DE865314C - Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen - Google Patents

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Uberleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949

(WiGBl. S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 2. FEBRUAR 1953

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12q GRUPPE 3220

F 3656 IVcJ 12 q

Dr. Max Bockmühl, Frankfurt/M.-Höchst und Dr. Gustav Ehrhart, Frankfurt/M.-Höchst

sind als Erfinder genannt worden

Farbwerke Hoechst, vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.-Höchst

Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 5. August 1941 an Der Zeitraum vom 8. Mai 1945 bis einschließlich. 7. Mai 1950 wird auf die Patentdauer nicht angerechnet

(Ges. v. 15. 7. 51)

Patentanmeldung bekanntgemacht am 21. Mai 1952 Patenterteilung bekanntgemacht am 18. Dezember 1952

Es wurde gefunden, daß man basisch substituierte Diarylacetonitrile der allgemeinen Formel

R₂-^C-CN,

r/

in der R₁ und R₂ Arylreste bedeuten, die auch unter sich verbunden sein können, und R₃ einen basisch ίο substituierten Alkylrest bedeutet, mit Organomagnesiumverbindungen zu basischen Ketonen überführen kann. Man erhält z. B. aus Diphenylpiperidinoäthylacetonitril vermittels Methylmagnesiumbromid das i, i-Diphenyl-r-piperidinoäthylaceton.

Die für die Umsetzung mit Organomagnesiumverbindungen zu verwendenden basisch substituierten Diarylacetonitrile kann man z. B. nach,dem Verfahren der Patentschrift 710 227 dadurch gewinnen, daß man Nitrile der allgemeinen Formel

:ch-cn,

R₂'

in welcher R₁ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit basisch substituierten Halogenalkylen in Gegenwart von Halogenwasserstoff abspaltenden Mitteln umsetzt.

Die neuen Ketone haben eine starke analgetische und spasmolytische Wirkung und sollen in der Therapie Verwendung finden.

Beispiel ι

i, i-piphenyl-i-diäthylaminoäthylpentanon-2 .

Eine Lösung von 112 g Diphenyldiäthylaminoäthylacetonitril in wenig Äther wird zu einer Grignardlösung gegeben, die aus ii,5 g Magnesiumspänen und 57,2 g n-Propylbromid in Äther hergestellt ist. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand auf dem Dampfbad erhitzt. Nach einigen Minuten verwandelt sich der braune, zähölige Rückstand allmählich in eine graugrüne, krümlige Masse, wobei die Temperatur im Innern bis auf 175° ansteigt. Nach Beendigung der Reaktion wird die erkaltete Masse portionsweise in 11 2 η-Salzsäure eingetragen und dann etwa ι Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die anfangs klare Lösung trübt sich bald, und schließlich scheidet sich das salzsaure Salz des gebildeten Ketons als hellbraunes, dickes Öl am Boden ab. Dieses wird abgetrennt und durch Behandeln mit verdünnter Natronlauge die Base in Freiheit gesetzt. Nach dem Destillieren erhält man 95 g 1, i-Diphenyl-i-diäthylaminoäthylpentanon-2 als farbloses, dickes Öl, das unter 1 mm Druck von 172 bis 174⁰ siedet und fast neutral reagierende, in Wasser lösliche Salze bildet.

Beispiel 2

i, i-Diphenyl-i-piperidinoäthylpentanon-2

45 g Diphenylpiperidinoäthylacetonitril werden zu einer Grignardlösung gegeben, die aus 4,5gMagnesium-

spänen und 24 g n-Propylbromid in 100 ecm Äther hergestellt ist. Der Äther wird dann abdestilliert, zum Rückstand 100 ecm Xylol gegeben und das Ganze ¹I₂ Stunde unter Rückfluß gekocht. Darauf wird die Xylollösung in 400 ecm 2 n-Salzsäure gegossen und ι Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die untere Schicht beginnt sich bald zu trüben, und schließlich scheidet sich das salzsaure Salz des gebildeten Ketons als hellbraunes, dickes Öl am Boden ab. Das Öl wird abgetrennt und durch Behandeln mit verdünnter Natronlauge die Base in Freiheit gesetzt. Nach dem Destillieren im Vakuum erhält man 42 g r, i-Diphenyli-piperidinoäthylpentanon-2 als farbloses, dickes öl, das unter χ mm Druck von 195 bis 197⁰ siedet. Sein Oxalat schmilzt bei 175⁰ unter Zersetzung.

Beispiel 3
i, i-Diphenyl-i-piperidinoäthylpropanon-2

61 g Diphenylpiperidinoäthylacetonitril werden zu einer Grignardlösung gegeben, die aus 6 g Magnesiumspänen, 100 ecm absolutem Äther und 35,5 g Jodmethyl hergestellt ist. Darauf gibt man 100 ecm Xylol hinzu, destilliert den Äther ab und kocht die Xylollösung ¹J₂ Stunde unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in 500 ecm 2 η-Salzsäure eingetragen und dann 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die wäßrige Schicht trübt sich bald, und es erfolgt Abscheidung des entstandenen i, i-Diphenyl-i-piperidinoäthylpropanon-2-jodhydrats als braunes, dickes öl, das nach dem Abkühlen kristallinisch erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol oder Wasser erhält man 45 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 162 bis 163⁰. Das salzsaure Salz stellt ebenfalls farblose Kristalle dar, die bei 173° schmelzen. Die freie Base ist ein dickes, farbloses öl, das unter 6 mm Druck von 223 bis 225° siedet.

Beispiel 4 i, i-Diphenyl-i-piperidinoäthylbutanon-2

61 g Diphenylpiperidinoäthylacetonitril werden zu einer Grignardlösung gegeben, die aus 6 g Magnesiumspänen, 100 ecm absolutem Äther und 39 g Jodäthyl hergestellt ist. Dann werden 50 ecm Xylol zugegeben, der Äther abdestilliert und die Xylollösung ¹Z₂ Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Dabei verwandelt sich der Kolbeninhalt unter Temperaturerhöhung in eine feste, graue Masse. Diese wird in 500 ecm 2 n-Salzsäure eingetragen und das Ganze 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die wäßrige Schicht trübt sich bald und scheidet das Jodwasserstoff saure 1, i-Diphenyl-i-piperidinoäthylbutanon-2 als braunes Öl ab, das nach dem Abkühlen kristallinisch erstarrt. Die freie Base (43 g) stellt ein farbloses Öl dar, das unter 8 mm Druck von 236 bis 238° siedet und nach einiger Zeit erstarrt. Schmelzpunkt der Base aus Hexahydrobenzol 77⁰. Das salzsaure Salz stellt farblose Kristalle dar vom Schmelzpunkt 181 bis 182°.

Beispiel 5 ι, i-Diphenyl-i-dimethylaminoäthylpentanon-2

Auf gleiche Weise erhält man aus 25 g Diphenyldimethylaminoäthylacetonitril mit einer Propylmagnesiumbromidlösung 20 g 1, i-Diphenyl-i-dimethylaminoäthylpentanon-2 vom Siedepunkt 208 bis 210⁰ bei 9 mm Druck.

Beispiel 6
i, i-Diphenyl-i-dimethylaminoäthylpropanon-2

Ebenso erhält man aus 25 g Diphenyldimethylaminoäthylacetonitril und Methylmagnesiumjodid 19 g i, i-Diphenyl-i-dimethylaminoäthylpropanon-2 als farbloses Öl, das unter 9 mm Druck bei 198 bis 200⁰ siedet.

Beispiel 7
I, i-Diphenyl-i-diäthylaminoäthylpropanon-2

Aus 29 g Diphenyldiäthylaminoäthylacetonitril erhält man mit Methylmagnesiumjodid 25 g 1, i-Diphenyl-i-diäthylaminoäthylpropanon-2 als farbloses Öl, das unter 10 mm Druck bei 210 bis 212⁰ siedet. Sein Chlorhydrat stellt farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 157 bis 158° dar.

Beispiel 8
i, i-Diphenyl-i-dimethylaminoäthylbutanon-2

45 g Diphenyldimethylaminoäthylacetonitril werden mit einer ätherischen Äthylmagnesiumjodidlösung vereinigt. Nach der Weiterverarbeitung, wie vorher be-

schrieben, erhält man 43,5 g 1, i-Diphenyl-i-dimethylaminoäthylbutanon-2 als farbloses Öl, das unter 2,5 mm, Druck bei 186 bis 187⁰ siedet. Sein Chlorhydrat stellt farblose Kristalle dar vom Schmelzpunkt 173 bis 175 °. Es zeigt ^x/₃ der spasmolytischen Wirksamkeit des Papaverins und ¹Z₂ der analgetischen Wirksamkeit des Morphins.

Beispiel 9

i, i-Diphenyl-i-morpholinoäthylbutanon-2

20,5 g Diphenylmorpholinoäthylacetonitril werden mit einer ätherischen Äthylmagnesiumjodidlösung vereinigt. Nach dem Aufarbeiten erhält man 17,5 g i, T-Diphenyl-T-morpholinoäthylbutanon-2 als farbloses Öl, das unter 2,5 mm Druck bei 227 bis 228⁰ siedet. Chlorhydrat farblose Kristalle, die bei 229 bis 231⁰ schmelzen.
20

Beispiel 10

i, i-Diphenyl-i-diäthylaminoäthylbutanon-2

21,5 g Diphenyldiäthylaminoäthylacetonitril werden mit einer Äthylmagnesiumjodidlösung verarbeitet. Man erhält 18,5 g 1, i-Diphenyl-i-diäthylaminoäthylbutanon-2 als farbloses Öl, das unter 2 mm Druck bei 193 bis 195⁰ siedet. Es zeigt ²/₃ der spasmolytischen Wirksamkeit des Papaverins und ¹J₃ der analgetischen Wirksamkeit des Morphins.

Beispiel 11 ω, co-Diphenyl-co-piperidinoäthylacetophenon

30,5 g Diphenylpiperidinoäthylacetonitril werden, wie vorher beschrieben, mit einer Grignardlösung aus 19,5 g Brornbenzol und 3 g Magnesium versetzt. Nach Zugabe von 50 ecm Xylol destilliert man den Äther ab und kocht die Xylollösung 1 Stunde unter Rückfluß. Dabei scheidet sich ein dicker, grauer Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch wird, wie oben, mit Salzsäure zersetzt und das ω, co-Diphenyl-ω-piperidinoäthylacetophenon als fast farbloses, dickes Öl erhalten (30 g), das unter 8 mm Druck bei 270 bis 275⁰ siedet. In wenig Hexahydrobenzol gelöst scheidet sich die Base sehr bald aus als farbloses Kristallmehl und schmilzt dann bei ioo°. Das salzsaure Salz schmilzt bei 177 bis 178⁰.

Beispiel 12

ω, co-Diphenyl-co-morpholinoäthylacetophenon

15 g Diphenylmorpholinoäthylacetonitril werden mit einer Grignardlösung, hergestellt aus 1,5 g Magnesium, 50 ecm Äther und 10 g Brombenzol, vereinigt. Man arbeitet wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben und erhält eine Rohbase, die in 400 ecm Wasser und 50 ecm 2 η-Salzsäure heiß gelöst wird, worauf beim Abkühlen das Chlorhydrat der neuen Verbindung auskristallisiert. Durch Umkristallisieren aus wenig Alkohol erhält man das ω, ω-Diphenylco-morpholinoäthylacetophenonchlorhydrat (11,5 g) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 194 bis 195⁰. Beispiel 13 ω, co-Diphenyl-co-dimethylaminoäthylacetophenon

Auf gleiche Weise erhält man aus 25 g Diphenyldimethylaminoäthylacetonitril und Phenylmagnesiumbromid 26,5 g ω, co-Diphenyl-ai-dimethylaminoäthylacetophenon als farbloses öl, das unter 9 mm Druck bei 247 bis 250° siedet. Das Chlorhydrat stellt farblose Kristalle dar vom Schmelzpunkt 221 bis 222⁰.

Beispiel 14 1,1-Diphenyl-i-(ß-dimethylaminopropyl)-butanon- 7g

2-bromhydrat

Zu 289 g Diphenylacetonitril, das in 300 ecm Benzol gelöst ist, werden 65 g feingepulvertes Natriumamid innerhalb 15 bis 20 Minuten eingetragen und dabei so gekühlt, daß die Temperatur 45 bis 50⁰ beträgt. Dann wird auf etwa 25 ° abgekühlt und bei dieser Temperatur 182 g i-Dimethylamino-2-chlorpropan zugetropft. Nachdem die Reaktion abgeklungen ist, wird das Gemisch noch ¹Z₄ Stunde unter Rückfluß gekocht, mit Wasser versetzt, die wäßrige Schicht im Scheidetrichter abgetrennt, die benzolische Lösung mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt, der saure Auszug abgetrennt, mit NaOH alkalisch gemacht, ausgeäthert, mit Pottasche getrocknet und der Äther abdestilliert, wobei der Rückstand zu einem derben, farblosen Kristallkuchen erstarrt. Zu einer Grignardlösung, die aus 66,5 g Magnesium, 300 ecm Äther und 33 g Bromäthyl hergestellt ist, werden 383 g des oben gewonnenen Nitrils, in 150 ecm Toluol gelöst, zugegeben. Sobald die Reaktion abgeklungen ist, wird das Gemisch noch I¹Z₂ Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, wobei ein dicker, grauer Brei entsteht. Das gesamte Reaktionsprodukt wird noch heiß in eine Lösung von 600 ecm konzentrierter Salzsäure in 1500 ecm Wasser eingetragen. Nach dem Abkühlen werden noch 500 ecm Benzol zugegeben. Man erhält dann drei Schichten, wovon die mittlere Ölschicht nach einiger Zeit sich in einen dicken Kristallkuchen verwandelt. Man saugt die Kristalle ab, wäscht sie mit 100 ecm 2 n-Salzsäure, dann zweimal mit 100 ecm Aceton und erhält 221 g I, i-Diphenyl-i-(/j-dimethylaminopropyl)-butanon-2-bromhydrat. Schmelzpunkt 231⁰.

Beispiel 15

ι -m - (Methoxyphenyl) -1 -phenyl -1 -morpholinoäthylbutanon-2-chlorhydrat

Zu 45 g m-(Methoxyphenyl)-phenylacetonitril, das in 150 ecm Benzol gelöst ist, werden 10 g feingepulvertes Natriumamid zugegeben. Nachdem die Reaktion abgeklungen ist, wird auf 25 ° abgekühlt und 30 g Morpholinoäthylchlorid zugetropft. Wenn die Reaktion abgeklungen ist, wird noch ¹Z₂ Stunde unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und, wie im Beispiel 14 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 53 g m-(Methoxyphenyl)-phenylmorpholinoäthylacetonitril vom Fp. 67 bis 68°.

Zu einer Grignardlösung aus 7,2 g Magnesium, 100 ecm Äther und 35 g Bromäthyl werden 50 g des oben gewonnenen Nitrils zugegeben und, wie in Beispiel 14, aufgearbeitet.

Das Chlorhydrat des auf diese Weise gewonnenen ι -m - (Meth.oxyph.enyl) -1 - phenyl -1 - morpholinoäthylbutanon-2 schmilzt bei 201 bis 202°.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen, dadurch gekennzeichnet, daß man basisch substituierte Diarylacetonitrile der allgemeinen Formel

   R₁N

   R₂-^C-CN,

   in der R₁ und R₂ Arylreste bedeuten, die auch unter sich verbunden sein können, und R₃ einen basisch substituierten Alkylrest bedeutet, mit Organomagnesiumverbindungen umsetzt.

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