JPH02777A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH02777A
JPH02777A JP63320813A JP32081388A JPH02777A JP H02777 A JPH02777 A JP H02777A JP 63320813 A JP63320813 A JP 63320813A JP 32081388 A JP32081388 A JP 32081388A JP H02777 A JPH02777 A JP H02777A
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alkyl
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Roger E Markwell
ロジャー・エドワード・マークウエル
Stephen Allan Smith
ステファン・アラン・スミス
Ian Hughes
イアン・ヒューズ
Laramie M Gaster
ララミー・メアリー・ガスター
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Beecham Group PLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なチオール・ケトン及びチオール・アルデ
ヒド誘導体、それらの製法及び医薬品としてのそれらの
用途に関する。特に本発明は関節炎及び他の疾患を治療
するためのコラゲナーゼ阻害剤としてのそれらの用途に
関する。
〔従来の技術〕
下記のコラゲナーゼ阻害剤の治療上の応用の範囲は、体
内の結合組織マトリックス内のコラーゲ／の基本的な役
割を反映し、そして主としてコラーゲン破壊によるばか
シでなく組織のリモーデリング（これらは又コラゲナー
ゼ阻害剤による臨床上の介入をうけるため）を含む多く
の疾患を包含する。特に、滑膜及び皮膚の繊維芽細胞、
軟骨細胞。
末梢単核細胞、角膜細胞及び歯肉組織から放出されるコ
ラゲナーゼの阻害並に多形核球（ＰＭＮＬ）に貯蔵され
たコラ−ゲナーゼの阻害は治療上の価値を有し、そして
本発明の化合物はこれらそして関連のある哺乳動物のコ
ラゲナーゼに対する適用を有するものと考えられる。
特にコラゲナーゼ阻害剤は、関節炎疾患例えば慢性関節
リウマチ及び変形性関節症、軟組織リウマチ、多発性軟
骨炎及び薦炎；骨吸収疾患例えばオステオポローシス、
変形性骨炎、上皮小体機能先進症及びコレステリン腫：
ジストロフィ表皮剥離水泡症の劣性群；歯周疾患及び歯
肉のコラゲナーゼ生成の関連のある結果又は炎症歯肉へ
の細胞浸潤をともなうＰＭＮＬ　　コラゲナーゼ生成の
関連のある結果：角膜潰瘍例えばアルカリ又は他の火傷
によシ、照射によシ、ビタミンＥ欠損又はレチノイド欠
損によシ誘発されたもの；さらに癌の全身化学療法（コ
ラゲナーゼが、腫瘍の生存及び生長を支持するのに要求
される血管新生、さらに転移中に血管壁の基底膜を通る
腫瘍細胞の浸入に関係がある）の有用な治療を提供する
だろう。コラゲナーゼ阻害剤は、又手術後の症状例えば
コラゲナーゼレベルが上昇する結腸吻合に用いられる。
コラゲナーゼ阻害剤の治療上の価値の特別な例として、
慢性関節炎疾患は、影響された関節の軟骨及び骨内のコ
ラゲン及びプロテオグリカン成分の大きな損失をもたら
す。中性のメタロプロテアーゼ特にコラゲナーゼ及びプ
ロテオグリカナーゼは、最近関係のある主な酵素である
と考えられている。
これらの酵素は滑液及び軟骨組織の抽出物に検出され、
モして又これらの器管の組織培養において広く研究され
ている。酵素の生合成又は分泌のコントロールとは別に
、正常及び疾患の状態のコラゲナーゼ及びプ１テオグリ
カナーゼの活性の最も顕著な自然の調節は、阻害剤例え
ばメタロプロテアーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）及びα
、−マクログロブリンの生成であると考えられる。蛋白
分解酵素と天然の阻害剤との間の不均衡が、結合組織成
分の破壊を進ませる。
コラゲナーゼの合成阻害剤による処理によシ酵素・阻害
剤のバランスを保つことは、従って広い範囲の結合組織
疾患（コラーゲン分解活性（膠原溶解活性）が原因又は
主な寄与要素である）の有用な療法をもたらす。
米国特許用４，５９５，７００号明細！Ｆは式囚Ｃ式中
Ｒａ　Ｉｔ’ｉ低Ｒアルキル、フェニル又はフェニル低
級アルキルを表し： Ｂｂ及びＲｄは低級アルキルを表し；そしてＲｅは低級
アルキル、ベンジルオキシアルキル、プルコキシベンジ
ル又はベンジルオキシベンジル（基中オキシアルキル又
はアルコキシ部分は１〜６個の炭素原子を含む）であり
、そしてａ、　　ｂ及びＣは任意のＲ又はＳ立体化学性
を有するキラル中心を表す〕 の化合物を開示している。
これらの化合物はコラーゲン分解活性が一因となってい
るファクターである関節リウマチ及び関連疾患の治療に
有用であるコラゲナーゼの阻害剤として記述されている
。
〔発明の概要〕
新規な群のチオール・ケトン及びチオール・アルデヒド
誘導体が初めて見い出され、それはコラ−ゲナーゼ阻害
剤であシそれ故コラーゲン汗解活性及び組織のりモデリ
ングが関係している疾患の治療に有用性がある可能性を
有する。
本発明によれば式（１） 〔式中Ｒ１は水素：アルキル又は任意に置換されていて
もよいアリールであり；　Ｏ Ｒ９は水素又はアシル例えば−Ｃ−アルキル又は−Ｃ−
Ｚ（式中２は任意に置換されていてもよいアリールであ
る）であシ； Ｒ１はＣ８〜。アルキルであり； Ｒ１は水素、アルキル、　−ＣＨｚ　−ＲＩＧ　（式中
Ｒ１゜は任意に置換されていてもよいフェニル又はペテ
ロアリール又は基 −ＣＨ−０−Ｒｔｔ Ｒｔｔ （式中Ｒ１１は水素、アルキル又は−ｃＨｔ−ｐｈ〔式
中ｐｈは任意に置換されていてもよいフェニルである〕
でありそして Ｒｏは水素又はアルキルである）である）であシ；そし
て Ｒｓは水素、アルキル又は基 −ＣＨ−Ｃ０Ｒｔ４ Ｒ目 （式中Ｒ１，は水素又はアルキルでありそしてＲ１４は
ヒドロキシル、アルコキシ又は−ＮＲｓ　Ｒｙ　（式中
８６及びＲ７のそれぞれは水素又はアルキルであるか又
はＲ６及びＲ？はそれらが結合している窒素原子と一緒
になって環中に任意の酸素又は硫黄原子又は任意にアル
キルによシ置換されていてもよい任意の他の窒素原子を
有してもよい５−６−又は７−員環を形成する）である
）である〕の化合物又はその塩、溶媒和物又は水和物が
提供される。
他に特定されていない限シ、それぞれのアルキル又はア
ルコキシ基はＣ１〜、基さらに好ましくはＣ１〜、であ
シ直鎖でも枝分れ鎖でもよい。本明細書で用いるとき用
語アリールは炭素環基例えばフェニル及びナフチル好ま
しくはフェニルを含む。
アリール、フェニル及びヘテロアリール基の任意の置換
基はＯＨ％Ｃ８〜、アルキル、Ｃ１〜・アルコキシ及び
ハロゲンから選択できる。
Ｒ１は好ましくは０１〜．アルキル特にメチルであり： Ｒ１が−Ｃ−Ｚのとき２は好ましくは任意に置換されて
いてもよいフェニル基である。
Ｒ７は好ましくは水素、−Ｃ−ＣＨ，又はベンゾイルで
ある。
Ｒ１は好ましくはＣ４アルキル基例えばｎ−ブチル、イ
ン−ブチル又は第二級−ブチル特にイソ−ブチルである
。
Ｒ４が−ＣＨ，−Ｒ，。でありＲｔ。がヘテロアリール
のときＲ１゜に関する基は５−又は６−員の単環及び９
−又は１〇−員の二環へテロアリールを含み。
その中で９−又は１〇−員の二環へテロアリールが好ま
しい。
さらに％５−又は６−員の単環及び９−又は１０−員の
二環ヘテロアリールは好ましくは窒素、酸素及び硫黄か
ら選択されな１又は２個のへテロ原子を含み、１個より
多いヘテロ原子の場合同一でも又は異ってもよい。Ｒ１
゜が９−又は１〇−員の二環へテロアリールのとき、２
個の環は好ましくは単一のへテロ原子を含む１個の５−
又け６−員の環と縮合している。
Ｒ４に関する基はイソ−ブチル、ベンジル又はＣ１〜、
アルコキシベンジル例えば４−メトキシベンジル、１’
−（ベンジルオキシ）エチル又は９−又は１〇−員の縮
合二環へテロアリールメチル例えば３−インドリルメチ
ルを含む。好ましくは亀は４−メトキシベンジルである
。
Ｒ１に関する基は水素、アルキル例えばメチル又はエチ
ル及び１−（メトキシカルボニル）エチルを含む。好ま
しくはＲｓｔｉメチルである。
式（１）の化合物は塩基例えば水酸化す）　ＩＪウムと
塩を形成できる。塩基性窒素原子が存在するとき式（１
）の化合物は例えば塩酸との酸付加塩を形成できる。こ
のような化合物は本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物又はその塩が溶媒和物例えば水和物を
形成するとき、これらは又本発明の一面を形成する。
式（１）の化合物は少くとも１種の無対称中心を有しそ
れ故１種よシ多い立体異性体の形で存在する。
本発明はナベてのこのような形を包含しそしてそれらの
混合物（ラセミ体及びジアステレオ異性体の混合物を含
む）を包含する。
好ましい異性体は、式（１）で星印を付されたキラル中
心にＳ立体構造を有するものである。
式（１）の化合物又はそれらの塩、溶媒和物又は水和物
は好ましくは製薬上許容しうる又は実質的に純粋な形で
ある。製薬上許容しうる形により特に通常の製薬添加物
力えは希釈剤及び担体を除きそして通常の投与量のレベ
ルで有毒であると考えられる材料を含まない、製薬上許
容しうるレベルの純度のものを意味する。
実質的に純粋な形は一般に少くとも５０重ｆ％好ましく
は７５％さらに好ましくは９０チそしてさらに好ましく
は９５チ又は９９％又はそれ以上の式（１）の化合物又
はその塩又は溶媒和物を含む。
式（１）の化合物又はそれらの塩、溶媒和物又は水和物
は結晶状の固体として又は泡又はガムの形で単離できる
。
１種の好ましい製薬上許容しうる形は結晶状の形である
。
本発明は、活性治療剤として、特に関節炎疾患及び組織
のりモデリングから生ずる筋肉・骨格障害の治療用そし
て又癌の全身化学療法用の薬剤として用いられる式（１
）の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物を
提供する。
本発明は又Ｒ２が水素である式（１）の化合物を製造す
る方法を提供し、それは式（１０ （式中Ｌｔｉ通常の硫黄保護基でありＸはカルボニル基
又は保護されたカルボニル基でありそしてＲ，、Ｒ，、
Ｒ，及びＲ，は式（１）について規定し大通υである） の化合物から基りを開裂し、そしてＸが保護されたカル
ボニル基のとき保護基を除くことよりなる。
概して保護されたカルボニル基はケタール又はアセター
ル官能基好ましくはケタール官能基例えば１．　３−ジ
オキソリルである。ケタール及びアセタール官能基は酸
条件例えばテトヒドロフラン中の塩酸を用いて除去でき
る。
概して保護基りは置換ベンジル基例えばアルコキシベン
ジル例えば４−メトキシベンジル又は脂肪族又はアリー
ルアシル基例えばアセチル又はベンゾイルである。Ｌが
アシルのときそれはもち論Ｒ２と同じでありそしてＸが
カルボニル基のとき式（１０のこれらの化合物はそれ自
体本発明の化合物である。
Ｌが置換ベンジル硫黄保護基例えば４−メトキシベンジ
ルのとき、Ｌはアニソールを含むトリフルオロ酢酸中の
酢酸水銀による処理次にジメチルホルムアミド中の硫化
水素との反応によシ除去され、それハケム・ファーム・
プ／Ｉ／（ＣｈｅｒｒＩ。
Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ）　１９７８．２６．１５７６
に記載されたのと同様の方法である。
Ｌがアシル基のときそれは塩基例えば含水アンモニア又
は希釈水酸化ナトリウム水溶液による処理によシ又は酸
例えばメタノール性塩酸による処理により除去できる。
酸で不安定なカルボニル保護基例えばケタールは酸状態
下でＬアシル基とともに除去できる。
硫黄保護基を除く他の従来の方法も又用いることができ
る。
式（１０の化合物は式（Ｉ［Ｉ） （式中Ｒ，，Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＸは式（ＩＱで規定
した通シであシ点線は町変基Ｒ１に対してアルファ又は
ベータの何れかの位置の二重結合を表す）の化合物を式
（ＩＶ） Ｌ−８Ｈ（ＩＶ （式中りは式（Ｉｎで規定した通りである）のチオール
によシ処理することにより製造でき２゜ＬがＲ，であシ
Ｘがカルボニル基のとき、それによシ生成される式（Ｉ
Ｎ）の化合物は本発明の化合物である。
Ｌがアシル基である式（ＩＯの化合物は又式（Ｖ）（式
中Ｒｓ　、　Ｒｓ　、　Ｒ４、Ｒｓ及びＸは式（ＩＱで
規定した通りであシＹは不安定な脱離基である）の化合
物を式（Ｆ／） Ｌ　−ＳＲ（ＩＶ） （式中りはアシル基である）　　　　　　　　、の化合
物又はそのナトリウム塩により処理することによシ製造
できる。そしてこれＨＪ、ホーク（Ｈｏｕｋ）及びＧ、
　Ｍ、ホワイトサイズ（Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ）。
Ｊ、アメリカン、ケム、ソサ、　　（Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）１０９．６８２５（１９８７）の
方法による。
好適にはＹはトシルオキシ又はトリフルオロメタンスル
ホニルオキシであｆｉＬはアセチルである。
前記の式（至）の化合物は、Ｙがヒトミキシルである式
（至）の化合物から、塩基例えばピリジンの存在下不活
ａｍ媒例えばｐ−）ルエンスルホニルクロリド又はトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物中のカルボン酸・ハロ
ゲン化物又は無水物との反応によシ製造できる。
Ｘが保護されたカルボニル基であり二重結合妙：可変基
Ｒｓに対してアルファ位にある式（ＩＩＩ）　　の中間
体化合物は、式（Ｖｌ） （式中Ｘは保護されたカルボニル基でありＲｔ　及びＲ
５は式（ＩＩ）で規定した通りである）の化合物を式（
■） ジイミドの存在下で行われる。
酸状態下のカルボニル保護基の除去は１点線により表さ
れる二重結合が可変基Ｒ３に対してアルファ又はベータ
の何れかの位置にある式（ＤＩ）の化合物を提供する。
式（ＩＶ）の化合物は周知の化合物である。
Ｘが保護されたカルボニル基であシＹがヒドロキシルで
ある式（Ｖｌの中間体化合物は式（ＶＩｆＩ）Ｒ１ （式中Ｒ４及びＲ，は式（１）で規定した通シである）
の化合物によシ処理することにより製造できる。
反応は好ましくはカップリング剤例えば１．３−ジシク
ロへキシルカルボジイミド又は３−エチル−１−（５−
ジメチルアミノプロピル）カルボ（式中Ｘは保護された
カルボニル基でありＲ１及びＲ，１１式（１）で規定し
た通りである）の化合物を前記の式（■）の化合物によ
シ処理することにより製造できる。
式（■）の化合物は周知のアミノ酸誘導体であるか又は
周知の方法によりこれらの誘導体から製造できるかの何
れかである。
本明細書で開示され大成（ＩＩＩ）、　（Ｖ）、　（Ｍ
）及び（ＶＩ［Ｉ）の中間体は成る形で新規な化合物で
ありそしてそれらの前述の製法と同じく本発明の一面を
形成する。
得ることができるならば、式（Ｉ）の化合物の製薬上許
容しうる塩は適切な酸又は塩基との反応により従来通り
形成できる。溶媒和物は適切な溶媒から結晶化によシ形
成できる。
前述したように式（１）の化合物は１種より多いジアス
テレオ異性体の形で存在する。本発明の方法がそれらの
混合物を生成するとき、個々の異性体はクロマトグラフ
ィ例えばＨＰＬＣにょシ互に分離できる。
一方１式（１）の別々のジアステレオ異性体混合物は、
立体異性体的に純粋な原料を用いることにより、又は全
合成方法中の任意の段階で中間体の所望の異性体を分離
しそしてこれらの中間体を式（１）の化合物に転換する
ことにより得ることができる。
本発明はさらに製薬組成物を提供し、それは式（１）の
化合物又はその製薬上許容しつる塩、溶媒和物又は水和
物差に製薬上許容しうる担体を含む。
本発明の組成物ｕ　ＩＪウマチ及び関節炎の治療及び他
のコラ−フッ分解の症状の治療に有用である。
混合により製造できる本発明の組成物は、従来の方法で
希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、香味料、着色剤、滑
沢剤又は保存料を含むことができる。これらの従来の添
加剤は従来の方法例えば関連のあるペプチド酵素阻害剤
例えばＡＣＥ阻害剤エナラプリルの組成物の製造におけ
るように用いることができる。
本発明の組成物は、経ロ１局所、経皮、直腸内又は非経
口−静脈内、筋肉内、皮下、皮肉又は動脈内の投与用に
適合できるが、経口投与が好ましい。
好ましくは本発明の製薬組成物は単位投与物の形であり
そして医学上又は動物薬上の分野に用いられるように適
合された形である。例えばこのような製品は、前述の任
意の障害の治療又は予防における薬剤として用いられる
ための手書き又は印刷された能書を付し六パックの形で
ある。
本発明の化合物の好適な投与範囲は化合物毎に変化し治
療される症状に依存する。それは又特に吸収性に対する
力価の関係及び選択された投与の態様に依存する。
本発明の化合物又は組成物は任意の経路により投与する
ように処方され、好ましい経路は治療が要求される障害
に依存し、そして好ましくは単位投与の形又はヒトの患
者が単一の投与で自分自身に投与できる形である。
組成物ｉｉ例えば錠剤、カプセル、パック、バイアル、
粉末、顆粒、トローチ、再溶解可能な粉末又は液剤例え
ば溶液又は懸濁液又は岸側の形である。
組成物例えば経口投与に好適なものは従来の賦形剤例え
ば結合剤例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ン
ルビトール、トラガントガム又はポリビニルピロリドン
；充填剤例えばラクトース、砂糖、とうもろこしでん粉
、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；打錠用
滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤例えば
でん粉。
ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん粉グリコラート
又は微結晶セルロース：又は製薬上許容しうる硬化剤例
えばナトリウムラウリルサルフェートを含むことができ
る。
固体組成物は混合、充填、打錠などの従来の方法により
得ることができる。混合操作の繰返しは多量の充填剤を
用いるこれらの組成物全体に活性剤を分布するのに用い
ることができる。組成物が錠剤、粉末又はトローチの形
のとき、固体製薬組成物を処方するのに好適な任意の担
体が用いられ、その例はステアリン酸マグネシウム、で
ん粉、グルコース、ラクトース、砂糖、米粉及びチョー
クである。錠剤は通常の製薬の実地に周知の方・法によ
り特に腸溶性コーティングによυコーティングできる。
組成物は又消化可能なカプセル例えばもし所望ならば担
体又は他の賦形剤とともに化合物を含むゼラチンのカプ
セルの形である。例えば滑沢剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム、充填剤例えば微結晶セルロース及び崩壊剤例
えばナトリウムでん粉グリコラートと密接に混合した粉
末又は顆粒の形の本発明の化合物を必要量含むハードゼ
ラチンカプセルの形である。
液体としての経口投与用の組成物は例えばエマルション
？シロップ又はエリキシルの形であるか又は使用前に水
又は他の好適な媒体によシ再溶解する乾燥生成物として
提供できる。このような液体組成物は、従来の添加物例
えば懸濁剤例えばソルビトール、シロップ、メチルセル
ロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲ
ル、水素化食用脂；乳化剤例えばレシチン、ソルビタン
モノオレエート又はアラビアゴム：水性又は非水性の媒
体（食用油を含む）例えばアーモンド油１分留ココナツ
ツ油、油状エステル例えばグリセリンのエステル又はプ
ロピレングリコール又はエチルアルコール、グリセリン
、水又は正常の塩水；保存料例えばメチル又はプロピル
ｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビ／酸；そしても
し所望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことができ
る。
本発明の化合物は又非経口経路で投与できる。
従来の製薬上の方法に従って１組成物は岸側としての直
腸内投与又は注射の形の非経口投与のために処方できる
。注射では、例えば余シ分散しないデボ貯蔵としての動
脈内注射では１本発明の化合物＃′ｉ、製薬上許容しう
る液体例えば滅菌パイロジエン無含有水又は非経口的に
許容しうる油又は液体の混合物（静菌剤、抗酸化剤又は
他の保存料。
溶液を血液と等張にするバッファー又は溶質％濃化剤、
懸濁剤又は他の製薬上許容しうる添加物を含むことがで
きる）中の水性又は非水性の溶液。
懸濁液又はエマルションの形で提供できる。このような
形は、滅菌単位投与物の形例えばアンプル又はディスポ
ーザブル注射装置又はマルチ投与物の形例えばびん（そ
れから適切な投与量が引き出される）又は固体の形又は
濃縮物（注射可能な処方を製造するのに用いることがで
きる）で提供される。
局所及び経皮投与では製品は又軟膏、クリーム５０−シ
ヨン、ゲル、スプレィ、エアゾル、　洗Ｎ、スキンペイ
ント又はパッチとして提供できる。
炎症疾患用の単位投与物は一般に１０〜１０００岬を含
みそして好ましくは１０〜５００η特に１０．５０％１
００％１５０，２００．２５０％３００，３５０％４０
０．４５０又は５００Ｗｑを含む。組成物は１日１回以
上例えば１日２．３又は４回投与きれて、７０Ｋｆの成
人用の１日当シの全投与量は通常１０〜３０００１９の
範囲にある。一方、特に注射用では、単位投与物は本発
明の化合物を２〜２００”Ｐを含みそして所望ならば複
数で投与できて所望の１日当シの投与量を得る。
本発明はさらにコラーゲン分解の症状例えばリウマチ及
び／又は関節炎の症状又は癌又は他の疾患（Ｍ合組織成
分の酵素媒介分解が哺乳動物例えばヒトで役割を演じて
いる）を治療する方法を提供し、それは哺乳動物に有効
量の式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶
媒和物又は水和物を投与することよシなる。
本発明は又活性治療物質特にコラーゲン分解の症状例え
ばりウマチ、癌、骨の障害、皮膚疾患。
歯肉疾患又は角膜潰瘍として哺乳動物に用いる薬剤の製
造用の式（１）の化合カスｔまその製薬上許容しうる塩
、溶媒和物又は水和物の用途を提供する。
〔実施例〕
下記の参考例及び実施例は本発明の化合物の製造を示し
そして次の生物学的データはそれらの薬理学上の活性を
示す。ナベての温度は℃で示される。
参考例１ 乾燥トルエン（２２ｄ）中の２−（ジエチルホスホノ）
−４−メチルペンタン酸メチルエステル〔米国特許筒４
５９５７００号明細書（１９８６））（５，Ｏｆ、０．
０１８８モル）を窒素の雰囲気下水素化ナトリウム（０
，６１４Ｆ、油中８０１１’！！ｍｌ。
０．０２０５モル）により２０℃で処理した。
混合物を４０分間還流加熱し、室温に冷却し、乾燥トル
エン（５−）中の２−メチル−１，３−ジオキソラン−
２−アセトアルデヒド（Ｔ、ロス・ケリー（Ｒｏｓｓ　
Ｋｅｌｌｙ）ら「テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ）Ｊ４０，４５６９（１９８４））（２，７２Ｆ、
０．０２モル）を１０５）かけて加えた。室温で１６時
間徒、混合物を水とエーテルとの間に分配しそして水性
層をさらにエーテルにより再抽出した。
合わせた有機抽出物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液によシ洗い、乾燥しそして真空中で蒸発して無色の
油を得た。（３，ｏｒ、６ｓチ）。
δ（ＣＤＣＩｓ　）０．８６　（６Ｈ，ｍ）　：　１．
３０　（３Ｈ，ａ　）　：　１．２−１．６（ＩＴＴ、
ｍ）：２．１−２．２（２Ｈ，ｍ）：２．５及び２．７
５（２Ｈ９それぞれｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ　）　：３．６
５　（３Ｈ，ｓ　）　：３．８５（４Ｈ，ｓ）：５．７
６及び６．７２（１）Ｉ、それぞれｔ。
Ｊ＝８Ｈｚ）。
参考例２ α−（２−メチルプロピル）−２−メチル−１゜３−ジ
オキソラン−２−ブドー２′−エン酸（Ｄ２）α−（２
−メチルプロピル）−２−メチル−１゜３−ジオキソラ
ン−２−ブドー２′−エン酸メチルエステル（ＤＩ）（
３，Ｏｔ％０．０１２４モル）をエタノール（２５ｄ）
に溶解しそして水（２０＋＋ｔ／）中の水酸化カリｆ７
　Ａ　（１，３８Ｆ、　０．０２４６　％ル）を加えた
。混合物を１６時間還流下攪拌した。得られた溶液を水
に注ぎ溶液がｐＨ４に達するまでくえん酸溶液を加えた
。生成物を酢酸エチルに抽出しそして合わせた有機抽出
物を乾燥し真空上濃縮して淡オレンジ色の油を得た。（
２，４７ｆ、８８チ）。
δ（ＣＤＣＩｓ　）　０．８８　（６Ｈ，ｍ　）　：　
１．３５　（３Ｈ，ｓ　）　：１．４−１．８　（ＩＨ
，ｍ）　：　２．１−２．３　（Ｈ，ｍ　）　：　２．
５５及び２．８（２Ｈ，それぞれｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ　
’）　：　３．９　（４Ｈ，ｌ　）　：５．９５及び６
．９５（ＩＨ，それぞれｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
参考例３ α−（２−メチルグロビル）−２−メチル−１゜３−ジ
オキソラン−２−ブドー２′−エン酸（Ｄ２）（２，３
９ｆ、　０．０１０５％ル）を乾燥ジクｏｏメタン（３
０ｄ）に溶解しそして混合物を０℃に冷却した。３−エ
チル−１−（５−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド（２，０２Ｆ、０．０１０５舌ル）を加え混合物を
１０分間攪拌し次に乾燥ジクロロメタン（１５ｍ）中の
０−メチル−Ｌ−チロシン−Ｎ−メチルアミド（２，３
９Ｆ％０．０１０５モル）を加えそして混合物を放置し
て室温に温め１晩攪拌した。
有機混合物を２回水によシ洗い次に乾燥し真空下濃縮し
て淡オレンジ色のガムを得た。（３，５４ｒ）。
これを酢酸エチル中の増加する（５％に）勾配のメタノ
ールを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィによ
シ精製してＥ及び２異性体の混合物として表題化合物を
得た。（１，５３Ｆ、３５％）。
Ｅ異性体：δ（ＣＤＣ１ｖ　）：　０．８４　（６Ｈ，
ｄ、　　Ｊ＝６Ｈｚ　）　；１．３２（３Ｈ，ｓ）；１
．５８（ＩＨ，ｍ）：２．１８（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝７Ｈｚ）：２．４８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）：２
．７３（３Ｈ。
ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）　：　２．９４−３．１６　（２
Ｈ，ｍ）　：　３．７９　（３Ｈ。
ｓ　）　；　３．８８−３．９８　（４Ｈ，ｍ）　：４
．５８　（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）　：　５．９１
　（ＩＨ，ｒｎ）　＊　６．２２　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝
７Ｈｚ　）　：６．３６　（Ｉ　Ｈ，ｄ＝　Ｊ＝８　Ｈ
ｚ　）　：　６．８２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）
　：　７．１３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）。
２異性体：δ（ＣＤＣＩ、　）　：　０．７１　（３Ｈ
，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ　）　；０．８　（３Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝７Ｈｚ　）　：　１．３３　（３Ｌ　＝　）　：１
．４４（ＩＬｍ）：１．９ｓ及び２．２６（２Ｈ，それ
ぞれｄｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ及び１２Ｈｚ）：２．４２及
び２．５５（２）Ｉ、それぞれｄｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ及
び１２Ｈｚ）：２．７５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）：２
．９４−３．１５（２Ｈ，ｍ）：３．７９（３Ｈ，ｓ）
：３．８８−４．０　（４Ｈ，ｍ）　；　４．６４　（
ＩＨ，ｑ＝　Ｊ＝７Ｈｚ　）　：５．５３（ＩＨ，ｔ、
Ｊ＝８Ｈｚ）：６．２４（ＬＨ，ｍ）：６．８０５（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）ニア、１３（２Ｈ，ａ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）ニア、７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）。
Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−１−３−（メチ
ルアミノカルボニル）エチル〕−α−（２−メチルプロ
ピル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−ブド
ー２１−エンアミド（Ｄ３）（８３０＊、１．９ｍモル
）をチオール酢酸（２０ｍ）に溶解し得られた溶液を４
週間放置した。過剰のチオール酢酸を真空で除き残渣を
エーテル次に酢酸エチルによシ溶離するシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィによシ精製して異性体の混合物と
して所望の生成物を得た。
δ（ＣＤＣＩｓ　）：　０．９．（６Ｈ，ｍ）　：　１
．３Ｂ（３Ｈ，ｌ　’）　：２．４３　（３Ｈ，ｍ）　
：　２．６５　（ＩＩ（、ｒｎ）　：　２．８５　（３
Ｈ，ｄ。
Ｊ＝５Ｉ（Ｚ）：３．８５　（ｍ）：３．０７　（ＩＨ
，ｄｄ、　Ｊ＝７．１４Ｈｚ　）　：　３．２０　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝６．１４Ｈｚ　）　：３．９０（３Ｈ
，ｔａ　）　：　３．８−４．１５　（ｍ）、　４．３
　（ｍｍ）、　４．６５（ＩＨ，（１，Ｊ＝７Ｈｚ　）
、　５．６３　（ｂｒａ　）、　５．７７　（ｂｒｓ　
）。
６．２３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、　６．９５
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）及び７．２８　　（２
Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝９）（ｚ　）。
参考例５ （メチルアミノカルボニル）エチル）−２−（２−表題
化合物を得た。（２，５３Ｆ、７８チ）。ｍｐ　６０〜
６５℃。
実施例１ テトラヒドロフラン（４０−）中のＮ−（２−（４−メ
トキシフェニル）−１−８−（メチルアミノカルボニル
）エチル〕−α−（２−メチルプロピル）−２−メチル
−１，３−ジオキソラン−２−ブドー２−工／アミド（
Ｄ３　）　（３，６２Ｆ、　８．６６ｍモル）の水冷溶
液を１８チ塩酸（１０ｓｄ）により処理した。室温で１
６時間抜溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０Ｑ＋
ｗｊ）に注ぎ酢酸エチルによシ抽出した。抽出物を塩水
によシ洗い乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　）　Ｌ真空蒸発し
て異性体の混合物とじて方法（ａ） β−アセチルメルカプト−Ｎ−（２−（４−メトキシツ
ボニル）−１−８−（メチルアミノカルボニル）エチル
〕−α−（２−メチルプロピル）−２−メチル−１，３
−ジオキソラン−２′−ブタンアミド（Ｄ４）をテトラ
ヒドロフランに溶解し１８１ＨＣ１を加える。反応混合
物を１晩室温に放置し次に反応混合物を水に注ぎ生成物
を酢酸エチルに抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ乾
燥しそして真空下濃縮して表題化合物を得る。
さらに厳しい反応条件（例えばよ）長い反応時間、上昇
した温度など）は又実施例２に記載した化合物を直接も
たらすだろう。
方法（ｂ） チオール酢酸（９０ｄ）中のＮ−（２−（４−メトキシ
フェニル）−１−８−（メチルアミノカルボニル）エチ
ル）−２−（２−メチルプロピル）−５−オキソヘキサ
−２（及び３）−二ンアミド（Ｄ５　）　（２，４４ｆ
、６．５　ｍ％　Ａ／　）を４週間室ＷＫ保ち次に溶媒
を真壁下蒸発させた。先ずエーテル次に５０％エーテル
／酢酸エチルにより溶離する残渣のカラムクロマトグラ
フィ　（２５０ｆＳｉＯｔ）により２組の異性体生成物
を得た。
異性体Ａ及びＢ（約２＝１） δ（ＣＤＣＩ、）：　０．８５　（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７
Ｈｚ　）、　１．２−１．７（３Ｈ，ｍ）、２．０５　
（３Ｈ，２シング１／７ト）、２．３０（３Ｈ，２シン
グレツト）、２．６ｇ（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。
２．６−２．８　（ＩＨ，ｍ）、　　２．７３　（３ｈ
、　　ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ　）。
３．０５　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ　）ｅ　　３．
７７　（３Ｈ，ｓ　）。
３．９５　（ＩＨ，ｍ）、　　４．５５　（ＩＨ，ｑ、
　　Ｊ＝７Ｈｚ　）、　５．７５（ＩＨ，ｍ）、６．３
５　（ｌ／３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）、６．４３（２／
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）、６．８３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）及び７．１６　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ
　）。
異性体Ｃ及びＤ（約２＝１） δ（ＣＤＣ１，）：　０．７２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６
Ｈｚ）、　０．７８（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）、　
１．０５−１．６　（３Ｈ，ｍ）、　２．１３（１／３
Ｈ，ｓ　）、　２．１６　（２／３Ｈ，ｓ　）ｅ　２．
３０　（ＩＨ。
２シングレツト）、　２．５−２．９　（３Ｈ，ｍ）、
　２．７７　（３Ｈ。
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．０　（２Ｈ，ｍ）、３．７８　
（３Ｈ，ｓ）。
４．０５　（ＩＨ，ｍ）、　４．５８　（ＩＨ，ｒｎ）
、　６．０−６．２　（２Ｈ。
ｍ）、６．８３　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）及び７．
１０　　（２Ｈ１ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）。
実施例２ チル）−２−（２−メチルプロピル）−５−オキソーヘ
キサンアミド（Ｅ２） ３−アセチルメルカプト−Ｎ−（２−（４−メトキシフ
ェニル）−１−８−（メチルアミノカルボニル）エチル
）−２−（２−メチルプロピル）−５−オキソヘキサン
アミド（Ｅｌ）の異性体混合物のそれぞれを窒素パージ
のメタノールに溶解しそして溶液を０℃に冷却した。含
水アンモニア（３５％）を加え混合物を２時間窒素下攪
拌した。
溶謀を真空下除き残渣を６０〜８０’石油エーテルによ
υ処理した。酢酸エチルにょシ溶離するカラムクロマト
グラフィによシ表題化合物、異性体Ａ／Ｂ及びＣ／Ｄを
得た。
異性体Ａ／Ｂの粗混合物をエーテルにょ多処理して白色
の固体として単一の異性体（Ｅ２Ａ）を得た。ｍｐ１３
５〜１３８℃。
δ（ＣＤＣＩ、）＝　０．７４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６
Ｈｚ）、　０．８０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１
．１−１．４　（２Ｈ，ｍ）、　２．０３（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝９Ｈｚ　）、　２．１４　（３Ｈ，ｓ　）、　２
．４２　（ＩＨ。
ｍ）、２．６８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、
２．７６　（３Ｈ。
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２．８７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．
１５Ｈｚ）。
２．９９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）、３．１
０　（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝６．１５Ｈｚ）、３．３２　（ＩＨ，ｍ）、３．７
７　（３Ｈ，ｓ）。
４．６７　（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．０６　
（ＩＨ，ｂｒｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）、　６．２２　（Ｉ
Ｈ，ｂｒｓ　）、　６．８３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ
ｚ　）及び７．１３　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ　
）。
実測値Ｍ”４０８．２０８５．Ｃ□馬、　Ｏ，Ｎ、　Ｓ
　　としてＭ２Ｏ３，２０８４゜ 異性体Ｃ／Ｄの粗混合物をエーテルによ多処理して白色
の固体として異性体（Ｅ２Ｃ／Ｄ）の混合物を得た。ｍ
ｐ　１６０〜１７１℃。
実測値Ｍ　　４０８．２０８１．Ｃ！ＩＨ□ＯａＮ＊Ｓ
としてテストはほぼカラストン（Ｃａｗｓｔｏｎ）及び
パレット（１３ａｒｒｅｔｔ）　ｒエチル、パイオケム
。
（Ａｎａｌ、　１３ｉｏｅｈｅｍ、　）　Ｊ　９ム３４
０〜３４５（１９７９）のようにして行われる。テスト
用の化合物をメタノールに溶解し、好適な水性バッファ
ー中で希釈したヒト肺線維芽細胞系ＷＩ　−３８からの
培養上澄み液から精製したヒトコラゲナーゼに加える。
３７℃の５分間の予備インキュベーション後、アッセイ
管を４℃に冷却し１４ｃアセチル化ラツト皮膚タイプ■
コラーゲンを加える。アッセイ管を１晩３７℃でインキ
ュベートする。１４（ｌコラーゲンは不溶性のフィブリ
ルを形成しそれけ酵、素の基質である。
アッセイを停止するためにアッセイ管を２５５）間１２
０００ｒｐｍで遠心した。未消化１４　（ｌコラーゲン
は不溶性フィブリルとして残りそしてペレット化され、
−１消化した１４（コラーゲンは上澄み液中に可溶性の
ペプチドとして残る。上澄み液のサンプルを液体シンチ
レーションカウントのため採取する。
コラゲナーゼ阻害剤の活性（ＩＣｓ。：ＳＯＳ　阻害濃
度）は１周知（標準）の濃度の酵素を５０％阻害する化
合物の濃度として、又は化合物の表示された濃度で周知
（標準）の濃度の酵素によυ生ずるコラーゲン劣化の阻
害チとして表示される。
本発明の代表的な化合物の活性は下記の表に示される。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素、アルキル又は任意に置換されてい
    てもよいアリールであり； Ｒ＿２は水素又はアシル例えば▲数式、化学式、表等が
    あります▼アルキル又は▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（式中Ｚは任意に置換されていてもよいアリールで
    ある）であり； Ｒ＿３はＣ＿３〜＿６アルキルであり； Ｒ＿４は水素、アルキル、−ＣＨ＿２−Ｒ＿１＿０｛式
    中Ｒ＿１＿０は任意に置換されていてもよいフェニル又
    はヘテロアリール、又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１＿１は水素、アルキル又は−ＣＨ＿２−Ｐ
    ｈ〔式中Ｐｈは任意に置換されていてもよいフェニルで
    ある〕であり、そして Ｒ＿１＿２は水素又はアルキルである）である｝であり
    ；そして Ｒ＿５は水素、アルキル又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１＿３は水素又はアルキルであり、そしてＲ
    ＿１＿４はヒドロキシル、アルコキシ又は−ＮＲ＿６Ｒ
    ＿７（式中Ｒ＿６及びＲ＿７のそれぞれは水素又はアル
    キルであるか又はＲ＿６及びＲ＿７はそれらが結合して
    いる窒素原子と一緒になつて環中に任意の酸素又は硫黄
    原子又は任意にアルキルにより置換されていてもよい任
    意の他の窒素原子を有してもよい５−，６−又は７−員
    環を形成する）である｝である〕の化合物又はその塩、
    溶媒和物又は水和物。
  2. （２）Ｒ＿１がＣ＿１〜＿４アルキルである請求項１記
    載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿２が水素又は▲数式、化学式、表等がありま
    す▼アルキルである請求項１又は２記載の化合物。
  4. （４）Ｒ＿５がｎ−ブチル、イソ−ブチル又は第二級−
    ブチルである請求項１〜３の何れか一つの項記載の化合
    物。
  5. （５）Ｒ＿４がベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４
    −メトキシ−ベンジル又は３−インドリルメチルである
    請求項１〜４の何れか一つの項記載の化合物。
  6. （６）Ｒ＿５が水素、Ｃ＿１〜＿４アルキル又は１−（
    Ｃ＿１〜＿４アルコキシカルボニル）エチルである請求
    項１〜５の何れか一つの項記載の化合物。
  7. （７）Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２が水素又はアセチ
    ルであり、Ｒ＿３がイソ−ブチルであり、Ｒ＿４が４−
    メトキシベンジルでありそしてＲ＿５がメチルである請
    求項１〜６の何れか一つの項記載の化合物。
  8. （８）式（ I ）において星印を付されたキラル中心が
    ￥Ｓ￥−立体配置を有する請求項１〜７の何れか一つの
    項記載の化合物。
  9. （９）化合物が ３−アセチルメチルカプト−Ｎ−〔２−（４−メトキシ
    フェニル）−１−Ｓ−５−メチルアミノカルボニル）エ
    チル〕−２−（２−メチルプロピル）−５−オキソヘキ
    サンアミド又は ３−メルカプト−Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）
    −１−Ｓ−（メチルアミノカルボニル）エチル〕−２−
    （２−メチルプロピル）−５−オキソ−ヘキサンアミド から選択される請求項１記載の化合物。
  10. （１０）請求項１〜９の何れか一つの項記載の化合物の
    製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は水和物。
  11. （１１）（ａ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は請求項１の
    式（ I ）で規定した通りであり、Ｘはカルボニル基又
    は保護されたカルボニル基であり、そして点線は可変基
    Ｒ＿３に対してアルファ又はベータの何れかの位置での
    二重結合を示す） の化合物と式（IV） Ｌ−ＳＨ（IV） （式中Ｌは通常の硫黄保護基である） の化合物との反応か又は （ｂ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は請求項１の
    式（ I ）において規定した通りであり、Ｘはカルボニ
    ル基又は保護されたカルボニル基であり、そしてＹは不
    安定な脱離基である） の化合物と式（IV） Ｌ−ＳＨ（IV） （式中Ｌはアシル基である） の化合物又はそのナトリウム塩との反応よりなり、方法
    の変法（ａ）の生成物は式（II）▲数式、化学式、表等
    があります▼（II） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は請求項１の
    式（ I ）について規定した通りであり、Ｘはカルボニ
    ル基又は保護されたカルボニル基であり そしてＬは通常 の硫黄保護基である） の化合物であり；そして方法の変法（ｂ）の生成物は式
    （II）（式中Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は請求
    項１の式（ I ）について規定した通りであり、Ｘはカ
    ルボニル基又は保護されたカルボニル基でありそしてＬ
    はアシル基である）の化合物であり；そして次に基Ｌが
    アシル基以外のとき基Ｌを開裂し、アシル基のとき基Ｌ
    を任意に開裂してもよく、そしてＸが保護されたカルボ
    ニル基のとき保護基を除去することよりなる請求項１記
    載の式（ I ）の化合物を製造する方法。
  12. （１２）Ｌがアセチルであり、Ｘがカルボニル基又は１
    ，３−ジオキソラン−２−イルでありそして適用可能な
    らばＹがトシルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニ
    ルオキシである請求項１１記載の方法。
  13. （１３）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は請求項１の
    式（１）について規定した通りであり、Ｘはカルボニル
    基でありそして Ｌはアシル基以外の通常の硫黄保護基であるか又はＸは
    保護されたカルボニル基でありそしてＬは通常の硫黄保
    護基である） の化合物。
  14. （１４）請求項１〜１０の何れか一つの項で規定した式
    （ I ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和
    物又は水和物並びに製薬上許容しうる担体を含む製薬組
    成物。
  15. （１５）活性治療物質として用いられる請求項１〜１０
    の何れか一つの項記載の式（ I ）の化合物又はその製
    薬上許容しうる塩、溶媒和物又は水和物。
  16. （１６）哺乳動物のコラーゲン分解（膠原溶解性）症状
    の治療に用いられる請求項１〜１０の何れか一つの項記
    載の式（ I ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩、
    溶媒和物又は水和物。
  17. （１７）哺乳動物のコラーゲン分解症状の治療用の薬剤
    の製造における請求項１〜１０の何れか一つの項記載の
    化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は水和
    物の用途。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100431985C (zh) * 2005-08-31 2008-11-12 刘天暘 湿法磷酸生产用阻垢剂
KR100900834B1 (ko) * 2008-12-03 2009-06-04 오선영 기능성 파이

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8921326D0 (en) * 1989-09-21 1989-11-08 Beecham Group Plc Novel treatment
GB9107367D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5340828A (en) * 1991-09-30 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
AU4267293A (en) * 1992-05-01 1993-11-29 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of MMP inhibitors
US5352705A (en) * 1992-06-26 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5831004A (en) * 1994-10-27 1998-11-03 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5840698A (en) * 1994-10-27 1998-11-24 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of collagenase-1 and stormelysin-I metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5932579A (en) * 1996-06-18 1999-08-03 Affymax Technologies N.V. Collagenase-1 and stromelysin-1 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5852213A (en) * 1996-07-10 1998-12-22 American Cyanamid Company Mercaptoketones and mercaptoalcohols and a process for their preparation
US6034136A (en) 1997-03-20 2000-03-07 Novartis Ag Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives
US6448058B1 (en) 1997-09-12 2002-09-10 Versicor, Inc. Methods for solid phase synthesis of mercapto compounds and derivatives, combinatorial libraries thereof and compositions obtained thereby

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4256761A (en) * 1979-07-13 1981-03-17 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive amides
US4595700A (en) * 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
US4681966A (en) * 1985-02-21 1987-07-21 G. D. Searle & Co. Intermediate for thiol based collagenase inhibitors
US4937243A (en) * 1986-12-24 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. Thiol carboxylic acid derivatives and their use as colagenase inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100431985C (zh) * 2005-08-31 2008-11-12 刘天暘 湿法磷酸生产用阻垢剂
KR100900834B1 (ko) * 2008-12-03 2009-06-04 오선영 기능성 파이

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