PT86550B - Processo para a preparacao de analogos de substratos de peptidase em que o atomo de azoto da ligacao de amida cindida de um analogo de retropeptido parcial do substrato foi substituido por um radical difluoro-metileno - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a inibldores de enzima peptidase, úteis para uma diversidade de aplicações finais fisiológicas.

Nos seus aspectos mais amplos a presente invenção refere-se a análogos de substratos de peptidase em que o átomo de azoto da ligação amida cindível de um análogo de retropéptido parcial do substrato foi substituído por um radical difluoro-metile no. Estes análogos de substrato de peptidase proporcionam inibi dores de enzimas específicos para uma diversidade de proteases, cuja inibição desempenha actividades farmacológicas valiosas pos suindo por isso consequências fisiológicas úteis em diversos esta dos patológicos.

Nos seus aspectos mais específicos a presente invenção re fere-se a análogos de cetona retroamida electró.fílica activada de diversos substratos de peptidase, os quais são úteis para inibir enzimas proteolíticos serina-, tiol-, ácido carboxilico- e metalo-dependentes, cuja inibição possui consequências fisiológicas úteis para diversos estados patológicos.

Ainda mais especificamente, a presente invenção refere-se a análogos de cetona retroamida electrofí licos activados de substratos de peptidase, os quais se classificam nos seguintes agrupa mentos genéricos caracterizados de acordo com as suas dependên/

l.....,.., cies do sítio ectivo. Tais agrupamentos genéricos são:

I. Enzimas serina-dependentes: englobam-se aqui enzimas tais como Elastase (lecócito humano). Catepsina G, Trombina, Pla£ mina,Esterase C-l-, Convertsse C-5, Uroquinase, Activador de Plasminogeno. Acrosina,/3 -Lactamase, D-alanina-D-Alanina Carboxipeptidase, Quimotripsina, Tripsina e CaliCTeinas.

II. Enzimas tio-dependentes: Catepsina B.

III. Enzimas ’ ácido carboxílico dependentes: englobam-se aqui enzimas específicos tais como Renina, Pepsina e Catepsina D.

IV. Enzimas metalo-dependentes : Englobam o enzima conversor de Angiotensina, Encefalinase, Pseudomonas Elastase e Leucina Aminopeptidase.

Os inibidores de peptidase contemplados dos enzim8S anteriores escolhem-se entre os compostos que possuem a fórmula genérica

R₁NHCHR_nCOCF₀CHR_z(NR_hCOZR_o) Q I seus hidratos iso-ésteres ou seús sais farmaceuticamente aceita veis, em que:

R^ representa Um átomo de hidrogénio, Um grupo de protecção do radical amino escolhido entre o grupo K, um <K-aminoácido 6U um péptido constituído pordi versos X-aminoácidos que constituem blocos, suportando opcionalmente cada um dos cx-aminoácidos ou péptidos Um grupo de protecção do radical amino seleccionado de preferência entre o grupo K,

R^ representa u™a cadeia lateral de”grupo R” específica e característica do<X-aminoácido que for^a o bloco responsável por orientar o inibidor para o sítio activo do enzima.

representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo (C^-C^) de cadeia linear ou ramificada, um grupo fenilo, ben zilo, ciclohexilo, clclohexil-metllo ou 2-plridil-metllo, ou re presenta o resíduo de grupo R de um <j(-amlnoácido que forma o bloco para o análogo de peptidase.

n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 10.

R representa uma cadeia lateral de grupo-R” característica esâ pecífica de um <Z-aminoácido que forma bloco para o análogo de peptidase, ou representa um radical etileno que, quando ligado ao átomo de azoto do radical retroamida, forma um radical

2-oxopirrolidina,

R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo (C-j-C^) de cadeia linear ou ramificada ou um radical etileno que quando ligado ao radical CH de X forma um radical 2-oxopir rolidina,

X representa um átomo de hidrogénio, um grupo CH, ou um grupo de fórmula geral 0R? ou R? em que R? representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, fenilo, benzilo, ciclohexilo, ciclohexil-metilo ou 2-piridil-metilo com a condição de quando X não representar um grupo CH, R_& e Q serem anu· lados,

Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (θι”θιο) ou aralquilo, ou um grupo de fórmula geral COR^Y ou COY em que Rj representa um grupo R de um <x-aminoácido ou um péptido constituído por <X-aminoácidos que formam blocos, e γ representa um grupo de fórmula geral NHR^ ou OR^, representando R^ um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C-j-C^) de cadeia linear ou ramificada, fenilo, benzilo, ciclohexilo,

9, ciclohexil-metilo.ou 2-piridil-metilo.

Os iso-ésteres dos compostos de fórmula I englobam aqueles em que (a) um ou vários dos resíduos -amino dos substituintes R^ e Q estão na sua configuração não natural (quando existir uma configuração natural) ou (b) quando a ligação-normal carbamoílo pèptídica está modificada, por exemplo para formar -CH₂NH-(reduzida), -COCH^- (ceto), -CH(0H)CH₂- (hidroxi), -CHdiHgíCHg- (amino), -CH^CHg- (hidrocarboneto). De preferência um composto da invenção não deve estar numa forma isostérica, sendo particularmente preferível que náo exista nenhum carbamoílo pép tídico modificado nos radicais R^ e Q, mas se existir é preferível manter no mínimo as modificações isostéricas.

Um composto da presente invenção pode apresentar-se na forma livre, por exemplo na forma anfotérica ou na forma de sal, por exemplo sal aniónlco ou de adição de ácido. Um composto na forma livre pode converter-se numa forma de sal por um processo conhecido na especialidade e vice-versa. Os exemplos de formas de sais são as formas de trifluoro-acetato e cloridrato de sódio, potássio e amónio.

Salvo quando especificado de outro modo, os <X-am3noácidos que constituem bloco destes análogos de substrato de peptida se encontram-se de preferência na sua configurarão L . Todavia, nos casos em que existe uma ligação amida-péptido entre CF₂ e um radical malonilo resultante, os χ-aminoácidos que constituem blo co entre o radical CF₂ e o radical malonilo encontram-se na sua

configuração D	•
No caso	de n ser 2 então existem dois radicais R„ (isto a
é> Eal e Ea2 os	quais podem ser iguais ou diferentes), se n for
3 então existem	três radicais Ra (isto é, R&1, R&2 e R^) os quais

podem ser iguais ou diferentes, etc, para cada alteração na definição de n . Analogamente, os radicais X e R^ poderiam ser acrescidos de modo idêntico à medida que n aumentasse, sendo cada um deles modificado independentemente no âmbito das suas definições genéricas.

Antes de definir e/ou ilustrar melhor o âmbito dos inibidores de peptidase englobados pela fórmula I, pode ser conveniente especificar alguns dos conceitos básicos relacionados com os péptidos. Por exemplo, excepto para a prolina, todos os 4-aminoácidos encontrados nas proteínas possuem como denominador comum um grupo carboxilo livre e um grupo amlno insubstituído livre no átomo de carbono K (na prolina uma vez que o grupo o(-amino da prolina é substituído, ela representa realmente um ©(-aminoácido, mas por conveniência será considerada como um grupo <K-amino). Adicionalmente, cada «(-aminoácido possui um grupo R caracterís tico, sendo 0 grupo R a cadeia lateral, ou 0 resíduo ligado ao átomo de carbono do ^-aminoácido. Por exemplo, a cadeia late ral do grupo R para a glicina é 0 hidrogénio, para a alanina é 0 metilo, para a valina seria o isopropilo. (Deste modo, ao longo desta Memória Descritiva, 0 radical o grupo R para cada $(-amlnoácido

R^, Rg, R^ ou R^ representa indicado). Para os grupos R específicos - ou cadeias ±aterais dos tf-aminoácidos, consldera-se útil tomar como referência o texto de A.L. Lehninger sobre Bioquímica (ver em particular 0 capítulo 4). Nos casos em que R_c representa um radical etileno ligado ao grupo CH de X e ao átomo de azoto desta retroamida, o radical 2-oxo-pirrolidina resultante representa-se por,

Ο em que as linhas a ponteado representam o radical etileno ligado ao átomo de azoto da retroamlda.

Por conveniência adicional para a definição do âmbito dos compostos englobado pelo conceito genérico de fórmula I, assim como pelos conceitos sub-genéricos associados a cada um dos enzimas individuais envolvidos na presente invenção, fez-se a classificação de diversos A(-aminoácidos numa diversidade de gru pos que conferem características funcionais idênticas a cada um dos enzimas específicos que serão inibidos pelos substratos de peptidase de fórmula I. Estes grupos estão apresentados na Tabela II e as abreviaturas geralmente aceites para os blocos de ^-aminoácidos estão apresentadas na Tabela I.

Ta^Ζζ

C

Tabela I
AMINOACIDO	SÍMBOLO
Alanina	Ala
Arginina	Arg
Aspargina	Asn
Acido aspártico	Asp
Asn + Asp	Asx
Cisteína	Cys
Glutamina	Gin
Acido glutâmico	Glu
Gin + Glu	Glx
Glicina	Gly
Histidina	His
Isoleucina	Ile
Leucina-·	Leu
Lisina	Lys
Metionina	Met
Fenilalanina	Phe
Prollna	Pro
Serina	Ser
Treonina	Thr
Triptofano	Trp
Tirosine	Tyr
Valina	Vai
Norvalina	n-Val
Norleucina	n-Leu
1-Naftilalanina	Nal( 1)
Acido 2-indolina-carboxilico	Ind
Sarcosina	Sar

Tabela II

Grupo A: Lys e Arg

B: Glu, Asp

C: Ser, Thr, Gin, Asn, Cys, His, (3-pirazolil)Ala, (4-piriiTiidinil)Ala, e derivados de N-metilo D: Pro, Ind

E: Ala, Leu, Ile, Vai, n-Val, Met, n-Leu e derivados de Ν-τηetilo

F: Phe, Tyr, O-Metilo Tyrosina (5-pirazolil)Ala, (4-pirimidinil)Ala, Trp, Nal(l), e derivados de

N-metilo

G: Gly, Sar

J:

-0Η₂φ(_£-)ΗΗ0ζρ (j-1) (H-l), -CH_?í(p-)C^Q ^ήη₂ (j-2) ,NH

-0GH_?NHC^ ^NH_? (j-5)

-0ch₂c (j-4) evidentemente, fenilo (deve lirepresentando subentender-se que a ligação Jl-4 está sempre gada a um aminoácido)

K: Acetilo (Ac), Succinilo (sue), Benzoílo (Bz), t-Bu til-oxi-carbonilo (Boc), Carbobenzoxi (CBZ), Tosi_ lo (Ts), Dansilo (DNS), Isovalerilo (Iva), Metoxi-succinilo (MeOSuc), l-Adamantano-su.lfonilo, (AdSOp, 1-Adamantano-acetilo (AdAc), 2-carboxi-benzoílo (2-CBZ), Fenil-acetilo, t-Butil-acetilo (Tba) ou bis/”(l-naftil)

metil-Zacetilo (BNMA) e outros grupos de protecção amino terminais que sejam funcional mente equivalentes.

Perante o que se disse antes, os compostos definidos de fórmula I também podem ser caracterizados.como:

Um inibidor de peptidase que suporta cetona electrofílica activada da fórmula

R_NHGHR_oC0CF_oCHR (NR. C0XR_) 0 x t d. 3 D δ Π seus hidratos, iso-ésteres ou os seus sais farmaceuticamente acei táveis em que em que

representa o átomo de hidrogénio, um grupo de protecção do radical amino escolhido entre o grupo K , um oc-aminoácid^ ou um péptido constituído por diversos «-aminoácidos que constituem blocos, suportando opcionalmente cada um dos ¢(-aminoácidos ou péptidos um grupo de protecção do radical amino seleccionado de preferência entre o grupo K .

r₂ representa uma cadeia lateral de grupo R específica e característica do «-aminoácido que forma o bloco responsável por orientar o inibidor para o sítio activo do enzima.

representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ^S3 (C-j-C^) de cadela linear ou ramificada, um grupo fenilo, benzilo, ciclohexilo, ciclohexil-metilo ou 2-piridil-metilo, ou representa o resíduo de grupe R de um o(-aminoácido que forma o blo co para o análogo de peptidase.

n representa um námero inteiro compreendido entre 1 e 10,

R representa uma cadeia lateral de grupo-R” característica específica de um <4-aminoácido que forma bloco para o análogo de peptidase, ou representa um radical etileno que, quando liga-

do ao átomo de azoto do radical retroamida, forma um radical

2-oxopirrolidina.

r^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo (CpC^) de cadeia linear ou ramificada ou um radical etileno que quando ligado ao radical CH de X forma um radical 2-oxopirrolidina,

X representa um átomo de hidrogénio, um grupo CH, ou um grupo de fórmula geral OR? ou R? em que R? representa um grupo alquilo (C-j-C^) de cadeia linear ou ramificada, fenilo, benzilo, ciclohexilo, ciclohexil-metilo ou 2-piridil-metilo com a condição de quando X não representar um grupo CH, R_& e Q serem anulados.

Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (^C1^C1(P ou aralquilo, ou um grupo de fórmula geral COR^Y ou COY em que

R^ representa um grupo R de um o(-aminoácido ou um péptido constituído por o(-aminoácidos que formam blocos e

Y representa um grupo de fórmula geral NHR^ ou OR^, representan do R^ um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-C^) de cadeia linear ou ramificada, fenilo, benzilo, ciclohexilo, ciclohexil-metilo ou 2-piridil-metilo, em que os referidos radicais o{-aminoácidos e péptidos formam blocos escolhidos entre os grupos A, B, C, D, E, F, GeJ, e K representa um grupo de protecção do radical amino terminal, em que os membros desse grupo são:

Grupo A: Lys e Arg

B:	Glu,	Asp
C:	Ser,	Thr,	Gin,	Asn,	Cys, His, e	derivados de N-metilo
D:	Pro,	Ind
E:	Ala,	LeUj	Ile,	Vai,	n-Val, Met,	n-Leu e derivados de

N-metilo

F: Phe, Tyr, Trp, Nal(l), e derivados de N-metilo

G: Gly, Sar

Js

-ch₂0(jb-)nhc

NH

(j-1)

-CH₂0(p-)C

NH2 (j-2)

(j-3) θ

-0CH₂C'

(j-M em que, evidentemente, 0 representa fenilo (deve subentender-se que a ligação Jl-4 está sempre ligada a um .aminoácido).

K : Acetilo (Ac), Succinilo (suc), Benzoíl© (Bz), t-Butiloxi-car bonilo (Boc), Carbobenzoxi (CBZ), Tosilo (Ts), Dansilo (DNS), isovalerilo (Iva), Metcad-succinilo (MeOSuc), 1-Adamantano-sulfonilo (AdS02), 1-Adamantano-acetilo (AdAc), 2-Carboxi-benzoílo (2-CBZ), fenil-acetilo, t-but11-acetilo (Tba) ou bis f (1-naftil) metil_7acetilo (BNMA) e outros grupos de protecção amino ter minais que sejam funcionalmente equivalentes.

Uma expressão alternativa de fórmula I estrutural é cons tituída pela fórmula II seguinte:

II

n e Q possuem as significações apresentadas para a fórmula I, Nesta nova apresentação o radical R₂

está na posição P^ do péptido, os ¢/-aminoácidos do radical 4 estariam nas posições Ρ₂«Φ ^p _n, ^{sendo n a} sequência numérica de pendendo do número Λ-aminoácidos constHuiúbes dos blocos nesse composto particular, por exemplo, se 4 contivesse quatro o(-aminoácidos, englobaria as posições Pg-T^-P^-P^ com a opção de um' grupo de protecção amino terminal escolhido entre o grupo K no radical P^. 0 radical que contém CF^ e 4 na posição P^’ do péptido.

A fórmula III utiliza-se para ilustrar melhor 0 tipo de compostos englobados pela fórmula I e para ilustrar mais especi ficamente o método abreviado de denominar estes compostos, e é a seguintes

Esta fórmula ilustra um composto que contém dois radicais de retroamida, um radical malonilo, substituições N para os radicais 4, em que X representa CH, n representa 2, e Q repreta 0 grupo de fórmula geral COR^Y sendo 4 um radical dipéptido e Y representa OH, podendo a referida representação sráfica ser escrita de acordo com a nomenclatura abreviada normalmente aceite na forma

W ^CF2^E3^NEb-l

A partir da fórmula III é evidente que 0 radical agrupado inibidor CF^-retroamida representa um radical em que o átomo de azoto do -aminoácido foi substituído por um radical CF^,

permanecendo o resíduo R conforme definido para R e a junção amida que liga os dois aminoácidos correspondentes às posições

P*! e P’₂ foi invertida.

Do mesmo modo, a junção amida que liga as posições P’₂

também foi invertida.

Os parêntesis rectos designam o radical de retroamida que contém o radical CFg,os parêntesis curvos que envolvem o radical N-R^g-R^ ^ⁿ^^cam Q^ue se trata também de uma configuração retroamida e o m (isto é, meta) significa um radical malonilo que contém o resíduo R_&2 do 0(-aminoácido.

Para melhor ilustrar a nomenclatura abreviada utilizada ao longo desta memória descritiva admite-se que R^ é constituído por P₂, P^, P^ possuindo um grupo de protecção amino terminal de modo que R^ representa -Pro-Ala-Ala-Suc-OCH^, Rg representa Vai, representa Gly, R^ representa etilo, R^ representa 0 átomo de hidrogénio, R^g representa etilo, R_a2 representa Gly, re presenta Vai, R^ ₂ representa Gly, pelo que esse composto especí fico poderia ser escrito na forma H^CO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val; -Γ CFgGlyN-Et J( N-EtGly)-m-Gly-Val-GlyOH.

Faz-se também observar que em alguns casos é mais conveniente considerar 0 grupo de protecção amino terminal como uma posição separada P_Q do péptido, por exemplo, na fórmula III ilus trativa. 0 grupo de protecção amino terminal poderia ser conside rado localizado na posição P^ pelo que R^ seria Pg-PjF^-P^, sendo um grupo de protecção do grupo K. Se for opcionalmente um grupo R ou se for anulado, então é óbvio que no caso de P^ ser anulado o grupo de protecção de P ficará ligado ao radical P

3*

Em geral e salvo quando especificado de outro modo, os aminoácidos (ou grupos R)desde o radical inibidor até ao radical malonilo estão na sua configuração D, e fora desse intervalo es-

tão na sua configuração L

Utilizando as ilustrações anteriores, representam-se os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores para a elas tase de leucócitos humanos, pela fórmula,

R,NHGHR_oC0CF_oÇHR_T(NR,C0XR ) Ô ± c. c. 5 b- · a n

Ia e seus hidratos, iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente aceltáveis, em que

R^ representa -PgP^P^P^ sendo

Ρ^ um bloco de ^-aminoácldos possuindo um grupo R escolhido entre os grupos D, E e F, sendo preferida a prolina, de o(-aminoácidos ^P3 representa os blocos dos grupos D, E ou lical sina com isoleucina, representa os blocos sendo preferida a de o(-aminoácidos valida ou a alanina, dos grupos E ou zero, sendo preferida a alanina (quando P_n for zero, então esse radi particular não aparece na estrutura, isto é, é anulado), e ^p5 representa um radical terminal do grupo K , sendo preferido o metoxi-succlnilo e o CBZ, ^E2 representa o grupo R dos grupos E e G, sendo preferida a nor-valina e a valina, ^E3 representa um grupo R escolhido entre os grupos E e G, sendo preferida a gllcina e a alanina.

^Ra representa um grupo escolhido entre os grupos E e G ou representa fenilo, sendo preferldos a alanina, fenilo e glicina, possuindo R^, X, n e Q as definições genéricas apresentadas para a fórmula I, n representa preferencialmente o número 1 ou 2, R^ representa de preferência o átomo de hidrogénio, X representa de preferencia o grupo CH, Q representa de preferência o átomo de hidrogénio ou o radical CONHg ^e quando estiver presente repre-

. senta um <?(-aminoácido que possui um grupo R escolhido entre os grupos E e G sendo preferida a alanlna, pelo que Y representa preferencialmente NH^·

A elastase de leucócitos humanos é libertada pelos leucócitos polimorftnueleares em locais de inflamação e por isso constitui uma causa para diversos estados patológicos. Deste modo, os substratos de peptidase de fórmula (la) possuem um efeito antiinflamatório útil para o tratamento de gota, artrite reumatóide e de outras doenças inflamatórias, e também para o tratamento de enfisema. Na sua aplicação final é fácil determinar as propried^ des dos compostos de fórmula (Ia) inibidoras de enzima, de acordo com técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especiali dade. 0 intervalo de variação da dose potencial para a sua aplica ção final dependerá evidentemente da natureza e gravidade do estado patológico conforme vier a ser determinado pelo médico especialista, considerando-se útil o intervalo compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg de peso do corpo por dia para os estados patológicos anteriormente referidos, sendo preferível uma dose no intervalo com preendido entre 0,1 mg e 10 mg/kg por dia. Os compostos preferidos para este enzima são:

H^CO-Suc-Ala-Ile-Pro-Val-ZCFgGlyNH -Ala,NH₂,

N-(AdS0₂)_7-£N-2(CBZ) J-Lys-Pro-Val-/'CF GlyNH_7m-Ala-NH₂,

N-(AdS0₂)_7-re N-2CCBZ) J-Lys-Pro-Val-ZCF₂GlyNH_7m-Ala-OH,

N-CAdSO^-zTS N-2( CBZ) J-Lys-Pro-Val-/' CF GlyNH Jm-Ala-OMe,

H^CO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-/ CFgGlyNH JCOCH^ CBZ-Val-Pro-Val-f CF₂GlyNH7C0CH₂0.

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de Catepsina G representam-se pela fórmula estrutural

R NHCHR₂C0CF₂CH^(NR_bCÇ>XR_a )_nQ

Ib e seus hidratos, iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente acei táveis, em que

R^ representa -PgP^P^P^, sendo P₂ escolhido entre os grupos D, E, ou G, sendo preferida a prolina, p^ escolhe-se entre os grupos E ou G, sexido preferida a alanina, p^ escolhe-se entre os Grupos E, G ou anula-se, sendo preferida a alanina, suportando 0 χ-aminoácido terminal opcionalmente um grupo de protecção escolhido entre o grupo K, sendo preferíveis o succinilo ou metoxi-succinilo,

escolhe-se entre os grupos E e F, mas representa Phe de pre ferência, possui a significação genérica apresentada para a fórmula I, escolhendo-se o resíduo aminoácido entre os Grupos E e G, sen do preferíveis Gly, Ala e Phe,

R^, X, n e Q possuem as significações genéricas definidas na fórmula I, com R_b representando de preferência o átomo de hidrogénio, n representando de preferência o número 1, Q representando de preferência o átomo de hidrogénio e sendo R_& e conforme definidos para a fórmula (Ia).

A aplicação final dos compostos (Ib) que inibem a Catepsi na G é idêntica à dos inibidores dos leucócitos humanos, incluindo a artrite, gota e enfisema, mas englobando também o tratamento de glomerulonefrite e doenças dos pulmões causadas por infec ções pulmonares. Para a sua aplicação final, determina-se facil mente a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de (Ib) Inibidores do en.zima, de acordo com técnioas bioquímicas njrmaUzsclas.tent coihecídas na especialidade. Qs intervalos

de dosagem para as suas aplicações finais específicas dependerão, evidentemente, da natureza e gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pretende tratar, conforme for determinado pelo especialista responsável pelo diagnóstico. E de se esperar que o intervalo de variação da dosagem de aplicação final esteja compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia, sendo preferível uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/kg por dia, para se conseguir um efeito terapêutico eficaz. Os compostos pre feridos para a fórmula (Ib) são:

CHgO-Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-Z* CFg-Gly-NH _7C0CH₃,

Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-Z’ CFg-Phe-NH JCOCH^,

Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-Z’ CF₂-Ala-NH yCOgCH^, Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-Z CFg-Ala-NH JC0₂Et.

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de trombina representam-se pela fórmula

R_NHCHR_oC0CF_nCHR₂(KR,C02R ) Q

2 2 ó d a n e seus hidratos, iso-ésteres ou seus sais

Ic farmaceuticamente acei táveis em que

R representa (a) -P_o-P (a) ₂ (b) -P₂ ou (c) -P^P^-P^ em que

P₂ escolhe-se entre csgrupos D ,E ou F, de preferência pro lina, P^ escolhe-se entre o grupo F, cada P^ escolhe-se entre o grupo F, estando cada P^ na configuração D, de preferência D-Phe, (b)

P₂ escolhe-se entre o grupo K, mas ta dansilo, tosilo ou benzoílo, de preferência represen(c) de preferência represenP₂ escolhe-se entre o grupo E, mas ta alanlna, P^ escolhe-se entre de preferência representa serina, P^ escolhe-se entre os os grupos C, G e E, mas

grupos F, G e E ou representa zero, mas de preferência representa Phe, r₂ representa a cadeia lateral da arginina mas também se pode escolher entre os grupos A e J, de preferência JI,

R^ possui as significações genéricas’ definidas para a fórmula I, sendo o resíduo escolhido entre os grupos C e G, sendo preferi da a glicina e a serina,

R escolhe-se entre 0 grupo C ou G, mas de preferência representa uma cadeia lateral de glicina ou serina,

R_fc, η, X e Q possuem as significações genéricas definidas para a fórmula I, representando R^ de preferência o átomo de hidrogénio, representando X de preferência 0 grupo CH, e representando Q de preferência 0 átomo de hidrogénio ou 0 radical alquilo e ^e5 representa de preferência o resíduo aminoácido glicina ou representa um resíduo de um <<-aminoácido do grupo E ou D ou representa zero.

Os compostos englobados pela fórmula (Ic) inibem a trombina e por isso, tal como no caso da utilização de heparina, esses compostos podem utilizar-se como agentes anticoagulantes ini ciais em tromboflebite e em trombose das coronárias. Para a sua aplicação final determina-se facilmente a potência e outros parâ metros bioquímicos característicos dos compostos de (Ic) inibido res do enzima de acordo com técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. Os intervalos de variação da do sagem para a sua aplicação final es/ecífica dependerão evidentemente da natureza e gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pretende tratar, conforme determinado uelo especiallBta responsável pelo diagnóstico. E de se esperar que o intervalo de varia_yão da dose de aplicação final esteja compre-

endido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia, sendo preferível uma cíose compreendida entre 0,1 mg e 10 mg/kg por dia para se obter o efeito terapêutico eficaz.

Os compostos preferidos são os expressos para a Catepsi na G e englobam também:

H-( D)-Phe-Pro-JI-Z CF₂-Gly-NH7C0C₃H₇,

H-( D) -Phe-Pro-Arg-Z CFg-Gly-NH ycOC^H?,

DNS-Arg-/' CF₂-Gly-NH JCOC^H?,

H-Phe-Ser-Ala-/ CF₂-Gly-NH ,

H-( D) -Phe-Pro-Lys-Z' CF₂>Gly-NH FCOOH^, Bz-J-I-Z CFg-Gly-NH JCOCH^.

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de quimotripsina representam-se pela fórmula estrutural ^NHCHR^CpCFgCHR^ NR^COXR^) _nQ

Id e seus hidratos, iso-ésteres e seus sais farmaceuticamente acei táveis, em que

postos de (Ia), e

X e Q possuem as significações definidas para os com

R₁ representa -P^P^P^ sendo

P₂ escolhido entre os grupos D, E, sendo preferível Leu, G ou

K, sendo preferível benzoilo,

escolhido entre os grupos E ou G ou K, sendo preferível acetilo, ou é anulado, sendo preferível alanina, escolhido entre os grupos E ou G ou K ou é anulado, sendo pre ferível alanina, escolhido entre o grupo K, sendo preferível succinilo ou é anulado, e

escolhe-se entre os grupos E e F, mas de preferência representa Phe ou Tyr.

A aplicação final dos compostos (Id) que inibem a quimotripsina destina-se ao tratamento de pancreatite. Para a sua aplicação final determina-se facilmente a potência e outros parâ metros bioquímicos característicos dos compostos de (Id) inibidores do enzima segundo técnicas bioquímicas bem conhecidas na especialidade. Os intervalos de variação da dosagem para a sua aplicação final específica dependerão evidentemente da natureza e gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pre tende tratar conforme determinado pelo especialista responsável pelo diagnóstico. 2 de se esperar que o intervalo de variação de dose de aplicação final esteja compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia, sendo preferível uma dose compreendida entre 0,1 mg e 10 mg/kg por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz.

Os compostos preferidos são os expressos para a Catepsina G e englobam também:

Bz-Phe-Z” CF₂-Gly-NH JCOCH ,

Bz-Phe-/” CF₂-Gly-NH _7C00Me,

Bz-Tyr-/ CF₂-Gly-NH ^COCH^,

Bz-Tyr-/ CFg-Gly-NH JCOOMe,

Ac-Leu-Phe-/· CFgGLYNH JCOCH ,

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de tripsina representam-se pela fórmula estrutural

R_nNHCHR_cCOCF_cCHR-.(NR_KCOXR ) Q

2 2 3 b a n^

Ie e seus hidratos, iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente acei táveis, em que

^R2’ ^R3’ ^Ra’ ^Rb’ ⁿ’ ^{x e} possuem as significações gerais apresentadas em (Ic), escolhe-se entre (a) -Pg-P^, (b) -Pg-nu (c) send^ (a) Ρ^ escolhido entre os grupos E ou F, mas de preferência representa prolina ou alanina, P^ escolhido entre o grupo F, (estando cada um na configuração D) masde preferência (d) representa -Phe (b) (c)

Pg escolhido entre o grupo K, mas de preferência representa dansilo, tosilo ou benzoílo;

Pg escolhido entre o grupo D ou F, mas de preferência repre senta prolina ou alanina,

escolhido entre os grupos G e

E, mas de preferência representa serina, P^ escolhido entre os grupos G e E ou representa zero, mas de preferência representa

Phe.

A aplicação final dos compostos (Ie) inibidores de tripsina reside no tratamento de pancreatite. Para a sua aplicação final, determina-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de (Ie) inibidores de enzima, segundo técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. Os intervalos de variação das dosagens para a sua aplicação final específica dependerão evidentemente da natureza e gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pretende tratar conforme determinado pelo especialista responsável pelo diagnóstico. E de se esperar que o intervalo de variação da dosagem de aplicação final esteja compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia, sendo preferível uma dosagem compreendi da entre 0,1 mg e 10 mg/kg por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz. Os compostos preferidos úteis para inibir a tri psina são os mesmos que inibem a trombina.

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de plasmina representam-se pela fórmula estrutural

R_nNHCHR_oC0CF_oCHR^(NR_KC0XR ) 0 x c. , 3 D a π

If e seus hidratos iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R^, R_&, R^, X, finidas na fórmula I;

possuem as significações de^R1 ^P2 representa -PgP^P^ ^sendo escolhido entre o grupo E ou

F, mas de preferência representa Ala ou

Phe, ^P3 escolhido entre os grupos

B, ou K, mas de preferência repre senta Glu ou acetilo, e ^p4 escolhido entre o grupo K ou anulado, mas de preferência representa dansilo, r₂ escolhe-se entre os grupos A

J, mas de preferência representa lisina ou J-I, e de preferência representa o número um e ^Eb representa de preferência o átomo de hidrogénio

Os compostos englobados pela fórmula (If) inibem a plasmi na e por isso são agentes anti-proliferantes úteis para o trata mento do crescimento celular excessivo, particularmente para o tratamento de hipertrofia prostático benigno e carcinoma prostático e para o tratamento de psoriase. Para a sua aplicação final determina-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos de compostos de (If) inibidores do enzima, segundo técnicas bioquímicas bem conhecidas na especialidade. Os intervalos de variação da dosagem para a sua aplicação final específica dependerão evidentemente da natureza e gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pretende tratar, conforme determinado pelo especialista responsável pelo diagnóstico. S de se esperar que o intervalo de variação da do sagem de aplicação final esteja compreendido entre 0,01 e 30mg/kg por dia, sendo preferível uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/kg por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz.

Os compostos preferidos são:

DNS-Glu-Phe-LysZ CFg-Gly-NH _7g-Ala-0H,

DNS-Glu-Phe-LysZ^- CFg-Gly-NH _7ffi-Ala-NH₂, DNS-Glu-Phe-Lys/Γ CFg-Gly-NH _7m-A la-00.^- .alquilo Ac-Ala-J-ΙΓ CF₂-Gly-NH JCOCH^,

Ac-Ala-Lys-Γ CFg-Gly-NH jcOCHy

0s compostos de fórmula I que são úteis como ínibidores de C^-esterase representam-se pela fórmula estrutural

R₁NHCHR₂COCF₂CHR₅(NIL_bCÕXR_a)_nQ Ig e seus hidratos, iso-éster ou seus sais farmaceuticamente acei táveis em que ^E1

Q, Rp e X possuem as significações apresentadas para a fórmula I, com o grupo R de R^ escolhido entre os grupos E ou G, representa genericamente -P₂~P^ sendo 2, eszJhido entre os grupos E, G, D, C, F, A ou B sendo preferido Ala, e

escolhe-se entre o grupo K sendo preferido CBZ ou acetilo escolhe-se entre os grupos A e J, mas de preferência representa Arg ou J-I,

R escolhe-se entre o grupo E ou G, de preferência Gly, a n representa de preferência o número um, e r^ representa de preferência o átomo de hidrogénio.

Os compostos englobados pela fórmula (Ig) inibem a C^-es terase e por isso sao úteis para o tratamento de lupus sistémico^

artrite, anemia hemolítica auto-imune e glomerulonefrite. Para a aua aplicação final determina-sê facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de (Ig) inibldores do enzima segundo técnicas bioquímicas normaliza das bem conhecidas na especialidade. Os intervalos de· dosagem para a sua aplicação final específica dependerão, evidentemente, da natureza e da gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pretende tratar, conforme determinado pelo especla lista responsável pelo diagnóstico. 2 de se esperar que o inter valo de dosagem de aplicação final esteja compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz, sendo preferível uma dosagem compreendida entre 0,1 mg e 10 mg/kg por dia.

Os compostos preferidos são: CBZ-Ala-Arg-/ CF₂-Gly-NH JCOCH^, CBZ-Ala-Arg-Γ CFg-Gly-NH JCOOC^-alquilo, CBZ-Ala-Arg-ζΓCF₂-Gly-NH 7m-Gly-NH₂, Ac-Ala-J-lZ* CF₂-Gly-NH JCOCH^.

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de C^- convertase representam-se pela fórmula

R₁NHCHR₂C0CF₂CHR^(NR_bC0XR_a)_nQ Ih e seus hidratos, iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente acei táveis, em que genericamente

R_fe, X, n e Q possuem as significações apresentadas para a fórmula . I,

R^ representa -P^^P^ sendo

P₂ escolhido entre os grupos E ou F, sendo preferível Ala, P3 seleccionado entre os grupos E ou F sendo preferível Leu,

escolhido entre o grupo K sendo preferível Bz,

escolhe-se entre os grupos A ou J, sendo preferível Arg, escolhe-se entre os grupos E ou G, sendo preferível Gly, representa zero e representa de preferência NH₂, escolhe-se entre o grupo E mas de preferência representa Ala, representa de preferência o átomo de hidrogénio.

Os compostos englobados pela fórmula (Ih) inibem a Cy-con vertase e por isso são úteis para o tratamento de lupus sistémico, artrite, anemia hemolítica auto-imune e glomerulonefrite. Para a sua aplicação final determina-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de (Ih) inibidores do enzima segundo técnicas bioquímicas normalizadas bem co nhecidas na especialidade. Os intervalos de dosagem para a sua aplicação final específica dependerão, evidentemente, da natureza e da gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pretende tratar, conforme determinado pelo especialista responsável pelo diagnóstico. E de se esperar que o intervalo de dosagem para aplicação final seja compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz, sendo preferível uma dosagem compreendida entre 0,1 mg e 10 mg/kg por dia. Os compostos preferidos são:

Bz-Leu-Ala-Arg-Z CF^-Gly-NH JOOCH^,

Bz-Leu-Ala-Arg-/ CF₂~Gly-NH J^COCCj-C^-alquilo Bz-Leu-Ala-Arg-/ CF^-Gly-NH _7C00- benzilo Bz-Leu-Ala-Arg-Z CF₂-Gly-NH ym-Ala-NH₂.

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de Uroquinase representam-se pela fórmula

II

R_NHCHR_nC0CF_oCHR-₁(NR, COXR ) 0 11

2 2 3 d a n e seus hidratos, iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que

Ry R_&, R^, X, n e Q possuem as significações a fórmula I,

R^ representa genericamente -PgP^ sendo

P₂ escolhido entre os grupos E e G Ala e Gly, e apresentadas para sendo preferível preferível Glu,

P^ escolhido entre 0 grupo B sendo r₂ escolhe-se entre os grupos A e J sendo preferível Arg, e o grupo R de R^ e R_a escolhe-se entre 0 grupo E, sendo em cada caso preferível Ala e

Y representa de preferência NH_2> e

R^ representa de preferência 0 átomo de hidrogénio.

Os compostos englobados pela fórmula (li) inibem a

Uroquinase pelo que são úteis para q tratamento de estados patológicos de desenvolvimento celular excessivo. Sendo assim, es tes compostos são úteis para o tratamento de carcinoma prostático e de hipertrofia prostática benigna, para o tratamento da psoríase, e são úteis como abortivos. Para a sua aplicação final determina-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos característlcos dos compostos de (li) que inibem o enzima, segundo técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. Os intervalos de dosagem para a sua aplicação final específica dependerão, evidentemente, da natureza e gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pretende tratar, conforme determinado pelo responsável pelo diagnóstico. Έ de se esperar que 0 intervalo de dosagem de aplicação final

esteja compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia para se obter na efeito terapêutico eficaz, sendo preferível uma dose compreendida entre 0,1 mg e 10 mg/kg por dia. Os compostos preferidos são:

K-Glu-Gly-Arg-ZCÇAla-SE/m-Ala-NHg,

K-Glu-Gly-Arg-Γ CF^-Ala-NH _7(Ala)CH0, K-Glu-Gly-Arg-/* CF^Ala-NH J( Ala) COgCH , K-Glu-Gly-( p-gua)-Phe-/ CF^-Ala-NH _7( Ala)H, (sendo K um grupo de protecção).

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de activador plasmlnogeno representam-se pela fórmula estrutural

R₁NHCHR₂C0CF₂CHR₃(NR_bC0XR_a)_nQ Ij e seus hidratos, iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente acei táveis em que

^Ea> ^Eb> *>

n e Q possuem as significações apresentadas para a fórmula I, representa genericamente -PgP^P^ em que

P₂ representa Gly,

P^ escolhe-se entre o grupo B sendo preferível Glu e

P^ representa de preferência dansilo mas também se escolhe entre o grupo K, e

R₂ escolhe-se entre os grupos A e J sendo preferível Arg.

Os compostos preferidos são:

DNS-Glu-Gly-Arg-/· CF^Ala-NH _7(Ala)CH0,

DNS-Glu-Gly-(p-gua)-Phe-/ CF₂-Ala-NH _/(Ala)H,

DNS-Glu-Gly-Arg-/” CF₂-Ala-NH Jm-Ala-NH₂·

Os compostos englobados pela fórmula (Ij) inibem o activa dor plasmlnogeno e por isso são úteis para o tratamento dos es-

tados patológicos de crescimento celular excessivo, sendo útil, por exemplo, para o tratamento de carcinoma prostático e de hipertrofia prostática benigna, para o tratamento de psoríase e útil como abortivo. Para a sua aplicação final determina-se fa cilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos caracterfsticos dos compostos de (Ij) inibidores do enzima, segundo técni cas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. Os intervalos de dosagem para a sua aplicação final específica dependerão, evidentemente, da natureza e gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pretende tratar, conforme determinado pelo especialista responsável pelo diagnóstico. E de se esperar que o intervalo de dosagem de aplicação final esteja compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz, sendo preferível uma dosagem compreendida entre 0,1 mg e 10 mg/kg por dia.

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de acrosina representam-se pela fórmula estrutural,

R.NHCHR.COCF-CHRjNR, COXR ) Q Ik

2 2 i d a n

I e seus hidratos, iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que ^R3’ ^Ra’ ^Rb’ fórmula I, n e Q possuem as significações apresentadas na

R^ representa -Ρ2ΡβΡ|₊ sendo

P^ escolhido entre o grupo E ou K, sendo preferível Leu ou benzoílo, escolhido entre o grupo E, sendo preferível Leu ou anudo,

Pq. escolhido entre o grupo K, sendo preferível Boc ou anulado.

L.

Rg escolhe-se entre os grupos A e J, sendo preferível Arg e J-I, escolhendo-se os grupos R de R^ entre o grupo E ou G, e n representa de preferência o número um.

Os compostos preferidos são:

Boc-Leu-Leu-Arg-Z“ CF^-Gly-NH _7( Ala) CHO, Boc-Leu-Leu-p- gua-Phe-/ CF^-Gly-NH _7m-Ala-NHg, Boc-Leu-Leu-Arg-/ CFg-Gly-NH _7m-Ala-0H, Boc-Leu-Leu-Arg-Z CF₂-Gly-NH_7C0CH^, BZ-J-I-Z CF₂-Gly-NH JCOCH^.

Os compostos de fórmula (Ik) são inibidores de acrosina e por isso são úteis como agentes anti-fertilldade, na medida em que possuem as características para evitar que o esperma penetre o óvulo e desse modo o fertilize. Para a sua aplicação final determina-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímj. °aracterísticss das compcstos ob (Ik) iniUdcres dó enzima, segundo técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. Os intervalos de dosagem para a sua aplicação final específica dependerão, evidentemente, do estado do paciente ou animal que se pretende tratar conforme determinado pelo especialista responsá vel pelo diagnóstico. E de se esperar que o intervalo de dosagem para a aplicação final esteja compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz, sendo preferi da uma dosagem compreendida entre 0,1 mg e 10 mg/kg por dia.

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de ^-lactamase representam-se pela fórmula estrutural

R,NHCHR_oC0CF_CHR.(NR_HC0XR ) 0 £ c. ά j D 3 Π

II

e seu hidrato, iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com a condição de o radical carbonilo PI poder existir na sua forma quimicamente reduzida, isto é,

R NHCHR_oCHCF_oCHR_(NR_KC0XR ) Q em que

2. 4: j d a n ^R1

K₂ representa Pg, sendo Pg escolhido entre o grupo K, sendo preferível COCI^J e Bz, escolhe-se entre os grupos E, G e C, sendo preferível a glicina, e

R^, R_&, R^, X, n e Q possuem as significações apresentadas para a fórmula I, escolhendo-se os grupos R de R^ entre o grupo

E ou G, e n representa de preferência o número um.

Os compostos preferidos são:

JZÍCHgCONHCHgCOZ CFg-Gly-NH JCOCH^, 0CH₂CONHCH₂CHOH/· CF₂-Gly-NH J7COCH^.

I Os compostos englobados pela fórmula (11) inibem a p>-laç tamase e por isso são úteis para potenciar os agentes anti-bacterianos, particularmente os anti-bacterianos (^-lactama . Para a sua aplicação final determina-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de (11) inibidores do enzima, segundo técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. Os intervalos de dosagem para a sua aplicação final específica dependerão, evidentemente, da natureza e gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pre tende tratar, conforme determinado pelo especialista responsável

pelo diagnóstico. E de se esperar que o intervalo de dosagem para aplicação final esteja compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz, sendo preferível uma dosagem entre 0,1 mg/10 mg por dia

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de D-Ala-D-Ala carboxi-peptidase representam-se pela fórmula estrutura

R_NHCHR_oC0CF_oCHR_(NR_KC0XR ) Q Im

2 2 3 b a n e seus hidratos, iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que ^R2 ^r3’ representa Pg-P^ ^com

Pg representando N E -Ac-Lys ou sendo escolhido entre os gru pos E e C, sendo preferível Ng-Ac-Lys,

P3 escolhido entre 0 grupo K, sendo preferível Ac, representa D-Ala, e

R_a, R^, X e Q possuem as significações apresentadas na fórmula I, escolhendo-se o grupo R de R^ entre 0 grupo E, sendo preferível D-Ala, representa de preferência o número um, ^Rb ^r5 y

representa de preferencia o átomo de hidrogénio, é anulado de preferência e representa de preferência 0H

Os compostos pre:eridos são:

í-di-Ac-Lys-D-Ala/· CFg-Ala-NH JCH0, (Nd j^J-di-Ac-Lys-D-Ala/^-CFg-Ala-NH_7m-Gly-0H.

Os compostos englobados pela fórmula (Im) são agentes anti-bacterianos particularmente úteis contra organismos gramnegativos. Para a sua aplicação final determina-se facilmente

a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de (Im) inibidores do enzima, segundo técnicas bioquí micas normalizadas bem conhecidas na especialidade. Os interva los de dosagem para a sua aplicação final específica dependerão, evidentemente, do estado patológico do paciente ou animal que se pretende tratar, conforme determinado pelo especialista responsá vel pelo diagnóstico. 2 de se esperar que o intervalo de dosagem para aplicação final esteja compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz, sendo preferível uma dosagem compreendida entre 0,1 mg e 10 mg/kg por dia.

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de Catepsina B representam-se pela fórmula estrutural

R_NHCHR_oC0CF_OCHR₀(NR, COXR„)_Q

2 2 j b a n

In e seus hidratos, iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que

representa

escolhe-se entre os grupos E e F (a) P₂ sendo preferível

Phe e

P3	escolhe-se	entre
(b) P2	escolhe-se	entre
P3	escolhe-se	entre
	Leu, e
ρ^	escolhe-se	entre

o grupo K, sendo os grupos E e F, os grupos E e F, o grupo K, sendo preferível CBZ sendo preferível Leu sendo preferível preferível Ac

vel Arg, e

R₃, B_a, n_b, Σ n e Q possuem as significações apresentadas para a fórmula I.

Os compostos preferidos são:

/

CBZ-Phe-J-I-ZCF^Gly-NH JCOCH^,

Ac-Leu-Leu-J-I-Z CF^-Gly-NH _7m-Gly-OH, A c- Leu- Leu-Ar gZ CF ₂~ G ly-NH _7m- G ly- OH.

Os compostos englobados pela fórmula (In) inibem a Catepslna B e por isso são úteis para o tratamento de estados patoló gicos de crescimento celular excessivo, por exemplo, são úteis pa ra o tratamento da hipertrofia prostátlca benigna, carcinoma pros tático, para o tratamento de psoríase e são úteis como abortivos. Para a sua aplicação final determina-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de (In) inibldores do enzima, segundo técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. Os intervalos de dosagem para a sua aplicação final específica dependerão, evidentemente, da natureza e gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pretende tratar, conforme determinado pelo especialista responsável pelo diagnóstico. S de se esperar que o intervalo de dosagem para a aplicação final esteja compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz, sendo preferível uma dosagem compreendida entre 0,1 mg e 10 mg4íg por dia.

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibldores de renina representam-se pela fórmula estrutural

R_NHCHR_oC0CF_CHR_(NR_hC0XR_q) 0 Io

J. d. 3 a n e seus hidratos, iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com a condição de o radical carbonilo de P-l poder existir na sua forma reduzida quimicamente, (isto é, R₁NHCHR₂CHOBCF₂CHR₃(NR_bCOXR_a)_nQ) em que

R representa genericamente -P2P3P1+P5P6 ^{em P}2

se escolhe entre os grupos E, C ou F, sendo preferível

His, n-Val, (3-pirazolil)Ala ou (4-pirimidinil)Ala, e n-Leu, ^E2 ^e5

Os ^P3 ^p4 ^p5 ^P6 se escolhe preferível se escolhe entre os grupos E ou F ou é anulado, sendo

Phe ou 0-metil tirosina,' entre os grupos E, D, F ou é anulado, sendo preferível Pro, se escolhe entre os grupos E, C, F ou é anulado sendo preferível His, e se escolhe entre o grupo K, sendo preferível Boc, CBZ ou

Tba ou sendo BNMA quando P^, P^, foram anulados, escolhe-se entre os grupos E ou F ou representa ciclohexil-me tileno, ^Ea> ^Eb>

mula I, sendo preferível Leu ou ciclohexil-metileno e

X, n e Q possuem as significações apresentadas na fór sendo R_ escolhido de preferência entre os grupos G, cl

E ou F, representa de preferência o átomo de hidrogénio, X representa de preferência CH, e representa (a) Ρ_χ* ou (b) Ρ_χ'-Ρ’_χ+2_ priado para a posição P' particular (sendo x o número aprode qualquer composto par ticular dado sendo

P ’ escolhido entre os grupos E, C X do preferível His, ou ou

F ou é anulado, senC ou é anulado, ou

P' é escolhido entre os grupos E ΛΓ» X representa Lys, sendo preferível Lys, e representa de preferência OH, ou NH4 com 4 representando de preferencia o átomo de hidrogénio.

compostos preferidos são:

CBZ-Nal( l)-His-LeuZ CF₂-Gly-NH_7( Val)CO-Benzll, CBZ-Nal( l)-His-LeuZ~CF₂-Gly-NH_7m-Val-NH-Benzil, CBZ-Phe-His-Leu-Ζ· CF₂~Gly-NH _7m-Val-NH-Benzil, BOC-Phe-n-Val-Leu-Z' CF ₂~G ly-NH _7m-Val-NH-benzilo, CBZ-Phe-n-Val-Leu-Ζ CF₂-Gly-NH_7m-Val-NH-benzilo, BOC-Phe-n-Val-LeuT^CFg-Gly-NH 7m-Ile-NH-2-piridil-metilo, BOC-Hls-Pro-Phe-Hls-LeuZ CFg-Val-NH _7m-I le- Hi b-OH BOC-His-h-o^ãe-Es-Léu CF^Val-NH^m-Ile-His-NH^ CBZ-Phe-His-CHM-ZCF₂-Gly-NH 7(Val)C0-benzilo, * CBZ-Phe-His-CHM-7 CF₂-Gly-NH7m-Ile-NH-2-piridil-metilo,

BOC-Phe-n-Val-LeuZ CF₂-Gly-NH_7(Val)C0-benzllo, CBZ-HiB-Leu-Z CF^Gly-NH^m-Val-NH-benzilo, BOC-Phe-His-Leu/” CF₂-Gly-NH_7m-Val-NH-benzllo,

BOC-Ph e-η-V a1-Leu/CF ₂~ Gly-NH _7m-Ala-NH-b enz1lo, BOC-Phe-n-Val-LeuZ CF ₂~G ly-NH _7m-Gly-NH-benzilo, BOC-Phe-n-Val-LeuZ CF₂-Gly-NH_7lva, BOC-Phe-n-Val-LeuZ^-CF2-Gly-NH_7C02( 1-metil-propilo), BOC-Phe-n-Val-CHM'^,-Z* CF 2~G ly-NH JZm-Val-NH-benzi lo, | BOC'Phe-n-Val-^,'CHM’^,-Z^_ CF _g-G ly-NH _7lva,

BOC-Phe-n-Val-Leu-ζΓ CF₂-Gly-NH_7C0Z“ l-(l-metil-propil)-^-fenilbutiloJ,

BOC-( O-Me)Tyr-n-Val-CHM-Z CF₂~Val-NH Jlva, BOC-Phe-( 3-pirazolil)Ala-*’ OHM’'-/ CF₂-Val-NH_7lva, Tba-(O-Me)Tyr-n-Val-CHM”-Z” CF₂-Val-NH 7lva, Tba-(0-Me)Tyr-(4-pirimidinil)Ala-’’CHM’’-Z' CF₂-Val-NH 7lva, representando CHM uma abreviatura para ciclo-hexil-metileno. Os compostos de fórmula (Io) inibem a renina e por isso utilizam-se como agentes anti-hipertensão úteis para o tratamen to da hipertensão. Para a sua aplicação final determina-se facilmente a potência e outros parfinetros bioquímicos característi cos dos compostos (Io) inibidores do enzima, segundo técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. Os intervalos de dosagem para a sua aplicação final específica dependerão, evidentemente, da natureza e gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pretende tratar, conforme determinado pelo especialista responsável pelo diagnóstico. E de se esperar que o intervalo de dosagem de aplicação final este ja compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz, sendo preferível uma dosagem compreendida entre 0,1 mg e 10 mg/kg por dia.

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de pepsina representam-se pela fórmula estrutural

R NHCHR COGF CHR-j(NR.COXR ) Q

2 2 3 b a n

IP e seus hidratos, iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com a condição de o radical carbonilo P-l poder exis tlr na sua forma reduzida quimicamente (isto é,

R₁NHCHR₂CHOHCF₂CHR₃(NR_bCOXR_a)_nQ) em que,

R_&, R_b, X, n e Q possuem as significações apresentadas na fórmula I.

representa -PgP^P^ sendo p escolhido entre os grupos E ou F, sendo preferível Vai,

escolhido entre os grupos E ou F, sendo preferível Vai ou é anulado e escolhido entre o grupo K, de-preferência Iva, e escolhe-se entre os grupos E e F, sendo preferível Leu, representa de preferência,

-NH(CH₂)₂CH(CH₃)₂ (laa) ou -NHCHgC (sendo (laa) iso-amilamida) e

R^ representa de preferência Gly.

Os compostos preferidos são:

Iva-Val-Leu/“ CF₂-Gly-NH_7(Ala)Iva, IVa-Val-Val-Leu/ CFg-G ly-NH _7( A la) Iva, Iva-Val-Leuzf CF₂-Gly-NH_7m-Ala-Iaa, Iva-Val-Val-Leu/T CF ₂~ G ly-NH _7g-Ala-Iaa.

0s compostos de fórmula (Ip) inibem a pepsina e exercem um efeito anti-ulceração útil para o tratamento por Isso e preven ção de úlceras. Para a sua aplicação final, determina-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de (Ip) inibidores do enzima, segundo técnicas bio químicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. Os inter valos de dosagem para a sua aplicação final específica dependerão, evidentemente, da natureza e gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pretende tratar, conforme determina do pelo especialista responsável pelo diagnóstico. E de se espe rar que o intervalo de dosagem para a aplicação final esteja com preendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz, sendo preferível uma dosagem compreendida entre 0,1 mg e 10 mg/kg por dia.

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de Catepslna D representam-se pela fórmula estrutural

R_nNHCHR_oC0CF CHR_(NR,COXR ) Q Iq

2 2 3 o ^a n e seus hidratos, iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que

Rg, R_&, η, X e íè possuem as significações apresentadas na

fórmula I,

representa genericamente

sendo

escolhido entre os grupos E e F, sendo preferível Vai ou Ala, escolhido entre os grupoá E e F ou é anulado, sendo preferível Vai, e escolhido entre o grupo K, sendo preferível CBZ, e

escolhe-se entre os grupos E e F, sendo preferível Phe,

Y representa de preferência -NH(CHgígCHÍCH^)g (Iaa) ou

-nhch₂ch(ch₃)₂,

X representa de preferência CH,

R_& representa de preferencia Ala, n representa de preferência o número 1 ou 2,

Q representa de preferencia o átomo de hidrogénio ou COY ou

COR^Y, representando R^ Phe de preferência.

Os compostos preferidos são:

CBZ-Val-Val-Phe-Ζ CF₂-Phe-NH _7( A la) Iva,

CBZ-Val-Val-Phe-Z~CF₂-Phe-NH _7m-Ala-NHCH₂CH(CH >₂,

I Iva-Val-Ala-Phe/ CF₂-Gly-NH_7(Ala)Iva,

Iva-Val-Phe/ CFg-Gly-NH Jm-Ala-Phe-OCH^.

Como inibidores de Catepsina D, os compostos de fórmula (Iq) são úteis para as mesmas aplicações finais referidas para os inibidores de elastase de leucócitos humanos (Ia) e também são úteis como agentes anti-desmielinação adequados para evitar e interromper a danificação dos tecidos nervosos. Para a sua aplicação final determina-se facilmente a potência e outros parâ metros bioquímicos característicos dos compostos de (In) inibido res do enzima, segundo técnicas bioquímicas normalizadas bem conhe cidas na especialidade. Os intervalos de dosagem para a sua apli ¥ ι f

caÇão final específica dependerão, evidentemente, da natureza e gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pre tende tratar, conforme determinado pelo especialista responsável pelo diagnóstico. S de se esperar que o intervalo de dosagem para aplicação final esteja compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz, sendo preferível uma dosagem compreendida entre 0,1 mg e 10 mg/kg por dia.

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores do enzima conversor de angiotensina (ACE) representam-sé pela fórmula estrutural

R_NHCHR_oC0CF„CHRjNR, COXR ) Q Ir d 2 j b a n e seus hidratos, iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente acei táveis, em que

R^, R_fl, R^, X, n e Q possuem as significações apresentadas na fórmula I,

R escolhe-se entre o grupo K, sendo preferível Bz,

R^ escolhe-se entre os grupos E, F e G sendo preferível Phe.

Os compostos preferidos são:

Bz-Phe-/^- CF₂-Gly-NCH^_7m-Gly-0H,

Bz-Phe-/ CF₂-Gly-NH _7m-Gly-0H,

Bz-Phe-Z CF^-Gly-N J |—cqOH

II

Bz-Phe-Z” CF₂-Ala-NH Jm-Gly-0H.

Os compostos de fórmula (Ir) inibem ACE e por isso são úteis como agentes anti-hipertensivos adequados para o tratamen to da hipertensão. Para a sua aplicação final determina-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos caracterís4θ

ticos dos compostos de (Ir) inibidores do enzima, segundo técni cas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade.

Os intervalos de dosagem para a sua aplicação final específica de penderão, evidentemente, da natureza e gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pretende tratar, conforme de terminado pelo especialista responsável pelo diagnóstico. 2 de se esperar que o intervalo de dosagem para a aplicação final esteja compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz, sendo preferível uma dosagem compreen dida entre 0,1 mg e 10 mg/kg por dia.

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de encefalinase representam-se pela fórmula estrutural

R₁NHCHR₂COCF₂CHR₅(NR_bOOZR_a)_nQ Is e seus hidratos, iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente acei táveis, em que

R^ representa genericamente -PgP^, em que

P₂ representa Gly,e

P^ escolhe-se entre o grupo F ou anula-se, sendo preferível Tyr, e

representa Gly, em que

n e Q possuem as significações apresentadas na ^órmu la I, sendo R_& de preferência metionina ou leucina, e

Q representa de preferência COY, em que

Y representa 0H, e n representa de preferencia o número um.

Os compostos preferidos são:

H-Tyr-Gly-GlyF CFg-Phe-NH Fm-Met-OH,

H-Tyr-Gly-Gly/~ 0¾ -Phe-NH _7m-Leu-0H ·

Os compostos de fórmula (Is) inibem a encefalinase e por isso são úteis como analgésicos. Para a sua aplicação final determina-se facilmente a potência e outros parãinetros bioquímicos característicos dos compostos de (Is) inibidores do enzima, segundo técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. Os intervalos de dosagem para a sua aplicação final específica dependerão, evidentemente, da natureza a gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pretende tra tar, conforme determinado pelo especialista responsável pelo diagnóstico. E de se esperar que o intervalo de dosagem para dia vel aplicação final esteja compreendido entre 0,01 ê 10 mg/kg por para se obter um efeito terapêutico eficaz, sendo preferíum intervalo de dosagem compreendido entre 0,1 mg e 10 mg/kg por dia.

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de pseudomonas elastase representam-se na fórmula estrutural

R_nNHCHR_oC0CF_CHR_(NR_KC0XR_o) 0

X d ti j D a D

It e seus hidratos iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que

R^, R_a, R^, X, n e Q possuem as fórmula I, significações apresentadas na

R^ representa -PgP^ ^senúo

P₂ escolhido entre escolhido entre r₂ escolhe-se entre os 0 composto preferido é o grupo o grupo

E,

K, grupos E e sendo preferível Ala, sendo preferível MeOSuc, G, sendo preferível Ala.

MeOSuc-Ala-Ala-/” CF₂-Ile-NH_7m-Ala-NH₂.

Os compostos de fórmula (It) inibem pseudomonas elastase

e por isso são úteis como agentes anti-bacterianos particularmen te adequados contra infecções causadas por bactérias pseudomonas. Para a sua aplicação final-determina-se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de (It) inibidores do enzima,’ segundo técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especialidade. Os intervalos de dosagem para a sua aplicação final específica dependerão, evidentemente, da natureza e gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pretende tratar, conforme determinado pelo especialis ta responsável pelo diagnóstico. E de se esperar que o intervalo de dosagem para a aplicação final esteja compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia para se obter um efeito terapêutico efi caz, sendo preferível uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/kg por dia.

0s compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de leucina aminopeptidase representam-se pela fórmula estrutural

R^CHRgCOCFgCHR (NR_bC0XR_a)_nQ

Iu e seus hidratos, iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente acei táveis, em que

R , R^, Σ, n e Q possuem as significações apresentadas na fórmula I,

R^ representa o átomo de hidrogénio, e

R₂ escolhe-se entre os grupos A, B, E, F e J, sendo preferível

Phe, Leu, Glu e Arg.

Os compostos preferidos são:

H-Leu/~ CF₂-Gly-NH_7(Ala)Iva,

H-PheZ CF₂-Gly-NH_7m-Gly-0H,

H-Leu/“ CF₂-Ala-NH_7( Gly)Iva,

Ít3

H-Leu/~ CF₂-Gly-NH Jg-Ala-NH-benzil ,

H-Leu/ CF₂-Gly-NH7ffl-Val-NH-benzil ,

H-LeurCF₂-Gly-NHj(Ala)CO-benzil .

Os compostos de fórmula (Iu) são inibidores de leuclna aminopeptidase e por isso são úteis como imuno-estimulantes adequados para terapia da conjuntiva no tratamento com outros agentes anti-cancro conhecidos. Para a sua aplicação final determina- se facilmente a potência e outros parâmetros bioquímicos característicos dos compostos de (Iu) inibidores do enzima, segundo técnicas bioquímicas normalizadas bem conhecidas na especiali dade. Os intervalos de dosagem para a sua aplicação final específica dependerão, evidentemente, da natureza e gravidade do estado patológico do paciente ou animal que se pretende tratar,con forme determinado pelo especialista responsável pelo diagnóstico. 0 de se esperar que o intervalo de dosagem para aplicação final esteja compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz, sendo preferível uma dosagem compreendida entre 0,1 e 10 mg/kg por dia.

Os compostos de fórmula I que são úteis como inibidores de calicreinas, tecido ou plasma, representam-se pela fórmula estrutural

Iv

R_ NHCHR _nCOCF „CHR _ (NR,COXR_n) 0 1 2 2 3 b a n e seus hidratos, iso-ésteres ou seus sais farmaceuticamente acei a’ táveis, em que

R_, R , R, , X, n e Q possuem as significações apresentadas na 3⁷ a⁷ b fórmula 1,

R^ representa -PgP^ ^effi

P₂ se escolhe entre os grupos E e F, sendo preferível Phe,

P^ se escolhe entre os grupos C, E ou F, cujos resíduos podem estar na configuração D ou na configuração L, e

R₂ tepresenta de preferência Arg ou o resíduo J-I.

Os compostos preferidos desta fórmula são:

H-( D) -Pro-Phe-Arg-Λ CF^Gly-NH JCOCH₃,

H-( D) -Pro-Phe-Arg-/ CF₂-Gly-NH 7C00Me,

H-( D)-Pro-Phe-Arg-/ CF^Gly-NH Jm-Gly-NH₂,

H-( D) -Pro-Phe-J- 1-/ CFg-Gly-NH JCOCH^

Os compostos de fórmula (Iv) são inibidores de calicrei nas, tecido ou plasma, e por isso inibem as formações de ‘quinina. As quininas são geralmente conhecidas por induzirem dor e per meabilidade vascular associada com inflamações e infecçÕes, por exemplo, bacterianas ou virais, pelo que a formulação de quinina forna esses compostos úteis para aliviar a dor e as inflamações. Além disso, estes compostos são úteis como contraceptivos mascu linos na medida em que interferem dramaticamente com a função normal do esperma. Para a sua aplicação final o intervalo de do sagem estará compreendido entre 0,01 e 10 mg/kg por dia para se obter um efeito terapêutico eficaz, sendo preferível uma dosagem compreendida entre 0,1 mg e 10 mg/kg por dia.

Pelo que se disse antes, é evidente que em todos os casos anteriores desde (Ia) até (Iv), as definições de R^,

R_K, R » b’ a’

X, n e Q são as que se apresentaram genericamente na fórmula I, ilustrando-se adicionalmente os aspectos preferidos específicos para cada grupo de inibidores de enzima, também deve subentender-se que nos casos

Conforme é evidente, em que o radical carbonilo de P^ está na sua forma reduzida, então estes compostos não são hidratos.

Depois de se terem definido as características dos compostos no âmbito genérico da invenção e no âmbito dos grupos sub genéricos individuais para cada um dos enzimas individuais, descrever-se-á e ilustrar-se-á o modo como se podem preparar.

Em geral, ob compostos de fórmula I podem preparar-se uti lizando reacções químicas normalizadas análogas às conhecidas na especialidade. Os intermediários essenciais necessários para a aplicação de técnicas normalizadas de acoplamento de péptidos po dem representar-se pela fórmula Va ou Vb,

ItL

Va em que significação apresentada para pode ser uma for ma protegida do resíduo do -aminoácido específico envolviR^‘ possui

R3 e do

R₂ possui a significação anterior, e

Pg e Pg’ são ambos grupos de protecção, de preferência diferentes um do outro de modo a facilitar a remoção selectiva consoan te o sítio, natureza e sequência das reacções necessárias para a preparação dos compostos finais a partir destes intermediários; A selecção faz-se de acordo com princípios bem conhecidos e compreendidos pelos especialistas na matéria.

Nos casos em que

representa o átomo de hidrogénio preparação dos intermediários (Va) necessários,ilustra-se pelo

Esquema A de Reacção.

Nos casos em que R·' é diferente do átomo de hidrogénio, então os intermediários (Vb) necessários prepararam-se por métodos apresentados no Esquema B de Reacção.

Esquema A de Reacção

(1) BH₃(CH₃)₂S; HCl/CH^OH (2) Base, introdução de Pg la

VIII

Ao efectuarem-se os passos do Esquema A de Reacção é pre rível começar pelo aldeído de fórmula VI em que 0 grupo de protecção é o carbamato, de preferência quando P_g representa benzil oxi-carbonilo (CBZ). Submete-se este aldeído assim protegido a uma reacção de condensação com um éster de ácido bromo-difluoro-acético, de preferência o éster etílico na presença de zinco. De preferência efectua-se a reacção num solvente aprótico anidro, por exemplo, tetrahidrofurano, éter, dimetoxietano e semelhantes, sob uma atmosfera de azoto. Aquece-se a mistura de reacção suave mente sob condições de refluxo, de preferência a uma temperatura aproximada de 60°C durante 1-12 horas. Converte-se 0 éster (VII) na sua amida primária (VIII) por tratamento com amónia líquida sob condições anidras, utilizando de preferencia solventes tais como 0 éter

dietílico anidro. A amida;ão inicia-se a -78°C e após a saturação com amónia deixa-se a mistura de reacção aumentar a sua tempe ratura lentamente. A amida que assim se forma reduz-se quimicamente para formar a amina livre .Esta redução química efectua-se facilmente fazendo reagir a amida com um diborano, de preferência com um complexo diborano-sulfeto de dimetilo, sob uma atmosfera de azoto num solvente aprótico anidro (por exemplo THF) sob condições de refluxo. A redução proporciona a amina desejada, na for ma de um sal de ácido (por exemplo HC1) o qual por ajustamento do pH proporciona a amina livre que pode ser adequadamente protegida com um grupo de protecção na posição N, p. ex. P^' representa t-butoxi-carbonilo para proteger a amina utilizando condições de reacção normalizadas (por exemplo, (BOC)gO, tetrahidrofurano à temperatura ambiente). Em alternativa pode submeter-se a amina livre a condições de reacção conseguidas para proporcionar o desejado o(-aminoácido ou radical péptido no lado P* do radical difluoro-metileno.

Nos casos em que R^¹ é diferente do átomo de hidrogénio | modifica-se o procedimento do Esquema A de Reacção para se preparar os intermediários desejados de acordo com o Esquema B de Reaç ção.

Esq-

Esquema B de Reacção

R₃'M

PgNH

VII jx (1) Aminação redutora (2) Base, introdução de Pg’

em que R^‘ M representa um reagente organo-metálico, de preferên cia lítio ou magnésio ligado ao radical R^‘ (diferente do áto mo de hidrogénio) desejado.

A conversão do éster (VII) na correspondente cetona que suporta R com o reagente organo-metálico, efectua-se fazendo contactar os reagentes sob condições anidras a uma tempe ratura compreendida entre 0-80°C num solvente aprótico (por exem pio, tetrahidrofurano). Ao reagir deixa-se a temperatura subir lentamente até à temperatura ambiente e faz-se a hidrólise do complexo para proporcionar as desejadas cetonas intermediárias (IX) cujos compostos se submetem a procedimentos de aminação re-

dutora bem conhecidos na especialidade, tais como por exemplo, o procedimento descrito por Borch (R. F. Borch, e outros, J.Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971))· Esta aminação redutora pode ocor rer em um ou em dois passos (com isolamento da imina ou enamina intermediária). Por exemplo, a reacção das cetonas (IX) com acetato de amónio sob condições ligeiramente ácidas em metanol proporciona a enamina a qual, ao reagir com ciano-boro-hidreto de sódio produz o produto desejado. Em alternativa é possível tratar as cetonas directamente com ciano-boro-hidreto de sódio para proporcionar o produto desejado. Em alternativa é possível tratar as cetonas directamente com ciano-boro-hidreto de só dio na presença de acetato de amónio para proporcionar as aminas desejadas (na forma dos seus sais HC1) as quais em qualquer dos casos se fazem neutralizar, e depois pode proteger-se o radical NHg com um grupo de protecção apropriado.

Depois de se obterem os intermediários fundamentais de fórmula V (a e b) é possível efectuar procedimentos normalizados de acoplamento de <X-aminoácido ou péptido, para preparar os compostos individuais de fórmula I. Na prática é mais convenien te efectuar o acoplamento no lado P’ do radical difluoro-metileno antes do acoplamento dos radicais Pg-P_n P°^r<l^{ue 0} S^ruP° de pro tecção CBZ é geralmente mais estável e isto facilita uma melhor via de síntese para os compostos desejados. Em geral, pode representar-se esta série de reacções pelo esquema C de reacção.

Esq-

Esquema C de Reacção

1) Clivagem de Pg

2) Acoplamento de ROO^H

1) Clivagem de Pg’

2) Acoplamento de I^COgH

1) Clivagem de Pg’

VIII

1) Oxidação

Clivagem de Pg

Acoplamento com ROOgH

2) Desprotecção opcional

XI V -

NHCOR”

A fórmula XIII também se pode escrever de outra forma

em que P_g, Rg, R^, P_g’

R₁ possuem as significações anteriores e ROOgH (que conduz a VII) representa o equivalente de R10H da fórmula I, e RC0_oH representa o equivalente de (NHCOXR ) Q da c. a Λ fórmula I, por exemplo, n representa o número um e R”C0 representa COXR Q. A oxidação pode efectuar-se através de um proce· dimento de oxidação de Swern, bem conhecido, ou através de uma reacção de Jones modificada utilizando dicromato de piridínio, ou um complexo de anidrido crómico/piridínio, ou com 1,1,1-triacetoxi-2,l-benzoxiodol. Como é evidente, se houver quaisquer grupos de protecção nos resíduos dos o(-aminoácidos que constituem blocos, é possível remover esses grupos de protecção após a oxidação. Os procedimentos de acoplamento efectuam-se de acor do com procedimentos normalizados bem conhecidos na especialida de.

Sm geral, a oxidação de Swern efectua-se fazendo reagir entre dois e dez equivalentes de dimetil-sulfóxido (DMSO) com aproximadamente 1 a 6 equivalentes de anidrido trifluoro-metilacético /(CFgCOjgO J ou com cloreto de oxalilo (COCl)gJ⁷, dis solvendo-se os referidos reagentes num solvente inerte, por exem pio cloreto de metileno (CHgClg), colocando-se o referido reactor sob uma atmosfera inerte (por exemplo, azoto ou um gás funcionalmente equivalente) sob condições anidras a uma temperatu-

, ra compreendida entre -80°C e -50°C, para se formar in situ um aducto de sulfónio ao qual se adiciona cerca de um equivalente dos álcoois apropriados, isto é, a partir dos compostos VII e VIII por acoplamento com RC0gH e R’ COgH, respectivamente, possuindo a fórmula

E2 /	Ia \
		___^CFO 1			^x-J
R'C0NH^		~--1— d 1*-—		||	/ Q
		OH R ’		0	/ n
		3

XIII

De preferência, dissolve-se os álcoois num solvente inerte, por exemplo CH^Cl- ou quantidades mínimas de DMSO, e deixa-se a mistura de reacção aquecer até cerca de -50°C '(durante cerca de 10-20 minutos) e depois completa-se a reacção adicionando entre 3 ^e 10 equivalentes de uma amina terciária, por exemplo, trietilamina, N-metil-morfolina, etc.

Em geral, pode efectuar-se convenientemente o procedimen to de oxidação de Jones modificado , fazendo reagir os álcoois (XII) com dlcromato de piridínio através do contacto dos reagentes num crivo molecular de retenção de água (em pó), por exemplo, um crivo molecular de 3 Angstrom triturado, em que o referido contacto se efectua na presença de ácido acético glacial a uma temperatura aproximada entre 0 e 50°C, de preferência à temperatura ambiente seguindo-se o isolamento e depois a remoção opcional dos grupos de protecção amina.

Em alternativa utiliza-se 1 a 5 equivalentes de um complexo de a.nidrido crómico/piridlna (isto é, um reagente de ί

Sarett preparado in situ (ver Fieser and Fieser Reagents for Organic Synthesis” Volume I,jjãginas 195 e Sarett e outros, J. A. C. S. 25. 922, (1953) preparando-se o referido complexo in situ num solvente Inerte (por exemplo, CHgClg) numa atmosfera inerte sob condições anidras a uma temperatura entre O^C e 50°C, adicionando-se ao referido complexo um equivalente dos álcoois (XII), permitindo que os reagentes reajam durante 1 a 15 horas, seguindo-se o isolamento e remoção opcional dos grupos de protecção amina.

Outro processo alternativo para a conversão dos álcoois (XII) nas cetonas desejadas (13) consiste numa reacção de oxidação que utiliza periodano (isto é, l,l,l-triacetoxi-2,l-benzoxlo dol, (ver Dess Martin, J. Org. Chem, 9β, 9155, (1983))* Esta oxidação efectua-se estabelecendo o contacto entre aproximadamen te 1 equivalente dos álcoois (XII) e 1 a 5 equivalentes de periodano (de preferencia 1,5 equivalentes), estando o referido reagen te em suspensão num solvente inerte (por exemplo, cloreto de metileno) sob uma atmosfera inerte (de preferência azoto), sob condições anidras a uma temperatura entre 0 e 50°C (de preferência à temperatura ambiente) e permitindo a reacção dos reagentes durante 1 a 98 horas. Pode efectuar-se a desprotecção opcional dos grupos de protecção amina conforme desejado, após se terem isolado as cetonas.

Os exemplos específicos seguintes apresentam-se para ilustrar a preparação da presente invenção embora o propósito dos compostos seja o de limitar o âmbito dos compostos englobados pela fórmula I.

Exem2L

L· /

Exemplo 1

Éster etílico do -ácido 4-benziloxi-carbonilaTnino-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-heptanóico

Adicionou-se gota a gota, uma mistura de 2,080 g (8,3 wnol).de L-N-benziloxi-carbonilo Leucinal e de 2,30 g (11 mol) de bromo-difluoro-acetato de etilo em THF seco (15 ^1) a uma suspensão ao refluxo de 0,710 g de lãde zinco activada em tetrahidrofurano seco (10 ml), sob u™a atmosfera de azoto. Ajustou-se a velocidade de adição para se manter o refluxo suave da mistura. Depois de ae completar a adição agitou-se a solução durante 5 horas à temperatura ambiente. Temperou-se a mistura por adição de 20 ml de acetato de etilo, de Uma solução salina e de KHSO^ 1M (20 ml). Secou-se a camada aquosa sobre MgSO^ anidro, evaporou-se e purificou-se por cromatografia intermitente (gel de sílica, ace tato de etilo/ciclohexano, 1:9).

Isolou-se 1,130 g do éster esperado (rendimentoí 36% (óleo incolor). Rf: 0,57 (acetato de etilo/ciclohexano, 1:1) ►

Exemplo 2

4-benziloxicarbonilamin₀-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metilheptanamida

Fez-se borbulhar uma corrente de amónia seca'a -?8ⁿC através de Uma solução de 0,820 g (2,3 mmol) de ácido 4-benziloxi-carbonilamino-2₅2“difluoro-3-bidroxi-6-metil-heptanôico, e de éster etílico em éter dietílico anidro (10 ml). Após a saturação deixou-se a temperatura subir até à temperatura ambiente Com agitação. Removeu-se o excesso de amónia e evaporou-se o

solvente in vacuo. Extraíu-se o resíduo em pentano para propor cionar uma produção quantitativa da amida esperada na forma de um sólido.

MS(CI/NH^)s 345 (MH+).

Exemplo 3

1± Ί

N—benziloxi-carbonil-N--terc.-butoxi-carbonil-2,2-di fluoro-S-hidroxi-ó-metil-lj^-heptano-diamina

Adicionou-se uma solução 1M de BH^/(CH^)₂S (1 ml) em di clorometano, sob uma atmosfera de azoto, a uma mistura de 0,185 g (0,53 nnnol ) de 4-benziloxi-carbonllamino-2,2-difluoro-3-bidroxi·

-6-metil-heptanamida em tetrahidrofurano anidro (10 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente adicionou-se metanol (3 ml) e HC1 IN em éter dietílico (6 ml). Removeu-se 0 solvente no vácuo. Extraíu-se o resíduo com água e lavou-se a caraada aquosa com éter dietílico. Ajustou-se para 10 0 pH da fase aquosa. A extracção do éter dietílico proporcionou a amina intermediária que se converteu directamente na sua forma protegida N-BOC /1,5 equivalen tes de (B0C)₂0: tetrahidrofurano; temperatura ambienteJ7. Purificou-se 0 esperado terc.-butil-carbamato por cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo/ciclohexano, 1:1). Produção de 0,180 g (rendimento de 79 %)·

Rf: 0,63 (acetato de etilo/ciclohexano, 1:1).

Exem-

Exemplo 4 u

Trlfluoro acetato de N--benziloxi-carbonil-2,2-difluoro

-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptano-diamÍna,

Durante 30 minutos agitou-se a 0°C uma solução de 0,320 g (0,75 mmol ) de N^-benziloxi-carbonil-Nl-terc.-butoxi-carbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-l,3-heptano-diamina em ácido tri fluoroacético (5 ml). Depois removeu-se o solvente in vacuo, e extraíu-se o óleo residual diversas vezes com óleo dietílico e eva porou-se até à secura. Obteve-se uma produção quantitativa da ami na esperada e utilizou-se no passo seguinte sem purificação adicio nal. A amina livre pura isolou-se segundo o procedimento seguinte: lavando-se a solução etérea do sal trifluoroacetato com bicar bonato de sódio saturado (três vezes). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração e remoção do solvente in vacuo proporcionou a esperada N^-benziloxi-carbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptano-diamina pura na forma

de um sólido branco, (rendimento de 78 %).
Análise:
	c %	H %	N %
Calculada para ci6H24N2°3F2!	i 58,17	7,32	8,48
Encontrado:	57,66	7,18	8,31

Exemplo 5

Tft-benziloxi-carbonil-2,2-dif luoro-3-hidroxi-JP· -C2-isovalerilamino-propionil)-6-metil-l,4-h eptano-diamina

A uma solução agitada de 0,130 g (0,75 mmol ) de N-isova-

leril-D-alanina em acetonltrilo seco (5 ml), sob uma atmosfera, de azoto, adicionou-se 0,075 g (0,75 mmol ) de N-metilmorfolina. Arrefeceu-se para -20°C a solução resultante. Gota a gota, adicionou-se cloroformato de isobutilo (0,103 g: 0,75 mmol ) à mistura de reacção arrefecida. Decorridos 10 minutos adicionou-se à mistura arrefecida uma mistura de 0,333 g (0,75 mmol ) de trifluoroacetato de N^-benziloxi-carbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptano-diamina e de 0,080 g de N-metilmorfolina em dimetilformamida seca (5 ml). Após agitação durante 4 horas a -20°C deixou-se a temperatura da mistura subir até à temperatura ambiente. Manteve-se a agitação durante 15 horas à temperatura ambiente. Depois concentrou-se a mistura e colocou-se sob vácuo intenso para se remover toda a dimetilformamida. Fez-se a croma tografia do resíduo resultante (gel de sílica, acetato de etilo) para proporcionar o péptido esperado com um rendimento de 65

Rf: 0,13 (acetato de etilo/ciclohexano, 1:1).

Análise:
c $	H %	N $
Calculada para C^H^N-O^Fg: 59,36	7,68	8,65
Encont rado: 59,72	7,72	8,54

Exemplo 6

2,2-difluoro-3-hidroxi-NM2-isovalerilamino-propionil)

-6-metil-l,4-heptano-diamina

Agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 0,192 g (0,39 mmol ) de N--benziloxi-carbonÍl-2,2-difluoro-3-hidroxi-N2-(isovalerilamino-propioni 1) - 6-meti 1-1,3-heptano-diamina em ía / L etanol (20 ml), na presença de paládio em carvão a 10 $ .(0,010 g) sob uma atmosfera de hidrogénio durante 5 horas. Depois substituiu-se a atmosfera de hidrogénio por uma atmosfera de azoto e filtrou-se o catalisador. Removeu-se o solvente in vacuo propor cionando 0,125 g de um sólido branco (rendimento de 82 %),

Exemplo 7

2.2- difluoro-3-hidroxi-N^-(2-isovalerilamino-isovaleril)-

-Ni—(2-isovalerilamino-propionil)-6-metil-l,3-heptano-diamina

Obteve-se o composto em epígrafe a partir da amina do exemplo 6 e de N-isovaleril-L-valina segundo o procedimento des crito no Exemplo 5 ·

Rf: 0,45 (metanol/clorofórmio, 8:92). MS(CI/NH₃): 535 (MH+).

Exemplo 8

I ----------------

2.2- difluoro-N^-í 2-isovalerilamino-isovaleril)-N^-(2-isova- valerilamino-propioni1)-6-meti1-3-oxo-1, H-hept ano-diamina

Adicionou-se uma solução de 0,024 g (0,045 mmol ) de 2,2-difluoro-3-hidroxi-N⁴-(2-isovalerilamino-isovaleril)-N^-( 2-isovalerilamino-propionil)-6-metil-l,4-heptano-diamina em cloreto de metileno (5 ml), a uma suspensão de dicromato de piridínio (0,026 g) e de crivos moleculares de5Â(0,038 g), contendo 4 litros de ácido acético glacial. Manteve-se a agitação durante 15 horas h temperatura ambiente. Adicionou-se florisil (0,080 g),

manteve-se a agitação durante 15 minutos e filtrou-se a mistura sobre areia. A remoção do solvente e a cromatografia (gel de sí lica, acetato de etil/acetona, 7:3) proporcionaram a difluoro-ce tona esperada na forma de um sólido branco (0,013 g; rendimento de 55 JÉ).

Rf: 0,46 (metano1/clorofórmio 8:92)

MSÍCI/NH^): 532 (M+).

Exemplo 9

N^-benziloxl-carbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-N^-( 2-isopentilamino-carbonil-propionil)-6-metil-l,4-heptano-diamina

A uma solução de 0,155 g (0,82 mmol ) de ácido 2-isopentllamino-carbonil-propanóico, de 0,126 g de l-hidroxi-benzotriazol-H^O e de 0,169 g de Ν,Ν’-dlciclohexil-carbo-dÍ-imida em cloreto de metileno anidro (5 ml) a 0°C. Adicionou-se uma mistura de 0,363 g 4 (0,82 mnol ) de trifluoroacetato de N -benziloxi-carbonil-2,2-dl fiuoro-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptano-diamina e de 0,083 g (0,82 mmol ) de N-metilmorfolina em cloreto de metileno (3 ml). Removeu-se o banho de arrefecimento decorrida uma hora e agitou-se a reacção b temperatura ambiente durante a noite, depois filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se o filtrado no vácuo. Isolou-se 0 pe^zptido esperado com um rendimento de 83 % (0,34ffg) após purificação por cromatografia em coluna (gel de sílica,ace tato de etilo/clorofórmlo, 1:1).

Rf£ 0,16 (acetato de etilo/clorofórmlo, 1:1).

Análise:

	c %	H %	N %
Calculada para C^H^N^Fg:	60,10	7,87	8Λ1
Encontrado:	60,26	7,81	8,33

Exemplo 10

2.2- difluoro-3-hidroxi-Nl:-( 2-isopentilamino-carbonil-pro pionll)-6-metil-l,4-heptano-diamina

I

Preparou-se o composto em epígrafe a partir do péptido do Exemplo 9 segundo o procedimento descrito no exemplo 6 (rendimento de 96 .

Exemplo 11

2.2- difluoro-3-hidroxi-N4-(2-i sovalerilamino-isovaleri1)-N?— (2-isopentilamino-carbonil-propionil)-6-metil-l,¹+-heptano-diamina

I

Preparou-se o composto em epígrafe a partir da amina do

Exemplo 10 e de N-isovaleril-L-valína segundo o procedimento descrito no exemplo 9.

Rf: 0,^1 (metanol/clorofórmio, 8s92)

MS(CI/NH₃): 549 (MH+).

Exemplo 12

2,2-difluoro-N^-(2-isovalerilamino-isovaleril)-N^-( 2-isope£ t ilamino-carboni1-propioni1) - 6- me t i 1- 3-oxo-1,4-heptano

-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir do álcool do Exemplo 11 segundo o procedimento descrito no exemplo 8 (rendimento de 75 %} ·

MS(C1/NH₃); 54? (ME*·).

Exemplo 13

Ester etílico de 4-benziloxi-carbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-fenil-pentanóico

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de L-N-benziloxl-carbonil-fenil-alaninal e de bromo-difluoroacetato de etilo segundo o procedimento descrito no Exemplo 1 (rendimento de 75

Rf: 0,5 (acetato de etilo/ciclohexano, líl).

Análise:

C %	H %	s i
Calculada para Ο^Η^ΝΟ^: 61,91	5,69	3,Ml·
Encontrado: 62,19	5,75	3,55

Exemplo 14

4-benzilOÃÍ-carbonilamino-2,2-difl·uoro-3-hldroxi-5-fenil-

-pentanamida

Preparou-se o composto em epígrafe a partir do éster do

Exemplo 13 segundo o procedimento descrito no exemplo 2 (rendimento de 98 %) ·

Exemplo 15

1

N -benziloxl-carbonil-N -terc.-butoxi-carboni1-2,2-di. 62

f luoro-3-hidroxl-5-fenil-l,4-pentano-diamina

Preparou-se 0 composto em epígrafe a partir da amida do

Exemplo 14 segundo 0 procedimento descrito no exemplo 3 (rendimento de 64 jg).

Exemplo 16 $-terc.-butoxi-carbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-fenil-1,4-pent ano-di amina

Preparou-se 0 composto em epígrafe numa produção quantitativa a partir do dicarbamato do exemplo 15 segundo 0 procedimento descrito no exemplo 6.

Exemplo 17

N^-benzoíl-N^-terc.-butoxi-carbonil-2,2-difluoro-3-hidroxÍ-5-feni1-1,4- p ent ano-diamina

Durante 14 horas agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 0,330 g (1,03 mmol ) de N^-terc-butoxi-carbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-fenil-l,4-pentano-diamina e de 0,145 g de cloreto de benzoílo (1,03 mmol ) em tetrahidrofurano anidro na presença de 0,101 g de trietilamina (1 mmol); removeu-se o solvente in vacuo. Extraiu-se o resíduo com uma mistura de cloreto de metileno e de água. Secou-se a fase orgânica sobre MgSO^,. A eva poração e recristalização a partir de acetato de etilo/pentano proporcionaram o composto esperado na forma de um sólido branco.

Análise:

Calculada para ^C2^^H28^N2⁰4^F2^:

Encontrado:

C % Η % N %

63,58 6,49 6,45

63,68 5,75 6,85

Exemplo 18

Trifluoroacetato de N^-benzoíl-2,2-difluoro-3-hiároxi-5-feni1-1,4- p ent ano-dlamina

Preparou-sé o composto em epígrafe numa produção quantitativa a partir do produto do exemplo 17 segundo o procedimento do Exemplo 4.

Exemplo 19

N^-acetil-N4-benzoíl-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-fenil-l,4-pent ano-di amina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir da amina do Exemplo 18 e de anidrido acético segundo o procedimento descrito no Exemplo 17, na presença de dois equivalentes de N-metilmorfolina.

MSCCI/NH^): 377 (MH⁺).

Exemplo 20

N^--ace t i l-N^-benzoí 1-2,2-dif luoro-3-oxo-5-f eni 1-1,4-pentft3cH14ewna

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de álcool do Exem pio 19 segundo o procedimento descrito no Exemplo 8»

Rf: 0,25 (metanol/clorofórmio, 8*92).

MSCCI/NH^): 375 (MH⁺).

Exemplo 21

Ester etílico do ácido 4-benziloxi-carbonilamino-2,2-difluoro

-3-hidroxi-5-metil-hexanóico

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de L-N-benzil64 oxl-carbonil-valinal e de bromo-difluoroacetato de etilo segundo o procedimento descrito no Exemplo 1, (rendimento de 40 ·

Exemplo 22

4-benziloxi-carbonilamÍno-2,2-difluoro-3-hldroxi-5~mQtllhexanamlda

Preparou-se o composto em epígrafe numa produção quan titatlva a partir do éster do exemplo 21 segundo o procedimento

I descrito no Exemplo 2.

Exemplo 23

N -benziloxi-carbonil-N^-terc.-butoxi-carbonil-DjP-difluoro-3-hidroxi-5-metil-l,4-hexano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir da amida do Exemplo 22 segundo o procedimento descrito no Exemplo 3 (rendimento de 40

Rf: 0,50 (acetato de etilo/ciclohexano, 1:1).

►

Exemplo 24

N^-terc.-but oxi-c arboni1-2 2-difluoro-3-hidroxi-5-met i1-1,4-h exano-di amina

Preparou-se o composto em epígrafe numa produção quantitativa a partir do dicarbamato do Ecemplo 23 segundo o procedimento descrito no Exemplo 6.

.Exem-

Exemplo 25

N l-terc.-butoxl-carbonil-2,2-dif luoro-3-hldroxi-N^-( _metoxi-succinil-L-alanil-L-alanil-L-prolil)-5-metil-l,4-h exano-di amina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir ds amina do Exemplo e de metoxi-succinil-L-alanil-L-alanil-L-prolina segundo o pro cedlmento descrito no Exemplo 5 (rendimento de 48 $)·

I Exemplo 26

Trifluorpacetato de 2,2-difluoro-3-hidroxi-N4-2~metoxi-succlnil-L-alanil-L-alanil-L-prolil J^z-5-metil-l,4-hexano-diamin.a

Preparou-se o composto em epígrafe numa produção quantitativa a partir do produto do Exemplo 25 segundo o procedimento descrito no exemplo 4.

Exemplo 27

2,2-dif luoro-3-hldroxi-N^2}'-Z~ metoxl-succinil-L-alanil-L-alanil-L-prolil_7-5-metil-N^-( 2-metil-malonamoíl)-l,4-hexano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de sal de amina do Exemplo 26 e de ácido 2-metil-malonâmico segundo o procedimento descrito no Exemplo 9.

Exem66

Exemplo 28

2,2-dif luoro-jfr -Z~ metoxl-succinil-L-alanil-.L-alanil-L-pro liXT-5-metil-N?--( 2-metil-malonamoll)-3-oxo-l,4-hexano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir do álcool do Exemplo 27 segundo o procedimento descrito no Exemplo 8·

Exemplo 29

I

5-benz iloxi-c arbonilamino-3,3-difluoro-4-hidroxi-7-met i1-2-octanona

Adicionou-se uma solução 1,6 M de metil-lítio em 1 ml de éter dietíllco, a -78%, a uma solução de 0,195 g de ácido

4-benziloxi-carbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-heptanoíco e de éster etílico (0,5 mmol ) em 5 ml de tetrahidrofurano seco. Após agitação durante uma hora a -78°C, deixou-se a temperatura aumentar até à temperatura ambiente. Manteve-se a agitação durante três horas à temperatura ambiente. Fez-se a hidrólise da mistura e extraíu-se com éter dietílico. Lavou-se a camada orgânica com uma solução salina e secou-se sobre MgSO^ A filtração e remoção de solvente, no vácuo, proporcionou um óleo que se purificou por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etilo/ciclohexano, 2:8)· Deste modo isolou-se 0,080 g da cetona esperada na forma de um óleo incolor (rendimento de 47 %) ·

Rf: 0,56 (acetato de etilo/ciclohexano, 1:1).

Exem-

Exemplo 30

N^-benzlloxi-carbonil-N S.terc.-butoxi-carbonil-3,3-difluoro-H--hldroxi-7“metil-2,5-octano-diamina

Durante 20 horas agitou-se à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 0,080 g de 5-benziloxi-carbonilamino-3,3-difluoro-9-hidroxi-7-metil-2-octanona (0,23 mmol ), de 0,177 g de acetato de amónio (2,3 mmol) e de 0,010 g de ciano-boro-hidreto de sódio (0,16 mmol ) em 3 ml de metanol. Acidificou-se a mistura por adição de HC1 IN (2 ml) e removeu-se o solvente in vacuo. Extraiu-se o resíduo com água. Lavou-se a fase aquosa com éter dietílico. Ajustou-se para 10 o pH da fase aquosa. 0 éter dietílico proporcionou a amina intermediária que se converteu directamente na sua forma protegida N-BOC. /“(BOC) 20, 1,5 equivalentes; tetrahidrofurano; temperatura ambiente _7. 0 dicarbamato esperado purificou-se por cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo/ciclohexano, 1:1).

Exemplo 31

N -9-( 2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoí 1)-N ⁴ (benzll-oxl-carbonil)-2,2-difluoro-3-hídroxi-6-metil-l,9-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir da amina do Exemplo 9 e de ácido 2-benzilamino-carbonil-3~metil-butanoíco segundo o procedimento descrito no Exemplo 9 (rendimento de 55^)

Rf: 0,60 (acetato de etilo)

MS(CI/NH₃); 598 (MH⁺).

Análise:

	c $	H $
Calculada para C^H^N^O^Fg:	63,60	7,18	7,67
Encontrado:	63,71	7,10	7,44

Exemplo 32

N^-(2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoí1)-2,2-difluoro-3-hidroxl-6-met11-1,4-hept ano-di amina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir do composto do Exemplo 31 segundo o procedimento descrito no Exemplo 6 (ren dimento de 97 %)·

Exemplo 33

N^(2 -benzilamino-carbonil-3-metil-butanoíl)-N -/N-benziloxi -carbonil-Nim-terc.-butoxi-carbonil-L-histidil_/2,2-difluoro-3-hidroxi-6-met11-1,4-hept ano-di amina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de N-benzil-oxi-carbonil-Nim-terc.-butoxi-carbonil-L-histidina e de amina do Exemplo 32 segundo o procedimento descrito no Exemplo 5 (rendimento de 64 .

Rf: 0,35 (acetato de etilo).

MS: (CI/NH^): 785 (MH⁺).

Exemplo 34

N^-(2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoíl)-N^-Nim-terc.-butoxi-carbonil-L-histidil)-2,2.-dif luoro-3-hidroxi-ó-metil-1,4 heptano-diamina c f Preparou-se o composto em epígrafe a partir do Exemplo segundo o procedimento descrito no Exemplo 6 (rendimento de

Exemplo 3?

N^-( 2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoíl)-N^Zt-/~ £ N-benzi lo xi-carboni 1-3-( 1-naftil) alanil7-Nim-terc .-butoxl-carbonll-L-histidil_7-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-l,h-heptano-diamina

I

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de N-benziJ.

-oxi-carboni1-3-( 1-naftil)alanina e da amina do Exemplo 3½ segun do o procedimento descrito no Exemplo 5 (rendimento de 77 %)·

Exemplo 36

^.-( 2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoí 1)-1^-/^-N-(benzilòxi-carbònil)-L-fenil-alanil-Nim-terc.-butoxi-carbonil-L-histidil J7-2,2-difluoro-3-hidroxí-6-metil-l,4-hepta | no-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de N-benziloxi-carbonil-L-fenil-alanina e da amina do Exemplo 3*+ segun do 0 procedimento descrito no Exemplo 5 (rendimento de 60 $).

Exemplo 37

N^-( 2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoíl)-N^2|'-/.N-( terc.-butoxi-carbonll)-L-fenil-alanil-L-n-valil .7-2,2-difluoro-3-hidroxi-ó-metil-l,^-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de N-(terc.-bu/ο

toxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-n-valina e da amina do Exemplo segundo 0 procedimento descrito no Exemplo 5 (rendimento de 58 %)·

Rf: 0,56 (metanol/clorofórmio 8:92).

MS(CI/NH ): 760 (MH⁺). Exemplo 38

N^-( 2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoíl)-N^-zf N-( terc.-butoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-n-valil 7-2,2-difluoro-6-metil-3-oxo-l,H-heptano- di amina

Preparou-se 0 composto em epígrafe com 0 rendimento de 70 % a partir do álcool do Exemplo 37 segundo o procedimento descrito no Exemplo 8«

Rf: 0,62 (metanol/clorofórmio 8:92).

MS(CI/NH₃): 758( MH⁺).

Exemplo 39 ) N--( 2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoíl)-N^!±-Z’ N-(benziloxi-carbonil)-L-fenll-alanil-Nim-(terc.-butoxi-carboni 1) - L-hist idi 1 _7- 2,2-difluor o- 6-me t i1- 3-oxo-l,4-hieptano-diamina

Preparou-se 0 composto em epígrafe com um rendimento de % a partir do álcool do Exemplo 36 segundo o procedimento descrito no Exemplo 8·

Rf: 0,29 (acetato de etilo)

MS(CI/NH₃): 93O(MH⁺).

Exem-

Exemplo 4θ

N^-( 2-benzilamino-carbonil-3-me til-butanoílj-N^-^N-Çben zilox i-carbonl 1)-L-fenil- alanil- L-histidil_7-2,2-difluoro-6-metil-3-oxo-l,4-heptano-diamina

Durante uma hora agitou-se uma mistura de 0,035 g (0,04 mmol ) de N -(2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoíl)-N⁴-zC N-(benziloxi-carboni1)-L-feni1-alani1-Nim-(terc.-butoxi-carbonil)-L-histldil _7-2,2-difluoro-6-metil-3-oxo-l,4-heptano-diamina e de ácido trifluoroacético (5 ml). Removeu-se o solvente no vácuo. Extraíu-se o resíduo com acetato de etilo.

Lavou-se a solução orgânica com bicarbonato de sódio a 5 $ e se cou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração e remoção do solvente no vácuo e a purificação por cromatcgrafia intermitente (gel de sílica: clorofórmio/metanol 98?2 até 92:8) propor cionaram 0,019 g do composto em epígrafe na forma de um sólido branco (rendimento de 61 %).

MS(DC1/CI+/NH₃): 830(MH⁺, 90); 722(83); 683(100); 649(21); 575(70); 504(76).

MS(DCI/CI+/NH₃): 83O(MH⁺,9O); 722(83); 683(100); 649(21); 575(70); 504(76).

Exemplo 41

N^-benzi loxi-carbonil-2,2-dif luoro-3-hidroxi-6-metil-N ³-(3-metil-2R-fenil-acetilamÍno-butanoíl)-l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de

% a partir da amina do Exemplo 4 e de N-fenilacetll-D-vaiina segundo o procedimento descrito no Exemplo 9»

Rf: 0,52 (gel de sílica; acetato de etilo)

MS: 565(ΜΝΗζ, 57); 548 (MH⁺, 38); 457(85); 440(63); 414(100); 324(11).

Exeâplo 42

2,2-Tdifluoro-3-hidroxi-6-metil-N-^I-( 3-metil-2R-fenilacetilamino-butanoíl)-l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 63 $ a partir do carbamato do Exemplo 41 segundo o procedimento descrito no Exemplo 6.

Exemplo 4 3 n4-/“N-( terc,-butoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-n-valil J-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-N^- (3-met i1-2R-fenilacetil amino-butanoíl)-l,4-heptano-diamlna

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 97 $ a partir de N-(terc.-butoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-n~ valina e da amina do Exemplo 42 segundo o procedimento descrito no Exemplo 9 (solvente utilizado: cloreto de metileno/dimetilformamida 3sl)·

MS(DCI/CI+/NH₃); 777(MNh£, 66); 760(Mh£, 100); 703(20), 686(15), 660(15).

Exem23

Exemplo 44

Ν^-Ζ~Ν-( terc.-butoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-n-valil_7-2,2-difluoro-6-metil-N-(3-metil-2R-fenilacetilamino-butanoíl)-3-oxo-l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 50 % a partir do álcool do Exemplo 43 segundo o procedimento des crito no Exemplo 8.

MS: 775(ΜΝΗζ, 30), 758(MH⁺, 100).

Exemplo 45

N-^-C 2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoíl)-N4-/N-( benziloxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-n-valil^-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com o rendimento de $ a partir de N-(benziloxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-n*-valilo e da amina do Exemplo 32 segundo o procedimento descrito no Exem pio 9.

Rf: 0,47 (sílica gel; clorofórmio/metanol 92:8) MS(DCI/CI+/NH₃): 81KMNH*, 25); 794(MH⁺, 9); 703(100);

686(18); 660(5); 613(7).

Exemplo 46

N^-(2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoíl)-N^-Z~ N-(benziloxi-carbonil)-L-f enil-alanil-L-n-valil J7-2,2-dif luoro-6-met i 1-3-^^-1,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 82 $ a partir do álcool do Exemplo 45 segundo o procedimento descrito no Exemplo 8.

RF: 0,64 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8)

MS(DCI/CR/CH^)792(MH⁺).

Exemplo 47

N--( 2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoí 1)-^^-Z~ N-( benzi loxi-carbonil-Nim-Ç terc.-butoxi-carbonil-L-histidil_7-2,2-difluoro-6-metil-3-oxo-l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 60 $ a partir do álcool do Exemplo 33 segundo o procedimento no Exemplo 8·

Rf: 0,44 (gel de sílica; acetato de etilo)

MS(DCI/CI+/NH₃): 783(MH⁺, 40); 683(66); 575(38); 457(100).

Exemplo 48

2-βθη^ζί1^εβ^ηίηο~^Ο5^>οηί1-3·-ιη6Ρ11^ηΐ8ηο:ί1)-Ν^-Z~ N-(benziloxi-carbonil-L-histidil_7-2,2-difluoro-6-metil-3-oxo-1,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 54 «g a partir da cetona do Exemplo 47 segundo o procedimento descrito no Exemplo 40.

Rf: 0,19 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8)

MS (DCI/CI+/NH ): 68?(MH⁺, 100); 575 (60).

Exem21

Exemplo 49

N^-( 2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoíl)-N⁴-zr Z” N-( ben ziloxi-carbonil-3~( l-naftil)alanll^-Nim-terc.-butoxi-car bonil-L-histidil_7-2,2-difluoro-6-metil-3-oxo--l_>4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de $ a partir do álcool do Exemplo 35 segundo procedimento descrito no Exemplo 8·

RF: 0,36 (gel de sílica; acetato de etilo)

MS(DCI/CI+/NH₃): 980(MH⁺, 2); 880(16); 772(100);

753(26); 732(90); 575(23); 498(100).

Exemplo 50 n1_( 2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoíl)-N²*^,-Z~ Z~N-benzil-oxi-carbonil-3-( l-naftil)alanll ,7-L-histidil 7-2,2-difluoro-6-metil-3-oxo-l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir de carbamato doExem pio R9 segundo 0 procedimento descrito no Exemplo 40.

Exemplo 51

N M 2-benzi lamino- carboni 1- 3-met i 1-but anoí 1) -N⁴-/ N-1 erc.

-butoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-Nim-( terc.-butoxi-carbo nil)-L-histldil.7-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-l,4-hepta no-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de

$ a partir de (N-terc.-butoxl-carbonil)-L-fenil-alanina e da amina do Exemplo 34 segundo procedimento descrito no Exemplo 5«

Rf: 0,43 (gel de sílica: acetato de etilo).

Exemplo 52

N^-( 2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoíl)-N^-ZN-( terc.-butoxi-carbonll)-L-fenil-alanll-Nim-( terc.-butoxi-carbonil)-L-histidil 7-2,2-difluoro-6-metil-3-oxo-l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 53 $ a partir do álcool do Exemplo 51 segundo procedimento descri to no Exemplo 8.

Rf: 0,57 (gel de sílica; acetato de etilo)

MS(DCI/CI+/NH₃): 896,5 (MH⁺, 24); 796,4(76); 696,4(4); 649,4( 100).

Exemplo 53

N ^-( 2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoíl)-N^ -Z N-( terc.-butoxl-carbonll)-L-fenil-alanil-L-histidil 7-2,2-difluoro-6-meti1-3-0x0-1,4-heptano-diamina

A uma solução de Nl-( 2-benzilamino-carbonil-3-metil-buta noíl)-N N-( terc.-butoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-Nim-( terc.-butoxi-carbonil)-L-histidil .7-2,2-dlf luoro-6-metil-3-oxo-l,4-hept ano-diamina (0,179 g; 0,2 mmol ) em metanol (3 ml) adicionou -se carbonato de potássio anidro (0,063 g; 0,46 mmol). Agitou-se a mistura durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se ácido acético (0,2 ml) e evaporou-se a mistura até à secura a pressão reduzida. Extraíu-se 0 resíduo com acetato de etilo.

. Lavou-se a solução orgânica com bicarbonato de sódio a 5 % e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração, remoção do solvente no vácuo e purificarão por cromatografia intermitente proporcionaram o composto em epígrafe na forma de um sólido branco.

Exemplo 54 fll-( 2-benzilamlno-carbonil-propanoíl)-1//(benzlloxi-carbo ni1)-2,2-difluoro-3-hldroxi-6-meti1-1,4-heptano-dlamina

I

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 81 % a partir do ácido 2-benzilamino-carbonil-propanóico e da ami na do Exemplo 4 segundo procedimento descrito no Exemplo 9.

Rf: 0,48 (gel de sílica; acetato de etilo) MS(DCI/CI+/NH₃): 537 (MNH^, 96); 52O(MH⁺, 100);

420(10); 386(28); 242(37); 225(89).

Exemplo 55 ) N³·- (2-benzllamino-carbonil-propanoíl)-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 87 % a partir de carbamato do Exemplo 54 segundo o procedimento descrito no Exemplo 6.

Exemplo 56

4

N -( 2-benzilamlno-carbonil-propanol)-N -£ N-(terc.-butoxi- carboni 1) - L- f eni 1- alani 1- L-n-vali 1 J~ 2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metll-l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de $ a partir de N-(terc«^brtoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-n-va lina e da amina do Exemplo 55 segundo o procedimento descrito no Exemplo 5.

Rf: 0,40 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8)

MS(DCl/CI+/NH^: 7^9 (MNH^, 28); 732(MH⁺, 82); 632(39); 282(96); 265(100).

Análise:

Calculada para

62,36

Encontrado:

62,13

7,57 9,57

7,59 9,3>t.

Exemplo 57

N^-( 2-benzilamino-carbonil-propanoíl)-N^Z,'-Z’ N-( terc.-butoxi- carboni 1)-L-f enil-alanil-L-n-vali 1.7-2,2-difluoro-6-met i1-3~ oxo-1,4-heptano-di amina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de

79$ a partir do álcool do Exemplo 56 segundo o procedimento des crito no Exemplo 8·

Rf: 0,52 (gêl de sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MS(DCI/CI+/NH₃): 7^8(MNH*, 16); 731(MH⁺, 100).

Análise:

Calculada para C^gH^N^O^Fg:

Encontrado:

62,53

62,10

7,32 9,59

7,37 9,53

Exem-

Exemplo 58

N^-( 2-benzilamlno-carbonil-acetil)-N^z>'-(benziloxi-carbonil)-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de % a partir do ácido 2-benzilamino-carbonil-acético e da amina do Exemplo 4 segundo o procedimento descrito no Exemplo 9.

Rf: 0,32 (gel de sílica; acetato de etilo) MS(DCI/CI+/NH₃); 523(ΜΝΐζ, 100); 5θ6(ΜΗ⁺, 26).

Análise:

	c £	H 5	N 5
Calculada para C^H^N^O^F^:	61,77	6,58	8,31
Encontrado:	61,5o	6,59	8,23

Exemplo 59

-(2-benzilamino-carbonil-acetil)-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de $ a partir do carbamato do Exemplo 58 segundo o procedimento descrito no Exemplo 6.

Exemplo 60

N^-(2-benzilamino-carbonil-acetil)N-t^rc.-butoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-n-valilJ-2 ,2-difluoro-3-hidroxi-6-meti1-1,4-hept ano-di amina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de

5 a partir de N-(terc.-butoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-n-va

llna e da amina do Exemplo 59 segundo o procedimento descrito no Exemplo 5.

Rf: 0,42 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92/8)

MS(DCI/CI+/NH₃): 736(ΜΝΗζ, 58); 719(MH⁺, 100).

Exemplo 61

N 2-benzilamino-carbonil-ac etiD-N²*-/ N-( t er c.-butoxi-car bonil)-L-fenll-alanil-L-n-valil7-2,2-difluoro-6-metil-3-oxo-1,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 46 $ a partir do álcool do Exemplo 60 segundo o procedimento des crito no exemplo 8·

p. F.:81°C

Rf: 0,34 (gel de sílica; acetato de etilo)

MS(DCI/CI+/NH₃): 716,5(MH⁺, 100).

Exemplo 62 ) N?·-(2-benzilamino-carbonil-propanol)-N4-( terc.-butoxi-carbonil)-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptano-diamina

Durante 15 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mis tura de 0,157 g de N^.-(2-benzilamino-carbonil-propanoíl)-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptano-diamina (Exemplo 55) e de di carbonato de di-terc.-butllo (0,088 g) em tetrahidrofurano anidro (5 ml). A remoção do solvente no vácuo e a cromatografia (gel de sílica; acetato de etilo: ciclohexano 3/7) proporcionaram 0,140 g do composto em epígrafe (rendimento de 72 /).

Rf: 0,50 (gel de sílica; acetato de etilo) βΐ

MS( DCI/CI+/NH3): 5O3(ΜΝΗζ, 60); 9δ6(ΜΗ⁺, 100).

Exemplo 63 ϊΑ-( 2-benzilamino-carbonil-propanol)-N⁴-( terc.-butoxi-car bonil)-2,2-difluoro-6-metil-3-oxo-l,9-heptano-dlamlna

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 63 % a partir do álcool do Exemplo 62 segundo o procedimento des crito no Exemplo 8·

Rf: 0,60 (gel de sílica; acetato de etilo) ms(dci/ci+/nh₃): 501(MNH*, 100); 9δ9(ΜΗ⁺, 95).

Exemplo 69

Cloridrato de N^-(2-benzilamino-carbonil-propanoíl)-2,2-di fluor0-6-met i1-3-oxo-1,9-heptano-d1ami na

Durante 15 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mis tura de 0,085 g da cetona do Exemplo 63 e de uma solução saturada de ácido clorídrico em éter dietílico (6 ml). No decurso desse tempo formou-se um precipitado branco. Filtrou-se 0 sólido, lavou-se completamente com pentano e secou-se em vácuo intenso.

Rf: 0,96 (gel de sílica; AcOH/BuOH/H 0,- ?:6:?).

Λ c.

MS(DCI/CI+/NH^): 389(MH⁺, 100); 399(79).

Exemplo 65

N?· -(2-benzilamino-carbonll-3-metil-butanoíl)-N⁴-(terc.-butoxi

- carb oni1- 2,2 - dif lu or o-3-hidroxi-6-met i1-1,9-h ept ano-di amina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de

$ a partir da amina do Exemplo 32 segundo o procedimento des crito no Exemplo 62.

Rf: 0,62 (gel de sílica; acetato de etilo)

MS(DCI/CI+/NH^): 531(MNH^, 10); 514(MH⁺, ÍOO).

Exemplo 66

N^-( 2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoíl)-N^-( terc.-butoxi-carbonil)-2,2-difluoro-6-metÍl-3-oxo-l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 79 % a partir do álcool do Exemplo 65 segundo o procedimento descrito no Exemplo 8·

Rf: 0,75 (gel de sílica; acetato de etilo)

MS(DCI/CI+/NH₃): 529(MNH*, 70); 512(MH⁺, 100); 489(14).

Exemplo 67

Cloridrato de N^-( 2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoí1)-1^-(terc.-butoxi-carbonil)-2,2-difluoro-6-metil- 3- oxo-1,4-h ep t ano- di amina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 94 $ a partir da cetona do Exemplo 66 segundo o procedimento des crito no Exemplo 64.

P. F.: 110 °C (decomposição)

Rf: 0,65 (gel de sílica; AcOH/BuOH/HgO, 2:6:2) MS(DCI/CI+/NH₃); 412(MH⁺, 75); 372(45); 103 (100) • · ·

* Análise:

	0 t	M	N %
Calculada para ϋ^Η^Ν^Ο^ΟΙ,Η^,Ο:		7,35	9,02
Encontrado:	5M-.55	7,37	8,76

Exemplo 68

-benzi loxi- c arb oni 1- 2,2- dif lu oro- 3-h i droxi-6-met i 1-tê-(2R-fenil-acetilamino-propanoíl)-l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de ✓

$ a partir de ácido 2R-fenil-acetilamino-propanoico e da amina do Exemplo 4 segundo o procedimento descrito no Exemplo 9.

P. F.: 146°C

MS(DCI/CI+/NH₃): 537(ΜΝΗ^, 100); 52O(MH⁺, 42); 386(20);

153(55).

Análise:

Calculada para Cg^H-^N^O^F^·

Encontrado:

62,41

62,34

6,79

6,83

8,09

7,93

Exemplo 69

2,2-dif luoro-3-hidroxi-6-metll-Nb( 2R-fenil-acetilamino-

-prop anoí1)-1,4-heptano-di amina

Preparou-se 0 composto em epígrafe com um rendimento de % a partir do carbamato do Exemplo 68 segundo 0 procedimento descrito no Exemplo 6.

ExemExemplo 70

N^-(terc.-butoxi-carbonil)-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-N i(2R-fenil-acetilamino-propanoíl)-l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de % a partir da amina do Exemplo 69 segundo o procedimento des crito no Exemplo 62.

Rf: 0,50 (gel de sílica; acetato de etilo) MS(DCI/CI+/NH₃): 5O3(MNH*, 93); 486(MH⁺, 100);

Exemplo 71

-(terc.-butoxi-carbonil)-2,2-difluoro-6rnvetil-N^-(2R-fenil-acetilamino-propanoíl)-3-oxo-l,¹+-heptano-diamina

Preparou-se 0 composto em epígrafe com um rendimento de $ a partir do álcool do Exemplo 7θ segundo o procedimento des crito no Exemplo 8·

Rf: 0,60 (gel de sílica; acetato de etilo)

MS( DCI/CI+/NH3): 5θ1(ΜΝΗζ, 55); 484( MH⁺, 74); 466(18);

445(44); 428(100).

Exemplo 72

Cloridrato de 2,2-difluoro-6-metil-Nl-(2R-fenil-acetilamino-propanofl)-3-0x0- 1,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de $ a partir da cetona do Exemplo /1 segundo 0 procedimento des crito no Exemplo 64.

P.F. 110°C (decomposição)

RF: 0,59 (gel de sílica; AcOH/BuOH/HgO, 2:6:2) ms(dci/ci+/nh₃): 38MMH⁺, 100); 3^(3>+); 153(85); 103(85).

Exemplo 73

N—benzi loxi-carbonil. 2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-N^-(3-metil-butanoíl)-l,ⁱ+-heptano-diamina | Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de β6 $ a partir de ácido isovalérico e da amina do Exemplo 4 segundo o procedimento do Exemplo 5.

RF: 0,33 (gel de sílica; acetato de etllo/ciclohexano 1:1)

MS(DCI/CI+/NH₃); 432(ΜΝΗζ, 100); 415(MH⁺, 57); 281(70).

Exemplo 7^

2,2-dif luoro-3-hidroxi-6-metll-N'Í-( 3-metil-butanoíl)-1,^-- ) -heptanò-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 89 $ a partir do carbamato do Exemplo 73 θ segundo o procedimento descrito no Exemplo 6.

Exemplo 75

NZ~N-( terc.-butoxi-carbonil)-L-feni 1-alani 1-L-n-vali 1J-2,2-dif luoro-3-hidroxi-6-metil-NX-( 3-metil-butanoíl)-1,*+-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de

82% s partir de N-(terc-butoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-Ii-n-valina e da amina do Exemplo 74 segundo o procedimento descrito no Exemplo 9.

Rf: 0,41 (gel de sílica; clorofórmioAetanol 92:8)

MS (DCI/CI+/NH₅): 644(MNH* , 61);. 627 (MH⁺, 100).

Exemplo 76

Ν-^θΓ0.^υ^χί-08Γ$οηί1)-Ι»-·Γ6ηί1··318ηί1·-Ι>-η·-ν31ί1 ^-2,2Ί

-difluoro-6-metil-R -(3-metil-butanoíl)-3-oxo~l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com Um rendimento de 60% a partir do álcool do Exemplo 75 segundo o procedimento descrito no Exemplo 8.

Rf: 0,49 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8)

MS(DCI/CI+/NH₅):643 (MNH*, 100); 625 (MH⁺, 35).

Análise

	0%	H%	H%
Calculada para	61,52	8,07	8,97
Encontrado:	61,56	8,35	8,81

Exemplo 77

N -benziloxi-carbonil^^-difluoro^-hidroxi^-fenil-l^-penteno-diamina

Rreparou-se o sal de ácido trifluoroacético do composto em epígrafe numa produção quantitativa a partir do carbamato do Exemplo 15 segundo o procedimento descrito no Exemplo 4. Lavou-se Uma solução etérea deste sal TFA com bicarbonato de sódio saturado (3 vezes) e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração e remoção d© solvente no vácuo proporcionaram o composto em epígrafe com um rendimento de 83 %, na forma de um sólido branco.

MS(DCI/CI+/NH₃); 382(MNH*, 3); 365(mh⁺, 100).

Exemplo 78

NÍ-acetil-N4-benziloxi-carbonil-2,2-difluoro-3-bidroxi-5-fenil-1,4-pentano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de

I 70 % a partir do anidrido acético e da amina do Exemplo 77 segundo o procedimento descrito no Exemplo 17.

Rf: 0,39 (gel de sílica; acetato de etilo)

MS(DCI/CI+/NH₃): 424(ΜΝΗζ, 100); *+07(MH⁺, 23); 273(62).

Exemplo 79

N^.-acetil-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-f enil- l,U-pent ano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 8^ % a partir do carbamato do Exemplo 78 segundo o procedimento descrito no Exemplo 6.

Exemplo 80

N^-acetil-N^Z}~-(N-acetil-L-leucil)-2,2-dif luoro-3-hidroxl-5-fenil-Ι,Η-pentano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 72 % a partir de N-acetil-L-leucina e da amina do Exemplo 79 segundo o procedimento descrito no Exemplo 9.

Rf: 0,17 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8)

Análise:

MS(DCI/CI+/NH₃): 445(MNH^, 100); 428(MH⁺, 54).

	c $	H %	N %
Calculada para C^H^l^O^Fg:	59,00	7,31	9,83
Encontrado:	58,98	7,24	9,42

Exemplo 81 nX ac e t i l-N^-(N-acetil-L-leucil)-2,2-difluoro-3~oxo-5-fenil-l,4-pentano-diamina

I

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de a partir de álcool do Exemplo 80 segundo o procedimento des crito no Exemplo 8·

Rf: (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8)

MS(DCI/CI+/NH₃): 443(MNH^, 100); 42ó(MH⁺, 23).

Análise:

	c %		N %
Calculada para C^H^N^Fg:	59,28	6,87	9,88
Encontrado:	59,51	7,02	9,65

)

Exemplo 82

Trifluoroacetato de N^-benziloxl-carbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-metil-l,4-hexano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de $ a partir do carbamato do Exemplo 23 segundo o procedimento descrito no Exemplo 77·

Exem-

Exemplo 83

N l~acetil-N4-benziloxi-carbonil-2,2-dif luoro-3-hidroxi-5-met11-1,4-hexano-diamlna

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 83 $ a partir da amina do Exemplo 82 e de anidrido acético segundo o procedimento descrito no exemplo 17.

Exemplo 84

N 4-acet i1-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-meti1-1,4-hexano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 89 $ a partir de carbamato do Exemplo 83 segundo o procedimento descrito no Exemplo 6.

Exemplo 85

N l-acetil-2,2-dif luoro-3-hidroxi-N4-( metoxi-succini 1-L-alanil-L-alanil-L-prolil)-5-metil-l,4-hexano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de $ a partir de metoxi-succinll-L-alanil-L-alanil-L-prolina e da amina do Exemplo 84 segundo o procedimento descrito no Exemplo 5.

Rf: 0,19 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MS(DGI/CI+/NH₃): 596(MH⁺, 23); 563(100); 546(41).

Exem90

Exemplo 86

NÍ-acetil-2,2-difluoro-N^-(metoxi-succinil-L-alanll-L-alanil-L-prolil)-5-metil-3-oxo-l,4-hexano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 60 % a partir de carbamato do Exemplo 85 segundo o procedimento descrito no Exemplo 8·

Rf: 0,23 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8)

MS(DCI/CI+/NH₃): 593(ΜΝΗζ, 100); 576(MH⁺, 52).

Análise:

	c %	H %	N %
Calculada para C2^H3gN^0gF2:	52,17	6,83	12,17
Encontrado:	52,54	6,95	11,58
Exemplo 87

N^-benziloxi-carbonil-N^-C 2-metil-propiloxi-carbonil)-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 89 $ a partir de cloroformato de isobutilo e da amina do Exemplo 4 segundo o procedimento descrito no Exemplo 17.

Rf: 0,45 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano 1:1)

MS(DCI/CI+/NH₃): 448(MNH^, 100); 431(MH⁺, 28); 340(15); 297(57).

Exemplo 88

2,2-difluoro-3-hldroxi-6-metil-N¹-( 2-metil-propiloxi-car boni1)-1,4-hept ano-di amina

V...

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 93 $ a partir de carbamato do Exemplo 87 segundo o procedimento descrito no Exemplo 6.

Exemplo 89

N^-ffi-( terc.-butoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-n-valil J-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metil-N^-( 2-metil-propiloxi-car bonilJ-ljM-heptano-diamina.

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de % a partir de N-(terc.-butoxi-carbonil)-L-fenll-alanil-L-n-va lina e da amina do Exemplo 88 segundo o procedimento descrito no Exemplo 5.

Rf: 0,60 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MS(DCI/CI+/NH₃): 660(MNH^, 30); 6>+3(MH⁺, 100).

Exemplo 90

N-( terc.-butoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-n-valil J-2,2-difluoro-6-metil-N'-(2-metil-propiloxi-carboníl)-3-oxo-1,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de g4 $ a partir do álcool do Exemplo 89 segundo o procedimento des crito no Exemplo 8·

P. F.: 131°C

Rf: 0,4-4 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano 1:1)

MS(DCI/CI+/NH₃): 658ÍMNH*, 100); ó41(MH⁺, 9g) r · ·

Análise:

Calculada para C^gH^N^O^Fg:

Encontrado:

59,98

6θ,4θ

7,86 8,7*+

8,11 8,39.

Exemplo 91

N^-benzoíl-NL-( 2-benziloxi-carbonil-acetil)-2,2-difluoro

-3-hidro xi-5-feni1-1,4-pent ano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 42 $ a partir de ácido 2-benziloxi-carbonil-acético e da amina do Exemplo 18 segundo o procedimento descrito no Exemplo 9.

Rf: 0,17 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano 1:1) ms(ci/nh₃): 511(MH⁺, 100).

Exemplo 92

N^-benzoíl-N^-C 2-benziloxi-carbonil-acetll)-2,2-difluoro) -3-oxo-5-fenil-l,4-pentano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 50 $ a partir do álcool do Exemplo 91 segundo o procedimento des crito no Exemplo 8·

Exemplo 93

N^-benzoíl-lA-C 2-carboxi-acetil)-2,2-dif luoro-3-oxo- 5-feni1-1,4-pentano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe numa produção quantitativa a partir do éster do Exemplo 92 segundo o procedimen23

to descrito no Exemplo 6.

Exemplo 94

N-benziloxi-carbonil-3-ciclohexil-alanÍna

A uma solução de cloridrato de 3^-cíclohexil-alanina (4,75 g; 22,8 mmol ) em hidróxido de sódio 2N (11,4 ml) adicionou-se a 0°C, simultãneamente, uma solução de cloroformato de ben zilo (3,2 ml; 36 mmol ) em tetrahidrofurano (10 ml) e hidróxido de sódio 2N (11,4 ml). (Manteve-se 0 pH da mistura próximo de 9-10 por adição de hidróxido de sódio 2N). Agitou-se a mistura durante 1,5 horas. Lavou-se a solução com éter dietílico (3 x 20 ml). Acidificou-se a fase aquosa para se obter pH 2 com ácido clorídri co aquoso 3N e extraíu-se com acetato de etilo (3 ^x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas secaram-se sobre fosfato de magnésio anidro. A filtração e remoção do solvente no vácuo proporcionaram 4,80 g do produto esperado (óleo amarelo, rendimento de 79 %·

Rf: 0,75 (gel de sílica; AcOH/BuOH/í^O 2:6:2).

Exemplo 95

Propano-hidroxamato de 2-benziloxi-carbonilamino-3-ciclohexil-N,0-dimetilo

A uma solução de N-benziloxi-carbonil-3-ciclohexil-alanina (4,60 g, 15 mmol ) em cloreto de metileno anidro (60 ml, adicionou-se a 0°C diciclohexil-carbo-di-imida (3,09 g, 15 mmol ) e hidrato de 1-hidroxi-benzo-triazol (2,29 g, 15 mmol ). Após agi tação durante 0,25 horas a 0°C adicionou-se à mistura cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina (1,46 g, 15 mmol ) e N-metilmorfolina (1,51 g, 15 mmol ). Agitou-se a mistura durante 20 horas en24

quanto se deixava a temperatura aumentar até à temperatura ambi ente. Filtrou-se o precipitado. Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se a mistura por cromatografia (gel de sílica: acetato de etilo/ciclohexano 2:8) proporcionando 3,69 g do hirdroxanato esperado’ (rendimento de 69 %)·

Rf: 0,38 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano 1:1, UV, I₂).

Exemplo 96

N-benziloxi-carbonll-3-ciclohexil-alaninal

Durante uma hora agitou-se a 0°C uma mistura de propano-hidroxamato de 2-benziloxl-carbonilamino-3-ciclohexil-N,0-dimetilo (3,58 g; 10,3 mmol ) e de hidreto de alumínio-lítio (0,44 g; 11,6 mmol ) em éter dietílico anidro (100 ml). Adicionou-se 1M de hldrogeno-sulfato de potássio (25 ml). Agitóu-se a mistura durante 0,5 horas e extraíu-se com éter dietílico (2 x 25 ml).

As camadas orgânicas combinadas lavaram-se com HC1 2N (3 x 20 ml), com água (1 x 20 ml), com uma solução saturada de de bicarbonato de sódio (1 x 20 ml), com uma solução salina (20 ml) e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração e remoção de solvente no vácuo proporcionou 2,52 g do aldeído esperado (85 % de rendimento, óleo amarelado) utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.

Exemplo 97

Ester etílico do ácido H-benziloxi-carbonilamino-5-ciclo hexil-P^-difluoro-B-hidroxi-pentano^co

Preparou-se o composto em epígrafe com o rendimento de $ a partir de N-benziloxi-carbonil-3-ciclohexil-alaninal, bromo-difluoroacetato de etilo e de zinco segundo o procedimento descrito no Exemplo 1.

Rf: 0,57 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano 1:1).

Exemplo 98

9-benziloxi-carbonilamino-5-ciclohexil-2,2-difluoro-3-hidroxi-pentanamida

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 97 $ a partir do éster do Exemplo 97 segundo o procedimento des crito no Exemplo 2.

Rf: 0,53 (gel de sílica; acetato de etilo) MS(DCI/CI+/NH₃): 902(MNH*, 86); 385(MH⁺, 13); 299(23);

169(90); 126(100).

Exemplo 99 >

N^-benziloxi-carboni l-lA-( terc .-butoxi-carbonil)-5-ciclo hexil-2,2-difluoro-3-hidroxi-l_>9-pentano-d i amina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 51 % a partir da amida do Exemplo 98 segundo o procedimento des crito no Exemplo 3.

Rf: 0,59 (gel de sílica; acetato de etllo/ciclohexano 1:1).

Exem96

Exemplo 100

N^ZÍ7-benzlloxi-carbonil-5-clclohexil-2_>2-difluoro-3-hidroxi-1,4-pent ano-dlamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 60 $ a partir do carbamato do Exemplo 99 segundo o procedimento descrito no Exemplo 77·

Exemplo 101

I

N^-( 2-benzilamino-carbonll-3-metil-butanoíl)-N^2|;-benzil-oxi-carboni1-5-clclohexi1-2,2-di fluoro-3-h idroxi-1,4-pent a no-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 58 % a partir de ácido 2-benzilamlno-carbonil-3-metil-butanoíco e da amina do Exemplo 100 segundo a procediment? dascrito no Exemplo 9.

Rf: 0,60 (gel de sílica: acetato de etilo)

Análise:

C $	H %	N %
Calculada para C^gH^ N^O^Fgi 65,40	7,35	7,15
Encontrado: 65,01	7,42	7,06

Exemplo 102 n\-(2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoíl)-5-ciclohexll-2,2-difluoro-3-hidroxi-1,4-pentano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 82 % a partir de carbamato do Exemplo 101 segundo o proce-

dimento descrito no Exemplo 6.

Exemplo 103

N*·.-(2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoíl)“N4-/' N-( terc.

- but oxi- c arboni 1) - L- f eni 1- alani 1- L- n-va li 1 _7- 5 - c i c loh exi 1- 2,2- difluoro-3-hidroxi-1,4-pent ano-di amina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimentode $ a partir de N-(terc.-butoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-n-valina e da amina do Exemplo 102 segundo o procedimento des crito no Exemplo 5.

Rf: 0,46 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8)

MS( DCI/CI+/NH₃): 817(ΜΝΗζ, 10); 800( MH⁺, 100); 700(60).

Análise:

Calculada para C^H^^^O^g:

Encontrado:

C $	H	N $
64,56	7,94	8,75
64,4?	8,13	8,58

Exemplo 104

N-L-( 2-benzilamino-carbonil-3-metil-butanoíl)-N^z,'-Z* N-( terc.-butoxi-carbonil)-L-f eni l-alanH-L-D-vali 17-5-ciclohexil-2,2-difluoro-3-oxo-l,4-pentano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de $ a partir do álcool do Exemplo 103 segundo 0 procedimento descrito no Exemplo 8·

Rf: 0,53 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8)

MS(DCI/CI+/NH₃): 815(MNH^, 10); 798(MH⁺, 100).

àa /

Exemplo 105

4-benziloxi-carbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi-but anoato de etilo ’ Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 33 a partir de N-benziloxi-carbonil-glicinal, bromo-difluoroacetato de etilo e de zinco segundo o procedimento descrito no Exemplo 1.

Rf: 0,45 (gel de sílica: acetato de etilo/ciclohexano 1:1).

Exemplo 10 6

4-benziloxi-carbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi-butanamida

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 95 % a partir do éster do Exemplo 105 segundo o procedimento descrito no Exemplo 2.

Rf: 0,49 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano 1:1)

Exemplo 107

N^-benziloxi-carbonil-N^-Cterc.-butoxi-carboni1)-2,2-difluoro-3-hidroxi-1,4-but ano-di amina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 48 % a partir da amida do Exemplo 106 segundo o procedimento descrito no Exemplo 3·

Rf: 0,42 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano 1:1) η

i ,Χ

MS(DCI/CI+/NH₃): 392(ΜΝΗζ, 59); 375(MH⁺, 20); 258(15);

241(100).

Exemplo 10 8

4-benziloxi-carbonilamino-2,2-dif luoro-3-hidroxi-penta-. noato de etilo preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 50 % a partir de N-benziloxi-carbonil-alaninal, bromo-difluoroacetato de etilo e de zinco segundo o procedimento descrito no Exemplo 15.

Rf! 0,49 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano 1:1).

Exemplo 109

4-b enz iloxl-c arbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi-pent anamida

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 90 % a partir do éster do Exemplo 108 segundo o procedimento descrito no Exemplo 2.

Rf: 0,50 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano 1:1)

MS(DCI/CI+/NH₃): 320(MNH*, 100); 3O3(MH⁺, 13); 212(19); 169(100).

Exemplo 110

N^-benziloxi-carbonil-lA-í terc.-butoxi-carbonll)-2,2-difluoro-3-hidroxi-1,4-pentano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de

$ a partir da amida do Exemplo 109 segundo o procedimento des crito no Exemplo 3·

RF: 0,46 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano 1:1)

MS(DCI/CI+/NH₃): 4θ6(ΜΝΗ*, 9*+); 389(MH⁺, 23); 298(20);

255(100)·

Exemplo 111

-benziloxi-carbonil-5-clclohexi1-2,2-difluoro-3-hidroxi-Ν?·-( 3-metil-butanoíl)-l,4-pentano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 60 % a partir de ácido isovalérico e da amina do Exemplo 100 segundo o procedimento descrito no Exemplo 5.

Rf: 0,3*+ (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano 1:1).

MS(DCI/CI+/NH₃): *72(MNH*, 63); 455(MH⁺, 34); 321'100).

Exemplo 112

5-ciclohexil-2,2-difluoro-3-hidroxi-Nl-(3-metll-butanoíl)-1,4-pentano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 69 5 a partir do carbamato do Exemplo 111 segundo 0 procedimento descrito no Exemplo 6.

Exemplo 113

N -£ N-( terc.-butoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-o-valil_7-5-ciclohexil-2,2-difluoro-3-hidroxi-N^-(3-metil-butanoíl)-l,4-pentano-diamina

101

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de % a partir de N-(terc.-butoxl-carbonil)-L-fenil-alanil-L-n-va lina e da amina do Exemplo 112 segundo o procedimento descrito no Exemplo 5.

Rf: 0,18 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano

1; 1)

MS( DCI/CI+/N4): 684(MNH^ ,29); 667(MH⁺, 100);

Exemplo 114

N-( terc.-butoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-n-valil.7-5-ciclohexil-2,2-dif luoro-N-*--( 3-metil-butanoíl)-3-oxo-1,4-pentano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 74 % a partir do álcool do Exemplo 113 segundo o procedimento descrito no Exemplo 8·

Rf: 0,41 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano

1:1)
j MS(DCI/CI+/N4): 682(MNh+, 5)	; 665(MH+, 18);	36^(100)
Análise:
	C % H %	N %
Calculada para	63,23 8,19	8,43
Encontrado:	62,78 8,27	8,12

Exemplo 115

N^-benz iloxi-carbonll-2,2-difluoro-3-hidroxl-6-metil-N^-/“ 2-( 2-metil-propil)-5-fenil-pentanoíl _7-l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de

102

% a partir de cloreto de 2-( 2-metll-propil)-5-fenil-pentanoílo e da amina do Exemplo 4 segundo o procedimento descrito no Exemplo 17.

MS(DCI/CI+/NH^): 564(MNH^, 40); 547(MH⁺, 30); 413(100).

Exemplo 116

2,2-dif luoro-3-hidroxi-6-metil-N-!:-Z' 2-( 2-metil-propil)-5-fenil-pentanoíl7-1,4-heptano-diamina

Preparou-se 0 composto em epígrafe com um rendimento de 87 % a partir do carbamato do Exemplo 115 segundo 0 procedimento descrito no Exemplo 6.

MS(DCI/CI+/NH₃): 413(MH⁺).

Exemplo 117 n4-/~N-(terc.-butoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-n-valil .7-2,2-difluoro-3-hidroxi-6-metll-íA-Z 2-( 2-metil-propil)-5-fenil-pentanoíl J⁷-1,4-heptano-diamina >

Preparou-se 0 composto em epígrafe com um rendimento de 26 $ a partir de N-(terc.-butoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-N-valina e da amina do Exemplo 116 segundo o procedimento descri to no Exemplo 5.

Rf: 0,61 (gel de sílica; clorofórmio/metanol 92:8) MS(DCI/CI+/NH₃): 776(MNH*, 65); 759(MH⁺, 89); 282(r5); 265(100).

Exem-

Exemplo 118 (terc.-butoxi-carbonil)-L-fenil-alanil-L-n-valilJ~ -2,2-dif luoro-ó-metil-Nl··/’ 2-( 2-metil-propil)-5-fenil-pentanoíl 7-3-oxo-l,4-heptano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 62 $ a partir do álcool do Exemplo 117 segundo 0 procedimento descrito no Exemplo 8·

Rf: 0,50 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano

1:1)

Análise:

	c %	H %	N %
Calculada para C^H^N^O^:	66,64	8,25	7,40
Encontrado:	66,62	8,52	6,86

Exemplo 119

Ester metílico de N-benziloxi-carbonil-^-nitro-fenil-alanina

A uma mistura de N-benziloxi-carbonil-^-nitro-fenil-alanina (0,3 g; 0,9 mmol ) em acetato de ^tilo (10 ml) adicionou-se a 0°C uma solução 0,5 M de diazometano em éter dietílico até persistir uma cor amarela. Agitou-se a mistura durante 0,5 horas a 0°C. Adicionou-se ácido acético para destruir o excesso de diazo metano (desaparecimento da cor amarela). A remoção do solvente no vácuo e a purificação do produto bruto por cromatografia (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano 2:8) proporcionaram 0,219 g do composto em epígrafe (rendimento de 70 $).

Rf: 0,38 (gel cie sílica; acetato de etilo/ciclohexano 1:1)

Exemplo 120

N-benziloxi-carboni1-4-nitro-f eni1-alanina1

A uma suspensão de éster metílico de N-benziloxi-carbo nil-4-nitro-fenil-alanina (2,55 g; 7,1 mmol ) numa mistura de tolueno e de éster dietílico (60 ml, 5:1), adicionou-se, gota a gota, h temperatura de -78°C sob uma atmosfera de azoto, uma so lução de DIBAL em tolueno (1N, 14,3 ml). Agitou-se a mistura a -78°C durante 30 minutos. Adicionou-se metanol (5 ml) e uma so

I lução aquosa saturada de sal de Rochelle (30 ml) e eitraiu-se a mistura com éter dietílico (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. A fil tração, remoção do solvente no vácuo e cromatografia (gel de sí lica, acetato de etilo/n-hexano 2:8) proporcionaram 1,709 g do composto em epígrafe (rendimento de 73 %)·

Rf: 0,18 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclchexano 1:1)

Exemplo 121 » -Ester etílico do áõido 4-benzilQxi-carbonilamino-2,2-dif luoro-3-hictroxi-5-( M-nit r o- fenil)p entanóico

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 30 % a partir do aldeído do Exemplo 120, de bromo-difluoroaceta to de etilo e de zinco segunde o procedimento descrito no Exemplo 1.

MS(DCI/CI+/NH₃): 470(MNH^, 100); 453(MH⁺, 5).

Exea

10£

Exemplo 122

4-benziloxl-carbonilamino-2,2-difluoro-3~hidroxi-5-(4-nit ro- feni1)pent anami da

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 70 % a partir do éster do Exemplo 121 segundo o procedimento descrito no Exemplo 2.

Exemplo 123

-b enziloxi-c arboni1-tê -1 erc.-butoxi-c arboni1-2,2-difluoro-3-hidroxi-5-(4-nitro-fenil)-l,4-pentano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir da amida do Exemplo 122 segundo o procedimento descrito no Exemplo 3.

Exemplo 124

-benziloxi-carbonil-2,2-difluoro-3-hidrcxi-5-(4-nitro-fenil)-l,4-pentano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir do carbamato do Exemplo 123 segundo o procedimento descrito no Exemplo 77·

Exemplo 125

N -l-a c e til-N^-benzi loxi- c arboni 1- 2,2- d if lu oro-3-hidroxi-5 -(4-nitro-fenil)-l,4-pentano-diamina

Preparou-se 0 composto em epígrafe a partir da amina do Exemplo 124 e de anidrido acético segundo o procedimento descri to no Exemplo 17·

106

Exemplo 126

NL-acetil-$--benziloxi-carbonil-?,2-dif luoro-3-hidroxi-5

-(4-amino-fenil)-l,4-pentano-diamina

Durante uma hora aqueceu-se ao refluxo, sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de N^-acetil-H^-benziloxi-carbonil-2,2-dif luoro-3-hidroxi-5-(4-nitro-fenil)-l,4-pentano-diamina (0,451 g, 1 mmol ) e dicloreto de estanho, 2 H₂0 (1,128 g_y 5 I mmol ) em etanol absoluto, 5 ml. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente e verteu-se em gelo. Ajustou-se o pH para um valor ligeiramente alcalino (pH 7-8) por adição de bi carbonato de sódio aquoso e extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução salina, tratou-se com carvão e secou-se sobre sulfate de magnésio anidro. A filtração e remoção do solvente no vácuo proporcionaram o composto em epígrafe.

Exemplo 127

N^-acetil-N^Zí-benziloxi-carbonil-5-( 4-terc.-butoxi-carbonilamino-fenil)-2,2-difluoro-3-hidroxi-l,4-pentano-diamina

Durante 15 horas aqueceu-se ao refluxo, sob uma atmosfera de azoto, uma solução da amina do Exemplo 126 (0,21+ g; 0,5 mmol ) e de dicarbonato de di-terc.-butilo (0,131 g; 0,6 mmol ) em tetrahldrofurano (10 ml). A remoção do solvente no vácuo e a cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo/ciclohexano 1:1) proporcionaram o carbamato esperado.

Exemplo 128

N^-acetil-ÍJ-í H-terc.-butoxi-carbonilamino-fenil)-2,2-dif luoro-3-hidroxi-l,9-pentano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir do carbamato do Exemplo 127 segundo o procedimento descrito no Exemplo

6.

Exemplo 129

-acetil-N⁴-benzoíl-5-(9-terc.-butoxi-carbonilamino-fenil)-2,2-difluoro-3-hidroxi-1,9-pent ano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir da amina do Exemplo 128 e de cloreto de benzoílo segundo o procedimento des crito no Exemplo 17.

Exemplo 130

N^-acetil-N^-benzoíl-^-C^-terc.-butoxi-carbonilamino-feni1)-2,2-difluoro-3-oxo-1,9-pentano-diamina

Preparou-se 0 composto em epígrafe a partir do álcool do Exemplo 129 segundo o procedimento descrito no Exemplo 8.

Exemplo 131

N-9 - acetil-5-( amino-feni 1) N^-benzoí 1- 2,2- dif luoro-3-0x0-1,9-pentano-diamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir do carbamato do Exemplo 130 segundo 0 procedimento descrito no Exemplo 77·

108

Exemplo 132

N'^-acetil-N^2,;-benzoíl-5Z^1+_Z'N’ , N-bis(terc.-butoxi-carbo nil)-guanidino enil7-2,2-difluoro-3-oxo-l,4-pentano-dlamina

Durante 15 horas aqueceu-se a 55°C uma mistura deN4-acetil-5-( 4-amino-f enil)-Ν'4-benzoí 1-2,2-dif luoro-3-oxo-l,4-pen tano-diamina (0,195 g; 0,5 mmol) e de N,N’-bis(terc.-butoxi-car bonil)-S-metil-iso-tio-ureia (0,174 g; 0,6 mmol ) em tetrahidrofurano (10 ml). A remoção do solvente no vácuo proporcionou um resíduo sólido. Tratou-se o resíduo com bicarbonato de sódio a 5 $ e extraíu-se com clorofórmio (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas lavaram-se com água e purificou-se o produto por cromatografia (gel de sílica, clorofórmio/metanol 2:98) para proporcionar o composto em epígrafe.

Exemplo 133 bis-trifluoro-acetato de Nl-acetil-N4-benzoíl-5-(4 -guanidino-f eni1)-2,2- dif luoro-3-oxo-1,4-pent ano-di amina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir do carbama to do Exemplo 132 segundo o procedimento descrito no Exemplo 4.

Exemplo 1β4 £-N-benzoíloxi-carbonil-o( -Ν-4-nitro-benziloxi-carboni1-lisina

A uma solução de £-N-benziloxi-carbonil-lisina (2,80 g, 10 mmol ) numa mistura de tetrahidrofurano (25 ml) e de

102 / *

hidróxido de sódio 0,5N (50 ml) adicionou-se, gota a gota,*a 0°C, uma solução de clorofórmato de 4-nitro-benzilo (2,695 g) em tetrahidrofurano (25 ml). Depois de se completar a adição deixou-se a temperatura aumentar até h temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 2 horas a esta temperatura. Eluíu-se ’ a mistura com água e lavou-se com éter dietílico (2 x 50 ml).

Acidificou-se a fase aquosa 5 pH 2) e extraíu-se com clorofórmio (3 x 80 ml)» Οθ extractos orgânicos combinados secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. A filtração e remoção do sol vente no vácuo proporcionaram 4,042 g do composto em epígrafe (rendimento de 88 $)·

Rf: 0,85 (gel de sílica; AcOH/DuOH/H^O 2í6:2). MS(DC1/CI+/NH₃): 477(MNH^, 80); 460(MH⁺, 15); 324(18);

281(85); 250(20); 237(52); 235(100); 218(45).

Exemplo 135

Ester metílico de £ -N-benziloxi-carboni 1-ώ( -Ν-4-nitro-b enziloxi-carboni1-llslna

I

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 90 $ a partir do ácido do Exemplo 134 segundo o procedimento descrito no Exemplo 119.

P. F. 74-75°C.

Rf: 0,19 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano 1:1)

MS(DCI/CI+/NH₃): 491(MNH*, 44); 474(MH⁺, 7); 295( 100).

Exem-

Exemplo 136 £ -N-benziloxi-carboni1-X-N-4-nitro-benziloxi-carboni1-lisinal

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 76 % a partir do éster do Exemplo 135 segundo o procedimento descrito no Exemplo 120.

Rf: 0,11 (gel de sílica; acetato de etilo/ciclohexano 1:1).

I

Exemplo 137

Ester etílico do ácido 8-benziloxi-carbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi-4-(4- nitro-benziloxi-carbonilamino)-oç tanoico

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de 30 % a partir do aldeído do Exemplo 136 segundo 0 procedimento descrito no Exemplo 1.

Rf: 0,56 (gel de sílica; acetato de etilo).

MS( DCI/CI+/NH3): 585(ΜΝΗζ, 100); 568(NH⁺, 19); 450(23); 389(65); 255(45); 235(63).

Exemplo 138

8-benziloxi-carbonilamino-2,2-difluoro-3-hidroxi-4-(4-nitro-benziloxi-carbonilamino)-octanamida

Preparou-se o composto em epígrafe numa produção quantitativa a partir do éster do exemplo 136 segundo o procedimento descrito no Exemplo 2.

Rf: 0,25 (gel de sílica; acetato de etilo),

111

MS(DCI/CI+/NH₃): 556(ΜΝΗ*, 54); 539(ΜΗ⁺; 4); 421(13);

403(46); 360(41); 139(38); 106(100).

Exemplo 139

N⁸-benziloxi-carbonil-?ê.-( terc rbutoxi-carbonil)-2,2-difluoro-3-hidroxi-N4-(4-nitro-benziloxi-carbonil)-1,4,8-octano-triamina

Preparou-se o composto em epígrafe com um rendimento de

I 32 % a partir da amida do Exemplo 138 segundo o procedimento descrito no Exemplo 3·

MS(DCI/CI+/NH₃): 642(ΜΝΗζ, 100); 625(MH⁺, 10); 525(20);

507(20); 490(8); 446(28); 312(45).

Exemplo 140

N 8- benzi loxi- carbonil-2,2-dif luoro-3-hidroxi-N^(4 -nitro-benz iloxi-c arbonil)-l,4,8-oct ano-1riamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir do carbamato do Exemplo 139 segundo o procedimento descrito no Exemplo 77·

Exemplo 141

N³'-acetil-N:⁸-benziloxi-carbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-^^,2l·-(4-nitro-benziloxi-carbonil)-l,4,8-octano-triamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir da amina do

Exemplo 140 segundo o procedimento descrito no Exemplo 17.

Exem112

Exemplo 142

N^-acetil-N⁸-benziloxi-carbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-1,4,8-octano-triamina

Durante uma hora aqueceu-se ao refluxo sob uma atmosfera de azoto uma mistura de NXacetil-N?-benziloxi-carbonil-2,2-difluoro-3-hidroxi-N^2í’-(4-nitro-benziloxi-carbonil)-l,4,8-octano-triamina (0,273 g; 0,5 mmol ) e de dicloreto de estanho, e de 2H_o0 (0,564 g; 2,5 mmol ) em etanol absoluto (5 ml). Deixou

I ²

-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente e verteu-se em gelo. Ajustou-se o pH para um valor alcalino 9-10) e extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução salina, tratou-se com carvão e secou-se so bre sulfato de magnésio anidro. A filtração e remoção do solvente no vácuo proporcionaram o composto em epígrafe.

Exemplo 14β

N^.-acetil-NS-benziloxi-carbonil-N^-^N-Ç terc.-butoxi-car► bonll)-D-fenil-alanil-L-prolil_7-2,2-difluoro-3-hidroxi-l,4,

8-octano-triamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir da amina do

Exemplo 142 e de N-(terc.-butoxi-carbonil)-D-fenil-alanil-proli na segundo o procedimento descrito no Exemplo 5.

Exem213

Exemplo 144

N-l-acetil-N^-/' N-(terc.-butoxi-carbonll)-D-fenil-alanll-L-prolll_7-2,2-dlfluoro-3-hidroxl-l,4,8-octano-triamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir do carbamato do Exemplo 43 segundo o procedimento descrito no Exemplo 6.

Exemplo 145

N^.-acetil-N^-C terc.-butoxl-carbonll)-!^-/· N-( terc.-butoxi-c arboni1)-D-feni1-alani1-L-pro111J-2,2-di fluoro-3-h idroxi-1,4,8-octano-triamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir da amina do

Exemplo 144 e de dicarbonato de di-terc.-butilo segundo o procedimento descrito no Exemplo 127·

Exemplo 146

N^-acetil-N®-(terc.-butoxi-carboni1N-terc.-butoxi-carbonil)-D-fenil-alanil-L-prolil_7-2,2-difluoro-3~oxo-l,4,8 -octano-triamina

Preparou-se o composto em epígrafe a partir do álcool do

Exemplo 145 segundo o procedimento descrito no Exemplo 8·

Exem114

Exemplo 147 bis-cloridrato de N^acetil-N^-CD-fenil-alanil-L-prolil)

-2,2-difluoro-3-oxo-1,4,8-octano-triamlna

Preparou-se o composto em epígrafe a partir da cetona do Exemplo 146 segundo o procedimento descrito no Exemplo 64.

A descrição anterior apresenta em pormenor os aspectos genéricos específicos do âmbito da invenção e bem assim o processo de preparação e utilização da presente invenção. Adicionalmente, embora tais procedimentos sejam conhecidos na especialidade, também se englobam aqui as referências aos procedimentos reconhecidos na especialidade, segundo os quais se pode avaliar os efeitos bioquímicos dos compostos.

Por exemplo, faz-se a avaliação da elastase humana in vitro utilizando péptidos cromofóricos, succinil-alanil-alanil-alanil-p-nitro-anilida (Al), metoxi-succinil-alanil-alanil-prolil-valil-p-nitro-anilida (A2), e outros, estando todos disponíveis comercial mente. 0 tampão de ensaio, pH 8,0, e técnicas de ensaio são idênticos ãos descritos por Lottenberg e outros (A3,A4). Purifica-se o enzima a partir de salix^a humana (A?), embora recentemente exista comercialmente disponível. A caracterização cinética dos inibidores imediatos efectua-se por meio da marcação Dixon (A6), ao passo que para a caracterização dos inibidores de ligação fraca e/ou forte se utilizou técnicas de análise de dados revistas por William e Morrison (A7).

De modo idêntico fez-se a avaliação das outras proteases e fez-se a avaliação in vitro. dos efeitos dos inibidores, segundo técnicas espectroscópicas idênticas: catapsina G (A2); trombina li?

(Α3); quimotripsina (A8); tripsina (A9); plasmina (A3); Cl esterase (AIO); uroquinase (A3); activador de plasminogeno (11); acroslna (A12); β-lactamase (A13); catepsina B (A14-); pepslna (A15); catepsina D(A16) e leucina amino-peptidase (A17). Fez-se a determinação de pseudomonas elastase segundo um procedimento de ensaio associado utilizando um substrato de elastase humana e amino-peptidase de microssomas.

Os ensaios radiométricos do enzima conversor de angioten sina I e de encefalinase e seus inibidores basearam-se no procedimento de Ryan (A18) e utilizou-se substrato tritiado adquirido em Ventrex Laboratories, Inc.”. Utilizou-se radio-imuno-ensaios para estudos com renina 5A 19). Determinou-se C3-convertase con forme descrito por Tack e outros (A20).

As referências aos ensaios individuais ordenam-se pela for ma seguinte:

Al. Síntese e utilização analítica de um substrato de elastase conveniente e altamente sensível.

J. Bieth, B. Spiess e C. G. wermuth, Biochemical Medicine, 11

I (1974·) 350-375.

A2. Pormenor!zação gráfica do substrato expandido que liga o sítio de catepsina G e elastase de leucócitos humanos. Estudos com substratos peptídicos relacionados com o sítio reactivo inibidor de o(-1-protease. K. Nakajima, J. C. Powers, B. M. Ashe e M. Zimmerman, The Journal of Biological Chemistry, 254- ( 1979) 4027-4-032.

A3. Ensaio de proteases de coagulação utilizando substratos pep tídicos cromogénicos e fluorogénicos.

”R. Lottenberg, U. Christensen, C. M. Jackson e P, L. Coleman,

116

em. Methods in Enzymology L. Lorand, ed), Academic Press, New York, 1979, vol. 80, PP· 3^1-361.

A4.Variação dependente da composição da solução em coeficientes de extinção para p-nitro-anilina.

R. Lottenberg e C. M. Jackson, Biochimica et Biophysica Acta, 742 (1983) 558-564.

A5. procedimento rápido para a purificação em grande esca la de elastase e de catepsina G de saliva humana.

R. R. Martodam, R. J. Baugh, D. Y. Twumasi e I. E. Liener, Preparative Biochemistry, 9 ( 1979) 15-31·

AÓ. Determinação das constantes inibidoras de enzimas. M. Dixon, The Biochemical Journal, 55 (1953) 170-171.

A7. Cinética de inibição de ligação fechada reversível. J. W. Williams e J. F. Morrison, Methods in Enzimology (D. L. Purich, ed), Academic Press, New York, 1979, vol. 63, pp. 437-467.

A8. Dois ensaios espectrofotométricos convenientes sobre enzimas. Uma experiência bioquímica em cinética.

”J. A. Hurlbut, T. N. Bali, H. C. Pound e J. L. Graves, Journal of Chemical Education, 50 (1973) 149-151.

A9. Preparação e propriedades de dois novos substratos cromogénicos de tripsina. B. F. Erlanger, N. Kokowsky e W. Cohen, Archives of Biochemistry e Biophysics, 95 (1961) 271-278 ·

AIO. Sistema complementar humano de proteases de serina Clr e Cls e seus pro-enzimas. R. B. Sim, θτη Methods in

Enzymology (L. Lorand, ed), Academic Press, New York, 1979, vol. 80, PP· 26-42.

117

All. Uroquinase e activador plasminogénico extrínseco·

J.H. Verheijen, C. Kluft, G. T. G. Chang e E. Mullaart, em Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer e M. Grassl, eds). Verlag Chemie, Weinheim, 1984, 3^fi edição vnl. 5, pp. 425 - 433.

A12. Acros ima d a espermen. ”W. Mueller-Esterl e H. Fritz, em Methods in Enzymology (L. Lorand, ed), Academic Press, New TArk, 1979, vol. 80, pp 621-632.

A13· Novo método para a detecção de P-lactamases utilizando o substrato de cefalosporina cromogénico. C. H..0'Callaghan, A Mnrris, S. M. Kirby e A. H. Shingler, Antimicrobial Agents e Chemotherapy, 1 (1972) 283-288.

A14. Catepsina B. catepsina He catepsina L.

A.J. Barrett e H. Kirscheke, em Methods in Enzymology, (L. Lorand, ed), Academic Press, New Tnrk, 1979 vol. 80, pp 535-5θ1·

A15· Pepsinag, gastricinas e seus zimogénios.

A. P. Ryle, em Method of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer e M. Grassl, eds), Verlag Chefie, Weinheim, 1984, > 3& edição, vol. 5, pp. 223-238.

A16. Catepsina D. catepsina E. ”V. Turk, T. Lah e I. Kergar, em Methods of Enzymatic AAalysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer e M. Grassl eds), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, 3& edição, vol. 5, PP· 211-222.

A17. Aminoácido aril-amidase. J. C. M. Hafkenscheid, em

Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer e

M. Grassl eds), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, 3- edição vaI. 5, pp 11-15.

A18. Enzima conversor de angiotensina I (quininase II).

J. W. Ryan, em Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer,

,T. Bergmeyer e M. Grassl, eds) ,Verlag Chemie, Weinheim, 1984, ?3* edição. , vol. 5, PP· 20-34.

A19· Renina. ”T. Inagami e M. Naruse, .e^ Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer e M. Grassl, eds), Verlag Chemie, Weinheim, 1984 ediçãn. , vol. 5, pp. 249-258·

A20. Terceiro, quarto e quinto componentes de complemento humano: isolamento e propriedades bioquímicas. B. F. Tack, _tT. Janatova, M. L. Thomas. R. A. Barrison e C. H. Hammer, Methods in Enzymology (L. Lorand, ed), Academic Press, New York, 1979, vol. 870, pp. 64-101.

De acordo com as técnicas anteriormente referidas e utilizando também outras técnicas conhecidas, e ainda por comparação com compostos conhecidos por serem úteis para o tratamento dos estados patológicos referidos antes, acredita-se que existe material adequado para permitir a um especialista na matéria a prá tica da presente invenção. Evidentemente, para aplicação final dos compostos da presente invenção, é preferível que esses compostos estejam formulados em preparações farmacêuticas adequadas tais como pastilhas, cápsulas ou elixires para administração oral, ou em soluções ou suspensões esterilizadas para administração parenteral. Os compostos da presente invenção podem ser administrados a pacientes (animais e pessoas) que necessitem de tal tratamento, numa dosagem compreendida entre 5 e 500 mg por paciente, aplicada geralmente diversas vezes, proporcionando assim uma dose diária total compreendida entre 5 e 2.000 mg por dia. Conforme referido antes, a dose variará de acordo com a gra vidade da doença, peso do paciente e outros factores que um especialista na matéria identificará facilmente.

ÃÃ2

Tipicamente, faz-se a formulação dos compostos anteriormente descritos em composições farmacêuticas conforme se descre ve a seguir.

Faz-se a composição de 10 a 500 mg de um composto ou de uma mistura de compostos de fórmula I ou de um seu sal fisiologicamente aceitável, com um veículo, excipiente, ligante, conservante, estabilizador, aroma, etc., fisiologicamente aceitáveis, numa forma de dosagem unitária de acordo com a prática farmacêutica aceite. A quantidade de substancia activa nestas composições ou preparações é tal que se obtenha uma dosagem adequada no intervalo pretendido.

Os adjuvantes ilustrativos que se podem incorporar nas pastilhas, cápsulas e equivalentes, são os seguintes: um ligante tal como a goma alcantira, acácia, amido de cereais ou gelatina; um excipiente tal como a celulose microcristalina; um agente de desintegração tal como o amido de cereais, amido pre'-gelifiçado, ácido algínico e semelhantes; um lubrificante tal como o esteara to de magnésio; um agente edulcorante tal como a sacarose, lacto se ou sacarina; um agente aromatizante tal como a hortelã pimenta, óleo de gaultéria ou de cereja. Quando a forma unitária de dosagem for uma cápsula, pode conter em adição aos materiais do tipo anterior, um veículo líquido tal como um óleo gordo. Podem estar presentes diversos materiais diferentes como revestimento ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, as pastilhas podem ser revestidas com goma laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto activo, sacarose como agente edulcorante, metil e propil-parabens como conservantes, um corante e um aromatizante tal como o aroma de cereja ou de laranja.

ι:

As composições esterilizadas para injecção podem ser for muladas de acordo com a prática farmacêutica convencional dissol vendo ou fazendo a suspensão da substância activa num veículo co mo a água para injecções, um óleo vegetal, que ocorra naturalmen te tal como o óleo de sésamo, o óleo de côco, o óleo de amendoim, o óleo de sementes de algodão, etc., ou um veículo gordo sintéti co tal como o oleato de etilo ou equivalente. B possível incorporar tampões, conservantes, anti-oxidantes e equivalentes conforme necessário.

Embora a presente invenção tenha sido descrita em associação com os seus aspectos específicos , deve subentender-se que é susceptível de modificações adicionais pretendendo esta Memória Descritiva abranger tais variações, utilizações ou adaptações da invenção que, de um modo geral, estejam de acordo com os princípios da invenção ficando tais afastamentos desta invenção englobados e considerados como prática usual da especialidade h qual a invenção pertence desde que possam ser aplicados aos aspec tos essenciais anteriormente descritos e aos que se seguem no âmbito das reivindicações anexas.

Claims (43)

1. Reivindicações

   1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula na qual representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical amino escolhido entre o grupo K, um íX -amino-ãcido ou um péptido constituído por

   -122- uma série de OÓ-amino-ácidos formando blocos, suportando cada um dos referidos qC~amino-ácidos ou péptidos opcionalmente um grupo protector do radical amino de preferência seleccionado entre o grupo K,

   R₂ representa uma cadeia lateral de grupo R (grupo R ê uma cadeia lateral ou resíduo ligado ao átomo de carbono em posição X do eí-amino-ãcido) específica e característica do oL -amino-ácido que forma o bloco responsável por orientar o inibidor para o sítio activo do enzima,

   Rg representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada (C^-Cg), um grupo fenilo, benzilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexil-metilo ou 2-piridil-metilo, ou representa o resíduo de grupo R de um ai-amino-ácido que forma o bloco para o análogo de substrato de peptidase, n representa um número inteiro de 1 a 10,

   R representa uma cadeia lateral de grupo R característica e específica de um Pb-amino-ãcido que forma bloco para o análogo de substrato de peptidase, ou representa um radical etileno que, quando ligado ao átomo de azoto do radical retro-amida, forma um radical 2-oxo-pirrolidina,

   X representa um átomo de hidrogénio, um grupo CH, ou um grupo de fórmula geral 0R-? ou R-, em que R-, representa

   -123- um grupo alquilo (C^-Cg) de cadeia linear ou ramificada, fenilo, benzilo, cilo-hexilo, ciclo-hexil-metilo ou 2-piridil-metilo com a condição de quando X nao representar um grupo CH, R_& e Q serem anulados,

   Q representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (^C1“^C _1O) ^ou arilalquilo ou um grupo de formula geral COR^Y ou COY em que Rg representa um grupo R de um

   X -amino-ãcido ou um péptido constituído por -amino-ãcidos que formam blocos,

   Y representa um grupo de fórmula geral NHR^ ou OR^, representando R^ um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C^-Cg) de cadeia linear ou ramificada, fenilo, benzilo, cilo-hexilo, ciclo-hexil-metilo ou 2-piridil-metilo, em que os referidos radicais -amino-ácido e o péptido formam blocos escolhidos entre os Grupos A,B,C,D,E,F,G e J, e K representa um grupo protector do radical amino terminal, em que os membros destes grupos são:

   Grupo A: Lys e Arg

   B: Ser, Thr, Gin, Asn, Cys, His, e derivados

   N-metilados

   D: Pro, Ind

   E: Ala, Leu, Ile, Vai, n-Val, Met, n-Leu e derivados N-metilados

   -124-

   F: Phe, Tir, O-metil- Tirosina, Trp, Nal(l) e derivados N-metilados

   G: Gli, Sar

   J:

   -CH₂0(p-)NHC^ ^Xnh₂ (J-l), NH -CH₂0(p-)C^ NH₂ (J-2) -0CH-NHC (J—3) ,N_H -0CH-C (J-4) ² \ NH„ ² \ NH„

   em que 0, evidentemente, representa fenilo (entendendo-se que a ligação de Jl-4 está sempre ligada a um amino-ácido),

   K: Acetilo (Ac), Succinilo (Suc), Benzoílo (Bz),t-butiloxicarbonilo (Boc), Carbobenzoxi (CBz), Tosilo (Ts), Dansilo (DNS), Isovalerilo(Iva), Metoxi-succinilo (MeOSuc), 1-Adamantano-sulfonilo (AdSO₂), 1-Adamantano-acetilo (AdAc),2-carboxi-benzoílo (2-CBZ), fenil-acetilo (cobenzilo), terc-butil-acetilo (Tba) e bis £ (1-naftil)-metil /acetilo (BNMA) e outros grupos protectores do radical amino terminal que são funcionalmente equivalentes, caracterizado pelo facto:

   de se oxidar um composto de fórmula geral

   --125- de acordo com os seguintes procedimentos de oxidação

   a) , b), c) ou d) :

   a) preparação in situ de um aducto de sulfõnio, fazendo reagir cerca de 2 a 6 eguivalentes de dimetil-sulfõxido com cerca de 1 a 3 equivalentes de (CF^CO^O ou (COCDgí sendo os referidos reagentes dissolvidos em um dissolvenI te inerte, sob condições anidras a uma temperatura compreendida entre cerca de -80°C e -50°C, contacto do referido aducto de sulfõnio com cerca de 1 equivalente de um álcool de fórmula geral II sendo o referido álcool dissolvido no seio de um dissolvente inerte inerte ou quantidades mínimas de dimetil-sulfóxido, permitindo que os reagentes reajam a cerca de -50°C durante cerca de 10 a 30 minutos, e completando a reacção pela adição de cerca de 3 a 10 eguivalentes de uma amina terciária;

   b) reacção de um álcool de fórmula geral II com dicromato de piridínio mediante contacto dos reagentes num crivo molecular em pó retentor de água na presença de ácido acético glacial a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e 50°C;

   c) reacção de um álcool de fórmula geral II com cerca

   -126- de 1 a 5 equivalentes de um complexo de anidrido crõmico-piridina, sendo o referido complexo formado in situ no seio de um dissolvente inerte sob uma atmosfera inerte utilizando condições anidras, sendo a referida reacção do álcool efectuada na mistura reaccional de complexo de anidrido crõmico-piridina durante cerca de 1 a 15 horas.

   d) reacção de um álcool de formula geral II com 1,1,1-triacetoxi-2,l-benzoxi-odol-3(3h)-ona, sendo a referida reacção efectuada no seio de um dissolvente inerte sob condicões anidras numa atmosfera inerte durante cerca de 1 a 48 horas, sendo as reacções a), b), c) ou d) seguidas por uma desprotecçao opcional de qualquer amina protegida.
2. 2, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por se obter um composto de fórmula geral

   R. NHCHR-C0CF_oCHR-(NR, COXR ) Q

   1 2 2 3 d a n na qual

   R , R„, R , n, R , X e Q têm os significados definidos X í 3 a na reivindicação 1 e representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo (C^-C^) de cadeia linear ou ramificada, ou um radical etileno que, quando ligado ao grupo CH de X, forma um grupo 2-oxo-pirrolidina.
3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto útil para a inibição da elastase

   -127 de leucócitos humanos em que

   R^ representa -P₂ R₃ P^ em que

   P₂ representa um bloco de -amino-ãcidos com um grupo

   R escolhido nos Grupos D, E e F,

   P₃ representa os blocos de oC -amino-ãcidos dos Grupos

   D, E, ou lisina,

   I P₄ representa os blocos de oL·-amino-ãcidos dos Grupos E ou zero,

   R₂ representa o grupo R dos Grupos E e G,

   R^ representa um grupo R seleccionado de entre os

   Grupos E e G,

   R representa um grupo R seleccionado de entre os cl

   Grupos E e G, e

   R^, X, n e Q são como genericamente definido anteriormente para a fórmula geral I.
4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri zado por se obter um composto seleccionado do grupo que consiste em

   H₃CO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-/'CF₂GlyNH 7m-Gly-NH₂,

   H CO-Suc-Ala-Ile-Pro-Val-/CF₂GlyNH 7m-Ile-NH₂, /#N-(AdSO ) 7-7£N- (2-CBZ) /-Lys-Pro-Val-ZCF^lyNHyny

   -Ala-NH₂

   ZcúN-(AdSO₂) N-(2-CBZ) 7-Lys-Pro-Val-7CF₂GlyNH7mAla-OH

   -128- /cCN-(AdSO₂) 7-^EN-(2-CBZ) _/-Lys-Pro-Val-Z~CFgGlyNH/mAla-OMe

   H^CO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-/ CFgGlyNH 7COCH₃ Z-Val-Pro-ValfcF₂GlyNH /COCHgPh.
5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 2_r caracte- rizado por se obter um composto util que

   R^ representa -P? P^ em

   ^P2 e seleccionado de entre os ^P3 * e seleccionado de entre os ^P4 * e seleccionado de entre os ^R2 é seleccionado de entre os

   R para inibir Catepsina D, em que

   Grupos D, E ou G,

   Grupos E ou G,

   Grupos E, G ou é anulado.

   Grupos E e F,

   X, n e Q são genericamente como definido anteriormente nas reivindicações 1 e 2.
6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter um composto seleccionado de entre o grupo que consiste em

   CH₃0-Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-® CFg-Gly-NH 7COCH₃, Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-/· CFg-Phe-NH 7COCH₃, Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-Z CF₂-Ala-NH 7C0₂CH₃, Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-/ CF₂-Ala-NH 7C0₂Et.
7. 7.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte

   -129- rizado por se obter um composto útil para inibir a trombina em que:

   4 representa a) -Pg-Pg, b) - Pg ou c) - Pg-Pg-P^ em que

   a) Pg ê seleccionado de entre os Grupos D, E ou F,

   P^ e seleccionado de entre os grupos F, estando cada Pg na configuração D,

   b) seccionado de entre o e

   Grupo K, ^P2

   c) P₂ é seleccionado de entre 0 grupo E, ^P3 e seleccionado de entre os Grupos C, G e ^P4 «· e seleccionado de entre os Grupos F, G e

   E ou representa Zero,

   E,

   4 representa a cadeia lateral de arginina, ou ê seleccionado de entre os Grupos A e J,

   4 é como genericamente definido anteriormente para a fórmula geral 1, sendo o resíduo seleccionado de en tre os Grupos C e G,

   R ê seleccionado de entre os Grupos C ou G, d.

   4, η, X e Q são como genericamente definido anteriormente nas reivindicações 1 e 2, e

   R$ representa um átomo de hidrogénio ou um resíduo de um «O-amino-ãcido do Grupo E ou D ou representa zero.
8. 8,- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se obter um composto seleccionado de entre o grupo que consiste em:

   -130-

   Η- (D) -Phe-Pro-JI-/ CF2-Gly-NH /COCH^ , H- (D)-Phe-Pro-Arg-/“ CF₂-Gly-NH /COCH^ , DNS-Arg-/’ CF₂“Gly-NH JCOC^fLj, e . H-Phe-Ser-Ala-/’ CF₂-Gly-NH 7COC₃H_?, H-(D)-Phe-Pro-Lys/ CF₂GlyNH 7C0CH₃, Bz-JI-/ CF₂GlyNH 7C0CH₃ .
9. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto útil para inibir a guimotripsina em que:

   ^R3' ^Ra' ^b' ^{X e} Q ^tam ° ^si9ⁿif^icaâo definido antes nas reivindicações 1 e 2, representa -P₂ P₃ P^ P^ em que P₂ ê seleccionado de entre os grupos D, E, G ou K,

   P₃ é seleccionado de entre os Grupos

   E ou

   G ou K ou anulado,

   P. é seleccionado 4 de entre os Grupos

   E ou

   G ou K ou anulado, ^P5 é seleccionado de entre o Grupo K ou é anulado, ^R2 é seleccionado de entre os Grupos

   E e F.

   Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se obter um composto seleccionado no grupo que consiste em, • · ·

   -131-

   Bz-Phe-/· CFg-Gly-NH /COCH-j, Bz-Phe-/ CFg-Gly-NH /COOMe,

   Bz-Tyr-/· CFg-Gly-NH 7COCH₃, Bz-Tyr-Z^-CF₂-Gly-NH JCOOMe, e Ac-Leu-PheZ CF^Gly-NH _7COCH₃.
10. 11.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri zado por se obter um composto útil para inibir tripsina em que ^R2' ^R3' ^Ra' *b' ⁿ

    X e Q são genericamente definidos como nas reivindicações 1 e 2,

    R. é seleccionado de entre a)-P_-P_, b)-P_o ou c)-P_-P -P, em

    1 2 3 2 2 3 4 que

    a) P₂ θ seleccionado de entre os Grupos E ou F,

    P^ é seleccionado de entre o Grupo F, (estando cada um na configuração D),

    b) P₂ é seleccionado de entre o Grupo K,

    c) P₂ é seleccionado de entre o Grupo D ou E, é seleccionado de entre Grupos G e E, é seleccionado de entre Grupos G e E ou é zero.
11. 12.- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se obter um composto útil para inibir plasmina em que ^Ra- %

    X, n e Q têm os significados definidos nas reivindica ções 1 e 2, representa - P₂ P₄ em que

    -132-

    Pj é seleccionado de entre o Grupo E ou F, ê seleccionado de entre os Grupos B, F ou K, e

    P₄ ê seleccionado de entre o Grupo K

    R₂ é seleccionado de entre os Grupos A e J.
12. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por se obter um composto seleccionado de entre o grupo gue consiste em:

    DNS-Glu-Phe-Lys/· CFj-Gly-NH 7m-Ala-0H,

    DNS-Glu-Phe-Lys/ CF₂-Gly-NH 7rç-Ala-NH₂,

    DNS-Glu-Phe-Lys/ CF₂-Gly-NHr^Ala-OCj^-Alquilo, Ac-Ala-Jl/ CF₂-Gly-NH 7COCH₃, e

    Ac-Ala-Lys-/ CF₂-Gly-NH 7COCH₃.
13. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto útil para inibir a esterase em que Q, R₃, R^ e X têm os significados definidos nas reivindicações 1 e 2, em que o grupo R de é seleccionado de entre o Grupo E ou G, R^ representa genericamente ~^P2^-P3 ^em 9^ue % ® ^εθ1θ£ cionado de entre os Grupos E,G,D,C,F,A ou B,

    P₃ é seleccionado de entre o Grupo K,

    R₂ é seleccionado de entre os Grupos A e J,

    R₃ ê seleccionado de entre os Grupos E ou G.
14. 15.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracte-133- rizado por se obter um composto seleccionado no grupo que consiste em:

    CBZ-Ala-Arg-/ CFg-Gly-NH 7COCH₃,

    CBZ-Ala-Arg-/· CFg-Gly-NH ?COOC₁_₄-Alquilo, CBZ-Ala-Arg-/^- CFg-Gly-NH /m-Gly-NH, Ac-Ala-JI/ CFg-Gly-NH 7COCH₃.
15. 16.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto útil para inibir a convertase C₃ em que ^,Χ,η e Q têm os significados definidos nas reivindicações 1 e 2,

    ^R1 representa -Pg ^P3 P. em 4 que ^P2 e seleccionado de entre os Grupos E ou F, ^P3 e seleccionado de entre os Grupos E ou F, e ^P4 * e seleccionado de entre o Grupo K, *2 ê seleccionado de entre os Grupos A ou J, ^R3 e seleccionado de entre os Grupos E ou G, ^R5 é zero, e R a e seleccionado de entre o Grupo E.
16. 17.- Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por se obter um composto seleccionado de entre o grupo que consiste em:

    • · ·

    -134-

    Bz-Leu-Ala-Arg-/ CF₂-Gly-NH JCOCHg

    Bz-Leu-Ala-Arg-/’ CFg-Gly-NH ?COOC₁_₄-Alquilo

    Bz-Leu-Ala-Arg-/ CF₂-Gly-NH 7C00-Benzilo

    Bz-Leu-Ala-Arg-/ CF₂-Gly-NH Jm-Ala-NH₂.
17. 18.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte- rizado por se obter um composto útil para inibir a uroquinase em que R₃, R_a, R_b

    X, n e Q têm os significados definidos nas reivin dicações 1 e 2,

    R^ representa -P₂ Pg em que

    P₂ é seleccionado de entre os Grupos E e G, e

    Pg é seleccionado de entre o Grupo B,

    R_ é seleccionado de entre os Grupos A e J e o Grupo R de R_ e R é Z J α seleccionado do Grupo E.
18. 19.- Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por se obter um composto seleccionado de entre o grupo que consiste em:

    K-Glu-Gly-Arg-/CF₂-Ala-NH _7m-Ala-NH₂

    K-Glu-Gly-Arg-/'CF₂-Ala-NH 7 (Ala) CHO

    K-Glu-Gly-Arg-/CF₂-Ala-NH 7(Ala)C0₂CHg

    K-Glu-Gly-(p-gua)-Phe-/tT₂~Ala-NH J (Ala)H.
19. 20,- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto útil para inibir o activador de plasminogénio em que

    Rg, R_a, R^, X, n e Q têm os significados definidos nas reivin

    -135- dicações 1 e 2,

    R^ representa genericamente -Pg Pg em que Pg representa Gly, Pg ê seleccionado de entre o Grupo B e P^ ê seleccionado de entre o Grupo K e é seleccionado de entre os Grupos A e J.
20. 21.- Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por se obter um composto seleccionado de entre o grupo que consiste em

    DNS-Glu-Gly-Arg-/* CFg-Ala-NH J

    DNS-Glu-Gly-(p-gua)-Phe-fCFg-Ala-NH J ^(Ala)H

    DNS-Glu-Gly-Arg-Τ' CFg-Ala-NH /m-Ala-NHg.
21. 22.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte- rizado por se obter um composto útil para inibir acrosina em que

    X, n e Q têm os significados definidos nas reivindica ções 1 e 2, R. representa -Ρ_? P_ P> em que,

    ^P2 e seleccionado de entre os Grupos E ou K, ^P3 ê seleccionado de entre 0 Grupo E ou é anulado, ^P4 é seleccionado de entre o Grupo K ou é anulado, ^R2 * e seleccionado de entre os Grupos A e . J, sendo os

    Grupos R de seleccionados de entre os Grupos E ou G.
22. 23,- Processo de acordo com a reivindicação 22, caracte rizado por se obter o composto seleccionado de entre o grupo que

    -136- consiste em:

    Boc-Leu-Leu-Arg-f CF₂-Gly-NH ](Ala)CHO,

    Boc-Leu-Leu-p-gua-Phe-/” CF₂-Gly-NH _7m-Ala-NH₂,

    Boc-Leu-Leu-Arg-/ CF₂-Gly-NH 7m-Ala-0H,

    Boc-Leu-Leu-ArgZ CF₂~Gly-NH ycOCH^ e

    Bz-J-I/CF₂-Gly-NH 7COCH₃·
23. 24.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado por se obter um composto útil para inibir a /3-lactamase em que representa P₂, sendo P₂ seleccionado de entre o

    R₂ ê seleccionado de entre os Grupos E, G e C, e ^Ra' ^b' ^{X/ n e} ® t®^{111 os s}Í9ⁿifi^caó°^s definidos de ^R3' dicações 1 e 2, sendo o Grupo R de R₃ seleccionado

    Grupos E ou

    G com a condição de o radical carbonilo ^P1

    Grupo K, nas reivinentre os poder também existir na sua forma quimicamente reduzida.
24. 25. - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por se obter um composto seleccionado no grupo que consiste em

    0CH₂CONHCH₂CO/“ CF₂-Gly-NH 7COCH₃,

    0CH₂CONHCH₂CHOHZ' CF₂-Gly-NH 7COCH₃.
25. 26. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto útil para inibir D-Ala-D-Ala carboxi -peptidase em que

    -137-

    R^ representa P₂”^P3 ^ern ^^{ue P}2 θ ^N £^{Ac L}Y^{s ou} θ seleccionado de entre os Grupos E e C, é seleccionado de entre o Grupo K, Rj representa D-ala, e R^, R_&r X e Q têm os significados definidos nas reivindicações 1 e 2, sendo o grupo R de R^ seleccionado de entre o Grupo

    Ε.
26. 27.- Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por se obter um composto seleccionado de entre o grupo que consiste em (Nct, £ ) -di-Ac-Lys-D-Ala/” CF2-Ala-NH /CHO (Ncf, £ ) -di-Ac-Lys-D-AlaZ* CF2-Ala-NH /m-Gly-OH.
27. 28.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte- rizado por se obter um composto útil para inibir catepsina B em que

    R^ representa a) -P2-P3 ou b)-P2~P2~P^ em que

    a) ^P2 ê seleccionado de entre os Grupos E e Fr ^P3 e seleccionado de entre 0 Grupo K t b) ^P2 e seleccionado de entre os Grupos E e Fr ^P3 é seleccionado de entre os Grupos E e F, ^P4 & e seleccionado de entre 0 Grupo K f

    R ê seleccionado de entre os Grupos A e J ou ThrOCl·^## e

    X, n e Q têm os significados definidos nas reivindicações 1 e 2.

    -138-
28. 29,- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto seleccionado no grupo que consistei em

    CBZ-Phe-JI-/“ CFg-Gly-NH 7COCH₃,

    Ac-Leu-Leu-JI/ CFg-Gly-NH _7m-Gly-0H,

    Ac-Leu-Leu-Arg/ CFg-Gly-NH ym-Gly-OH.
29. 30.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto útil para inibir renina em que R^ representa -Pg P^ P^ P$ Pg em que

    ^P2 * e seleccionado de entre os Grupos E, C OU F, ^P3 e seleccionado de entre os Grupos E OU F ou é anulado, ^P4 e seleccionado de entre os Grupos E,D, F ou é anulado, ^P5 * e seleccionado de entre os Grupos E,C,] F ou ê anulado, ^P6 e seleccionado de entre o Grupo K ^R2 * e seleccionado de entre os Grupos E ou F ou representa

    um grupo ciclo-hexil-metileno,

    X, n e Q têm os significados definidos nas reivindicações 1 e 2, sendo R de preferência seleccionado de entre

    3 | os Grupos G, E ou F,

    R-, quando presente, representa a) P' ou b) P' - P' +1, D X X X sendo P’ seleccionado de entre os Grupos E, C ou F, sendo P' +1 seleccionado de entre os Grupos E ou C ou representa Lys, com a condição de o radical carbonilo P' poder também estar na sua forma quimicamente reduzida.
30. 31.- Processo de acordo com a reivindicação 30, caracte rizado por se obter um composto seleccionado no grupo que consiste em

    CBZ-Nal(1)-His-Leu/' CFg-Gly-NH J(Vai)CO-benzilo

    CBZ-Nal(1)-His-Leu/CF₂-Gly-NH _7m-Val-NH-benzilo CBZ-Phe-His-Leu/· CF₂Gly-NH /m-Val-NH-Benzilo BOC-Phe-n-Val-Leu/' CF^Gly-NH /m-Val-NH-Benzilo CBZ-Phe-n-Val-Leu/ CF₂-Gly-NH /m-Val-NH-Benzilo BOC-Phe-n-Val-Leu/· CF₂-Gly-NH _/m-Ile-NH-2-piridilmetilo BOC-His-Pro-Phe-His-Leu/ CF₂-Val-NH 7m-Ile--His-0H BOC-His-Pro-Phe-His-LeuZ CF₂-Val-NH _7m-Ile-His-NH₂

    CBZ-Phe-His-CHM-_z ^rCF₂-Gly-NH ] (Vai) CO-benzilo

    CBZ-Phe-His-CHM”-/CF₂-Gly-NH 7m-Ile-NH-2-piridilmetilo BOC-Phe-n-Val-Leu/ CF₂-Gly-NH J (Vai)CO-Benzilo, CBZ-His-Leu-Z CF₂-Gly-NH 7m-Val-NH-benzilo,

    BOC-Phe-His-Leu/· CF₂Gly-NK 7m-Val-NH-benzilo, BOC-Phe-n-Val-Leu [ CF₂~Gly-NH 7m-Ala-NH-benzilo, BOC-Phe-n-Val-LeuZ” CF₂-Gly-NH 7m-Gly-NH-benzilo,

    BOC-Phe-n-Val-Leu/' CF₂-Gly-NH 7lva

    BOC-Phe-n-Val-Leu/*CF₂-Gly-NH 7^C0 ₂-metilpropilo),

    BOC-Phe-n-Val-CHM-/' CF₂-Gly-NH 7m-Val-NH-benzilo,

    BOC-Phe-n-Val-CHM-/’ CF₂-Gly-NH 7lva,

    BOC-Phe-n-Val-Leu/ CF₂-Gly-NH 7C0/ 1-(1-metilpropil)-4-fenilbutilo ],

    BOC-(O-Me)Tyr-n-Val-CHM-Z’ CF₂~Val-NH 7lva,

    -140-

    BOC-Phe-(3-pirazolil)Ala-CHM-/” CF₂»Val-NH /Iva,

    Tba-(O-Me)Tyr-n-Val-CHM-[CF₂-Val-NH]Iva,

    Tba-(O-Me)Tyr-(4-pirimidinil)Ala-CHM-[ CF₂-Val-NH ]Iva.
31. 32.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte- rizado por se obter um composto útil para inibir pepsina em que ^R3' ^Ra' Bfc' ^X' ^{n e} Q ^t®^{m os s}Í9ⁿⁱf^icaâos definidos nas reivindirepresenta

    P₂ é seleccionado dos Grupos E ou F, P^ ê seleccionado dos Grupos E ou Γ, P^ é seleccionado do Grupo K,

    R₂ ê seleccionado dos Grupos E e F.
32. 33.- Processo de acordo com a reivindicação 31, caracte- rizado por se obter um composto seleccionado de entre o grupo que consiste em

    Iva-Val-Leu/” CF₂-Gly-NH 7(Ala)Iva,

    Iva-Val-Val-Leu /CF₂-Gly-NH7 (Ala)Iva,

    Iva-Val-Leu/” CF₂-Gly-NH /m-Ala-Iaa, Iva-Val-Val-Leu/” CF₂-Gly-NH /m-Ala-Iaa.
33. 34.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte- rizado por se obter um composto útil para inibir Catepsina D em que R^, R dicações 1 e 2, /

    X e Q têm os significados definidos nas reivin-141

    R^ representa genericamente -Pg Pg P^ em que

    Pg é seleccionado de entre os Grupos E e F,

    Pg ê seleccionado de entre os Grupos E e F ou é anulado,

    P₄ ê seleccionado de entre o Grupo K,

    Rg ê seleccionado de entre os Grupos E e F.
34. 35,- Processo de acordo com a reivindicação 34, caracte- rizado por se obter um composto seleccionado no grupo que consiste em

    CBZ-Val-Val-Phe-/· CFg-Phe-NH 7(Ala)Iva,

    CBZ-Val-Val-Phe-/” CFg-Phe-NH /m-Ala-NHCHgCH(CHg)g,

    Iva-Val-Ala-PheZ CFg-Gly-NH J (Ala)Iva,

    Iva-Val-Phe-/· CF₂-Gly-NH _7m-Ala-Phe-OCH₃.
35. 36.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto útil para inibir o enzima que con verte angiotensina em que Rg, R_a,

    X, n e Q têm os significados definidos nas reivindicações 1 e 2,

    R^ ê seleccionado de entre o Grupo K,

    Rg ê seleccionado de entre os Grupos E, F e G.
36. 37.- Processo de acordo com a reivindicação 36, caracte- rizado por se obter um composto seleccionado entre o grupo gue consiste em

    Bz-Phe-/ CFg-Gly-NCH₃ Jm-Gly-OH,

    -142-

    Bz-phe-/ CF₂-Gly-NH /m-Gly-OH, Bz-Phe-/' CFg-Gly-N ]

    O

    Bz-Phe-/· CFg-Ala-NH 7m-Gly-0H.
37. 39.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte rizado por se obter um composto seleccionado de entre o grupo que consiste em

    H-Tyr-Gly-Gly/” CFg-Phe-NH /m-Met-OH, H-Tyr-Gly-Gly/CFg-Phe-NH ym-Leu-OH.
38. 40.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte- rizado por se obter um composto útil para inibir elastase de pseudomonas

    X, n e Q têm os significados definidos nas reivindicações 1 e 2, 4 representa -Pg Pg sendo Pg seleccionado de entre o Grupo E, sendo Pg seleccionado de entre o Grupo K, e sendo 4 seleccionado de entre os Grupos E e G.

    143-
39. 41,- Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por se obter o composto de fórmula geral

    MeOSUC-Ala-Ala-/ CFj-Ile-NH 7m-Ala-NH₂.
40. 42. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto útil para inibir peptidase de | amino-leucina em gue Rg, R_&, R^, X, n e Q têm os significados definidos nas reivindicações 1 e 2, R^ representa um átomo de hidrogénio e R₂ ê seleccionado de entre os Grupos A, B, E, F e J.
41. 43. - Processo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado por se obter um composto seleccionado no grupo que consiste em

    H-Leu/ CF₂-Gly-NH J(Ala)Iva,

    H-PheZ” CF₂-Gly-NH 7n-Gly-0H, ' H-LeuZ’ CF₂-Ala-NH J (Gly) Iva,

    H-LeuZ*CF₂-Gly-NH 7m-Ala-NH-benzilo,

    H-Leu^ CF₂-Gly-NII 7n»-Val-NH-benzilo, H-Leu/f CF₂-Gly-NH J (Ala)CO-benzilo.
42. 44.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte rizado por se obter um composto útil para inibir calicreínas em que R_, R , R, , X, n e Q têm os significados definidos nas reivindicações 1 e 2,

    R^ representa -P₂ sendo P seleccionado de entre os Grupos

    -144-

    E e F, sendo seleccionado de entre os Grupos C, E ou F, podendo os seus resíduos estar ou na configuração Dou L e

    R₂ ê seleccionado de entre os Grupos A ou J.
43. 45.- Processo de acordo com a reivindicação 44, caracterizado por se obter um composto seleccionado de entre o grupo que consiste em

    H- (D) -Pro-Phe-Arg-/' CF₂-Gly-NH 7COCH₃,

    H-(D)-Pro-Phe-Arg-r CF₂-Gly-NH J7COOMe,

    H-(D)-Pro-Phe-Arg-Z CF₂-Gly-NH_7m-Gly-NH₂,

    H-(D)-Pro-Phe-J-l-r CF₂>Gly-NH 7COCH₃,