyl-

- 7 -BADOWÄAI 809901/0840

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oder ^:ithylaminopropyl-Substltuenten gewünscht, so werden sie zweckm'isslg aus den entsprechenden Dialkylaminoverbindungen duroh Behandlung mit einen Cyanhalogenld (Verfahrensweise (2)) hergestellt.

Das tertiäre Amiη wird in einem nicht hydroxylgruppenhaltlgen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder ¹^ther, gelöst» und fe diese Lösung wird langsam zu einer Lösung des Cyanhalogenlds in dem gleichen Lösungsmittel unter Rühren zugegeben, wobei man das Alkylhalogenid entweichen lässt. Nach beendeter Zugabe wird das basische Material durch Waschen mit verdünnter Säure abgetrennt und das Cyanamid durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Das Cyanamid wird in eineiu sauren oder alkalischen Medium zu dem sekundären Amin hydrolysiert.

Geht man bei der Verfahrenswelse (1) von einer 5-Halogenverbindung aus, so kann die Umsetzung mit dem Grignard·-Reagens in Gegenwart eines üblichen Lösungsmittels, wie beispielsweise trockenen Äthers oder Tetrahydrofurane, durchgeführt werden, wobei die Zugabe langsam erfolgt, um einen merklichen Anstieg der Temperatur über Zimmertemperatur zu verhüten. Dann werden die anschllessenden Ver fahren durchgeführt. Das so erhaltene primHre Amin wird, wie in Beispiel 12 erläutert, in ein sekunderes Amin übergeführt.

809901/0840 BAO ORIGINAL

Die AuGgangsverbindung bei Verfahrensweise (3) ist das im Verlaufe der vorher beschriebenen Methoden erhaltene Jodderivat. E3 wird allmählich mit dem N-Älkylbenzylamin zusammengebracht, um einen merklichen Anstieg der Temperatur übar Zimmertemperatur zu verhindern, wobei ein Losungsmittel, wie beispielsweise absoluter Alkohol, verwendet wird. Man sollte I5 bis 60 Minuten auf eine RUckfl„es temperatur erhitzen und das Lösungsmittel abdestillieren. Die selktive Entbenzylierung gelingt mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium. Der Alkylrest des N-Alkylbenzylamins ist so ausgewühlt, dass er den gewünschten Rest B bildet. Dies wird In den Beispielen I3 und 14 erlHutert.

Die ntch dem erfindungsgeuvissen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind für die Behandlung von psychischen bzw. geistigen Störungen wertvoll, da sie Antidepressiva sind und zur Verbesserung der Stimmungslage oder zur psychischen Aktivierung diejien. FJr diesen Zweck liegt die tägliche Dosis im Bereich von 5 mg bis 250 mg, die vorzugsweise in aber den Tag verteilten Mengen genoHKien wird. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer Saureadditlonssalze verabreicht, und diese Salze gehören mit zum t'.ereich der vorliegenden Erfindung.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu becchrlnkcn.

- 9 -. BADORiQlNAL 809901/0840

-A

Beispiel 1

5- (2-Aminopropyl) -5H-dibenzOj/a, d7oyclohept«n

A) S-O-

Das Qrignard-Reagens wird aus 12,55 β (0,075 Mol) J-lthoxypropylbromid und 1,82 g (0,075 Mol) Magnesium in ""itner hergestellt. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, und eine LÖ-sung von 5*15 β (0,025 Mol) ,5H~Dibenzq/ä,d7oyclohepten-5-on in trockenem 'ther wird tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur und dann 30 Minuten unter Ruckfluss gerührt. Das Grignard-Addukt wird dann durch Einglessen des Reaktionsgemische in eine Mischung von Eis und Ammsniumchloridlüsung zersetzt. Die ^thersohicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht weiter mit Ätier extrahiert. Durch Verdampfen des ^vthers erhält man das Produkt in Form einer öligen kristallinen Festsubstana. Zwei Umkristalliaationen aus Alkohol ergeben das Produkt vom P. » 129-IJO ⁰C. Analyse: ^C20^H22°2 berechnet: C 81,6Ö H7*54j< gefunden: 81,28 7,50 %

B) 5-(?-Jodpropyl)-5H-dibenzo^,d7eyclohepten Eine Lösung von 9,25 g (0,0314 Mol) 5-(3-^s'thoxypropyl)->5~

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hydroxydibenzo^a,d7cyclohepten, das wie oben beschrieben hergestellt ist« in 45 ml EsaigeHureanhydrid wird auf einem Dampfbad 90 Minuten erhitzt und dann auf 63 ⁰C abgekühlt. Ein Stickstoffatom wird durch die Lösung geleitet« während 30 ml Jodwasserstoff e^ure (spezifisches Gewicht 1,5) in Anteilen zugegeben werden« wobei die Temperatur unter 90 ⁰C gehalten wird. Die Lösung entwickelt während der Zugabe eine dunkelbraune Jodfarbe. Die Losung wird 30 Minuten auf QO ⁰C erhitzt« dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Das abgeschiedene braune Ol wird in Benzol extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser, verdünnter Natriumthiosulfatlüsung und schliessllch mit Wasser gewaschen. Durch Verdampfen des Benzols erhalt man das Produkt« 5-(3-Jodpropyl)-5H dibenzq^a,ji7cyclohepten in Form eines gelben Öle. Eine Probe ergibt mit alkoholischer Silbernitratlösung eine Füllung.

C) 5-(3-Phthallmldopropyl)-5H-dlbenzo2^»d7oyclohepten

1,8g (0,005 Mol) 5^to(3-Jodpropyl)«5H-dlbenzo/a,d7cyclohepten werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird ge-' rührt, wahrend 930 mg (0,0051 Mol)Kallumphthalimid zugegeben werden. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 40 Minuten auf Ö5-SX> °C erhitzt, dann abgekühlt, mit Chloroform verdünnt und in Wasser gegossen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und dio wässrige Schicht weiter mit Chloroform extrahiert. Durch

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BAD

Verdampfen dee Chloroforms erMlt man das Produkt in Form einer öligen kristallinen Festsubstanz. Mehrere Unikristallisationen aus Isopropylalkohol führen zu dem Produkt vom F. - 125,5-131*5 C.

Analyse:

berechnet: C 82,30 H 5,50 N 3,69 gefunden: 02,46 5*60 3»70

2,15 g (0,0054 Mol) S-D-hepten werden in 50 ml heissem 95#Lgem .'Ethanol gelöst. 0,6 ml ' Hydrazinhydrat werden zugegeben, und die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Lösung abgekühlt, angeeäurert, und der Niederschlag des Phthalhydrazids wird durch Filtrieren entfernt. Das Äthanol wird aus dem Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 40 ml Wasser gelöst. Die filtrierte Lösung wird durch Erhitzen unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 20 ml eingedampft. Nach Kühlen fillt das Hydrochlorid des 5-(3-Aininopropyl)-5H-dibenzOj/a,d7oycloheptens in einer Ausbeute von 1,35 g (87,5 %) aus. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ethanol und '!tier und aus IsopropylalKOhol schmilzt eine analysenreine Probe bei 263-265 ⁰C (%ers.).

12 -

8O99O1/08AO BAO ORIQfNAi,

Analyse: C₁₀H berechnet: C 75,64 H 7,05 N 4,90 % gefunden: 75,5* "6,77 4,78 %

B e i s ρ i el 2

Verwendet man anstelle des unsubstituierten Ketons des Beispiele

t als Ausg^ngsketon ein solches, das einen Substituenten awi Kern " aufweist, co tritt dieser im Endprodukt auf. Der Rest X oder X' kann ein wie oben def nierter Rest sein.

Beispiel 2

5- (3-Aminopropyl) -10,11 -dihydro-SH-dibenzo^.d/oyclohepten

Verwendet nan als Ausgangeverbindung 10,U-Dihydro-5H-dibenzo-/a,d7cyölohepten-5-on, so erhalt man ale Endverbindung 5-(3-Aminopropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo^,d7oyclohepten. Hierbei ar- ( beite'i man nach dem Verfahren von Beispiel

Beispiel 4

5- (J5-Butylaminopropyl) -5H-dibenzo^a ,cl7cyclohepten

Eutyraldehyd wird zu einer Lösung von 5-(5-A»inopropyl)-5H-dibtinzc^,o7cyclohepten in Benzol zugegeben. Das Oemisoh wird unter einem kontinuierlich arbeitenden Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt, bis die Abtrennung des Wassers vollständig i»t

- 13 Sad OPUGiNAt 80 9901 /084P ,

Das Benzol wird derm Eifcdestillierfe , und das 5-(3-Butyliäer\efi!ino~ propyl)-$H dlbanzo^,d7cyciohepten wird unter vermindertem Druck destilliert. Diese Verbindung wird in absolutem Alkohol gelöst und über eine»: Platinkatalysator hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, das Lösungsmittel aböestilliert und das Produkt durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt.

Beispiel 5

Eine Losung von 5-(5-Amiriopropyl)-5H-dibenzo^,d7cyclohepten und Aceton in Ethanol, wobei das Aceton im Jberschuss zu dem Amin vor liegt, wirct hydriert; die Isolierung erfolgt nach dem in Beiepiel 4 beschriebenen Verfahren. Das erhaltene Produkt ist 5-(3-Isopro-

5- C'-Ke'shyl ami nopropyl) -SH-

0) If (J-H-Cyano-N-methylamlno-propyl) -5H-dibenzo^a ,j[7cyclohepten

Eine Lösung, ν ct. 2j,Qß g(O,O854 Mol) 5-O-Dimethylatn.inopropyl)-5H-dibenzo_i;a,c7cyolo >₁epten in 61 m Benzol wird tropfenweise zu* einer Luaung von 9»80 g (Ο.Ο917 Mol) Cyanbroraid iii 38 nü. Benzol unter Rühren gegeben. Es entwickelt sich etwas W'irine. Dae Gemisch wird j) Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und zur Entfernung Jeglichen etwa gebildeten Niederschlags filtriert.

BAD ORIGINAL

Bas Filtrat v-ird zusammen mit einer Benzolwaschflussigke.it des NiedorßGhlcgs auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, um überschüssiges Cyanbromid und Lösungsmittel zu entfernen. Das zurückbleibende rohe Cyanamid wird in Benzol gelöstj. und die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure zir Entfernung jeglichen unveränderten Amins und dann mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wird dann unter vermindertem Druck eingedarrpft, wobei 5- (J-N-Cyano-N-methylaminopropyl )-5H-dibenzo /&,(f/QyQlchcpttm in Form eines gelben Öls, das bei einem typischen Ansatz 19,6 g wiegt, zurückbleibt.

5 - O-fttethylaininopropyl) -SH-dlbenzoTa,dy-

19,6 g uQs wie unter C) beschrieben hergestellten öligen Cyanamide werden zuper-imcn mit 500 ml Eisessig, 330 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wodurch die Hydrolyse und Decarboxylierung bewirkt und das Produkt gehilec"; v.'ir-d. ras Reaktionsgemisch wird auf ein kleines Volumen durch Erhitzen unter vermindertem Druck eingeengt', und der Rückstand wird in c50 -al Wasser, das 1 ml konzentrierte Salzsäure enthalt, gelöst. Di» wässrige Lösung wird mit Benzol gewaschen und durch Zugabe von Überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die so in Freiheit geceizte freie Base wird in "ither extrahiert und die Xtherlöeiing uhox* waseerfre?.er.i Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Verdampfen des ithe-'s unter verhindert em Druck auf einem Dampfbad erhält man einen von 5- * 3-Methylaminopropyl )-5H-dibenzo_<^i,d7cyclohepi:en.

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809901/0840 DOÄ

Diese Substanz kann direkt durch Behandeln mit Mthanoiischem Chlor« wasserstoff und Ausfüllen durch Zugabe von faher in das Hydrochlorld übergeführt werden. Nach Umkristalli8P*"ionen aus einem Gemisch von Isoporpylalkohol und tther schmilzt das Hydrochlorid bei 166,5 bis 167,5 ⁰C. Analyse: C₁₉H₃₁N · HCl,

berechnet: C 76,11 H 7,40 N 4,67 % gefunden: 76,14 7,20 4,64 %

.Im folgende.-) wird das Verfahren zur Herstellung der Auegangsverbindung für diese Herstellung beschrieben:

Stufe At Herstellung von ^-Dimethylaininopropylroagnesiumchlorig

1,08 g (0,0442 g/Atom) Magnesiumspäne werden in einen 200 ml Dreihalskolbsn eingebracht, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem ein Trockenrohr tragenden Rückflusskühler ausgestat« 9t ist. Während der gesamten Reaktion wird in der Apparatur eine Atmosphäre von trockenem Stickstoff aufrechterhalten. Ein Kristall Jcd und anschllessend 10 BiI trockenes Tetrahydrofuran werden zugegeben. Ein 3 ml betragender Ait eil der J-Dimethy.laminopropylmagne3iuroehloridlÖ8ung aus einem vorhergehenden Versuch wird zugegeben und dae Gemisch auf oinem Dampfbad unter Rückfluss ertiitzt. Eine lösung von 5,37 g (0,0442 Mol) 2-Dimethylaminopropylahlorid in 25 ml trockenem Tefcrahydrofuran wird tropfenweise zugegeben, wobei das Erhitzen unter Rückfluss erfor-

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«90 1 /03*0
BAD

Ar

der!ionenfalle durch Anwendung von Wärme aufrechterhalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf fast das gesamte Magnesium gelöst ist.

Anstelle des ^-Dimethylaminopropylmagttesiumchlorids kann zur Initiierung der Reaktion auch tthylbromld in einer Menge von 0,05 Mol je Mol Magnesium verwendet werden.

Siufo B: Herstellung von 5-(3-Dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo-J ,d7cyclohepten-hydrochlorÄd

Die genriss Stufe A hergestellte Orignard-Lösung wird auf Zimmertemperatur gekühlt und gerührt, während eine Lösung von 5,05 g (0,0221 Mol) S-Chlor-SH-dibenzo^dpcyclohepten in 25 mi trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben wird, wobei so von ausser gekühlt wird, wie es zur Aufrechterhaltung der Temperautr nahe Zimmertemperatur erforderlich ist. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Hauptmenge des Tetrahydrofurans wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei die Wasserbadtemperatur bei 50-60 ⁰C gehalten wird. Das airupartige Gemisch wird in 75 ml Benzol gelöst, und 15 ml Wasser werden tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Benzolschicht wird von dem gelatinösen Niederschlag abdekantiert, der dann dreimal mit je 20 ml siedendem Benzol wieder extrahiert wird. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit

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Ϊ468212

Wasser gewaschen und dreimal mit je 15 ml 3n-Salzs^?iure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, und die abgeschiedene gelbe ölige **ase in Hexan extrahiert. Nach Waschen der gereinigten Extrakte mit Wasser wird das Hexan verdampft und das Produkt in Form eines gelben Öls in einer Ausbeute von 4,61 g erhalten. Die Base wird in das Hydrochlorid durch Auflösen in einem Gemisch von 15 ml absolutem Alkohol und 15 ml absolutem ^:ither und Zugabe von 1,8 ml einer 10,28 η-Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in absolutem Alkohol übergeführt. Die Lösung wird dann bis zur beginnenden Kristallisation durch Zugabe von 25 ml absolutem *(ther verdünnt. Die Ausbeute an 5-(3-Dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo i£,d7cyclohepten~hydro<ihlorid vom'F..- 186-190 ⁰C beträgt 4,17 g. Durch Umkristallisieren aus Gemischen von absolutem Alkohol und absolutem 'ither erhalt man das Produkt vom F. « 191-J93 ⁰C

Analyse:	^C2O^H2j5	.N ·	HCl	7	,71	N 4,	46
berechnet	: C 76,	53	H	7	.83	4,	45
gefunden:	76,	25
B e i s ρ	i e 1	7

10,11 -Dihydro-5-O-methylaininopropyl) -5H-dibWEq^,d7cyclohepten

10,11 -Dilvdro-5- (5-dimethylaminopropyl) -hepten wird nach dem Verfahren von Beispiel 6 C) in das entsprechende Cyanamld Übergeführt. 5,03 g des Cyanamide werden zusammen mit 60 ml Eisessig, 40 ml Wasser und 8 ml konzentrierter Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktions-

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BAD

JQ

gemisch wird durch Erhitzen unter vermindertem Druck sur Trockne eingedampft. Durch Kristallisation des festen Rückstands aus XsopropylaXkohol erhält man 4,48 g (86 %) Hydrochloric! des 10,11» Dihydro-5- (3-methylaminopropyl)-5H-dibenso^ä,d7cycloheptens vom P."» 174-175 ⁰C.
Analyse: C₁₉H₂₅N · KCl

berectinet: C 75,60 H 8,01 N 4,64 % gefunden: 75,89 8,05 4,61 %

Das als Ausganssubstanz verwendete 10,ll-Dihydro-5-ij5~dimethyl~ aminopropyl)-5H-dibenzo/a,d7cyclohepten kann nach den in den Stufen A und B in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5"Chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenso_i/a,d/^<cyclohepten als Augsngaverbindung ftergesteilt werden.

B e i s ρ ie I 8

3-Chlor-lO, 11 «dihydro-5" (3-methylatninopropyl J-difconzo^a, d7cy«lohepten "

3-Chlor-lO,11»dihydro-5-{3-methylaminopropyl)-SH-dibenzo-^a,d7-cyclohepten wird nach dem Verfahren von Beispiel 6 C) in das entsprechende Cyanamid übergeführt. Nach Hydrolyse naoh dem Verfah-. ren von Beispiel 6 D) erhalt man 5-Chlor-lO_iil-dihydro-5~{>-iistbyl aminopropyl)-5H"dibenzq^a,d7cyclohepten. Letzteres kann durch Behandlung mit äthanolischera Chlorwasserstoff, wie in Beispiel 6 I) beschrieben, direkt in sein Hydrochlorid Ubergefülirt werden. Ntwh l'mkristallisieren aus einem Gemisch von IsopropyJalkohol und 'fcnev

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809901/08 BAD ORIGINAL·^ ⁿ

U68212

schmilzt das Hydrochlorid bei 192,5-195,5 °C (Zers.), Analyse:

berechnet: ¹C 67,85 H 6,89 N 4,17 % gefunden: 68,09 6 94 4,15 %

Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzq^a,d7cyclohepten kann nach den Verfahren der Stufen A und B von Beispiel 6 unter Verwendung

AASgangsverbindung, hergestellt werden.

Beispiel 9

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel ö. geht jedoch von der entsprechenden 10,11-ungesättigten Verbindung, dem 3,5-Dichlor-SH-dibenzo^ajd^cyclohepten aus, so erhält man 3-Chlor-5-(3-tnethylaralnopropyl) -SH-dibenzo^/a, <|7cycl ohepten.

Beispiel 10

5- (3-Aminopropyl) -SH-dibenzo^/a, d7cyclohepten

A) 5-(3-^;tthoxypropyl)-5H-d.ibenzo_/^,ol7cyclohepten

Das Grignard-Reagens wird aus 6,44 g (0,0386 Mol) 5-?\>hoxy propylbromid· und 940 mg (0,0306 s-Atom) Magnesium lu itiier hergestellt. Eine iö^ng vcn 5,bV S (0,025 Mol; 5-Ch*.or-5

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809901/0840 BAD ORIGINAL

dibenzo^, d[7cyclohepten in einem Gemisch von troctcenem Ither und Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Grignard-Addukt wird dann durch Eingiessen des Reaktionsgemische in eine Mischung von Eis und Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht weiter mit Äther extrahiert. Durch Verdampfen des Äthers und Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck erhalt man das Produkt in Form eines gelben öle vom Kp₀ _χ - 145-14Ö ⁰C. Analyse: ^C20^H22^ berechnet: C 06,28 H 7,97 % gefundens 86,84 7,97 %

B) 5-(5-Jodpropyl)-5H-dibenzo/5,d7cyclohepten

Dieses Produkt wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 B), ausgehend von 5-(5-Äthoxypropyl)-5H-dibenzo_iiia,d7cyclohepten, erhalten. Zur Herstellung des Endproduktes, der in der Überschrift genannten Verbindung, arbeitet man nach dem verbleibenden Verfahren von ι Beispiel 1.

B e 1 a ρ 1 e 1 11

^-Chlor-S-(3-aminopropyl)-SH-dibenzo^j^eyclohepten

A) 3-Chlor-5-(3-äthoxypropy.^<>>-5H-dibenzo/a,d7cyolohepten

A) ^,S-Dichlor-SH-dibenzo^a^ycyclohepten, gelöst in absolutem Ither, wird tropfenweise unter Rühren zu einer Losung

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zugegeben« die ein äquivalent J-Ithoxypropylmagnesiumbromid in 'faher enthält. Das Oemisoh wird eine Stunde bei Zimmertemperatur und dann 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Oemisoh wird dann abgekühlt und rillt verdünnter Salzsäure behandelt, und der Sther wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird durch Verdampfen des Äthers isoliert.

B) 3-Chlor-5-(2-Jodpropyl)-5H-dibenzo/ä,di7eyc:iohepten

0,0? Mol ^-

werden in 45 ml Essigssiureanhydrid gelöst. Die Lösung wird auf 65 ⁰C erhitzt und Stickstoff eingeleitet während JO ml Jod-Wasserstoffsäure (spezifisches Gewicht; 1,5) allmählich sugege·- ben werden, wobei die Temperatur unter 90 ⁰C gehalten wird, Die Losung wird 20 Minuten auf etwa 80 ⁰C erhitzt, dann abgezahlt' und in Biswasser gegossen. Das Produkt wird in 'Ither extrahiert und der itherextrakt mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung, ansohliessend mit verdünnter Natriurnbicarboratlösung und sühlietü- lich mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird durch Verdampfen des Äthers isoliert.

C) 2-Chlor-5-(3-phthalimidopropyl)-5H-dibenzo^a,d7cyclohepten

-S-(2-JodpropylJ-SH-dibenzo^ijdycyclohepten wird nach öe Verfahren von Beispiel 1, Stufe C, in das 2-Chlor-5-(2-phthalimidopropylJ-SH-dibenzo^^/a^cyclohepten übergeführt.

- 22 -

809901/0840 BAD ORIQIKAU

D) 3-Chlor-5-(5-aminopropyl)-5H-dibenzole,d7cyclohepten

wird nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe,D, in das 3-Chlor-5-(^-äminopropylJ-SH-dibenzq^jdycyclohepten Übergeführt.

Beispiel 12
3-Chlor-5-(-äthylarainopropyl)-5H-dibenzo^_id7cyclohepten

A) 3-Chlor-5-(^-acetamidopropyl)-5H-dibenzo/^,d7cyclohepten

5-Chlor-5-(5-aminopropyl)-5H-dibenzo^,d7cyclohepten wird in
Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt und in ein grosses Volumen Wasser gegossen. Das Gemisch wird gerührt bis das überschüssige Reagens hydrolysiert ist Das Produkt wird dann in.^tter extrahiert, und der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird durch Verdampfen des Äthers isoliert.

B) ^-Chlor-^-iJ-^thylaminopropylJ-SH-dibenzOj/a.^cyclohepten

5-Chlor-5-D-acetamidopropylJ-SH-dibenzo^d^cyclohepten wird

in absolutem ttther gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Äther, die 1,25 Moläquivalente

- 25 -

BAD OKfQ)NAL

des Hydrids enthält, unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur und dann 15 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das fleisch wird dann abgekühlt und gerührt, während Wasser vorsichtig und anschl!essend Natriumhydroxydlöeung zugegeben wird. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit wasser gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird durch Verdampfen des Äthers erhalten und durch Vakuumdestillation gereinigt.

Beispiel 13

5- )3-Äthylaminopropyl (-5H-dibenzo_i/a_J d7cyclohepten

5-^5- (N-Benzyl -N- äthylamino) -propylJ-SH-di benzene", d7eyclohepten

5-{3-Jodpropyl)-5H-dibenzo^a,d[7cycloh.epten wird allmählich zu einem Überschuss von N-ttthylbenzylamin In basolutem Alkohol unter Rühren und Kuhlen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit verdünnter Säure erwärmt und das säureunlösliche Material abgetrennt. Die wässrige Schicht wird dann mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, und die in Freiheit gesetzten Basen werden in Hher extrahiert. Der ither wird verdampft und das Produkt durch Vakuumdestillation isoliert.

5- (3-'ithylaminopropyl)~5H-dibenzq/a,d7cyclohepten 5-£>- (N-Benzyl -N-ethylamino ) -

wird in absolutem Alkohol gelöst und über einem Katalysator von

Palladium auf A.lvntiniuracxyd bei 4θ-6θ ⁰C hydriert. Der'Katalysator

3C9901/Ö8A0

BAD ORiQtNAi

wird abgetrennt und das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittel« isoliert.

Beispiel 14

Geht man von der 10,11-Dihydroverblndung aus, so erhält man als Endprodukt das entsprechende 10,11-Dihydroderivat, das 10,11 -Dihydro-5- (3-äthylaminopropyl )-dibenxo/Ja ,df^oyolohepten.

■ ■ · '■■■■.■ i

ΘΑ5 809901/0840

Claims

21. Aug. 1968

Merck & Co., Inc. 8585 / M 52 955

Neue Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel

(D ,CH₂CH₂NHR

in der die gestrichelte Linie anzeigt _$ dass die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 10 und 11 gesättigt oder ungesättigt sein kann, X und X* jeweils Wasserstoff« eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenet off atomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen» einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, eine Aoylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoracylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppen eine Alkylamincgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminoßruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Aoylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoracylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen« ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, ein· Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Per-

- 26 -

809S01/084Ö BÄWÖL

8385

fluoralkoxygruppe mit biß zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbaraylgruppe, eine Alkylearbamyigruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Bialkylcarbamylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Mercaptogruppen eine Alkylmereaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine SuIfamy!gruppe, eine Alkyisulfamy!gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylsu!famy!gruppe mit bis zu Kohlenstoffatomen bedeuten und R einen Alkylrest mit bis zu Kohlenstoffatomen bedeutet»

2» Verfahren zur Herstellung der Verbindungen rsach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder (l) eine Verbindung der Formeln

oder

in denen die Symbole X und X' die in Anspruch 1 angegebenen t Hinge η haben und Hai ein HaXogenatom bedeutet,

8385

mit einer Alkoxypropylmagnesiumbalogenid-Grignard-Verbin« dung umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der Formeln

oder

HO ^CH₂CH₂CH₂ O~Alkyl

CH₂CH₂CH₂0-Alkyl

mit Jodwaeserstoffaäure in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt» die erhaltene Verbindung der Formel

H CH₂CH₂CH₂J

mit Kaliumphthalimid umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

- 28 -

809901/0840

entweder mit Hydraeinhydrat in absolutem Alkohol umsetzt oder hydrolysiert, die erhaltene Verbindung der Formel

(a) entweder mit einem Aoy!halogenid oder einem Aoylanhydrid der Formeln

R"COHal und (R¹¹CO)₂O

wo;:in B¹' einen Alkylrest mit bis «u 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

• 29 -

809901/0840

H Ch₂CH₂CH₂NHCOR¹¹

mit einem Hetallhydrid reduziert, oder

(b) mit einem Keton oder einem Aldehyd der Formel

C=O

fi

»!II

in der R^ltf und R*··' jeweils Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei« wenn R^M< und R"<" beide Alkyl bedeuten« die Gesamtzahl der Kohlenetoffatome 5 nicht übersteigt, in einem Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur umsetzt und die erhaltene Verbindung der Porael

- 30 -809901/0840

8385

mit einem Hetallhydrid reduziert (2) eine Verbindung der Formel

CH₂CH₂CH₂N(R)₂

mit einem Cyanhalogenid umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

H CH₂CH₂CH₂NR

CN

hydrolysiert oder
(3) eine Verbindung der Formel

X-

H 'CH₂CH₂CH₂J
mit einem Alkylbenzylamin, wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohle».

- Jl -

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146Θ212

8385

etoffatome enthalt, in absolutem Alkohol umsetst und die erhaltene Verbindung der Formel

CH₂CH₂OH₂H

mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium reduziert.

Arzneimittelwirketoff, dadurch gekennzeichnet, dass er eine Verbindung nach Anspruch. 1 1st. -

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