AT262965B

AT262965B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptatrienverbindungen und ihren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT262965B
Application number: AT1122665A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-01-06
Filing date: 1965-12-14
Publication date: 1968-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptatrienverbindungen und ihren
Säureadditionssalzen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptatrienverbindungen der allgemeinen Formel
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n der R und R'je Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylmercapto, Acyl, Sufamoyl oder Alkylsulfamoyl, Ri Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Alkoxy-, Amino- oder Phenylgruppen substituiertes Alkyl und R2 Wasserstoff, Cycloalkyl, gegebenenfalls durch Alkoxy-, Amino- oder Phenylgruppen substituiertes Alkyl oder Acyl bedeuten, R und R2 aber auch unter Bildung eines gegebenenfalls alkylsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringes verknüpft sein können, und von Säureadditionssalzen derselben.

Die aromatischen Ringe der obigen Verbindungen der Formel I können durch ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere durch Chlor oder Brom ; durch Alkylgruppen, insbesondere niedere Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen wie Methyl oder Äthyl ; durch Alkoxygruppen, insbesondere niedere Alkoxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen wie Methoxy oder Äthoxy ; durch Alkylmercaptogruppen, insbesondere niedere Alkylmercaptogruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen wie Methylmercapto ; durch Acylgruppen, insbesondere durch niederes Alkanoyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen wie Acetyl oder Methylsulfonyl ; durch Sulfamoyl oder niederes Alkylsulfamoyl, insbesondere Methylsulfamoyl, substituiert sein.

Der in 5-Stellung der Dibenzocycloheptatrienverbindungen der Formel I vorhandene basische Substituent der Formal
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weist vorzugsweise eine der nachstehend wiedergegebenen Bedeutungen auf : die freie Aminogruppe ; Cycloalkylamino, wobei der Cyclus direkt oder über eine niedere bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette mit dem Stickstoff verknüpft ist, insbesondere Cyclopropylamino, N- (Cyclopropylmethyl) amino, Cyclobutylamino, N- (Cyclobutyläthyl)-amino oder Cyclohexylamino ; niederes Alkylamino, insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-oder Hexylamino ; niederes Aralkylamino, insbesondere Benzylamino ;

eine durch Aminogruppen substituierte niedere Alkylaminogruppe, insbesondere Dimethylaminoäthylamino, Monomethylaminopropylamino, Dimethylaminopropylamino ; niederes Dialkylamino, insbesondere Dimethylamino, Diäthylamino, Methyläthylamino oder Methyl- butylamino ; Alkylaralkylamino, wie Methylbenzylamino ; Diaralkylamino, insbesondere Dibenzylamino ; oder niedere Dialkylaminogruppen, deren Alkylreste ihrerseits basische Substituenten tragen können, insbesondere Di- (dimethylaminopropyl)-amino oder Di- (methylaminopropyl)-amino. Der basische Substituent in 5-Stellung kann auch eine Acylgruppe tragen, z.

B. einen niederen Alkanolrest, wie Acetyl, den Benzoylrest, den Acylrest eines Kohlensäuremonoesters, wie des Kohlensäuremonoäthylesters oder den Acylrest der Carbaminsäure. Als Beispiele, in denen die Reste R und Ru mit dem Stickstoffatom

zu einem substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest verknüpft sind, können angeführt werden : Piperidino, Piperazino, Pyrrolidino und Morpholino sowie entsprechende alkylsubstituierte Gruppen wie Methyl-piperidino.

Als besonders interessanter Vertreter der Verbindungen der Formel I ist N-Pentyl-5H-dibenzo [a, d]- cycloheptatrien-5-amin zu bezeichnen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X Halogen (insbesondere Chlor oder Brom) oder eine mit einer Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt und R und R'dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Dibenzocycloheptenverbindungen weisen neben einem ausgeprägten Reserpinantagonismus direkte zentral stimulierende Wirksamkeit auf. Sie können deshalb als Psychostimulantien eingesetzt werden. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie und ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Oleinalkoholen oder Vaseline enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Verminderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäss Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel I : 10, 6 g S-CWor-SH-dibenzo[a, d]cyc1oheptatrien werden in 60 ml Toluol gelöst und mit 25 ml Methylamin versetzt. Anschliessend erwärmt man das Gemisch während 20 Stunden bei 120 unter einem Druck von 20 at, worauf es unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird in 2N HCI gelöst, und die Neutralteile werden mit Benzol entfernt. Mit konz. Natronlauge wird die Base freigesetzt, in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die rohe Base wird mit methanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt und dieses mit Äther ausgefällt.

Man erhält N-Methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptatrien-5-amin-hydrochlorid vom Fp. 234-235 o.

Beispiel 2 : 20 g S-CWor-5H-dibenzo[a, d]cyc1oheptatrien und 150 ml Propylamin werden während 20 Stunden auf 120 unter einem Druck von 20 at erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und mit 2N Salzsäure und Benzol geschüttelt. Das Hydrochlorid fällt kristallin aus, wird genutscht und mit Benzol gewaschen. Nach einer Umkristallisation aus Methanol-Äther erhält man N-Propyl-5H-dibenzo[a, d]cyc1oheptatrien-S-amin-hydrocWorid vom Fp. 220 .

Beispiel 3 : 10 g S-Chlor-5H-dibenzo[a, d]cyc1oheptatrien und 100 ml Butylamin werden wie in Beispiel 2 umgesetzt. Nach einer Umkristallisation aus Methanol-Äther erhält man N-Butyl-5H-di-
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Beispiel 4 : 20 g 5-Chlor-5H-dibenzo [a, d] cycloheptatrien und 50 ml Hexylamin werden während 15 Stunden auf 120 unter einem Druck von 20 at erhitzt. Der Überschuss an Hexylamin wird abgedampft und der Eindampfrückstand unter stark vermindertem Druck destilliert. Man erhält N-Hexyl-5H-di- benzo [a, d] cycloheptatrien-5-amin als gelbes, viskoses Öl, das bei 170-175 /0, 05 mm Hg siedet.

Beispiel 5 : 10 g 5-Chlor-5H-dibenzo[a, d]cycloheptatrien werden in 100 ml Benzol gelöst, mit 5 g Benzylamin versetzt und während drei Stunden unter Rückfluss erhitzt (etwa 80 ). Die Reaktionslösung
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Beispiel l ergibt N-Isopropyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptatrien-5-amin-hydrochlorid mit einem Fp. 192 bis 194 (nach Umkristallisation aus Methanol-Äther).

Beispiel 7 : 15 g 5-Chlor-5H-dibenzo [a, d) cycloheptatrien, 50 ml Benzol und 50 ml tert. Butylamin werden bei 120 und unter einem Druck von 20 at während 20 Stunden erhitzt. Aufarbeitung wie im Beispiel 1 liefert N-tert. Butyl-5H-dibenzo[a, d) cyc1oheptatrien-S-amin-hydrocWorid vom Fp. 225 (nach Umkristallisation aus Methanol-Äther).

Beispiel 8 : 40 g 5-Chlor-5H-dibenzo [a, d] cycloheptatrien und 100 ml 3-Dimethylaminopropylamin werden während 20 Stunden auf 120 unter einem Druck von 20 at erhitzt. Aufarbeitung wie im Beispiel 1 liefert N- (3'-Dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo [a, d] cycloheptatrien-5-amin als braunes, viskoses Öl, welches unter stark vermindertem Druck destilliert wird. Man erhält die reine Base als gelbes, viskoses Öl, das bei 148-156 /0, 05 mm Hg siedet.
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und der Eindampfrückstand direkt mit Aluminiumoxyd (Aktivierungsstufe II) gereinigt. Das entstandene N- {5H-Dibenzo[a, d]cyc1oheptatrien- (5) -yl} -piperidin schmilzt bei 116-118 (nach einer Umkristallisation aus Methanol). Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 180 .

Beispiel 10 : 20 g 5-Chlor-5H-dibenzo [a, d] cycloheptatrien werden mit 150 ml 3-Methoxypropylamin während zwölf Stunden bei 120 unter einem Druck von 20 at erhitzt. Der Überschuss an 3-Methoxypropylamin wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und aufgearbeitet wie in Beispiel l. Das rohe, ölige N- (3'-Methoxypropyl)-5H-dibenzo [a, d] cyclo- heptatrien-5-amin wird in Äther gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in das Hydrochlorid übergeführt, das bei 198 schmilzt.

Beispiel 11 : 20 g 5-Chlor-5H-dibenzo [a, d] cycloheptatrien werden in 250 m1 Chloroform gelöst, worauf Dimethylamin eingeleitet wird. Das Reaktionsgemisch wird nach fünf Stunden eingeengt und nach den Angaben in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält N,N-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cycloheptatrien-

5-amin, welches nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser bei 116-1170 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 203-203, 5 (nach einer Umkristallisation aus Methanol-Äther).

Beispiel 12 : 20 g 5-Chlor-5H-dibenzo [a, d] cycloheptatrien werden mit 100 ml Diäthylamin während zwölf Stunden bei 120 unter einem Druck von 20 at erhitzt. Man engt unter vermindertem Druck ein und verteilt zwischen Wasser und Chloroform, wobei die wässerige Phase mit konz. Natronlauge auf PH l2 eingestellt wird. Die Aufarbeitung zur rohen Base erfolgt nach Beispiel 1. Man erhält N, N-Diäthyl-5H- dibenzo [a, d] cycloheptatrien-5-amin als rotes Öl. Dieses wird in Benzol gelöst, an 200 g Aluminiumoxyd (Aktivierungsstufe II) gereinigt und anschliessend unter vermindertem Druck destilliert. Kp. 125 / 0, 05 mm Hg. Das Destillat kristallisiert ; die Kristalle schmelzen bei 58-59 .

Beispiel 13 : 5 g 5-Chlor-5H-dibenzo [a, d] cycloheptatrien und 50 g reiner Ammoniak werden bei 1200
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Beispiel 14 : 20 g 5-Chlor-5H-dibenzo[a, d]cyc1oheptatrien werden mit 50 ml Morpholin und 30 ml Benzol unter einem Druck von 20 at während zwölf Stunden auf 120 0 erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man N- {5H-Dibenzo [a, d] cycloheptatrien- (5)-yl}-morpholin vom Fp. 118-119 (Umkri- stallisation aus Äther). Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 181 .

Beispiel 15 : 20 g 5-Chlor-5H-dibenzo [a, d] cycloheptatrien und 60 ml Amylamin werden während vier Stunden bei 20 at auf 1200 erhitzt. Die übliche Aufarbeitung ergibt N-Pentyl-5H-dibenzo[a, d]- cycloheptatrien-5-amin, welches, gelöst in Äther, durch Einleiten von Salzsäuregas in kristallines Hydrochlorid vom Fp. 176-178 übergeführt wird.

Beispiel 16 : 20 g 5-Chlor-5H-dibenzo [a, d] cycloheptatrien werden mit 80 ml N-Methylpropylamin unter 20 at während zwölf Stunden auf 1200 erhitzt. Nach der Aufarbeitung wird in Äther aufgenommen und durch Einleiten von Salzsäuregas N-Methyl-N-propyl-5H-dibenzo [ad] cycloheptatrien-5-amin-hydio- chlorid vom Fp. 150-153 (aus Aceton) gewonnen.

Beispiel 17 : 25 g 5-Chlor-5H-dibenz [a, d) cycloheptatrien werden mit 60 g N-Methylbutylamin während zwölf Stunden bei 20 at auf 120 erhitzt. Man erhält eine rohre, ölige Base. Das in üblicher Weise gewonnene
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mit 5 ml Triäthylamin versetzt. Unter Kühlen und Rühren tropft man 2, 6 ml Chloracetylchlorid in 50 ml Benzol hinzu. Nach einer Reaktionszeit von 15 Stunden bei Zimmertemperatur sättigt man unter Kühlen mit gasförmigem Dimethylamin. Die Mischung wird anschliessend während zwei Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird auf Wasser gegossen und mit Essigester ausgezogen. Man erhält bei der Aufarbeitung eine ölige Base, die in Benzol gelöst und durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) und Silikagel (Eluierung mit Methanol) gereinigt wird.

Das nach Umkristallisation aus Methanol/Äther erhaltene N-Dimethylaminoacetyl-5H-dibenzo[a,d]cycloheptatrien-5-amin-hydrochlorid schmilzt bei 204-205 .

Beispiel 19 : 4, 8 g 5-Amino-5H-dibenzo [a, d] cycloheptatrien werden in 50 ml Pyridin mit 2, 63 ml Acetanhydrid versetzt. N-Acetyl-5H-dibenzo[a, d]cycloheptatrien-5-amin fällt aus und kann abfiltriert werden. Das Produkt schmilzt bei 289-290 .

Beispiel 20 : 16, 5 g 5-Amino-5H-dibenz [a, d] cycloheptatrien werden in einer Mischung von 250 ml Äther und 12, 1 g Triäthylamin mit einer Lösung von 8, 4 ml Chlorameisensäureäthylester in 50 ml Äther umgesetzt. Nach einstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, in Äthylacetat aufgenommen, mit 2N Salzsäure, gesättigter Natriumkarbonatlösung und Wasser behandelt und
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Beispiel 21 : 20 g 5-Chlor-5H-dibenzo[a, d]cycloheptatrien werden mit 30 ml Pyrrolidin während zwölf Stunden bei 100 unter einem Druck von 20 at Stickstoff erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Dichlormethan gelöst und mit konz. Natronlauge behandelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Die rohe Base wird in Benzollösung mit Hilfe von Chromatographie an EMI4.4 {5H-Di-PATENTANSPRÜCHE : 1.

Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptatrienverbindungen der allgemeinen Formel EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> in der R und R'je Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylmercapto, Acyl, Sulfamoyl oder Alkylsulfamoyl, Ri Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Alkoxy-, Amino- oder Phenylgruppen substituiertes Alkyl und R2 Wasserstoff, Cycloalkyl, gegebenenfalls durch Alkoxy-, Amino- oder Phenylgruppen substituiertes Alkyl oder Acyl bedeuten, Ri und R2 aber auch unter Bildung eines gegebenenfalls alkylsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringes verknüpft sein können, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.1 worin X Halogen (insbesondere Chlor oder Brom)

oder eine mit einer Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt und R und R'dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI5.2 worin Ri und R2 dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, umsetzt, gegebenenfalls im Reaktionsprodukt Wasserstoff R und/oder R2 durch von Wasserstoff verschiedene Reste Ri und/oder R2 austauscht und erwünschtenfalls das erhaltene Amin in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-oder 5-Brom-5H-di- benzo [a, d] cycloheptatrien mit einem Di-nieder-Alkylamin, insbesondere Dimethylamin, umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-oder 5-Brom-5H-di- benzo [a, d] cycloheptatrien mit einem niederen Alkylamin, insbesondere mit Pentylamin oder Butylamin, umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Chlor-oder 5-Brom-5H-di- benzo [a, d] cycloheptatrien mit einem N, N-Di-niederalkyl-alkylendiamin, insbesondere mit Dimethylaminopropylamin oder Dimethylaminoäthylamin, umsetzt.