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Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen, ihren Säureadditionssalzen
und quaternären Ammoniumverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von tertiären Aminen der allgemeinen Formel
In dieser Formel bedeutet R1 einen Aralkylrest, R2 einen Alkylrest, der von dem
Rest R1 verschieden sein kann, oder einen Aralkylrest, oder R1 und R2 stellen zusammen
mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest dar;
R4 bedeutet einen Aryl- oder Aralkylrest mit gerader oder verzweigter Kette und
n die Zahl 2, 3 oder 4.
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Weiterhin betrifft die Erfindung die Herstellung der tertiären Salze
dieser Amine sowie ihrer quaternären Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel
In dieser Formel haben R1, R2, R4 und n die oben angegebenen Bedeutungen; R3 bedeutet
ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Aralkylrest und X- ein Anion wie ein Halogenion
oder ein Alkylsulfation.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein os-Aminonitril
der allgemeinen Formel
worin R1, R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Grignardverbindung
der allgemeinen Formel R,Mg-Halogen worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene therapeutisch wertvolle tertiäre Amin
durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure,
in ein Säureadditionssalz oder mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid oder Dialkylsulfat
in eine quaternäre Ammoniumverbindung überführt.
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Die Umsetzung der ou-Aminonitrile erfolgt vorzugsweise in einem inerten
Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Benzol, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch solcher
Lösungsmittel, vorteilhaft bei erhöhter Temperatur und vorzugsweise bei der Siedetemperatur
des Lösungsmittels.
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Die Überführung der tertiären Amine in ihre tertiären Salze bzw.
quaternären Ammoniumverbindungen kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln erfolgen,
kann aber auch in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie z.B. Äther, Alkohol, Aceton,
Essigester oder Benzol, durchgeführt werden.
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Die Herstellung der tertiären Salze erfolgt vorteilhaft bei niedrigen
Temperaturen, vorzugsweise unter Kühlung, während für die Herstellung der quaternären
Ammoniumverbindungen bei höheren Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen von
50 bis 150"C, und gegebenenfalls im geschlossenen Rohr gearbeitet wird.
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Die unter Eliminierung der C N-Gruppe verlaufende Umsetzung von a-(tert.-Amino)-nitrilen
mit Organomagnesiumhalogeniden ist an sich bekannt (vergl.
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Christaen, B1. Soc. Chim. Belgique, Bd. 33, S. 483ff.
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[1924], P. Bruylants, B1. Acad. roy. Belgique [5], Bd. 11, S. 261ff.
[1925], und Velghe, a. a. O., S. 301, sowie J. Amer. Chem. Soc., Bd. 72, S. 358ff.
[1950]).
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Jedoch sind die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten tertiären
Aminoverbindungen, ihre tertiären
Salze und quaternären Ammoniumverbindungen
neu. Es sind therapeutisch wertvolle Substanzen, insbesondere sind die unter die
eingangs angeführte allgemeine Formel fallenden l-tert.-Amino-l-aryl- bzw.
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-aralkyl-cycloalkane hochwirksame Sedativa.
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Die Darstellung der als Ausgangsmaterial dienenden a-Amino-nitrile
erfoIgt nach bekannten Methoden (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
4. Auflage, Bd. 8, S. 279). Als besonders geeignet hierfür erwiesen sich die Umsetzungen
nach Knoevenagel (Ber., Bd. 37, S.4082 [1904]) und Zelinsky, Stadnikoff (Ber., Bd.
39, S. 1725 [1806D.
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Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern,
ohne sie zu beschränken.
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Beispiel 1 l-(4-Morpholino)- -phenyl-cyclohexan In eine ätherische
Grignardlösung aus 8,3 g Magnesium und 54g Brombenzol werden unter Kühlung innerhalb
1 Stunde 22 g 1-Cyano-1-(4-morpholino)-cyclohexan, gelöst in 50 ml Äther, eintropfen
gelassen.
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Anschließend wird 3 Stunden zum Sieden erhitzt und mit einem Eis-Salzsäure-Gemisch
zersetzt. Die saure Lösung wird dreimal mit je 100 ml Äther gewaschen und mit Ammoniak
alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene Ö1 wird in Äther aufgenommen, über Natriumsulfat
getrocknet und nach Verjagen des Äthers im Hochvakuum rektifiziert. Man erhält so
17 g der freien Base vom Kp.0,3= 135°C. Mit ätherischer Salzsäure kann diese in
ihr Hydrochlorid übergeführt werden. F. = 182"C aus Isopropanol.
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Beispiel 2 1-Piperidino- -phenyl-cyclopentan Nach der im Beispiel
1 angegebenen Arbeitsweise wird die ätherische Grignard lösung aus 8,3 g Magnesium
und 54 g Brombenzol mit 20,5 g l-Cyanol-piperidino-cyclopentan umgesetzt. Man erhält
10 g der freien Base vom Kp.o,s = 88"C. Diese wird durch ätherische Salzsäure in
das Hydrochlorid vom F. = 176"C (aus Alkohol-Äther) übergeführt.
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Beispiel 3 1 -Diäthylamino- 1-benzyl-cyclopentan Die Grignardlösung
aus 9,7 g Magnesium und 51 g Benzylchlorid in Benzol-Tetrahydrofuran (7: 3) wird
mit 33,2 g l-Cyano-l-diäthylamino-cyclopentan analog dem Beispiel 1 umgesetzt. Man
erhält 33 g der freien Base vom Kr.,, = 163"C. Die Überführung in das Hydrochlorid
gelingt mit ätherischer Salzsäure.
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F. = 194"C aus Aceton.
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Beispiel 4 1 -Piperidino- 1 -benzyl-cyclopentan Die ätherische Grignardlösung
aus 8,3 g Magnesium und 43,5 g Benzylchlorid wird analog dem Beispiel I mit 20,5
g l-Cyano-l-piperidino-cyclopentan umgesetzt. Man erhält 15 g der freien Base vom
Kp.,,, = 114"C. Das wie üblich bereitete Hydrochlorid läßt sich aus Isopropanol
umkristallisieren.
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F.=2620C.
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Beispiel 5 1 -(N-Methyl-N-benzyl-amino) 1 -benzyl-cyclohexan Aus
7,3 g Magnesium und 37,8 g Benzylchlorid wird eine ätherische Grignardlösung bereitet.
Nach Ersatz des Äthers durch Benzol mittels azeotroper Destillation wird mit einer
benzolischen Lösung von 36,2 g l-Cyano-
1 -(N-methyl-N-benzyl-amino)-cyclohexan umgesetzt
und nach 8stündigem Kochen unter Rückfluß, wie im Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet.
Man erhält 22 g der freien Base vom Kp.0,5 = 194"C. Hydrochlorid (aus Isopropanol):
F. = 194"C.
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Beispiel 6 l-Pyrrolidino- l-(B-phenyläthyl)-cyclohexan Die ätherische
Grignardlösung aus 7,3 g Magnesium und 55 g Phenyläthylbromid wird, wie im Beispiel
5 angegeben, mit der benzolischen Lösung von 35,6 g l-Cyano-l-pyrrolidino-cyclohexan
umgesetzt. Man erhält 7 g der freien Base vom Kr.0,1 = 136"C. Hydrochlorid (aus
Methanol Äther): F. = 205 C.
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Beispiel 7 1 -Piperidino- I -(B-phenyl-propyl)-cyclohexan Die ätherische
Grignardlösung aus 8,4 g Magnesium und 69,6 g p-Phenylpropylbromid wird, wie im
Beispiel 1 angegeben, mit 36,4 g l-Cyano-l-piperidinocyclohexan umgesetzt. Man erhält
13 g der freien Base vom Kr.14 = 217"C. Hydrochlorid (aus Aceton): F. = 1630C.
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Beispiel 8 1-(4-Morpholino)-l-(y-phenylpropyl)-cyclohexan Die ätherische
Grignardlösung aus 7,3 g Magnesium und 60g y-Phenylpropylbromid wird, wie im Beispiel
1 beschrieben, mit 48,5 g 1-Cyano-1-(4-morpholino)-cyclohexan umgesetzt. Man erhält
27 g der freien Base vom Kp.0,3 = 162" C. Hydrochlorid (aus Aceton): F. = 196° C.
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Beispiel 9 1-Dimethylamino- l-(y-phenylpropyl)-cycloheptan Die ätherische
Grignardlösung aus 4,8 g Magnesium und 38,6 g y-Phenylpropylbromid wird, wie im
Beispiel 1 angegeben, mit 26 g l-Cyano-l-dimethylaminocycloheptan umgesetzt. Man
erhält 11 g der freien Base vom Kp.12 = 197"C. Hydrochlorid (aus Aceton Äther):
F. = 127"C, hygroskopisch.
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Beispiel 10 1 -(4-Morpholino)-l-(y-phenylpropyl)-cyclohexanjodmethylat
Dieses wird durch Umsetzung von äquimolaren Teilen der im Beispiel 8 beschriebenen
Verbindung mit Methyljodid im geschlossenen Rohr bei 900 C erhalten.
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F. (aus Isopropanol) = 178° C.
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Beispiel 11 1 -(4-Morpholino)-1-(y-phenylpropyl)-cyclohexanjodäthylat
Dieses wird beim Kochen äquimolarer Mengen der im Beispiel 8 genannten Verbindung
und Äthyljodid in Benzol erhalten. F. (aus Isopropanol) = 1800 C.
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Beispiel 12 1-Piperidino- 1 -phenyl-cyclopentan-brombutylat Dieses
wird durch Umsetzung äquimolarer Teile der im Beispiel 2 genannten Verbindung mit
Butylbromid im geschlossenen Rohr bei 120"C erhalten. F. (aus Methyl-äthylketon-Äther)
= 1300 C.
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Beispiel 13 l-Piperidino-l -benzyl-cyclopentan-brombenzylat Dieses
wird durch Umsetzung äquimolarer Teile der im Beispiel 4 genannten Verbindung mit
Benzylbromid
in siedendem Essigester erhalten. F. (aus Methanol-Äther)
= 258O C.