HU204847B - Process for producing new peptidase inhibitors - Google Patents

Process for producing new peptidase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HU204847B
HU204847B HU88159A HU15988A HU204847B HU 204847 B HU204847 B HU 204847B HU 88159 A HU88159 A HU 88159A HU 15988 A HU15988 A HU 15988A HU 204847 B HU204847 B HU 204847B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
leu
val
phe
difluoro
prepared
Prior art date
Application number
HU88159A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46707A (en
Inventor
Daniel Schirlin
Michel Jung
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HUT46707A publication Critical patent/HUT46707A/hu
Publication of HU204847B publication Critical patent/HU204847B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletűproteáz enzim inhibitorok előállítására.
Részletesebben a találmány olyan peptidázszubsztrát analógokra vonatkozik, amelyekben a szubsztrát retropeptid analóg könnyen hasítható amid-kötésének nitrogénatomja difluor-metilén-egységgelvanhelyettesítve. Apeptidáz szubsztrátum analógok számos proteáz esetében specifikus enzim inhibitorként szolgálnak, amely inhibiálási hatás értékes farmakológiai jellemző és számos betegség kezelésében alkalmazható.
A találmány tárgya eljárás bizonyos peptidázok aktivált elektrofil keton retroamid analógjainak előállítására, amelyek alkalmasak a szerin-, tiol-, karbonsavés metallo-függő proteolitikus enzimek inhibiálására és ennél fogva számos betegség esetében előnyös fiziológiás hatással rendelkeznek.
Részletesebben a találmány tárgya eljárás peptidáz szubsztrátok aktivált elektrofil keton retroamid analógjainak előállítására, amelyek az alábbi aktív megkötődésí helyükkel jellemzett fajta csoportokhoz tartoznak. A fajtacsoportok az alábbiak:
I. Szerin függő enzimek: ezek közé tartozik például az Elasztáz (emberi leukocita), a Kathepszin G, a Thrombin, a Plazmin, a C-l Észteráz, a C-3 Konvertáz, az Urokináz, a Plazminogén Aktivátor, az Akrozin, a Béta-laktamáz, a D-alanin-D-alanin Karboxipeptidáz, aKimotripszin, aTripszinésaKalIikrein.
Π. Kén függő enzimek: Katepszin B.
ΙΠ. Karbonsav függő enzimek: ezek közé specifikus enzimek tartoznak, mint például a Renin, a Pepszin, a Katepszin D.
IV. Fémtől függő enzimek: például az angiotenzin átalakító enzim, az Enkefalináz, a Pszeudomonász észteráz és a Leucin aminopeptidáz.
A fent felsorolt enzimek találmány szerinti eljárással előállított peptidáz inhibitor hatású anyagai az (I) általános képletű vegyületek, ezek hidroxi-izoszterjei és savaddíciós sói, ahol az általános képletben
R1 hidrogénatom, benzoil-, terc-butiloxi-karbonil-, izovaleril-, karbobenziloxi-, acetil-, metoxi-szukcinilcsoport, valamint valamelyik az alábbi védett aminosavak, di- ill. tripeptidek közül: Iva-Val-, CBZ-Nal(I)HisíN^BOC)-, CBZ-Phe-His-.BOC-Phe-nVal-, CBZPhe-nVal-, CBZ-His(NímBOC)-, CBZ-His-, Ac-Leu-, CH30-Suc-Ala-AIa-Pro-, vagy O-Phe-Pro-csoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az Alá, Leu, Heu, N-Leu, Val és nVal aminosavak, ill. a NaI (I) és aPhe, valamint a felsorolt védőcsoportok egymás között felcserélhetek; i
R2 alkil-, benzil-vagy ciklohexil-metil-csoport,
Ra hidrogénatom vagy alkilcsoport,
Rj, hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X metincsoport, (XV) általános képletű csoport, vagy R7 csoport, ahol R7 alkilcsoport, azzal a feltétel- £ lel, hogy amennyiben X jelentése nem metincsoport,
Rg és Q jelentése törölve van;
Q alkil-, fenil-alkil-, benzil-amino-karbonil-, alkilamino-karbonil-, alkií-karbonil-amino- vagy fenil-alkil-karbonil-ammo-csoport. 6
Az (I) általános képletű molekula izoszterjei, olyan vegyületek, amelyekben (a) az Rj és Q csoport egy vagy több alfa-aminosav egysége nem természetes konfigurációban van jelen (amennyiben létezik termé5 szetes konfiguráció) vagy (b) amelyekben a normális karbamoil peptidkötés módosított és például (XIX) képletű (redukált), (XX) képletű (keto), (XXI) képletű (hidroxil), (XXH) képletű (amino), (ΧΧΙΠ) képletű szénhidrogén) formájú. A találmány szerinti eljárás10 sál előállított vegyület előnyösen nem izoszter formájú, különösen előnyös, ha az Rj és Q csoportokban nincs jelen módosított pepiid karbamoii-kötés, és ha jelen van, akkor az izoszter módosítások mértéke lehetőleg minimális legyen.
Hacsak másképp nem jelöljük, a találmány szerinti eljárással előállított peptidáz szubsztrát analógok alfa-amino egységei előnyösen L-konfigurációjúak. Azonban azokban az esetekben, amikor a difluor-metilén-csoport (CF2) és a képződő malonil-csoport kö20 zött amid kötés található, a difluor-metilén-csoport (CF^ és a malonil-csoport között található alfa-aminosav építőelemekD-konfigurációjuak.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű peptidáz inhibitorok további meghatáro!5 zása és/vagy bemutatása előtt célszerű a peptidáz inhibitorok további meghatározása és/vagy bemutatása előtt célszerű a peptidekkel kapcsolatos néhány alapvető elv ismertetése. Például a prolin kivételével a fehérjékben található valamennyi alfa-aminosav közös I0 jellemzőként az alfa-szénatomon egy szabad karboxilcsoportot és egy nem szubsztituált szabad aminocsoportot tartalmaz (a prolin alfa-aminocsoportja szubsztituált, ez valójában egy alfa-iminosav, de az egyszerűség kedvéért ebben az esetben is alfa-amino6 csoportról beszélünk). Ezen túlmenően minden alfaaminosav jellemző ,,R csoporttal” rendelkezik, ahol az R csoport oldallánc vagy az alfa-aminosav alfa-szénatomjához kapcsolódó csoport. Például a glicin esetében az R oldallánc csoport hidrogénatom, az alanin esetében az R oldallánc csoport hidrogénatom, az alanin esetében metílcsoport és a valin esetében izopropil-csoport. (fgy a leírásban az Rj vagy R2 csoport jelentése az egyes jelölt alfa-aminosavak R-csoportja). Az alfa-aminosavak R-csoportjainak — vagy oldal5 láncainak—meghatározása. A L. Lehninger, Biochemistiy (különösen a 4. fejezet) könyvében található . me&
Az „m” jelölés egy aminosav neve előtt egy olyan malonilcsoportot jelent, ahol a jelzett aminosav oldal) lánpakapcsolódik a malonil centrális szénatomjához.
A leírásban alkalmazott rövidítések, azaz az alfaamino és a védőcsoport jelöléseket az alábbi táblázatban adjuk meg.
Aminosav/ /védőcsoport Jelölés
Alanin Alá
Hisztidin His
Leucin Leu
HU 204 847 Β
Fenilalanin Phe
Prolin Pro
Valin Val
Norvalin n-Val
1-Naftil-alanin Nal0)
Acetü-csoport Ac
Szukcinil-csoport Suc
t-butoxi-karbonil-csoport Boc
Karbobenzoxi-csoport CBZ
Izovaleril-csoport Iva
Metoxi-szukcinil-csoport MeOSuc
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket alternatív módon a 01) általános képlettel is ábrázolhatjuk, ahol az általános képletben Rj, R2, Rb, Ra és Q jelentése az 0) általános képletre megadott.
Általában, hacsak másképp nem jelezzük, a (CF2) difluor-metilén inhibiáló egységtől malonü-egységig a molekulában található aminosavak (vagy R csoportok) D-konfigurációjúak, az egyéb aminosavak pedig L konfigurációjúak.
Mint a fentiekben már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek számos proteáz enzim specifikus inhibitoraként alkalmazhatók.
így például humán leukocita elasztáz inhibitorként főleg azok az 0) általános képletű vegyületek, ezek hidroxi-izoszterjei és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói alkalmazhatók, melyeknél Rj jelentése olyan, az 0) képletnél megadott di- ill. tripeptid, amely tartalmaz prolin, valin vagy alanin aminosav egységet, illetve előnyösen metoxl-szukcinil- vagy a CBZ-csoportot.
A humán leukocita elasztázt a polimorf magvú leukociták bocsátják ki gyulladásos helyeken és így ez számos betegség okának része. Ennél fogva az 0) általános képletű peptidáz szubsztrátok gyulladásellenes hatással rendelkeznek és alkalmasak köszvény, reumatikus gyulladás és más gyulladásos megbetegedések, valamint kötőszöveti gázgyülem kezelésére. Az 0) általános képletű vegyületeknek az alkalmazás céljára megfelelő enzim inhibiáló hatása ismert biológiai vizsgálatokkal könnyen meghatározható. Az alkalmazás potenciális dózis természetesen függ a beteg állapotának súlyosságától, amelyet az orvos állapít meg, és ennek értéke általában 0,01-10 mg/kg testtömeg/nap a fenti betegségek esetében és előnyösen 1,0 mg/kg testtömeg/nap dózis alkalmazható. Áz enzim esetében előnyösen alkalmazható vegyület például a H3CO-SucAla-Ala-Pro-Val-(CF2CH2NH)m-Gly-NH2.
A Kathepszin G alkalmas inhibitor anyagai főleg azok az 0) általános képletű vegyületek, melyeknél Rj jelentése olyan, az 0) képletnél megadott di- ill. tripeptid, amely tartalmaz prolin és alanin aminosav egységet, ahol a terminális alfa-aminosav kívánt esetben védőcsoportot tartalmaz, és Rb jelentése előnyösen hidrogénatom.
Az 0) általános képletű vegyületek alkalmazása a katepszin G inhibiálására megfelel a humán leukocita inhibitorok alkalmazásának és izületi gyulladás, köszvény és kötőszöveti gázgyülem kezelésére használható, ugyanakkor alkalmas glomeluronephritis és tüdő élősdi fertőzés (amelyet a tüdőbeni fertőzés okoz) kezelésére is. Alkalmazásuk módja, hatásosságuk és enzim inhibiáló képességük más biológiai jellemzői az 0) általános képletű vegyületek esetében a szakirodalomban ismert biokémiai eljárásokkal könnyen meghatározhatók. Az alkalmazás adott dózisa természetesen függ a beteg vagy állat kezelendő betegségének állapotától, amelyet diagnózis alapján határoznak meg. Általában az alkalmazott dózis körülbelül 0,0110 mg/kg/nap a hatásos terápiás eredmény eléréséhez, előnyösen 0,1 -10 mg/kg/nap dózis,
E célra előnyösen alkalmazható vegyület például a CH3O-Suc-Ala-Ala-Pro-Pho-(CF2-CH2-NH)COCH3.
A thrombin inhibiálására alkalmazható találmány szerinti eljárással előállított 0) általános képletű vegyületeknél, általában az általános képletben Rj jelentése előnyösen benzoil-csoport, illetve prolin vagy DPhe-t tartalmazó di- vagy tripeptid, továbbá előnyösen Rb jelentése hidrogénatom, X jelentése metin-csoport és Q jelentése alkilcsoport.
Az 0) általános képletű vegyületek inhibiálják a thrombint és ennélfogva mint a heparin esetében is, az anyagok thrombosisos vénagyulladás vagy koszorúér thrombosis esetében mint kezdeti alvadásgátló szerek alkalmazhatók. Az 0) általános képletű vegyületek alkalmazása, hatásossága és más enziminhibiáló biokémiai jellemzői könnyen meghatározhatók a szakirodalomban ismert standard biokémiai módszerekkel. Alkalmazásuk dózisa természetesen függ a beteg vagy állat betegségének állapotától és a diagnózis alapján állapítandó meg. Általában körülbelül 0,0110 mg/kg/nap gyógyszerészetileg hatásos dózist alkalmaznak, az előnyösen alkalmazott dózis 0,ΙΙΟ mg/kg/nap.
Az előnyös ilyen vegyületek a katepszin G esetében leírt anyagok és az alábbiak:
H-(D)-Phe-Pro-Jl-(CF2-CH2-NH)COC3H7>
Bz-J-1-(CF2-CH2-NH)COCH3.
A találmány szerinti eljárással előállított 0) általános képletű vegyületek, amelyek alkalmas kimotripszin Ínhibitorok, célszerűen olyan 0) általános képletű anyagok, melyeknél Rj jelentése olyan, az 0) képletnél megadott di- ill. tripeptid, amely tartalmaz előnyösen leu, alanin vagy fenilalanin aminosav egységet.
A találmány szerinti eljárással előállított fenti vegyületek a kimotropszint inhibiálják és a hasnyálmirigy gyulladás kezelésére alkalmazhatók. Ezek alkalmazása, hatásossága és más enzim inhibiáló biokémiai jellemzői a szakirodalomban ismert biokémiai módszerekkel könnyen meghatározhatók. Alkalmazásuk dózisa természetesen függ a beteg vagy állat állapotának súlyosságától és a diagnózis alapján határozandó meg. Általában körülbelül 0,01-10 mg/kg/nap dózist alkalmaznak a hatásos gyógyszerészeti eredmény eléréséhez, amely előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap dózis. Előnyösen ilyen vegyületek a katepszin G inhibiálására leírt anyagok valamint az alábbi vegyület:
Ac-Leu-Phe-(CF2-CH2-NH)COCH3.
ί
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyek a tripszin inhibiálására alkalmasak, célszerűen olyan (fi általános képletű vegyületek, melyeknél R2, Rg, Rb, X és Q jelentése az (fi általános képletre megadott, és Rj jelentése olyan, az (fi általános képletnél megadott di-illetve tripeptid, amely tartalmaz prolin, alanín vagy feniialanin aminosav egységet, vagy előnyösen benzoil-csoport.
A tripszin inhibiáló hatással rendelkező vegyületeket a hasnyálmirigy-gyulladás kezelésére alkalmazhatjuk. Ezek alkalmazási módját, hatásosságát és más enzim inhibiálására jellemző biokémiai jellemzőit a szakirodalomban ismert biokémiai módszerekkel könnyen meghatározhatjuk. Az alkalmazás dózisa természetesen függ a beteg vagy állat állapotának súlyosságától és a diagnózis alapján állapítandó meg. Általában az alkalmazott dózis körülbelül 0,0110 mg/kg/nap érték a megfelelő gyógyszerészeti hatás eléréséhez, előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap érték. A tripszin inhibiálásában alkalmazható előnyös vegyületek azonosak a thrombín inhibiálására leírt anyagokkal.
A találmány szerinti eljárással előállított (fi általános képletű vegyületek, amelyek plazmin inhibitor hatással rendelkeznek, célszerűen olyan (fi általános képletű vegyületek, melyeknél Rj jelentése olyan, az (fi képletnél megadott di- illetve tripeptid, amely tartalmaz Alá vagy Phe aminosav egységet, és Rb jelentése előnyösen hidrogénatom.
Számos (fi általános képletű vegyület a plazmint inhibiáló hatással rendelkezik és így ezek proliferáció ellenes szerek, amelyek alkalmasak túlzott sejtburjánzás kezelésére, különösen jóindulatú prosztata túltengés és prosztata karcinóma valamint pikkelysömör terápiájában. Alkalmazásuk, hatásosságuk és egyéb enzim inhibiáló biokémiai jellemzőik a szakirodalomban ismert biokémiai módszerekkel könnyen meghatározhatók. Alkalmazott dózisuk természetesen a beteg vagy állat betegségének típusától és súlyosságától függ és diagnózis alapján állapítható meg. Általában az alkalmazott dózis körülbelül 0,0110 mg/kg/nap a megfelelő gyógyszerészeti hatás eléréséhez, előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyekCj-észteráz inhibitor hatással rendelkeznek, célszerűen olyan (fi általános képletű vegyületek, melyeknél Rj jelentése előnyösen Alá, CBZvagyacetil-csoportot tartalmazó, az (fi képletnél megadott dipeptíd, és Rj, jelentése előnyösen hidrogénatom.
Számos (fi képletű vegyület inhibiálja a Cj-észteráz enzimet és alkalmas általános lupus, ízületi gyulladás, í autoimmun haemolytícus vérszegénység és glomerulonephritis kezelésére. Alkalmazásuk módja, hatásosságuk és egyéb enzim inhibiáló biokémiai tulajdonságaik a szakirodalomban ismert biokémiai módszerekkel könnyen meghatározhatók. A hatásos kezelésben í alkalmazott dózisuk természetesen függ a beteg vagy állat betegségének fajtájától és súlyosságától és diagnózis alapján állapítjákmeg. Általában a hatásos gyógyászati dózis körülbelül 0,01-10 mg/kg/nap, előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap dózis. 6
A találmány szerinti eljárással előállított (fi általános képletű vegyületek, amelyek C3-konvertáz inhibitor hatással is rendelkeznek, célszerűen olyan (fi általános képletű vegyületek, amelyeknél Rj jelentése el5 őnyösen Alá csoportot tartalmazó, az (I) képletnél megadott tripeptid és Rj, jelentése előnyösen hidrogénatom.
A fenti vegyületek C3-konvertáz inhibiáló hatással rendelkeznek és alkalmasak általános lupus, ízületi gyulladás, autoimmun vérszegénység és glomerulonephritis kezelésére. Alkalmazásuk módja, hatásosságuk és enzim inhibiáló kémiai jellemzőik a szakirodalomban ismert biokémiai módszerekkel könnyen meghatározhatók. A kezelésben alkalmazott dózisuk természetesen függ a beteg vagy állat betegségének fajtájától és a beteg állapotától és ezt diagnózis alapján határozzákmeg.Általában az alkalmazott terápiásán hatásos dózis körülbelül 0,01-10 mg/kg/nap, előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap.
A találmány szerinti eljárással előállított (fi általánce képletű vegyületek urokináz enzim inhibiáló hatással is rendelkeznek, mely vegyületek inhibiálják az urokináz enzimet és ennél fogva alkalmasak kóros állapotban a sej tburjánzás kezelésére. Mint ilyen hatású vegyületek alkalmazhatók jóindulatú prosztata túltengés és prosztata karcinóma, valamint övsömör kezelésére és abortív szerként is felhasználhatók Alkalmazásuk módja, hatásosságuk és enzim inhibiálásra jellemző biokémiai tulajdonságaik a szakirodalomban ismert biokémiai módszerekkel könnyen meghatározhatók. Az alkalmazandó terápiásán hatásos dózis természetesen függ a beteg vagy állat betegségének faj tájától és állapotától és diagnózis alapján állapítjákmeg. Az általában alkalmazandó terápiásán hatásos dózis körülbelül 0,01-10 mg/kg/nap, előnyösen 0,ΙΙΟ mg/kg/nap.
Számos találmány szerinti eljárással előállított (fi általános képletű vegyülethatásos inhibitora a plazminogén aktivátomak, azaz inhibiálják a plazminogén aktivátort, ennél fogva alkalmasak a túlzott sejtburjánzásos betegségek, mint például jóindulatú prosztata túltengés, prosztata karcinóma, övsömör kezelésére, valamint abortív szerként alkalmazhatók. Alkalmazásuk módja, hatásosságuk és enzim inhibiálására jellemző biokémiai tulajdonságaik a szokásosan alkalmazott biokémiai módszerekkel könnyen meghatározhatók. Terápiás kezelésben alkalmazott hatásos dózisuk a beteg vagy állat betegségének és állapotának függvénye és diagnózis alapján határozzák meg. Az ál3 tálában alkalmazott hatásos terápiás dózis körülbelül 0,1-10 mg/kg/nap, előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap.
Azok az (fi általános képletű vegyületek, melyek akrozin inhibiáló hatással rendelkeznek, megtermékenyítés ellenes szerként alkalmazhatók, amiatt, hogy 5 jellemzően megakadályozzák, hogy a sperma az egyébként megtermékenyíthető petékbe jusson. Alkalmazásuk módja, hatásosságuk és enzim inhibiálá• sara jellemző egyéb biokémiai jellemzőik szokásosan alkalmazott biokémiai módszerekkel könnyen megha* tározhatók. A hatásosan alkalmazott terápiás dózis
HU 204 847 Β természetesen a kezelt beteg vagy állat állapotának függvénye és diagnózis alapján határozandó meg. Az általában alkalmazott dózis körülbelül 0,0110 mg/kg/nap előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyek béta-laktamáz inhibitorként alkalmazhatóak, célszerűen olyan anyagok, ahol Rj jelentése előnyösen benzoil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított, béta-laktamáz inhibitorként előnyösen alkalmazható vegyületek például:
CH2-0
0-CONHCHCO(CF2-CH2-NH)COCH3,
CH2-0
0-CONHCHCHOH(CF2-CH2-NH)COCH3, (A 0 jelentése: fenilcsoport)
A fenti vegyületek a béta-laktamáz enzimet inhibiálják és alkalmasak antibakteriális szerek hatásának megnövelésére különösen béta-laktám szerkezetű antibiotikumok esetében. Alkalmazásuk módja, hatásosságuk és enzim-inhibiálásra jellemző biokémiai jellemzői a szakirodalomban ismert szokásosan alkalmazott biokémiai módszerekkel könnyen meghatározhatók. Az alkalmazott dózisuk természetesen a kezelt beteg vagy állat betegségének fajtájától és súlyosságától függ és diagnózis alapján határozzák meg. Az általában alkalmazott terápiás hatásos dózis körülbelül 0,01-10mg/kg/nap, előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű anyagok, amelyek D-Ala-D-Ala karboxipeptidáz enzim inhibiáló hatással is, azaz antibakteriális hatással rendelkeznek különösen gram negatív baktériumokkal szemben. Alkalmazásuk módja, hatásosságuk és egyéb enzim inhibiálásra jellemző biokémiai jellemzőik a szakirodalomban ismert biokémiai módszerekkel könnyen meghatározhatók. Alkalmazott terápiásán hatásos dózisuk természetesen a beteg vagy állat betegségének fajtájától és súlyosságától függ és diagnózis alapján határozzák meg. Az általában alkalmazott dózis körülbelül 0,01-10 mg/kg/nap, előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap.
Számos (I) általános képletű vegyület inhibiálja a katepszin B enzimet és ennél fogva alkalmas túlzott sejtburjánzás következtében létrejövő betegségek, például jóindulatú prosztata túltengés, prosztata karcinóma, övsömör kezelésére, valamint abortív szerként alkalmazhatók. Alkalmazásuk módja, hatásosságuk és egyéb enzim inhibiálásra jellemző biokémiai tulajdonságaik a szakirodalomban ismert általánosan alkalmazott biokémiai módszerekkel könnyen meghatározhatók. Az alkalmazott dózisuk természetesen a beteg vagy állat betegség típusának és állapotának függvénye, amelyet diagnózis alapján állapítanak meg. Általában alkalmazott terápiásán hatásos dózisok körülbelül 0,01-10 mg/kg/nap, előnyösen 0,ΙΙΟ mg/kg/nap dózis.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek renin inhibiáló hatással rendelkeznek, célszerűen olyan (I) általános képletű vegyületek, melyeknél Rj jelentése olyan, az (I) képletnél megadott di- illetve tripeptid, amely tartalmaz előnyösen His, n-Val, Phe, Pro aminosav egységet vagy BOC vagy CBZ csoportot, RD jelentése ciklohexil-metilén-csoport Rb jelentése előnyösen hidrogénatom, és X jelentése előnyösen metincsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított, a fenti célra előnyösen alkalmazható vegyületek például az alábbiak:
CBZ- Nal(l)-His-Leu(CF2-CH2-NH)(Val)CO-Benzil,
CBZ- Nal(l)-His-Leu-CF2-CH2-NH)m-Val-NHBenzil,
CBZ- Phe-His-Leu-(CF2-CH2-NH)m-Val-NHBenzil,
BOC- Phe-N-Val-Leu-(CF2-CH2-NH)m-Val-NHBenzil,
CBZ- Phe-n-Val-Leu-(CF2-CH2-NH)m-Val-NHBenzil,
BOC- Phe-n-Val-Leu-(CF2-CH2-NH)(Val)COBenzil,
CBZ-His-Leu-(CF2-CH2-NH)m-Val-NH-Benzil
BOC- Phe-His-Leu-(CF2-CH2-NH)m-Val-NHBenzil,
BOC- Phe-n-Val-Leu-(CF2-CH2-NH)m-Ala-NGBenzil,
BOC- Phe-n-Val-Leu(CF2-CH2-NH)m-Gly-NHBenzil,
BOC-Phe-n-Val-Leu(CF2-CH2-NH)Iva,
BOC-Phe-n-Val-Leu(CF2-CH2-NH)CO2(p-metilpropil),
BOC- Phe-n-Val-”CHM”-(CF2-CH2-NH)m-ValNH-Benzil,
BOC-Phe-n-Val-”CHM”-(CF2-CH2-NH)-Iva,
BOC- Phe-n-Val-Leu-(CF2-CH2-NH)CO(l -/2-metil-propil/-4-fenil-butil), ahol a „CHM” rövidítés ciklohexil-metil-csoportot jelöl.
A fenti vegyületek renin inhibiáló hatással rendelkeznek és ennélfogva magas vérnyomás ellenes hatásúak és magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók, Alkalmazásuk módja, hatásosságuk és enzim inhibiálásra jellemző egyéb biokémiai jellemzőik a szakirodalomban ismert és szokásosan alkalmazott biokémiai módszerekkel könnyen meghatározhatók. Az alkalmazott dózisuk természetesen függ a kezelt beteg vagy állat betegségének fajtájától és súlyosságától és diagnózis alapján állapítják meg. Az általában alkalmazott terápiásán hatásos dózis körülbelül 0,0110 mg/kg/nap előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap.
A találmány szerinti eljárással előállítót (I) általános képletű vegyületek, amelyek pepszin inhibiáló hatással rendelkeznek, célszerűen olyan (I) általános képletű vegyületek, melyeknél Rj jelentése olyan, az (I) képletnél megadott di illetve tripeptid, amely tartalmaz Val vagy Iva csoportot. Pepszin inhibitorként előnyösen alkalmazható vegyületek például
Iva-Val-Leu(CF2-CH2-NH)(Ala)Iva,
Iva-Val-Val-Leu(CF2-CH2-NH)(Ala)Iva.
Ezek a vegyületek inhibiálják a pepszint és így gyomorfekély ellenes hatásúak és gyomorfekély kezelésé5 ben és megelőzésében alkalmazhatók. Alkalmazásuk módja, hatásosságuk és egyéb enzim inhibiálásra jellemzőbiokémiai jellemzőika szakirodalomban ismert és általánosan alkalmazott biokémiai módszerekkel könnyen meghatározhatók. Az alkalmazott dózis tér- 5 mészetesen függ akezelt beteg vagy állat betegségének típusától és súlyosságától és diagnózis alapján határozzákmeg. Az általában alkalmazott terápiásanhatásos dózis körülbelül 0,01-10 mg/kg/nap, előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap. 10
A találmány szerinti eljárással előállított © általános képletű vegyületek, amelyek katepszinD inhibiáló hatással rendelkeznek, célszerűen olyan © általános képletű vegyületek, melyeknél Rj jelentése olyan, az © képletnél megadott di- illetve tripeptíd, amely tar- 15 talmaz előnyösen Val vagy Alá aminosav egységet, vagy CBZ csoportot, és X jelentése előnyösen metincsoport.
A fent említett vegyületek katepszin D inhibiáló hatással rendelkeznek és ennélfogva ugyanolyan alkal- 20 mazásra alkalmasak, mint amelyet az © általános képletű emberi Ieukocita elasztáz inhibitorokra leírtunk, valaminthatásos demyelinező szerek és így idegszövet károsodás megelőzésében alkalmazhatók. Alkalmazásuk módja, hatásosságuk és enzim inhibiáló 25 hatásukkal kapcsolatos biokémiai jellemzőik a szakirodalomban ismert és általánosan alkalmazott biokémiai módszerekkel könnyen meghatározhatók. Az alkalmazott dózis értéke természetesen függ a kezelt beteg vagy állat betegségének fajtájától és súlyosságától 30 és diagnózis alapján állapítandó meg. Az általában alkalmazott terápiásán hatásos dózis körülbelül 0,0110 mg/kg/nap, előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap érték.
A találmány szerinti eljárással előállított © általános képletű vegyületek közül néhány enkefalináz en- 35 zim inhibiáló hatással is rendelkezik, és ennél fogva módja, hatásosságuk és enzim inhibiálásra jellemző egyéb biokémiai tulajdonságaik a szakirodalomban ismert és általánosan alkalmazott biokémiai módsze- 40 rekkel könnyen meghatározhatók. Az alkalmazott dózisuk természetesen a kezelt beteg vagy állat betegsége fajtájának és súlyosságának függvénye és diagnózis alapján állapítandó meg. Az általában alkalmazott terápiásán hatásos dózis körülbelül 0,01-10 mg/kg/nap, 45 előnyösen 0,1-10 mg/kg'nap.
A találmány szerinti eljárással előállított © általános képletű vegyületeknek, amelyek pszeudomonász alasztáz inhibiáló hatással rendelkeznek, előnyös képviselője a
MeOSuc-Ala-AIa-(CF2-Ile-NH)m-Ala-NH2.
Ezek a vegyületek pszeudomonász elasztáz inhibiálő hatással rendelkeznek és ennélfogva antxbakteriális szerként alkalmazhatóak különösen pszeudomonász baktériumok által okozott fertőzések esetében. Alkalmazásuk módja, hatásosságuk és enzim inhibiálásra jellemző egyéb biokémiai tulajdonságaik a szakirodalomban ismert és általánosan alkalmazott biokémiai módszerekkel könnyen meghatározhatók. Alkalmazott dózisuk természetesen a kezelt beteg vagy állat betegségének és a betegség súlyosságának függvénye, amelyet diagnózis alapján határoznak meg. Az általában alkalmazott terápiásán hatásos dózis körülbelül 0,01-10 mg/kg/nap, előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap.
A találmány szerinti eljárással előállított © általános képletű vegyületek, amelyek leucin aminopeptidáz enzim inhibiáló hatással rendelkeznek, célszerűen olyan © általános képletű vegyületek, melyeknél Rj jelentése hidrogénatom, és amelyek előnyös képviselői a
H-Leu(CF2-CH2-NH)m-AIa-NH-benzn, H-Leu(CF2-CH2-NH)m-Val-NH-benzil, H-Leu(CF2-CH2-NBQ(Ala)CO-benzil.
Ezek a vegyületek a leucin aminopeptidáz enzim inhibitorai és ennél fogva immunostimulánsokként alkalmazhatóak ismert rákellenes terápiás eljárásokkal kombinálva. Alkalmazásuk módja, hatásosságuk és enzim inhibiálással kapcsolatos egyéb biokémiai jellemzőik a szakirodalomban ismert és általánosan alkalmazott biokémiai módszerekkel könnyen meghatározhatók. Alkalmazott dózisuk természetesen a kezelt beteg vagy állat betegségénekfajtájától és súlyosságától függ és diagnózis alapján határozzák meg. Az általában alkalmazott terápiásán hatásos dózis körülbelül 0,01-10 mg/kg/nap, előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap.
A találmány szerinti eljárással előállított © általános képletű vegyületek, amelyek szövet vagy plazma kallikreinek inhibitorai, olyan © általános képletű anyagok, ahol az általános képletben Rj jelentése előnyösen egyPhe-csoportot tartalmazó dipeptid.
Ezek a vegyületek a szövet vagy plazma kallikreinek inhibitorai és ennélfogva inhibiálják a kinin képződést. A kininek általában a gyulladással vagy fertőzéssel, azaz bakteriális vagy vírusos fertőzéssel együttjáró fájdalomérzetet és érrendszeri permeabilitást indukáló anyagok, és ennél fogva a kinin képződés inhibiálásában kifejtett hatásuk alapján a vegyületek alkalmasak a fájdalom és gyulladás kezelésére. Ezen túlmenően a vegyületek alkalmasakfogamzásgátlásban való alkalmazásra, mivel jelentősen befolyásolják a normális sperma működési folyamatát. Alkalmazott terápiásán hatásos dózisuk általában 0,01-10 mg/kg/nap, előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap.
Miután a találmány szerinti eljárással előállítottvegyületek csoportjait és egyes alcsoportjait az egyes enzimek inhibiálására vonatkozó részletezéssel leírtuk, az alábbiakban a találmány szerinti előállítási eljárást ismertetjük.
Általános eljárás szerint a találmány szerinti © ál50 talános képletű vegyületeket a szakirodaiomban ismert kémiai eljárásokkal állíthatjuk elő. A szokásosan alkalmazott peptidkapcsolási reakciókban alkalmazott kulcsintermediereket az (Va) általános képlettel jellemezhetjük, ahol az általános képletben R2 jelen55 tése a fent megadott, és Pg valamint P’^ jelentése egyenként védőcsoport, előnyösen egymástól eltérő védőcsoport, hogy elősegítse a szelektív eltávolítást, amely helyzettől, típustól és reakciósortól függ, amely ahhoz szükséges, hogy a végterméket ebből a közbenső 60 termékből előállítsuk; a védőcsoportok kiválasztását a
HU 204 847 Β szakirodalomban jól ismert elveknek megfelelően végezzük.
A szükséges (Va) általános képletű közbenső termékeket az A. reakcióvázlatnak megfelelő eljárással állítjuk elő.
Az A. reakcióvázlat reakciólépéseinek végrehajtása során előnyösen a (VI) általános képletű aldehidből indulunk ki, ahol a védőcsoport karbamát-csoport ahol Pg jelentése előnyösen benziloxi-karbonil-csoport (CBZ). A védőcsoporttal ellátott aldehidet bróm-difluor-ecetsav észterével, előnyösen etilészterével cink jelenlétében kondenzációs reakcióba visszük. A reakciót előnyösen vízmentes aprotikus oldószerben, például tetrahidrofiiránban, éterben, dimetoxi-etánban és hasonlókban nitrogén atmoszférában hajtjuk végre. A reakcióelegyet visszafolyatás melletti forrás körülményei között enyhén forraljuk, előnyösen körülbelül 60 °C hőmérsékleten körülbelül 1-12 óráig. A (VII) általános képletű észtert vízmentes körülmények között folyékony ammóniával reagáltatva a (VHI) általános képletű elsőrendű amiddá alakítjuk. A reakciót előnyösen például vízmentes dietiléterben hajtjuk végre. Az amiddá alakítást -78 °C-on kezdjük majd a reakcióelegyet ammóniával való telítés után lassan engedjük szobahőmérsékletre melegedni. Az így képződött amidot kémiai módszerrel a szabad ammná redukáljuk. A kémiai redukció könnyen végrehajtható az amid diboránnal, előnyösen diborán-dimetilszulfoxid komplex-szel nitrogén atmoszférában, vízmentes aprotikus oldószerben (például tetrahidrofuránban) végrehajtott reakciója segítségével visszafolyatás melletti forralás körülményei között. A redukció a kívánt amint eredményezi, savaddíciós só (például sósavval képzett só) formában és a pH megfelelő beállításával a szabad amin állítható elő, amely alkalmasan védőcsoporttal, például P csoporttal látható el, ahol a P’g csoport lehet t-butoxi-karbonil-csoport. A védőcsoport bevezetését szokásosan alkalmazott reakciókörülmények (például /BOC/2O, tetrahidrofurán alkalmazásával szöbahőmérsékleten) között végezhetjük el. Más foganatosítási mód szerint a szabad amint olyan reakciókörülmények közé vihetjük, amely megfelel a difiuor-metilén-csoportra történő P’ peptíd vagy alfa-aminosav egység bevezetésére.
Az (Va) általános képletű közbenső termék előállítása után a szokásosan alkalmazott alfa-aminosav vagy peptid kapcsolási eljárásokat alkalmazhatjuk az egyes (1) általános képletű vegyületek előállítására. A gyakorlatban előnyösebb a difluor-metilén-csoport „bal” oldalán végrehajtani a kapcsolást, mielőtt a „jobb oldali” egységek kapcsolását végezzük, mivel a CBZ védőcsoport általában stabilabb és ez a kívánt termékek könnyebb szintézisét biztosítja. Ezen reakciókat általános esetben a C. reakcióvázlat szerint hajthatjukvégre.
A Swern oxidációt úgy hajtjuk végre, hogy 2-10 ekvivalens dimetilszulfoxidot reagáltatunk 1-6 ekvivalens trífluor-ecetsavanhidriddel vagy oxalil-kloriddal vízmentes körülmények között (a reagenseket inért oldószerben, például diklórmetánban oldjuk és a reakciót inért gáz, például nitrogén vagy ezzel ekvivalens gáz, atmoszférában hajtjuk végre) körülbelül (-80)(-50) °C-on reagáltatjuk és a szulfónium adduktot in situ állítjuk elő. A szulfónium addukthoz 1 ekvivalens megfelelő alkoholt adunk, amely a (VH) és (VIH) általános képletű anyagokból a (XXVIII) illetve a (XXIX) általános képletű savakkal képzett (ΧΠ) általános képletű anyag. Az alkoholokat előnyösen inért oldószerségű dimetilszulfoxidban oldjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk körülbelül 10-20 percre -50 °C-ra melegedni, majd a reakciót 3-10 ekvivalens tercier amin, például trietilamin, N-metil-morfolin, stb., hozzáadásával leállítjuk, majd ha Rb jelentése alkilcsoport, N-alkilezést haj tünk végre.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa
4-(/Beriziloxi-karboniI/-amino)-2,2-difluor-3-hid roxi-6-metil-heptánsav etilészter
2,080 g (8,3 mmól) L-N-(benzoiloxi-karbonil)-leucinal és 2,23” g (11 mmól) etil-bróm-difluor-acetát 15 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetjük 0,710 g aktív cinkrost 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készült és visszafolyatás mellett forralt elegyéhez. A beadagolás befejezése után az oldatot 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml etilacetát, telített sóoldat és 1 mólos káliumhidrogénszulfát oldat (20 ml) beadásával a reakciót leállítjuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, bepároljuk és a maradékot gyorskromatográfia segítségével, szilikagélen, etilacetát/ciklohexán, 1:9 eluens alkalmazásával tisztít juk. 1,130 g várt észtert kapunk (termelés 36%).
Rf: 0,57 (etilacetát/ciklohexán, 1:1).
2. példa
4-(/Benziloxi-karbonil/-amino)-2,2-difluor-3-hid roxi-6-metil-heptánamid
0,820 g (2,2 mmól) 4-(/benziloxi-karbonil/-amino)2.2- difluor-3-hidroxi-6-metil-heptánsav etilészter 10 ml vízmentes dietiléterben készült oldatán, -78 ’Con száraz ammóniagázt buborékoltatunk keresztül. Az oldat telítésének elérése után a hőmérsékletet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni és a felesleg ammóniát eltávolítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot pentánban eldolgozzuk és szilárd anyagként kvantitatív termeléssel a kívánt amidot kapjuk.
MS(CI/NH3): 345 (MH+).
3. példa
N^-CBenziloxi-karbonifl-N1 - (t-butoxi-karbonil)2.2- difluor-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptán-diamin
Nitrogén atmoszférában 0,185 g (0,53 mmól) 4(/benziloxi-karbonil/-amino)-2,2-difluor-3-hidroxi6-metil-heptánamid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához 1 ml 1 mólos borán/dimetilszulfid diklórmetánnal hígított oldatát adjuk. Areak7
HU 204 847 Β cióelegyet 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 3 ml metanolt, 6 ml 1 n díetiléteres sósav oldatot adunk hozzá. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vízben oldjuk, majd a vizes fázist dietiléterrel mossuk, A vizes fázis pH értékét 10-re állítjuk be. A dietiléterrel végrehajtott extrakció az amin közbenső terméket szolgáltatja, amelyet közvetlenül N-BOC védett formává alakítunk. Erre a célra 1,5 ekvivalens dibenzilkarbonátot alkalmazunk tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten. A várt 6-butil-karbamátot kromatográfia segítségével (szilikagélen, etilacetát/ciklohexán, 1:1 eluens alkalmazásával) tisztítjuk. 0,180 (79% termelés) g terméketkapunk.
Rj:0,63 (etilacetát/ciklohexán, 1:1).
4. példa
N-(Benziloxi-karbonil)-2,2-difluor-3-hidroxi-6 -metil-l,4-heptán-diamin. trifluoracetát
0,320g (0,75 mmól) N4-(benziIoxi-karbonll)-N1-(tbutoxi-karbonil)-2,2-difluor-3-hidroxi-6-metil-l,3heptán-diamin 5 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát 30 percig 0 ’C-on keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradék olajat többször dietiléterrel eldolgozzuk majd szárazra pároljuk. A kívánt amint kvantitatív termeléssel kapjuk és további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben. A tiszta szabad amint az alábbi eljárással izoláljuk: a trifluoracetát só díetiléteres oldatát háromszor telített nátríumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. Aszerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A várt N4-(benziloxi-karbonil)2,2-difluor-3-hidroxi-6-metiI-l,4-heptán-diamint kapjukfehér szilárd anyagként (78% termelés). Elemanalízis a Cj 6^24^203¾ képlet alapján: számított: C: 58,17, H: 7,32, N: 8,48%, mért: C:57,66,11:7,18,N: 8,31%.
5. példa ^-(Benziloxi-karbonil^^-difluor-S-hidroxi-N1(2-izovaleriI-amxno-propionil)-6-metiÍ-l,4-heptándiamin
0,130 g (0,75mmól) N-izovaleril-D-alanin 5ml száraz acetonitrilben készült oldatához nitrogén atmosz- l férában 0,075 g (0,75 mmól) N-metil-morfoIint adunk. A kapott oldatot -20 ’C-ra hűtjük és az oldathoz 0,103 g (0,75 mmól) izobutil-klór-formiátot csepegtetünk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd a hideg reakcióelegyhez0,333 g (0,75 mmól) N4-(benzilo- £ xi-karboniI)-2,2-difluor-3-hidroxi-6-metH-l,4-hept án-diamin trifluoracetát és 0,080 g N-metil-morfölin 5 ml száraz dűnetilformamidban készült oldatát adjuk. Az elegyet 4 óráig -20 ’C-on keverjük, majd a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelked- £ ni. A keverést 15 óráig folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet betöményítjük és nagyvákuum alá helyezzük, hogy a dimetilformamidot teljesen eltávolítsuk. A kapott maradékot kromatográfia segítségével (szilikagélen, etilacetát eluens alkaünazá- 6 savai) tisztítjuk. A kívánt pepiidet 65% termeléssel kapjuk.
RpO.13 (etilacetát/ciklohexán, 1:1).
Elemanalizis a C24H37N3O5F2 képlet alapján:
számított:C: 59,36, H: 7,68, N: 8,65%, mért:C: 59,72, H: 7,72, N: 8,54%.
6. példa
2.2- Difluor-3-hidroxi-N1- (2-/izovaleril-aminoZ10 propionil)-6-metil-l ,4-heptán-díamin
0,192 g (0,39 mmól) N4-/benziloxi-karboniI/-2,2. difluor-3-hidroxi-N1- (2-/izovaleril-amino/-propionil)-6-metil-l,4-heptán-diamin 20 ml etanolban készült oldatát 0,010 g 10% aktív szénre felvitt palládi5 um katalizátor jelenlétében, 5 óráig szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában keverjük. A hidrogén atmoszférát ezután nitrogén atmoszférára cseréljük és a katalizátort leszűrjük Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 0,125 g fehér szilárd terméket ka!0 púnk (82% termelés).
7. példa
2.2- Difluor-3-hidroxi-N4- (2-/izovaleril-amíno/izovalerilJ-N1- (2-/izovalerH-amino/-propionil)-65 metil-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet az 5. példa eljárása szerint a 6. példa amínjából kiindulva N-izovaleril-L-vaiint alkalmazva, állítjuk elő. (30% termelés).
Rj: 0,45 (metanol/kloroform, 8:92).
MS(CIZNH3):535(MH+).
8. példa
2.2- Difluor-N4-(2-/izovaleriI-amino/-izovaleril)-NI -(2-/izovaIeril-amino/-propil)-6-metil-3-oxo-l,4-hep tán-diamin
0,024 g (0,045mmól) 2,2-difluor-3-hidroxi-N4-(2/izovaIeril-amino/-izováIeril)-N1- (2-/izovaleril-amino/-propü)-6-metil-l,4-heptán-díamin 5 ml diklórmetánban készült oldatát 0,026 g piridinium-dikro> mát és 0,038 g 3A’ molekulaszita 41 jégecetben készült élegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 15 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,080 g Florisilt adunk hozzá és további 15 percig keverjük, majd homokpadon leszűrjük. Az oldószert eltávolítjuk és a i maradékot kromatográfia (szilikagélen, etilacetát/aceton, 7:3, eluens alkalmazásával) segítségével tisztítjuk.Fehér szilárd 0,013 g (15% termelés) kívánt difluor-ketont kapunk.
R^: 0,46 (metanol/kloroform, 8:92).
MS(CI/NH3):532(M+).
9. példa ^-(Benziloxi-karbonil^Z-difluor-S-hidroxi-N1(2-/(izopentil-amíno)-karbonil/-propionil)-6-metil-l ,4-heptén-diamin
0,155 g (0,82 mmól) 2-(/izopentil-amíno-karbonil)propánsav 0,126 g (1-hidroxi-benzotriazol) hidrát és 0,169gN,N'-diciklohexil-karbodiimid5nil vízmentes dildórmetánban készült oldathoz 0 ’C-on 0,363 g (0,82 mmól) N4-(benziIoxi-karboniI)-2,2-difluor-3-hidro8
HU 204 847 B xi-6-metil-l,4-heptán-dÍamin trifluoracetát és
0,083 g (0,82 mmól) N-metil-morfolln 3 ml diklórmetánban készült oldatát adjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk 1 óra eltelte után és a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A várt pepiidet 83% termeléssel izoláljuk (0,340 g) oszlopkromatográfiás tisztítás segítségével (szilikagél, etilacetát/kloroform, 1:1 eluens).
Rfl 0,16 (etilacetát/kloroform, 1:1).
Elemanalízis a C25H39N3O5F2 képlet alapján:
számított: C: 60,10, H: 7,87, N: 8,41%, mért: C: 60,26, H: 7,81,N: 8,33%.
10. példa
Z^-Difluor-S-hidroxi-N1 -[2- (/izopentil-amino/karbonü)-propionil]-6-metü-1,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 9. példában előállított pepiidből a 6. példa eljárása szerint állítjuk elő. Termelés 96%.
11. példa
2.2- Difluor-3-hidroxi-N4- /2-(izovaleril -aminoizóvalerilZ-N1- [(/izopentil-amino/-karbonil)-propioml]-6-metil-1,4-heptén-diamin
A címbeli vegyületet a 10. példában előállított aminból és N-izovaleril-L-valínból kiindulva a 9. példa eljárása szerint állítjuk elő. Termelés 10%.
Rf:Q,41 (metanol/kloroform, 8:92).
MS(C1/NH3):549(MH+).
12. példa
2.2- Difluor-N4-(2-/izovaleril-ammo/-izovaIeril)-N1 -[2-(/izopentil-amin/-karbonil)-propionil]-6-metil-3 -oxo-1,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 11. példában előállított alkoholból a 8. példa eljárása szerint állítjuk elő. Termelés 75%.
MS/CI(NH3): 547 (MH+).
13. példa
4-(/Benziloxi-karbonil/-amino)-2,2-difluor-3-hid roxi-5-fenil-pentánsav etilészter
A címbeli vegyületet L-N-(benziloxi-karbonil)-fenil-alanínból és etil-bróm-difluor-acetátból kiindulva, az 1. példa eljárása szerint állítjuk elő. 75% termelés.
Rf: 0,5 (etilacetát/ciklohexán, 1:1).
Elemanalízis a C2iH23NO5F2 képlet alapján: számított: C: 61,91, H: 5,69, N: 3,44%, mért: C: 62,19, H: 5,75, N: 3,55%.
14. példa
4-(/Benziloxi-karbonil/-amino)-2,2-dífluor-3-hid roxi-5-fenil-pentánamid
A címbeli vegyületet a 13. példában előállított észterből a 2. példa szerinti eljárással állítjuk elő 98% termelés.
15. példa ^-(Benziloxi-karbonilJ-N1- (t-butoxi-karbonil)2,2-difluor-3 -hidroxi-5-fenil-1,4-pentán-diamin
A címbeli vegyületet a 14. példában előállított araidból a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 64%.
16. példa
N1 - (t-Butoxi-karbonil)-2,2-difluor-3-hidroxi-5f enil-1,4-pentán-diamin
A címbeli vegyületet a 15. példában előállított dikarbamátból a 6. példa szerinti eljárással kvantitatív termeléssel állítjuk elő.
17. példa
N4-Benzoil-N1 - (t-butoxi-karbonil)-2,2-difluor-3hidroxi-5-fenil-l,4-pentán-diamm
0,33 g (1,03 mmól) N1-(t-butoxi-karboniI)-2,2-difluor-3-hidroxi-5-fenil-l,4-pentán-diamm és 0,145 g benzoil-klorid (1,02 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát 0,101 g (1 mmól) trietilamin jelenlétében 14 óráig szobahőmérsékleten keverjük Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot diklórmetán és víz elegyében felvesszük. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát/pentán oldószerelegyből átkristályosítjuk és a kívánt fehér szilárd terméket kapjuk.
Elemanalízis a C23H28N2O4F2 képlet alapján: számított: C: 63,58, H: 6,49, N: 6,45%, mért: C: 63,68, H: 5,75, N: 6,85%.
Termelés: 49%.
18. példa
N4-Benzoil- 2,2-difluor-3-hidroxi-5-fenil-l,4pentán-diamin trifluoracetát
A címbeli vegyületet a 17. példa termékéből a 4. példa szerinti eljárással kvantitatív termeléssel állítjuk elő. Termelés: 82%.
19. példa
N1-Acetil-N4-benzoíl- 2,2-difluor-3-hidroxi-5-fenil-l,4-pentán-diamin
A címbeli vegyületet a 18, példában előállított aminból ecetsavanhidrid segítségével 2 ekvivalens Nmetil-morfolin jelenlétében a 17. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés: 50%.
MS(CI/NH3): 377 (MH+).
20. példa
N1-AcetiI-N4-benzoil- 2,2-dífluor-3-oxo-5-fenil1,4-pentén-diamin
A címbeli vegyületet a 19. példában előállított alkoholból a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
Rf: 0,25 (metanol/kloroform, 8:92).
MS(CI/NH3): 375 (MH+).
Termelés: 30%.
21. példa
4-(/Benziloxi-karboniI/-amino)-2,2-difluor-3-hid roxi-5-metil-hexánsav etilcszter
A címbeli vegyületet L-N-(benziloxi-karboniI)-va9
HU 204847 Β linalból és etil-bróm-dífluor-acetátból kiindulva az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő. 50% termelés.
22. példa
4-(/Benziloxi-karbonil/-amino)-2,2-difluor-3-hid 5 roxi-5-metiI-hexánamxd
A címbeli vegyületet a 21. példában előállított észterből a 2. példa szerinti eljárással kvantitatív termeléssel állítjuk elő.
23. példa ^-(Benziloxi-karbonilJ-N1- (t-butoxi-karbonil)2,2-difluor-3-hidroxi-5-metil-l,4-hexán-diamin
A címbeli vegyületet a 22. példában előállított amidből a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Tér- 15 melés40%.
^:0,50 (etilacetát/ciklohexán, 1:1).
24. példa
N1- (t-Butoxx-karboniI)-2,2-difluor-3-hxdroxi-5- 20 metil-l,4-hexán-diamin
A címbeli vegyületet a 23. példában előállított dikarbamátból kiindulva a 6. példa szerinti eljárással kvantitatív termeléssel állítjuk elő.
25. példa
NI-(t-Butoxi-karboxxil)-2,2-difluor-3-íudroxi-N4(=metoxi-szukcinil/-L-alanil-L-alanil-L-propil)-5metil-l,4-hexán-diamin
A címbeli vegyületet a 24. példában előállított 30 amidből és (metoxi-szukcinil)-L-alanil-L-alanil-Lproünből kiindulva az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 48%.
26. példa 35
2,2-Difluor-3-hidroxi-N4- (/metoxi-szukciml/-Lalanil-L-alaniI-L-prolil)-5-metil-l,4-hexán-díamin trifluoracetát
A címbeli vegyületet a 25. példában előállított termékből a 4. példa szerinti eljárással kvantitatív terme- 40 léssel állítjuk elő.
27. példa
2.2- Difluor-3-hidroxi-N4- (/metoxi-szukcinil/-Lalanil-L-alanil-L-prolilJ-ő-metil-N1- (2-metil-maIo- 45 namoil)-l,4-hexán-diamin
A címbeli veghyületet a 26. példában előállított amin sóból és 2-metiI-maionaműxosavbóI állítjuk elő a 9. példa eljárása szerint. :
]
28. példa
2.2- Difluor-N 4- (/metoxi-szukcinil/-L-alanii-Lalanü-L-proIilj-ő-metil-N1- (2-metil-malonamoH)-3oxo-1,4-hexán-diamin ί
A címbeli vegyületet a27. példában előállított alko- 55 hóiból a 8. példa eljárása szerint állítjuk elő. í e
29. példa
5-(/Benziloxi-karboniI/-amíno)-3,3-difluor-4-hid roxi-7-metil-2-oktanon 60 , 0,195 g (0,5 mmól) 4-(/benziloxi-karbonil/-araino)2,2-difluor-3-hidroxi-6-metil-heptánsav etilészter ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 78 ’C-on Imi 1,6 mólos dietiléterben készült metillíti5 um oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 óráig -78 ’C-on keverjük, majd a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. A keverést szobahőmérsékleten 3 óráigfolytatjuk. Az elegyethidrolizáljuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk és magnéziumszulfáton megszárftjuk. Az oldatot leszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradék olajos anyagot osriopkromatográfia segítségével (szilikagél, etilacetát/ciklohexán, 2:8) tisztítjuk. 0,080 g színtelen, olajos kívánt ketont ka15 púnk. Termelés 47%.
Rf:0,56 (etilacetát/ciklohexán, 1:1).
30. példa
N5-(BenziIoxi-karbonü)-N2- (t-butoxi-karbonü)20 3,3-difIuor-4-hidroxi-7-metÍl-2,5-oktán-d!amin
0,080 g (5-(/benziIoxi-karbonil/-amino)-3,3-difluor-4-hidroxi-7-metil-2-oktanon (0,23 mmól), 0,177 g ammónium-acetát (2,3 mmól) és 0,010 gnátriumcianoborhidrid (0,16 mmól) 3 ml etanolban készült ele25 gyét nitrogén atmoszférában 20 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 1 n sósav (2 ml) segítségével megsavanyftjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot vízben oldjuk. A vizes fázist dietiléterrel mossuk. A vizes fázis pH értékét 10-re állít30 juk. A dietiléteres extraktum a közbenső termék amint tartalmazza, -amelyet közvetlenül N-BOC védett formává alakítunk (1,5 ekvivalens diterc-butilkarbonát, tetrahidrofurán, szobahőmérsékleten). A várt dikarbamátot kromatográfía segítségével (szili35 kagél, etilacetát/ciklohexán, 1:1) tisztítjuk. Termelés 10%.
31. példa
N1- (2-[/benzil-amino/-karboniI]-3-metil-butano40 ü)-N4 -(benzil-oxi-karbonil)-2,2-difluor-3-hidroxi-6metil-1,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 4. példában előállított amimből és 2-(/benzil-amino/-karbonil)-3-metil-butánsavból kiindulva, a 9. példa szerint állítjuk elő. Termelés 45 55%.
Rj: 0,60 (etilacetát).
MS(CI/NH3):548(M+).
Elemanalízis a C2gH3gN3O5F2 képlet alapján: számított: C:63,60,H:7,18,N:7,67%, mért: C: 63,71, H: 7,10, N: 7,44%.
32. példa
N1 -[2-(/bcnzil-amino/-karbonil)-3-metil-butanoil]-2,2-dÍfluor-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptán-diamin 55 A címbeli vegyületet a 31. példában előállított anyagból kiindulva a 6. példa eljárása szerint állítjuk elő. Termelés 97%.
33. példa
N1- [2-(/Benzil-amino/-karbonil)-3-metiI-butano10
HU 204 847 Β il]-N4.-(N-(benziloxi-karbonil)-Nin’- (t-butoxi-karbonil)-L-hisztidil)-2,2-difluor-3-hidroxi-6-metil-l,4heptán-diamin
A címbeli vegyületet N-(benziloxi-karbonil)-Nim(t-butoxi-karbonil)-L-hisztidinből és a 32. példában előállított aminból az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 65%.
Rf: 0,35 (etilacetát).
MS(CI/NH3):785(MH+).
34. példa
N1 -[2-(/Benzil-amino/-karbonil)-3-metil-butanoíl]-N4-(N““-/ t-butoxi-karbonil/-L-hisztidil)-2,2-difluor-3-hidroxi-6-metil-1,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 33. példában előállított termékből a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 90%.
35. példa
N1- [2-(/Benzil-amino/-karbonil)-3-metil-butanoil]-N4-[^í-/benziloxi-karbonil/-3-(/l-naftil/-alanil)Nim-(t-butoxi-karbonil)-L-hisztidil] -2,2-trifluor-3 hidroxi-6-metil-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet az N-(benziloxi-karbonil)-3(/l-naftil/-alaninból) és a 34. példában előállított aminból kiindulva az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 77%.
36. példa
N1- [2-(/Benzil-ammo/-karbonil)-3-metil-butanoil]-N4-jN-(benziloxi-karbonil)-L-(fenil-alanil)-Nim-( t-butoxí-karbonil)-L-hisztidil]-2,2-difluor-3-hidroxi -6-metil-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet N-(benziloxi-karbonil)-L-fenil-alaninból és a 34. példában előállított aminból kiindulva az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 60%.
37. példa
N1- [2-(/Beuzil-amino/-karbonil)-3-metil-butanoil]-N4- [N-(t-butoxi-karbonil)-L-(fenil-alanin)-L-(nvalil)]-2,2-difluor-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptán-dia min
A címbeli vegyületet N-(t-butoxi-karbonil)-L-(fenil-alaniI)-L-n-valinból és a 32. példában előállított aminból kiindulva, az 5. példa szerinti eljárással állítottuk elő. Termelés 58%.
Rf: 0,56 (metanol/loroform, 8:92).
MS(CIZNH3):760(MH+Ö.
38. példa
N1- [2-(/BenzU-amino/-karbonil)-3-metil-butanoíl]-N4- [N-(t-butoxi-karbonil)-L-(fenil-alanil)-L-(nvalil)]-2,2-difÍuor-6-metil-3-oxo-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 37. példában előállított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással 70%-os termeléssel állítjuk elő.
R^: 0,62 (metanol/kloroform, 8:92).
MS(C17NH3:758(MH+).
39. példa
N1 -[2-(/Benzil-amino/-karbonil)-3-metil-butanoil]-N4-[N-(benziloxi-karbonil)-L-(fenil-alanil)-NÍra-( t-butoxi-karboníl)-L-hísztidil]-2,2-difluor-6-metil3 -oxo-1,4-heptán-díamin
A címbeli vegyületet a 36. példában előállított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással 63%-os termeléssel állítjuk elő.
Rf: 0,29 (etilacetát).
MS(CI/NH3):930(MH+).
40. példa
N1 - [2-(/Benzil-amino/-karbonil)-3-metil-butanoil]-N4- [N-(benziloxi-karbonil)-L-(fenil-alaml)-Lhisztidil]-2,2-difluor-6-metil-3-oxo-l,4-heptán-dia min
0,035 g (0,04 mmól) N^p-^enzil-aminoAkarbonÍl)-3-metil-butanoil]-N4-[N-(benziloxÍ-karbonil)-L(fenil-alanil)-Nim- (t-butoxi-karbonil)-L-hisztidil]2,2-difluor-6-metü-3-oxo-l,4-heptán-diamin és 5 ml trifluor-ecetsav elegyét 1 óráig 0 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. A szerves oldatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk A maradékot gyorskromatográfia segítségével (szüikagél; kloroform/metanol 98:2-92:8 eluens alkalmazásával) tisztítjuk. 0,019 gfehér szilárd címbeli vegyületet kapunk (61 % termelés).
MS(DCI/CI+/NH3): 830 (MH+, 90); 722/83/, 683/100/, 649/21/, 575/60/, 50.4/76/.
Rf: 0,14 (szilikagél; CHCl3/MeOH92:8)
41. példa
N4 -(Benziloxi-karbonil)-2,2-difluor-3-hidroxi-6metil-N1 -[3-metil-2R-(/fenil-acetil/-amino)-butanoil]-l ,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 4. példában előállított aminból és N-(fenil-acetil)-D-valinból kiindulva a 9. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 38%.
Rf: (szilikagél, etilacetát) 0,52.
MS: 565(MNH4 +, 57); 548(MH , 38); 457(85); 440(63); 414(100); 324(11).
42. példa
2,2Difluor-3-hidroxi-6-metil-N1- {3-metil-2R[(fenil-acetil)-amino]-butanoil}-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 41. példában előállított karbamátból kiindulva a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 63%.
43. példa
N4 -[N-(t-butoxi-karbonil)-L-(fenil-alanil)-L-(nvalil)]- 2,2-difluor-3-hidroxi-6-metil-N1-[3-metil2R-(/fenil-acetil/-amino)-butanoil]-l,4-heptán-diam in
A címbeli vegyületet az N-(t-butoxi-karbonü)-L(fenil-alanil)-L-n-valinból és a 42. példában előállított aminból kiindulva a 9. példa szerinti eljárással állítjuk
HU 204847 Β elő; (alkalmazott eluens diklórmetán/dimetilformamid 3:1). MS(DCI/CI+NH3): 777(MNH4+). 66); 760(MH4+, 100); 703((20);686(15), 660(15).
Termelés 97%.
44. példa
N4 -[N-(t-butoxi-karbonil)-L-(fenil-aIanil)-L-(nvalUjj^á-difluor-ő-metU-N1- [3-metiI-2R-(/fenüacetiI/-amino)-butanoü]-3-oxo-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 43. példában előállított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 50%.
MS:775(MNH4 +,30);758(MH+, 100).
Rf: 0,66 (szilikagél; CHCl3/MeOH 92:8>
45. példa
N1 -[2-(/Benzil-amino/-karboniI)-3-metiI-butanoilj-N4- [N-(benziloxi-karboniI)-L-(feniI-aIanil)-L-(nvalil)j-2,2-dífluor-3“hídrpxi-6-metil-l,4-heptán-dia min
A címbeli vegyületet N-(benzxIoxi-karbom‘l)-L-(feniI-aIaniI)-L-n-vaIinból és a 32. példában előállított aminból kiindulva a 9. példa eljárása szerint állítjuk elő. Termelés 77%.
Rj: 0,47 (szilikagél, kloroform/metanol 92:8).
MS(DC1/CI+/NH3): 811(MNH4 +, 25); 794(MH+, 9); 703(100); 686(18); 660(5); 613(7).
46. példa
N1- [2-(ZBenzil-amino/-karbonil)-3-metiI-butanoiI]-N4 -JN-(benziIoxi-karbonil)-L-(feniI-alaniI)-L-(nvaIiI)J-2,2-difluor-6-metii-3-oxo-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 45. példában előállított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 82%.
Rf: 0,64 (szilikagél, kloroform/metanol, 92:8),
MS(DCI/a+/NH4):792(MH+).
47. példa
N1- [2-(/Benzil-amino/-karbonil)-3-metil-butano- 40 ilj-N^JN-íbenziloxi-karbonilJ-N011- (t-butoxi-karbonü)-L-hisztidil]-2,2-difluor-6-metiI-3-oxo-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 35. példában előáUított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással állítjuk 45 elő. Termelés 60%.
Rf: 0,44 (szilikagél; etilacetát).
MS(DCFCI+/NH3): 783(MH+, 40); 683(66); 575(38).
48. példa
N1- [2-(/BenziI-amino/-karboniI)-3-metü-butanoil]-N4-p4-(benziIoxi-karbonil)-L-hisztidilj-2,2-difIuor-6-metiI-3-oxo-l,4-heptán-diamin .
A címbeli vegyületet a 47. példában előáUított ketonból kiindulva a 40. példa szerinti eljárással áUítjuk elő. Termelés 54%.
Rf: 0,19 (szilikagél; kloroform/metanol 92:8).
MS(DCI/a+/NH3):683(MH+, 100), 575(60).
49. példa
N1 - [2-(/Benzil-amino/-karbonil)-3-metil-butanoil]-N4-[(N-toenziloxx-karbonxl/-3-/l-naftil/-alanil)N‘nXt-butoxi-karbonil)-L-hisztidii]- 3,3-difluor-6metil-3-oxo-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 35. példában előállított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 50%.
Rf: 0,36 (szilikagél; etilacetát).
MS(DCI7CI+/NH3): 980(MH+, 2); 880(16);
772(100); 753(26); 732(90); 575(23); 498(100).
50. példa
N1- [2-(/Benzií-amino/-karboniI)-3-metií-butanoiI]-N4- [(N-/benziloxi-karbonil/-3-(l-naftil)-alanil)L-hisztidíl]-2,2-difluor-6-metiI-3-oxo-l,4-heptándiamin
A címbeli vegyületet a 49. példában előállított karbamátból kiindulva a 40. példa szerinti eljárással áUítjuk elő.
Termelés 80%.
51. példa
N1 - [2-(/Benzil-amino/-karbonil)-3-metil-butanoil]-N4-[N-(t-butoxi-karbonil)-L-(fenil-alanil)-Nini (t-butoxi-karbonil)-L-hisztidiI]-2,2-difluor-3-hidrox i-6-metil-l ,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet N-(t-butoxi-karbonil)-L-fenil-alaninból ésa 34. példában előállított aminból kiindulva az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 50%.
Rf: 0,43 (szilikagél; etilacetát).
52. példa
N1- [2-(/BenziI-amino/-karbonil)-3-metU-butanoil]-N4-[N-(t-butoxi-karbonil)-L-(fenil-alanil)-Nim (t-butoxi-karbonil)-L-hisztídil]-2,2-difluor-6-metil3-oxo-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet az 51. példában előáUított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 53%.
Rf: 0,57 (szilikagél, etilacetát).
MS(DCLCI+/NH3): 896,5(MH+, 24); 796,4(76); 696,4(4); 649,4(100).
53. példa
N1-^- (/Benzü-amino/-karbonil)-3-metil-butanoilj-N4 -[N-(t-butoxi-karbonil)-L-fenil-alanü)-L-hisztidiI]-2,2-difluor-6-metil-3-oxo-l,4-heptán-diamin 50 0,179 g (0,2 mmól) N^p-í/benzU-aminoZ-karbonU)-3-metiI-butanoUj-N4- [N-(t-butoxi-karbonU)-L(fenU-alanU)-Nim- (t-butoxi-karbonil)-L-hisztidilj2,2-difluor-6-metiI-2-oxo-l ,4-heptán-diamin 3 ml metanolban készült oldatához 0,063 g (0,46 mmól) 55 vízmentes káliumkarbonátot adunk. Az elegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,2 ml ecetsavat adunk hozzá és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, a szerves oldatot 5%os nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk és víz60 mentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. Leszűrjük
HU 204 847 Β és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. A kívánt terméket fehér szilárd anyagként nyerjük ki.
Termelés: 85%.
54. példa
NÍ-PT/Benzoil-aminoZ-karbonily-propanoilj-N4/benzüoxi-karbonil/-2,2-difluor-3-hidroxi-6-metil-l ,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet 2-(/benzil-amino/-karbonil)propánsavból és a 4. példában előállított aminból kiindulva a 9. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 81%.
R^: 0,48 (szilikagél; etilacetát).
MS(DCI/CI+/NH3): 537(MNH4 +, 96); 520(MH+, 100); 420(10); 386(28); 242(37); 225(89).
55. példa
N1 -[2-(/Benzil-amino/-karbpnil)-propanoil]-2,2difluor-3-hidroxi-6-metÍl-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet az 54. példában előállított karbamátból kiindulva a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 87%.
56. példa
N^p-í/Benzil-aminoZ-karbonilJ-propanoilJ-N4 [N-(t-butoxi-karbonilj-L-(fenil-alanil)-L-(n-valil)]-2 ,2-difluor-3 -hidroxi-6-metil-1,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet N-(t-buíoxi-karbonil)-L-(fenil-alanil)-L-n-valinból és az 55. példában előállított aminból kiindulva az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 66%.
Rf: 0,40 (szilikagél; kloroform/metanol, 92:8).
MS(DCI/CI+/NH3): 749(MNH4 +, 28); 732(MH+, 82); 632(39); 282(96); 265(100).
Elemanalízis a C38H55N5O7F2 képlet alapján: számított: C: 62,36; H: 7,57; N: 9,57%, mért:: C: 62,13; H: 7,59; N: 9,34%.
57. példa
N^p-í/Benzil-aminoZ-karbonilJ-propanoilj-N4 [N-(t-butoxi-karbonil)-L-fenil-alanil)-L-(n-valil)]-2 ,2-difluor-6-meíil-3-oxo-l,4-heptán-diamin
Az 56. példában előállított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással a címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés 79%.
Rj, 0,52 (szilikagél; kloroform/metanol, 92:8).
MS(DO/CÍ+/NH3): 748(MNH8 +, 16); 731(MH+, 100).
Elemanalízis a C38H53N5O7F2 képlet alapján: számított; C: 62,53, H: 7,32; N: 9,59%;
mért: C: 62,10; H: 7,37; N: 9,53%.
58. példa
N1 -[2-(/Benzil-amino/-karbonil)-acetil]-N4 -(benziloxi-karbonil)-2,2-difluor-3-hidroxi-6-metil-1,4heptán-diamin
A címbeli vegyületet 2-(/benzil-amino/-karbonil)ecetsavból és a 4. példában előállított aminból kiindulva a 9. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés
65%.
Rf: 0,32 (szilikagél; etüacetát).
MS(DCI/CI+/NH3): 523(MNH4 +, 100); 506(MH+, 26).
Elemanalízis a C26H33N3O5F2 képlet alapján: számított: C: 61,77; H: 6,58;N: 8,31%;
mért: C: 61,50; H: 6,59; N: 8,23%.
59. példa
N1 - (2-/Benzü-amino-karbonil/-acetil)-2,2-difluor-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet az 58. példában előállított karbamátból kiindulva, a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 93%.
60. példa
N1 -[2-(/Benzil-amino-karbonil/-acetÜ)-2,2-difluor-3-hidroxi-6-metil-1,4-heptán-diamin]
A címbeli vegyületet az 58. példában előállított karbamátból kiindulva, a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 93%.
61. példa
N1 -[2-(/Benzil-amino/-karbonil)-acetil]-N4 -|N~(tbutoxÍ-karbonil)-L-(fenil-alanil)-L-(n-valil)]-2,2-dif luor-3-hidroxi-6-metil-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet az N-(t-butoxi-karbonil)-L(fenil-alanil)-L-n-valinból és az 59. példában előállított aminból kiindulva az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 33%.
Rf: 0,42 (szilikagél; kloroform/metanol, 92:8),
MS(DCI/CI+/NH3): 736(MNH4 +, 58); 719(MH+, 100).
62. példa
N1 -[2-(/Benzil-amino/-karbonü)-acetÍl]-N4 -|N-(tbutoxi-karbonil)-L-(fenil-alanil)-L-(n-valil)]-2,2-dif luor-6-metil-3 -oxo-1,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 60. példában előállított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 46%.
Op.:81°C.
Rf: 0,34 (szilikagél, etilacetát).
MS(DC1/CI+/NH3): 716,5(MH+, 100).
62. példa
N1 -[2-(/Benzil-amino/-karbonil)-propanoil]-N4 (t-butoxi-karbonil-2,2-dÍfluor-3-hidroxi-6-metil-l, 4-heptán-diamin
0,257 g (55. példában előállított) hÚ-PT/benzilamino/-karbonil)-propanoil]-2,2-difluor-3-hidroxi6-metil-l,4-heptán-diamin és 0,088 g di-t-butil-dikarbonát 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült elegyét 15 óráig szobahőmérsékleten keverjük Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot kromatográfia segítségével (szilikagél, etilacetát) ciklohexán, 3:7) tisztítjuk. 0,140 g címbeli vegyületet kapunk. Termelés 72%.
Rf: 0,50 (szilikagél; etilacetát).
HU 204847 Β
MS(Dd/a+/NH3): 503(MNH4 +, 60); 486(MH+,
100).
63. példa
NI-[2-(/BenziI-amino/-karbonil)-propanoiI]-N4 - 5 (t-butoxi-karbonil)-2,2-difluor-6-metil-3-oxo-l,4heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 62. példában előállított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 63%. 10
Rj·. 0;60 (szilikagél; etilaeetát).
MS(DC1/CI+/NH3): 501(MNH4 +, 100); 484(MH+,
45).
64. példa 15
N1 -[N-(/Benzii-aniino/-karbonií)-propanoil]-2,2dif!uor-6-metil-3-oxo-l,4-heptán-diamin hidroklorid
0,085 g 63. példában előállított keton és 6 ml sósavval telített dietiléter elegyét 15 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Fehér csapadékválikki, amelyet leszű- 20 rünk és pentánnal mosunk, majd nagyvákuumban megszárítunk.
Rf: 0,46 (szilikagél, AcOHZBuOHZH2O, 2:6:2).
MS(DCFCI+/NH3): 384(MH+, 100); 344(74).
65. példa
N1 -[2-(/BenziI-amino/-karbonií)-3-metiI-butanoil]-N4- (t-butoxi-karbonii)-2,2-difluor-3-hidroxi-6metii-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 32. példában előállított 30 aminból kiindulva a 62. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 65%.
Rf: 0,62 (szilikagél; etilaeetát).
MS(DO/a+/NH3): 531(MNH4 +, 10); 514(MH+,
100). 35
66. példa
N1 -[2-(ZBenziI-amino/-karbonil)-3-metil-butanoilj-N4- (t-butoxi-karbonil)-2,2-difíuor-6-metil~3oxo-1,4-heptán-diamin 40
A 65. példában előállított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással a címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés 79%.
Rfí 0,75 (szilikagél; etilaeetát).
MS(DCI/a+/NH3): 529(MNH4 +, 70); 512(MH+, 45 100).
67. példa
N1 -[2-(/Benzii-amino/-karbonil)-3-metiI-butanoilj-N4- (t-butoxi-karbonü)-2,2-difluor-6-metiI-3- 50 oxo-1,4-heptán-diamin hidroklorid
A címbeli vegyületet a 66. példában előállított ketonból kiindulva a 64. példa eljárása szerint állítjuk elő. Termelés 94%.
Op.: 110 *C (bomlik). 55
Rf:0,65 (szilikagél; AcOHZBuOHZH20,2:6:2).
MS(DCI/CI+/NH3): 4I2(MH+, 75); 372(45);
103(100).
Elemanalízis a C2jH32N3O3F2CIJ32O képlet alapján:
számított: C: 54,13, H:7,35,N: 9,02%, mért: C:54,55, H: 7,37, N: 8,76%.
68. példa
N4- (Benziloxi-karbonil)-2,2-difluor-3-hidroxi-6metil-N1 -[2R-(/fenil-acetil/-amino)-propanoil]-l,4heptán-diamin
A címbeli vegyületet 2R-(/feniI-acetil/-amino)-propánsavból és a 4. példában előállított aminból kiindulva a 9. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 67%.
Op.:146C.
MS(DCI/CI+/NH3): 537(MNH4 +, 100); 520(MH+, 42); 386(20); 153(55).
Elemanalízis a C^H-j5N3O5F2 képlet alapján: számított: C: 62,41; H: 6,79, N: 8,09%, mért: C: 62,34, H: 6,83, N: 7,93%.
69. példa
2,2-Difluor-3-hidroxi-6-metiI-NI-[2R-(/feníI-acetil/-amino)-propanoil]-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 68. példában előállított karbamátból kiindulva a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 95%.
70. példa
N4- (t-Butoxi-karboniI)-2,2-difluor-3-hidroxi-6metil-N1 -[2R-(/fenü-acetiI/-amino)-propanoiI]-l,4heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 69. példában előállított aminból kiindulva a 62. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 78%,
Rf: 0,50 (szilikagél; etilaeetát).
MS(DCI/CI+ZNH3): 503(MNH4 +, 93); 486(MH+, 100).
71. példa
N^t-Butoxi-karbonilJ^^-difluor-ő-metil-N1-!
2R-(/feniI-acetil/-amino)-propionil]-3-oxo-l,4-heptán-diamin
Acímbeli vegyületet a 70. példában előállítottalkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 96%.
Rf: 0,60 (szilikagél; etilaeetát).
MS(DCI7CI+/NH3): 501(MNH4+, 55); 484(MH+, 74); 466(18); 445(44); 428(100).
72. példa
Z^Difluor-ő-metil-N1- [2R-(/fenil-acetil/-amino)propanoil]-3-oxo-l,4-heptán-diaminhidrokIorid
A címbeli vegyületet a 71. példában előállított ketonból kiindulva a 64. példa szerinti eljárással állítjuk elő.Termelés91%.
Op.: 11 l’C (bomlik).
Rf: 0,59 (szilikagél; AcOHZBuOB7H2O/, 2:6:2).
MS(DCI/a+/NH3): 384(MH+, 100); 344(34); 153(85); 103(85).
73. példa
N4- (BenziIoxi-karbonil)-2,2-difluor-3-hidroxi-614
HU 204 847 Β metil-N1-(3-metií-butanoil)-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 4. példában előállított aramból és izovaleriánsavból kiindulva az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 86%.
RpO.33 (szüikagél; etílacetát/ciklohexán, 1:1).
MS(DCI/CI+/NH3): 432(MNH4 +, 100); 415(MH+, 57).
74. példa
2,2-Difluor-3-hidroxi-6-metü-N1 - (3-metil-butanoil)-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 73. példában előállított karbamátból kiindulva a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 89%.
75. példa
N4- |N-(t-butoxi-karbonil)-L-(fenil-alanü)-L-(nvalilJj^á-difluor-S-hidroxi-ó-metil-N1- (3-metilbutanoil)-! ,4-heptáh-diamin
A címbeli vegyületet az N-(t-butoxi-karbonil)-L(fenil-alanil)-L-n-valinból és a 74. példában előállított aramból kiindulva a 9. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelése 82%.
Rf: 0,41 (szüikagél; ídoroform/metanol; 92:8).
MS(DO/CI+/NH3): 644(MNH4 +, 61); 627(MH+, 100).
76. példa
N4 -[N-(t-butoxi-karbonil)-L-(fenil-alanil)-L-(nvaliljj^i-difluor-ő-metil-N1- (3-metil-butanoil)-3oxo-l ,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 75. példában előállított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 60%.
Rfl 0,49 (sziliííagél; ídoroform/metanol; 92:8).
MS(DC1/CI+/NH3): 643(MNH4 +, 100); 625(MH+, 35).
Elemanalízis a C32H50N4O6F2 képlet alapján: számított: C: 61,52; H: 8,07; N: 8,97%;
mért: C:61,56;H:8,35;N:8,81%.
77. példa
N4- (Benziloxi-karbonil)-2,2-difluor-3-hÍdroxi-5fenil-l,4-pentán-diamin
A címbeli vegyület trifluorecetsavas sóját a 15. példában előállított karbamátból kiindulva a 4. példa szerinti eljárással kvantitatív termeléssel állítjuk elő. A trifluorecetsav só éteres oldatát háromszor telített náíriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd vízmentes nátríumszulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Fehér szilárd címbeli vegyületet kapunk, termelés 88%.
MS(DCFCI+/NH3): 382(MNH4 +, 3); 365(MH+, 100).
78. példa
N1 -Acetil-N4- (benziloxi-karbonil)-2,2-difluor-3 hídroxi-5-fenil-l ,4-pentán-diamin
A címbeli vegyületet a 77. példában előállított aminból és ecetsavanhidridből kiindulva a 17. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 70%.
Rf: 0,39 (szilikagél; etilacetát).
MS(DCI/CI+/NH3): 424(MNH4 +, 100); 407(MH+, 23);273(62).
79. példa
N1 - Acetil-2,2-difluor-3-hidroxi-5-fenil-l ,4-pentán-diamin
A címbeli vegyületet a 78. példában előállított karbamátból kiindulva a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 84%.
80. példa
N1 -Acetil-N4- (N-acetil-L-leucil)-2,2-difluor-3hidroxi-3-f enil-1,4-pentán-diamin
A címbeli vegyületet a 79. példában előállított aminból és N-acetil-L-leucinból kiindulva a 9. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 72%.
Rf: 0,17 (szilikagél; Ídoroform/metanol, 92:8).
MS(DO/Q+/NH3): 445(MNH4 +, 100); 428(MH+, 54).
Elemanalízis a C2jH31N3O4F2 képlet alapján: számított: C: 59,00; H: 7,31; N: 9,83%, mért: C: 58,98; H: 7,24; N: 9,42%.
81. példa
N1 - Acetil-N4-(N-acetil-L-leucil)-2,2-difluor-3 οχο-5-fenil-1,4-pentán-diamin
N1- Acetü-N4-(N-acetil-L-leucil)-2,2-dífluor-3οχο-5-fenil-l ,4-pentán-diamint (címbeli vegyületet) a 80. példában előállított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 73%.
Rf (sziliííagél; kloroform/metanol, 92:8): 0,19.
MS(DCI/CI+/NH3): 443(MNH4+, 100); 426(MH+, 23).
Elemanalízis a C2 jH29N3O4F2 képlet alapján: számított: C: 59,28; H: 6,87;N: 9,88%, mért: C: 59,51; H: 7,02; N: 9,65%.
82. példa
N4 -(Benziloxi-karbonü)-2,2-difluor-3-hidroxi-5metil-l,4-hexán-diamintrifluoracetát
A címbeli vegyületet a 23. példában előállított karbamátból kiindulva a 77. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 66%.
83. példa
N1 - Acetil-N4-(benziloxi-karbonil)-2,2-difluor-3hidroxi-5-metil-1,4-hexán-diamm
A címbeli vegyületet a 82. példában előállított aminból kiindulva ecetsavanhidrid alkalmazásával a 17. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 83%.
84. példa
N1 - Ace til-2,2-d ifluor-3 -hidroxi-5-metil-1,4-hexán-diamin
A címbeli vegyületet a 83. példában előállított karbamátból kiindulva a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 89%.
HU 204847 Β
85. példa
N^Acetil^-difluor-S-hidroxi-N4- (/metoxiszukciniI/-L-aIanii-L-proIiI)-5-metií-I,4-hexán-dia min
A címbeli vegyületet (metoxi-szukcinil)-L-alanil- 5 L-alanil-L-prolinból és a 84. példában előállított aminból kiindulva az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 43%.
Rf:0,19 (szilikagél; kloroform/metanol, 92:8).
MS(DCECI+/NH3): 596(MH+, 23); 563(100); 546(41).
86. példa
N^Acetíl-^-difluor-N4- (/metoxi-szukcinil/-Lalanil-L-alanU-L-prolil)-5-metiI-3-oxo-l,4-hexán- 15 diamin
A címbeli vegyületet a 85. példában előállított karbamátból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 60%.
Rf: 0,23 (szilikagél; kloroform/metanol, 92:8).
MS(DQ/CI+/NH3): 593(MNH4 +, 100); 57ó(MH+,
52).
Elemanalízis a C25H39N5O§E2 képlet alapján: számított: C:52,17;H:6,83;N: 12,17%;
mért: C:52,54;H:6,95;N: 11,58%. 25
87. példa ^-(Benziloxi-karbonifi-N1- (/2-metil-propiíoxi/karbonil)-2,2-difluor-3-hídroxi-6-meíÍÍ-l,4-heptán -diamin 30
A címbeli vegyületet izobutil-klőr-formiátból és a
4. példában előállított aminból kiindulva a 17. példa eljárása szerint állítjuk elő. Termelés 89%.
Rf.' 0,45 (szilikagél; etilacetát/ciklohexán, 1:1).
MS(DCI7CI+/NH3): 448(MNH4 +, 100); 431(MH+, 35 28);340(15);297(57).
88. példa
2,2-Difluor-3-hidroxi-6-metil-N (/2-metilpropiloxi/-karbonil)-l,4-heptán-diamin 40
A címbeli vegyületet a 87. példában előállított karbamátból kiindulva a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 93%.
89. példa 45
N4- ^f-/t-butoxi-karbonil/-L-/fenil-alanil/-L-/nYalilfi-^-difluor-S-hidroxi-ó-metil-N1- (/2-metilpropiloxi/-karbonil)-l,4-heptán-diamin A címbeli vegyületet N-(t-butoxi-karbonil)-L-(feniI-alanü)-L-n-vaIinbóI és a 88. példában előállított 50 aminból kiindulva az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 62%.
Rf: 0,60 (szilikagél; kloroform/metanol, 92:8).
MS(DC1ZCI+/NH3): 660(MNH4 +, 30); 643(MH+,
100). S5
90. példa
N4- (N-/t-butoxi-karbonil/-L-(fenil-alanil)-L-(nvalÜJj-^-difluor-ó-metil-N1- (/2-metiI-propiIoxiZkarbonil)-3-oxo-l,4-heptán-diamin 60
A címbeli vegyületet a 89. példában előállított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 84%.
Op.:131°C.
Rf: 0,44 (szilikagél; etílacetát/cildohexán, 1:1).
MS(DO/a+/NH3): 658(MNH4 +, 100); 641(MN+, 98).
Elemanalízis a C32H50N4O7F2 képlet alapján: számított: C:59,98,H:7,86;N:8,74%, mért: C:60,40;H:8,ll;N:8,39%.
91. példa
N^Benzoil-N1- (2-/benziIoxi-karbonii/-acetil)2.2- difluor-3-hidroxi-5-fenil-l,4-pentán-diamín
A címbeli vegyületet a 2-(benziIoxi-karboniI)-ecetsavból és a 18. példában előállított aminból kiindulva a 9. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 42%. Rj: 0,17 fszüikagél; etílaceát/ciídohexán, 1:1). MS(CVNH3):511(MH+, 100).
92. példa
N^Benzoil-N1- (2-/benziIoxi-karbonil/-acetiI)2.2- difluor-3-oxo-5-fenil-l,4-pentán-díamin
A címbeli vegyületet a 91. példában előállított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 50%.
93. példa
N^Benzoil-N1 - (2-karboxi-acetil)-2,2-difluor-330 oxo-5-feniI-l,4-pentén-diamin
A címbeli vegyületet a 92. példában előállított észterből kvantitatív termeléssel a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
94. példa
N-(Benziloxi-karbonil)-3-ciklohexil-aJanin
4,75 g (22,8 mmól) 3-cildohexil-aIanin hidroklorid 11,4 ml 2 n nátriumhidroxidban készült oldatához 3,2 ml (38 mmól) benzil-klór-formiát 10 ml tetrahid40 rofuránban készült oldatát és 11,4 ml 2 n nátriumhidroxxdot adunk. (A reakcióelegy pH értékét 9-10 értéken tartjuk 2n nátriumhidroxid beadagolással.) A reakcióelegyet 1,5 óráig keverjük. Ezután az oldatot 3x20 ml dietüéterrel mossuk A vizes fázist megsava45 nyitjuk 2 pH értékig 3n vizes sósav segítségével, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szervesfázist vízmentes magnézíumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 4,80 g címbeli terméket kapunk. Sárga olajos anyag, termelés 50 69%.
Rfí 0,75 (szilikagél; AcOHZBuOHZH2O,2:6:2).
95. példa
2-(/Benziloxi-karbonil/-amino)-3-ciklohexiI-N,055 dimetil-propán-hidroxamát
4,60 g (15 mmól) N-(benziloxi-karbonil)-3-ciklohexil-alanin 60 ml vízmentes diklórmetánban készült oldatához 0 ’C-on 3,09 g (15 mmól) díciklohexil-karbodíimídet és 2,29 g (15 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol 30 hidrátot adunk. Az elegyet 0 ’C-on 0,25 óráig kever16
HU 204 847 Β jük, majd 1,46 g (15 mmól) Ν,Ο-dlmetU-hldroxUamin hidrokloridot és 1,51 g (15 mmól) N-metil-morfolínt adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 óráig keverjük, miközben a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. A kivált csapadékot leszűrjük, az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot kromatográfia (szilikagél, etilacetát/hexán, 2:8) segítségével tisztítjuk. 3,60 g várt hidroxamát terméket kapunk. Termelés 69%.
Rf·. 0,38 (szilikagél; etUacetát/ciklohexán, 1:1), UV, l2>·
96. példa
N-(BenzUoxi-karbonü)-3-ciklohexü-alaninal
3,58 g (10,3 mmól) 2-(/benziloxi-karbonil/-amino)3-ciklohexil-N,O-dimetil-propán-hidroxamát és
0,44 g (11,6 mmól) lítium-alumíniumhidrid 100 ml vízmentes dietiléterben készült elegyét 1 óráig 0 °C-on keverjük. Az elegyhez 1 mólos káliumhidrogénszulfát oldatot (25 ml) adunk és 0,5 óráig keverjük. Ezután 2x25 ml dietiléterrel extraháljuk.
Az egyesített szerves oldatokat 3x20 ml 2n sósavval, 1x20 ml vízzel, 1x20 ml telített nátriumhidrogénkarbonáttal 20 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 2,52 g kívánt aldehidet kapunk, termelés 85%, sárgás olajos anyag. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
Termelés 85%.
97. példa
4-(/Benzfloxi-karbonil/-amino)-5-ciklohexü-2,2difluor-3-hidroxi-pentánsav etilészter
A címbeli vegyületet N-(benziloxi-karbonil)-3-ciklohexil-alaninalból és etil-bróm-difluor-acetátból valamint cinkporból kiindulva az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 37%.
Rj»: 0,57 (sziükagél; etUacetát/ciklohexán, 1:1).
98. példa
4-(/Benzüoxi-karbonll/-amino)-5-cUdohexil-2,2difluor-3-hidroxi-pentánamid
A címbeli vegyületet a 97. példában előáUított észterből a 2. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 97%.
Rf: 0,53 (szilikagél; etüacetát).
MS(DCI/CÍ+/NH3): 402(MNH4 +, 86); 385(MH+, 13); 294(23); 169(40); 126(100).
99. példa
N4-(BenzUoxí-karbonU)-N1 - (t-butoxl-karbonil)5-cÍklohexü-2,2-dlfluor-3-hidroxi-l,4-pentán-diamin
A címbeli vegyületet a 98. példában előállított amidből kiindulva a 3. példa eljárása szerint állítjuk elő. Termelés 51%.
Rf: 0,59 (szUikagél; etUacetát/ciklohexán; 1:1).
100. példa
N4- (BenzUoxi-karbonü)-5-ciklohexü-2,2-difluor3-hídroxi-l,4-pentán-diamin
A címbeli vegyületet a 99. példában előáUított karbamátból kiindulva a 77. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 60%.
101. példa
N1- [2-(/Benzü-amino/-karbonU)-3-metü-butanoü]-N4- (benziloxi-karbonU)-5-cíklohexU-2,2-difluor3-hidroxi-l,4-pentán-diamin
A címbeli vegyületet 2-(/benzü-amino/-karbonU)3-metil-butánsavból és a 100. példában előállított aminból kiindulva a 9. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
Termelés 58%.
Rf: 0,60 (szilikagél; etilacetát).
Elemanalízis a C32H43N3O5F2 képlet alapján: számított: C: 65,40; H: 7,37; N: 7,15%, mért: C:65,01;H:7,42;N:7,06%.
102. példa
N1 -[2-(/Benzü-amino/-karbonil)-3-metil-butanoü]-5-ciklohexil-2,2-dlfluor-3-hidroxi-l,4-pentán-di amin
A címbeli vegyületet a 101. példában előáUított karbamátból kiindulva a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 82%.
103. példa
N1 - [2-(ZBenzií-amino/-karboníl)-3-metU-butanoU]-N4 -[N-(t-butoxi-karbonU)-L-(fenü-aIanil)-L-(nvalil)]-5-ciklohexil-2,2-difluor-3-hidroxi-l,4-pentán-diamui
A címbeli vegyületet N-(t-butoxi-karbonü)-L-(fenü-alanU)-L-n-valinból és a 102. példában előállított aminból kiindulva az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 60%.
Rf: 0,46 (szUikagél; kloroform/metanol, 92:8).
MS(DCFCÍ+/NH3): 817(MNH4 +, 10); 800(MH+, 100);700(60).
Elemanalízis a C43H63N3O7F2 képlet alapján: számított: C: 64,56; H: 7,94; N: 8,75%, mért: C: 64,47; H: 8,13;N: 8,58%.
104. példa
N1 - [2-(/BenzU-amÍno/-karbonU)-3-metü-butanoU]-N4 -[N-(t-butoxi-karbcnU)-L-(fenU-alanü)-L-(nvalü)]-5-ciklohexU-2,2-difluor-3-oxo-l,4-pentén-di amin A103. példában előállított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással a címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés 64%.
Rf: 0,53 (szUikagél; kloro.’orm/metanol, 92:8).
MS(DCI/CI+/NH3): 815óriNH4 +, 10), 798(MH+, 100).
105. példa
EtU-4-(/benzU-karbonil/-riaino)-2,2-difluor-3hidroxl-butanoát '»
A címbeli vegyületet N-(lÍ;nzUoxí-karbonU)-glici1
HU 204 847 Β nálból, etil-bróm-difluor-acetátból és cinkporból kiindulva az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
Rfl 0,45 (szilikagél; etilacetát/ciklohexán, 1:1).
106. példa 5
4-(/BenziIoxí-karboniI/-amino)-2,2-dífluor-3-hid roxi-butánamid
A címbeli vegyületet a 105. példában előállított észterből kiindulva a 2. példa szerinti eljárással állítjuk elő. 10
RfC 0,49 (szilikagél; etilacetát/ciklohexánr 1:1).
107. példa ^-(Benziloxi-karboniO-N1- (t-butoxí-karbonü)2,2-difIuor-3-hidroxi-l,4-bután-diamin 15
A címbeli vegyületet a 106. példában előállított aminból kiindulva a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 48%.
Rf: 0,42 (szilikagél; etilacetát/ciklohexán, 1:1).
MS(DO/a+/NH3): 392(MNH4 +, 59); 375(MH+, 20 20); 258(15); 241(100).
108. példa
EtiI-4-(/henziIoxi-karboníI/-amino)-2,2-difIuor-3 -hídroxi-pentanoát 25
A címbeli vegyületet N-(benzüoxx-karbonil)-alaninból, etil-bróm-difluor-acetátból és cinkporból kiindulva, az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 50%.
Rj: 0,49 (szilikagél; etilacetát/ciklohexán, 1:1). 30
109. példa
4-(/Benziloxi-karbonil/-amino)-2,2-difluor-3-híd roxi-pentánamid
A címbeli vegyületet a 108. példában előállított ész- 35 térből kiindulva a 2. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 90%.
Rf:0,50 (szilikagél; etilacetát/ciklohexán, 1:1).
MS(DCI/a+/NH3): 320(MNH4 +, 100); 303(MH+,
13); 212(19); 169(100). 40
110. példa
NLfBenziloxi-karbonilJ-N1- (t-butoxi-karbonil)2,2-difluor-3-hidroxí-l,4-pentán-diamin
A címbeli vegyületet a 109. példában előállított 45 amidből kiindulva a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 53%.
Rf:0,47 (szilikagél; etilacetát/ciklohexán, 1:1).
MS(DCFCI+/NH3): 406(MNH4 +, 94); 389(MH+,
23); 298(20); 255(100). 50
111. példa
N4 -(Benziloxi-karbonil)-5-cüdohexil-2,2-difIuorS-hidroxi-N^ÍS-metil-butanoilJ-lApentán-diamin
A100. példában előállított aminból és izovalerián- 55 savból kiindulva az 5. példa szerinti eljárással a címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés 60%.
Rf*. 0,34 (szüikagél; etilacetát/ciklohexán, 1:1).
MS(DQ/CI+/NH3): 472(MNH4 +, 63); 455(MH+,
34); 321(100). 60
112. példa ő-Ciklohexil^^-difluor-S-hidroxi-N1- (3-metilbutanoil)-l ,4-pentán-diamin
Alii. példában előállító tt karbamátból kiindulva a 5 6. példa szerinti eljárással a címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés 69%.
113. példa
N4- (N-/t-butoxi-karbonil/-L-/feníl-alaníl/-L-/n10 valil/J-ő-cildohexil-^-difluor-S-hidroxi-N1 -(3-metil-butanoü)-l,4-pentán-diamin
A címbeli vegyületet N-(t-butoxi-karbonil)-L-(feniI-aIanil)-L-n-vatinból és a 112. példában előállított aminból kiindulva az 5. példa szerinti eljárással állít15 juk elő. Termelés 78%.
Rf:0,18 (szilikagél, etilacetát/ciklohexán, 1:1).
MS(DC17CI+/NH3): 684(MNH4 +, 29); 667(MH+, 100).
'114. példa
N4 -[N-/t-butoxi-karbonil/-L-(fenil-alanil)-L-(nvalil^-ő-ciklohexil^^-dífluor-N1- (3-metil-butanoil)-3-oxo-l,4-pentán-diamin
A címbeli vegyületet a 113. példában előállított al25 kohóiból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 74%.
Rf:0,41 (szilikagél; etilacetát/ciklohexán, 1:1).
MS(DCI/CI+/NH3): 682(MNH4+, 5); 665(MH+, 18); 364(100).
Elemanalízis a C35H54N4O6F2 képlet alapján: számított: C:63,23;H:8,19;N:8,43%, mért: C: 62,78; H: 8,27; N: 8,12%.
115. példa
N4- (Benziloxi-karbonil)-2,2-difluor-3-hidroxí-6metil-N1 -(2-/2-metil-propil/-5-feníI-pentanoxI)-l,4heptán-diamin
A címbeli vegyületet 2-(2-metíl-propil)-5-fenilpentanoü-kloridból és a 4. példában előállított amin40 ból kiindulva a 17. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 54%.
MS(DCI/Cr+/NH3): 564(MNH4 +, 40); 547(MN+, 30);413(100).
116. példa
2,2-Difluor-3-hidroxi-6-metil-N1 - (2-/2-metilpropíI/-5-fenil-pentanoil)-l,4-heptán-diamin
Acúnbeli vegyületeta 115, példában elóallítottkarbamátból kiindulva a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 87%.
MS(DCFQ+/NH3):413(MH+).
117. példa
N4 -(N-/t-butoxi-karbonil/-L-/fenil-alanil/-L-/nvalil/^^-difluor-S-hidroxi-ő-metil-N1 - (2-/2-metüpropiI/-5-fenil-pentanoil)-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet N-(t-butoxi-karbonil)-L-(fenil-alanü)-L-n-valilból és a 116. példában előállított aminból kiindulva az 5. példa szerinti eljárással állítjuk eló'.Rf.· 0,61 (szilikagél; kloroform/metanol, 92:8).
HU 204 847 B
MS(DC17a+/NH3): 776(MNH4+, 65); 759(MH+,
89); 282(85); 265(100).
118. példa
N4 -(N-/t-butoxi-karboniV-L-/fenil-alanil/-L-/nvalilO^^-difluor-ő-metil-N1- (2-/2-metil-propil/-5fenil-pentanoil)-3-oxo-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 117. példában előállított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő. TErmelés 62%,
R^: 0,5 (szilikagél; etilacetát/ciklohexán, 1:1).
Elemanalízis a C42H62N4O6F2 képlet alapján: számított: C: 66,64; H: 8,25; N: 7,40%, mért: C: 66,62; H: 8,52; N: 6,86%.
119. példa
N-(Benziloxi-karbonil)-4-nitro-fenil-alanin metilészter
0,3 g (0,9 mmól) N-(benziloxi-karbonil)-4-nitro-fenii-alanin 10 ml etilacetátban készült oldatához 0 ’Con annyi 0,5 mólos diizometán dietiléteres oldatot adunk, hogy a sárga szín megmaradjon. A reakcióelegyet 0,5 óráig 0 °C-on keverjük, majd a diizometán felesleg megbontásához (a sárga szín eltüntetéséhez) ecetsavat adunk hozzá. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a nyersterméket kromatográfia segítségével (szilikagél, etilacetát/ciklohexán, 2:8) tisztítjuk. 0,219 g címbeli vegyületet kapunk. Termelés 70%.
Rf: 0,38 (szilikagél; etilacetát/ciklohexán, 1:1).
120. példa
N-(Benziloxi-karboniÍ)-4-mtro-fenil-alaninal
2,55 g (7,1 pornói) N-(benziloxi-karbonil)-4-nitrofenil-alanin metilészter 60 ml 5:1 arányú toluol -dietiléter elegyben készült szuszpenziójához -78°C-on, nitrogén atmoszférában 14,3 ml 1 mólos toluolos diizobutÍl-alummium-hidrid oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig -78 ’C-on keverünk, majd 5 ml metanolt és 30 ml Rochelle só oldatot adunk hozzá. Az elegyet 2x100 ml dietiléterrel extraháljuk és az egyesített szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük, az oldószert vaku umban elpárologtatjuk és a maradékot kromatográfia segítségével (szilikagél; etilacetát/hexán, 2:8) tisztítjuk. 1,709 g címbeli vegyületet kapunk. Termelés 73%.
Rf 0,18 (szilikagél; etilacetát/ciklohexán, 1:1).
121. példa
4-(/Benziloxi-karbonil/-amino)-2,2-difluor-3-hid roxi-5-(4-nitro-fenil)-pentánsav etilészter
A címbeli vegyületet a 120. példában előállított aldehidből kiindulva az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, etil-bróm-difluor-acetát és cinkpor felhasználásával. Termelés 30%.
MS(DCI/CI+/NH3): 470(MNH4 +, 100); 453(MH+, 5).
122. példa
4-(/Benziloxi-karbonil)-amino)-2,2-difluor-3-hid roxi-5-(4-nitro-fenil)-pentánamid
A címbeli vegyületet a 121. példában előállított észterből kiindulva a 2. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 70%.
123. példa
N4-(Benziloxi-karbonil)-N3- (t-butoxi-karbonil)2,2-difluor-3-hidroxi-5-(4-nitro-fenil)-l,4-pentándiamin
A címbeli vegyületet a 122. példában előállított amidből kiindulva a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés: 84%.
124. példa
N4- (Benziloxi-karbonil)-2,2-difluor-3-hidroxí-5(4-nitro-fenil)-l,4-heptán-diamin
A címbeli vegyületet a 123. példában előállított karbamátból kiindulva a 77. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés: 95%.
125. példa
N’-Acetil-N4- (benziloxi-karbonil)-2,2-difluor-3hidroxi-5-(4-nitro-fenil)-l,4-pentán-diamin
A címbeli vegyületet a 124. példában előállított aminból kiindulva ecetsavanhidrid segítségével a 17. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés: 72%.
726. példa
N1 -Acetil-N4- (benziÍoxi-karbonil)-2,2-difluor-3r hidroxi-5-(4-amino-fenil)-l,4-pentán-diamxn
0,451 g (1 mmól) N1-acetií-N4-(benziloxi-karboml)-2,2-difluor-3-hidroxí-5-(4-nitro-fenil)-l,4-pent án-diamin és 1,128 g (5 mmól) SnCl2.2H2O óndiklorid-dihidrát 5 ml száraz etanolban készült elegyét 1 óráig nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hülni és jégre öntjük. A pH értéket vizes nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával enyhén bázikus értékre (8-7) állítjuk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, aktív szénnel derítjük, majd vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Maradékként a címbeli vegyületet kapjuk. Termelés 65%.
727. példa
N1 -Acetil-N4- (benziloxi-karbonil)-5-[4-(/t-butoxi-karbonil/-amino)-fenil]-2,2-difluor-3-hidroxi-l,4 -pentán-diamin
0,214 g (0,5 mmól) 126. példában előállított amin és 0,131 g (0,6 mmól) di-t-butil-karbonát 10 ml tetrahidrofuránban készült elegyét 15 óráig nitrogén atmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot kromatográfia segítségével (szilikagél; etilacetát/ciklohexán, 1:1) tisztítjuk, a kívánt karbamátot állítjuk elő. Termelés 65%.
128. példa
N1 - Acetil-5-[4-(/t-butoxi-karbonil/-amino)-fenil]19
HU 204 847 Β
2,2-difluor-3-hidroxi-l,4-pentán-diamin A címbeli vegyületet a 127. példában előállított karbamátból kiindulva a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés: 100%.
129. példa
N^Acetil-N^-benzoil-S- [4-(/t-butoxi-karboniI/amino)-fenü]-2,2-difluor-3-hidroxx-l,4-pentán-dia min
A címbeli vegyületet a 128. példában előállított amínból kiindulva a 17. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Teremelés: 25%.
130. példa
Ni-Acetil-N^-benzoil-ő- [4-(/t-butoxi-karbonil/amino)-feniiI-2,2-difIuor-3-oxo-I,4-pentán-diamin
A címbeli vegyületet a 129. példában előállított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 45%„
131. példa
NÍ-Acetü-S-Cd-amino-fenüJ-N4- benzoil-2,2-difluor-3-oxo-l,4-pentán-diamin
Acímbelí vegyületet a 130. példában előállítottkarbamátból kiindulva a 77. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 80%.
132. példa
N^Acetil-N^benzoil-ő- [4-(/N’,N”-bisz/t-butoxikarbonil/-guanidino)-fenü]-2,2-dífIuor-3-oxo-l,4pentán-diamin
0,195 g (0,5 mmól) NI-acetil-N4-benzoiI-5-(4-amino-fenil)-2,2-difluor-3-oxo-l ,4-pentán-diamin és 0,174 g (0,6 mmól) N,N’-bisz(t-butoxi-karbonil)-Smetil-tioizokarbamid 10 ml tetrahidrofuránban készült elegyét 15 óráig 55 °C-ra melegítjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a szilárd maradékot kloroformmal extraháljulc Az egyesített szerves oldatot vízzel mossuk és a tennéket kromatográfia segítségével (szilikagél; kloroform/metanol, 2:98) tisztítjuk. A címbeli vegyületet kapjuk.
133. példa
N1 -Acetil-N4-benzoü-5- (4-guanidino-fenil)-2,2difIuor-3-oxo-l,4-pentán-diaminbisz-trifluoracetát
A címbeli vegyületet a 132. példában előállított karbamátból kiindulva a 4. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
134. példa ε-Ν- (Benzüoxi-karbonü)-alfa-N-(/4-nitro-benziloxi/-karbonü)-lizm
2,80 g (10 mmól) e-N-(benziIoxi-karbonil)-lizin 25 ml tetrahidrofurán és 50 ml 0,5 n nátriumhidroxidban készült oldatához 0 *C-on 2,695 g 4-nitro-benzilklór-formiát 25 ml tetrahidrofuránbankészült oldatát csepegtetjük. A beadagolás befejezése után a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni és az elegyet 2 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és 2x50 ml dietiléterrel mossuk. A vizes fázist 2 pH értékre savanyítjuk és 3x80 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk és leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpáro5 Iogtatjuk. 4,042 g címbeli vegyületet kapunk. Termelés 88%.
Rj: 0,85 (szilikagél; AcOH/BuOHrí^OH, 2:6:2). MS(DC37CI+/NH3): 477(MNH4 +, 80); 460(MH+, 15); 324(18); 281(85); 250(20); 237(52); 235(100); 10 218(45).
135. példa ε-Ν- (Benziloxi-karbonil)-alfa-N-(/4-nitro-benziloxi/-karbonil)-lizin metilészter 15 A címbeli vegyületet a 134.példábanelőállítottsavból a 119. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 90%.
Op.: 74-75 °C.
Rf:0,19 (szilikagél; etilacetát/ciklohexán, 1:1).
MS(DCI/CI+/NH3):491(MNH4 +,44);474(MH+,7);
295(100).
136. példa e-N-(BenziIoxí-karbonil)-alfa-N-(/4-nitro-benzilo 25 xi/-karbonil)-lizinal
A címbeli vegyületet a 135. példában előállított észterből kiindulvaa 120. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 76%.
RpO.ll (szilikagél; etilacetát/ciklohexán, 1:1).
137. példa
8-(ZBenziIoxi-karbonil/-amino)-2,2-difluor-3-hid roxi-4-[(/4-nitro-benziloxi/-karbonü)-amino]-oktán sav etilészter
A címbeli vegyületet a 136. példában előállított aldehidből kiindulva az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 30%.
Rf: 0,56 (szilikagél; etilacetát).
MS(DCI/CI+/NH3): 585(MNH4 +, 100); 568(MH+, 40 19); 450(23); 389(65); 255(45); 235(63).
138. példa
8-(/BenziIoxi-karbonil/-amino)-2,2-difluor-3-hid roxi-4-[(/4-nitro-benziloxi/-karbonil)-amino]-oktán 45 amid
A címbeli vegyületet a 137. példában előállított észterből kiindulva a 2. példa szerinti eljárással kvantitatív termeléssel állítjuk elő.
Rf: 0,25 (szüikagél; etilacetát).
MS(DCFCI+/NH3): 556(MNH4 +, 54); 539(MH+, 4); 421(13); 403(46); 360(41); 139(38); 106(100).
139. példa
N8-(Benziloxi-karbonil)-NI- (t-butoxi-karbonil)55 2,2-difluor-3-hidroxí-N4- (/4-nitro-benziloxi/-karbonü)-lfc4,8-oktán-triamin
A címbeli vegyületet a 138. példában előállított amidből kiindulva a 3. példaszerinti eljárással állítjuk elő. Termelés 32%.
MS(DCI/CI+/NH3): 642(MNH4 +, 100); 625(MH+,
HU 204 847 Β
10); 525(20); 507(20); 490(8); 446(28); 312(45).
140. példa
N8-(Benziloxi-karbonil)-2,2-difluor-3-hidroxi-N4(/4-nitro-benziloxi/-karbonil)-l,4,8-oktán-triamm
A címbeli vegyületet a 139. példában előállított karbamátból kiindulva a 77. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés: 84%.
141. példa
N^-Acetil-N8- (benziloxi-karbonil)-2,2-difluor-3hidroxi-N4- (/4-nitro-benziloxi/-karbonil)-l ,4,8-oktán-triamin
A címbeli vegyületet a 140. példában előállított aminból kiindulva a 17. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés: 83%.
142. példa hP-Acetil-N8- (benziloxi-karbonil)-2,2-difluor-3hidroxi-l,4,8-oktán-triamin
0,273 g (0,5 mmól) N1-acetil-N8-(benziloxi-karbonil)-2,2-difluor-3-hidroxi-N4- (/4-nitro-benziloxi/karbonil)-l,4,8-oktán-triamin és 0,564 g (2,5 mmól) óndíklorid-dihidrát SnCl2.2H2O, 5 ml száraz etanolban készült elegyét nitrogén atmoszférában 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és jégre öntjük. Az elegy pH értékét 9-10-re állítjuk be, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, aktív szénnel kezeljük és vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kívánt terméket kapjuk. Termelés: 85%.
143. példa
N1-Acetil-N8-(benziloxi-karbonil)-N4-(N-/t-butoxi-karbonil/-D7fenil-alanil/-L-prolil)-2,2-difluor-3hidroxi-l,4,8-oktán-triamin
A címbeli vegyületet a 142. példában előállított aminból és N-(t-butoxi-karbonil)-D-(fenil-alanil)-Lprolinból kiindulva az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés: 80%.
144. példa
N1 -Acetil-N4- (N-/t-butoxi-karbonil/-D-/fenil-alanil/-L-prolil)-2,2-difluor-3-hidroxi-l,4,8-oktán-tria min
A címbeli vegyületet a 143. példában előállított karbamátból kiindulva a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
Termelés: 94%.
145. példa
N1 -Acei.il-N8-(t-butoxi-karbonil)-N4- (N-/t-butoxi-karbonil/-D-/fenil-alaml/-L-prolil)-2,2-dÍfluor-3hidroxi-1,4,8-oktán-triamin
A címbeli vegyületet a 144. példában előállított aminból és di-t-butü-karbonátból kiindulva a 127. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
Termelés: 61%.
146. példa
N1 -Acetil-N8-(t-butoxi-karbonil)-N4- (N-/t-butoxÍ-karbonil/-D-/fenil-alanil/-L-propíl)-2,2-difluor-3 -oxo-1,4,8-oktán-triamin
A címbeli vegyületet a 145. példában előállított alkoholból kiindulva a 8. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés: 80%.
147. példa
N1-Acetil-N4-(D-/fenil-alaniI/-L-prolil)-2,2-difluor-3-oxo-l ,4,8-oktán triamin bisz-hidroklorid
A címbeli vegyületet a 146. példában előállított ketonból kiindulva a 64. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Termelés: 83%.
1^: 0,22 (szilikagél; AcOH/BuOH7H2O 92:6:2).
Az előbbiekben részletesen megadtuk a találmány szerinti eljárás specifikus leírását. Kiegészítésként, habár a szakirodalomban ismertek, megadjuk azokat az eljárásokat, amelyekkel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biokémiai aktivitása meghatározható.
Például a humán elasztázt in vitro próbában vizsgáljuk meg kromofór peptideket, szukcinil-alanil-alanilalanil-p-nitro-anilidet (Al), metoxi-szukcinil-alanilalanil-propil-valil-p-nitro-anilidet (A2) és másokat alkalmazva, olyanokat, amelyek kereskedelemben kaphatók. A próbában alkalmazott puffer, pH 8,0, és eljárás hasonló a Lottenberg és munkatársai által leírt eljáráshoz (A3, A4). Az enzimet humán sputumból tisztítjuk (A5), habár kereskedelemben is kapható, Az azonnali inhibitorok jellemzése a Dixon görbével történik (A6), amíg a lassú- és/vagy szoros-kötődésű inhibitorok jellemzését Williams és Morrison (A7) által leírt adat analízissel végeztük.
Hasonló módszerrel végeztük a többi proteáz próbáját is és az inhibitorok hatását in vitro vizsgáltuk hasonló spektroszkópiai módszerekkel: katepszin G (A2); trombin (A3); kimotripszin (A8); urokináz (2%); plazmin (A3); Cl észteráz (A10); tripszin (A9); plazminogén aktivátor (All); acrosin (A12); béta-laktamáz (A13); katepszin B (A14); pepszin (A15); katepszin D (A16); és leucin aminopeptidáz (A17) esetében. A pszeudomonász elasztázt kapcsolt próbával értékeltük, amely humán elasztáz szubsztrátot és mikroszóma aminopeptidázt tartalmazott.
Az angiotenzin I-konvertáló enzim és az enkefalináz valamint inhibitoraik radiokémiái mérését Ryan (A 18) módszere szerint végeztük, amely tricinmmal jelzett anyagokat alkalmaz. Az anyagokat a Ventrex Laboratories, Inc. szállította. A radio-immun próbát alkalmaztuk a renin vizsgálatában (A19). A C3-kovertázt Tack és munkatársai módszerével vizsgáltuk (A20).
Az egyes, a próbákkal kapcsolatosan megadott referenciák az alábbiak:
Al. Az elasztáz érzékeny szubsztrátjának szintézise és analitikai felhasználása. J. Bieth, B. Spiess és C. G. Wermuth, Biochemical Medicine, 11/1974/ 350375.
A2. A katepszin G és a humán leukocita elasztáz kiterjedt kötési helyének borítása. Az alfa-l-proteáz inhibitor reaktív helyéhez kötődő pepiid szubsztrátokkal végzett kísérletek. K. Nalajima, J. C. Powers, B. M. Ashe és M. Zimmermann, The Journal of Biologícal Chemistry, 254/1979/4027-4032.
A3. Koagulálási proteázok próbája pepiid kromogén és fluorogén szuhsztrátok alkalmazásával.
R. Lottenberg, U. Christiensen, C. M. Jackson, P. L.
Coleman, Methods in Enzymology (L. Lorand ad.)
Academic Press, New York, 1979, vol. 80., pp. 341361.
A4. A p-nitro-anilin extinkciós koefficiensének oldat összetételtől függő változásait Lottenberg, C. M, Jackson, Biochimica et Biophysica Acta, 742 /1983/ 558-564.
A5. Gyors eljárás nagymennyiségű elasztáz és katepszin G tisztítására a humán aputumból kiindulva.
RR Matodam, R. J. Baugh, D. Y. Twumasi és IE. Liener,Preparative Biochemistry, 9/1979/15-31.
A6. Az enzim inhibitor állandók meghatározása. M. Dixon, TheBiochemical Journal, 5511953( 170-171.
A7. A reverzibilis szoros-kötésű inhibiálás kinetikája. J. F. Morrison, Methods in En2ymology (D. L. Purich ed.), AcademicPress, New York, 1979, vol. 63., pp.437-367.
A8. Két alkalmas spektrofotometriás enzim próba. Biokémiai kinetikai kísérlet. J. A. Hurlbut, T. N. Ball, H. C. Pound és J. L. Graves, Journal of Chemical Education, 50/1973/149-151.
A9. Két új kromogén tripszin szubsztrát előállítása és jellemzői. N. F. Erlanger, M. Kokowsky, W. Cohen, Archives of Biochemistry and Biophysics, 95 /1961/ 271-278.
A10. A szerin proteáz Clr és Cis és proezimjeik humán komplementum rendszere. R. B. Sim, Methods in Enzymology (1. Lorand, ed.) Academic Press, New York, 1979,vol. 8O.pp. 26-42.
All.Exogen plazminogén aktivátor és urokináz. J. H.Verheijen, C.KIuft, G.T. G.ChangésE.Mullaart, Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer, és M. Grassl. ed.), Verlag Chemie, Weinbeim, 1984,3rd Ed., vol. 5, pp. 425-433.
A12. Sperma acrosín. W. Mueller-Esterl és H. Fritz, Methods in enzymology (L. Lorand, ed.), Academic Press,New York, 1979,Vol. 80., pp. 621-632.
A13. Abéta-laktamázok új meghatározási módszere kromogén cefalosporin szubsztrát alkalmazásával. CH.O’CalIaghen, A. Morris, S.M. Kirby, A H. Shingler, Antimicrobial Agents -and Chemotherapy, 1 /1972/283-288. í
A14. Katepszin B, katepszin H és katepszin L. A J. Barrett, H. Kirschke, Methods od Enzymology (L. Lorand, ed.), Academic Press, New York, 1979, vol. 80., pp. 535-561.
A15. Pepszinek, asztricinek és ezek zymogénjei, A í P. Ryle, Method of Emzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer, M. Grassl, eds.), Verlag Chemie, Weinheim, 1984,3rdEd., vol. 5.,pp. 223-238.
Aló. Katepszin D, katepszin E. V. Turk, T. Lah, I. Kregar, Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Berg- 6 meyer, J. Bergmeyer, M. Grassl, eds,), Verlag Chemie,
Weinheim, 1984,3rdEd.voI.5.,pp.211-222.
A17. Aminosav arilamidáz. J. C. M. Hafkenscheid,
Methods of Enzymatic Analysis (H.U.Bergmeyer, J. 5 Bergmeyer, M. Grassl eds.), Verlag Chemie, Weinheim, 1984,3rd Ed. Vol. 5., pp. 11-15.
Al 8. Angiotenzin I konvertáló enzim (kinináz Π). J.
W. Ryan, Methods of Enzymatic Analysis (H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer, M. Grassl, eds.), Verlag Chemie,
Weinheim, 1984,3rd Ed., vol. 5., pp. 20-34.
A19. Renin. T. Inagami, M. Naruse, Methods of
Enzymatic Analysis (H.U. Bergmeyer, J. Bergmeyer,
M. Grassl eds.), Verlag Chemie, Weinheim, 1984,3rd
Ed., vol. 5., pp.249-258.
A20. A humán komplementum harmadik, negyedik és ötödik alkotó eleme; izolálás és biokémiai jellemzők. B. F. Tack, J. Janatova, M. L. Thomas, R. A Hamson, C. H. Hammer, Methods in Enzymology (L. Lorand ed.), Academic Press, New York, 1979, vol. 870, pp. 64-101.
A fent idézett eljárások alapján, valamint más ismert módszerek alkalmazása alapján, továbbá a fent említett betegségre alkalmazott más módszerekkel való összehasonlítás alapján bizonyított, hogy a talál5 mány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak a felsorolt betegségek terápiás kezelésére. Természetesen a találmány szerinti vegyületeket a végső alkalmazás céljára előnyösen alkalmas gyógyszerészeti formált alakká, például tablettává, kapszulává 3 vagy elixírré (orális alkalmazáshoz), vagy steril oldattá vagy szuszpenzióvá (parenterális adagoláshoz) alakítjuk át. A találmány szerint eljárással előállított vegyületeket a kezelést igénylő betegnek (állatoknak vagy embernek) 5-500 mg dózisban adagoljuk naponta 5 több alkalommal és így napi 5-2000 mg dózist alkalmazunk Mint korábban leírtuk, az alkalmazott dózis függ a betegségsúlyosságától, a beteg súlyától és egyéb faktoroktól, amelyet a szakember könnyen felismer.
Jellemzően a találmány szerinti eljárással előállí• tott vegyületeket az alábbi eljárásnak megfelelően gyógyszerészeti készítménnyé alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított © általános képletű vegyületek, keverékeik vagy gyógyszerészetiieg elfogadható sóik 10-500 mg mennyiségét győgyszerészetíleg elfogadható hígító és/vagy adalékanyagokkal, kötőanyagokkal, töltőanyagokkal, stabilizáló anyagokkal, ízesítő anyagokkal stb. egységdózis formált alakká dolgozzuk fel aszokásosan alkalmazott módszerekkel. A formált alakok aktív hatóanyagtartalma olyan, hogy a fent megadott dózishatár alkalmazására megfelelőek.
A tablettákban, kapszulákban és hasonlókban alkalmazható adalékanyagok például: a kötőanyagok, mint például a gumi tragakant, az akácia, a kukorica keményítő' vagy a zselatin; a hígítóanyagok, mint például a mikrokristályos cellulóz; a dezintegráló szerek, mint például a kukorica keményítő, az előzselatinozott keményítő, az alginsav és hasonlók; a kenőanyagok, mint például a magnézium-sztearát; az édesítőanyagok, mint például a magnézium-sztearát; az éde22
HU 204 847 Β sítő anyagok, mint például a szukróz, a laktóz, vagy a szacharin; az ízesítő anyagok, mint például a mentaolaj, a téli zöld olaj, vagy a cseresznye. Amennyiben a dózis forma kapszula, ez a fenti anyagokon kívül folyékony hordozóanyagokat, mint például zsírolajat is tartalmazhat. Egyéb más anyagok is lehetnek jelen, például bevonatként vagy a dózis egység fizikai állapotát más módon módosító anyagként. Például a tabletták sellakkal, cukorral vagy mindkettővel borítottak lehetnek. A szirup vagy elixír formált alak az aktív hatóanyagot, édesítőszerként szukrózt, stabilizálószerként metil- és propil-parabént, festékanyagot és valaelő. Az aktív hatóanyagot hordozóanyagban, mint például injektálható vízben, természetes növényi olajokban, gyapotmag olajban, stb, vagy szintetikus zsírsavszármazék anyagban, mint például etil-oleátban vagy hasonlókban oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk. Puffereket, tartósítóanyagokat, antioxidánsokat és haA találmány szerinti eljárást részletesen bemutattuk, azonban a leírás nem jelenti a találmány szerinti eljárás limitálását. A találmány szerinti eljárást a fenti elveket követve számos vonatkozásban és módszerrel módosíthatjuk és ezek beleértendők a találmány
mely ízesítőanyagot, például cseresznye vagy narancs- szerinti eljárás tárgykörébe.
ízt tartalmazhatnak. Az alábbi táblázat néhány találmány szerinti ve-
Injektálható steril formált alakot a szokásosan al- 15 gyület biológiai hatásosságát jellemző adatot tártál-
kalmazott gyógyszerészeti eljárásokkal állíthatunk máz.
Vegyületek Aktivitás
Pepstin
Iva-Val-Leu[CF9GlyNH]Ala Iva IC5O=650nM
Laucin-aminopeptidáz
H-Leu[CF2GlyNH]mValNHCH2C6H5 Κχ=5μΜ
H-Leu[CF2GlyNH](Ala)COCH2C6H5 Ki=2,5pM
H-Leu[CF9GlyNH]mAlaNHCH9C6Hs Ki=2,2pM
Trombin
H-(D)-Phe-Pco-Lys-[CF9GlyNH]COCH3 Κί=0,28μΜ
Renin
CBZ-Phe-nVal-Leu[CF2GlyNH]mValNHCH2C6H5 ΙΟ50=10μΜ
BOC-Phe-nVal-Leu[CF2GlyNH]raValNHCH2C6H5 IC^q— ls5 μΜ
CBZ-Phe-His-Leu[CF2GlyNH]mValNHCH2C6H5
BOC-Phe-nVal-Leu[CF2GlyNH]mAJaNHCH2C6H5 IC50=l,4pM
BOC-Phe-nVal-Leu[CF2GlyNH]CO2(2-metü-propÍl) IC5Q- 0»25 μΜ
BOC-Phe-nVal-”CHM”[CF9GlyNH]Iva ICsn=3,5nM
a-Kimotripszin
Bz-Phe-[CF9GlyNH]COCH, Κί=12μΜ
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, hidroxi-izoszterjeik és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol az általános képletben
R1 hidrogénatom, benzoll-, terc-butiloxi-karbonil-, izovaleril-, karbobenziloxi-, acetil- metoxi-szukcinil- 45 csoport, valamint valamelyik az alábbi védett aminosavak, di- ill. tripeptídek közül: Iva-Val-, CBZ-Nal(I)R>s(NimBOC)-, CBZ-Phe-His-, BOC-Phe-nVal-, CBZPhe-nVal-, CBZ-His(NimBOC)-, CBZ-His-, Ac-Leu-, CH3O~Suc-Ala-Ala-Pro-, vagy O-Phe-Pro-csoport, 50 azzal a megjegyzéssel, hogy az Alá, Leu, Ileu, N-Leu,
Val és nVal aminosavak, ill. a Nal (í) és a Phe, valamint a felsorolt védőcsoportok egymás között felcserélhetek;
R2 alkil-, benzil-vagy ciklohexil-metil -csoport,
Ra hidrogénatom vagy alldlcsoport,
Rb hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X metincsoport, (XV) általános képletű csoport, vagy R7 csoport, ahol R7 alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben X jelentése nem metincsoport, 60
Ra és Q jelentése törölve van;
Q alkil-, fenil-alkil-, benzil-amino-karbonil-, alkilamino-karbonil-, alkil-karbonil-amino- vagy fenil-alkil-karbonil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (ΧΠ) általános képletű vegyületet — ahol R’CO jelentése Rj jelentésével azonos, a többi helyettesítő jelentése a fenti — oxidáljuk, amelynek során előnyösen 2-6 ekvivalens dimetUszulfoxidot előnyösen 1-3 ekvivalens trifluorecetsav-anhidríddel (CFjCO^O vagy oxalil-ldoriddal (COC12) reagáltatva in situ szulfónium adduktot állítunk elő, a reagenst inért oldószerben oldva -80°C (-50) ’C hőmérsékleten vízmentes körülmények között 1 ekvivalens (ΧΠ) általános képlet'! alkohollal reagáltatjuk, amelyet előzetesen inért oldószerben vagy minimális mennyiségű dimetilszulfoxitíban oldunk, a rea55 genseket előnyösen 10-30 percig és -50 °C-on hagyjuk reagálni, majd a reakciót előnyösen 3-10 ekvivalens tercier amin beadagolással leállítjuk, és kívánt esetben N-alkilezést hajtunk végre.
(Elsőbbsége: 1987.01.16.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás humán leukocita
HU 204847 Β elasztázt inhibiáló hatással rendelkező H3CO-Suc-Ala-AIa-Pro-VaI-(CF2-CH2-NH)m-G ly-NH2 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1987.01.16.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás humán Ieukocita elasztázt inhibiáló hatással rendelkező
Bz-Phe-(CF2-CH2-NH)COCH3 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk (Elsőbbsége: 1987.01.16.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás humán Ieukocita elasztázt inhibiáló hatással rendelkező
Ac-Leu-Phe-(CF2-CH2-NH)COCH3 előállítására,azzál jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
(Ebőbbsége:1987.12.18.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás humán Ieukocita elasztázt inhibiáló hatással rendelkező
CH2-0
0-CONHCHCO(CF2-CH2-NH)COCH3,
CH2-0
0-CONHCHCHOH(CF2-CH2-NH)COCH3, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1987.01.16.
6. Az 1. igénypontszerinti eljárás renin inhibiáló hatással rendelkező
CBZ-NaI(l)-His-Leu-CF2-CH2-NH)m-Val-NHbenzil,
CBZ-Phe-His-Leu-(CF2-CH2-NH)m-Val-NH-ben zil,
BOC-Phe-N-Val-Leu-(CF2-CH2-NH)m-Val-NHbCOZQ
CBZ-Phe-n-Val-Leu-(CF2-CH2-NH)m-Val-NHbenzil, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1987.01.16.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás renin inhibiáló ak tivitással rendelkező
BOC-Pbe-n-Val-Leu-(CF2-CH2-NH)(Val)CO-Ben zil,
5 CBZ-His-Leu-(CF2-CH2-NH)m-Val-NH-Benzil
BOC-Phe-n-Val-Leu-(CF2-CH2-NH)m-Ala-NHbenzil,
BOC-Phe-n-Vaí-Leu(CF2-CH2-NH)m-Gly-NHbenzil,
10 BOC-Phe-n-Val-Leu(CF2-CH2-NH)Iva,
BOC-Phe-n-VaI-Leu(CF2-CH2-NH)CÓj(p-metapropil),
BOC-Phe-n-Val-”CHM”-(CF2-CH2-NH)m-ValNH-benzil,
15 BOC-Phe-n-Val-”CHM”-(CF2-CH2-NH)-Iva,
BOC-Phe-n-Val-Leu-(CF2-CH2-NH)CO(172-metil-propiI/-4-fenil-butii), előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
20 -(Elsőbbsége: 1987.12.18.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás pepszin inhibiáló aktivitássalrendelkező
Iva-Val-Leu(CF2-CH2-NH)(Ala)Iva előáüítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő ki25 indulási anyagot alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1987.01.16.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás angiotenzin konventáló enzim inhibiáló aktivitássalrendelkező
Bz-Phe-(CF2-CH2-NH)m-Gly-OH 30 előáüítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1987. Ql. 16.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás Ieucin aminopeptidáz inhibiáló aktivitással rendelkező
35 H-Leu(CF2-CH2-NH)m-Ala-NH-benzü,
H-Leu(CF2-CH2-NH)m-Val-NH-benzfl és
H-Leu(CF2-CH2-NH)(Aia)CO-benzn előáüítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk
HU88159A 1987-01-16 1988-01-15 Process for producing new peptidase inhibitors HU204847B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US579987A 1987-01-16 1987-01-16
US13226287A 1987-12-18 1987-12-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46707A HUT46707A (en) 1988-11-28
HU204847B true HU204847B (en) 1992-02-28

Family

ID=26674789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88159A HU204847B (en) 1987-01-16 1988-01-15 Process for producing new peptidase inhibitors

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0275101A3 (hu)
KR (1) KR880009043A (hu)
CN (1) CN88100378A (hu)
AU (1) AU614272B2 (hu)
DK (1) DK18688A (hu)
FI (1) FI880173A (hu)
HU (1) HU204847B (hu)
IL (1) IL85105A (hu)
NO (1) NO880162L (hu)
NZ (1) NZ223148A (hu)
PT (1) PT86550B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US6008217A (en) * 1995-12-20 1999-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5187157A (en) * 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5023236A (en) * 1988-04-07 1991-06-11 Corvas, Inc. Factor VII/VIIA active site inhibitors
EP0362002B1 (en) * 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
EP0356595A1 (en) * 1988-09-01 1990-03-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
EP0371179A1 (en) * 1988-10-28 1990-06-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel analogs of peptidase substrates
WO1990005141A1 (en) * 1988-11-10 1990-05-17 Australian Commercial Research & Development Limited Amino acid and peptide inhibitors of human leukocytic elastase and collagenase
CA2098020C (en) * 1991-01-02 2003-10-21 Daniel Schirlin Anti-viral compounds
JP3258659B2 (ja) * 1991-03-06 2002-02-18 ジー．デイー．サール アンド カンパニー 血小板凝集阻害剤として有用なフェニルアミジン誘導体類
US5220050A (en) * 1991-05-17 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
DK0587799T3 (da) * 1991-05-23 1999-11-22 Merrell Pharma Inc Inhibitorer af cathepsin G og elastase til forebyggelse af bindevævsnedbrydning
WO1993018058A1 (en) * 1992-03-06 1993-09-16 G.D. Searle & Co. Peptides mimics useful as platelet aggregation inhibitors
JPH09500087A (ja) * 1992-06-24 1997-01-07 コーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カルパイン活性の増大に関連した健康障害の抑制及び処置におけるカルパイン阻害剤の使用法
US5371072A (en) * 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
IL108031A0 (en) * 1992-12-22 1994-04-12 Procter & Gamble Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2095569A1 (en) * 1993-05-04 1994-11-06 Sidney P. Butler Composition and method
ES2152982T3 (es) * 1993-07-08 2001-02-16 Merrell Pharma Inc Analogos de la difluoroestatona.
ES2133573T3 (es) * 1993-09-09 1999-09-16 Merrell Pharma Inc Analogos antiviricos de difluoro estatone.
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) * 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5691368A (en) * 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
US5919765A (en) * 1995-06-07 1999-07-06 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6046169A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor XA
US6211154B1 (en) 1995-06-07 2001-04-03 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5721214A (en) * 1995-06-07 1998-02-24 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6069130A (en) 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6114380A (en) * 1995-12-18 2000-09-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Difluoro statone analogs
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
US6245743B1 (en) 1996-06-05 2001-06-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
HU227742B1 (en) 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
UY28500A1 (es) 2003-09-05 2005-04-29 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA86746B (en) * 1985-02-04 1986-09-24 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
CH672792A5 (hu) * 1985-02-19 1989-12-29 Sandoz Ag

Also Published As

Publication number Publication date
HUT46707A (en) 1988-11-28
FI880173A0 (fi) 1988-01-15
DK18688A (da) 1988-07-17
EP0275101A2 (en) 1988-07-20
PT86550A (en) 1988-02-01
KR880009043A (ko) 1988-09-13
CN88100378A (zh) 1988-10-05
IL85105A0 (en) 1988-06-30
IL85105A (en) 1994-10-07
NO880162D0 (no) 1988-01-15
FI880173A (fi) 1988-07-17
AU1025588A (en) 1988-07-21
NZ223148A (en) 1989-10-27
EP0275101A3 (en) 1988-09-28
DK18688D0 (da) 1988-01-15
NO880162L (no) 1988-07-18
PT86550B (pt) 1991-12-31
AU614272B2 (en) 1991-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204847B (en) Process for producing new peptidase inhibitors
FI94254C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten peptidijohdannaisten valmistamiseksi
US6130315A (en) Peptidase inhibitors
US4918105A (en) Novel compounds with collagenase-inhibiting activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions in which these compounds are present
US5066643A (en) Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use
EP0417721B1 (en) Novel peptidase and isomerase inhibitors
FI94420B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pentafluorietyyli-substituoitujen valiini- tai fenyylialaniinijohdannaisten valmistamiseksi
EP0362002A1 (en) HIV protease inhibitors
US4643991A (en) Peptide elastase inhibitors and methods
JPH0629228B2 (ja) ヒドロキシルアミン誘導体
JPS61194097A (ja) 新規ペプチドおよびペプチド誘導体、その製法およびこれらを含有する医薬組成物
CA2170896A1 (en) Kininogen inhibitors
US5114927A (en) Analog of peptidase substrates
KR0139535B1 (ko) 신규 펩티다제 억제제
US5888971A (en) Macrocyclic peptides useful in the treatment of thrombin related disorders
US5698523A (en) Acylated enol derivatives as prodrugs of elastase inhibitors
EP1333024B1 (en) Peptide derivatives and their pharmaceutically acceptable salts, processes for preparation of both, and use thereof
EP1140984B1 (en) Selective inhibitors of mmp-12
US4853463A (en) Amino acid derivatives
JPH0532602A (ja) ナフチルメチルアミン誘導体及びこれを含有するレニン阻害剤
KR0144864B1 (ko) 신규한 펩티다제 기질 유사체
JPS63239255A (ja) 新規なペプチダーゼ阻害剤
HU201962B (en) Process for producing renin inhibiting dipeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee