DE1593098A1 - Verfahren zum Herstellen von Dibenzocycloheptan- und -heptenverbindungen - Google Patents

Description

Dibenzocycloheptan·» und -heptenverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

in der X und X* jeweils Waesorctoi'fj eins Alkylgruppa mit bis au 6 Kohlenstoff at omen, eine Alkenylgruppe init bis ^u ό KohlenstoffEtoman, eine Perflnaralkylgnippe mit bis zu 4 XDhlenstoffatornan, einen Phenylrest oder einan substituierten Phenyl·* rest;, eine Aeylgiuppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoiacy!gruppe mit bis zu K Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,

909842/1724

^feue Unterlagen (Art.;

BAD ORIGINAL i-'r ι des Änderunaeeet.v.4.*lSH>

eine Dialkylaminogruppe mit bis zu δ Kohlenstoffatomen, sine Aoylaminogruppe mit bis zu. 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoraoylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsul« fonylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen* ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe* eine Carb=· amylgruppe, eine Alkylcarbamylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylearbainylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine'Carbalkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmereaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylmereaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alicylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylsulfonylgruppe i:;it bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine SuIfamylgruppe, eine Alkylsulfamylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylsulfamylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten und R und R^J jeweils V'asserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei, wenn R und R' beide Alkyl bedeuten, die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 5 nicht übersteigt, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen» das dadurch gekennzeichnet ist, dass man (I) eine Verbindung der Formel

909842/1724

CHCH₂CH₂NH₂

in der die Symbole X und X' die oben angegebenen Bedeutungen haben«

A) mit einem Acylhalogenid oder einem Aoylanhydrid der Formeln R"COHal iind (RⁿC0)₂0, wobei R" einen Alkylreet mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

CHCH₂CH₂NHSO Rⁿ

mit einem Metallhydrid reduziert oder B) mit einem Keton oder einem Aldehyd der Formel in einem Lösungsmittel bei Rückflusstemperatur umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

X=O

CHCH₂CH₂N-C,

S_R3

9098^2/172 ^-

mit einem Metallhydrid reduziert oder (II) eine Verbindung der Formel

CnCH^CHpN·

.IM

in der R^! *' einen Alkylreat . mit bis zu 6 Kohlenstoff· atomen bedeutet« mit einem Cyanhalogenld umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

CHCH₂CH₂NR CN

hydrolysiert.

909842/172 <*

bad

Wenn X oder X¹ Halogen bedeutet, so kann es Fluor, Chlor₉ Brom oder Jod sein ο

Die gestrichelte Linie zwischen den 10- und 11-Kohlenstoffatomen zeigt an, daea die Verbindungen an dieser Stelle gesättigt oder ungesättigt sein können; die gesättigten Verbindungen werden durch die Bezeichnung 10,11-Dihydro gekennzeichnet,.

Die Umsetzung der Ausgangsverbindung mit einem Aeylhai.o^enid oder arähy-irid, wi* Köaigoauxeanhyürid, erfolgt bei Zimmertemperatur unter Rühren oder durch Erhitzen _o Das Amid wird durch Entfernen des überschüssigen Acylierungsmittele isoliert^ Die Ssd'dlrfciozi vird mit einem Metalihydrid, wie lithiumaluminimn-hydrid in Gegenwart von wasserfreiem Äther durchgeführte um s Reduktion der olefinischen Doppelbindung zu vs

Bei der Variante (II) des Verfahrens wird das tertiäre Amiη in ⁷SLiI-J:* uit:hfc hydroxylgruppenhalsigen Löaungüfliifctel, wie beid ■-■vei-se B-?nsol OiJer Äther, gelöst;, unrJ dieae lösung v/ird langsam su einer Lösung ü<aa Cyanhölogonids in äem gleichen Lösungsmittel unter Rühren zugegeben, wobei r-ian das Alk;/!halogenid entweichen lässt., Mach beendeter Zugabe wird das basische Material durch 'v/an ehe η mit veu-dünnter Säure abgetrennt und das Cyanaaid durch Ver-rlamp.fen des Lösungsßiittels isoliert. Das Cyanamid wird in

BAD ORIGINAL

einem sauren oder alkalischen Medium zu dem sekundären Amin hydrolysiert» Dies ist in den Beispielen 2 und 3 erläutert»

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind für die Behandlung von psychischen bzw₀ geistigen Störungen wertvoll, da sie Antidcpresaiva sind und zur Verbesserung der Stimmungslage oder zur psychischen Aktivierung dienen, PUr diesen Zweck liegt die tägliche Dosis im Bereich von 5 mg bis 250mg, die vorzugsweise in über den Tag verteilten Mengen genommen wird» Die Verbindungen werden Vorzugs weise in Form ihrer Säureadditionssalze verabreicht, und diese Salze gehören mit zum Bereich der vorliegenden Erfindung,

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu bo schränken ₃

Beispiel 1

A)-5-(3-Aoetaraidopropyliden)-5H-dibenzo^a,d7-Gyclohepten

5-(3- Aminopropyliden)~5H-dibenzo^,d7cyclohepten wird in Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung 20 Minuten unter RUckfluss erhitzt ο Die Lösung wird dann abgekühlt und in ein grosses VoIu men V/asser gegossen₀ Das Gemisch wird gerührt, bis das über-

schlissige Essigsäureanhydrid hydrolysiert ist ο Das Produkt wird in Äther extrahiert, und der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit V/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet« Bas Produkt wird durch Verdampfen des Äthers isolierte

B) 5-(3~Äthylaminopropyliden)-5H-dibenzo^5,d7-cyclohepten

5-(3-Acetamidopropyliden)-5H-dibenzo/a_rd7'cyclohepten wird in absolutem Äther gelöste Die Lösung wird tropfenweise zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Äther, die 1,25 Moläquivalente dee Hydrids enthält, wtiter RUhren zugegeben» Das Gemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur und dann 15 Stunden unter Rückfluss gerUhrt, Dann wird das Gemisch abgekühlt und gerührt_r während vorsichtig V/asser und anschliessend Natriumhydroxydlösung zugegeben wird» Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet- Das Produkt wird durch Verdampfen des Äthers erhalten und durch Vakuumdestillation ppreinigt.

B e j 8 ρ i e 1 2

5 ~ O -Methylaminopropyliden )-5H-dibenzo/a ,d_7=cyclohepten

A) 5~(3-N~Cyano-H-methylaminopropyliden)-5H-dibenzo^a_tdy^rcyclohepten

Eine Lösung von 23,06 g (0,0834 Mol) 5-(3~Diraethylaminopropyliden)-

909842/1724

BAD ORIGINAL

IjH-dibenzoa^ffj/cyclohepten in 61 ml Benzol wird tropfenweise zu einer Löeung von 9»80 g (0,0917 Mol) Cyanbromid in 38 ml Benzol unter Rühren zugegeben. Es entwickelt sich etwas Wärme« Das Gemisch wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gertthrt und zur Entfernung jeglichen etwa gebildeten Niederschlags filtriert* Das PiItrat wird zusammen mit einer BenzolwaschflUssigkeit des Niederschlags auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, um Überschüssiges Cyanbromid und Lösungsmittel zu entfernen. Das zurückbleibende rohe Cyanamid wird in Benzol gelöst, und die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure.' zur Entfernung jeglichen unveränderten Amins und dann mit Wasser gewaschene Die Benzollösung wird dann unter vermindertem Druck eingedampftp wobei (3~N-Cyano-N-methylaminopropyliden)-5H-dibenzo/a_fd7cyclohepten in Form eines gelben Öls, das bei einem typischen Ansatz 19,6 g wiegt, zurückbleibt.

B) 5-(3-Methylaminopropyliden)-i>H-dibenzo-_i/I,d/^r-cyclohepten

19»6 g des wie unter A) beschrieben hergestellten öligen Cyanamide werden zusammen mit 500 ml Eisessig, 330 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wodurch die Hydrolyse und Decarboxylierung bewirkt und das Produkt gebildet wird. Das Reaktionsgemisch wird auf ein kleines Volumen durch Erhitzen unter vermindertem Druck einge-

909842/1724

engt, und der Rückstand wird in 250 ml Wasser, das 1 ml konzentrierte Salzsäure enthält, gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Benzol gewaschen und durch Zugabe von überaehüa3igern Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die so in Freiheit gesetzte freie Base wird in Äther extrahiert und die Ätherlöüur.i über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Verdampfen des Äthers unter vermindertem Druck auf einem Dampfbad erhält, man einen Rückstand von 5ⁱ=(3~Methylaminopropyliden) »5H-dibenzo^a,d/eyclo hep ten in Form eines Ö

Die freie Base kann durch Auflösen in warmem absolutem Äthanol, durch Zugabe einer äquimolaren Menge von Oxalsäure, gelöst in iifchanol, und nusfällung durch Zugabe von Äther in das Oxalat übergeführt werden«, Nach dem Umkristallisieren aus einem Gernisch von Methanol und Äthylacetat schmilzt das so gebildete saure Oxalat bei etwa 202,5»203,5 ⁰C-. Analyse? Berechnet für Cjg H₁«N*C₀HpO₄J C: 71»78; Hs 6,02; H: 3,99» gefunden» Ci 71,95; Hs 6,00; Nj 3,95.

Da3 öyananiid kann aber auch v/ie folgt unter alkalischen Bedin~ H hydrolysiert werden«

_ 9 «»
909842/1724

BAD ORIGINAL

15WQ 9

2,0 g (0,007 Mol) des ?;le in Stufe A) beachrioben erhaltenen Cyanamide werden rait einer heissen Lösung von 25 s Kalium» hydroxyd in 38 ml absolutem Methanol vermisch Ir Ti-ar, (rsminch wird unter Rühren \b Stunden unter Rückfluas erhitzt;, Oann wird das Reaktionsgemisch, mit waaserwerdünnt und das abgeschiedene ^eI-be öl in Benzol extrahiert; Nach '-.'ascheη mit "wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird dss Benzol verdampft, wobei 1,75 α, eines gelben öligen ßlicka bands erhalten v/erde.. Das badische Material v/ird Iu in-8als?f?äurs extrahiert und nach Abtrennung des neutralen rlaterlals durch Extraktion mit Äfchar dadurch ge wonnen, daaa die wä-jorl^e üchioht basisch, gemacht ηπΊ iv.it, Äther extrahiert v;ir<i , Durch Verdampfen dö- Äthers erii-?!-. .nan S'ö E der Ba3«, -.-(JUc ν hy laiJiI~U)propyliden}-5H-diöenao-£_u, i/oyclohsptor Die ÜberführiUi;; in da,! Oxnlat v/ird «is oben beschrieben duronßöfuhrt,

Das Hydrc.iiiDri J kai)', direkt au:j les r-jhan T^eIr- wv-i^e i'Iol- Ii Ij.-? γ üU3 Oxalafc., wig fol.j-l; her^eatellt wjrden: ßine vu^origy LOsuug des Oxalats wird mii Lifhiurihydro,iyd basidoh g2.ri-.eht nrul dia freie Baas in Banac'l extrahiart. Durch Verdampi'en .ieo Benaols

bleibt die Ba.je in praktisch reiner l^!'ora aurück, Die Behandlung 3er Base mit äthanol.schem Chlorwasserstoff und Ausfällung durch Zugabe νου Afcher lieiorn das Ilydrochlorid, daa nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Athev bei 1B0-132 ⁰U schmilzt.

9Q9842/1724

Analyse	2	λ Ή tut 19 19	HCl	76,61	H	6	»77
		berechnett	C	76*93		6	,89
		gefunden:

H 4,70 Cl 11,91 4,65 Cl 11,85

Beispiel 3

5-(3-Kethylaminopropyliden)~10,11-dihydro-5H-dibenzo_j!/a,d7-cyclohepten

Man arbeitet nach den in Beispiel 2A) beschriebenen Verfahren, verwendet jedoch eine äquivalente Menge 5-(3-Dirnethylamino~ propyliden)-10,11~dihydro-5H-diben2o£a,d/ cyclohepten anstelle des 5-(3-DiBethylanjinopropyliden)-5H-dibenzo£a,d7-cyclohepten3 und erhält so das entsprechende Cyanamid. Nach Hydrolyse nach dem Verfahren von Beiopiel 2B) erhält man 5-(3-Methylaminopropyliden)-10,11-dihydro-5H-diben2o/a,j7 cyolohepten- Diese Substanz kann direkt durch Behandlung mit äthanolischem Chlorwasserstoff, wie in Beispiel 2B) beschrieben, in das Hydrochlorid übergeführt werden* Nach Umkristallisieren aus einem Geraisch von Alkohol und Äther schmilzt das Hydrochlorid bei etwa 215,7 bj3 216,7 °C<
Analyses O₁₉ H₃₁ S. HCl

berechnet: C 76,10 H 7,40 N 4,67 # gefunden: 76,08 7,30 4,54

9098A2/172A -

⁸AD ORJGfNAL

Claims (1)

1. '1CI3098

   Nerok * Co., Ιηο. Λ 935? /H 71 276

   Neue Patentansprüche

   1. Verbindungen der Formel

   CHCH₂CH₂N-CHRR¹ H

   in der X und X¹ jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bie zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bit zu 6 Kohlenstoffatomen* eine Perfluoralkylgruppe mit bis zu . 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen aubetitu-' ierten Phenylrest, eine Aoylgruppe mit bis su 4 Kohlenstoff· atomen, eine Perfluoraoylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Aeylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlen· Stoffatomen, eine Perfluoraoylamlndgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylaroinogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamylgruppe, eine Alkyloarbamylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkyloarbamylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,

   909842/1724

   Neue Unterlagen

   SAD ORIGINAL

   eine Meroaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylmeroaptogruppe mit bis. zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Sulfamylgruppe, eine Alkylsulfamylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylsulfamylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten und R und R¹ jeweils Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei, wenn R und R⁹ beide Alkyl bedeuten, die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 5 nicht Übersteigt.

   · 5° (3-Methylaminopropyliden}-10> 11
   eyolohepten.

   . Verfahren ziu* Herstellung dar Verbindungeii nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, unna man (i) eino Verbindung dar-Formel

   GHCH₂CH₂NH₂

   909842/1 724 - ,

   BAD ORIGINAL

   In der die Symbole X und X¹ die In Anspruch 1 angegebenen

   Bedeutungen haben,

   (A) mit einem Aoylhalogenid oder einem Aoylanhydrld der Formeln R¹¹COHaI und (RⁿC0)₂0, wobei R" einen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

   CHCh₂CH₂NIICO-R'

   mit einem Metallhydrid reduziert oder (B) mit einem Keton oder einem Aldehyd der Formel in einem Lösungsmittel bei RUokflusstemperatur umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

   R¹-

   909842/1724

   »It einem Metallhydrid reduziert oder (II) eine Verbindung der Formel

   CHOH₂CH₂It:

   »nt

   der R^N> «Inen Alkylreet mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Cyanhalogenld umsetzt und dit erhaltene Verbindung der Formel

   CHCH₂CH₂NR¹ CH

   hydrolysiert.

   5. Arzneimittelwirketoff, daduroh gekennzeichnet, dass er eine Verbindung nach Anspruch 1 ist.

   909842/1724