Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5H-Dibenzo (a,d)-cycloheptenen und 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo- (a,d)-cycloheptenen und deren Salze, welche am Kohlenstoff der 5-Stellung durch einen Aminopropylrest substituiert sind.
Diese Verbindungen können zur Behandlung von Geisteskrankheiten verwendet werden, da sie als Mittel gegen Depressionszustände bzw. zur Aufheiterung des Gemüts und als psychische Energiespender wirksam sind. Für solche Fälle kann die tägliche Dosis 5 bis 250 mg betragen, welche vorzugsweise in Teildosen eingenommen wird. Diese Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer mit Säuren erhältlichen Salze verabreicht.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Dibenzocycloheptene haben folgende Formel
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worin X und X' Wasserstoff; eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; eine Perfluoralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffato mein; ein Phenyl- oder substituiertes Phenylradikal, eine Acylgruppe oder eine Perfluoracylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; eine Acylaminogruppe oder eine Perfluoracylaminogruppe oder eine Alkylsulfonylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Halogen; Hydroxyl; eine Alk- oxygruppe oder eine Perfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Cyan; Carboxy;
Carbamyl; eine Alkylcarbamylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen; eine Dialkylcarbamylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen; eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Mercapto-oder eine Alkylmercaptogruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe oder eine Perfluoralkylsulfonygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Sulfamyl; eine Alkylsulfamylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; oder eine Dialkylsulfamylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-oder Cycloalkylgruppe mit je bis zu 6 Kohlenstoffatomen ; Phenyl; substituiertes Phenyl oder eine Aralkylgruppe, z. B. Benzyl, bedeuten.
Die punktierte Linie zwischen den Stellungen 10 und 11 bedeutet, dass die Verbindungen an dieser Stelle gesättigt oder ungesättigt sein können, wobei die gesättigte Verbindung als die entsprechende 10,11 Dihydroverbindung bezeichnet wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen der angegebenen Formel ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der Formel
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mit einem Cyanhalogenid zur Reaktion bringt, wobei eine Verbindung der Formel
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entsteht, die man hierauf hydrolisiert.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden, wobei für den Rest R vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe steht: Das tertiäre Amin wird in einem nicht-hydroxylischen Lösungsmittel gelöst, beispielsweise Benzol oder Äther, die Lösung langsam in eine Cyanhalogenidlösung im gleichen Lösungsmittel einfliessen gelassen, wobei sich bildendes Alkylhalogenid entweicht.
Nach beendeter Reaktion wird die basische Komponente durch Waschen mit verdünnter Salzsäure entfernt und das Cyanamid durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Hierauf erfolgt Hydrolyse in einem sauren oder alkalischen Medium zum sekundären Amin.
Beispiel 1
Herstellung von 10,11-Dihydro-
5-(3-methylaminopropyl)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
A. Eine Lösung von 0,0834 Mol 10,11-Dihydro- 5-(3-dimethyl-aminopropyl)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten in 61 ml Benzol wird einer gerührten Lösung von 9,80 g (0,0917 Mol) Bromcyan in 38 ml Benzol tropfenweise zugefügt. Man rührt weiter während 3 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert. Das Filtrat, zusammen mit der Benzolwäsche des Niederschlages, wird auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, so dass Lösungsmittel und überschüssiges Bromcyan abgetrennt werden. Hierauf wird der Rückstand aus rohem Cyanamid in Benzol gelöst, die Lösung zur Entfernung von Resten unver änderten Amins mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen.
Nun wird die Benzollösung unter vermindertem Druck verdampft und man erhält das Endprodukt A als gelbes Öl.
B. Das erhaltene ölige Cyanamid wird mit 500 ml Eisessig, 330 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure während 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei Hydrolyse und Decarboxylierung stattfindet.
Man engt auf ein kleines Volumen durch Verdampfen unter reduziertem Druck ein, löst den Rückstand in 250ml Wasser, das 1 ml konzentrierte Salzsäure enthält, wäscht die wässrige Lösung mit Benzol und macht durch Zusatz eines Überschusses an Kaliumkarbonat alkalisch. Die dadurch freigewordene Base wird in Äther aufgenommen und die Atherlösung über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet. Nach Verdampfung des ethers auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck erhält man als Rückstand das entsprechende Cyclohepten in Form eines Öles.
Die freie Base kann in das Oxalat übergeführt werden, indem man sie in warmem absolutem Äthanol löst, eine äquimolare Menge an in Äthanol gelöste Oxalsäure zufügt und durch Ätherzusatz das Oxalat zur Ausfällung bringt. Das oxalatsaure Salz wird zweckmässig aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert.
Die Hydrolyse kann aber auch wie folgt unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden:
2,0 g (0,007 Mol) des gemäss A erhaltenen Cyanamids werden unter Rühren in eine heisse Lösung von 25 g Kaliumhydroxyd in 38 ml abs. Methanol gegeben.
Man erwärmt die Mischung unter Rühren während 45 Stunden auf Rückflusstemperatur, verdünnt hierauf mit Wasser und nimmt das sich dabei ausscheidende gelbe Öl in Benzol auf. Dann wird die Benzollösung mit Wasser gewaschen und nach Trocknung mit Natriumsulfat eingedampft, bis ein gelber öliger Rückstand zurückbleibt. Nun wird die erhaltene Base in n Salzsäure aufgenommen und die neutrale Substanz mit Äther extrahiert. Nach erneutem Behandeln mit Alkali wird die erhaltene Base nochmals in Äther aufgenommen.
Nach Verdampfung des ethers erhält man die Base 10, l-Dlhydro- 5 - (3 -methylaminopropyl) -5H-dlbenzo (a,d)cyclohepten, welche wie oben angegeben in das Oxalat übergeführt werden kann.
Das salzsaure Salz kann unmittelbar aus der rohen freien Base gewonnen werden oder wie folgt aus dem Oxalat: Man versetzt eine wässrige Lösung des Oxalats mit Lithiumhydroxyd und nimmt die gebildete Base in Benzol auf. Nach Verdampfung des Benzols bleibt die Base praktisch in reiner Form zurück. Nun behandelt man die Base mit äthanolischer Salzsäure und fällt das gebildete salzsaure Salz durch Zusatz von Äther. Nach Umkristallisation aus einer ithanol-l2ither-Mischung schmilzt das Produkt oberhalb 216 C.
Beispiel 2
Herstellung von 5-(3-Methylaminopropyl) 5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
Verfährt man gemäss Beispiel 1 A unter Verwendung einer äquivalenten Menge 5-(3-Dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo (a,d)cyclohepten anstelle von 10, 11-Dihydro 5-(3-Dimethylaminopropyl)-5H-diben- zo(a,d)cyclohepten, so erhält man das entsprechende Cyanamid. Nach Hydrolyse gemäss Beispiel 1 B erhält man 5-(3 -Methylaminopropyl)-5H-dibenzo (a,d)cyclohepten. Letztere Verbindung kann unmittelbar durch Behandlung mit äthanolischer Salzsäure gemäss Beispiel 1 B in das salzsaure Salz übergeführt werden und zeigt nach Umkristallisation aus einer Isopropylalko hol-Äther-Mischung einem Smp. von 166,5-167,5" C.
Analyse für C10H21N. HCl berechnet: 76,11 0/o C; 7,40 3/o H; 4,670/c N; gefunden: 7614 0h C; 7,30 0/o H; 4,64 0/o N.
Die Herstellung der dafür verwendeten Ausgangsstoffe kann nach folgender Methode erfolgen:
A. 1, 08 g (0,0442 g-Atom) Magnesiumspäne werden in einen 200 ml fassenden 3-Halskolben versehen mit Rührer, Tropfrichter und Rückflusskühler mit Trockenrohr eingefüllt. Während der Reaktion strömt trockener Stickstoff durch das Reaktionsgefäss. Nun gibt man einen Jodkristall und dann 10 ml trockenes Tetrahydrofuran zu, fügt hierauf 3 mol einer bereils- ten 3-Dimethylaminopropyl-magnesiumchlorid-Lösung hinzu und erhitzt zum Rückfluss auf dem Dampfbad.
Dazu giesst man tropfenweise eine Lösung von 5,37 g (0,0442 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid in 35 mg trockenem Tetrahydrofuran und achtet darauf, dass die Mischung dauernd unter Rückfluss siedet. Nach beendeter Zugabe wird noch während 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei sich der grösste Teil des Magnesiums auflöst.
Anstelle von 3 -Dimethylaminopropylmagnesium- chlorid zur Auslösung der Reaktion kann man Äthyl- bromid in einer Menge von 0,05 Molen pro Mol Magnesium verwenden.
B. Die nach dem Verfahrensschritt A erhaltene Grignardiösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren einer Lösung von 5, 05 g (0,0221 Mol) 5-Chlor-5H-dibenzo(a,d) cyclohepten in 25 mol trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt, wobei von aussen derart gekühlt wird, dass die Raumtemperatur praktisch eingehalten wird. Nach beendetem Zusatz wird die Mischung während 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck bei einer Wasserbadtemperatur von 50-60 C abdestilliert. Die sich ergebende sirupöse Mischung löst man in 75 ml Benzol und fügt hierauf unter Rühren tropfenweise 15ml Wasser zu.
Man dekantiert die Benzolschicht von der gelatinösen Fällung ab, welche noch 3 mal mit je 20 ml siedend heissem Benzol extrahiert wird. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und dreimal mit je 15 ml 3 n-Salzsäure geschüttelt; man setzt Natriumhydroxyd bis zur alkalischen Reaktion zu, wobei die gelbe ölige Base ausfällt, welche in Hexan aufgenommen wird. Man wäscht die vereinigten Hexanextrakte mit Wasser und dampft das Hexan ab. Es werden 4, 61 g eines gelben Öles erhalten. Durch Behandeln mit einer Mischung von 15 ml abs. Alkohol, 15 ml abs. Äther und 1,8 ml einer trockenen 10,28 n-Chlorwasserstofflösung in abs. Alkohol wird die Base in das salzsaure Salz übergeführt.
Durch Verdünnen der Lösung mit 25 ml abs. J3ither wird die Kristallisation des Produktes ausgelöst, welches in einer Ausbeute von 4,17 g mit einem Smp. von 1861900 C erhalten wird. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von abs. Alkohol und abs. Äther steigt der Smp. auf 1911930 C.
Analyse für C20H23N. HCI berechnet: 76,53 0/o C; 7,71 0/0 H; 4,46 0/0 N; gefunden: 76,230/0 C; 7,83 0/0 H; 4,45 0/0 N.
Beispiel 3
Herstellung von 10,1 1-Dihydro-5-(3-methylamino- propyl) SH-dibenzo(a,d)cyclohepten
Gemäss Beispiel 1 A wird 10,11-Dihydro-5-(3- dimethylaminopropyl)-SH-dibenzo (a, d) cyclohepten in das entsprechende Cyanamid übergeführt. Hierauf wird das Cyanamid (5,03 g) zusammen mit 60 ml Eisessig, 40 ml Wasser und 8 ml konzentrierter Salzsäure während 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt und verdampft die Reaktionsmischung durch Erhitzung unter vermindertem Druck zur Trockne. Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropylalkohol ergibt 4,48 g (86 O/o) des gewünschten Hydrochlorids mit einem Smp. von 174-1750 C.
Analyse für Ct9H23N. HC1 berechnet: 75,600/0 C; 8, 01 /o H; 4,64 0/0 N; gefunden: 75,89 0/o C; 8,05 0/0 H; 4,61 0/0 N.
Der in diesem Beispiel verwendete Ausgangsstoff kann nach dem Verfahrensschritt A und B gemäss dem Verfahren im Anschluss an Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 5-Chlor- 10,1 11-dihydro-5H-diben zo(a,d) cyclohepten als Ausgangsverbindung, hergestellt werden.
Beispiel 4
Herstellung von 3-Chlor-1 0,11 -dihydro-5- (3-methylarninopropyi)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
3 -Chlor-1 0,1 1-dihydro5-(3 -dimethylaminopro- pyl)-dibenzo(a,d)cyclohepten wird gemäss Beispiel 1 A in das entsprechende Cyanamid übergeführt. Nach Hydrolyse gemäss Beispiel 1 B erhält man das gewünschte Produkt, welches durch Behandeln mit äthanolischer Salzsäure unmittelbar in das salzsaure Salz übergeführt werden kann. Nach Umkristallisation aus einer Isopropylalkohol-Äther-Mischung schmilzt das salzsaure Salz bei 192, 5-193, 5 C (Zers.).
Analyse für CtDH22NC1. HCl berechnet: 67,85 /o C; 6,89 0/0 H; 4,17 0/0 N; gefunden: 68, Olo C; 6,94 O/o H; 4,13 O/o N.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-10, 11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo(a,d)cyclohepten kann nach den Verfahrensschritten A und B, wie im Anschluss gemäss Beispiel 2 angegeben ist, hergestellt werden, indem man von 3,5-Dichlor-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten ausgeht.
Beispiel 5 Gemäss Verfahren nach Beispiel 4, jedoch ausgehend von der 10,11-ungesättigten Verbindung 3,5 Dichlor-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten, erhält man das entsprechende 3-Chlor-5-(3-methyl-aminopropyl)-5Hdibenzo(a,d)cyclohepten.