AT227274B - Verfahren zur Herstellung von neuen quartären Ammoniumverbindungen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen quartären Ammoniumverbindungen 
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 deres Alkylradikal und Y ein therapeutisch verwendbares Anion bedeutet. 



   Das Arylradikal R kann ein   mono- oder di- nucleares   aromatisches isocyclisches Arylradikal sein, wie z. B. Phenyl, Tolyl oder Naphthyl. Solche Radikale können niedere Alkylreste z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylreste enthalten oder aber Halogenatome wie z. B. Chlor, Fluor, Jod oder Brom 
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Das Arylradikal R kann weiter einen Aminoalkoxyrest enthalten, insbesondere einen tert.-Aminoalkoxyrest   z. B.   einen   Dimethylaminoäthoxy-oder   Diäthylaminoäthoxyrest, usf. Der Arylrest kann weiter heterocyclische Substituenten enthalten,   z. B.   solche mit 5er oder 6er Ring, welche auch noch weiter durch andere Heteroatome, z. B.

   Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein können, also beispielsweise einen pyrrolidino-, Piperidin-, Morpholino-, Thiamorpholino-, Piperazinorest, usf. 



   Wie schon erwähnt, stellt in der oben bezeichneten Formel I M ein niederes Alkylradikal dar, also beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, usw. 



   Das Anion Y in der Formel   1   stellt das Anion einer therapeutisch anwendbaren Säure dar,   z. B.   einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Rhodanwasserstoffsäure oder einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, Acetessigsäure, Propionsäure,   ss-Cyclopentylpropionsäure,   Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure,   ss-Phenylpropion-   
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 Hydroxylion darstellen. 



   Die neuen quartären Ammoniumverbindungen der Formel I beeinflussen das autonome Nervensystem und sind deshalb zur Beeinflussung von abnormalen Blutdruckverhältnissen brauchbar. Bestimmte der Verbindungen stimulieren beispielsweise die autonomen Ganglien und sind deshalb in der Lage, den unternormalen Blutdruck auf einen normalen Stand zu regulieren. Andere der Verbindungen blockieren die autonomen Ganglien und sind deshalb in der Lage, übernormalen Blutdruck auf den normalen Stand zu bringen. 



   Unter den Verbindungen der Formel 1 sind diejenigen besonders gut wirksam, die einen halogensubstituierten Phenylrest R aufweisen. 

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Die neuen quartären Ammoniumverbindungen können oral oder intraperitoneal appliziert werden. 



  Die Dosen können je nach Art der Verabreichung in weiten Grenzen variiert werden, z. B. von 1 bis 100 
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 Form in Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen erfolgen. 



   Die neuen quartären Ammoniumverbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man entweder eine Verbindung der Formel 
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 mit einem   tert.-Amin   der Formel (III) 
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 mit einer Verbindung der Formel (V) 
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 zur Reaktion bringt. 



   In den Formeln II - V haben die Symbole R, X und M die bereits erwähnte Bedeutung, während das Symbol Z den Rest eines reaktionsfähigen Esters darstellt. verfahrensgemäss kann man also so vorgehen, dass man einen   Carbaminsäurehalogenalkylester-der   Formel II (Z = Halogen) mit einem tert.-Amin der Formel III umsetzt. An Stelle eines Carbaminsäure- 
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 oder -tosoxyalkylesterEine weitere Möglichkeit zur Herstellung der neuen quartären Ammoniumverbindungen besteht, wie schon erwähnt darin, einen   Carbaminsäure-tert.-Aminoalkylester   mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der Formel V umzusetzen, z. B. mit einem Halogenwasserstoffester (Z = Halogen), einem Schwefelsäureester, z. B. einem Alkylsulfat (Z   =-OSO OM)   mit einem   p-Toluolsulfonsäure- oder   Methansulfonsäureester, usw. 



   Man kann somit zur Quaternisierung verwenden : Alkylhalogenide wie   Alkylchloride,-bromide   oder   - jodide, Alkansulfonsäurealkylester, z. B. Methan-oder Äthansulfonsäurealkylester, Alkylsulfate, z. B.    



  Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, usf. usf. 



   Die oben erwähnte Umsetzung kann in an sich bekannterWeise vorgenommen werden,   z. B.   in einem Lösungsmittel und je nach Siedepunkt der eingesetzten Reaktionsteilnehmer in offenem oder geschlossenem Gefäss und unter Druck. Als Lösungsmittel kann man beispielsweise verwenden : Benzol, niedere Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, niedere Paraffincarbonsäurealkylester wie Äthylacetat, Propylacetat oder auch Säureamide wie Formamid oder Dimethylformamid. 



   In der gebildeten quartären Ammoniumverbindung liegt somit das Anion Z vor. Man kann nun gewünschtenfalls dieses Anion gegen ein anderes Anion Y austauschen. Dieser Austausch erfolgt in bekannter Weise. Die quartären Ammoniumhalogenide können beispielsweise mit Hilfe von Silberoxyd in die quartären Ammoniumhydroxyde umgewandelt werden und die quartären Sulfate mit Hilfe von Bariumhydroxyd. Durch Behandlung von quartären Salzen mit Ionenaustauschern oder vermittelst Elektrodialyse erhält man die entsprechenden Hydroxyde. Aus den erhaltenen Ammoniumhydroxyden kann mit Hilfe von Säuren   z. B.   mit anorganischen oder organischen   Säuren,.   eines der gewünschten Salze hergestellt werden. 



  Beispiele von Säuren, die zur Salzbildung verwendet werden können, sind auf Seite I erwähnt. Man kann auch in verschiedenen Fällen ein quartäres Ammoniumsalz in ein anderes quartäres Salz direkt umwandeln, z. B. ein Jodid, mit Hilfe von frisch hergestelltem Silberchlorid in das analoge Chlorid. 



   Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Carbamate sind in der USA-Patentschrift Nr. 2, 906, 614   und in J. Org. Chem. 24 [1959].   S. 2040-2042 beschrieben. 

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   Beispiel   l : Methode A     12, 9 Gew.-Teile 4-Chlor-2-butinyl-N- (2-chlorphenyl)-carbamat   werden in 200   Vol.-Teilen   Benzol gelöst. In diese Lösung wird während ungefähr 3 h Trimethylamin gasförmig eingeleitet. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält   9, 1 Gew.-Teile   
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    [N- (2-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2-butinyl-IrimethylammoniumchIorid.20, 8 Gew.-Teile 4-Chlor-2-butenyl-N- (3-chlorphenyl)-carbamat   und 15,   2 Gew. -TeileTriäthyl-   amin werden in 150   Vol.-Teilen   Benzol bei Raumtemperatur für ungefähr 40 h gerührt.

   Der ausgefalle- 
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 ionogenes Cl 9, 26
Beispiel 3 : Methode C
Eine Mischung von 16 Gew.-Teilen 4-Diäthylamino-2-butinyl-N-(2-chlorphenyl)-carbamat und 16, 35 Gew.-Teile Äthylbromid werden in 250 Vol. -Teilen Benzol während 40 h bei Raumtemperatur ge- 
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 und anschliessend noch für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und der ölige Rückstand mit rockenem Diäthyläther gewaschen. Das restliche Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt, wobei man   2, 4-Gew.-Teile4- [N- (2-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2-butinyl-di-   äthylammoniumjodid als klebrige, gummige Masse erhält. 



   Analyse: berechnet für C16H22CIJN2O2: % J; berechnet   29, 1 ; gefunden : 29, 0  
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen sind nach den verschiedenen in den Beispielen 1 bis und mit 4 aufgeführten Methoden A, B, C und D hergestellt. 



   Beispiele   5 - 18 :   
Analyse (ionogenes Halogenid) 
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<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Methode <SEP> gefunden <SEP> berechnet
<tb> 4- <SEP> [N- <SEP> (4-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2-butinyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> triäthylammoniumchlorid <SEP> B <SEP> 9,67 <SEP> 9,87
<tb> 4-Carbamoyloxy-2-butinyl-triäthylammoniumchlorid <SEP> B <SEP> 14,17 <SEP> 14,20
<tb> 4- <SEP> (N-Phenylcarbamoyloxy)-2-butinyl-triäthylammoniumchlorid <SEP> B <SEP> 10,85 <SEP> 10,84
<tb> 4- <SEP> [N- <SEP> (3- <SEP> Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2-butinyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> tributylammoniumchlorid <SEP> B <SEP> 7, <SEP> 37 <SEP> 7, <SEP> 97
<tb> 4-N- <SEP> (3-Chlorphenyl)-carbamoyloxy-2-butinyl- <SEP> 
<tb> -triäthylammoniumchlorid <SEP> B <SEP> 9,88 <SEP> 9,87
<tb> 4- <SEP> (N-Phenylcarbamoyloxy)-2-butinyl-trimethylammoniumchlorid <SEP> A <SEP> 12,66 <SEP> 12,

   <SEP> 45 <SEP> 
<tb> 4- <SEP> [N <SEP> (3-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2-butinyl-
<tb> - <SEP> trimethylamminiumchlorid <SEP> A <SEP> 11, <SEP> 20 <SEP> 11, <SEP> 11
<tb> 
 

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Analyse (ionogenes Halogenid) 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Methode <SEP> gefunden <SEP> berechnet
<tb> 4- <SEP> [N-(S-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-butyl-
<tb> - <SEP> trimethylammoniumchlorid <SEP> A <SEP> 11,41 <SEP> 11,21
<tb> 1-Carbamoy <SEP> loxy- <SEP> 2- <SEP> butiny <SEP> l-4-trímethyl- <SEP> 
<tb> ammoniumchlorid <SEP> A <SEP> 16,63 <SEP> 17, <SEP> 16 <SEP> 
<tb> 4- <SEP> [N-(3-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2-butinyl-
<tb> - <SEP> trimethylammoniumchlorid <SEP> A <SEP> c- <SEP> 52, <SEP> 5 <SEP> 53,0
<tb> H- <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 7
<tb> 4- <SEP> [N- <SEP> (4-Chlorphenyl)

  -carbamoyloxy]-2-butinyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> trimethylammoniumchlorid <SEP> A <SEP> C-52, <SEP> 82 <SEP> 53,0
<tb> H <SEP> 5,5 <SEP> 5, <SEP> 7
<tb> 4- <SEP> [N-(3-Chlorphenyl)-carbamoyloxy]-2-butinyl-
<tb> - <SEP> dimethyläthylammoniumjodid <SEP> D% <SEP> J <SEP> 29, <SEP> 0 <SEP> 30,9
<tb> 4- <SEP> [N-(3-Trifluormethylphenyl)-carbamoyloxy]-
<tb> -2-butinyl-trimethylammoniumchlorid <SEP> A <SEP> 10,5 <SEP> 10, <SEP> 1
<tb> 4-[N-(&alpha;-Naphthyl)-carbamoyloxy]-2-butinyl-
<tb> - <SEP> trimethylammoniumchlorid <SEP> A <SEP> 10,2 <SEP> 10,6
<tb> 

Claims (1)

1. EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 niederes Alkylradikal und Y ein therapeutisch verwendbares Anion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder eine Verbindung der Formel EMI4.5 mit einem tert.-Amin der Formel (III) N (M) 3 umsetzt, oder eine Verbindung der Formel EMI4.6 mit einer Verbindung der Formel (V) EMI4.7 <Desc/Clms Page number 5> zukommt und Z den Rest eines reaktionsfähigen Esters darstellt, worauf man in den erhaltenen quartären Ammoniumverbindungen gewünschtenfalls das Anion Z nach an sich bekannten Verfahren gegen ein anderes Anion Y austauscht.