JP2003530384A - カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、カテプシンＫおよびＬの阻害薬を含む（それらに限定されるものではない）システインプロテアーゼ阻害薬である新規な種類の化合物に関する。その化合物は、骨粗鬆症のような骨吸収の阻害が適応である疾患の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） （背景技術） ヒトおよび他の哺乳動物における各種障害で、骨吸収異常が関与または関連し
ている。そのような障害には、骨粗鬆症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、ペー
ジェット病、骨代謝異常亢進、歯周病、歯損失、骨折、慢性関節リウマチ、骨関
節炎、補綴具周囲骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性の高カルシウム血
症および多発性骨髄腫などがあるが、これらに限定されるものではない。これら
の障害のうちで最も一般的なものの一つは骨粗鬆症であり、最も高頻度で認めら
れるのは閉経後女性においてである。骨粗鬆症は、低骨量および骨組織の微小構
成劣化を特徴とする全身骨格疾患であり、結果的に骨の脆さおよび骨折の起こし
易さが高くなる。骨粗鬆症性骨折は、高齢者群における罹病率および死亡率の主
要な原因である。女性の５０％および男性の１／３という多数が骨粗鬆症性骨折
を経験することになる。高齢者群のかなりの部分ですでに骨密度が低く、骨折の
リスクが高い。そこで、骨粗鬆症および骨吸収に関連する他の状態の予防および
治療の両方が非常に必要とされている。骨粗鬆症ならびに骨損失に関連する他の
障害は通常は慢性状態であることから、適切な治療法では通常は慢性治療が必要
とされると考えられている。

【０００２】 骨粗鬆症は、骨強度低下および骨折率上昇を生じる骨構造の漸進的損失ならび
に骨石化を特徴とする。骨格は、新たな骨を生じさせる骨芽細胞と骨を破壊もし
くは吸収する破骨細胞との間のバランスによって常時再構築されている。一部の
疾患状態および加齢において、骨形成と骨吸収との間のバランスが崩れて、骨の
除去速度の方が大きくなる。そのような形成に対する吸収の長期間にわたる不均
衡によって、骨構造が弱くなり、骨折のリスクが高くなっていく。

【０００３】 骨吸収は主として、多核巨大細胞である破骨細胞によって行われる。破骨細胞
は、骨組織への初期細胞付着部を形成し、次に細胞外区画すなわち小腔を形成す
ることで骨を吸収する。その小腔は、プロトン−ＡＴＰポンプによって低ｐＨで
維持される。小腔における酸性環境によって骨の初期脱塩が可能となり、次にシ
ステインプロテアーゼなどのプロテアーゼによる骨蛋白またはコラーゲンの分解
が可能となる（Delaisse, J. M. et al., 1980, Biochem J 192: 365-368; Dela
isse, J. et al., 1984, Biochem Biophys Res Commun: 441-447; Delaisse, J.
M. et al., 1987, Bone 8: 305-313参照（これらはその全体が参照によって本
明細書に組み込まれる））。コラーゲンは、骨の有機基質の９５％を構成してい
る。従って、コラーゲン分解に関与するプロテアーゼ類は骨代謝、従って骨粗鬆
症の発生および進行の本質的構成要素である。

【０００４】 カテプシン類は、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属
する。そのプロテアーゼは、結合組織の正常な生理的分解ならびに病的分解で機
能する。カテプシンは、細胞内蛋白分解および代謝ならびに再構築において主要
な役割を果たす。現在までに、多くの入手源から多くのカテプシンが確認され、
配列決定されている。それらのカテプシンは、非常に多様な組織で天然に認めら
れる。例えば、カテプシンＢ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｋ、Ｓ、ＷおよびＺがクローニング
されている。カテプシンＫ（略称のｃａｔＫとも称される）は、カテプシンＯお
よびカテプシンＯ２とも称される（１９９６年５月９日公開のＰＣＴ出願ＷＯ
９６／１３５２３（Khepri Pharmaceuticals, Inc.）参照；引用によって全内容
が本明細書に組み込まれる）。カテプシンＬは、正常なリゾソーム蛋白分解なら
びにメラノーマの転位など（これに限定されるものではない）のいくつかの疾患
状態において示唆されている。カテプシンＳは、アルツハイマー病ならびに若年
型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性
エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび橋本甲状腺炎など（これらに限定さ
れるものではない）のある種の自己免疫障害；喘息などの（それに限定されるも
のではない）アレルギー障害；ならびに臓器移植または組織移植片の拒絶などの
（それらに限定されるものではない）同種免疫応答において示唆されている。

【０００５】 Ｅ−６４（トランス−エポキシスクシニル−Ｌ−ロイシルアミド−（４−グア
ニジノ）ブタン）などのシステインプロテアーゼ阻害薬は、骨吸収阻害において
有効であることが知られている（Delaisse, J. M. et al., 1987, Bone 8: 305-
313参照；参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）。最近、カテプシ
ンＫがクローニングされ、破骨細胞で特異的に発現されることが認められている
（Tezuka, K. et al., 1994, J Biol Chem 269: 1106-1109; Shi, G. P. et al.
, 1995, FEBS Lett 357: 129-134; Bromme, D. and Okamoto, K., 1995, Biol C
hem Hoppe Seyler 376: 379-384 ;Bromme, D. et al., 1996, J. Biol Chem 271 : 2126-2132; Drake, F. H. et al., 1996, J Biol Chem 271: 12511-12516参照
；これらの全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる）。そのクローニン
グと同時に、骨吸収が低下した骨錐体（osteopetrotic）表現型を特徴とする常
染色体劣性障害であるピクノディスオストーシスが、カテプシンＫ遺伝子に存在
する突然変異にマッピングされた。現在までのところ、カテプシンＫ遺伝子で確
認された全ての突然変異が失活蛋白を生じることが知られている（Gelb, B. D.
et al., 1996, Science 273: 1236-1238; Johnson, M. R. et al., 1996, Genom
e Res 6: 1050-1055参照；これらの全内容は、参照によって本明細書に組み込ま
れる）。従って、カテプシンＫは破骨細胞介在骨吸収に関与するように思われる
。

【０００６】 カテプシンＫは、リゾソーム区画に局在する３７ｋＤａのプレプロ酵素として
合成され、そこで恐らくは低ｐＨで自己活性化して成熟２７ｋＤａ酵素となる（
McQueney, M. S. et al., 1997, J Biol Chem 272: 13955-13960; Littlewood-E
vans, A. et al., 1997, Bone 20: 81-86参照；これらは全体が参照によって本
明細書に組み込まれる）。カテプシンＫはカテプシンＳと最も関係が深く、アミ
ノ酸レベルで５６％の配列一致がある。カテプシンＫのＳ_２Ｐ_２基質特異性はカ
テプシンＳの場合と同様であり、それぞれアルギニンなどの正電荷を有する残基
ならびにフェニルアラニンもしくはロイシンなどの疎水性残基に関してＰ１位お
よびＰ２位が優先である（Bromme, D. et al., 1996, J Biol Chem 271: 2126-2
132; Bossard, M. J. et al., 1996, J Biol Chem 271: 12517-12524参照；これ
らの全内容が、参照によって本明細書に組み込まれる）。カテプシンＫは広いｐ
Ｈ範囲で活性であって、活性が大きいのはｐＨ４〜８であることから、ｐＨが約
４〜５である破骨細胞の吸収小腔において良好な触媒活性が可能となる。

【０００７】 骨における主要コラーゲンであるヒトＩ型コラーゲンが、カテプシンＫの良好
な基質である（Kafienah, W., et al., 1998, Biochem J 331: 727-732参照；こ
の全内容は参照によって本明細書に含まれる）。カテプシンＫに対するアンチセ
ンスオリゴヌクレオチド類を用いるin vitro実験で、恐らくカテプシンＫｍＲＮ
Ａの翻訳減少が原因と考えられるin vitroでの骨吸収低下が明らかになっている
（Inui, T., et al., 1997, J Biol Chem 272: 8109-8112参照；この全内容は参
照によって本明細書に含まれる）。カテプシンＫの結晶構造が明らかになってい
る（McGrath, M. E. et al., 1997, Nat Struct Biol 4: 105-109; Zhao, B. et
al., 1997, Nat Struct Biol 4: 109-11参照；これらの全内容は参照によって
本明細書に含まれる）。さらに、選択的ペプチドに基づくカテプシンＫ阻害薬が
開発されている（Bromme, D., et al., 1996, Biochem J 315: 85-89; Thompson
, S. K. et al., 1997, Proc Natl Acad Sci USA 94: 14249-14254参照；これら
の全内容は参照によって本明細書に含まれる）。従って、カテプシンＫの阻害薬
は骨吸収を低下させ得る。そのような阻害薬は、骨粗鬆症などの骨吸収が関与す
る障害の治療において有用であると考えられる。

【０００８】 本発明の化合物は、カテプシンの阻害薬として有用である。詳細には本発明の
化合物は、カテプシンＫおよびＬの阻害薬として有用である。

【０００９】 従って本発明の目的は、処置を必要とする哺乳動物においてカテプシン活性を
阻害する化合物を提供することにある。

【００１０】 本発明の別の目的は、処置を必要とする哺乳動物において骨損失を治療および
／または予防する上で有用な化合物を提供することにある。

【００１１】 本発明のさらに別の目的は、処置を必要とする哺乳動物において骨損失を低下
させる上で有用な化合物を提供することにある。

【００１２】 本発明のさらに別の目的は、処置を必要とする哺乳動物において骨折を治療お
よび／または予防する上で有用な化合物を提供することにある。

【００１３】 本発明のさらに別の目的は、処置を必要とする哺乳動物において骨粗鬆症を治
療および／または予防する上で有用な化合物を提供することにある。

【００１４】 本発明のさらに別の目的は、処置を必要とする哺乳動物においてカテプシン依
存の状態または疾患を治療および／または予防する上で有用な化合物を提供する
ことにある。

【００１５】 （発明の開示） 本発明は、下記の化学式を有する化合物ならびにその化合物の製薬上許容され
る塩に関する。

【００１６】

【化２】 式中、 Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、オキソ、−（ＣＨ_２）_ｐ −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）_２ Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^５、−ＯＲ^６、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、−ＣＮ、
−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｐＲ^３、−（ＣＨ_２）_ｐＲ^３、−Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６お
よび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６からなる群から選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２が
一体となって、アリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルからなる群から
選択される系を形成していても良く； Ｒ^３は、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル
からなる群から選択され；前記アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキ
ル基は未置換であるか、１個、２個もしくは３個のハロゲン原子で置換されてお
り； Ｒ^４は、アリール、シクロアルキル、複素環アルキル、ビアリール、ＣＨ（Ｒ^１０ ）−ＮＨＣ（Ｏ）_２Ｒ^３、ＯＲ^５、（ＣＨ_２）_ｐＲ^９、（ＣＨ_２）_ｐ（Ｒ^９ ）_ｑからなる群から選択され；前記のアリール、シクロアルキル、複素環アルキ
ルおよびビアリール基は、未置換であるか１個、２個もしくは３個のハロゲン原
子で置換されており； Ｒ^５は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび（ＣＨ_２）_ｐＲ^９からなる
群から選択され； Ｒ^６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣＨ（Ｒ^１０）−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）_２Ｒ^３からなる群から選択され； Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
および−（ＣＨ_２）_ｐＲ^３からなる群から選択されるか；あるいは Ｒ^７とＲ^８が一体となって、アリールおよび複素環アルキルからなる群から選
択される系を形成しており； Ｒ^９は、アリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルからなる群から選択
され； Ｒ^１０は、天然アミノ酸または合成アミノ酸の側鎖からなる群から選択され； 各ｎは独立に、０〜４の整数であり； 各ｐは独立に、０〜６の整数であり； 各ｑは独立に、０〜４の整数である。

【００１７】 本発明はまた、本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物
に関するものでもある。

【００１８】 本発明はまた、本発明の医薬組成物の製造方法に関するものでもある。

【００１９】 本発明はさらに、処置を必要とする哺乳動物におけるカテプシン活性の阻害方
法および／またはカテプシン依存性状態の治療方法であって、その哺乳動物に、
本発明の化合物および医薬組成物を投与する段階を有する方法に関するものでも
ある。

【００２０】 本発明はさらに、処置を必要とする哺乳動物における骨損失の治療、予防およ
び／または低減方法であって、その哺乳動物に、本発明の化合物および医薬組成
物を投与する段階を有する方法に関するものでもある。

【００２１】 本発明はさらに、処置を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の阻害、治療お
よび／または予防方法であって、その哺乳動物に、本発明の化合物および医薬組
成物を投与する段階を有する方法に関するものでもある。

【００２２】 本発明はさらに、処置を必要とする哺乳動物における骨損失の低減方法であっ
て、その哺乳動物に、本発明の化合物および医薬組成物を投与する段階を有する
方法に関するものでもある。

【００２３】 本発明はさらに、処置を必要とする哺乳動物における骨折の治療および／また
は予防方法であって、その哺乳動物に、本発明の化合物および医薬組成物を投与
する段階を有する方法に関するものでもある。

【００２４】 本発明は、処置を必要とする哺乳動物における骨損失の治療または予防用の医
薬品製造における本発明の化合物および組成物の使用に関するものである。

【００２５】 本発明は、哺乳動物における骨損失の治療または予防に有用な医薬組成物であ
って、製薬上許容される担体とともに、治療上有効量の本発明の化合物を含む医
薬組成物に関するものである。

【００２６】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、下記の化学式を有する化合物ならびにその化合物の製薬上許容され
る塩に関する。

【００２７】

【化３】 式中、 Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、オキソ、−（ＣＨ_２）_ｐ −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）_２ Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^５、−ＯＲ^６、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、−ＣＮ、
−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｐＲ^３、−（ＣＨ_２）_ｐＲ^３、−Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６お
よび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６からなる群から選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２が
一体となって、アリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルからなる群から
選択される系を形成していても良く； Ｒ^３は、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル
からなる群から選択され；前記アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキ
ル基は未置換であるか、１個、２個もしくは３個のハロゲン原子で置換されてお
り； Ｒ^４は、アリール、シクロアルキル、複素環アルキル、ビアリール、ＣＨ（Ｒ^１０ ）−ＮＨＣ（Ｏ）_２Ｒ^３、ＯＲ^５、（ＣＨ_２）_ｐＲ^９、（ＣＨ_２）_ｐ（Ｒ^９ ）_ｑからなる群から選択され；前記のアリール、シクロアルキル、複素環アルキ
ルおよびビアリール基は、未置換であるか１個、２個もしくは３個のハロゲン原
子で置換されており； Ｒ^５は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび（ＣＨ_２）_ｐＲ^９からなる
群から選択され； Ｒ^６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣＨ（Ｒ^１０）−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）_２Ｒ^３からなる群から選択され； Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
および−（ＣＨ_２）_ｐＲ^３からなる群から選択されるか；あるいは Ｒ^７とＲ^８が一体となって、アリールおよび複素環アルキルからなる群から選
択される系を形成しており； Ｒ^９は、アリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルからなる群から選択
され； Ｒ^１０は、天然アミノ酸または合成アミノ酸の側鎖からなる群から選択され； 各ｎは独立に、０〜４の整数であり； 各ｐは独立に、０〜６の整数であり； 各ｑは独立に、０〜４の整数である。

【００２８】 本発明の化合物において、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立にかつ好ましくは、
水素、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−ＣＯ
−Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^５、−ＯＲ^６、−ＣＮ、−ＮＨ
（ＣＨ_２）_ｐＲ^３、−（ＣＨ_２）_ｐＲ^３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６からなる群から
選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２が一体となって、アリール、シクロアル
キルおよび複素環アルキルからなる群から選択される系を形成していても良い。

【００２９】 本発明の化合物において、各ｎは独立にかつ好ましくは０〜２の整数である。

【００３０】 本発明の化合物において、Ｒ^１０は好ましくは、ロイシンおよびイソロイシン
の側鎖からなる群から選択される。

【００３１】 本発明の化合物において、各ｐは独立にかつ好ましくは０〜４の整数である。

【００３２】 本発明の１実施形態は、処置を必要とする哺乳動物におけるカテプシン活性の
阻害方法であって、その哺乳動物に対して、治療上有効量の上記のいずれかの化
合物または上記のいずれかの組成物を投与する段階を有する方法である。

【００３３】 前記実施形態のある群は、前記カテプシン活性がカテプシンＫ活性である方法
である。

【００３４】 前記実施形態の第２の群は、前記カテプシン活性がカテプシンＬ活性である方
法である。

【００３５】 本発明の別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物におけるカテプシン依存
性状態の治療または予防方法であって、その哺乳動物に対して、治療上有効量の
上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの組成物を投与する段階を有する
方法である。

【００３６】 前記実施形態のある群は、前記カテプシン活性がカテプシンＫ活性である方法
である。

【００３７】 前記実施形態の第２の群は、前記カテプシン活性がカテプシンＬ活性である方
法である。

【００３８】 本発明の別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物における骨損失の治療ま
たは予防方法であって、その哺乳動物に対して、治療上有効量の上記のいずれか
の化合物または上記のいずれかの組成物を投与する段階を有する方法である。

【００３９】 本発明の別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物における骨損失の低減方
法であって、その哺乳動物に対して、治療上有効量の上記のいずれかの化合物ま
たは上記のいずれかの組成物を投与する段階を有する方法である。

【００４０】 本発明の別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物における骨折の治療また
は予防方法であって、その哺乳動物に対して、治療上有効量の上記のいずれかの
化合物または上記のいずれかの組成物を投与する段階を有する方法である。

【００４１】 本発明の別の実施形態は、処置を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療
または予防方法であって、その哺乳動物に対して、治療上有効量の上記のいずれ
かの化合物または上記のいずれかの組成物を投与する段階を有する方法である。

【００４２】 本発明の例には、上記のいずれかの化合物および製薬上許容される塩を含む医
薬組成物がある。さらに本発明の例には、上記のいずれかの化合物と製薬上許容
される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物である。本発明の１例
は、上記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる段階を有
する医薬組成物の製造方法である。

【００４３】 本発明のさらなる例は、処置を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症の治療お
よび／または予防用の医薬品の製造での上記のいずれかの化合物の使用である。
さらに別の本発明の例は、骨損失、骨吸収、骨折および／またはカテプシン機能
化に関連する障害の治療および／または予防用の医薬品の製造における上記のい
ずれかの化合物の使用である。

【００４４】 本発明はまた、骨粗鬆症の予防または治療において有用な１以上の薬剤と上記
のいずれかの化合物もしくはいずれかの医薬組成物の組み合わせに関するもので
もある。例えば本発明の化合物は、有機ビスホスホン酸誘導体またはエストロゲ
ン受容体調節剤などの有効量の他薬剤との併用で効果的に投与することができる
。前記有機ビスホスホン酸誘導体の例としては、アレンドロ酸誘導体、クロドロ
ン酸誘導体（clodronate）、エチドロン酸誘導体、イバンドロン酸誘導体（iban
dronate）、インカドロン酸誘導体（incadronate）、ミノドロン酸誘導体（mino
dronate）、ネリドロン酸誘導体（neridronate）、リセドロン酸誘導体（risedr
onate）、ピリドロン酸誘導体（piridronate）、パミドロン酸誘導体（pamidron
ate）、チルドロン酸誘導体（tiludronate）、ゾレドロン酸誘導体（zoledronat
e）、それらの製薬上許容される塩もしくはエステル、ならびにそれらの混合物
などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい有機ビスホスホン酸
誘導体には、アレンドロ酸誘導体ならびにそれの製薬上許容される塩および混合
物などがある。最も好ましいものは、アレンドロ酸モノナトリウム塩・３水和物
である。

【００４５】 ビスホスホン酸誘導体の詳細な用量は、投与計画、選択される特定のビスホス
ホン酸誘導体の経口効力、哺乳動物もしくはヒトの年齢、大きさ、性別および状
態、治療対象の障害の性質および重度、ならびに他の関連する医学的および身体
的要素に応じて変動する。そこで、詳細な医薬的に有効な量は前もって特定する
ことはできず、ケア担当者または臨床医が容易に決定することができる。適切な
量は、動物モデルからの通常の実験およびヒト臨床試験によって決定することが
できる。概して、適切な量のビスホスホン酸誘導体を選択して、骨吸収阻害効果
を得るようにする。すなわち、骨吸収阻害量のビスホスホン酸誘導体を投与する
。ヒトの場合、ビスホスホン酸誘導体の有効経口用量は、代表的には約１．５〜
約６０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは約１０〜約２０００μｇ／ｋｇである
。

【００４６】 アレンドロン酸誘導体、それの製薬上許容される塩またはそれの製薬上許容さ
れる誘導体を含むヒト経口組成物の場合、単位用量は代表的には、アレンドロン
酸活性重量基準で、すなわち相当する酸換算でアレンドロン酸化合物約８．７５
ｍｇ〜約１４０ｍｇを含む。

【００４７】 医薬で用いる場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「製薬上許容される塩」
を指す。しかしながら、本発明による化合物またはそれの製薬上許容される塩の
製造においては、他の塩が有用な場合がある。本発明の化合物が塩基性基を有す
る場合、「製薬上許容される塩」という用語に包含される塩は、遊離塩基と好適
な有機酸もしくは無機酸とを反応させることで製造される無毒性塩を指す。代表
的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩
、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物
、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エスト
ル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、
グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanil
ate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒド
ロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、
ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル
ブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ
−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸、シュウ酸塩、パモ酸塩（エン
ボネート（embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン
酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性
酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（teoclate）、ト
シル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩などがある。さらに、本発明の化合物
が酸性部分を有する場合、それの好適な製薬上許容される塩には、ナトリウム塩
もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩もしくはマグネシウム
塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配
位子で形成されている塩などがあり得る。

【００４８】 本発明の化合物はキラル中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオ
マー混合物および個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得られる
場合があり、それらの異性体はいずれも本発明に含まれる。従って、化合物がキ
ラルである場合、実質的に他方を含まない別個のエナンチオマーは本発明の範囲
に含まれ、さらにはその２種類のエナンチオマーの全ての混合物も含まれる。本
発明の化合物の多形体、水和物および溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。

【００４９】 本発明はその範囲に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのよう
なプロドラッグは、in vivoで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物
の官能基誘導体である。そこで、本発明の治療方法においては、「投与」という
用語は、具体的に開示されている化合物または具体的に開示されていないが患者
に投与した後にin vivoで特定の化合物に変換される化合物を用いる前記の各種
状態の治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造
に関する従来の手順については、文献に記載されている（例：″Design of Prod
rugs″, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985；これの全体が参照によって本明細
書に組み込まれる）。これらの化合物の代謝物は、本発明の化合物を生体環境に
導入すると生成する活性化学種を含む。

【００５０】 「治療上有効量」という用語は、研究者または臨床医が探求している組織、系
、動物またはヒトの生理的もしくは医学的応答を誘発する薬剤または医薬の量を
意味するものとする。

【００５１】 本明細書で使用される「骨吸収」という用語は、破骨細胞が骨を分解するプロ
セスを指す。

【００５２】 「アルキル」という用語は、総炭素数１〜１０個またはその範囲内のあらゆる
数の直鎖または分岐のアルカンを意味するものとする（すなわち、メチル、エチ
ル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）
。

【００５３】 「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を有し、総炭素数２
〜１０個またはその範囲内のあらゆる数の直鎖または分岐のアルケンを意味する
ものとする（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２など）。

【００５４】 「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を有し、総炭素数２
〜１０個またはその範囲内のあらゆる数の直鎖または分岐のアルキンを意味する
ものとする（すなわち、−ＣＨ≡ＣＨ、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ_３、−
ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_２（ＣＨ_３）_２など）。

【００５５】 「シクロアルキル」という用語は、総炭素数３〜８個またはその範囲内のあら
ゆる数のアルカンの環を意味するものとする（すなわち、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チル）。

【００５６】 「シクロアルケニル」という用語は、二重結合を有する不飽和単環式炭化水素
から水素原子１個を概念的に取り除くことで誘導される１価置換基を意味するも
のとする（すなわち、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル）。

【００５７】 本明細書で使用される「シクロヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏまたは
Ｓから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する３〜８員の完全不飽和
複素環を意味するものとする。シクロヘテロアルキル基の例としては、オキシラ
ニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニ
ルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００５８】 本明細書で使用される「アリール」という用語は、少なくとも１個の芳香環を
有する単環式または多環式の系であって、前記単環式もしくは多環式の系がＮ、
ＯもしくはＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、前
記単環式もしくは多環式の系が未置換であるか水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アル
キル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１−８アルキル、アミノ
、アミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_１−３アシルアミノＣ_{１ −８} アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−８アル
キル、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ−Ｃ_１−８アルキ
ル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカ
ルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−５アルコキシカルボ
ニル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル
Ｃ_１−６アルキルオキシ、水酸基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、シアノ、トリ
フルオロメチル、オキソまたはＣ_１−５アルキルカルボニルオキシから独立に選
択される１以上の基で置換されているものを指す。アリールの例には、未置換で
あるか水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリー
ル、アリールＣ_１−８アルキル、アミノ、アミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−３ア
シルアミノ、Ｃ_１−３アシルアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ
、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ、Ｃ_１−６ ジアルキルアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アル
コキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_{１− ６} アルキル、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_１−６ アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、水酸基、ヒド
ロキシＣ_１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソまたはＣ_１−５ アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１以上の基で置換されているフ
ェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベン
ズイミダゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ジヒドロベンゾフリル、ベン
ゾ（１，３）ジオキソラン、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリル
などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくはアリール基は、未
置換であるか、１〜４個の上記の置換基でモノ置換、ジ置換、トリ置換またはテ
トラ置換されている。より好ましくはアリール基は、未置換であるか、１〜３個
の上記の置換基でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されている。最も好ましくは
アリール基は、未置換であるか、１〜２個の上記の置換基でモノ置換またはジ置
換されている。

【００５９】 「アルキル」もしくは「アリール」またはその接頭語形のいずれかが置換基の
名称にある場合は必ず（例：アリールＣ_０−８アルキル）、それは「アルキル」
および「アリール」について上記の限定を含むものと解釈される。指定数の炭素
原子（例：Ｃ_１−１０）は独立に、アルキル部分もしくは環状アルキル部分ある
いはアルキルが接頭語形となっている比較的大きい置換基のアルキル部分におけ
る炭素原子数を指すものとする。

【００６０】 「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが
上記で定義の通りであるアルキル部分を有し、アリールが上記で定義の通りであ
るアリール部分を有するものである。アリールアルキルの例としては、ベンジル
、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フ
ルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチ
ルおよびチエニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ア
ルキルアリールの例には、トルイル、エチルフェニルおよびプロピルフェニルな
どがあるが、これらに限定されるものではない。

【００６１】 「ハロゲン」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものであ
る。

【００６２】 「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は
硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、＝Ｏを意味する。「オキ
シイミノ」という用語は、＝Ｃ（Ｈ）ＮＯＨ基を意味する。

【００６３】 「側鎖」という用語は、アミノ基やカルボニル基ではない四面体α−炭素に結
合したアミノ酸の部分を指す。側鎖の例としては、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ ＮＨ_３（リジン）および−ＣＨ_３（アラニン）などがあるが、これらに限定され
るものではない。

【００６４】 「天然アミノ酸」という用語は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アス
パラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、
イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、
セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含むアミノ酸を
指す。

【００６５】 「合成アミノ酸」という用語は、天然アミノ酸で認められるもの以外のα−側
鎖を有するアミノ酸を指す。合成アミノ酸の例には、ロイシン、イソロイシン、
トリプトファン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、アラニンおよびバ
リンのニトリル類、スピロシクロアルキル類（下記の例参照）、アルキルおよび
アルケニル基、天然アミノ酸速算のハロゲン化したものならびに−（ＣＨ_２）_ｐ Ｒ^３などがあるが、これらに限定されるものではない。

【００６６】

【化４】

【００６７】 本発明の化合物においてＲ^１およびＲ^２は、それらが結合していることができ
るまたはそれらの間にあるいずれかの原子と一体となって、４〜６員環系を形成
することができる。

【００６８】 「置換」という用語は、指定の置換基による複数の置換を含むものと考えられ
る。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合、その置換化合物は
、１箇所もしくは複数箇所で１以上の開示または特許請求の置換基部分によって
独立に置換されていることができる。独立に置換されているとは、（２個以上の
）置換基が同一でも異なっていても良いことを意味している。

【００６９】 本明細書を通じて使用される場合に「保護」および「ＰＧ」という用語は、α
−アミノ保護またはα−カルボキシ保護を指すものとする。α−アミノ保護基の
例としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、２−（４−
ビフェニルイル）−イソプロポキシカルボニル、９−フルオロエニルメトキシカ
ルボニル、トリフェニルメチルおよび２−ニトロフェニルスルフェニルなどがあ
るが、これらに限定されるものではない。α−カルボキシ保護基の例には、メチ
ルエステルおよびエチルエステル、ベンジルエステル、ｔ−ブチルエステルおよ
びフェニルエステルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００７０】 「未保護」という用語は、遊離のＮＨ_２またはＣ（Ｏ）ＯＨ末端を指すものと
する。

【００７１】 本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、指定炭素原子数（例：Ｃ_１−５ アルコキシ）またはその範囲内のいずれかの数（すなわち、メトキシ、エ
トキシなど）の直鎖または分岐のアルコキシドを指す。

【００７２】 本明細書で使用される「ビアリール」という用語は、非縮合（縮合と反対の意
味で）二環式環系を指す。ビアリーレン系は、２つの連結または結合箇所のいず
れかを介して本発明の分子に組み込まれる。ビアリーレン系は２個の芳香環系を
有し、その各芳香環系は５員または６員の芳香環系である。ビアリーレン系は、
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜８個のヘテロ原子を有する。ビア
リーレン系は、未置換であるか１以上のＲ^１置換基で置換されていても良い。ビ
アリーレン系の２個の芳香環系は、同一でも異なっていても良い。本発明で有用
なビアリーレン系の例としては、下記のものからなる群から選択されるものなど
があるが、これらに限定されるものではない。

【００７３】

【化５】

【００７４】 本開示を通じて使用される標準命名法下では、指定の側鎖の末端部分を最初に
記載して、それに続いて結合箇所方向に隣接する官能基を記載する。例えば、Ｃ_１−５ アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル置換基は下記のものと等価で
ある。

【００７５】

【化６】

【００７６】 本発明の化合物を選択するに当たって当業者であれば、各種置換基、すなわち
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、ｎ、ｐおよ
びｑは化学構造の連結性について公知の原理と一致するように選択すべきである
ことは明らかである。

【００７７】 本発明の化合物は、ラセミ体でまたは個々のエナンチオマーとして得られる。
所望の生理活性のほとんどまたは全てが単一のエナンチオマーによるものである
ことから、エナンチオマー的に純粋な形としての本発明の構造の化合物を投与す
ることが好ましい。ラセミ混合物は、多くの従来法のいずれかによって個々のエ
ナンチオマーに分離することができる。それには、キラルクロマトグラフィー、
キラル補助基による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーもしくは結晶化に
よる分離、ならびにジアステレオマー塩の分別結晶などがある。

【００７８】 本発明の化合物は、カテプシン介在状態を治療する上で有用な他の薬剤と併用
することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、分割または単一の組
み合わせ形態で、治療の途中の異なる時点で別個に、あるいは同時に投与するこ
とができる。従って本発明は、そのような同時投与または交互投与の投与法を包
含するものと理解すべきであり、「投与」という用語はそれに従って解釈すべき
である。本発明の化合物とエストロゲン介在状態の治療に有用な他薬剤との組み
合わせの範囲は原則として、エストロゲン機能化に関連する障害の治療に有用な
あらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。

【００７９】 本明細書で使用する場合の「組成物」という用語は、指定の量で指定の成分を
含む製造物ならびに指定の量での指定の成分を組み合わせることで直接もしくは
間接に得られる製造物を包含するものである。

【００８０】 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放製剤または持続性製剤を
含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび
乳濁液などの経口製剤で投与することができる。同様にその化合物は、いずれも
製薬業界の当業者には公知の形態である静脈投与（ボラスまたは注入）、腹腔内
投与、局所投与（例：点眼剤）、皮下投与、筋肉投与または経皮投与（例：貼付
剤）することもできる。

【００８１】 本発明の化合物を使用する投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別
および医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝臓機
能；ならびに使用される特定の化合物またはそれの塩に応じて選択される。通常
の技術を有する医師、獣医または臨床関係者は、その状態の予防、抑制または進
行停止に必要な薬剤の有効量を容易に決定および処方することができる。

【００８２】 適応の効果に使用される場合に本発明の経口用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／
日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も
好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の場合、組成
物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量の対症的調節を行うために、有
効成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．
０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ｍｇを含む錠剤の形で
与える。医薬品は代表的には、有効成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好まし
くは有効成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含む。静脈投与では、最も好ましい用量
は、定速注入時で約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には本発
明の化合物は１日１回投与で投与することができるか、あるいは総１日用量を１
日２回、３回または４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の
好ましい化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用を用いて経鼻的に、あるいは当業
者に公知の経皮貼付剤の形のものを用いて経皮経路で投与することができる。経
皮投与系の形で投与するには、当然のことながら、その投与法を通じて投与は間
歇的ではなく連続的なものとなる。

【００８３】 本発明の方法では、本明細書に詳細に記載の化合物が有効成分を形成すること
ができ、代表的には所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル
剤、シロップなどに関して好適に選択され、従来の製薬上の実務と一致する好適
な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（本明細書においては、総称して「担体」
材料と称する）と混合して投与される。

【００８４】 例えば、錠剤またはカプセルの形での経口投与の場合、活性薬剤成分は、乳糖
、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウ
ム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなどの経
口用で無毒性の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。液体
製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分は、エタノール、グリセリン、水などの
経口用の無毒性で製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。さ
らに、所望または必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を
、混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グ
ルコースもしくはβ−乳糖などの天然糖類、トウモロコシ甘味剤、アカシア、ト
ラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム類、カルボ
キシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ類などがある。これらの
製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム
、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナト
リウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナ
イト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００８５】 本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞など
のリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロ
ール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から
形成することができる。

【００８６】 本発明の化合物は、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクローナル
抗体を用いて投与することもできる。本発明の化合物は、標的指向性（targetab
le）薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポ
リマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピ
ルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フ
ェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリ
ジンなどがあり得る。さらに本発明の化合物は、例えばポリ酢酸、ポリグリコー
ル酸、ポリ酢酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポ
リヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリヒドロピラ
ン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロ
ックコポリマーなどの、薬剤徐放を行う上で有用な種類の生物分解性ポリマーに
結合させることができる。

【００８７】 本明細書に関して、下記の略称はここに示した意味を有する。

【００８８】 ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ＝ボラン−硫化メチル錯体； Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル； Ｂｏｃ_２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート； ＢｒＣＮ＝臭化シアン； ＣＣｌ_４＝四塩化炭素； ＣＨ_２Ｃｌ_２＝塩化メチレン； ＣＨ_３ＣＮ＝アセトニトリル； Ｃｓ_２ＣＯ_３＝炭酸セシウム； ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン； ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド； ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド； ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド； ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩； Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル； Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン； ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル； ＥｔＯＨ＝エタノール； ＨＯＡｃ＝酢酸； ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸； ＭｅＯＨ＝メタノール； ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム； Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル； ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロライド； Ｎａ_２ＮＣＮ＝２ナトリウムシアナミド； ＮａＢＨ_４＝水素化ホウ素ナトリウム； ＮａＣＮ＝シアン化ナトリウム； ＮａＨ＝水素化ナトリウム； ＮａＨＣＯ_３＝炭酸水素ナトリウム； ＮａＮ_３＝アジ化ナトリウム； ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム； ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド； ＮＨ_３＝アンモニア； ＮＨ_４Ｃｌ＝塩化アンモニウム； Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素； ｒｔ＝室温； ｓａｔ．ａｑ．＝飽和水溶液； ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸； ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン； ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー； ＴＭＳＣＮ＝シアン化トリメチルシリル； Ｍｅ＝メチル； Ｅｔ＝エチル； ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル； ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル； ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル； ｉ−Ｂｕ＝イソブチル； ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル； ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル。

【００８９】 本発明の新規化合物は、適切な材料を用い、以下に記載の一般手順に従って製
造され、さらには以下の具体的な実施例によって例示されている。しかしながら
これら実施例に示した化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと
解釈すべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の製造に関する詳細をさ
らに説明するものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件およびプロセ
スについての公知の変法を用いてこれら化合物を製造可能であることは容易に理
解できよう。別段の断りがない限り、温度はいずれも摂氏単位である。

【００９０】 一般手順１

【００９１】

【化７】

【００９２】 原料アミン（１当量）のＣＨ_３ＣＮ（原料アミン１ｍｍｏｌ当たり約２ｍＬ）
溶液を撹拌しながら、それにＤＭＡＰ（２当量）のＣＨ_３ＣＮ（ＤＭＡＰ １ｍ
ｍｏｌ当たり約０．３ｍＬ）溶液を加え、次にＢｏｃ_２Ｏ（１．２当量）のＣＨ_３ ＣＮ（Ｂｏｃ_２Ｏ １ｍｍｏｌ当たり約０．３ｍＬ）溶液を加えた。得られた
溶液を、ｔｌｃ分析による確認で反応が完結するまで室温で撹拌した（３〜２４
時間）。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、Ｈ_２Ｏおよびブラインで
洗浄した。有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、所望のＢｏｃ
−保護アミンを得た。

【００９３】 一般手順２

【００９４】

【化８】

【００９５】 臭素（５．５ｍＬ、１当量）のＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）懸濁液を冷却下に（−５℃
）撹拌しながら、それにシアン化ナトリウム（５．０ｇ、１当量）のＨ_２Ｏ（１
５ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。シアン化ナトリウム滴下時の反応混合
物の温度は−５〜５℃に維持した。得られた懸濁液をさらに１０分間撹拌し、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２で抽出した（３３．３ｍＬで３回）。得られたＢｒＣＮ溶液（１Ｍ
ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液）をＣａＣｌ_２で４℃にて保存した。

【００９６】 一般手順３

【００９７】

【化９】

【００９８】 Ｂｏｃ−保護アミン（１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（アミン１ｍｍｏｌ当たり約１
ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＴＦＡ（１６当量）を加えた。溶液を室温で
０．５時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ溶媒を減圧下に除去した。残留物をＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２で希釈し、溶媒を再度減圧下に除去した（２回繰り返した）。

【００９９】 得られたアミンをＣＨ_２Ｃｌ_２（アミン１ｍｍｏｌ当たり約５ｍＬ）に溶かし
、冷却して０℃とした。その冷溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．５当量）を加え、次にＢ
ｒＣＮのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（一般手順２に記載の方法によって製造、１Ｍ、１．
１〜５当量）を加えた。溶液を昇温させて室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２ Ｏおよびブラインで洗浄した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃
縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望
のシアナミドを得た。

【０１００】 一般手順４

【０１０１】

【化１０】

【０１０２】 前記１級アルコール（１当量）のＥｔＯＡｃまたはＴＨＦ（アルコール１ｍｍ
ｏｌ当たり３〜２０ｍＬ）溶液を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＥｔ_３ Ｎ（１．５〜２当量）を加え、次にＭｓＣｌ（１．２〜１．５当量）を加えた。
得られた懸濁液を０℃で０．５〜１時間撹拌した。不溶物（Ｅｔ_３Ｎ・ＨＣｌ）
を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機濾液を減圧下に濃縮して油状物を得た。
その粗油状物（メシレート）をＤＭＳＯ（原料アルコール１ｍｍｏｌ当たり２ｍ
Ｌ）に溶かし、ＮａＮ_３（１．５〜２当量）を加えた。得られた反応混合物を７
０〜１００℃で２〜５時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏに投入し、Ｅｔ_２Ｏで
抽出した（４回）。合わせた有機抽出液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して所望のアジドを得た。それをフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製するか、次の反応に粗取得物のままで使用した。

【０１０３】 アジド（１当量）のＭｅＯＨ（アジド１ｍｍｏｌ当たり２〜３ｍＬ）溶液を撹
拌しながら、それに５〜１０％Ｐｄ／炭素（アジド重量の５〜１０％）を加えた
。溶液を脱気し、Ｈ_２雰囲気（１気圧）とし、室温で１日間撹拌した。次に、懸
濁液をセライト濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の
１級アミンを得た。

【０１０４】 一般手順５

【０１０５】

【化１１】

【０１０６】 アミド（１当量）のＴＨＦ（アミド１ｍｍｏｌ当たり０．５〜１ｍＬ）溶液を
冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＢＨ_３・Ｍｅ_２ＳのＴＨＦ溶液（２Ｍ、
２当量）を滴下した。得られた混合物を１〜２時間加熱還流した。反応液を冷却
して室温とし、ＭｅＯＨを加えた（アミド１ｍｍｏｌ当たり０．２ｍＬ）。溶液
を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２回
）およびブラインで洗浄した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃
縮して、所望のアミドを得て、それをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精
製した。

【０１０７】 一般手順６

【０１０８】

【化１２】

【０１０９】 エステル（１当量）およびＮａＢＨ_４（２当量）のＴＨＦ（エステル１ｍｍｏ
ｌ当たり１ｍＬ）懸濁液を還流させながら、それにＭｅＯＨ（エステル１ｍｍｏ
ｌ当たり０．２ｍＬ）を滴下した。ＭｅＯＨを加えた後、得られた混合物を１時
間還流させた。混合物を１０％クエン酸に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回
）。合わせた有機抽出液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４ ）、減圧下に濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィーを用い
て精製して、所望のアルコールを得た。

【０１１０】 一般手順７

【０１１１】

【化１３】

【０１１２】 酸（１当量）およびＥｔ_３Ｎ（１．２当量）のトルエン（酸１ｍｍｏｌ当たり
２．８ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＤＰＰＡ（（Ｃ_６Ｈ_５Ｏ）_２Ｐ（Ｏ）
Ｎ_３、１．１当量）を加えた。室温で１０分間撹拌後、混合物を１時間還流させ
た。その還流混合物に、ベンジルアルコール（２当量）を加え、還流を１４時間
続けた。得られた混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に投入し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した
（３回）。合わせた有機抽出液をＨ_２Ｏ、１０％クエン酸、Ｈ_２Ｏおよびブライ
ンの順で洗浄した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮し、残留
物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベンジルカーバメート中
間体を得た。

【０１１３】 ベンジルカーバメート中間体（１当量）のＭｅＯＨ（ベンジルカーバメート１
ｍｍｏｌ当たり３ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに１０％パラジウム／炭素（
１０％）を加えた。溶液を脱気し、Ｈ_２雰囲気（３５気圧）とし、５時間振盪し
た。懸濁液をセライト濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、
所望のアミンを得た。

【０１１４】 一般手順８

【０１１５】

【化１４】

【０１１６】 １級アルコール（１当量）のＥｔＯＡｃ（アルコール１ｍｍｏｌ当たり１．５
ｍＬ）溶液を冷却下（０℃）に撹拌しながら、それにＥｔ_３Ｎ（１．３当量）を
加え、次にＭｓＣｌ（１．２当量）を加えた。得られた懸濁液を０℃で１時間撹
拌した。不溶物（Ｅｔ_３Ｎ・ＨＣｌ）を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機抽
出液を減圧下に濃縮して、油状物を得た。その粗油状物（メシレート）をＤＭＳ
Ｏ（原料アルコール１ｍｍｏｌ当たり０．７ｍＬ）に溶かし、ＮａＣＮ（２当量
）を加えた。得られた反応混合物を１３０℃で２日間撹拌した。反応混合物をＨ_２ Ｏに投入し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液をＨ_２Ｏおよ
びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して所望のアジドを得
て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

【０１１７】 アジド（１当量）のＮＨ_３／ＭｅＯＨ（２Ｍ、アジド１ｍｍｏｌ当たり４ｍＬ
）溶液を撹拌しながら、それにラネーニッケル（アジド１ｍｍｏｌ当たり約０．
２５ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し、Ｈ_２雰囲気（４０気圧）とし、室温で３
．５時間振盪した。懸濁液をセライト濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧
下に濃縮して、所望の１級アミンを得た。

【０１１８】 一般手順９

【０１１９】

【化１５】

【０１２０】 アミン（１当量）、α−アミノ保護アミノ酸（１当量）およびＥＤＣＩ（１．
１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（アミン１ｍｍｏｌ当たり５ｍＬ）溶液を撹拌しながら
、それにＤＭＡＰ（０．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹
拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、Ｈ_２Ｏおよびブライン
の順で洗浄した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留
物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のカップリング生成
物を得た。

【０１２１】 一般手順１０

【０１２２】

【化１６】

【０１２３】 アミン（１当量）およびＥｔ_３Ｎ（１．５当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（アミン１ｍ
ｍｏｌ当たり１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに酸塩化物（Ｒ^４Ｃ（Ｏ）Ｃ
ｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物
をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、Ｈ_２Ｏおよびブラインの順で洗浄した
。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製して、所望のカップリング生成物を得た。

【０１２４】 一般手順１１

【０１２５】

【化１７】

【０１２６】 アミン（１当量）およびＥｔ_３Ｎ（１．５当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（アミン１ｍ
ｍｏｌ当たり１０ｍＬ）溶液を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにアリール
スルホニルクロライド（Ｒ^３Ｓ（Ｏ）_２Ｃｌ、１．１当量）を加えた。得られた
混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン
酸、Ｈ_２Ｏおよびブラインの順で洗浄した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）
、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
、所望のスルホンアミドを得た。

【０１２７】 一般手順１２

【０１２８】

【化１８】

【０１２９】 アルコール（１当量）のＤＭＦ（アルコール１ｍｍｏｌ当たり１０ｍＬ）溶液
を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＮａＨ（１．５当量）を加えた。懸濁
液を０℃で４０分間撹拌し、次にアリールクロライド（Ｒ^３ＣＨ_２Ｃｌ、２当量
）を加えた。懸濁液を昇温させて室温とし、６時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、
次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わ
せた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した
。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のベンジルエ
ーテルを得た。

【０１３０】 一般手順１３

【０１３１】

【化１９】

【０１３２】 ジオール１（２０８ｍｇ、１当量）（¹. Rao, A. V. R.; Yadav, J. S.; Vall
uri, M. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3616）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液を冷却
下に（０℃）撹拌しながら、それにＥｔ_３Ｎ（４６０μＬ、３当量）を加え、次
にＭｓＣｌ（２１３μＬ、２．５当量）を加えた。得られた懸濁液を室温で１時
間撹拌した。懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を１０％クエン酸、Ｈ_２Ｏ、
飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた水系洗浄液をＥｔ
ＯＡｃで逆抽出し（２回）、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下
に濃縮して所望のジメシレートを得た。それを次の反応にそのまま用いた。粗ジ
メシレート（４２０ｍｇ、１当量）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｎａ_２Ｎ
ＣＮ（１８９ｍｇ、２当量）を加えた。暗赤色溶液を室温で２時間撹拌し、その
時点でＨ_２Ｏを加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機抽出
液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。
得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）で精製して、２−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キ
ノリン（２）を得た。

【０１３３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ５．９３（ｓ、１Ｈ）、
８．０２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ
）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）；ｍ／ｚ（＋ＡＰＣＩ）
：１９６．０（Ｍ＋１）^＋。

【０１３４】 ジオール（３）（３０７ｍｇ、１当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を冷却下に
（０℃）撹拌しながら、それにＥｔ_３Ｎ（６８０μＬ、３当量）を加え、次にＭ
ｓＣｌ（３２０μＬ、２．５当量）を加えた。得られた懸濁液を室温で０．５時
間撹拌した。懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を１０％クエン酸、Ｈ_２Ｏ、
飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機抽出液をＭｇ
ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、所望のジメシレートを得た。それを次の反
応でそのまま用いた。粗ジメシレートをＤＭＳＯ（１６ｍＬ）に溶かし、Ｎａ_２ ＮＣＮ（２８０ｍｇ、２当量）を加えた。暗赤色懸濁液を室温で１時間撹拌し、
その時点で混合物をＨ_２Ｏに投入した。水相をＥｔ_２Ｏで抽出し（３回）、合わ
せた有機抽出液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下
に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：２０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、
２−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール（４）を得
た。

【０１３５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ７．８９（ｍ、２Ｈ）、
７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、４Ｈ）；ｍ／ｚ
（＋ＡＰＣＩ）：１９５．２（Ｍ＋１）^＋。

【０１３６】 １，２−ジメチルナフタレン（５）（１．５６ｇ、１当量）のＣＣｌ_４（１０
ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＮＢＳ（３．５６ｇ、２当量）を加えた。反
応混合物を１時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、ＣＨＣｌ_３ で洗浄した。濾液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧
下に濃縮して粗固体を得た。その固体を少量のトルエン／ＣＨＣｌ_３で洗浄して
、精製時ブロミド（６）を得た。Ｎａ_２ＮＣＮ（５１６ｍｇ、２当量）のＤＭＳ
Ｏ（３０ｍＬ）懸濁液に、ジブロミド（６）（９２４ｍｇ、１当量）を加えた。
懸濁液を室温で１時間撹拌し、その時点で混合物をＨ_２Ｏに投入した。水相をＥ
ｔ_２Ｏで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（勾配溶離：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）によって精製して、２−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［
ｅ］イソインドール（７）を得た。

【０１３７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ７．９８（ｄ、１Ｈ）、
７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４
７（ｄ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）。

【０１３８】

【化２０】

【０１３９】 一般手順３（第２の反応）に従って、アミン（８）（１６７ｍｇ、１当量）の
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液をＥｔ_３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５当量）および
ＢｒＣＮ（１Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液１ｍＬ、１当量）で処理して、後処理後に所
望の１−シアノ−２−ピロリジンカルボン酸メチル（９）を得た。

【０１４０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ４．３０（ｍ、１Ｈ）、
３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．９
６（ｍ、３Ｈ）。

【０１４１】 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルバモイル）−（Ｄ）−プロリンＮ−ヒドロキシコハク
酸イミドエステル（１０）（１．２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および（Ｌ）−ロイ
シンベンジルエステル（０．８８５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニト
リル（１０ｍＬ）中１４時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと水
との間で分配した。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３および飽
和ＮａＣｌで洗浄した。無水ＭｇＳＯ_４で脱水した後、溶媒留去によって、Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルバモイル）−（Ｄ）−プロリルロイシンベンジルエステルを
無色油状物として得た。Ｎ−（ｔ−ブトキシカルバモイル）−（Ｄ）−プロリル
ロイシンベンジルエステル（１．３８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢
酸の３０％（体積比）塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）とともに室温で１時間撹拌
した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物を酢酸エチルと５０％（
体積比）飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液との間で分配し
た。有機相を分液し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水した
。濾過および溶媒留去によって、（Ｄ）−プロリルロイシンベンジルエステルを
白色半固体として得た。

【０１４２】 ジエチルエーテル１０ｍＬ、水２ｍＬおよび炭酸マグネシウム１５０ｍｇの混
合物を氷浴で冷却し、５Ｍシアン化臭素のアセトニトリル溶液０．８３ｍＬ（４
．１６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。（Ｄ）−プロリルロイシンベンジルエ
ステル（８８３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１７ｍＬ）溶液
を１０分間かけて加えた。追加の５Ｍシアン化臭素のアセトニトリル溶液０．２
０ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。有機相を
傾斜法で取り、水相をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせたエーテル相を
１Ｎ ＨＣｌ、水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱
水した。濾過および溶媒留去によって粗生成物を得て、それを２％メタノール／
塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製した。Ｎ−シアノ−（Ｄ）−プロリル−ロイシンベンジルエステル（１
１）を淡黄色油状物として単離した。

【０１４３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．５２（ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、δ７．３５（ｂｓ、５Ｈ）、δ５．１１（ｓ、２Ｈ）、δ４．３４
（ｍ、１Ｈ）、δ４．１３（ｍ、１Ｈ）、δ３．４８（ｍ、１Ｈ）、δ３．３８
（ｍ、１Ｈ）、δ２．１３（ｍ、１Ｈ）、δ１．５１〜１．８３（ｍ、６Ｈ）、
δ０．８５（ｍ、６Ｈ）。

【０１４４】 ^１３Ｃ ＡＰＴ ＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１７２．４（ｅ
）、１７０．０（ｅ）、１３５．２（ｅ）、１２８．７（ｅ）、１２８．６（ｏ
）、１２８．４（ｏ）、１１６．４（ｅ）、６７．３（ｅ）、６５．３（ｏ）、
５２．７（ｅ）、５０．９（ｏ）、４１．１（ｅ）、３１．２（ｅ）、２４．９
（ｏ）、２４．５（ｅ）、２２．９（ｏ）、２１．７（ｏ）；ＭＳ（電気スプレ
ー）：ｍＨ^＋３４４（１００％）。

【０１４５】 アミド（１２）（１．４３ｇ、１当量）のＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液を撹拌
しながら、それにＣｓ_２ＣＯ_３（３．２５ｇ、１当量）を加え、懸濁液を室温で
１時間撹拌した。ＢｒＣＮのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１Ｍ、１５ｍＬ、１．５当量）
を加え、得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応が完結まで進行してい
なかったことから、追加のＢｒＣＮのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１Ｍ、１０ｍＬ、１当
量）を加え、得られた懸濁液を室温でさらに４８時間撹拌した。懸濁液を濾過し
、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（勾配溶離：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
によって精製して、所望の１−シアノ−５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸
メチル（１３）を得た。

【０１４６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ４．８９（ｍ、１Ｈ）、
３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．３０〜２．７５（ｍ、４Ｈ）。

【０１４７】

【化２１】

【０１４８】 一般手順１に従って、アミド（１２）（５３ｇ、１当量）のＣＨ_３ＣＮ（２５
０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（４２ｇ、１当量）のＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液
を加え、次にＢｏｃ_２Ｏ（８１ｇ、１当量）のＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液を
滴下した（３０分間かけて）。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次に追加の
Ｂｏｃ_２Ｏ（４５ｇ、０．５当量）を加えた。混合物を室温でさらに１６時間撹
拌し、一般手順１に記載の後処理手順を行って、所望のＢｏｃ保護アミドを得た
。そのＢｏｃ保護アミド（４８ｇ、１当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を撹拌
しながら、それにＢＨ_３・Ｍｅ_２ＳのＴＨＦ溶液（２Ｍ、１９０ｍＬ、２当量）
を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、
ＭｅＯＨを加えた（３０ｍＬ）。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに
溶かし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２回）およびブラインで洗浄した。有機抽出液
を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮して油状物を得た。それをフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、アルコール（１４）を得た。

【０１４９】 一般手順４に従って、アルコール（１４）（８．８２ｇ、１当量）のＥｔＯＡ
ｃ（１２０ｍＬ）溶液を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＥｔ_３Ｎ（８．
６９ｍＬ、１．５当量）を加え、次にＭｓＣｌ（３．８５ｍＬ、１．２当量）を
加えた。得られた懸濁液を室温で０．５時間撹拌した。不溶物（Ｅｔ_３Ｎ・ＨＣ
ｌ）を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機濾液を減圧下に濃縮して油状物を得
た。その粗油状物（メシレート）をＤＭＳＯ（８０ｍＬ）に溶かし、ＮａＮ_３（
４．０５ｇ、１．５当量）を加えた。得られた反応混合物を７０℃で２時間撹拌
した。反応混合物をＨ_２Ｏに投入し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（４回）。合わせた有
機抽出液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮
して残留物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）によって精製して、所望のアジド（１５）を得た。

【０１５０】 アジド（１５）（６．７５ｇ、１当量）のＭｅＯＨ（６８ｍＬ）溶液を撹拌し
ながら、それに５％Ｐｄ／炭素（１ｇ、１５％）を加えた。溶液を脱気し、Ｈ_２ 雰囲気（１気圧）とし、室温で３日間撹拌した。懸濁液をセライト濾過し、Ｍｅ
ＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の１級アミン（１６）を得た。

【０１５１】 一般手順１０に従って、アミン（１６）（２００ｍｇ、１当量）およびＥｔ_３ Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら
、それに臭化ベンゾイル（０．１３ｍＬ、１．１当量）を加えた。得られた混合
物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、
Ｈ_２Ｏおよびブラインの順で洗浄した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減
圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンから３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望
のカップリング生成物を得た。そのカップリング生成物のＮ−Ｂｏｃ基を、一般
手順３（すなわち、ＴＦＡおよびＢｒＣＮで順次処理）に従って、シアナミド（
Ｎ−ＣＮ）に変換した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：
５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し
て、所望のＮ−［（１−シアノ−２−ピロリジニル）メチル］ベンズアミド（１
７）を得た。

【０１５２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．
３５（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３
７（ｍ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ
、１Ｈ）。

【０１５３】 一般手順１１に従って、アミン（１６）（２００ｍｇ、１当量）およびＥｔ_３ Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら
、それにベンゼンスルホニルクロライド（０．１４ｍＬ、１．１当量）を加えた
。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１
０％クエン酸、Ｈ_２Ｏおよびブラインの順で洗浄した。有機抽出液を脱水し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配
溶離：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって
精製して、所望のカップリング生成物を得た（３５０ｍｇ、収率１０３％）。そ
のカップリング生成物のＮ−Ｂｏｃ基を、一般手順３（すなわち、ＴＦＡおよび
ＢｒＣＮで順次処理）に従って、シアナミド（Ｎ−ＣＮ）に変換した。粗取得物
をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから
６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のＮ−［（１−シアノ−
２−ピロリジニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１８）を得た。

【０１５４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．
４８（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｂｒｔ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３
０（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、４Ｈ）。

【０１５５】 一般手順９に従って、アミン（１６）（２００ｍｇ、１当量）、Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−Ｌ−イソロイシン（２６５ｍｇ、１当量）およびＥＤＣＩ（２１
１ｍｇ、１．１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＤ
ＭＡＰ（６１ｍｇ、０．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹
拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、Ｈ_２Ｏおよびブライン
の順で洗浄した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンか
ら５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のカップリング生成物
を得た。そのカップリング生成物のＮ−Ｂｏｃ基を、一般手順３（すなわち、Ｔ
ＦＡおよびＢｒＣＮで順次処理）に従って、シアナミド（Ｎ−ＣＮ）に変換した
。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンから７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の固体ベンジ
ル（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［（１−シアノ−２−ピロリジニル）メチル］アミ
ノ｝カルボニル）−２−メチルブチルカーバメート（１９）を得た。

【０１５６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３２（ｂｒｓ、５Ｈ）、
６．６０（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、２Ｈ）、４．０
４（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、３Ｈ）、１．８９（ｍ
、４Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｔ、６Ｈ
）。

【０１５７】

【化２２】

【０１５８】 一般手順５に従って、アミド（２０）（３２．７ｇ、１当量）のＴＨＦ（７０
ｍＬ）溶液を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＢＨ_３・Ｍｅ_２ＳのＴＨＦ
溶液（２Ｍ、１４０ｍＬ、２当量）を加えた。得られた混合物を２時間加熱還流
した。反応液を冷却して０℃とし、ＭｅＯＨを加えた（２５ｍＬ）。その混合物
を３時間還流下に撹拌し、冷却して室温とした。溶液を減圧下に濃縮し、得られ
た残留物に氷（３０ｇ）および１０Ｎ ＮａＯＨを、混合物のｐＨがｐＨ９に調
節されるまで加えた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（２回）、脱水し（ＭｇＳ
Ｏ_４）、減圧下に濃縮して所望のベンジルアミンを得た。それをベンジルアミン
の蒸留（沸点１２５〜１３５℃、１〜２ｍｍＨｇ）によって精製した。ベンジル
アミン（２１９ｍｇ、１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、ＢｒＣＮのＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２溶液（１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５当量）を加えた。混合物を３０分間
還流し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（勾配溶離：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の１−シアノ−３−ピロリジンカルボン
酸メチル（２１）を得た。

【０１５９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．
６０（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１５（
ｍ、２Ｈ）。

【０１６０】 ３−ピロリジノール（２２）（１８１ｍｇ、１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍ
Ｌ）溶液を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＥｔ_３Ｎ（０．７３ｍＬ、２
．５当量）を加え、次にＢｒＣＮのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１Ｍ、２．５ｍＬ、１．
２当量）を加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶液を昇温さ
せて室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機抽
出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮し、得られた残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（勾配溶離：１００％ＥｔＯＡｃから５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃ）によって精製して、所望の１−シアノ−３−ピロリジノール（２３）を得
た。

【０１６１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ４．３８（ｍ、１Ｈ）、
３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｄｔ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）；ｍ／
ｚ（＋ＡＰＣＩ）：１１３．０（Ｍ＋１）^＋。

【０１６２】 一般手順１２に従って、アルコール（２３）（５８ｍｇ、１当量）のＤＭＦ（
５ｍＬ）溶液を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＮａＨ（６０％オイル中
分散品、３１ｍｇ、１．５当量）を加えた。懸濁液を０℃で４０分間撹拌してか
ら、前記ベンジルクロライド（１２０μＬ、２当量）を加えた。懸濁液を昇温さ
せて室温とし、６時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を
加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液をブラインで
洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のベンジ
ルエーテル３−（ベンジルオキシ）−１−シアノピロリジン（２４）を得た。

【０１６３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ７．３０（ｍ、５Ｈ）、
４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、４Ｈ）、２．１
３（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（＋ＡＰＣＩ）：２０３．１（
Ｍ＋１）^＋。

【０１６４】

【化２３】

【０１６５】 一般手順６に従って、エステル（２５）（２．２９ｇ、１当量）およびＮａＢ
Ｈ_４（７５７ｍｇ、２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液を還流させながら、そ
れにＭｅＯＨ（２ｍＬ）を滴下した。ＭｅＯＨを加えた後、得られた混合物を１
時間還流した。混合物を１０％クエン酸に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回
）。合わせた有機抽出液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４ ）、減圧下に濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配
溶離：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて
精製して、所望のアルコール（２６）を得た。

【０１６６】 一般手順１２に従って、アルコール（２６）（１８８ｍｇ、１当量）のＤＭＦ
（９ｍＬ）溶液を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＮａＨ（６０％オイル
中分散品、５６ｍｇ、１．５当量）を加えた。懸濁液を０℃で４０分間撹拌して
から、前記ベンジルクロライド（２１５μＬ、２当量）を加えた。懸濁液を昇温
させて室温とし、１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶
液を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液をブライ
ンで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のベ
ンジルエーテル（２７）を得た。ベンジルエーテル（２７）のＮ−Ｂｏｃ基を、
一般手順３（すなわち、ＴＦＡおよびＢｒＣＮで順次処理）に従って、シアナミ
ド（Ｎ−ＣＮ）に変換した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶
離：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精
製して、所望の生成物３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−シアノピロリジ
ン（２８）を得た。

【０１６７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ７．３０（ｍ、５Ｈ）、
４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、５Ｈ）、３．１８（ｄｄ、１Ｈ）、２．
５９（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（＋
ＡＰＣＩ）：２１７．１（Ｍ＋１）^＋。

【０１６８】 一般手順４に従って、アルコール（２６）（２５０ｍｇ、１当量）のＴＨＦ（
２５ｍＬ）溶液を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＥｔ_３Ｎ（３４６μＬ
、２当量）を加え、次にＭｓＣｌ（１４４μＬ、１．５当量）を加えた。得られ
た懸濁液を室温で４０分間撹拌した。懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物を１
０％クエン酸、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインの順で洗浄した
。合わせた水系洗浄液をＥｔＯＡｃで逆抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を
ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して所望のメシレートを得た。それをそのま
ま次の反応で用いた。その粗油状物（メシレート）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶か
し、ＮａＮ_３（１７３ｍｇ、２当量）を加えた。得られた反応混合物を１００℃
で５時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏに投入し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（４回）
。合わせた有機抽出液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、
減圧下に濃縮して粗アジド（２９）を得た。

【０１６９】 粗アジド（２９）（２９５ｍｇ、１当量）のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（各２ｍＬ
）溶液を撹拌しながら、それに１０％Ｐｄ／炭素（３０ｍｇ、１０％）を加えた
。溶液を脱気し、Ｈ_２雰囲気（１気圧）とし、室温で１６時間撹拌した。懸濁液
をセライト濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の１級
アミン（３０）を得た。

【０１７０】 一般手順１１に従って、アミン（３０）（１０９ｍｇ、１当量）およびＥｔ_３ Ｎ（１３０μＬ、１．７当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）溶液を撹拌しながら、
それにベンゼンスルホニルクロライド（９７μＬ、１．４当量）を加えた。得ら
れた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ク
エン酸、Ｈ_２Ｏおよびブラインの順で洗浄した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４ ）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のカップリング生成物を得た。その
カップリング生成物のＮ−Ｂｏｃ基を、一般手順３（すなわち、ＴＦＡおよびＢ
ｒＣＮで順次処理）に従って、シアナミド（Ｎ−ＣＮ）に変換した。粗取得物を
フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し
て、所望のＮ−［（１−シアノ−３−ピロリジニル）メチル］ベンゼンスルホン
アミド（３１）を得た。

【０１７１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ７．８８（ｍ、２Ｈ）、
７．６２（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、３Ｈ）、３
．１２（ｄｄ、１Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．０
２（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（＋ＡＰＣＩ）：２６６．０（
Ｍ＋１）^＋。

【０１７２】

【化２４】

【０１７３】 一般手順５に従って、アミド２０（３２．７ｇ、１当量）のＴＨＦ（７０ｍＬ
）溶液を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＢＨ_３・Ｍｅ_２ＳのＴＨＦ溶液
（２Ｍ、１４０ｍＬ、２当量）を加えた。得られた混合物を２時間加熱還流した
。反応液を冷却して０℃とし、ＭｅＯＨを加えた（２５ｍＬ）。その混合物を３
時間還流下に撹拌し、冷却して室温とした。溶液を減圧下に濃縮し、得られた残
留物に氷（３０ｇ）および１０Ｎ ＮａＯＨを、混合物のｐＨがｐＨ９に調節さ
れるまで加えた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ_４ ）、減圧下に濃縮して所望のアミンを得た。それを蒸留（沸点１２５〜１３５℃
、１〜２ｍｍＨｇ）によって精製して、ベンジルアミン（３２）を得た。

【０１７４】 ベンジルアミン（３２）（１０ｇ、１当量）の塩化メチレン（２２０ｍＬ）溶
液を撹拌しながら、それにクロロギ酸１−クロロエチル（５．９１ｍＬ、１．２
当量）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌してから、混合物を減圧下に濃縮
した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、２０分間還流し、減圧下に濃
縮した。残留物をＣＨＣｌ_３（８０ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（１９．１ｍＬ、３当
量）に溶かし、冷却して０℃とした。その混合物にＢｏｃ_２Ｏ（９．９５ｇ、１
当量）のＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）溶液を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した
。その混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、１０％クエン酸、Ｈ_２Ｏ
およびブラインで洗浄した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮
した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：２０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンから３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｂｏｃ保護アミ
ンを得た。そのＢｏｃ保護アミン（２．２９ｇ、１当量）のＭｅＯＨ（２４ｍＬ
）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１２ｍＬ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で
３日間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）および１
０％クエン酸（２０ｍＬ）の溶液に投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３
回）、合わせた有機抽出液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４ ）、減圧下に濃縮して酸（３３）を得た。

【０１７５】 酸（３３）（１．５０５ｇ、１当量）およびＥｔ_３Ｎ（１．１７ｍＬ、１．２
当量）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＤＰＰＡ（１．６６
ｍＬ、１．１当量）を加えた。室温で１０分間撹拌後、混合物を１時間還流させ
た。その還流混合物に、ベンジルアルコール（１．４５ｍＬ、２当量）を加え、
還流を１４時間続けた。得られた混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に投入し、Ｅｔ_２ Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をＨ_２Ｏ、１０％クエン酸、Ｈ_２ Ｏおよびブラインの順で洗浄した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下
に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：２０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンから６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ベンジルカ
ーバメート中間体（３４）を得た。

【０１７６】 ベンジルカーバメート中間体（３４）（１．９５ｇ、１当量）のＭｅＯＨ（２
０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに１０％パラジウム／炭素（２００ｍｇ、１
０％）を加えた。溶液を脱気し、Ｈ_２雰囲気（３５気圧）とし、５時間振盪した
。懸濁液をセライト濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、所
望のアミンを得た。一般手順１１に従って、前記アミン（１００ｍｇ、１当量）
およびＥｔ_３Ｎ（１２０μＬ、１．６当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を撹
拌しながら、それにベンゼンスルホニルクロライド（８２μＬ、１．２当量）を
加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、１０％クエン酸、Ｈ_２Ｏおよびブラインの順で洗浄した。有機抽出液を脱水
し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（勾配溶離：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
よって精製して、所望のカップリング生成物を得た。そのカップリング生成物の
Ｎ−Ｂｏｃ基を、一般手順３（すなわち、ＴＦＡおよびＢｒＣＮで順次処理）に
従って、シアナミド（Ｎ−ＣＮ）に変換した。粗取得物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（勾配溶離：３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）によって精製して、所望のＮ−（１−シアノ−３−ピロリジニル）ベンゼ
ンスルホンアミド（３５）を得た。

【０１７７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．
５３（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、１Ｈ）、３．７９（
ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１
Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（＋ＡＰＣＩ）：２５１．９（Ｍ＋１）^＋ 。

【０１７８】 ベンジルカーバメート中間体（３４）（１．９５ｇ、１当量）のＭｅＯＨ（２
０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにパラジウム／炭素（２００ｍｇ、１０％）
を加えた。溶液を脱気し、Ｈ_２雰囲気（３５気圧）とし、５時間振盪した。懸濁
液をセライト濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、所望のア
ミンを得た。一般手順１０に従って、前記アミン（１０５ｍｇ、１当量）および
Ｅｔ_３Ｎ（１６０μＬ、２当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら
、それに臭化ベンゾイル（９０μＬ、１．３当量）を加えた。得られた混合物を
室温で１０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のカップ
リング生成物を得た。そのカップリング生成物のＮ−Ｂｏｃ基を、一般手順３（
すなわち、ＴＦＡおよびＢｒＣＮで順次処理）に従って、シアナミド（Ｎ−ＣＮ
）に変換した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：５０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンから６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望
のシアナミドＮ−（１−シアノ−３−ピロリジニル）ベンズアミド（３６）を得
た。

【０１７９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．
４７（ｍ、３Ｈ）、６．２３（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（
ｄｄ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｄｄ、１Ｈ）、２．３０（ｍ
、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（＋ＡＰＣＩ）：２１６．１（Ｍ＋１
）^＋。

【０１８０】

【化２５】

【０１８１】 一般手順１に従って、アミド（３７）（１ｇ、１当量）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍ
Ｌ）溶液を冷却し（０℃）、それにＤＭＡＰ（３．５３ｇ、２当量）を加え、次
にＢｏｃ_２Ｏ（３．８ｇ、１．２当量）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を滴下し
た（３０分間かけて）。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。混合物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機抽出
液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮して所望のＢｏｃ保護アミンを得た。
そのＢｏｃ保護アミン（２．１９ｇ、１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液
を冷却下に（０℃）撹拌しながら、ｍＣＰＢＡ（５７％、４．７ｇ、１．２当量
）を加えた。溶液を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。得られた懸濁液を
セライト濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾液を飽和チオ硫酸塩水溶液（１回）、
飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２回）およびブライン（２回）で洗浄した。有機抽出
液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮して固体残留物を得た。それをフラッ
シュクロマトグラフィー（勾配溶離：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のエポキシド（３８）を得た。

【０１８２】 エポキシド（３８）（１８０ｍｇ、１当量）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（８：１混合
物、５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＮＨ_４Ｃｌ（１１４ｍｇ、２．２当量
）を加え、次にＮａＮ_３（３１６ｍｇ、５当量）を加えた。溶液を７０℃で１７
時間加熱した。冷却して室温とした後、Ｅｔ_２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液
を加え、水系抽出液をＥｔ_２Ｏ（２回）およびＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。
合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮
した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：３５％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、アジド
（３９）を得た。

【０１８３】 アジド（３９）（８６ｍｇ、１当量）のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（各２ｍＬ）溶
液を撹拌しながら、それに１０％Ｐｄ／炭素（１０ｍｇ、９％）を加えた。溶液
を脱気し、Ｈ_２雰囲気（１気圧）とし、室温で４８時間撹拌した。懸濁液をセラ
イト濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、所望のアミンを得
た。一般手順１１に従って、得られたアミン（７６ｍｇ、１当量）およびＥｔ_３ Ｎ（７３μＬ、１．４当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）溶液を撹拌しながら、そ
れにベンゼンスルホニルクロライド（５８μＬ、１．２当量）を加えた。得られ
た混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン
酸、Ｈ_２Ｏおよびブラインの順で洗浄した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）
、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：５０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望のカ
ップリング生成物（４０）を得た。

【０１８４】 一般手順１２に従って、アルコール（４０）（９２ｍｇ、１当量）のＤＭＦ（
３ｍＬ）溶液を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＮａＨ（６０％オイル中
分散品、２４ｍｇ、２．２当量）を加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌してから
、前記ベンジルクロライド（３７μＬ、１．２当量）を加えた。懸濁液を昇温さ
せて室温とし、４５時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液
を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液をブライン
で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のベン
ジルエーテルを得た。ベンジルエーテルのＮ−Ｂｏｃ基を、一般手順３（すなわ
ち、ＴＦＡおよびＢｒＣＮで順次処理）に従って、シアナミド（Ｎ−ＣＮ）に変
換した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）によって精製して、所望の生成物Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジルオ
キシ）−１−シアノピロリジニル］ベンゼンスルホンアミド（４１）を得た。

【０１８５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ７．９０（ｄ、２Ｈ）、
７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４
．５３（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．
６４（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｂｒｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ）；ｍ／
ｚ（＋ＡＰＣＩ）：２５８．０（Ｍ＋１）^＋。

【０１８６】

【化２６】

【０１８７】 一般手順３（第２の反応）に従って、アミン（４２）（１４７ｍｇ、１当量）
のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液をＥｔ_３Ｎ（０．４１ｍＬ、３当量）およびＢ
ｒＣＮ（１Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液１．９ｍＬ、２当量）で処理して、後処理後に
所望の１−シアノ−２−アゼチジンカルボン酸メチル（４３）を得た。

【０１８８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ４．９５（ｄｄ、１Ｈ）
、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．
６２（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（＋ＡＰＣＩ）：１４１．５
（Ｍ＋１）^＋。

【０１８９】 一般手順１に従って、アミン（４２）（６００ｍｇ、１当量）のＣＨ_３ＣＮ（
１２ｍＬ）溶液を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＤＭＡＰ（２．９ｇ、
４当量）を加え、次にＢｏｃ_２Ｏ（１．５５ｇ、１．２当量）のＣＨ_３ＣＮ（１
０ｍＬ）溶液を滴下した（３０分間かけて）。得られた溶液を室温で２４時間撹
拌し、次に一般手順１に記載の後処理手順を行った。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のＢｏｃ
保護アミンを得た。そのＢｏｃ保護アミン（５６６ｍｇ、１当量）およびＮａＢ
Ｈ_４（２００ｍｇ、２当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液を還流させながら、それ
にＭｅＯＨ（０．５３ｍＬ）を滴下した。ＭｅＯＨの滴下後、得られた混合物を
１．５時間還流させた。混合物を１０％クエン酸に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た（３回）。合わせた有機抽出液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（勾配溶離：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって
精製して、所望のアルコール（４４）を得た。

【０１９０】 一般手順１２に従って、アルコール（４４）（１００ｍｇ、１当量）のＤＭＦ
（５ｍＬ）溶液を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＮａＨ（６０％オイル
中分散品、３２ｍｇ、１．５当量）を加えた。懸濁液を０℃で４０分間撹拌して
から、前記ベンジルクロライド（１２５μＬ、２当量）を加えた。懸濁液を昇温
させて室温とし、１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶
液を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液をブライ
ンで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（勾配溶離：１００％ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）によって精製して、所望のベンジルエーテルを得た。ベンジルエーテルのＮ
−Ｂｏｃ基を、一般手順３（すなわち、ＴＦＡおよびＢｒＣＮで順次処理）に従
って、シアナミド（Ｎ−ＣＮ）に変換した。粗取得物をフラッシュクロマトグラ
フィー（勾配溶離：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）によって精製して、所望の生成物２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−
シアノアゼチジン（４５）を得た。

【０１９１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ７．３３（ｍ、５Ｈ）、
４．５８（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．３
９（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（＋ＡＰＣＩ）：２０３．１（
Ｍ＋１）^＋。

【０１９２】

【化２７】

【０１９３】 一般手順４に従って、アルコール（４６）（１．２３ｇ、１当量）のＥｔＯＡ
ｃ（１０ｍＬ）溶液を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＥｔ_３Ｎ（１．２
８ｍＬ、１．３当量）を加え、次にＭｓＣｌ（０．６６ｍＬ、１．２当量）を加
えた。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌した。不溶物（Ｅｔ_３Ｎ・ＨＣｌ）を
濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機濾液を減圧下に濃縮して油状物を得た。そ
の粗油状物（メシレート）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かし、ＮａＣＮ（０．６９
６ｇ、２当量）を加えた。得られた反応混合物を１３０℃で２日間撹拌した。反
応混合物をＨ_２Ｏに投入し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液
をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して残留
物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：２５％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンから３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のニトリ
ル（４７）を得た。

【０１９４】 ニトリル（４７）（７２８ｍｇ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を撹拌し
ながら、それにＮＨ_３（２Ｍ ＭｅＯＨ溶液、１０ｍＬ）およびラネーニッケル
（１ｍＬ）を加えた。溶液を脱気し、Ｈ_２雰囲気（４０気圧）下とし、室温で３
．５時間撹拌した。懸濁液をセライト濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧
下に濃縮して、所望の１級アミン（４８）を得た。

【０１９５】 一般手順１０に従って、アミン（４８）（１００ｍｇ、１当量）およびＥｔ_３ Ｎ（０．１１ｍＬ、１．５当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら
、それに臭化ベンゾイル（０．０７ｍＬ、１．１当量）を加えた。得られた混合
物を室温で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、
Ｈ_２Ｏおよびブラインの順で洗浄した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減
圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：５０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望
のカップリング生成物を得た。そのカップリング生成物のＮ−Ｂｏｃ基を、一般
手順３（すなわち、ＴＦＡおよびＢｒＣＮで順次処理）に従って、シアナミド（
Ｎ−ＣＮ）に変換した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：
５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し
て、所望の固体Ｎ−［（１−シアノ−３−アゼチジニル）メチル］ベンズアミド
（４９）を得た。

【０１９６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．
３８（ｍ、３Ｈ）、６．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８
４（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（＋Ａ
ＰＣＩ）：２１６．１（Ｍ＋１）^＋。

【０１９７】 一般手順１１に従って、アミン（４８）（１００ｍｇ、１当量）およびＥｔ_３ Ｎ（０．１２ｍＬ、１．５当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を冷却下に（０
℃）撹拌しながら、それにベンゼンスルホニルクロライド（０．０８ｍＬ、１．
１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、１０％クエン酸、Ｈ_２Ｏおよびブラインの順で洗浄した。有機抽
出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（勾配溶離：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）によって精製して、所望のカップリング生成物を得た。そのカップリン
グ生成物のＮ−Ｂｏｃ基を、一般手順３（すなわち、ＴＦＡおよびＢｒＣＮで順
次処理）に従って、シアナミド（Ｎ−ＣＮ）に変換した。粗取得物をフラッシュ
クロマトグラフィー（勾配溶離：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６７％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の固体Ｎ−［（１−シアノ−３−アゼ
チジニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（５０）を得た。

【０１９８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．
５８（ｍ、３Ｈ）、５．２０（ｂｒｔ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、２Ｈ）、３．８
１（ｄｄ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）；ｍ／ｚ（＋
ＡＰＣＩ）：２５１．９（Ｍ＋１）^＋。

【０１９９】 一般手順９に従って、アミン（４８）（１８６ｍｇ、１当量）、Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−Ｌ−イソロイシン（２６５ｍｇ、１当量）およびＥＤＣＩ（２１
１ｍｇ、１．１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＤ
ＭＡＰ（６１ｍｇ、０．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹
拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、Ｈ_２Ｏおよびブライン
の順で洗浄した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンか
ら５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のカップリング生成物
を得た。そのカップリング生成物のＮ−Ｂｏｃ基を、一般手順３（すなわち、Ｔ
ＦＡおよびＢｒＣＮで順次処理）に従って、シアナミド（Ｎ−ＣＮ）に変換した
。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）によって精製して、所望の固体ベンジル（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［（
１−シアノ−３−アゼチジニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−２−メチルブ
チルカーバメート（５１）を得た。

【０２００】 ^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．
２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１８（ｂｒｄ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４
．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３２
（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．３８（
ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｍ、６Ｈ）；ｍ／ｚ（＋ＡＰＣ
Ｉ）：３５９．１（Ｍ＋１）^＋。

【０２０１】

【化２８】

【０２０２】 エピクロルヒドリン（５２）（１５．６ｍＬ、１．４当量）およびアミノジフ
ェニル−メタン（５３）（２４．６ｍＬ、１当量）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶
液を室温で１８時間撹拌して、非環式中間体（５４）を形成した。ＭｅＯＨを減
圧下に除去し、ＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）を残留物に加えた。混合物を３時間加熱
還流し、減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２で磨砕して白色固体を得た。
それをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して、所望の４員環アルコール（５５）を得た。

【０２０３】 （５５）（１０．６ｇ、１当量）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（それぞれ１００ｍＬお
よび２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに５％Ｐｄ／炭素（１ｇ、１０％）を
加えた。溶液を脱気し、Ｈ_２雰囲気（６０気圧）下とし、室温で１６時間撹拌し
た。懸濁液をセライト濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、
所望のアミンを得た。そのアミン（２ｇ、１当量）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）溶液
を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＥｔ_３Ｎ（７．５ｍＬ、２当量）を加
え、次にＢｏｃ_２Ｏ（６．４７ｇ、１．１当量）を加えた。得られた溶液を室温
で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ク
エン酸、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、
減圧下に濃縮して油状物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶
離：６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、
Ｂｏｃ保護アミン（４６）を得た。

【０２０４】 一般手順４に従って、アルコール（４６）（７１０ｍｇ、１当量）のＥｔＯＡ
ｃ（５ｍＬ）溶液を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＥｔ_３Ｎ（０．７４
ｍＬ、１．３当量）を加え、次にＭｓＣｌ（０．３８ｍＬ、１．２当量）を加え
た。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。不溶物（Ｅｔ_３Ｎ・ＨＣｌ）を濾
去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機濾液を減圧下に濃縮して油状物を得た。その
粗油状物（メシレート）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かし、ＮａＮ_３（５３３ｍｇ
、２当量）を加えた。得られた反応混合物を１２０℃で３日間撹拌した。反応混
合物をＨ_２Ｏに投入し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（４回）。合わせた有機抽出液をＨ_２ Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して粗アジド
を得た。粗アジド（６４１ｍｇ、１当量）のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（各５ｍＬ）
溶液を撹拌しながら、それに１０％Ｐｄ／炭素（６０ｍｇ、１０％）を加えた。
溶液を脱気し、Ｈ_２雰囲気（１気圧）とし、室温で１６時間撹拌した。懸濁液を
セライト濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の１級ア
ミン（５６）を得た。

【０２０５】 一般手順９に従って、アミン（５６）（１７２ｍｇ、１当量）、Ｎ−カルボベ
ンジルオキシ−Ｌ−イソロイシン（２６５ｍｇ、１当量）およびＥＤＣＩ（１９
２ｍｇ、１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＤＭＡ
Ｐ（２４ｍｇ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し
た。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、Ｈ_２Ｏおよびブラインの順
で洗浄した。有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のカップリング生成物を得
た。そのカップリング生成物のＮ−Ｂｏｃ基を、一般手順３（すなわち、ＴＦＡ
およびＢｒＣＮで順次処理）に従って、シアナミド（Ｎ−ＣＮ）に変換した。粗
取得物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の固体ベンジル（
１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（１−シアノ−３−アゼチジニル）アミノ］カルボニル
｝−２−メチルブチルカーバメート（５７）を得た。

【０２０６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．７３（ｄ、１Ｈ）、
８．６１（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、５．０
１（ｂｒｄ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、１．７０
（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｍ、
６Ｈ）；ｍ／ｚ（＋ＡＰＣＩ）：３４５．１（Ｍ＋１）^＋。

【０２０７】 一般手順１１に従って、アミン（５６）（２５６ｍｇ、１当量）およびＥｔ_３ Ｎ（０．３１ｍＬ、１．５当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら
、それにジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホニルクロライド（３５６ｍｇ、
０．９当量）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸、Ｈ_２Ｏおよびブラインの順で洗浄した。有
機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー（勾配溶離：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）によって精製して、所望のカップリング生成物を得た。そのカップ
リング生成物のＮ−Ｂｏｃ基を、一般手順３（すなわち、ＴＦＡおよびＢｒＣＮ
で順次処理）に従って、シアナミド（Ｎ−ＣＮ）に変換した。粗取得物をエーテ
ルで洗浄して、所望の黄色固体Ｎ−（１−シアノ−３−アゼチジニル）ジベンゾ
［ｂ，ｄ］フラン−２−スルホンアミド（５８）を得た。

【０２０８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ８．６４（ｍ、１Ｈ）、
８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７
５（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ
、１Ｈ）、４．２４（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）；ｍ／ｚ（＋ＡＰＣＩ
）：３２８．０（Ｍ＋１）^＋。

【０２０９】 一般手順１２に従って、アルコール（４６）（１７３ｍｇ、１当量）のＤＭＦ
（２ｍＬ）溶液を冷却下に（０℃）撹拌しながら、それにＮａＨ（６０％オイル
中分散品、６０ｍｇ、１．５当量）を加えた。懸濁液を０℃で３０分間撹拌して
から、前記ベンジルクロライド（２３０μＬ、２当量）を加えた。得られた懸濁
液をＨ_２Ｏに投入し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をＨ_２ Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物
をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから
２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のベンジルエーテルを得
た。ベンジルエーテルのＮ−Ｂｏｃ基を、一般手順３（すなわち、ＴＦＡおよび
ＢｒＣＮで順次処理）に従って、シアナミド（Ｎ−ＣＮ）に変換した。粗取得物
をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから
３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物３−（ベンジル
オキシ）−１−シアノアゼチジン（５９）を得た。

【０２１０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．２２（ｍ、５Ｈ）、４．
３４（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９７（
ｍ、２Ｈ）。

【０２１１】

【化２９】

【０２１２】 アルコール（４６）（２．０３ｇ、１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液
を撹拌しながら、それにデス−マーチンペルヨージナン（periodinane）（７．
４７ｇ、１．５当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温
で１時間撹拌した。得られた懸濁液を短いシリカ層で濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗
浄した。濾液を１Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、減圧下に濃縮して所望のケトン（６０）を白色固体として得た。

【０２１３】 ケトン（６０）（１００ｍｇ、１当量）およびジベンジルアミン（６１）（０
．２８ｍＬ、２．５当量）のＨＯＡｃ（１ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＴ
ＭＳＣＮ（０．１ｍＬ、１．２５当量）を加えた。混合物を加熱して６０℃とし
、３時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に投入し、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した（３回）。有機抽出液をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（
ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色固体（６２）を得た。（６
２）のＮ−Ｂｏｃ基を、一般手順３（すなわち、ＴＦＡおよびＢｒＣＮで順次処
理）に従って、シアナミド（Ｎ−ＣＮ）に変換した。粗取得物をフラッシュクロ
マトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成
物１−シアノ−３−（ジベンジルアミノ）−３−アゼチジンカルボニトリル（６
３）を得た。

【０２１４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３４（ｍ、１０Ｈ）、３
．９２（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、４Ｈ）；ｍ／ｚ（
＋ＡＰＣＩ）：３０３．２（Ｍ＋１）^＋。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4035 Ａ６１Ｋ 31/4035 31/4745 31/4745 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 3/14 3/14 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/02 35/02 43/00 １０１ 43/00 １０１ １０７ １０７ Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/09 207/09 207/12 207/12 207/14 207/14 207/16 207/16 209/62 209/62 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｈ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 萬有製薬株式会社 東京都中央区日本橋本町２丁目２番３号 (72)発明者 プラシツト，ペトピブーン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 フアルグレイ，ジヤン−ピエール カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 オバツラ，レナータ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 リドゼウスキー，ロバート アメリカ合衆国、カリフオルニア・94080、 サウス・サン・フランシスコ、キンボー ル・ウエイ・180 (72)発明者 岡本 収 東京都中央区日本橋本町２丁目２番３号 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB04 CC09 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK09 LL01 PP01 QQ02 4C069 AA09 AA12 AA15 BB16 BB38 BB44 BC05 BD03 BD06 BD09 CC02 CC16 CC17 CC19 CC20 4C086 AA01 AA02 BC02 BC07 BC08 BC10 CB05 MA02 MA05 NA14 ZA67 ZA96 ZA97 ZB15 ZB22 ZB27 ZC20 4C204 BB01 CB16 DB01 DB30 EB01 FB29 GB01

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩。 【化１】 ［式中、 Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、オキソ、−（ＣＨ_２）_ｐ −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）_２ Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^５、−ＯＲ^６、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、−ＣＮ、
   −ＮＨ（ＣＨ_２）_ｐＲ^３、−（ＣＨ_２）_ｐＲ^３、−Ｒ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６お
   よび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６からなる群から選択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２が
   一体となって、アリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルからなる群から
   選択される系を形成していても良く； Ｒ^３は、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよび複素環アルキル
   からなる群から選択され；前記アリール、アリールアルキルおよびシクロアルキ
   ル基は未置換であるか、１個、２個もしくは３個のハロゲン原子で置換されてお
   り； Ｒ^４は、アリール、シクロアルキル、複素環アルキル、ビアリール、ＣＨ（Ｒ^１０ ）−ＮＨＣ（Ｏ）_２Ｒ^３、ＯＲ^５、（ＣＨ_２）_ｐＲ^９、（ＣＨ_２）_ｐ（Ｒ^９ ）_ｑからなる群から選択され；前記のアリール、シクロアルキル、複素環アルキ
   ルおよびビアリール基は、未置換であるか１個、２個もしくは３個のハロゲン原
   子で置換されており； Ｒ^５は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび（ＣＨ_２）_ｐＲ^９からなる
   群から選択され； Ｒ^６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣＨ（Ｒ^１０）−Ｎ
   ＨＣ（Ｏ）_２Ｒ^３からなる群から選択され； Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
   および−（ＣＨ_２）_ｐＲ^３からなる群から選択されるか；あるいは Ｒ^７とＲ^８が一体となって、アリールおよび複素環アルキルからなる群から選
   択される系を形成しており； Ｒ^９は、アリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルからなる群から選択
   され； Ｒ^１０は、天然アミノ酸または合成アミノ酸の側鎖からなる群から選択され； 各ｎは独立に、０〜４の整数であり； 各ｐは独立に、０〜６の整数であり； 各ｑは独立に、０〜４の整数である。］
2. 【請求項２】 Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立に、水素、−（ＣＨ_２）_ｐ−
   ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６ 、−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^５、−ＯＲ^６、−ＣＮ、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ｐＲ^３、−（
   ＣＨ_２）_ｐＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６からなる群から選
   択されるか；あるいはＲ^１およびＲ^２が一体となって、アリール、シクロアルキ
   ルおよび複素環アルキルからなる群から選択される系を形成している請求項１に
   記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
3. 【請求項３】 各ｎが独立に０〜２の整数である請求項２に記載の化合物お
   よび該化合物製薬上許容される塩。
4. 【請求項４】 Ｒ^１０が、ロイシンおよびイソロイシンの側鎖からなる群か
   ら選択される請求項３に記載の化合物および該化合物製薬上許容される塩。
5. 【請求項５】 各ｐが独立に０〜４の整数である請求項４に記載の化合物お
   よび該化合物製薬上許容される塩。
6. 【請求項６】 ２−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン； １−シアノピロリジン； ２−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール； ２−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール； （２Ｓ）−１−シアノ−２−ピロリジンカルボン酸メチル； １−シアノ−２，５−ジメチルピロリジン； １−シアノピペリジン； １−シアノ−５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸メチル； Ｎ−［（１−シアノ−２−ピロリジニル）メチル］ベンズアミド； Ｎ−［（１−シアノ−２−ピロリジニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−［（１−シアノ−２−ピロリジニル）メチル］ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン
   −２−スルホンアミド； １−シアノ−２−ピロリジンカルボン酸メチル； １−シアノアゼチジン； １−シアノ−１Ｈ−イミダゾール； ３−シアノ−３−アザトリシクロ［３．２．１．０^２，４］オクタン； １−シアノ−３−アゼチジンオール； １−シアノ−３−ピロリジンカルボン酸メチル； Ｎ−（１−シアノ−３−アゼチジニル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−スル
   ホンアミド； （１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（１−シアノ−３−アゼチジニル）アミノ］カルボ
   ニル｝−２−メチルブチルカルバミン酸ベンジル； （１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［（１−シアノ−２−ピロリジニル）メチル］アミ
   ノ｝カルボニル）−２−メチルブチルカルバミン酸ベンジル； （１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［（１−シアノ−３−アゼチジニル）メチル］アミ
   ノ｝カルボニル）−２−メチルブチルカルバミン酸ベンジル； Ｎ−［（１−シアノ−３−アゼチジニル）メチル］ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン
   −２−スルホンアミド； （２Ｓ）−１−シアノ−２−（１−ピロリジニルメチル）ピロリジン； １−シアノ−３−ピロリジニルカルバミン酸ベンジル； Ｎ−［（１−シアノ−３−アゼチジニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−［（１−シアノ−３−アゼチジニル）メチル］−２−ナフタレンスルホン
   アミド； Ｎ−［（１−シアノ−３−アゼチジニル）メチル］ベンズアミド； Ｎ−（１−シアノ−３−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド； （２Ｓ）−１−シアノ−２−アゼチジンカルボン酸メチル； ３−（ベンジルオキシ）−１−シアノアゼチジン； Ｎ−［（１−シアノ−３−アゼチジニル）メチル］シクロヘキサンカルボキサ
   ミド； １−シアノ−３−ピロリジノール； ３−（ベンジルオキシ）−１−シアノピロリジン； Ｎ−（１−シアノ−３−ピロリジニル）［１，１′−ビフェニル］−４−カル
   ボキサミド； Ｎ−（１−シアノ−３−ピロリジニル）−２，２−ジフェニルアセトアミド； Ｎ−（１−シアノ−３−ピロリジニル）ベンズアミド； （２Ｓ）−２−（｛［（２Ｒ）−１−シアノピロリジニル］カルボニル｝アミ
   ノ）−４−メチルペンタン酸メチル； １−シアノ−３−（ジベンジルアミノ）−３−アゼチジンカルボニトリル； ３−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−シアノピロリジン； １−シアノ−３−アゼチジニルシクロヘキシルメチルエーテル； ４−ベンジル−１−シアノピペリジン； （２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−シアノアゼチジン； Ｎ−（１−シアノ−３−ピロリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミ
   ド； ４−クロロ−Ｎ−（１−シアノ−３−ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
   ； Ｎ−［（１−シアノ−３−ピロリジニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド； （２Ｓ）−２−（｛［（２Ｒ）−１−シアノピロリジニル］カルボニル｝アミ
   ノ）−４−メチルペンタン酸ベンジル； ４−｛［（１−シアノ−３−アゼチジニル）オキシ］メチル｝ピリジン； ２−｛［（１−シアノ−３−アゼチジニル）オキシ］メチル｝ピリジン； （２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−１−シアノピロリジニル］カルボニル｝アミ
   ノ）−４−メチルペンタン酸ベンジル； （２Ｒ）−２−（｛［（２Ｓ）−１−シアノピロリジニル］カルボニル｝アミ
   ノ）−４−メチルペンタン酸メチル； （１Ｒ）−１−（｛［（３Ｒ）−１−シアノピロリジニル］アミノ｝カルボニ
   ル）−３−メチルブチルカルバミン酸ベンジル； （１Ｒ）−１−（｛［（３Ｓ）−１−シアノピロリジニル］アミノ｝カルボニ
   ル）−３−メチルブチルカルバミン酸ベンジル； （２Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−イソペンチル−２−ピロリジンカルボキサミド； （２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ，４Ｒ）−１−シアノ−４−ヒドロキシピロリジ
   ニル］カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンタン酸メチル； （２Ｓ）−１−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニ
   ル］−３−メチルブチル｝−２−ピロリジンカルボキサミド； Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−１−シアノ−３−ピロリジニル］ベンゼンス
   ルホンアミド からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、ならびに該化合物製薬上
   許容される塩。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む
   医薬組成物。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体とを組み合
   わせることで製造される医薬組成物。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体とを組
   み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法。
10. 【請求項１０】 処置を必要とする哺乳動物におけるカテプシン活性の阻害
    方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する
    段階を有する方法。
11. 【請求項１１】 前記カテプシン活性がカテプシンＫ活性である請求項１０
    に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記カテプシン活性がカテプシンＬ活性である請求項１０
    に記載の方法。
13. 【請求項１３】 哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与
    することで、処置を必要とする哺乳動物における骨損失を治療または予防する方
    法。
14. 【請求項１４】 哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与
    することで、処置を必要とする哺乳動物における骨損失を低減する方法。
15. 【請求項１５】 哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与
    することで、処置を必要とする哺乳動物における骨折を治療または予防する方法
    。
16. 【請求項１６】 哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与
    することで、処置を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症を治療または予防する
    方法。
17. 【請求項１７】 哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与
    することで、処置を必要とする哺乳動物におけるカテプシン依存性状態を治療す
    る方法。
18. 【請求項１８】 前記カテプシンがカテプシンＫである請求項１６に記載の
    方法。
19. 【請求項１９】 前記カテプシンがカテプシンＬである請求項１６に記載の
    方法。
20. 【請求項２０】 処置を必要とする哺乳動物における骨損失の治療または予
    防用の医薬品の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
21. 【請求項２１】 哺乳動物における骨損失を治療または予防する上で有用な
    医薬組成物であって、製薬上許容される担体との組み合わせで医薬的に有効量の
    請求項１に記載の化合物を含む組成物。
22. 【請求項２２】 請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を組
    み合わせることで製造される医薬組成物。