JP2005522489A - システインプロテアーゼの可逆性インヒビターとして有用なシアナミド - Google Patents
システインプロテアーゼの可逆性インヒビターとして有用なシアナミド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005522489A JP2005522489A JP2003583350A JP2003583350A JP2005522489A JP 2005522489 A JP2005522489 A JP 2005522489A JP 2003583350 A JP2003583350 A JP 2003583350A JP 2003583350 A JP2003583350 A JP 2003583350A JP 2005522489 A JP2005522489 A JP 2005522489A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- aryl
- morpholinyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *C(*)(*)N(*)C(C(*)(*)N(*)C#N)=O Chemical compound *C(*)(*)N(*)C(C(*)(*)N(*)C#N)=O 0.000 description 5
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N CCC1CCCCC1 Chemical compound CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
- C07C261/04—Cyanamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Description
この発明は、システインプロテアーゼカテプシンS、K、F、L及びBの可逆性インヒビターとして有用なシアナミド化合物に関する。後述する特定の実施形態は、カテプシンKの阻害に好ましい。従って、本化合物は、骨粗しょう症、自己免疫疾患及び他の関連疾患を含むシステインプロテアーゼ媒介疾患の治療に有用である。本発明は、該化合物の製造方法及びそれを含む医薬組成物にも関する。
カテプシンK及びカテプシンS、システインプロテアーゼのパパイン上科内、パパイン科のメンバーである。パパイン科は、システインプロテアーゼの最大群であり、カテプシンB、H、K、L、O及びSのようなプロテアーゼを包含する。(A.J. Barrettら,1996, 薬物発見と設計の展望(Perspectives in Drug Discovery and Design), 6, 1)。システインプロテアーゼは、ヒトの生物学及び骨粗しょう症、慢性的炎症及び免疫不全、アテローム性動脈硬化症、及び肺気腫を含む病気で重要な役割を有する(H.A. Chapmanら, 1997, Ann. Rev. Physiol., 59, 63)。システインプロテアーゼは、マラリア(A. Semenovら, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1998, 42, 2254)及びシャーガス病((J.C. Engel ら, J. Exp. Med., 1998, 188, 725)を含むいくつかの感染症の病原にも関与する。細菌性システインプロテアーゼは、歯肉炎の病原に寄与する(J. Potempaら,薬物発見と設計の展望(Perspectives in Drug Discovery and Design),1994, 2, 445)。
抗原特異的免疫応答の制御は、長い間自己免疫疾患の有用な療法として望ましかった。このような疾患としては、クローン病、リウマチ性関節炎、及び多発性硬化症、並びに他のT細胞媒介免疫応答が挙げられる(C. Janeway及びP. Travers, 1996, Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, Chapter 12)。さらに、広範なpH特異性を有するカテプシンSは、アルツハイマー病(U. Muller-Ladnerら, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 87)、アテローム性動脈硬化症(G.K. Sukhovaら, 1998, J. Clin. Invest., 102, 576)及び子宮内膜症(WO 9963115, 1999)のような細胞外タンパク質分解を含む種々の他の病気に関係している。カテプシンSインヒビターは、肺過敏症のマウスモデルにおける肺内のIgEタイター及び好酸球浸潤の上昇を遮断することが分かっており、カテプシンSが喘息に関与しうることを示唆している(R.J. Rieseら, J. Clin. Investigation,1998, 101, 2351)。
上述したことから考えると、カテプシンKやカテプシンSのようなシステインプロテアーゼが病気を悪化させる適応症のため、これらプロテアーゼを可逆的かつ選択的に阻害する化合物が明白に要望されている。
従って、この発明の目的は、カテプシンK、S、F、L及びBのようなシステインプロテアーゼを可逆的に阻害する、下記式(I)の新規化合物を提供することである。
この発明のシステインプロテアーゼインヒビターの作用の提案メカニズムは、インヒビターが活性部位システインと反応できる(可逆的又は不可逆的に)官能性を含有することである。この反応官能性が、活性部位を取り囲むプロテアーゼによって認識かつ順応しうるペプチド又はペプチド模擬体に結合する。インヒビターの反応官能性と残存タンパク質の両者の性質が特定のプロテアーゼに対する選択性と効力の程度を決定する。
システインプロテアーゼ中に該活性部位の類似性があれば、与えられたクラスのインヒビターは当該システインプロテアーゼに対してより活性を有するだろうと予想しうる。個々のシステインプロテアーゼ間の構造的な相異のため、本発明の種々の化合物は、異なるシステインプロテアーゼに対して異なる阻害効力を有するだろうことも予想できる。従って、本発明のいくつかの化合物は、それらが最も強力に阻害するシステインプロテアーゼによって媒介される病気を最も効率的に治療するだろうと予想することもできる。システインプロテアーゼカテプシンK、S、F、L及びBに対する本明細書で開示される特定化合物の活性は、表題“生物学的特性の評価”のセクションで述べるスクリーニングで決定することができる。
ここで特に定義しない用語は、本開示と文脈に照らして本技術の当業者によって与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかし、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、反対の意味に明記しない限り、以下の用語は示した意味を有し、以下の慣例が固守される。
以下に定義する基(groups)、基(radicals)、又は成分(moieties)では、炭素原子の数は、該基に先行して特定されることが多く、例えば、C1-10アルキルは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。いずれの炭素含有基にも適用される用語“低級”は、該基に妥当なように(すなわち、環式基は環を構成するために少なくとも3個の原子を持たなければならない)1〜8個の炭素原子を含有する基を意味する。一般に、2個以上のサブ基を含む基では、最後の命名基が該基の結合点であり、例えば、“アルキルアリール”は、式Alk-Ar-の一価基を意味し、“アリールアルキル”は、式Ar-Alk-を意味する(式中、Alkはアルキル基であり、Arはアリール基である)。さらに、二価基が妥当な場合に一価基を示す用語の使用は二価基を示すものと、また逆も同様に解釈すべきである。特に指定のない限り、用語の慣習的な定義が支配し、すべての式及び基で慣習的に安定な原子価が仮定かつ達成されている。
用語“アルキルカルボニル”又は“アルカノイル”は、式AlkC(O)-(式中、Alkはアルキルである)の一価基を意味する。
用語“アリールカルボニル”又は“アロイル”は、式ArC(O)-(式中、Arはアリールである)の一価基を意味する。
用語“アルコキシカルボニル”は、式AlkO-C(O)-(式中、Alkはアルキルである)の一価基を意味する。典型的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
用語“アリールオキシカルボニル”は、式ArO-C(O)-(式中、Arはアリールである)の一価基を意味する。
用語“アルキルカルボニルオキシ”又は“アルカノイルオキシ”は、式AlkC(O)O-(式中、Alkはアルキルである)の一価基を意味する。
用語“アリールカルボニルオキシ”又は“アロイルオキシ”は、式ArC(O)O-(式中、Arはアリールである)の一価基を意味する。
用語“アリールカルボニルアミノ”又は“アロイルアミノ”は、式ArC(O)NH-(式中、Arはアリールである)の一価基を意味する。典型的なアリールカルボニルアミノ基としてはベンゾイルアミノ(フェニルC(O)NH-)が挙げられる。
用語“アルコキシカルボニルアミノ”及び“アリールオキシカルボニルアミノ”は、それぞれ式AlkOC(O)NH-及び式ArOC(O)NH-(式中、Alkはアルキル、かつArはアリールである)の一価基を意味する。
用語“アルキルスルホニルアミノ”及び“アリールスルホニルアミノ”は、それぞれ式AlkS(O)2NH-及び式ArS(O)2NH-(式中、Alkはアルキル、かつArはアリールである)の一価基を意味する。
用語“アルキルアミノスルホニル”及び“アリールアミノスルホニル”は、それぞれ式AlkNHS(O)2-及び式ArNHS(O)2-(式中、Alkはアルキル、かつArはアリールである)の一価基を意味する。
用語“カルバモイル”は、式NH2C(O)-の一価基を意味する。
用語“シクロアルキルオキシ”は、式シクロアルキル-O-の一価基、すなわち酸素原子を介して2番目の基に結合しているシクロアルキル基を意味する。
用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン基を意味する。本発明の代表的なハロ基は、フルオロ、クロロ及びブロモである。
各アリール又はヘテロアリールは、特に指定のない限り、その部分的若しくは全体的に水素化された誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニルとテトラヒドロキノリニルを含み、ナフチルは、テトラヒドロナフチルのようなその水素化誘導体を含みうる。本明細書で述べるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的若しくは全体的に水素化された誘導体は、本技術の当業者には明かだろう。
用語“ヘテロサイクリル”、“ヘテロアリール”又は“アリール”が別の成分を伴う場合、特に指定のない限り、上述したのと同様の意味を有するものとする。
上述し、かつこの出願全体で使用する場合、“窒素”及び“イオウ”は、窒素及びイオウのいずれの酸化形態をも包含し、プロトン化した種及び四級アンモニウム塩形態を含め、いずれの塩基性窒素の四級形態をも包含する。
用語“安定な化合物”又は“安定な構造”は、反応混合物から役立つ程度の純度に単離すること、及び有効な治療薬又は診断薬への処方を生き抜くのに十分頑強である化合物を意味する。例えば、“ダングリング原子価”を持つであろう、或いはカルボアニオンである化合物は、本発明で予期される化合物ではない。
本明細書で述べる各化学反応の収率は、理論的な収量のパーセンテージとして表す。
用語“プロドラッグ”又は“プロドラッグ誘導体”は、その薬理学的効果を発現する前に少なくともいくらかの生変換を受ける親化合物、又は活性薬物の共有結合した誘導体又は担体を意味する。一般に、このようなプロドラッグは代謝的に切断可能な基を有し、かつ例えば血液内での加水分解によって迅速にインビボ変換して親化合物を生じ、通常、親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは、化学的安定性改善、患者の受け入れとコンプライアンス改善、バイオアべイラビリティ改善、作用の持続時間の延長、臓器選択性改善、製剤形態改善(例えば、水溶性向上)、及び/又は副作用(例えば、毒性)低減の目的で処方される。一般に、プロドラッグ自体は生物活性が弱いか又は無く、通常の条件下で安定である。プロドラッグは、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991,特に第5章: “プロドラッグの設計と応用”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widderら (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 特にpp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995,特に1巻かつpp.172-178及びpp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi及びV. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975;及び Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987(それぞれ参照によってその全体が本明細書に取り込まれる)に記載されている方法のような技術的に公知の方法で親化合物から容易に調製することができる。
用語“塩”は、親化合物のイオン性形態、又は親化合物と、親化合物の酸性塩若しくは塩基性塩を生じさせるのに好適な酸若しくは塩基との間の反応生成物を意味する。本発明の化合物の塩は、従来の化学的方法で、塩基性若しくは酸性成分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、塩は、適切な溶媒又はいろいろ組み合わせた溶媒中、遊離の塩基性又は酸性の親化合物を、化学量論量又は過剰な所望の塩形成用無機若しくは有機酸又は塩基と反応させることによって調製される。
用語“水和物”は、溶媒分子がH2Oである溶媒和化合物を意味する。
用語“異性体”は、同じ数と種類の原子を有し、それゆえに同じ分子量を有するが、空間的な原子の配列又は配置が異なる化合物を意味する。この用語は、立体異性体、光学異性体及び幾何異性体を包含する。
用語“ジアステレオマー”は相互に鏡像でない立体異性体を意味する。
用語“立体異性体”は、同一の分子式と官能基を有するが、空間内での該基の配置が異なる化合物を意味する。この用語は、エナンチオマーとジアステレオマーを包含する。
用語“ラセミ混合物”又は“ラセミ体”は、等しい割合で個々のエナンチオマーを含有する混合物を意味する。
用語“非ラセミ混合物”は、等しくない割合で個々のエナンチオマーを含有する混合物を意味する。
一般に、化学構造又は化合物の個々の幾何異性体若しくは光学異性体、又はラセミ若しくは非ラセミ混合物であれ、化合物名又は構造中に特定の立体化学又は異性形態が具体的に示されていない限り、すべての互変異性形態と異性形態及び混合物を意図している。
用語“患者”は、ヒトと非ヒト哺乳類の両者を包含する。
用語“有効な量”は、本発明の化合物が投与又は使用される状況において、所望の効果又は結果を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。
用語“医薬的に有効な量”又は“治療的に有効な量”は、本発明の化合物が必要な患者にそれを投与するとき、該化合物が役立つ病気状態、状況、又は障害の治療を果たすのに十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が探究している組織、系、又は患者の生物学的又は医学的反応を誘発するのに十分だろう。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物とその生物学的活性、投与に用いる組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、治療の持続時間、治療する病気状態又は障害のタイプとその重症度、本発明の化合物と組み合わせて或いは同時に使用する薬物、及び患者の年齢、体重、通常の健康状態、性、食事療法のような因子によって変わる。自分自身の知識、先行技術、及びこの開示に関心を持っている本技術の当業者は、このような治療的に有効な量を日常的に決定することができる。
(i)特に、患者がその病気状態にかかり易いがまだその病気状態を有していると診断されていない場合に、その患者内でその病気状態が発生するのを予防すること;
(ii)例えばその病気状態の病的症状を阻害又は緩和することによって、該病気状態を阻害又は緩和する、すなわちその進行を静止又は遅らせること;或いは
(iii)その病気状態を軽減する、すなわち該病気状態の退行又は治癒をもたらすこと。
最も広い一般的な局面では、本発明は、下記式(I)の新規化合物:
R1は、水素、C1-10飽和若しくは不飽和アルキル基(1個以上のC原子は、任意にO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に1個以上の以下の基:オキソ基、-NH2、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、C1-10アルコキシ、アリールオキシ、C1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-10アルカノイルオキシ、又はアロイルオキシで置換されていてもよい)であり、
或いはR1は、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリニル、C3-8シクロアルキルスルホニルC1-5アルキル、アリールスルホニルC1-5アルキル、アリールオキシC1-5アルキル、C1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、アリールC1-5アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルであり、
或いはR1は、カルバモイル(該窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
各R1は、さらに任意独立的に1個以上のRaで置換されていてもよく;
Raは、C1-10飽和若しくは不飽和アルキル基(1個以上のC原子は、任意にO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に、1若しくは2個のオキソ基、又は1個以上の以下の基:-NH2、C1-10アルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい)であり;
或いはRaは、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルオキシ、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリル;C1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールC1-3アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアロイルオキシであり、
或いはRaは、カルバモイル(該窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
或いはRaは、ウレイド(どちらかの窒素原子は独立的にC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい)であり;
或いはRaは、アミノ(該窒素原子は独立的にC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
ここで、Raは、さらに任意に1個以上のRbで置換されていてもよく;
Rbは、C3-8シクロアルキル、トリルスルホニル、C1-5アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり;
或いはRbは、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルであり;
或いはRbは、アミノ(該窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
或いはRbは、C1-10飽和若しくは不飽和アルキル基(1個以上のC原子は任意にO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に、1若しくは2個のオキソ基、又は1個以上の以下の基:-NH2、C1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい)であり;
R2、R3、R5、及びR6 は、独立的に水素、又はC1-5アルキル基であり;
R2とR3は、それらが結合している炭素と一緒に、及び/又はR5とR6は、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的に非芳香族3〜6員シクロアルキルを形成していてもよく;
R4は、水素、C2-10アルケニル、C3-8シクロアルキル、アリールC1-10アルキル、アリール又はC1-10アルキル基(1個以上のC原子は任意にO、NH、-C(=O)-、S、S(O)又はS(O)2で置換されていてもよい)であり;ここでR4は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく;或いはR4はReであり;
Reは、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、 ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリル;C1-10アルコキシ、アリールオキシ、C1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-10アルカノイルオキシ、又はアロイルオキシであり;
或いはReは、カルバモイル(該窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、アリール、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
或いはReは、C1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、アリールチオ(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、ウレイド(どちらかの窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい)であり;
或いはReは、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ(該窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
或いはReは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミジノ又はグアニジノであり;
各Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく;
Rfは、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-4-アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり;
Qは、Rg、C(O)Rg、S(O)Rg又はS(O)2Rgであり;
ここで、Rgは、C2-10アルケニル、C1-10アルコキシ、アリールオキシ、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、C1-10アルキル(1個以上のC原子は、任意にO、NH、-C(=O)-、S、S(O)又はS(O)2で置換されていてもよい);インデニル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、キュバニル、テトラヒドロナフチル、C1-10アルキルスルホニルC1-10アルキル、C3-8シクロアルキルスルホニルC1-10アルキル、アリールスルホニルC1-10アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、イソインドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、又はアミノであり;ここで、Rgは、任意に1個以上のRhで置換されていてもよく;
Rhは、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、イソインドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、又はキュバニルであり、
或いはRhは、カルバモイル(該窒素原子は独立的にC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、イソインドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい)であり、
或いはRhは、C1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ、アリールチオ(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、或いはRhは、ウレイド(どちらかの窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、イソインドリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、又はキノキサリニルで置換されていてもよい)であり;
或いはRhは、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ(該窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8 シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、イソインドリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノで一若しくは二置換されていてもよい)であり、
Rhは、さらに任意に1個以上のRiで置換されていてもよく;
Riは、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノである)
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体、若しくはプロドラッグを提供する。
但し、R1が水素又はC1-10アルキルである場合、R2、R3、R5及びR6は、それぞれ独立的に水素又はC1-5アルキルであり、かつR4が水素又はC1-10アルキルである場合、QはC1-10アルキル又はC1-10アルコキシカルボニルでない。
R1が、水素、C1-7飽和若しくは不飽和アルキル基(1個以上のC原子は、任意にO、 NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に1個以上の以下の基:オキソ基、C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい)であり;
或いはR1が、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルチオC1-7アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アリールスルホニルC1-5アルキル、アリールオキシC1-5アルキル、C1-7アルカノイル、アロイル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、インドリニル、カルバモイル(該窒素原子は、独立的にC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
各R1が、さらに任意独立的に1個以上のRaで置換されていてもよく;
Raが、C1-7飽和若しくは不飽和アルキル基(1個以上のC原子は、任意にO、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に1若しくは2個のオキソ基、又は1個以上の以下の基:-NH2、C1-4アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい)であり;
或いはRaが、C1-7アルコキシ、C1-7アルコキシC1-7アルキル、C1-7アルキルチオC1-7アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルオキシ、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、C1-7アルカノイル、アロイル、C1-7アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-7アルコキシカルボニル、アリールC1-3アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル(該窒素原子は、独立的にC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
或いはRaが、ウレイド(どちらかの窒素原子は、独立的にC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい)であり、
或いはRaが、アミノ(該窒素原子は、独立的にC1-7アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい)であり、
ここで、Raは、さらに任意に1個以上のRbで置換されていてもよく;
Rbが、C3-6シクロアルキル、C1-5アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり;
或いはRbが、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル又はイソキノリルであり;
或いはRbが、アミノ(該窒素原子は、独立的にC1-7 アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
或いはRbが、C1-7飽和若しくは不飽和アルキル基(1個以上のC原子は、任意にO、 S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に1若しくは2個のオキソ基、又は1個以上の以下の基:-NH2、C1-4アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい)であり;
R2、R3、R5、及びR6が、独立的に水素又はC1-5アルキル基であり;
R2とR3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び/又はR5とR6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的に非芳香族3〜6員シクロアルキルを形成していてもよく;
R4が、C2-5アルケニル、C3-7シクロアルキル、アリールC1-3アルキル、アリール又はC1-6アルキル基(1又は2個のC原子は、任意にO、-C(=O)-、S、S(O)又はS(O)2で置換されていてもよい)であり;ここで、R4は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく;或いはR4がReであり;
Reが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、又はイソキノリニル、C1-5 アルコキシ、アリールオキシ、C1-5アルカノイル、アロイル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル(該窒素原子は、独立的にC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル又はイソキノリニルで一若しくは二置換されていてもよい)であり、
或いはReが、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、アリールチオ(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、ウレイド(どちらかの窒素原子は独立的にC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、又はイソキノリニルで置換されていてもよい)であり、
或いはReが、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ(該窒素原子は、独立的にC1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル又はイソキノリニルで一若しくは二置換されていてもよい)であり、
或いはReが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミジノ又はグアニジノであり;
各Reが、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく;
Rfが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-4-アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり;
Qが、Rg、C(O)Rg、S(O)Rg又はS(O)2Rgであり;
ここで、Rgが、C1-5アルキル(1個以上のC原子は、任意にO又はNHで置換されていてもよい)、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、C1-5アルキルスルホニルC1-5アルキル、C3-7シクロアルキルスルホニルC1-5アルキル、アリールスルホニルC1-5アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キノキサリニル若しくはベンズオキサゾリル、又はアミノであり;ここで、Rgは、任意に1個以上のRhで置換されていてもよく;
Rhが、C1-5アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル又はテトラヒドロイソキノリル、C1-5アルコキシ、C1-5アルカノイル、C1-5アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル(該窒素原子は、独立的にC1-6アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル又はイソキノリニルで一若しくは二置換されていてもよい)であり、
或いはRhが、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ、アリールチオ(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、或いはRhがウレイド(どちらかの窒素原子は、独立的にアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、又はイソキノリニルで置換されていてもよい)であり、
或いはRhが、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ(該窒素原子は、独立的にアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、インドリニル、イソインドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル若しくはイソキノリニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノで一若しくは二置換されていてもよい)であり、Rhは、さらに任意に1個以上のRiで置換されていてもよく;
Riが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-5アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり;
ここで、式Iの化合物中のアミジノ又はグアニジノ基の1個以上のアミノ窒素は、任意にC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい、化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグに関する。
R1が、水素、C1-6飽和若しくは不飽和アルキル基(1個以上のC原子は、任意にO、NH、S、S(O)又はS(O)2で置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に1個以上の以下の基:オキソ基、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はインドリルで置換されていてもよい)であり;
或いはR1が、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルチオC1-6アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールスルホニル、アリールスルホニルC1-6アルキル、ヘテロアリールスルホニル、アリールオキシC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、アロイル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、カルバモイル(該窒素原子は、独立的にC1-6アルキル、又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
各R1が、さらに任意独立的に1個以上のRaで置換されていてもよく;
Raが、C1-6飽和若しくは不飽和アルキル基(1個以上のC原子は、任意にO、S、S(O)又はS(O)2で置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に1若しくは2個のオキソ基、又は1個以上の以下の基:-NH2、C1-4アルキル、又はアリールで置換されていてもよい)であり;
或いはRaが、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキルチオC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、インドリル、C1-6アルカノイル、アロイル、C1-6アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-6アルコキシカルボニル、アリールC1-3アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル(該窒素原子は、独立的にC1-6アルキル、又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
或いはRaが、ウレイド(どちらかの窒素原子は、独立的にC1-6アルキル又はアリールで置換されていてもよい)であり、
或いはRaが、アミノ(該窒素原子は、独立的にC1-6アルキル、又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい)であり、
ここで、Raは、さらに任意に1個以上のRbで置換されていてもよく;
Rbが、C3-6シクロアルキル、C1-5アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり;
或いはRbが、アミノ(該窒素原子は、独立的にC1-6アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
或いはRbが、C1-6飽和若しくは不飽和アルキル基(1又は2個のC原子は、任意にO又はSで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に1若しくは2個のオキソ基、又は1個以上の以下の基:-NH2、C1-4アルキル、又はアリールで置換されていてもよい)であり;
R2、R3、R5、及びR6が、独立的に水素又はC1-4アルキル基であり;
R2とR3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び/又はR5とR6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的に非芳香族3〜6員シクロアルキルを形成していてもよく;
R4が、水素、C2-5アルケニル、C3-6シクロアルキル、アリールC1-3アルキル、アリール又はC1-6アルキル基(1又は2個のC原子は、任意にO、S又はS(O)2で置換されていてもよい)であり;ここで、R4は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく;或いはR4がReであり;
Reが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ピリジニル、インドリル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、C1-5アルカノイル、アロイル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-5アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル(該窒素原子は、独立的にC1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい)であり、
或いはReが、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ、アリールチオ(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、ウレイド(どちらかの窒素原子は、独立的にC1-5アルキル又はアリールで置換されていてもよい)であり、
或いはReが、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ(該窒素原子は、独立的にC1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい)であり、
或いはReが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミジノ又はグアニジノであり;
各Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく;
Rfが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-4-アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり;
Qが、Rg、C(O)Rg、S(O)Rg又はS(O)2Rgであり;
ここで、Rgが、C1-5アルキル(1個以上のC原子は、任意にO又はNHで置換されていてもよい)、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、C1-5アルキルスルホニルC1-5アルキル、C3-6シクロアルキルスルホニルC1-5アルキル、アリールスルホニルC1-5アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、イソインドリニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、ピラジニル若しくはキノキサリニル、又はアミノであり;ここで、Rgは、任意に1個以上のRhで置換されていてもよく;
Rhが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピリジニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリル若しくはベンゾジオキソリル、C1-5アルコキシ、C1-5アルカノイル、C1-5アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル(該窒素原子は、独立的にC1-6アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい)であり、
或いはRhが、C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ、アリールチオ(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、或いはRhが、ウレイド(どちらかの窒素原子は、独立的にアルキル又はアリールで置換されていてもよい)であり、
或いはRhが、C1-5アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-5アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-5 アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ(該窒素原子は、独立的にアルキル、アリール、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル若しくはピペラジニルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノで一若しくは二置換されていてもよい)であり、
Rhは、さらに任意に1個以上のRiで置換されていてもよく;
Riが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-5アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり;
ここで、式Iの化合物中のアミジノ又はグアニジノ基の1個以上のアミノ窒素は、任意にC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい、
化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグに関する。
R1が、水素、C1-6飽和若しくは不飽和アルキル基(1又は2個のC原子は、任意にO、NH、S、S(O)又はS(O)2で置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に1〜3個の以下の基:オキソ基、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル又はインドリルで置換されていてもよい)であり;
或いはR1が、C1-6アルキルチオC1-6アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、フェニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、又はピペリジニルであり;
各R1は、さらに任意独立的に1個以上のRaで置換されていてもよく;
Raが、C1-6飽和若しくは不飽和アルキル基(1又は2個のC原子は、任意にO又はSで置換されていてもよい)であり、
或いはRaが、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、インドリル、又はピリジニルであり;
ここで、Raは、さらに任意独立的に1個以上のRbで置換されていてもよく;
Rbが、C3-6シクロアルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり;
或いはRbが、フェニル、ベンジル又はナフチルであり;
或いはRbが、アミノ(該窒素原子は、独立的にC1-6アルキル、フェニル又はナフチルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
或いはRbが、C1-6飽和若しくは不飽和アルキル基(1又は2個のC原子は、任意にO又はSで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に1又は2個のオキソ基で置換されていてもよい)であり;
R2、R3、R5、及びR6が、独立的に水素又はC1-5アルキル基であり;
R2とR3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び/又はR5とR6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的に非芳香族3〜6員シクロアルキルを形成していてもよく;
R4が、水素、C3-6シクロアルキル、フェニルC1-3アルキル、ナフチルC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル又はC1-6アルキル基(1又は2個のC原子は、任意にO、S又はS(O)2で置換されていてもよい)であり;ここで、R4は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく;
Reが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル又はインドリルであり、
或いはReが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミジノ又はグアニジノであり;
各Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく;
Rfが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり;
Qが、Rg、C(O)Rg又はS(O)2Rgであり;
ここで、Rgが、C1-5アルキル(1個以上のC原子は、任意にO又はNHで置換されていてもよい)、C1-5アルコキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ピラジニル、キノキサリニル又はアミノであり;ここで、Rgは、任意に1個以上のRhで置換されていてもよく;
Rhが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピリジニル、イソインドリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル若しくはベンゾジオキソリル、又はC1-5アルコキシであり、
或いはRhが、C1-5アルキルチオであり、
或いはRhが、アミノ(該窒素原子は、独立的にアルキル、フェニル、ナフチル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル若しくはピペラジニルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノで一若しくは二置換されていてもよい)であり、
Rhは、さらに任意に1個以上のRiで置換されていてもよく;
Riが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-5アルキル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり;
ここで、式Iの化合物中のアミジノ又はグアニジノ基の1個以上のアミノ窒素は、任意にC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい、
化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグに関する。
R1が、水素、C1-6飽和アルキル基(1個のC原子は、任意にO、S、S(O)、S(O)2又はNHで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に1又は2個の以下の基:オキソ基、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル又はインドリルで置換されていてもよい)であり;
或いはR1が、C1-3アルキルチオC1-3アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、シクロヘキシル、フェニル、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、フェニルオキシC1-4アルキル、C1-6アルカノイル又はピペリジニルであり;
各R1は、さらに任意独立的に1又は2個のRaで置換されていてもよく;
Raが、C1-6飽和アルキル基であり;
或いはRaが、C1-6アルコキシ、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピリジニル又はテトラヒドロピラニルであり;
ここで、Raは、さらに任意に1又は2個のRbで置換されていてもよく;
Rbが、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり;
或いはRbが、C1-6飽和若しくは不飽和アルキル基であり、或いはC1-4アルコキシカルボニル基であり;
R2、R3、R5、及びR6が、独立的に水素又はC1-5アルキル基であり;
R2とR3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び/又はR5とR6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成していてもよく;
R4が、水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルC1-3アルキル、ナフチルC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル又はC1-6アルキル基(1個のC原子は、任意にS(O)2で置換されていてもよい)であり;ここで、R4は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく;
Reが、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル又はインドリルであり、
或いはReが、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、カルボキシ又はシアノであり;
Qが、Rg、C(O)Rg又はS(O)2Rgであり;
ここで、Rgが、C1-5アルキル(1個以上のC原子は、任意にO又はNHで置換されていてもよい)、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ピラジニル若しくはキノキサリニル、又はアミノであり;ここで、Rgは、任意に1個以上のRhで置換されていてもよく;
Rhが、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピリジニル、イソキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾジオキソリル、ピペリジニルアミノ又はピペラジニルカルボニルアミノであり;
Rhは、さらに任意に1個以上のRiで置換されていてもよく;
Riが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、モルフォリニル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はニトロである、
化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグに関する。
R1が、水素、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、フェニルスルホニル又はピリジルスルホニルであり、それぞれ任意にシクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル又はナフチルで置換されていてもよく、或いはR1が、ベンジルオキシルC1-3アルキル又はベンジルオキシC1-3アルカノイルであり;
R2、R3、R5、及びR6が、独立的に水素又はC1-3アルキルであり;
R2とR3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び/又はR5とR6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成していてもよく;
R4が、水素、C1-6アルキル基、フェニルC1-6アルキル、シクロプロピルC1-6アルキル、シクロヘキシルC1-6アルキル又はピリジニルであり;
Qが、C(O)Rgであり;
ここで、Rgが、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、フェニルC1-5アルキルアミノ又はナフチルC1-5アルキルアミノであり、それぞれ任意にC1-5アルキル、モルフォリニル又はモルフォリニルC1-5アルコキシで置換されていてもよい、
化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグに関する。
R1が、任意にシクロヘキシル又はフェニルで置換されていてもよいC1-6アルカノイルであり;
R2、R3、R5、及びR6が、水素であり;
R4が、C1-6飽和アルキル基であり;
Qが、C(O)Rgであり;
ここで、Rgが、モルフォリニル、テトラヒドロイソキノリル又はフェニルC1-3アルキルアミノである、
化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグに関する。
可変R 1
式(I)の化合物であって、式中:
R1が、水素、C1-6飽和アルキル基(1個のC原子は、任意にO、S、S(O)、S(O)2又はNHで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に1又は2個の以下の基:オキソ基、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル又はインドリルで置換されていてもよい)であり;
或いはR1が、C1-3アルキルチオC1-3アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、シクロヘキシル、フェニル、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、フェニルオキシC1-4アルキル、C1-6アルカノイル、又はピペリジニルであり;
各R1は、さらに任意独立的に1又は2個のRaで置換されていてもよく;
Raが、C1-6飽和アルキル基であり;
或いはRaが、C1-6アルコキシ、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はピリジニルであり;
ここで、Raは、さらに任意に1又は2個のRbで置換されていてもよく;
Rbが、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり;
或いはRbが、C1-6飽和若しくは不飽和アルキル基であり、或いはC1-4アルコキシカルボニル基である、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
R1が、水素、C1-6アルキル又はC1-6アルカノイル(それぞれ任意にシクロヘキシル、フェニル、又はナフチルで置換されていてもよい)であり、或いはR1が、ベンジルオキシルC1-3アルキル又はベンジルオキシC1-3アルカノイルである、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
式(I)の化合物であって、式中:
R2、R3、R5、及びR6が、独立的に水素又はC1-5アルキル基であり;
R2とR3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び/又はR5とR6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成していてもよい、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
R2、R3、R5、及びR6が、独立的に水素又はC1-3アルキルであり;
R2とR3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び/又はR5とR6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的にシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成していてもよい、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
式(I)の化合物であって、式中:
R4が、水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルC1-3アルキル、ナフチルC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル又はC1-6アルキル基(1個のC原子は、任意にS(O)2で置換されていてもよい)であり;ここで、R4は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく;
Reが、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル又はインドリルであり、
或いはReが、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、カルボキシ又はシアノである、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
R4が、水素、C1-6アルキル基、フェニルC1-6アルキル、シクロプロピルC1-6アルキル、シクロヘキシルC1-6アルキル又はピリジニルである、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
式(I)の化合物であって、式中:
Qが、Rg、C(O)Rg又はS(O)2Rgであり;
ここで、Rgが、C1-5アルキル(1個以上のC原子は、任意にO又はNHで置換されていてもよい)、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ピラジニル若しくはキノキサリニル、又はアミノであり;ここで、Rgは、任意に1個以上のRhで置換されていてもよく;
Rhが、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピリジニル、イソキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾジオキソリル、ピペリジニルアミノ又はピペラジニルカルボニルアミノであり;
Rhは、さらに任意に1個以上のRiで置換されていてもよく;
Riが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、モルフォリニル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はニトロである、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
Qが、C(O)Rgであり;
ここで、Rgが、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、フェニルC-1-5アルキルアミノ又はナフチルC1-5アルキルアミノであり、それぞれ任意にC1-5アルキル、モルフォリニル又はモルフォリニルC1-5アルコキシで置換されていてもよい、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグ。
R1が下記基:
R4が下記基:
かつQが下記基:
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグに関する。
一般的な合成方法
本発明は、本発明の新規化合物の製造方法をも提供する。本発明の化合物は、以下に述べる方法で調製することができる。以下のスキームでは、可変R1、R2、R3、R4、R5、R6及びQは、指示した場合を除き、式(I)の化合物について既に定義したとおりである。本発明の化合物の調製で用いる中間体は商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者に周知の方法で容易に調製される。
以下の実施例は例示であり、本技術の当業者には分かるように、特定の試薬又は条件は、過度の実験をすることなく個々の化合物で必要なように変更することができる。以下のスキームで使用する出発原料は商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者によって商業的に入手可能な原料から容易に調製される。
N-シアノ-2-フェニルアセトアミド(160mg,1.00mmol)を5mLの乾燥DMFに溶かした。カリウムt-ブトキシド(112mg,1.00mmol)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。上記2-ブロモ-N-イソブチル-N-(2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-アセトアミド(321mg,1.00mmol)を5mLの乾燥DMFに溶かし、この反応混合物に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌してから70℃で6時間撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物をHPLCで精製して表題化合物(87mg,22%)を透明油として得た。
THF(4.0mL)中の上記中間体の撹拌溶液に、イソブチルアミン(2.0mL,20.1mmol)を室温で加えた。0.5時間後、反応を飽和NaHCO3とEtOAc中に注いだ。層を分け、有機相を濃縮して粗生成物を得た。0-5%MeOH/EtOAc、30mL/分で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して0.45g(25%)の1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-2-イソブチルアミノ-エタノンを得た。
本発明の化合物は、カテプシンS、K、F、L及びBのようなシステインプロテアーゼの活性を阻害するのに有用である。そのため、これら化合物はこれらシステインプロテアーゼによって媒介される病気プロセスを遮断するのに有用である。従って、本発明の化合物は、システインプロテアーゼ媒介病気状態、すなわちシステインプロテアーゼ活性が該病気の病理学及び/又は症候学に寄与する当該病気の治療に有用である。種々のこのようなシステインプロテアーゼ媒介病気状態は技術的に知られており、かつ例えば、上記“発明の背景”セクションで引用した参考文献に開示されている。
組換えヒトカテプシンSの発現及び精製
組換えヒトカテプシンSの発現及び精製は、米国特許第6,313,117号(参照によって本明細書に取り込まれる)に記載されているとおりに行うことができる。
カテプシンSの阻害
バキュロウィルス内で発現されるヒト組換えカテプシンSは、緩衝液中10nMの最終濃度で使用する。緩衝液は、50mMの酢酸ナトリウム、pH6.5、2.5mMのEDTA、2.5mMのTCEPである。酵素を化合物、又はDMSOと共に10分間37℃でインキュベートする。基質7-アミノ-4-メチルクマリン、CBZ-L-バリル-L-バリル-L-アルギニンアミド(Molecular Probesによる注文合成)を水中20uMに希釈し(5uMの最終濃度)、分析物に加え、さらに10分間37℃でインキュベートする。360nmの励起及び460nmの発光で読み取った場合のDMSO対照と比較した減弱蛍光によって化合物の活性を測定する。
カテプシンS阻害活性の別の検定法は、Riese, R.J.ら,Immunity,1996,4,357-366(参照によって本明細書に取り込まれる)で述べられている細胞ベース検定法である。
カテプシンSの阻害のために好ましい化合物は、上記検定で10マイクロモル以下のIC50を示す化合物である。
本発明の特定化合物によるこれら酵素の阻害は、以下に引用する参考文献(それぞれ参照によって本明細書に取り込まれる)に提供されているような方法を用いて、過度の実験なしで決定することができる。
1. S.K. Lee, S.R. Goldring, and J.A. Lorenzo. (1995) Endocrinology 136: 4572.
2. N. Takahashi et al. (1988) Endocrinology 122: 1373.
3. N. Takahashi et al. (1988) Endocrinology 123:1504.
4. T. Akatsu et al. (1992) J. Bone Miner. Res. 7: 1297.
5. T. Akatsu et al. (1989) J. Bone Miner. Res. 4: 29.
6. T. Shuto et al. (1994) Endocrinology 134:1121.
7. A. Boyde, N.N. Ali, and S.J. Jones. (1984) Br. Dent. J. 156: 216.
8. D.W. Dempster et al. (1987) J. Bone Miner. Res. 2: 443.
9. R.J. Murrills et al. (1989) J. Bone Miner. Res. 4: 259.
10. N.T. Foged et al. (1996) J. Bone Miner. Res. 11: 226.
マウス破骨細胞のインビトロ培養は、既刊のプロトコロル(1〜6)を変更して達成することができる。簡潔には、6〜10週齢のC57BL/6オスマウスから脛骨と大腿骨を除去する。骨から骨髄を流し、10%FCS(Gibco)で補充したMEM-α培地(Gibco)内に置く。洗浄後、100mmの組織培養皿を1×106細胞/cm2で(2×106細胞/mLで)接種し、10nMの1,25-ジヒドロキシビタミンD3(Sigma)で補充し、37℃及び5%のCO2で培養する。3日毎に80%の培地を除去し、かつ新鮮な培地とビタミンD3を補充することによって培養を育てる。インビトロ骨吸収検定法は、既述した方法(1,7〜9)と同様に以下の変更を施して行うことができる:培養7日後、破骨細胞をトリプシン処理し、100mmの皿から掻き取り、ウシ皮質骨片を含有する96ウェルプレート内に分配する。37℃で2時間後、洗い流して非付着細胞を除去し、0.7gの炭酸水素ナトリウム/リットルを含有するMEM-α培地をウェルに加え、培地を100ng/mLのsRANKL(R & D Systems)で補充する。3〜4日後、上清を除去し、元来Fogedら(10)によっ記述されたワンステップELISA(Osteometer Biotech)を用いて、I型コラーゲン由来のC末端ペプチドの存在について分析する。
カテプシンK酵素検定法は、以下の文献に開示されている。
Bromme, D., Okamoto, K., Wang, B. B., and Biroc, S. (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132.
カテプシンK阻害用の好ましい化合物は、上記酵素検定法で10マイクロモル以下のIC50を示す化合物である。
カテプシンB及びL検定法は、以下の文献に示されている。
Methods in Enzymology, Vol.244, Proteolytic Enzymes: Serine and Cysteine Peptidases, Alan J. Barrett, ed.
カテプシンF検定法は、以下の文献に示されている。
Wang, B., Shi, G.P., Yao, P.M., Li, Z., Chapman, H.A., and Bromme, D. (1998) J. Biol. Chem. 273, 32000-32008.
Santamaria, I., Velasco, G., Pendas, A.M., Paz, A., and Lopez-Otin, C (1999) J. Biol. Chem. 274, 13800-13809.
カテプシンB、L及びFの阻害用の好ましい化合物は、上記検定法で10マイクロモル以下のIC50を示す化合物である。
Claims (20)
- 下記式(I)の化合物:
R1は、水素、C1-10飽和若しくは不飽和アルキル基(1個以上のC原子は、任意にO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に1個以上の以下の基:オキソ基、-NH2、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、C1-10アルコキシ、アリールオキシ、C1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-10アルカノイルオキシ、又はアロイルオキシで置換されていてもよい)であり、
或いはR1は、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリニル、C3-8シクロアルキルスルホニルC1-5アルキル、アリールスルホニルC1-5アルキル、アリールオキシC1-5アルキル、C1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、アリールC1-5アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルであり、
或いはR1は、カルバモイル(該窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
各R1は、さらに任意独立的に1個以上のRaで置換されていてもよく;
Raは、C1-10飽和若しくは不飽和アルキル基(1個以上のC原子は、任意にO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に、1若しくは2個のオキソ基、又は1個以上の以下の基:-NH2、C1-10アルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい)であり;
或いはRaは、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルオキシ、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリル;C1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールC1-3アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアロイルオキシであり、
或いはRaは、カルバモイル(該窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
或いはRaは、ウレイド(どちらかの窒素原子は独立的にC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい)であり;
或いはRaは、アミノ(該窒素原子は独立的にC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
ここで、Raは、さらに任意に1個以上のRbで置換されていてもよく;
Rbは、C3-8シクロアルキル、トリルスルホニル、C1-5アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり;
或いはRbは、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルであり;
或いはRbは、アミノ(該窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
或いはRbは、C1-10飽和若しくは不飽和アルキル基(1個以上のC原子は任意にO、NH、S(O)、S(O)2又はSで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に1若しくは2個のオキソ基、又は1個以上の以下の基:-NH2、C1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい)であり;
R2、R3、R5、及びR6は、独立的に水素、又はC1-5アルキル基であり;
R2とR3は、それらが結合している炭素と一緒に、及び/又はR5とR6は、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的に非芳香族3〜6員シクロアルキルを形成していてもよく;
R4は、水素、C2-10アルケニル、C3-8シクロアルキル、アリールC1-10アルキル、アリール又はC1-10アルキル基(1個以上のC原子は任意にO、NH、-C(=O)-、S、S(O)又はS(O)2で置換されていてもよい)であり;ここでR4は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく;或いはR4はReであり;
Reは、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、 ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリル;C1-10アルコキシ、アリールオキシ、C1-10アルカノイル、アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C1-10アルカノイルオキシ、又はアロイルオキシであり;
或いはReは、カルバモイル(該窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、アリール、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
或いはReは、C1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、アリールチオ(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、ウレイド(どちらかの窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで置換されていてもよい)であり;
或いはReは、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ(該窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリル又はイソキノリルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
或いはReは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミジノ又はグアニジノであり;
各Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく;
Rfは、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-4-アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり;
Qは、Rg、C(O)Rg、S(O)Rg又はS(O)2Rgであり;
ここで、Rgは、C2-10アルケニル、C1-10アルコキシ、アリールオキシ、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、C1-10アルキル(1個以上のC原子は、任意にO、NH、-C(=O)-、S、S(O)又はS(O)2で置換されていてもよい);インデニル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、キュバニル、テトラヒドロナフチル、C1-10アルキルスルホニルC1-10アルキル、C3-8シクロアルキルスルホニルC1-10アルキル、アリールスルホニルC1-10アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、イソインドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、又はアミノであり;ここで、Rgは、任意に1個以上のRhで置換されていてもよく;
Rhは、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、イソインドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、又はキュバニルであり、
或いはRhは、カルバモイル(該窒素原子は独立的にC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、イソインドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい)であり、
或いはRhは、C1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ、アリールチオ(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)であり、或いはRhは、ウレイド(どちらかの窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、イソインドリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、又はキノキサリニルで置換されていてもよい)であり;
或いはRhは、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ(該窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10アルキルチオC1-10アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-8 シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、イソインドリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピペラジニルカルボニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロジアゼピニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、イソインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノで一若しくは二置換されていてもよい)であり、
Rhは、さらに任意に1個以上のRiで置換されていてもよく;
Riは、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、アリールC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノである)、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体、若しくはプロドラッグ。
(但し、R1が水素又はC1-10アルキルである場合、R2、R3、R5及びR6は、それぞれ独立的に水素又はC1-5アルキルであり、かつR4が水素又はC1-10アルキルである場合、QはC1-10アルキル又はC1-10アルコキシカルボニルでない。) - 請求項1に記載の化合物であって、式中:
R1が、水素、C1-6飽和若しくは不飽和アルキル基(1又は2個のC原子は、任意にO、NH、S、S(O)又はS(O)2で置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に1〜3個の以下の基:オキソ基、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル又はインドリルで置換されていてもよい)であり;
或いはR1が、C1-6アルキルチオC1-6アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、フェニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、又はピペリジニルであり;
各R1は、さらに任意独立的に1個以上のRaで置換されていてもよく;
Raが、C1-6飽和若しくは不飽和アルキル基(1又は2個のC原子は、任意にO又はSで置換されていてもよい)であり、
或いはRaが、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、インドリル、又はピリジニルであり;
ここで、Raは、さらに任意独立的に1個以上のRbで置換されていてもよく;
Rbが、C3-6シクロアルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり;
或いはRbが、フェニル、ベンジル又はナフチルであり;
或いはRbが、アミノ(該窒素原子は、独立的にC1-6アルキル、フェニル又はナフチルで一若しくは二置換されていてもよい)であり;
或いはRbが、C1-6飽和若しくは不飽和アルキル基(1又は2個のC原子は、任意にO又はSで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に1又は2個のオキソ基で置換されていてもよい)であり;
R2、R3、R5、及びR6が、独立的に水素又はC1-5アルキル基であり;
R2とR3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び/又はR5とR6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的に非芳香族3〜6員シクロアルキルを形成していてもよく;
R4が、水素、C3-6シクロアルキル、フェニルC1-3アルキル、ナフチルC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル又はC1-6アルキル基(1又は2個のC原子は、任意にO、S又はS(O)2で置換されていてもよい)であり;ここで、R4は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく;
Reが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル又はインドリルであり、
或いはReが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミジノ又はグアニジノであり;
各Reは、さらに任意に1個以上のRfで置換されていてもよく;
Rfが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり;
Qが、Rg、C(O)Rg又はS(O)2Rgであり;
ここで、Rgが、C1-5アルキル(1個以上のC原子は、任意にO又はNHで置換されていてもよい)、C1-5アルコキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ピラジニル、キノキサリニル又はアミノであり;ここで、Rgは、任意に1個以上のRhで置換されていてもよく;
Rhが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピリジニル、イソインドリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル若しくはベンゾジオキソリル、又はC1-5アルコキシであり、
或いはRhが、C1-5アルキルチオであり、
或いはRhが、アミノ(該窒素原子は、独立的にアルキル、フェニル、ナフチル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル若しくはピペラジニルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノで一若しくは二置換されていてもよい)であり、
Rhは、さらに任意に1個以上のRiで置換されていてもよく;
Riが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-5アルキル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり;
式Iの該化合物中のアミジノ又はグアニジノ基の1個以上のアミノ窒素が、任意にC1-3アルキル、フェニルC0-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよい、化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体、若しくはプロドラッグ。 - 請求項1に記載の化合物であって、式中:
R1が、水素、C1-6飽和アルキル基(1個のC原子は、任意にO、S、S(O)、S(O)2又はNHで置換されていてもよく、かつ前記アルキル基は、任意独立的に1又は2個の以下の基:オキソ基、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル又はインドリルで置換されていてもよい)であり;
或いはR1が、C1-3アルキルチオC1-3アルキル(該イオウ原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい)、シクロヘキシル、フェニル、フェニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、フェニルオキシC1-4アルキル、C1-6アルカノイル又はピペリジニルであり;
各R1は、さらに任意独立的に1又は2個のRaで置換されていてもよく;
Raが、C1-6飽和アルキル基であり;
或いはRaが、C1-6アルコキシ、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピリジニル又はテトラヒドロピラニルであり;
ここで、Raは、さらに任意に1又は2個のRbで置換されていてもよく;
Rbが、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-5アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり;
或いはRbが、C1-6飽和若しくは不飽和アルキル基であり、或いはC1-4アルコキシカルボニル基であり;
R2、R3、R5、及びR6が、独立的に水素又はC1-5アルキル基であり;
R2とR3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び/又はR5とR6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成していてもよく;
R4が、水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルC1-3アルキル、ナフチルC1-3アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル又はC1-6アルキル基(1個のC原子は、任意にS(O)2で置換されていてもよい)であり;ここで、R4は、任意に1個以上のReで置換されていてもよく;
Reが、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル又はインドリルであり、
或いはReが、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、カルボキシ又はシアノであり;
Qが、Rg、C(O)Rg又はS(O)2Rgであり;
ここで、Rgが、C1-5アルキル(1個以上のC原子は、任意にO又はNHで置換されていてもよい)、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ピラジニル若しくはキノキサリニル、又はアミノであり;ここで、Rgは、任意に1個以上のRhで置換されていてもよく;
Rhが、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ハロゲン、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピリジニル、イソキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾジオキソリル、ピペリジニルアミノ又はピペラジニルカルボニルアミノであり;
Rhは、さらに任意に1個以上のRiで置換されていてもよく;
Riが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、モルフォリニル、C1-5アルコキシ、C1-5アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はニトロである、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体、若しくはプロドラッグ。 - 請求項1に記載の化合物であって、式中:
R1が、水素、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、フェニルスルホニル又はピリジルスルホニルであり、それぞれ任意にシクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル又はナフチルで置換されていてもよく、或いはR1が、ベンジルオキシルC1-3アルキル又はベンジルオキシC1-3アルカノイルであり;
R2、R3、R5、及びR6が、独立的に水素又はC1-3アルキルであり;
R2とR3が、それらが結合している炭素と一緒に、及び/又はR5とR6が、それらが結合している炭素と一緒に、それぞれ任意独立的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成していてもよく;
R4が、水素、C1-6アルキル基、フェニルC1-6アルキル、シクロプロピルC1-6アルキル、シクロヘキシルC1-6アルキル又はピリジニルであり;
Qが、C(O)Rgであり;
ここで、Rgが、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、フェニルC1-5アルキルアミノ又はナフチルC1-5アルキルアミノであり、それぞれ任意にC1-5アルキル、モルフォリニル又はモルフォリニルC1-5アルコキシで置換されていてもよい、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体、若しくはプロドラッグ。 - 請求項1に記載の化合物であって、式中:
R1が、任意にシクロヘキシル又はフェニルで置換されていてもよいC1-6アルカノイルであり;
R2、R3、R5、及びR6が、水素であり;
R4が、C1-6飽和アルキル基であり;
Qが、C(O)Rgであり;
ここで、Rgが、モルフォリニル、テトラヒドロイソキノリル又はフェニルC1-3アルキルアミノである、化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体、若しくはプロドラッグ。 - 前記式IIIの化合物が、以下の工程:
(a)下記式IIの化合物(式中、Xは脱離基である)を式H2N-R4の化合物と反応させて、下記式IIIの化合物を得る工程;
又は
(b)還元的アミノ化条件下、下記式IXの化合物を式R'CHOのアルデヒドと反応させて、下記式IIIの化合物を与える工程
を含む方法で製造される、請求項10に記載の方法。 - 前記式IIIの化合物が、以下の工程:
(a)式(II)の化合物(式中、Xは脱離基である)を式H2N-R4の化合物と反応させて、下記式IIIの化合物を得る工程;
又は
(b)還元的アミノ化条件下、下記式IXの化合物を式R'CHOのアルデヒドと反応させて、下記式IIIの化合物を与える工程
を含む方法で製造される、請求項13に記載の方法。 - 治療的に有効な量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグを含んでなる医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の薬物としての使用。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の、カテプシンSによって媒介される病気の治療が必要な患者を治療するための医薬組成物を製造するための使用。
- カテプシンSによって媒介される病気の治療方法であって、該治療が必要な患者に、治療的に有効な量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の、カテプシンKによって媒介される病気の治療が必要な患者を治療するための医薬組成物を製造するための使用。
- カテプシンKによって媒介される病気の治療方法であって、該治療が必要な患者に、治療的に有効な量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、互変異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37036802P | 2002-04-05 | 2002-04-05 | |
PCT/US2003/009852 WO2003086325A2 (en) | 2002-04-05 | 2003-04-01 | Cyanamides useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005522489A true JP2005522489A (ja) | 2005-07-28 |
Family
ID=29250518
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003583350A Pending JP2005522489A (ja) | 2002-04-05 | 2003-04-01 | システインプロテアーゼの可逆性インヒビターとして有用なシアナミド |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1495009B1 (ja) |
JP (1) | JP2005522489A (ja) |
AT (1) | ATE388946T1 (ja) |
AU (1) | AU2003230772A1 (ja) |
CA (1) | CA2477692A1 (ja) |
DE (1) | DE60319686T2 (ja) |
ES (1) | ES2301793T3 (ja) |
WO (1) | WO2003086325A2 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1841419A4 (en) * | 2005-01-19 | 2009-02-25 | Merck Frosst Canada Ltd | INHIBITORS OF CATHEPSIN K AND OBESITY |
US8497271B2 (en) | 2009-10-07 | 2013-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of G protein-coupled receptor 88 |
US8426414B2 (en) | 2009-10-09 | 2013-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of G protein-coupled receptor 88 |
US8304577B2 (en) | 2009-10-09 | 2012-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of G protein-coupled receptor 88 |
US8703953B2 (en) | 2012-03-09 | 2014-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl ether-base kinase inhibitors |
US8901305B2 (en) | 2012-07-31 | 2014-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl lactam kinase inhibitors |
EP2958924B1 (en) | 2013-02-22 | 2016-12-28 | Bristol-Myers Squibb Company | 5h-chromeno[3,4-c]pyridines as inhibitors of adaptor associated kinase 1 (aak1) |
US10253027B2 (en) | 2013-07-08 | 2019-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryl lactam kinase inhibitors |
ES2740224T3 (es) | 2015-04-10 | 2020-02-05 | Bristol Myers Squibb Co | 6H-isocromeno[3,4-c]piridinas y benzo[c][1,7]naftiridin-6-(5H)-onas como inhibidores de la cinasa asociada a adaptador 1 (AAK1) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002537293A (ja) * | 1999-02-20 | 2002-11-05 | アストラゼネカ アクチボラグ | カテプシンlおよび/またはカテプシンsの阻害剤としてのアセタミドアセトニトリル誘導体 |
JP2003530384A (ja) * | 2000-04-06 | 2003-10-14 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬 |
-
2003
- 2003-04-01 JP JP2003583350A patent/JP2005522489A/ja active Pending
- 2003-04-01 WO PCT/US2003/009852 patent/WO2003086325A2/en active Search and Examination
- 2003-04-01 CA CA002477692A patent/CA2477692A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-01 AT AT03723865T patent/ATE388946T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-01 ES ES03723865T patent/ES2301793T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-01 AU AU2003230772A patent/AU2003230772A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-01 DE DE60319686T patent/DE60319686T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-01 EP EP03723865A patent/EP1495009B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002537293A (ja) * | 1999-02-20 | 2002-11-05 | アストラゼネカ アクチボラグ | カテプシンlおよび/またはカテプシンsの阻害剤としてのアセタミドアセトニトリル誘導体 |
JP2003530384A (ja) * | 2000-04-06 | 2003-10-14 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6009046864, Chemical Abstracts, 1956 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2003230772A8 (en) | 2003-10-27 |
WO2003086325A2 (en) | 2003-10-23 |
EP1495009A2 (en) | 2005-01-12 |
AU2003230772A1 (en) | 2003-10-27 |
DE60319686D1 (de) | 2008-04-24 |
EP1495009B1 (en) | 2008-03-12 |
ES2301793T3 (es) | 2008-07-01 |
WO2003086325A3 (en) | 2004-07-01 |
CA2477692A1 (en) | 2003-10-23 |
ATE388946T1 (de) | 2008-03-15 |
DE60319686T2 (de) | 2009-04-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2655654C (en) | New carbonylated (aza)cyclohexanes as dopamine d3 receptor ligands | |
CN107266345B (zh) | 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物 | |
RU2330842C2 (ru) | Производные пиперидинбензолсульфамида | |
WO2006038594A1 (ja) | N型カルシウムチャネル阻害薬 | |
IL115572A (en) | -4 (Azaneptuelamino) Piperidines, salts of these, pharmaceutical preparations containing them, and process for their preparation | |
CA3039853A1 (en) | Therapeutic compounds and methods of use thereof | |
JP7130873B2 (ja) | バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物 | |
WO2020061375A1 (en) | Antibacterial compounds | |
JP2002533434A (ja) | 細胞接着阻害抗炎症および免疫抑制化合物 | |
CN101903342A (zh) | 取代的n-苯基-吡咯烷基甲基吡咯烷酰胺及其作为组胺h3受体调节剂的治疗用途 | |
TW201920169A (zh) | 作為CBP/p300抑制劑之四氫─咪唑並喹啉化合物 | |
WO2003031412A1 (en) | Piperidine compounds as muscarinic antagonists | |
JP2014506905A (ja) | 新規なベンゾジオキソールピペリジン化合物 | |
JP2005522489A (ja) | システインプロテアーゼの可逆性インヒビターとして有用なシアナミド | |
EA009767B1 (ru) | Производные пролина, обладающие сродством к альфа-2-дельта субъединице кальциевого канала | |
US8193218B2 (en) | Aroyl-piperidine derivatives and method of treating disorders induced by substance P | |
CN102317280B (zh) | 具有胃动素受体激动活性的羟基吲哚衍生物 | |
EP1603899B1 (en) | Heterocyclic urea derivatives for the treatment of pain | |
JPWO2008029924A1 (ja) | 環状アミノアルキルカルボキサミド誘導体 | |
JP5829689B2 (ja) | ピロリジン−3−イル酢酸誘導体 | |
WO2018185675A1 (en) | Substituted oxoazetidine analogues as ror gamma modulators | |
US6878706B1 (en) | Cyanamides useful as reversible inhibitors of cysteine proteases | |
JP2022553282A (ja) | Trek(twik関連k+チャネル)チャネル機能のモジュレータ | |
JP2007161674A (ja) | ピペリジン化合物およびその製法 | |
IL263839A (en) | Benzo-N-hydroxy amide compounds have anticancer activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060331 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090914 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091204 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091211 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100607 |