JPH03130222A - 新規な治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、多発性硬化症（＋ｕｌｔｉｐｌｅ　５ｃｌｅ
ｒｏｓｉｓ）及びミニリン退化（ｍｙｅｌｉｎ　ｄｅｇ
ｒａｄａｔｉｏｎ）を含む他の障害を治療するための酵
素のコラゲナーゼ群の阻害剤の用途に関する。

〔従来の技術〕

多発性硬化症は、軸索突起を囲むミニリン髄鞘が別々の
プラーク内で退化する中枢神経系の慢性の疾患である。

疾患の臨床上の発現は、このかくされた病理学上のプロ
セスから生ずる。同様なメカニズムは、関連のある疾患
例えば視神経炎、視神経を髄炎（Ｄｅｖｉｃ病）、汎発
性及び移行性硬化症（Ｓｃｈｉｌｄｅｒ病）及び象、性
の多発性脳を髄炎の根底にある。脱髄性の周辺の神経疾
患は、急性の炎症性脱胞多発性神経根炎ニューロパシー
（運動障害のＬａｎｄｒｙ−Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒ
ｒｅ−Ｓｔｒｏｈｌ症候群、及び感覚及び自律神経（汎
自律神経障害）の欠損の同様な症候群）並びに慢性及び
再発生の炎症性脱胞多発性神経根炎ニューロパシーを含
む、脱髄性の疾患は、−次分節性脱胞化（ミニリン破壊
が恐らく原因であろう）を含むもの及び二次分節性脱胞
化（ミニリン損失が例えばＦｒ１ｅｄｒｉｃｈ　の運動
失調における軸索萎縮の結果である）を含むものに分け
られる。

酵素の哺乳動物性コラゲナーゼ群は、多数のプロテアー
ゼを含み、間質性（タイプ■）コラゲナーゼそれ自体、
ストロメリシン（又はブロテオグリカナーゼ又はトラン
シンとして知られている）、線維芽及び多形核白血球ゼ
ラチナーゼ（又コラーゲンー■−ナーゼ）及び「ポンプ
−１」　　（推定の金属プロテアーゼ１、子宮金属プロ
テアーゼ）により例示される。

［Ｇｏｌｄｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ　Ｊ、Ｂｔｏｌ、Ｃｈ
ｅｍ、……＋６６００＋１９８６；Ｗｈｉｔｈａｍ　ｅ
ｔ　ａｌ　Ｂｉｏｃｈｅａ＋、Ｊ、■虹９１３．１９８
６；Ｂｒｅａｔｈｎａｃｈ　ｅｔ　ａｌ、Ｎｕｃｌｅｉ
ｃ　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅｓ、＋１５．１１３９゜１９８７
；　Ｍｕｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｉ、Ｊ、
、、ｌｉ３．１８７，１９８８；Ｃｏ　１１　ｉｅｒ　
虹ユＬＪ、　Ｂ　ｔｏ　１．　Ｃｈｅｍ、計Ｌ６５７９
．１９８８　；Ｍｕｒｐｈｙ　ｅｔ　ａｌ、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、Ｊ、、２３ＩｉＬ４６３，１９８９；Ｑｕａｎｔ
ｉｎ　ｅｔ　ａｌ　、Ｂｉｏｃｈｅｍ、（Ｎ、Ｙ、）、
２８，５３２７，１９８９；Ｂｉｒｋｅｄａｌ−Ｈａｎ
ｓｅｎ、Ｊ、０ｒａｌ　Ｐａｔｈｏｌ、、１７，４４５
，１９８８］プロテアーゼの哺乳動物のコラゲナーゼ群
の帰属関係は、多くの非常に特徴的且つ実験により証明
できる性質を有することにより明白であり、それはこの
酵素群の配置のための基準として採用でき、以下から選
ばれる。

（ａ）中性のｐＨ付辺の最適な蛋白分解活性。

（ｂ）２価の金属イオンキレート剤例えば１，１０−フ
ェナンスロリン（亜鉛の好ましいキレート化）又はＥＤ
ＴＡ　（より制限されないキレート性、ＥＤＴＡ及びＥ
ＧＴＡは又酵素の安定化に必要なカルシウムイオンのキ
レート化により酵素を不活性化する）による処理による
活性の損失により明らかな、亜鉛の存在による酵素の活
性の依存性。

（ｃ）酵素のコラゲナーゼ群の生理学的コントロールに
おいて顕著な役割を果たすと思われるＴＩＭＰ（金属プ
ロテアーゼの組織阻害剤）、蛋白性阻害剤による阻害。

金属プロテアーゼの他の群は、少なくともこのような研
究が行われてきた限り、ＴＩＭＰにより阻害されない。

（ｄ）中性の亜鉛含有金属プロテアーゼ例えばサーモリ
シン、アンジオテンシン転換酵素及び「エンケファリナ
ーゼＪ　　（ＥＣ３，４，２４，１１）の他の群の周知
の阻害剤による顕著な阻害の不存在。最もしばしば用い
られる阻害剤の一つは、ホスホルアミトンであって、サ
ーモリシン及びエンケファリナーゼを阻害する。

（ｅ）細胞外活性化を必要とする潜在的なプレカーサー
の形（酵素原）としての生合成及び分泌。活性化は、多
くのエンドプロテアーゼ、有機水銀化合物及びケオトロ
ピック（ｃｈａｏ　ｔｒｏｐ　ｉｃ）剤により達成され
ている。

最近、中性のｐＨで作用する金属プロテアーゼが、ミニ
リン膜の成分として同定され、それはミニリン髄鞘の主
な成分であるミニリン塩基性蛋白を退化できる（Ｃｈａ
ｎｔｒｙ　Ａ　ら、　Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、５０，
６８８〜６９４．１９８８）　、酵素は、■、１０−フ
ェナンスロリンにより阻害されるが、ホスホルアミトン
ではされない。それ故、この酵素は、脱胞疾患の病因に
主要な役割を果たすことができる。

米国特許第４２６３２９３号明細書は、弐（１）ＥＣ （１） （式中Ｒ１は水素、Ｃ２〜Ｉ０アルカノイル又はアリー
ルカルボニルであり；Ｒ１は１−ピロリジニル、］−ピ
ペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル又は
４−アルキル−１−ピペラジニルでありｉＲｃはＣ３〜
、アルキル、Ｃ８〜、シクロアルキル、アリール又はア
ルアルキルであり；そしてａは１〜２０の整数である）
の化合物を記載している。式中（１）の化合物は、哺乳
動物のコラ−ゲナーゼを阻害するのに有効であり、そし
て哺乳動物宿主のコラ−ゲナーゼの有害な作用を低下さ
せるのに用いられると記述されでいる。

米国特許第４５９５７００号明細書は、式（ＩＩ）（式
中Ｒｄは低級アルキル、フェニル又はフェニル低級アル
キルを表し；Ｒｅ及びＲ，は低級アルキルを表し；そし
てＲｆ　は低級アルキル、ベンジルオキシＣ３〜、アル
キル、Ｃ１〜、アルコキシベンジル又はベンジルオキシ
ベンジルを表す）の化合物を記述している０式（ＩＩ）
の化合物は、コラーゲン分解活性が関連している要因で
あるリューマチ性関節炎及び関連疾患の治療に有用であ
るコラ−ゲナーゼ阻害剤として記述されている。

国際特許第一０８８１０６８９０号明細書は、式（ＩＩ
Ｉ）Ｒｊ 〔式中Ｒｈは水素、Ｃ１〜１ｏアルキル、Ｃ２〜重・ア
ルカノイル又はＣ１〜、アロイルでありＨＲｉは水素又
はＣ１〜、アルキルであり；Ｒｊ　は水素、０８〜．。

アルキル、０２〜．シクロアルキル、アリール又はアリ
ールアルキル（ここでアリール部分は６〜１０個の炭素
原子を有する）であり；ＡＡ。

は疎水性のアミノ酸であり；ＡＡｚ　はアラニン、グリ
シン、ロイシン、イソロイシン及びフェニルアラニンか
ら選ばれるアミノ酸であり；　ＡＡ３　は任意のアミノ
酸であり；Ｂは−Ｎｌ（ｚ　、　　ＯＲ，０ＣＨｓ又は
−〇ＣＩ（ＩＣＬであり；ｂはＯ又は１であり；そして
Ｃは０．１又は２である〕 の化合物を記載している０式（ＩＩＩ）の化合物は、コ
ラ−ゲナーゼが原因であるファクターとされてきたすべ
ての哺乳動物の疾患の治療に用いられる哺乳動物のコラ
ゲナーゼ活性の有効な阻害剤として記述されている。

ヨーロッパ特許公開第２７３６８９号明細書は、式（） 〔式中Ｒｋはヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキ
シ、アルアルキルオキシ、−ＮＲｐＲｑ　　（ここでＲ
ｐ及びＲｑは、水素又はアルキルであるか、又はそれら
が結合している窒素とともにＲｐ及びＲｑは、他のへテ
ロ原子を任意に含む５〜７−員環を形成する）　、−Ｎ
ＨＣＨ（Ｒｒ）ＣＯＲｓ　（ここでＲｒは水素であるか
、ヒドロキシルにより任意に置換されていてもよいアル
キルであるか、アルコキシ、−ＮＲｐＲｑ　、グアニジ
ン、　Ｃ０ｔＨ，Ｃ０ＮＨｚ−５Ｈ，−３−アルキル又
は−〇　ＩＩ　ｚ−Ａ　ｒ　（ここでＡｒは任意に置換
されていてもよいアリールである）であり、そしてＲｓ
　はヒドロキシル、アルコキシ又は−ＮＲｐＲｑである
）であり；Ｒ２は、水素、アルカノイル又はアロイルで
あり；Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒｎは水素
、アルキル、−ＣＨ２Ｒｔ（ここでＲｔは任意に置換さ
れていてもよいフェニル又はヘテロアリールである）で
あるか、又はＲｎは基−ＣＩ（Ｒｕ）０−Ｒｖ　（ここ
でＲｕは水素又はアルキルでありそしてＲｖは水素、ア
ルキル又はＣＨｇＰｈ（ここでｐｈは任意に置換されて
いてもよいフェニルである）である）であり；ＲＯは水
素、アルキル又は−ＣＢ　（Ｒｗ）　Ｃ０Ｒｘ　（ここ
でＲｗは水素又はアルキルでありそしてＲｘ　はヒドロ
キシル、アルコキシ又は−ＮＲｐＲＱである）・である
〕の化合物を記載している。

ヨーロッパ特許公開第３２２１８４号明細書は、式（■
）（ただし、Ｒｋは水素、アルキル又は任意に置換され
ていてもよいアリールであり、そして可変基Ｒ＋　＋　
ＲＩＩＩ　＋　Ｒｎ　＋　及びＲｏはヨーロッパ特許公
開第２７３６８９号明細書の式（ＩＶ）の化合物につい
て前述した通りである）の化合物を記載している。式（
ＴＶ）の化合物は、コラーゲン分解活性から生ずる障害
の治療に有用性を有するコラ−ゲナーゼ阻害剤として記
述されている。

ヨーロッパ特許公開第３５８３０５号明細書は、式（） 〔式中Ｒ１及びＲ２は独立して水素、アルキル、アルコ
キシ、ハロゲン又はＣＦ、であり；Ｒ１は水素、アルカ
ノイル、アロイル（ただしアリール部分は任意に置換さ
れていてもよい）又は基Ｒ−５（ただしＲは基Ｒ−３−
が生体内で開裂可能なジスルフィド結合をもたらすよう
な有機基である）であり；Ｒ４はＣ３〜、アルキルであ
りｉＲｓは水素、アルキル、−ＣＨｘＲｔ　　（ただし
Ｒ１は任意に置換されていてもよいフェニル又はヘテロ
アリールテあるか、又はＲ１は基−ＣＨ（Ｒｅ）ＯＲ９
（ただしＲ３は水素又はアルキルであり、そしてＲ，は
水素、アルキル又は−Ｃ）１．Ｐｈ　　（ここでｐｈは
任意に置換されていてもよいフェニルである〕である）
である）でありｉＲ＆　は水素、アルキル、ＣＨ（Ｒ＋
。）ＣＯＲ＋＋　（ただしＲＩＧは水素又はアルキルで
あり、Ｒ１１はヒドロキシル、アルコキシ又は−ＮＲ，
□Ｒ＋ｆｆ（ただしＬｚ及びＲ１！のそれぞれは水素又
はアルキルであるか、又はＲｌｍ及びＲＩ３　はそれら
が結合している窒素原子と一緒になって環中に任意の酸
素、硫黄又は任意に置換された窒素原子を有する５−６
＝又は７−員環を形成する）である）であるか；又はＲ
３及びＲ６は−（ＣＨ２）　ｅ−（ただしｅは４〜１２
の整数である）として結合し；そしてｄは１〜３の整数
である〕の化合物を記載している。式（Ｖ）の化合物は
、コラーゲン分解活性から生ずる障害の治療に有用性を
有するコラ−ゲナーゼ阻害剤として記載されている。

米国特許第４５９９３６１号及びヨーロッパ特許公開第
２１４６３９号明細書は、式（Ｖ［）（Ｃｔ〜６アルキ
ル）である）である〕の化合物を記述している。式（Ｖ
ｌ）の化合物は、コラーゲン分解活性が要因であるリュ
ーマチ関節炎及び関連疾患の治療に有用性を有する哺乳
動物のコラ−ゲナーゼの阻害剤として記述されている。

ヨーロッパ特許公開第２７４４５３号明細書は、弐（■
） ／ 〔式中Ｒ１４はＣＩ〜６アルキルであり；Ｒ１，はＣ１
〜６アルキル、ベンジル、ベンジルオキシベンジル、（
ＣＩ　〜６アルコキシ）ベンジル又はベンジルオキシ（
Ｃ，〜、アルキル）であり；そしてＤは基−（ＣＨＲ１
６ＣＨＲＩ７）−又は−（ＣＲ１６ＣＲｌｔ）（ただし
Ｌｂは水素、Ｃ＋〜、アルキル、フェニル又はフェニル
（ＣＩ　〜６アルキル）であり、Ｒ３７ハ水素、（０１
〜６アルキル）　　フェニル（ＣＩ　〜。

アルキル）、シクロアルキル又はシクロアルキル〔式中
Ｅはバリン、リジン、ノルロイシン又はメチオニンから
選ばれるアミノ酸残基を表し、Ｆはアミノ又はＣ１〜２
アルキルアミノ（ここでアルキル部分はフェニル又はト
リフルオロメチルフェニルにより置換されている）を表
す〕 の化合物を記述している。式（■）の化合物は、コラゲ
ナーゼによるコラーゲンの破壊により発現する障害の治
療に有用性を有するコラゲナーゼの阻害剤として記述さ
れている。

ヨーロッパ特許公開第２３１０８１号明細書は、式（） （） 〔式中Ｒ１１１は線状又は枝分れ鎖Ｃ２〜、アルキル基
であり；Ｒｏ及びＲ２゜はそれぞれアミノ酸残基であり
；ｙは１又は２であり；Ｇは水素又はＣＩ（Ｒｇｌ）Ｃ
ＯＮＨｚ（ただしＩｈｌ　はアミノ酸残基である）であ
る〕 の化合物を記述している。式（■）の化合物は、このよ
うな酵素の活性が発現する疾患の治療に有用性を有する
、コラ−ゲナーゼを含む金属プロテアーゼの活性の阻害
剤として記述されている。

ヨーロッパ特許公開第２３６８７２号明細書は、式（） 〔式中Ｒａ’はＣ８〜Ｓアルキルであり：Ｉ？ｂ’は任
意の官能基が任意に保護されていてもよく、任意のアミ
ノ基が任意にアシル化されていてもよくそして任意のカ
ルボキシル基が任意にアミド化されていてもよい中性α
−アミノ酸の側鎖であるがただしＲｂ’は水素又はメチ
ルではなく；Ｒｅ’は水素、アミノ、ヒドロキシル、メ
ルカプト、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜畠アルコキシ、Ｃ
Ｉ〜、アルキルアミノ、Ｃ１〜、アルキルチオ−、アリ
ールＣ１−ｈアルキル、アミンＣＩ〜、アルキル−ヒド
ロキシ０１〜．アルキル−メルカプトＣ１〜、アルキル
−又はカルボキシＣ８〜、アルキル−（ただし任意のア
ミノ、ヒドロキシル、メルカプト又はカルボキシ基は任
意に保護されていてもよ（、任意のアミノ基は任意に一
アシル化されていてもよく、任意のカルボキシ基は任意
にアミド化されていてもよい）であり；Ｒｄ’は水素又
はメチルであり；Ｒｅ’は水素、Ｃ１〜、アルキル、０
１〜６アルコキシ０１〜６アルキル、ジー（０１〜６ア
ルコキシ）メチル、カルボキシ、Ｃ２〜、アルカノイル
、Ｃ５〜６アルコキシカルボニル、アリールメトキシカ
ルボニル、Ｃ１〜、アルキルアミノカルボニル又は了り
−ルアミノカルボニルであり；Ｉ？ｒ’は水素又はメチ
ルであるか；又はＲｂ’及びＲｄ’は一緒になって（ｃ
ｏｔ）ｆ（ただしｆは４〜１１の整数である）であるか
；又はＲｄ’及びＲｅ’は一緒になって（ＣＨｚ）　！
であり；そしてＪは−Ｃ（０）ＮＨＯＨ又は−Ｎ（ＯＨ
）ＣＨＯである〕 の化合物を記述している。式（ＩＸ）の化合物は、変性
の関節疾患例えばリューマチ関節炎及び変形関節症の治
療に有用性を有するコラ−ゲナーゼ阻害剤として記述さ
れている。

ヨーロッパ特許公開第１２６９７４号明細書は、式（） 〔式中ｇは１〜４の整数であり、Ｒｇｌはヒドロキシル
、アルコキシ、アルアルキルオキシ又はヒドロキシアミ
ノを表し；Ｒｈ’は水素又はアルキルを表し；　Ｒｉ’
は水素であるか、又はヒドロキシル、アルコキシ、アリ
ールオキシ、アルアルキルオキシ、メルカプト、アルキ
ルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキ
ルスルホニル、カルボキシ、カルボキシアミド、カルボ
キシアルキル、カルボキシアルアルキル、アルアルコキ
シカルボニルアミノ、アミノ、ジアルキルアミノ、アシ
ルアミノ、アロイルアミノ及びトリハロメチルから選ば
れる１個以上の基により任意に置換されていてもよいア
ルキルであるか、又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ
ル、アルコキシ、アルアルコキシ、アミノ、アミノメチ
ル、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カル
ボキシ、スルホンアミド、アルキルチオ、ニトロ及びフ
ェニルから選ばれる１個以上の基によりアリール部分が
任意に置換されているアルアルキルであるか又はヘテロ
アルアルキルを表し；ＬはＮＲｊ　’　（ただしＲｊ′
は水素又はアルキルを表す）を表すか又はＬは直接の化
学結合を表し；ＬがＮＲｊ　’を表すとき、Ｋｌは基Ｒ
ｋ’（ただしＲｋ’は水素、アルキル、アルアルキル、
アシル、アロイル、アルアルキルアシル、アルコキシカ
ルボニル、アルアルコキシカルボニルであるか、ハロゲ
ン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルアルコ
キシ、アルアルコキシアミノ、アミノメチル、シアノ、
アシルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、スルホ
ンアミド、アルキルチオ、ニトロ及びフェニルから選ば
れる１個以上の基により任意に置換されていてもよいア
リールである）を表すか；又は別にＫｌは基Ｒｚ’　Ｒ
ｍ’　Ｎ−Ｃ（Ｒｎ’　）（Ｒｏ’　）−Ｃ（０）−（
ただしＲｚ’は前記のＲｋ’であり、Ｒｍ’及びＲｎ’
は独立して水素、アルキル又はアルアルキルを表すか又
は−緒になって隣接する窒素と４−〜６−Ｒ環を形成す
るように２〜４個の炭素原子のアルキレン鎖を表し、Ｒ
ｏ’は前記のＲ１′である）であり；に！は−Ｎ（Ｒｐ
　’　）−Ｃ（Ｒｑ’　）（Ｒｒ’　）−Ｃ（０）−（
ただしＲｐ及びＲｑ’は独立して前記のＲｍ’について
規定した基を表すか、又はＲｐ’及びＲｑ’は一緒にな
って隣接する窒素と４−〜６−員環を形成するように２
しン 〜４個の炭素原子のアルキｌ鎖を表し、そしてＲｒ’は
前記のＲｏ’である）であるか；又は別にに１及びに２
は一緒になって水素、アルキル、アルアルキル、ヘテロ
アルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、アルアルキルスルホニル又は基Ｒｓ’　Ｃ０−（こ
こでＲｓ’　は水素、アルキル、アルアルキル、アリー
ル、アルコキシ、アルアルコキシ、アルキルアミノ、ア
リールアミノ、アルアルキルアミノ、フェネテニル、フ
エネチニル、ジアルキルアミノ、Ｒｋ’について前記で
規定した置換アリール、Ｒ１′について前記で規定した
置換アルアルキル、又は芳香族部分の置換基が上記のｌ
？に’の下の置換アリールと同様である置換アルアルコ
キシである）であるか；又は別にＬが直接の化学結合を
表すとき、Ｋｌ及びに！は一緒になって水素、アルキル
、アリール、アルコキシ、アルアルコキシ、置換アリー
ル又は置換アルアルコキシ（ただし芳香族部分の置換基
はＲｉ’の下の置換アルアルキルについて規定した通り
である）　　ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ
、アリールチオ、アルアルキルチオ、カルボキシ又はカ
ルボキシアルキルであり：そしてに１はＲｔ’又は基Ｎ
（Ｒｐ　’　）−Ｃ（Ｒｑ’　）（Ｒｒ’　）−Ｃ（０
）−Ｒｕ　’　（ただしＲｔ’　はアミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ又はアルア
ルキルアミノを表し、Ｒｐｌ　＋ＲＱ　’及びＲｒ’は
に２の下で前記で規定した通りであり、そしてＲｕ’は
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノを表すか又
はアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、カ
ルボキシアミド、カルボキシアルキル、アルキルチオ、
アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルにより任
意に置換されていてもよいアルキルアミノを表すか、又
はヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、アルアルキル
アミノ、アルコキシ、アルアルコキシ又はアルキルアミ
ノアルコキシを表す）を表し；ただしに３がアルキルア
ミノのとき、Ｒｈ’及びＲ１′の一つは、他がアルキル
又はヒドロキシアルキルのとき、水素ではない〕 の化合物を記述している。式（Ｘ）の化合物は、リュー
マチ関節炎及び関連のある疾患の治療に有用な哺乳動物
のコラ−ゲナーゼの阻害剤として記述されている。

ヨーロッパ特許公開第１５９３９６号明細書は、式（） （） （式中Ｒν′はヒドロキシル、アルコキシ、シクロアル
コキシ、アルアルコキシを表すか、又はアルキルアミノ
カルボニルにより置換されたアルコキシを表すか、又は
基−Ｃ（０）−ＮＨ−ＣＩ（アルキル）−Ｃ（０）　−
ＮＨ−アルキルを表し；そしてＲｗ’はアルキルアミノ
又はアルアルキルアミノを表す）の化合物を記述してい
る。Ｒｖ’がヒドロキシル、アルコキシ又はアルアルコ
キシである式（ＸＩ）の化合物は、前記の式（Ｘ）の化
合物の範囲内に入る。式（ＸＩ）の化合物は、リューマ
チ関節炎及び関連する疾患の治療に有用な哺乳動物のコ
ラ−ゲナーゼの阻害剤として記載されている。

ヨーロッパ特許公開第２３２０２７号明細書は、式（） 〔式中Ｒ１は０４〜．アルキルであり；Ｒ２′は０４〜
６アルキルであり；Ｒ１はＣ１〜６アルキルであるか又
はＣ８〜４アルキルにより任意に置換されていてもよい
Ｃ１〜、。アリールであるが、又は酸素、硫黄及び窒素
から独立して選択される１個以上のへテロ原子を有する
Ｃ＋〜４ヘテロアルキルであり；そしてＭは−ＮＨＲ４
’　、−０ＣＨｔＲｓ−ＮＨ−ＣＯ（Ｒ５’　）−Ｃ（
０）−ＮＨＲ４−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ３’　）−Ｃ（０）−
ＮＨ−ＣｌＣＲ６’　）−Ｃ（０）−ＮＨＲ４−ＮＨ−
ＣＩ（Ｒ５’　）−Ｃ（０）−０ＣＨｔＲａ　’及び−
ＮＨ−ＣＨ（Ｒｓ　’　）−Ｃ（０）−ＮＨ−ＣＩ（Ｒ
ｉ　’　）−Ｃ（０）−ＱＣＨｔＲａ’（ただしＲ４は
水素、０１〜１゜アルキルであるが又は０１〜４アルキ
ルにより任意に置換されていてもよいＣ６〜１゜アリー
ルであるが又は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択さ
れる１個以上のへテロ原子を有する０１〜４ヘテロアル
キルであり；そしてＲ，ｌ及びＲ６は独立してＣ７〜４
アルキルであるが又はＣ１〜４アルキルにより任意に置
換されていてもよいＣ６〜１゜アリールであるが又は酸
素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる１個以上のへテ
ロ原子を有するＣ１〜４ヘテロアルキルであり、ただし
モジ式（ＸＩＩ）の化合物が−ＮＨＲ，’で終わるトリ
ペプチドならば、ＲＳはイソブチルではなく、もし式（
Ｘｌｌ）の化合物が−ＮＯＲ４’で終わるテトラペプチ
ドならば、Ｒ６′はイソブチルではない）を表す〕 の化合物を記述している。式　（ＸＩ［）の化合物は、
コラゲナーゼの阻害剤ではないプロテオグリカナーゼの
選択的阻害剤として記述され、プロテオグリカナーゼの
活性を阻害することが望ましいときは何時でも、そして
特にコラ−ゲナーゼの存在下のプロテオグリカナーゼの
活性を選択的に阻害することが望ましいときに有用であ
る。

ヨーロッパ特許公開第３２０１１８号明細書は、式％式
％） は水素又はアルキルであり；Ｒ９′はＣ８〜、アルキル
であり；ｈ、　は水素、アルキル、−ＣＨｚ−Ｑ（ここ
で口は任意に置換されていてもよいフェニル又はヘテロ
アリールである）であるが、又はＲ９゜′は基−ＣＨ（
Ｒ＋ｚ　’　）−ＯＲ＋ｆｆ’　　（ただしＲ１ｆ′は
水素又はアルキルであり、Ｒ１２′は水素、アルキル又
は−ｃｕｔ−ｐｈ（ただしｐｈは任意に置換されていて
もよいフェニルを表す）である）であり；そしてＲ目は
水素又はアルキルである〕 の化合物を記述している。式（ＸＩＩ）の化合物は、コ
ラーゲン分解活性から生ずる障害の治療に有用性を有す
るコラゲナーゼ阻害剤として記載されている。

ヨーロッパ特許公開第２７６４３６号明細書は、式％式
％） 〔式中Ｒ，ｌ　は水素又はヒドロキシルでありｉＲｅ（
ＸＩＶ） 〔式中ＲＩ２′は水素、ＣＩ−ｂアルキル又はアリール
０１〜．アルキルを表し；Ｒ１３′は０２〜．アルキル
を表し＋Ｒ１４′は存在する任意の官能基は任意に保護
されていてもよく、存在する任意のアミノ基は任意にア
シル化又はスルホニル化されていてもよく又は存在する
任意のカルボキシル基は任意にアミド化されていてもよ
い天然のα−アミノ酸の側鎖を表すがただしＲ３４′は
水素又はメチルを表さず＋　ＲＩ５′は水素又はメチル
を表すか；又はＲ３４′及びＲ１，′は一緒になって−
（ＣＨｚ）ｎ−（ただしｎは４〜１１の整数である）を
表しＦ　ＲＩ６′は水素Ｃ７〜、アルキル、カルボキシ
、Ｃ７〜、アルコキシカルボニル又は０１〜．アルキル
アミノカルボニルを表し；そしてＸは脂肪族又は芳香族
ジカルボン酸から、Ｎ−カルボキシアミノ酸から、アザ
ジカルボン酸から又は〇−カルボキシヒドロキシ酸から
誘導される環状イミド基又は基 Ｒ１Ｉ　’　−ＮＲｚｏ’　−ＣＨ（Ｒ１９’　）−Ｃ
（０）−ＮＲ＋ａ　’　−ＣＩ（Ｒ１？’　）−Ｃ（０
）−ＮＨ−（ただしＲ５，′は存在する任意の官能基は
任意に保護されていてもよく、存在する任意のアミノ基
は任意にアシル化又はスルホニル化されていてもよく又
は存在する任意のカルボキシル基は任意にアミド化され
ていてもよい天然のα−アミノ酸の側鎖を表し；Ｒ１１
′は水素を表任意に保護されていてもよ（、存在する任
意のアーーミノ基が任意にアシル化又はスルホニル化さ
れていてもよく又は存在する任意のカルボキシル基が任
意にアミド化されていてもよい天然のα−アミノ酸の側
鎖を表し；Ｌｏ′は水素を表すか；又はＲ１，′及びＲ
２゜′は一緒になってトリメチレン基を表し；そしてＲ
：１′は保１［基又はアシル、Ｃ５〜、アルキルスルホ
ニル又はアリールスルホニル基を表す）を表し、Ｒ１７
′及びＲＩ９′を有するキラル中心でＬ−立体化学性で
ある〕 の化合物を記述している。式（Ｘ　ＩＶ）の化合物は、
リューマチ関節炎及び変形量ｉｆｆ　［のような変性の
関節疾患のコントロール又は予防に有用性を有する酵素
コラゲナーゼの阻害剤として記載されている。

コラゲナーゼの阻害剤として活性を有する化合物を記述
する他の特許文献は、下記のものを含む。

米国特許第４２３５８８５．４２９７２７５．４３２７
１１１及び４３８２０８１、４３７４７６５．４３７１
４６５．４６０９６６７、４３６１５７４゜及び４３７
１４６６、４２４２３５４号及び国際出願第８９１０５
８１９号明細書。

〔発明の概要〕

本発明者は、周知の阻害剤化合物及び特に前記の式（１
）〜（ＸＩＶ）の周知の阻害剤化合物を含む酵素の哺乳
動物のコラ−ゲナーゼ群の阻害剤である化合物が、又ミ
ニリンに結合したプロテアーゼによりミニリン塩基性蛋
白の退化を阻害できることを見い出した。これらの化合
物そして特に前記の式（１）〜（ＸＴＶ）の化合物は、
それ故多発性硬化症および関連する脱１１ｉ障害のよう
な脱胞疾患の治療に有用性がある可能性がある。

従って、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における神経系
の脱胞疾患特に多発性硬化症及び関連のある脱胞障害の
治療法を提供し、その方法は、このような治療の必要の
ある哺乳動物にコラゲナーゼを含む酵素の哺乳動物のコ
ラゲナーゼ群の一員の阻害剤である化合物又はその製薬
上許容しうる塩を有効量投与することよりなる。

本発明は、又ヒトを含む哺乳動物における神経系の脱胞
疾患特に多発性硬化症及び関連のある脱胞障害の治療法
を提供し、その方法は、このような治療の必要のある哺
乳動物に、前記の式（１）〜（ＸｆＶ）の化合物又はそ
の製薬上許容しうる塩を有効量投与することよりなる。

式（１）〜（ＸＩＶ）の化合物を含む、本発明で用いら
れる化合物の製薬上許容しうる塩は、塩基により形成さ
れる塩そして塩基性窒素が存在するとき酸付加塩を含み
、これらは有機化学の技術において周知の標準の方法に
より製造できる。前述の特許文献のどんなものにも同定
されたすべての化合物、特に式（り〜（ＸＩＶ）の化合
物の好ましい塩は、ここに参考として引用される。

式（１）〜（ＸＩＶ）の化合物及びそれらの製薬上許容
しうる塩を含む、本発明で用いられる化合物は、又水和
物を含む製薬上許容しうる溶媒和物を形成でき、これら
は本発明で用いられる化合物が述べられるときはいつで
も包含される。

本発明で用いられる化合物及び特に式（１）〜（ＸＩＶ
）の化合物は、１個以上のキラル中心を有し、従って１
個より多い立体異性の形で存在できる０本発明は、それ
ぞれの立体異性の形及びラセミ体を含むその混合物を包
含する。前述の特許文献のすべてに同定された化合物特
に式（１）〜（ＸＩＶ）の化合物の好ましい立体異性の
形及びそれらの分離法は、ここにそれに対する参考とし
て引用される。

式（１，）〜（ＸＩＶ）の上記の化合物は、有機化学の
技術において周知の標準の用語法により規定される。疑
いを避けそして明らかさのために、個々の特許文献につ
いて参照すべきであり、式（１）〜（Ｘ　ＩＶ）の化合
物は、−船釣な用語に寄するように特別な意味を決める
ために、式（１）〜（ＸＩＶ）の化合物の定義で用いら
れるとき、特にアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテ
ロアリール、アシル、アロイル、ハロゲン、アミノ酸又
はアミノ酸残基、「任意に置換されていてもよい」及び
「保護された」を含んで、定義される。

式（りの化合物において、Ｒａの好ましい基及び数値は
、水素、アセチル及びベンゾイルであり、Ｒｃは好まし
くは２−メチルプロピルであり、ａは好ましくは、２．
３又は４である。式（１）の適当式（ＩＩ）の化合物に
おいて、Ｒｄに関して好ましい基は、メチル、フェニル
及びイソ−プロピルを含む、　Ｒｅに関する好ましい基
は、２−メチルプロピル、ｎ−ブチル及びｎ−ヘキシル
を含む。Ｒｆは好ましくは４−メトキシベンジル又は１
−（ベンジルオキシ）エチルでありそしてＲｇは好まし
くはメチルまたはｎ−ブチルである０式（ｎ）の適当な
化合物は、米国特許第４５９５７００号明細書に例示さ
れているものである。

式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒｈの好ましい基は、
アルカノイルのとき、アセチルであり、アロイルのとき
、ベンゾイルである。　Ｒｈ、Ｒｉ及びＲｊの好ましい
基は、アルキルのとき、０８〜．アルキルを含み、イソ
−ブチルが特に好ましい。Ｒｊの好ましい基は、アリー
ルのとき、フェニルである０式（ＩＩＩ）の化合物にお
いて、ｌｌｈは好ましくは水素であり、Ｒ１は好ましく
は水素又はメチルであり、そしてＲｊは好ましくはアル
キルであり、イソ−ブチルが最も好ましい。疎水性アミ
ノ酸、ＡＡ、は、天然のアミノ酸例えばフェニルアラニ
ン、トリプトファン及びチロシンから適当に選ばれるか
、又は合成の芳香族アミノ酸例えばナフチルアラニンで
ある。好ましくは、ＡＡ、はアラニンであり、ＡＡ３は
グルタミンである。Ｂの適当な基はアミノ及びエトキシ
を含む０式（ＩＩＩ）の適当な化合物は、国際特許第Ｗ
Ｏ３８１０６８９０号明細書に例示されているものであ
る。

式（ＩＶ）の化合物において、Ｒｋの適当な基は、水素
；Ｃ１〜６アルキル；０Ｈ１Ｃ１〜、アルキル。

Ｃ５〜、アルコキシ及びハロゲンにより任意に置換され
ていてもよいフェニル及びナフチル；　ヒドロキシ）Ｌ
’：Ｃ＋　〜ｂ　７）ｌｔコキシ：−ＮＨ−ＣＨｔ−Ｃ
ＯＯＨ；−ＮＨ−ＣＨｚ−ＣＯＮＨｚニーＮＨ−Ｃｕｔ
−ＣＯ！ＥｔＨ−ＮＨ−Ｃｕｔ−Ｃｏｔ　’　Ｂｕ−Ｎ
ｉｌ−ＣＩ（五　　Ｂｕ）−ＣＯＪＨ−ＮＨ−ＣＨ（’
　　　ＢＬＩ）−ＣＯ２’　　Ｂｕ；　　　及び−ＮＲ
ｐＲｑ　（ただしＲｐ及びＲｑの−っは水素であって他
は０１〜８アルキル例えばメチル又はエチルである）で
あるか又は−ＮＲｐＲｑはＮ′−メチル−Ｎ−ピペラジ
ニル又はＮ−モルホリニルである。好ましくはＲｋはＣ
Ｉ〜４アルキル特にメチル、ｃＩ〜４アルコキシ特にメ
トキシ、アミノ、アルキルアミノ特にメチルアミノ又は
−ＮＨ−ＣＨｚ−ＣＯＪである。Ｒｚの適当な基は、水
素、アセチル及びベンゾイルを含む。

好ましくはＩ？ｚは水素である。

ＲＩｌｌは適当にはＣ４アルキル基例えばｎ−ブチル、
イソ−ブチル又は第二級−アシルである。好ましくはｈ
はイソ−ブチルである。Ｒｎの好ましい基は、イソ−ブ
チル、ベンジル、ＣＩ〜６アルコキシベンジル特に４−
メトキシベンジル、１−（ベンジルオキシ）エチル並び
に９−又は１ｏ−員縮合二環へテロアリールメチル特に
３−インドリルメチルを含む。Ｒｏの適当な基は、水素
、メチル、エチル及び１−（メトキシカルボニル）エチ
ルを含む。好ましくはＲｏはメチルである。

式（ＩＶ）の適当な化合物はヨーロッパ特許公開第２７
３６８９及び３２２１８４号明細書に例示されている。

式（ＴＶ）の好ましい化合物は、ヨーロッパ特許公開第
２７３６８９号明細書の実施例２７に記載された化合物
である。

式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１及びＲｔの適当な基は
、水素、ＣＩ〜４アルキル好ましくはメチル、Ｃ７〜、
アルコキシ好ましくはメトキシ、ノ飄ロゲン好ましくは
塩素及びＣＦ、を含む。好ましくは、Ｒ３及びＲ２の両
者は水素であるか、又はＲ１及びＲ２の一つは水素であ
りそして他は０１〜４アルキル特にメチル、０１〜４ア
ルコキシ特にメトキシ、ハロゲン特に塩素又はＣＦｆｆ
である。好ましくは、Ｒ１は水素アセチル、ベンゾイル
又は基Ｒ−３−（ただしＲはＣ０〜、アルキル基である
か又は式（Ｖ）　の化合物がジスルファイド結合に関す
る二量体であるようなものである）である。さらに好ま
しくは、Ｒ３は水素である。Ｒ４は適当にはＣ４アルキ
ル基例えばｎ−ブチル、イソ−ブチル又は第二級−ブチ
ルである。好ましくはＲ４はイソ−ブチルである。Ｒ２
の好ましい基は、イソ−ブチル、ベンジル、　　Ｃ１〜
６アルコキシベンジル特に４−メトキシベンジル、１−
（ベンジルオキシ）エチル及び９−又は１〇−員縮合二
環へテロアリールメチル特に３−インドリルメチルを含
む。Ｒ４の適当な基は、水素、メチル、エチル及び１−
（メトキシカルボニル）エチルを含む。好ましくはＲ５
はメチルである。Ｒ３及びＲ＆が−（ＣＨｚ）ｅ−とじ
て組合わされるとき、ｅは好ましくは１０であり、１３
−Ｒ環に基づくラククム構造を生ずる。式（Ｖ）の適当
な化合物は、ヨーロッパ特許公開第３５８３０５号明細
書に例示されているものである。

式（Ｖｌ）の化合物では、Ｒｔ４　は好ましくはメチル
であり、Ｒｔ５は好ましくは４−メトキシベンジルであ
り、Ｄは適当には−（ＣＨＲ＋　ｈ−ＣＨＲ＋　？）　
−（ただしＲ１６は好ましくは水素であり、Ｒ１７は好
ましくは２−メチルプロピルである）である。式（Ｖｌ
）の適当な化合物は、米国特許第４５９９３６１号及び
ヨーロッパ特許公開第２１４６３９号明細書に例示され
ているものである。式（ＶＩ）の好ましい化合物は、米
国特許第４５９９３６１号明細書の実施例１に記載され
た化合物である。

式（■）の化合物では、Ｅは好ましくはＬ−バリンであ
り、Ｆは好ましくはＣＩ　””　！　アルキルアミノ（
アルキル部分はフェニル又はトリフルオロメチルフェニ
ルにより置換されている）である。式（■）の適当な化
合物は、ヨーロッパ特許公開第２７４４５３号明細書に
例示されているものである。

式（■）の化合物において、Ｒ１１１の適当な基は、イ
ソ−ブチル及びｎ−ペンチルを含む。Ｒ１９及びＲ２゜
は、適当には独立して、グリシン、アラニン、バリン、
ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン
、トリプトファン、セリン、スレオニン、システィン、
メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アル
ギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸よりなるアミ
ノ酸の群から選択され且つ誘導される。Ｒ２１の適当な
基は、Ｒｔ９及びＲ２゜について規定したものを含む。

好ましくは、Ｒｔ９及びＲ１゜は、グリシン、チロシン
、トリプトファン、セリン、スレオニン、システィン、
メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アル
ギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸から選択され
る。式（■）の好ましい化合物では、Ｒ１１はイソ−ブ
チル又はｎ−ペンチルテアリ、Ｒｔ９　はロイシン又は
バリンであり、Ｒ２Ｏはアラニン又はフェニルアラニン
であり、ＹはｌでありそしてＧは水素である。式（■）
の適当な化合物は、ヨーロッパ特許公開第２３１０８１
号明細書に例示されているものである。

式（ＩＸ）　の化合物では、Ｒａ’　は適当には６３又
はＣ４アルキル基であり好ましくはｎ−プロピル、イソ
−ブチル又は第二級−ブチル基である。Ｒｂ’は適当に
はイソ−プロピル又はイソ−ブチル基、保護されたｐ−
ヒドロキシベンジル基好ましくはＰ−メトキシベンジル
、又は保護された又はアシル化された４−アミノブチル
好ましくは４−第三級−ブトキシカルボニルアミノブチ
ル、４−グリシルアミノブチル又は４−（４−カルポキ
シベンゾイルアミノ）ブチルである。Ｒｃ’は適当には
水素、メチル又は保護された４−アミノブチル基である
。

好ましくはＲｃ’は水素、メチル又は４−フタロイルア
ミノブチルである。Ｒｄ’は適当には水素又はメチルで
あるか、又は別にＲｈ’及びＲｄ’は一緒になって−（
ＣＨｚ）ｆ−（ただしｆは５〜９の整数である）である
。Ｒｄ’が水素又はメチルのとき、Ｒｅ’は適当には水
素、０１〜．アルキル、Ｃ７〜、アルコキシ０１〜６ア
ルキル、ジ（Ｃ＋〜、アルコキシ）メチル、カルボキシ
又は０１〜６アルコキシカルボニルである。Ｒｄ’が水
素又はメチルのとき、Ｒｅ’は好ましくはカルボキシ又
はＣ３〜、アルコキシカルボニル特にエトキシカルボニ
ルである。Ｒｈ’及びＲｄ’が一緒になって−（ＣＨｚ
）ｆ−のとき、Ｒｅ’　は好ましくは水素である。好ま
しくはＲｆ’　は水素である。

式（ＩＸ）の適当な化合物は、ヨーロッパ特許公開第２
３６８７２号明細書に例示されているものである。

式（Ｘ）の化合物において、化合物の好ましい群があり
、それはＲ１′が前記同様であるが、ただしアルアルキ
ル又はヘテロアルキルを除き、そしてに３は基−ＮＨ−
ＣＩ（Ｒｒ　’　）−Ｃ（０）Ｒｕ’　（ただしＲｒ’
　はアルコキシにより置換されたアルキル、アルアルコ
キシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルアルコキシカ
ルボニルアミノ、カルボキシアルキル又はカルボキシア
ルアルキルであるか、又はＲｒ’はアルキル、アルコキ
シ、アルキルチオ又はアルアルコキシから選ばれる１個
以上の基により置換されたアルアルキルを表し、そして
Ｒｕ’は前記同様である）である、）［３が前記の基 −ＮＨ−ＣＩ（Ｒｒ　’　）−Ｃ（０）Ｒｕ’のとき、
好ましくはに１及びに！は一緒になって水素を表し、Ｌ
は直接の化学結合であり、Ｒｈ’は水素を表しそしてＲ
五′はアルキルであるか又は１個以上のトリフルオロメ
チル基により置換されるアルキルを表す。化合物のこの
好ましい第一の下位群内で、Ｒｒ’は好ましくはベンジ
ルオキシメチル、１−（ベンジルオキシ）エチル、４−
ベンジルオキシフェニルメチル又は４−メトキシフェニ
ルメチルである。

Ｋ３の好ましい定義内に入る化合物の第二の好ましい下
位群では、ＬはＮＲｊ　’を表し、Ｋｌ及びＫｚは基Ｒ
ｓ’　Ｃ０−（ここでＲｓ’はアルキル、アリール、ア
ルアルキル、アルアルコキシ、アルキルアミノ、アリー
ルアミノ、アルアルキルアミノ、ジアルキルアミノを表
すか；又はそれぞれ芳香族部分で前記のように置換され
たアリール、アルアルキル及びアルアルコキシを表す）
を表す。この第二の下位群中の特に好ましい化合物は、
Ｒｊ′が水素であり、Ｒｉ’及びＲｒ’が化合物の第一
の同定された下位群で定義した通りであるものである。

この第二の下位群内の化合物の最も好ましい群では、ｇ
は２であり、Ｒｓ’はベンジルオキシ；４−クロロ、２
−クロロ、４−メチル、４−ニトロ又は４−アミノによ
り置換されたベンジルオキシ；ベンジルアミノ；フェニ
ル；又は４−クロロ、２−クロロ、４−メチル、４−ニ
トロ又は４−アミノにより置換されたフェニルである。

式（Ｘ）の適当な化合物は、ヨーロッパ特許公開第１２
６９７４号明細書に例示されたものである。

式（Ｘ　Ｉ）の化合物において、Ｒν′は適当には線状
又は枝分れ鎖Ｃ９〜６アルコキシであり好ましくはｎ−
プロポキシ又はｎ−ペントキシである。

Ｒｗ’は適当にはアルキルアミノであり好ましくはメチ
ルアミノである０式（Ｘ　Ｉ）の適当な化合物は、ヨー
ロッパ特許公開第１５９３９６号明細書に例示されてい
るものである。

式（ＸＩ［）’の化合物では、Ｒ，ｌは好ましくはイソ
−ブチルである。ｈ′の適当な基は、ｎ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル及びイソ−ブチルを含む。好ま
しくはＲ２はイソ−ブチルである。

Ｒ，ｌの適当な基は、メチル、イソ−プロピル、イソ−
ブチル及びフェニルメチルを含む。Ｒ４１の適当な基は
、メチル及びフェニルメチルを含む。適当には、Ｒ，ｌ
はメチルでありＲ６１は水素又はメチルアミノミ ッパ特許公開第２３２０２７号明細書に例示されている
ものである。

弐（ＸＩＩ［）の化合物において、Ｒ，ｌは好ましくは
ヒドロキシルである。Ｒ，′の適当な基は、水素、メチ
ル、エチル及びイソ−プロピルを含む。Ｒａは好ましく
はメチル又はエチルである。Ｒ，ｌは適当にはＣ４アル
キル基例えばｎ−ブチル、イソ−ブチル又は第二級−ブ
チルである。好ましくはＲ１はイソ−ブチルである。Ｒ
１゜′の好ましい基は、ベンジル、４−ヒドロキシベン
ジル、ｃｔ〜、アルコキシベンジル特に４−メトキシベ
ンジルそして９−又は１〇−員縮合二環ヘテロアリール
特に３−インドリルメチルを含む。Ｒ１１′は、適当に
はメチル又はエチルであり好ましくはメチルである。

式（ＸＴ［ｌ）の適当な化合物は、ヨーロッパ特許公開
第３２０１１８号明細書に例示されたものである。式（
ＸＴ［Ｉ）の好ましい化合物は、ヨーロッパ特許公開第
３２０１１８号明細書に記載された化合物実施例ＩＡ／
Ｂである。

式（ＸＩＶ）の化合物では、Ｒ１□′は好ましくは水素
又はＣ１〜、アルキル特にメチルである。

Ｒ１，′は、好ましくはＣ１−又はＣ４−アルキル基特
にｎ−プロピル、イソ−ブチル又は第二級−ブチルであ
る。好ましくはＲ１４′はイソ−ブチルを表し、ＲＩＭ
′は水素を表すか、又はＲ１４′及びＲ口′は一緒にな
って−（ＣＨｚ）ｎ−（ただしｎは５〜９である）を表
し、Ｒ１６′は水素を表す。一方、Ｒ１４′は好ましく
はイソ−ブチルを表し、ＲＩＳは好ましくはメチルを表
し、Ｒ１６′　は好ましくはカルボキシル又はＣ４〜４
アルコキシカルボニル基特にエトキシカルボニルを表す
。Ｘの好ましい基は、ヨーロッパ特許公開第２７６４３
６号明細書に同定されている。式（Ｘ　ＩＶ）の適当な
化合物は、ヨーロッパ特許公開第２７６４３６号明細書
に例示されてＩ、ｚるものである。

式（１）〜（Ｘ　ＩＶ）の化合物を含む本発明で用いら
れる化合物は、前記の特許文献に記載されたように製造
され、そのそれぞれの主題はここに参考として引用され
、又はそれと同様な方法により製造できる。

式（１）〜（ＸＩＶ）の化合物及びその製薬上許容しう
る塩を含む本発明で用いられる化合物の投与は、経口又
は非経口投与によるが、経口投与が好ましい。

好ましくは、化合物又はその製薬上許容しうる塩は、そ
れが製薬上許容しうる担体と組合わされる製薬組成物の
形で投与されるだろう。

好ましくは、製薬組成物は、単位投与の形でそして経口
又は非経口投与用に適合される形である。

混合により製造できる本発明の組成物は、従来のやり方
で希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、香味料、着色剤、
滑沢剤又は保存料を含むことがで入る。これらの従来の
添加物は、従来のやり方で用いることができる。

本発明の組成物は、錠剤、カプセル、パ・ツク、バイア
ル、粉末、顆粒、トローチ、座剤、再溶解可能な粉末又
は液剤例えば溶液又は懸濁液の形にできる。

経口投与に適当なもののような組成物は、従来の添加物
例えば結合剤例えばシロップ、フラビャゴム、ゼラチン
、ソルビトール、トラガントガム又はポリビニルピロリ
ドン；充填剤例えばラクトース、砂糖、とうもろこし澱
粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；打錠
用滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム：崩壊剤例え
ば澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコ
ラート又は微結晶セルロース；又は製薬上許容しうる湿
潤剤例えばナトリウムラウリルサルフェートを含むこと
ができる。

固体経口組成物は、混合、充填、打錠などの従来の方法
により製造できる。混合操作の反復が、多量の充填剤を
用いるこれら組成物の全体中に活性剤を分布させるのに
用いることができる。組成物が錠剤、粉末又はトローチ
の形のとき、固体製薬組成物を処方するのに適当なすべ
ての担体が用いられ、その例はステアリン酸マグネシウ
ム、澱粉、グルコース、ラクトース、砂糖、米粉及びチ
ョークがある。錠剤は、通常の製薬上の実地に周知の方
法に従って、特に腸溶性コーティングによりコーティン
グできる。組成物は、又もし所望ならば担体又は他の添
加物とともに例えば化合物を含むゼラチンの消化可能な
カプセルの形にできる。

例えば、滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、充填
剤例えば微結晶セルロース及び崩壊剤例えばナトリウム
澱粉グリコラートと蜜に混合した。粉末又は顆粒の形の
本発明の化合物を所要量含むハ−ドゼラチンカプセルの
形である。

液体としての経口投与用の組成物は、例えばエマルショ
ン、シロップ又はエリキシルの形であるばソルビトール
、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステ
アリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂；乳化剤たと
えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビ〃
ゴム；非水性媒体（食用油を含むことができる）例えば
アーモンド油、分留ココナツツ油、油状エステル例えば
グリセリンのエステル、プロピレングリコール又はエチ
ルアルコール；保存料例えばメチル又はプロピルｐ−ヒ
ドロキシベンゾエート又はソルビン酸；そしてもし所望
ならば従来の香味料又は着色剤を含むことができる。

本発明の化合物は、又非経口経路により投与できる。通
常の製薬上の方法に従って、組成物は、例えば座剤とし
ての直腸内投与又は注射可能な形の非経口投与に処方で
きる。注射では、例えば自由に可溶な溶液又は余り分散
しないデボ貯蔵物として脱胞化の部位に接近できる。脳
を髄流体に又は他の経路を経る注射により、本発明の化
合物は、製薬上許容しうる液体例えば滅菌したパイロジ
エンのない水又は非経口的に許容できる油又は液体の混
合物中の水溶液又は水以外の溶液、懸濁液又はエマルシ
ョン中に提供され、それは静菌剤、抗酸化剤又は他の保
存料、バッファー又は溶質（溶液を血液と等優性にする
）、濃化剤、沈澱防止剤又は他の製薬上許容しうる添加
物を含むことができる。このような形は、滅菌した単位
投与の形例えばアンプル又は使い捨て可能な注射装置、
又はマルチ投与の形例えば瓶（それから適切な投与量が
取り出される）又は固体の形成いは濃縮物（注射可能な
処方物を製造するのに用いられる）で提供されよう。

局所及び経皮投与では、製品は、又軟膏、クリーム、ロ
ーション、ゲル、スプレィ、エロゾル、洗液、皮膚ペイ
ント又はパッチとして提供できる。

本発明で用いられる化合物について適当な投与量の範囲
は、化合物毎に変化し、治療されるべき脱胞症状の特別
な性質及び程度に依存できる。又、特にそれは活性対吸
収度の関係及び選んだ投与の方法に依存しよう。

脱胞疾患用の単位投与物は、一般に１０〜１０００■を
含み、好ましくは１０〜５００■特に１０，５０．１０
０゜１５０．２００．２５０．３００，３５０．４００
，４５０又は５００■を含むだろう。組成物は、１日１
回以上例えば１日２．３又は４回投与されて、７０ｋｇ
の成人に対し１日当たり全投与量は、通常１０〜３００
０■の範囲にあるだろう。このような投与量は、１日当
たり約０．１５〜５０■／ｋｇに相当する。適当には、
投与量は１日当たり０．５〜２０■／ｋｇの範囲内にあ
る。

一方、特に注射用に、単位投与物は本発明の化合物を２
〜２００■含み、所望ならば複数で投与される。

本発明は、又神経系の脱胞疾患特に多発性硬化症及び関
連のある脱泡障害の治療に用いられる薬剤の製造のため
の酵素の哺乳動物のコラゲナーゼ群の一員の阻害剤であ
る。化合物又はその製薬上許容しうる塩の用途を提供す
る。

その上、本発明は、神経系の脱胞疾患特に多発性硬化症
及び関連のある脱泡障害の治療に用いられる薬剤の製造
のための前記の式（１）〜（ＸＩＶ）の化合物又はその
製薬上許容しうる塩の用途を提供する。

本発明は、さらに神経系の脱胞疾患特に多発性硬化症及
び関連する脱泡障害の治療に用いられる製薬組成物を提
供し、それは有効量の、酵素の哺乳動物のコラゲナーゼ
群の一員の阻害剤である化合物又はその製薬上許容しう
る塩並びに製薬上許容しうる担体を含む。

又、神経系の脱胞疾患特に多発性硬化症及び関連する脱
泡障害の治療に用いられる製薬組成物が提供され、それ
は有効量の前記の式（１）〜（Ｘ　ＩＶ）の化合物又は
その製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体を含
む。

このような組成物は、前述のようなやり方で製造できる
。

〔実施例〕

下記の実施例は、弐〇Ｖ）、　　（Ｖｌ）及び（ＸＩ［
ｒ）の本発明により用いられる代表的な化合物の製造を
説明し、下記の薬理学上のデータはそれらの活性を説明
する。

チオール酢酸（１００ｄ）中の６−メチル−４−〔（（
１−（Ｓ）−〔（メチルアミノ）カルボニル）−２−（
３−インドリル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプト
−２（及び３）−エン酸メチルエステル（２，５ｇ；　
ヨーロッパ特許公開第２７３６８９号明細書製造例１６
）の溶液を２８日間室温で放置し、次に真空下蒸発乾固
した。最初エーテル次にエーテル・クロロホルム（１７
１）により溶離する残渣のカラムクロマトグラフィ（１
５０ｇ）により単一の異性体（異性体Ａ）として表題化
合物（０，３２ｇ）を得た。ａｌｐ　１３４〜１３６°
Ｃ（エーテルにより）。

実測値：Ｃ，６０，３２；　ｔ（，６，８８；　Ｎ＋８
＋８０．　Ｃｚ４ＨｉＪ：＋ＯｓＳとしてＣ，６０，６
１；　Ｌ６．９９；　Ｎ、８．８３　％）δ（ＣＤＣＩ
ｓ）：０．８４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）及び０．８５（ｄ、
Ｊ＝５１Ｌｚ）　（全６）１）　、　１．２−１．７５
（２）１．　ｏｒ）　、　２．２９（３Ｌ　ｓ）　、　
２．５−２．７（３Ｈ，ｍ）　。

２．６４（３１１，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．１１（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ）、３．３（１８，ｄｄ、　
Ｊ＝６．１４Ｈｚ）　、　３．６２　（３Ｈ，ｓ）、　
３．９４　（ＩＩ（、０１）　、　４．７２（ＩＩＩ、
　ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　５．６４　（ＩＨ，ｂｒｄ
）　、　６．５２　（１８，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　。

７．０５−７．２５　（３Ｈ，ｍ）　、　７．３６　（
ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　７．７２（ＬＨ，ｄ、
　Ｊ＝７Ｈｚ）　　及び８．１７（ＩＨ，ｓ）。

ジメチルホルムアミド及びジクロロメタンの混合物中の
Ｎ−（３〜カルボキシ−２−（２−メチルプロピル）プ
ロパノイル〕−〇−メチルーＬ−チロシンＮ−メチルア
ミド（米国特許第４５９９３６１号明細書）（０，１０
６モル）の溶液に、ジメチルホルムアミド中の１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（１８ｇ、　０．１１７モル
）を加えた。前取ってジイソプロピルエチルアミンによ
りｐＨｓ、ｏ　に調節した。ジクロロメタン中Ｏ−ベン
ジルヒドロキシアミン（１８゜８ｇ、０．１１７モル）
の溶液を加え、混合物をＯ′ｃに冷した。ジクロロメタ
ン中のジシクロへキシルカルボジイミド（２４ｇ、０．
１１７モル）の溶液を加え、混合物を１８時間室温で攪
拌した。

混合物を濾過し、濾液を真空下蒸発乾固し、酢酸エチル
に溶解した。それをＩＮ塩酸、水、重炭酸ナトリウム及
び水により洗い、乾燥（ＭｇＳＯａ）　　シた。生成物
を酢酸エチル次にメタノール・酢酸エチル（１：　１９
）により溶離するシリカゲルのクロマトグラフィにかけ
て、ジアステレオ異性体の１：１混合物として表題化合
物（２０，３ｇ）を得た。

３−インド１ル　エチル　アミノ　カルボニル　ヘブ　
ン　　メチルエステル（Ｅｌ）窒素でパージしたメタノ
ール（５ｍ）中の３−アセチルメルカプト−６−メチル
−４−（１’（１−（Ｓ）　〜〔（メチルアミノ）カル
ボニル〕−２（３−インドリル）エチル〕アミノ〕カル
ボニル〕ヘプタン酸、メチルエステル（Ｄｌ；０．１ｇ
）の水冷した溶液を３５％水性アンモニア（１，５ｄ）
　により処理した。混合物を２時間窒素下室温で攪拌し
た。

溶液を真空下蒸発乾固し、残渣を冷エーテルにより処理
して、単一の異性体（異性体Ａ）として表題化合物を得
た。（５２■）　　、ｍ、ｐ、７３−７５°Ｃ０実測値
：Ｃ，６０，６９；　Ｈ，？、３５；　Ｎ、９．６４％
、ＣｚｔＨ：＋＋Ｎｚ０４ＳとしてＣ＋６０．９５；　
Ｈ，？、２１；　Ｎ、９．６９　％）。

δ（ＣＤＣＩ：＋）　：０．８？（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）　、　１．４−１．７（２Ｈ，ｍ）　。

１．６７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、２．３７（ＬＨ，
ｄｄ、Ｊ＝５．１５Ｈｚ）、２．４１（ＩＨ，ｍ）　、
　２．６０　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝３．１５Ｈｚ）　、
　２．６５　（３Ｈ、ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）３、１３（１
）１．　ｄｄ、　Ｊ−７，１４Ｈ２）　、　３．２１　
（ＩＨ，ｍ）　、　３．３０　（１）１．　ｄｄ、　Ｊ
＝７．１４）１ｚ）、　３．６５　（３Ｈ，ｓ）、　４
．７５　（１）１．　ｑ、　Ｊ＝’１Ｈｚ）、　５．６
８　（１）１ｔ＋ｒｄ）、６．５３（ＩＮ、ｄ、Ｊ＝８
１（ｚ）、７．０５−７．２５（３）１．ｍ）、７．３
５（ＩＦＩ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．７１　（１
Ｎ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　　及び８．１３　（ＩＬ　
ｓ）　。

１ｍ Ｎ−Ｎ−１−ホスホノエチル　−ロイシル」」もｌ エタノール中Ｎ−（３−（Ｎ’　−ベンシルオキシカル
ボキシアミド）−２−（２−メチルプロピル）プロパノ
イル〕−〇−メチルーＬ−チロシンＮ　−メ＋　ルア　
ミＦ　（Ｏ２）　（２０，３ｇ）及び１０％パラジウム
・炭素（２ｇ）の混合物を、水素の吸収が止むまで室温
及び大気圧下で水素化した。溶液を濾過し、濾液を真空
上蒸発乾固−して白色の固体として表題化合物を得た。

（１６ｇ）、　［αｌ　ｏ　”＝　　８．１（Ｃ・１％
、メタノール中） δ（ｄａ−ＤＭＳＯ）０．５−０．９（６１１，■）、
１．０−１．５（ＩＨ，＋＋）、２．０−２．５（２Ｈ
，ａ＋）、２．５−２．８（８）１．ｍ）、３．７５（
３Ｈ，ｓ）、４．４５（ＩＨｍ）　、　６．７５（２Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　７．１５（２８，ｔ、　Ｊ
−８Ｈｚ）　、　７．４−７．８（２Ｈ，ｍ）　、　？
、８５（１）１．　＋＊）　、　８．１　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ−８Ｈｚ）　、　８．６５　（ＩＨ，ｓ）及び１０
．５０（ＬＨ，ｓ）。

１１且１ Ｎ−（Ｎ−（１−ホスホノエチル）−ロイシル）−Ｎ、
Ｏ−ジメチル−し−チロシンアミド、ジエチルエステル
（０，４ｇ；　”ａ−ロッパ特許公開第３２０１１８号
明細書製造例３）をジクロロメタン（１０−）に溶解し
、ブロモトリメチルシラン（５ｄ）　により処理した。

溶液を４８時間室温で攪拌し、メタノール（２０ｄ　）
を加え、溶媒を真空上蒸発して、４種のジアステレオ異
性体の混合物として黄色の泡の表題化合物（０，３７ｇ
）　（ｔ、１）を得た。水中５％〜３０％メタノールの
勾配により溶離する逆相シリカを用いる粗生成物（１５
０ｍｇ）のカラムクロマトグラフィにより、２種のジア
ステレオ異性体の早く流下する１：１混合物を得た。異
性体ＥＩ　Ａ／Ｂ（３０■）。

δ（ＣＤＣＩｓ）　：０．８０（６Ｈ，ｍ）　、　１．
１６（４ｔ（、ｎ＋）　、　１．４４（３Ｈ，ｍ）　。

２．５８　（３Ｈ，ｍ）　、　２．７８　（ＬＨ，ｍ）
　、　２．９８　（ＩＨ，ｍ）　、　３．５２　（０，
５Ｈ。

ブロードｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．８８（０，
５Ｈ，ブロードｓ）＋４．４６（ＩＬ■）、６．８２（
２Ｈ，ｍ）、７．１６（２８，ｍ）、８．１８（１）１
．ブロードｓ）、８．８０（ＩＨ，ｍ）。

実測ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”　４３０．　Ｃ＋ｑＨｓｔＮｓ
ＯｈＰ　　として−Ｍ−４２９゜ さらに溶離して、２種のジアステレオ異性体の遅く流下
する混合物を得た。

異性体ＥＩ　Ｃ／Ｄ（２０ｍｇ　）。実測ＦＡＢ（Ｍ　
＋　Ｈ）　”４３０゜ＣＩＪｌｓｔＮｓＯｂＰ　として
Ｍ　４２９゜ＥＩＡＢの 異性体ＥＩ　Ａ／Ｂを、２５ニア５メタノール１０．０
５Ｍ含水酢酸アンモニウム（ｐＨ５，０）により溶離す
るＨａｍｉｌｔｏｎ　ＰＲＰ−１カラムの標品ＨＰＬＣ
により、単一のジアステレオ異性体に分離して、以下の
ものを得た。

異性体Ａ：δ（ＣＤｓＯＤ　）　　：０．８７　（３８
，ｄ）、０．９２（３Ｈ，ｄ）。

１．２６（３１１，ｄｄ）　、　１．４５　（３Ｈ，ｍ
）　、　２．６５　（Ｉｎ、　ｄｄ）　、　２．７０　
（３Ｈ。

ｓ）、２．８４（１１（、ｄｄ）、３．１０（ＩＬｄｄ
）、３．６３（１）１．　ブロードｔ）、３．７４（３
Ｈ，ｓ）、４．６０（ＬＨ，ｄｄ）、６．８２（２Ｈ，
ｄ）、７．１６（２Ｈ，ｄ）。

異性体Ｂ：δ（ＣＤｆｆＯＤ　）：０．９０（３８，ｄ
）、０．９４（３）１．ｄ）１．２５　（３Ｈ，ｄｄ）
、　１．５４　（３８，＋ｍ）　、　２．６１．（ＩＨ
，ｄｄ）　、　２．６９　（３８゜ｓ）、２．８７（Ｉ
Ｈ，ｄｄ）、　３．０５（ＩＨ，ｄｄ）、３．７５（３
Ｈ，ｓ）、４．１６（ＩＨ，ブロードｔ）　、　４．５
８　（ＩＨ，ｄａ）　、　６．８４　（２８，ｄ）、　
７．１８（２Ｈ，ｄ）。

々工１ン　　　　　ロー　−ゼの　　の　　セミニリン
退化酵素活性を、精製した放射能ラベルしたヒトＭＢＰ
　（ミニリン塩基性蛋白）の退化を決めることによりモ
ニターした。ヒトＭＢＰを、Ｄｕｎｋｌｅｙ及びＣａｒ
ｎｅｇｉｅ（Ｒｅｓｅａｒｃｋ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ
Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｓ＋、　　２　、２１９〜
２４５．１９７４）の方法に従ってヒトミニリンから単
離し、Ｉｔｓ　ｌ−沃素をラベルした。遊離沃化物を５
ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ２５のクロマトグラフィにより除い
た。

２５μ２の目’　Ｉ　−ＭＢＰ（１８，７５μｇ、１０
’ｃｐｍ）を、１５０ａ＋Ｈのトリス−ＨＣｌ、バッフ
ァー、　ｐＨ７，４（２ｍＭのＣ・ａｃｌ、及び２５１
ＭのＭｇＣ１ｇを含む）中の精製したミニリン退化酵素
（最終濃度１０μｓ／ｄ）の溶液５０μ２に加えた。阻
害剤をメタノールに溶解し、使用直前にトリス／ＣａＣ
１ｔ／ＭｇＣ１ｚバッファーに希釈した。

３７°Ｃで２時間インキュｆベーション後、酵素の作用
を、２５μｌのＳＯ８−サンプルバッファー（１０％Ｓ
ＤＳ、　１０％砂糖、　２００＋ｗＭジチオスレイトー
ル及び０．０２％ブロモフェノールブルー）を加え、そ
して１０分間７０°Ｃに加熱することにより、停止した
。得られた溶液の一部を次にＳＯ３の存在下１５％ポリ
アクリルアミドゲルで電気泳動し、ゲルをＣｏｏｍａｓ
ｓｉｅ　Ｂｌｕｅにより染色した。ＭＢＰそのままに対
応するバンド及びＧｌｙｎｎ　ら（Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈ
ｅｍ、４Ｂ　＋７５２〜７５９．１９８７）により記述
されたような酵素退化により生じた大なフラグメントに
対応するバンドを切り取り、ガンマカラターでカウント
した。

Ｉｃ、。データを、ミニリン退化酵素の活性を５０％低
下させる阻害剤の濃度として計算した。

本発明の代表的な化合物の活性は、下記の表に示される
。

＊　ＴＩＭＰ単位は、２単位の哺乳動物のコラゲナーゼ
の酵素活性を５０％阻害する精製ＴＴＭＰの量として規
定される。コラゲナーゼの単位は、３７℃で１分間当た
りＬｏｇの天然の筋原線維のコラーゲン（ラット皮膚タ
イプりを退化させる酵素の量として定義される。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）酵素のコラゲナーゼ群の一つの阻害剤である化合
   物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担
   体を含む神経系の脱髄疾患の治療に用いられる製薬組成
   物。
2. （２）脱髄疾患が多発性硬化症である請求項１記載の組
   成物。
3. （３）化合物がコラゲナーゼ阻害剤である請求項１又は
   ２記載の組成物。
4. （４）化合物が、米国特許第４、２６３、２９３及び４
   、５９５、７００号明細書、国際出願第８８／０６８９
   ０号明細書、ヨーロッパ特許公開第２７３６８９、３２
   ２１８４、３５８３０５、２１４６３９、２７４４５３
   、２３１０８１、２３６８７２、１２６９７４、１５９
   ３９６、２３２０２７、３２０１１８又は２７６４３６
   号明細書に記載された式（ I ）〜（ＸIV）の化合物で
   ある請求項１〜３の何れか一つの項記載の組成物。
5. （５）化合物が ３−メルカプト−６−メチル−４−〔〔〔１−（￥Ｓ￥
   ）−〔（メチルアミノ）カルボニル〕−２−（３−イン
   ドリル）エチル〕アミノ〕カルボニル〕ヘプタン酸メチ
   ルエステル； ￥Ｎ￥−〔３−（￥Ｎ￥′−ヒドロキシカルボキシアミ
   ド）−２−（２−メチルプロピル）−プロパノイル〕−
   ￥０￥−メチル−￥Ｌ￥−チロシン￥Ｎ￥−メチルアミ
   ド；又は ￥Ｎ￥−〔￥Ｎ￥−（１−ホスホノエチル）−ロイシル
   〕−￥Ｎ￥、￥Ｏ￥−ジメチル−￥Ｌ￥−チロシン−ア
   ミドである請求項１〜３の何れか一つの項記載の組成物
   。