TWI245035B - Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives - Google Patents

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TWI245035B
TWI245035B TW088110612A TW88110612A TWI245035B TW I245035 B TWI245035 B TW I245035B TW 088110612 A TW088110612 A TW 088110612A TW 88110612 A TW88110612 A TW 88110612A TW I245035 B TWI245035 B TW I245035B
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Takuya Seko
Masashi Kato
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Ono Pharmaceutical Co
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Description

1245035 A7 B7 五、發明說明（1 ) [技術領域] 本發明係有關一般式（I)所示之胺基酸衍生物、其 製造方法、以及含有此胺基酸衍生物為有效成分之藥劑。 更詳細而言，係有關一般式（I)所示之胺基酸衍生 物：
(式中，所有符號之定義均如同下述）、該等胺基酸衍生 物之非毒性鹽及水合物，其製造方法，以及含有此等胺基 酸衍生物為有效成分之N型鈣通道抑制劑。 [技術背景] 已知好離子為細胞内傳導物質之一，顯示細胞内躬浪 度之變化成為主導各種生理機能之關鍵。細胞内鈣濃度升 高之主要原因，列舉如妈離子自細胞外流入。該流入口即 相當於膜電位相關性之鈣離子通道。膜電位相關性之鈣通 道，藉膜電位之去極化而打開，依據電化學之梯度使細胞 外之鈣離子選擇性的流入。膜電位相關性之鈣通道，現今 已知係分類成N型、L型、P型、Q型、T型。L型及T 型鈣通道雖存在於各種各樣之組織中，但已知L型則大 多特別存在於平滑肌及心肌細胞中。一方面，N型及p塑 辦通道’主要係存在於神經系中，與種種神經傳導物質之 釋出有關。該神經傳導物質一般貯存於神經末梢之突觸 (synapse)小胞中，藉情報之傳達使神經之活動電位自突觸 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵Q χ 297公爱） 310695 ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 線«_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1245035 A7 B7 五、發明說明（2 ) 前纖維傳達至神經末梢時，活化膜電位相關性之鈣通道， 使鈣離子流入神經末梢。藉此使突觸小胞與突觸前膜融合 而釋出神經傳導物質。釋出之神經傳導物質對突觸後膜之 受體作用，係與突觸之傳導有關。由上述事實，咸認N 型鈣通道抑制劑對因神經傳導物質大量釋出而引起之各種 疾病有用，例如，可作為腦梗塞[腦血流代謝期刊（j· Cereb. Blood Flow Metab.，U，421 -429,1997 )]、短暫性腦虛血 發作、心臟手術後之腦脊髓障礙、脊髓血管障礙、壓力性 高血壓（Science·，《2U7-61，1988 )、神經症、癲癇、氣 喘、頻尿等之預防及/或治療劑或止痛劑（pain , 60. , 83-90， 1995 ) 〇 N型約通道抑制劑’已知有由芋貝sheii)毒 分離出來之ω-錐毒素GIVA、ω -錐毒素MVIIA。 但是，由於上述ω-錐毒素類為胜肽化合物，例如具 有生體内遷移之特性等，而預知會有種種問題產生。因此， 將上述抑制劑非胜肽化，換言之即降低其分子量為所期望 者，如下示之低分子化合物亦有數篇報告提及。 例如日本特開平8-21 7 6 7 1號說明書中揭示，一般 式（A )所示之甘胺酸衍生物及其鹽為ν型辑通道抑制劑： R1ACH ( OCOR2A) ch2conhch2co2h ( a) (式中，R1A及R2A可相同或相異，示碳數i至19個之直 鏈或支鏈狀烷基或碳數2至19個之直鏈或支鏈狀烯基）。 EP80514 7號說明書中揭示一般式（B)所示之化合 物、其鹽類或酯類具有調節鈣通道之作用： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310695 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 A7 B7 五、發明說明（3)
R
8B R1B R28 -|-XB—(CR4BR5B)nB- n " (cr9BR1 〇B)r
R 113 •R12B (B)
R
R
6B
R
13B 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 (式中，R1B示烷基，R2B示氫、可經取代之烷基、可經取 代之芳基或可經取代之雜芳基，R3B示氫原子、氰基，χΒ 示單鍵或 S02，R4B、R5B、R 6Β、、R 9Β 及 r1〇B 分別示 氫原子或烷基，AB示CH2或YBCO (基中，YB示單鍵）， 示胺基酸之、C- α取代基或其酯類，r⑽及共同示 可經C1-4烷基或羥基取代之C3-5伸烷基或CH2-Zb-CH2 (基中，ZB示CO、S、SO、 S02)，R 7B及R8B共同示可 經Cl-4烷基或羥基取代之C3-5伸烷基，Bb示CON( R21B)， mB示0至2，R11B示氫原子或烷基，R _示氫原子、烷 基、可經取代之芳基或可經取代之雜芳基，rub示烷基、 可經取代之芳基或可經取代之雜芳基，RUB及rISB共同 示C3-8環烷基（式中各基之說明係摘錄必要之部分）。 又，日本特開昭61_200950號說明書中揭示一般式（〇 所示之化合物或其醫藥上容許之鹽係抗痙攣劑：
Rc-N- R2C I Η C—C—Ν-
R
3C
nC (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R
1C (0 (式中，Rc及Rlc各自獨立示至少經一個電子吸引基或 至少經一個電子供給基取代，或未經取代之低碳烷基、芳 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐/ 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（4 ) 基低碳烷基或苯基，R2C及R3C各自獨立示氫、至少經一 個電子吸引基或至少經一個電子供給基取代，或未經取代 之低碳烧基、芳基低碳烧基或苯基，以及nC為1_4)。 又，本發明人（申請人）就有關N型鈣通道抑制劑 業已在國際上提出申請（W0公開99/02146 )。 再者，有關N型鈣通道抑制劑之申請例舉如w〇公 開 98/ 54123 〇 上述以外之申請案可例舉如WO公開99/2 5686 (抑 制化學激素作用·<環狀胺基酸衍生物） 發明之揭示 本發明人等對具有N型鈣通道抑制作用之化合物進 行深入研究結果，發現新穎之胺基酸衍生物而完成本發 明。 本發明係， (1)有關一般式（I)所示之胺基酸衍生物、其非毒性鹽 或其水合物： D—E—R3 R1-a.n/L.J-R4 (I) (式中， R1示 1) C1-15 烷基、 2) C1-8烷氧基、 3) 苯基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 310695 或雜環基取代之C1_4燒基、 或雜環基取代之CK4'::基、 或雜環基取代之C2、4稀基， C3-8環烷基以及雜環基均可經 R5不風原子或C1-4炫基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 A7 B7 五、發明說明（5 ) 4) C3-8環烷基、 5) 雜環基、 6) 經苯基、C3-8環烷基 7) 經苯基、C3-8環烷基 或 8) 經苯基、C3-8環烷基 上述R1基中之所有苯基 1至3個選至下列（i)至（xi)之基所取代： (i ) C 1 - 4 烧基、· (ii) C1-4烷氧基、 (iii) 苯基、 (iv) 苯氧基、 (v )苯甲氧基、 (vi) -SR5基（基中 (vii ) C2-5 釀基、 (viii )鹵原子、 (ix) C1-4烷氧羰基、 (X )硝基、 (xi) -NR6R7基（基中，r 6及r7分別示氫原子、ci-4 烷基或C1-4烷氧羰基，或與鍵結之氮原子共同 形成可另含一個氮原子或一個氧原子之5至7員飽和雜 環）， A示早鍵、-C0-基或-S02·基、 R2示氫原子或可經一個苯基取代之C1-4烷基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310695 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 厂 A/ B7 五、發明說明（ο D示C1-4伸烷基或C2-4烯基， Ε示 1) -C00-基、 2) -0C0-基、 3) -CONR8-基（基中，R8示氫原子或C1-4院基）、 4) -NR9 C0-基（基中，R9示氫原子或C1-4烧基）、 5) -0基、 6) -S-基、 7) -SO-基、 8) -S02-基、 9) -NR1G-基（基中，R1G示氫原子或C1-4烷基）、 10) -co_基、 11) -S02 NR11-基（基中，R11示氫原子或C1-4烷基）或 12) -NR12S02_基（基中，R12示氫原子或C1-4烷基）， R3示 1) 碳環基、 2) 雜環基、或 3) 經碳環基或雜環基取代之C1-4烷基， 上述R3基中之所有碳環基或雜環基均可經1至3個 選至下列（i)至（xi)之基所取代： (i) C1-4 烷基、 (ii) C1-4烷氧基、 (iii) 苯基、 (iv) 苯氧基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1_11 ·_§ ϋ>· ι_ϋ n ^ a in n 11 «ϋ> m in I I Ύ-口 惠 j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 310695 1245035 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) (v)笨甲氧基、 (Vl) _SR13基（基中，RU示氫原子或C1-4烷 基）、 (vii) C2-5 醯基、 (viii) 鹵原子、 (u) C1-4烷氧羰基·、 (x )硝基、 (xi) _NR14R15基（基中，R“及ri5分別示氫原子、c卜4 烧基或C卜4烷氧羰基，或R14及ri 5與鍵結之氮原子共 同形成可另含一個氮原子或一個氧原子之5至7員飽和雜 環）， J示J1或J2， J1示 1 )-〇-基或 2) _NR16-基（基中，R16示氫原子或ci-4烷基）， J2示 1) -NR1 7 -基（基中，R1 7示可經一個苯基取代之C1 -4烧 基、NR18R19基（基中，R18及R19分別示氫原子或C1-4 烷基）、羥基，C1-4烷氧基、-(C1-4伸烷基）-OH、-( C1-4 伸烷基）-0- ( C1-4烷基）或-(C1-4伸烷基）-0- ( C2-5 釀基））^ 2) -NR2G-NR21-基（基中，R2G及R21分別示氫原子或可經 一個苯基取代之C1-4烷基）、 3) -NR22- ( C1-4 伸烷基）-NR23·基（基中，R22 及 R23 分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310695 --------------------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245035 A7 ---__Π7 - ^ 五、發明說明（8 ) 別示氫原子或可經一個苯基取代之C1-4烷基）、 4) -NR24- ( Cl_4 伸烷基）_〇_基（基中，R24 各 不虱原子或 可經一個笨基取代之C1-4烷基），或 5) -NR25- ( C1-4 伸烷基）_Sj (基中，r25 不氧原子或可 經一個苯基取代之C1-4烷基）， R4 示 R4-1、R4-2 或 R4.3， η 1) C1-8 烷基、 2) 碳環基、. 3) 雜環基、 4) 經1至3個選至下列（丨）至（v)之基所取代之c卜8 烷基： (i )碳環基、 (ii)雜環基、 (in ) COOR26基（基中，R26示氩原子或可經一個苯基取 代之C1-4烷基（基中，苯基亦可經ci-4烷氧基取代））、 (iv) SR27基（基中，R27示氳原子或C1_4烷基）、 (v) OR基（基中’ R28示氫原子或ci-4烧基）， 又，J 為·NR17-基、_NR2°_NR21_基或-NR22- ( C1-4 伸 烷基）_NR23_基時，R4·1 與 R17、R4-1 與 R21 及 R4-l 與 R23 可分別與其鍵結之氮原子共同表示雜環基， 上述R4·1基中之所有碳環基及雜環基，以及，R4·1與 R17、R4·1與R21及R4·1與R23與其鍵結之氮原子共同表示 之雜環基，亦可經1至3個選至下列（丨）至（xi )之基 -------------翁衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 8 310695 1245035 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (i) Cl_4 烷基、 (ii) Cl-4烷氧基、 (iii) 苯基、 (iv) 苯氧基、 (v) 苯甲氧基、 (vi) -SR29基（基中，R29示氫原子或C1-4烷 基）、 (vii) C2-5 醯基、 (viii )鹵原子、 (ix) C1-4娱:氧羰基、 (X )硝基、 (xi ) -NR3°R31基（基中，R及R31分別示氫原子、 烷基或Cl _4烷氧羰基，成K ^ R 與鍵結之氡原子此 同形成可另含一個氮原子或一個氧原子之5至7昌〜/、 貝飽和雜 環）， R4-2 示 1) 碳環基、 2) 雜環基、 3) 經1至3個選至下列（i)至（v)之基所取代之Cl、8 烷基： (i )碳環基、 (H)雜環基、 (iii) COOR32基（基中，R32示氫原子戒可經一個苯基取 f請先閱讀背面之>i音？事項再填寫本頁) -------訂---------線』 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9 310695 1245035 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（10 ) 代之C1-4烷基（基中，苯基亦可經C1-4烷氧基取代））、 (iv) SR33基（基中，R33示氫原子或（：卜4烷基）、 (v) 〇 R34基（基中，R34示氫原子或c卜4烷基）， 又，J 為·NR16-基、-NR17_ 基、_NR2()-NR21-基或-NR22, (Cl_4 伸烷基）-NR23-基時，R4·2 與 R16、R4·2 與 R17、R4· 2與R21及R4·2與R23可分別與其鍵結之氮原子共同表示 雜環基， 上述R4·2基中之所有碳環基及雜環基，以及，R4·2與 R16 ' R4·2與R17、R4·2與及與與其鍵結之氮原 子共同表示之雜環基中，至少有一環經一個羥基或一個-〇-(〇1-4伸娱：基）-〇-((^1-4娱：基）取代，且另外尚可經1至3 個選至下列（i)至（xiii)之基所取代·· (O C1-4 烷基、 (ii) C1-4烷氧基、 (iii )苯基、 (iv) 苯氧基、 (v) 苯甲氧基、 (vi) -SR35基（基中，R35示氫原子或C1_4烷 基）、 (vii ) C2-5 醯基、 (viii )鹵原子、 (ix) C1-4烷氧羰基、 (X )硝基、 (xi) -NR36R37基（基中，R36及R”分別示氫原 c卜4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310695 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線j 10 1245035 A7 B7 五、發明說明（11) 烷基或C1-4烷氧羰基’或尺“及尺”與鍵結之氮原子共 同形成可另含一個氮原子或一個氧原子之5至7員飽和雜 環）， (xii )經基、 (xiii) -0-(Cl_4 伸烧基）-0- (Cl_4 烧基）、 R4·3 示-L-M 基， -L - 不 1) -(可經1至3個取代基取代之碳環基）-、 2) -(可經1至3個取代基取代之雜環基）·、或 3) - ( C1-4伸烷基）-(可經1至3個取代基取代之峻環 基或雜環基）-， 又，J 為 _NR16-基、_NR17·基、-NR20-NR21-基或、Nr22 (C1-4伸烷基）-NR23-基時，L與R16、L與R17、L與反2ι 及L與R23亦可分別與其鍵結之氮原子共同表示-(可趣1 至3個取代基取代之雜環基）_， Μ示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1)可經1至3個取代基取代之碳環基或雜環基（但是， 當碳環基為苯基時，係表示至少經一個取代基取代之笨 環’雜環基如下式般由氮原子結合在丄基上：
且當表示可另含一個氮原子或一個氧原子之5至7員飽和 雜環時，則至少經一個取代基所取代）， 2)經1至2個選至下列（i)至（π)之基所取代之c 1-4燒基· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐·) 310695 11 1245035
五、發明說明（η) (1)可經1至3個取代基取代之碳環基、 (H)可經1至3個取代基取代之雜環基、 3) _〇_ (可經1至3個取代基取代之碳環或雜環）基，（但 疋’當破環為苯基時，係表示至少經一個取代基取代之苯 環）、 4) -S-(可經1至3個取代基取代之碳環或雜環）基， 5) _NR38_(可經1至3個取代基取代之碳環或雜環）基，（基 中’ R38示氫原子或可經一個苯基取代之C1-4烷基）、 6) _〇-CH2·(可經1至3個取代基取代之碳環）基，（但是， 當碳環為苯基時，係表示至少經一個取代基取代之苯環）、 7) _〇-(C2-4伸烷基）-(可經1至3個取代基取代之碳環）基、 8) -〇-(Cl-4伸烷基）-(可經1至3個取代基取代之雜環）基、 9) _S_(Cl-4伸烷基）_(可經1至3個取代基取代之碳環或 雜環）基、 10) -NR39-(Cl-4伸烷基）·（可經1至3個取代基取代之碳 環或雜環）基，（基中，R39示氫原子、可經一個苯基取代 之C1-4烧基或可經1至3個鹵原子取代之C2-5酿基）， 或 11) -CO-(可經1至3個取代基取代之碳環或雜環）基， 上述L及Μ基中之碳環基或雜環基，L與R16、L與 R17、L與R21及L與R23與其鍵結之氮原子共同表示之雜 環基可經1至3個選自下列（i )至（xi v )之取代基所取 代： (i) C1-4 烷基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線·! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 310695 12 1245035 A7 ------------B7_______ 五、發明說明（I3) (ii) C2-4 烯基、 (出）經基、 (iv) C1-4烷氧基、 ------------#裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (v) - ( C1-4 伸烷基）·〇Η 基、 (vi) -〇· ( C1-4 伸烷基）( cl-4 烷基）、 (vii )鹵原子、 (Wii) NR〜Rn基（基中，R4〇及R41分別示氫原子、 4烷基或Cl-4烷氧羰基，或r4〇及R4!與鍵結之氮原 子共同开乂成可另含一個氮原子或一個氧原子之5至7 員飽和雜環）、 (ix) SR42基（基中，R42示氫原子或cl-4烷基）、 (X )頌基、 (xi) 三氟甲基、 (xii) C1-4烷氧羰基、 (xiii) 氧代基、 (xiv ) C2-5 醯基。 但是，當J示J1時，R4不為R4-1者]， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2) 含有一般式（I)所示之胺基酸衍生物、該等胺基酸 衍生物之非毒性鹽或其水合物作為有效成分之N型鈣通 道抑制劑，以及 (3) 有關一般式（I)所示之胺基酸衍生物、該等胺基酸 衍生物之非毒性鹽或其水合物之製造方法。 發明之詳細說明 本發明中除特別指示之外，所有異構體均包括在内。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 13 310695 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 A/ B7 五、發明說明（14) 例如，烷基、烯基、炔基、伸烷基中包括其直鏈物或支鏈 物。另外’雙鍵、環、縮合環中之異構體（E、z、順式、 反式體）’因不對稱碳存在等而形成之異構體（R、g體、 α、万體、對映異構體、非對映異構體）、具旋光性之光 學異構體（D、L、d、1體）、藉層析法分離之極性體（高 極性體、低極性體）、平衡北合物、此等異構體任意比例 混合之化合物、消旋體混合物’均全部包括於本發明中。 一般式（I)中，R1所示之C1-15烷基意指甲基、乙 基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、 十一碳基、十二碳基、十三碳基、十四碳基、十五碳基以 及此等之異構體。 一般式（I)中，R17所示之C1-4烷氧基意指甲氧基、 乙氧基、丙氧基、丁氧基以及此等之異構體。 一般式（I)中，R1所示之C1-8烷氧基意指甲氧基、 乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛 氧基以及此等之異構體。 一般式（I)中，R1所示之C3-8環烷基、R1基中之C1-4 烷基、C1-4烷氧基及C2-4烯基上之取代基C3-8環烷基 係指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。 一般式（I)中，R5、R6、R7、r8、R9、Rio、Rii、Rl2、 R13、R 14、R 15、R 16、R 18、R ⑺、R 27、R 28、R 29、r 30、 R 31、R 33、R 34、R 35、R 36、R 37、R 40、R 41、R 42 所示 之Cl-4烷基意指甲基、乙基、丙基、丁基以及此等之異 構體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·-------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14 310695 ___________________ 一严、 卜， .J ,V/vV.^: 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 本紙張尺度綱中哥家標^公髮 15 A7 B7 五、發明說明（I5 )
一般式（I)中，R1基中之苯基、c 3-8環烷基以及雜 環基之取代基Cl_4烷基，或R3、R5、L、Μ基中之碳環基 及雜環基、以及R4·1與R17、R4·1與R21、R4·1與R23、RM
與 R16、R4-2 與 R17、R4-2 與 R21 及 R4-2 與 R23、L 與 Rl6、L 與R17、L與R21及L與R23與其鍵結之氮原子共同表示之 雜環基之取代基C1-4烷基係意指甲基、乙基、丙基、丁基 以及此等之異構體。 一般式（I)中，R1所示經苯基、C3-8J哀烧基或雜環 基取代之C1-4烷基意指經苯基、C3-8環烷基或雜環基取 代之甲基、乙基、丙基、丁基以及此等之異構體。 一身是式（I )中，R2、R20、R21、R22、R 23、R 24、R 25、 R 38、R 39所示之可經一個苯基取代之C1_4烷基意指可經 一個苯基取代之曱基、乙基、丙基、丁基以及此等之異構 體。 一 一般式（I)中，R"、R 26、R 32所示之經一個苯基取 代之C 1 -4烷基，意指經一個苯基取代之曱基、乙基、丙美 丁基以及此等之異構體。 般式（I )中，R所示經碳環基或雜環基取代之C 1 烷基，意指經碳環基或雜環基取代之甲基、乙美、 丁基以及此等之異構體。 丙基 -：式基中所示之_(C1_4伸燒基)部" 烷基）中之C1-4院基、或r4-2、L、M基中之石户 環基、以及P與、R4-2與RI7、R γ基' ^ …與〜與^與〜與二厂與 ^ 與其鍵結之 (lit 頁）310695 ---------------------訂--------- 線Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1245035 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1〇 氮原子共同表示之雜環基之取代基-〇-(Cl-4伸烷基）-0-(C1-4烷基）中之C1-4烷基係意指甲基、乙基、丙基'丁 基以及此等之異構體。 一般式（I)中，Μ所示之經1至2個選自（i)至（ii) 之基所取代之C1-4烷基，意指經1至2個選自（i)至（ii) 之基取代之甲基、乙基、丙基、丁基以及此等之異構體。 一般式（I)中，R4·1所示之C1-8烷基，意指甲基、 乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基以及此等之 異構體。 一般式（I)中，R4·1、RM所示之經1至3個選自 至（v)之基取代之Cl-8烷基，意指經1至3個選自（i) 至（v)之基取代之甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己 基、庚基、辛基以及此等之異構體。 一般式（I )中，R1所示之經苯基、C3_8環烷基以及 雜環基取代之C1-4烷氧基，係意指經苯基、C3-8環烷基 以及雜環基取代之甲氧基 '乙氧基、丙氧基、丁氧基以及 此等之異構體。 一般式（I)中，R1基中之苯基、C3-8環烷基以及雜 環基之取代基C1-4娱:氧基，或r3、r4、[、Μ基中之碳 環基及雜環基、以及R4-1與R17、r4-1與r21、R4-1與r23、 R4-2 與 R〖6、R4·2 與 R17、R4-> 尺21及尺4_2與 r23、l# Rl6、 L與R17、L與R21及L·與R23與其鍵結之氮原子共同表示 之雜環基上之取代基Cl-4烷氧基，係意指甲氧基、乙氧 基、丙氧基、丁氧基以及此等之異構體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π裝--------訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 16 310695 1245035 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（η) 一般式（I )中，R26基、R32基中經一個苯基取代之 C1-4烷基，其取代基苯基上之取代基C1-4烷氧基，係意 指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、以及此等之異構體。 一般式（I)中，R1所示經苯基、環烷基或雜環基取 代之C2-4烯基，係意指經苯基、環烷基或雜環基取代之 乙烯基、丙烯基、丁烯基以及此等之異構體。 一般式（I)中，L、Μ基中之碳環基、雜環基以及 L與R16、L與R17、L與尺21及1^與1123與其鍵結之氮原 子共同表示之雜環基上之取代基C2-4烯基，係意指乙烯·, 基、丙烯基、丁烯基以及此等之異構體。 一般式（I)中，R17所示之-(C1-4伸烷基）-〇-(C2_5醯 基）中之C2-5醯基係意指乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊酿 基以及此等之異構體。 一般式（I)中，R39所示之可經1-至3個鹵原子取代 之C2-5醯基，係意指可經1-至3個齒原子取代之乙酿基、 丙醯基、丁醯基、戊醯基以及此等之異構體。 一般式（I)中’R1基中之苯基、C3-8環烷基以及雜 環基之取代基C2-5醯基，或R3、R4、L、Μ基中之碳環 基、雜環基、以及R4·1與R17、R4·1與R21、RH與r23、R4 2 與 R16、R4·2 與 R17、R4·2 與 R21 及 R4·2 與 R23、L 與 RU、 L與R17、L與R21及L與R23與其鍵結之氮原子共同 之雜環基上之取代基C2-5醯基，係意指乙醯基、丙酿& 丁醯基、戊醯基以及此等之異構體。 一般式（I)中，R39所示之C2-5醯基上之取代基齒 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 310695 1245035 A7
五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子，或R1基中之苯基' C3-8環烷基以及雜環基上之取 代基鹵原子，或R3、R4、L、Μ基中之碳環基、雜環基、 以及 R4-l 與 R17、R4」與 R21、R4-1 與 R23、R4-2 與 Rl6、R4
2 與 R17、R4·2 與 R21 及 RM 與 R23、L 與 Rl6、L 與 Rl7、L 與R及L與R與其鍵結之氮原子共同表示之雜環基上 之取代基鹵原子係意指氟原子、氣原子、溴原子及碘原子。 一般式（I)中，R6、R7、R14、r15、r3〇、r31、r36、 R 37、R 4G、R 41所示之Cl-4烷氧羰基，係意指甲氧羰基、 乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧，羰基以及此等之異構體。 一般式（I)中’R1基中之苯基、C3-8環烧基以及雜 環基之取代基C1-4烷氧羰基，或R3、R4'L、MStt 碳環基、雜環基、以及R4-1與R17、R4-1與R21、R4·1與R23、 R4·2 與 R16、R4-2 與 R17、R4·2 與 R2i、R4-2 與 r23、L 與 Rl6、 L與R 、1>與&及L與R23與其鍵結之氮原子共同表示 之雜環基上之取代基C1-4烷氧羰基，係意指甲氧羰基、 乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基以及此等之異構體。 一般式（I)中，D所示之C1 -4伸烷基係意指伸甲基' 伸乙基、伸丙基、伸丁基以及此等之異構體。 一般式（I)中，J2所示之-NR22-(Cl-4伸烷基）-NR23-基、-NR24-(Cl-4 伸烷基）-0-基以及-NR25-(Cl-4 伸烷基）-S_ 基中之C1-4伸烷基、或R17所示之-(C1-4伸烷基）-OH、-(C1-4伸烷基）-0_(Cl-4烷基）以及（Cl_4伸烷基）-0-(C2-5 醯基）中之Cl-4伸烷基、或L所示之-(Cl-4伸烷基Η可 經1至3個取代基取代之碳環或雜環基）中之C1-4伸烷 I —^1 ϋ n ϋ— I 1 1_1 I— 11 ·ϋ · tmmt I— Imm ·ϋ 1 n n 一口、I n- n ·ϋ d i c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} #- 本紙張瓦度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 310695 1245035 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（I9) 基、或Μ所示之-〇-(C 1-4伸烷基）-(可經1至3個取代基 取代之雜環基）、-S-(Cl-4伸烷基）-(可經1至3個取代基 取代之碳環或雜環基）以及-N R39-(cn-4伸烷基）-(可經1 至3個取代基取代之碳環或雜環基）中之C1-4伸烷基係意 指伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基以及此等之異構體。 一般式（I)中，Μ所示之_0-(C2-4伸烷基Η可經1 至3値取代基取代之碳環基）中之C2-4伸烷基係意指伸甲 基、伸乙基、伸丙基、伸丁基以及此等之異構體。 一般式（I)中，R4、L、Μ基中之碳環基、雜環基 以及 R4·2 與 R16、R4·2 與 R17、R4·2 與 R21、R4·2 與 R23、L 與R16、L與R17、L與R21及L與R23與其鍵結之氮原子 共同表示之雜環基上之-0-(Cl-4伸烷基）-0-(Cl-4烷基）中 之C1 -4伸烷基係意指伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基 以及此等之異構體。 一般式（I)中，L、Μ基中之碳環基、雜環基以及L 與R16、L與R17、L與R21及L與R23與其鍵結之氮原子 共同表不之雜環基上之取代基- (C1-4伸烧基）-〇Η基中之 C1-4伸烷基係意指伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基以 •及此等之異構體。 一般式（I)中’D所示之C2-4伸烯基係意指伸乙烯 基、伸丙烯基、伸丁烯基以及此等之異構體。 一般式（I)中，R6 與 R7、R14 與 R15、R30 與 R3i、r36 與R37及R4G與R41與其鍵結之氮原子共同表示之可另含 一個氮原子或一個氧原子之5至7員飽合雜環，係意指例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱^ " ' " 19 310695 ------------—------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245035 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（2〇) 如吡咯烷、六氩吡啶'六氫吡_、嗎啉、全氫吖庚因。 一般式（I)中，R3、R4、L、M基中之碳環基表示C3_1〇 之單環、二環式碳環以及交聯式碳環。例如，C3_i〇之單 環、二環式碳環以及交聯式碳環可列舉如環丙烷、環丁烷、 環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷、環 戊烯、環己烯、環戊二烯、環己二烯、苯、戊搭烯、茚' 萘、甘菊環、二氫萘、四氫萘、全氫萘、萌滿（二氫茚 全氫茚、雙環戊烷、雙環己烷、雙環庚烷（雙環[2 · 2 · 1]庚烧）、雙環庚稀（雙環[2.2.1]庚-2_烯）、雙環 辛烧、雙環壬烷、雙環癸烷、金剛烷等。 -般式（I)中，…^、卜旭基中之雜環基表 示含1-2個氮原子、i_2個氧原子及/或j個硫原子之不飽 和、部分飽和或全部飽和之5_15員之單環或二環式雜環 基（以下，示定義（A)所定義之雜環基）。例如，含le2 個氮原子、1-2個氧原子及/或丨_個硫原子之不飽和、部分 飽和或全部飽和之5_15員之單環或二環式雜環基可列舉 如吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑烷、六 氫吡啶、六氳吡哄、四氫嘧啶'六氫嘧啶、四氫噠畊'六 氫噠哄、六氫吖庚因、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、 四氩吡喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻嗯（二氫硫代吡 喃）、四氫噻嗯（四氫硫代吡喃）、二氫噚唑、四氫噚唑、 二氫異噚唑、四氫異噚唑、二氫噻唑、四氫噻唑（噻唑烷）、 二氫異噻唑、四氫異噻唑、嗎啉、硫代嗎啉、吲哚啉、異 U弓丨Ρ杂琳 '二氫Π弓丨唾、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱） 310695 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
20 1245035 A7 B7 五、發明說明（21) 氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氩異喹啉、二氫酞 啡、四氫酞哄、全氫酞哄、二氫萘啶、四氫萘啶' 全氫萘 啶、二氫喹諾啉、四氫喹諾啉、全氫喹諾啉、二氫喹唑啉、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 四氫喹嗤啉、全氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫增 琳、二氫苯并噚唑、全氫苯并噚唾、二氫苯并噻唾、全氫 苯并噻唾、二氫苯并咪唑、全氩苯并咪唑、二氫苯并噚哄、 一 &節滿、本并一％燒、奎寧環、Π比嘻、咪tr坐、卩比σ坐、0比 啶、吡哄、嘧啶、噠哄、吖庚因、二吖庚因、呋喃、吡喃、 ，噚庚英、噚庚因、噻吩、噻嗯（硫代吡喃）、噻庚因、噚 唑、異噚唑、噻唑、異噻唑、噚二唑、噚哄、噚二畊'噚 吖庚因、噚二吖庚因、噻二唑、噻啡、噻二畊、噻吖庚因、 噻二吖庚因、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯 并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、喹啉、異喹啉、酞畊、萘啶、 喹諾啉、喹唑啉、噌啉、苯并噚唑、苯并噻唑、苯并咪唑、 Pf四氫咲喃等。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 一般式（I)中，RW與r'rw與…、尺“與r23、 與 Rl6、r4-2 與 r17、r4-2 與 r21、r4.2 與 PL 與 r16、 I^R17、L與R23與其鍵結之氮原子共同表示 之雜環基示，除含1-個必須之氮原子外’另可含丨個氮 原子、1個氧原子及/或1個硫原子之不飽和、部分飽和或 全部飽和之5_1 5員之單環或二環式雜環基。例如，含1 個必須之氮原子外，另可含i個氮原子、i個氧原子及/或 1個硫原子之部分或全部飽和之5_15 ” 〆 貝 < 單環或二環式 雜環基可列舉如吡咯琳、吡咯啶、味 /一 _____丫唑—、咪唑燒、D比唑 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f「 21 310695 1245035 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明（22) 啉、吡唑烷、六氫吡啶、六氫吡啡、四氫嘧啶、六氫嘧啶、 四鼠建哄、六風嗔哄、六風卩丫庚因、四氫曙啥、四氫異曙 唑、四氫噻唑、四氫異噻唑、嗎琳、硫代嗎啉、吲噪啉、 異吲哚啉、二氫吲唑、全氫吲唑、二氩喹啉、四氫喹啉、 全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉'全氫異喹啉、二氫 酞哄、四氫酞哄、全氳酞哄、二氫萘啶、四氫萘啶、全氫 萘啶、二氫喹諾啉、四氩喹諾啉、全氫喹諾琳、二氫喹唑 啉、四氩喹唑啉、全氳喹唑啉、二氩噌啉、四氫噌啉、全 氫噌啉、二氫苯并噚嗤、全氫苯并噚嗤、二氳苯并噻嗤、 全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑'全氫苯并咪唑'吡咯、咪 唑、Π比唑、吲哚、異吲哚、吲唑、苯并咪唑等。 R1較好為C1-8烷氧基、苯基、C3-8環烷基、雜環基、 或經苯基、C3-8環烷基或雜環基取代之C1_4烷基，更好 為雜環基（但是，上述之所有苯基、環烷基以及雜環基均 可被取代）。此類雜環基可列舉如上述定義（A)中所定 義之之雜環基，較好為含丨-2個氮原子以及丨_2個氧原子 或1-個硫原子之不飽和、部分飽和或全部飽和之5_15員 之單環或二環式雜環基（例如，二氫噚唑、四氫噚唑、二 氫異—、四氫異nf唾、二氫噻嗤、四氫噻唾（噻哇燒）、 二氫異噻唑、四氫異噻唑、嗎琳、硫代嗎啉、二氫苯并噚 嗤、全氫苯并料、二氫苯并噻唾、全氫苯并噻嗤、二氮 苯并嚀哄、Pf庚因、噚唑、異噚唑、噻唑、異噻唑、噚二 唑、噚畊、噚二哄、噚吖庚因、-二吖庚因、噻二唑：噻 啡 '嚷二P井、嚷D丫庚因、噻二吖庚因、笨并噚唑、苯并噻 310695 I ϋ κ ϋ ϋ I n II ϋ i —I · —L· I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線辦 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 X 297公釐） 22 1245035 A7 五、發明說明（23)、 咬等）’更好為含i個氮原子以及1個氧原子或i個琉原 子之不飽和、部分飽和或全部飽和之5_7員之單環式或 二環式雜環基（例如’二氫-唑、四氫噚唑、二氩異噚唑、 四氩異曙嗤、二氫噻咕、四氫噻哇（嚷唾院）、二氣異噻 唑、四氫異噻唑、嗎啉、硫代嗎啉、噚庚因、噚唑、異噚 唑、噻唑、異噻唑、噚哄、噚吖庚因、噻畊、噻吖庚因等 )，最佳者為四氫噻唑（噻唑烷 A較好為單鍵或-CO-基，更好為-(=;〇-基。 D雖可為任一種基、，但更佳者為C]U4伸烷基，最佳 者為伸甲基。 R2雖可為任一種基，但更佳者為氩原子或經一個苯 基取代之甲基，最佳者為氫原子。 E 較好為-COO-基、-〇_基、-s-基、-SO-基、或 _s〇2 _ 基’更好為-0_基或-S-基，最好為-S-基。 R3較好為碳環基或經碳環基取代之Ci_4烧基（但是， 上述之所有碳環基均可被取代），更好為環丙烷、環丁燒、 環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷代表 之C3-10環烧基或經C3-10環烧基取代之ci-4烧基（伸 是，上述之所有環烷基均可被取代）。再者，較佳者為環 戊基、環己基、或經環戊基、環己基取代之甲基，最佳者 為經環己基取代之甲基。 J較好為-NR16-基（基中，R10如同前述定義），或· NR22-(Cl-4伸烷基）_NR23-基（基中，R22及Rn如同前述定 義），更好為-NR16-基。 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂------ 禮· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 310695 1245035 五、發明說明（24 ) R4較好為R4·3所示之基卜L_M基）。 4 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 上述情況下，L雖可為任意基，但更佳者為可經i 至3個取代基取代之雜環基。該類雜環基可列舉如上述定 義（A)所疋義之雜環基，但較佳者為含丨_2個氮原子之 不飽和、#勿飽和或全部飽和之5_15員之單環或二環式 雜環基（例如，吡咯啉、吡咯啶、咪唑琳、咪唑烷、吡唑、 ^比钱、六氫㈣、六氫_井、四氫㈣、六氫射、四 氫噠哄、六氫噠哄、六氫吖庚因、吲哚琳、異吲哚啉、二 氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹琳、全氩喹琳、二 SL異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫醜哄、四氫駄 畊 '全氫酞哄、二氫萘啶、四氫萘啶、全氫萘啶、二氫喹 諾琳、四氫喹諾啉、全氫喹諾啉、二氫喹嗤啉、四氫喹嗤 琳、全氫喹嗤啉、二氫增琳、四氮嗜琳、全氮嗜琳、二氮 苯并咪唑、全氫苯并咪唑、奎寧環、吡咯、咪唑、吡唑、 吡啶、吡畊、嘧啶、噠哄、吖庚因、二吖庚因、吲哚、異 吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、酞哄、萘啶、喹諾啉、喹唑 琳、嗜琳、苯并咪嗤等），更佳者為含i-2個氮原子之不 飽和、部分飽和或全部飽和之5_了員之單環式雜環基（例 如，吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑烷、 /、氫比疋八氫D比D井、四氫嘴咬、六氫，咬、四氫建啡、 /、氫噠哄、六氫吖庚因、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡畊、 嘧啶、噠啡、吖庚因、二吖庚因等），最佳者為六氫吡啶。 又，雖M所示之任何基均佳，但較佳者為可經1至 2個選自由經丨至3個取代基取代之碳環基以及雜環基所 24 本紙張尺度適用中_冢標準（CNS)A4規格_(_21G x 297公髮） 310695 1245035 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 h 社 印 製 五、發明說明（25) 成組群之取代基所取代之C1-4烷基。更佳者為可經1至 2個選自由經1至3個取代基取代之笨基以及C3-10環烧 基所成組群之取代基所取代之C1-4烷基，最佳者為經一 個苯基取代之甲基。 R1中之各種環，未取代或具有取代基之任一種均佳， 但以未取代或經C1-4烷基、鹵原子' C1-4烷氧羰基取代 之環更佳，最佳者為經C1-4烷氧羰基取代之環。 R中各種環之取代基，或J與R4共同代表雜環時， 該雜環上之取代基可為任意之取代基（包含未取代之環 時，未取代之環亦佳）。 R4中，R4·2基中之全部碳環基及雜環基，以及R4·2與 R16、以-2與Rl7、與&21及R4-2與R23與其鍵結之氮原 子共同表示之雜環基中，以至少有一環經一個經基取代， 且另外尚可經1至2個選至下列（i )至（xii )之基所取 代之雜ί辰基為佳： (i) C1-4 烷基、 (ii) Cl_4烷氧基、 (iii )苯基、 (iv) 苯氧基、 (v) 苯甲氧基、 (vi) -SR35 基（基中 (vii) C2 - 5 醯基、 (viii) 鹵原子、 (ix) C1-4烷氧羰基 R35示氫原子或C1 _4院基）、 本紙張尺度適用中關家標準（C_NS)A4規格⑵〇 x 297公£ 25 310695 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 A7 ϋ/ 五、發明說明（26) (X)硝基、 (xi) -NR36R37基（基中，r36 及 37 八 — 夂K刀別不氫原子、（：卜4 院基或C1-4烧氧幾基，或r36及R37與鍵結之氮原子丘 同形成可另含-個氮原子或—個氧原子之5至了員㈣ 環）， (xii )羥基。
又，R4中，七及M基中之碳環基或雜環基，以及L 與R\L與與R23與其原子 共同表示之雜環基上之取代基，以選自 曰卜列（〇至（V ) 以及（vii)至（xiv)者為佳： (i) C1-4 烷基、 (ii) C2-4 烯基、 (iii )經基、 (iv) C1-4烷氧基、 (v) -(C1-4 伸烷基）-〇H 基、 (vii)鹵原子、 (Viii) NRWR “基（基中，R4〇及R“分別示氫原子、C1· 4院基或C1-4院氧魏基’或R4。及與鍵結之氮原 子共同形成可另含一個氮原子或一個氧原子之5至7 員飽和雜環）、 (ix) SR42基（基中，R42示氫原子或Cl_4燒基）、 (X)硝基、 (xi )三氟甲基、 (xii) C1-4烷氧羰基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310695 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -—.1 n 1 n n ϋ Τ —1··· an I— I n ί tmmf I ^6 26 1245035 A7 B7 五、發明說明（27) (xiii) 氧代基、 (xiv) C 2 - 5 醯基。 [鹽] 本發明中包括所有的非毒性鹽。 例如’ 一般式（I)中所示之本發明化合物，可依習 知方法轉換成適當之鹽。鹽以無毒性，水溶性者為佳。適 §之鹽可列舉如驗金屬（卸、納等）之鹽、驗土金屬（轉、 鎮等）之鹽、銨鹽、藥理學上容許之有機胺（四甲基銨、 三乙胺、甲胺、二甲胺、環戊胺、二環己胺、苯甲胺、苯 乙胺、六氫卩比唆、單乙醇胺、二乙醇胺、三（經甲基）胺、 離胺·酸、精胺酸、N-甲基-D-還原葡萄糖胺等）之鹽。· 一般式（I)中所示之本發明化合物，可依習知方法 轉換成適當之酸。酸以無毒性，水溶性者為佳。適當之酸 加成鹽可列舉如、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、 石肖酸鹽等無機酸鹽’或乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽 '酒 石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲 酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯續酸鹽、經 乙績酸鹽、葡糖酸酸内酯、葡糠酸鹽等有機酸鹽。 又’ 一般式（I)所不之本發明化合物或其鹽，可依 習知方法轉換成水合物。 一般式（I)所示之化合物中，較佳之化合物為，一 般式（la)所示之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 27 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（28 0 R1人N Η
J—R4 (la) O (式中，所有符號之意義如同前述）， 一般式（lb)所示之化合物： 〇 rs^O riAh\j'r4 ο (lb) ------------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，所有符號之意義如同前述）， 一般式（Ic)所示之化合物： 0 .0^0 人人/J-R4 ⑽ 訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，所有符號之意義如同前述）， 一般式（Id)所示之化合物： R4 (Id) 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 28 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（29 ) (式中，所有符號之意義如同前述） 一般式（Ie)所示之化合物： ，X> R1 Ο J-R4 (le) (式中，所有符號之意義如同前述）， 一般式（If)所示之化合物： R1 Ο J-R4 (If) (式中，所有符號之意義如同前述）， 一般式（Ig)所示之化合物： --------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 .0^ 0 J-R4 ⑽ (式中，所有符號之意義如同前述） 一般式（Ih)所示之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 29 310695 1245035 A7
五、發明說明（3〇 )
J—R4 °nX) (lh) (式中所有符號之意義如同前述），上述化合物之非主 性鹽或水合物。更佳者可列舉如-般式㈤或（Ib)("式 中，所有符號之意義如同前述）㊉示之化合物、其非主: 鹽或其水合物。 母 具體化合物可列舉如，下列表1至表40所記栽之化 合物、其非毒性鹽或其水合物、以及實施例所記載之化合 物。又，以下所示之具體化合物，包括因不對稱碳原子i 存在而產生之異構體’亦即，R體、s體、以及rs體。 又’下列各表中’Me示甲基，B〇c示第三丁氧羰基，卜如 示異丁基，Ac示乙醯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 30 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（31 表 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁，) ---------訂·-------- € r1 人 ΌΧι (la-1) 編號 R* 編號 R1. 編號 R1
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Me σ Μβ〇2〇
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31 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（32 ) 表 2
(la-2)
F 編號 R1 編號 R1 編號 R1 1 2 3 4 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 7 8
910111213141516
------------^裝--------訂—--------_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)： /.1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 32 310695 1245035 Α7 Β7 五、發明說明（33) 表 〇 Η
〇 (la-3) 編號 R1
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33 310695 C /餐一 1245035 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J _____________________________ 耗'
五、發明說明（34) 表 4
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34 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（35) 表 5 〇
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R1AhT (la-5) 編號 編號 R1 編號 卩1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 3 4 5 6 7 8 V 〇
-----------—--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 35 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（36 )
編號
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) γ裝--------訂---------線g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 36 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（37) 表7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I I · ϋ n ·ϋ I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
T . -I —ϋ 1 V n n «ϋ ·ϋ >ϋ ί§ ·ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 310695 37 1245035 Α7 Β7 五、發明說明（38) 表 8 〇 Η
〇 (Ib-3) 編號 R丨 編號 R1 編號 R1
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--------訂·------- .4 38 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（39) 表9
<!r ?oc (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *,*»t V，-- ^t0 4 10
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 39 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（4〇) 表1 0
編號 R1 編號 編號 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I I I I . I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線一Γ /-.¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 40 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（41) R1 ΟΛ
C \1/ 1 imp 號 編
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R 12 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MMM 1_ etmm i tet-"、I n n ^^1 1_ϋ n —^i I >^lr i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8rrlr°Y<:rs H=<:rs，cr BIN(S HN/\S C»N/\S ^0=</\
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310695 41 1245035 A7 B7 五、發明說明（42) 表1 2
編號 R1 編號 R1 編號 R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
i bffi i-.$ssss i.f li · -fcira tcv-ifii·-·—-♦.•'''J.,,-• —mmm in ·ϋ n 1>· m 1_ϋ J F I 1_1 I 1__§ t l_i tae Ύ-σ(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 42 310695 τβ99ΤΜ*i«HK,wl-J-il 二 1245035 Α7 Β7 五、發明說明（43) 表1 R1 人 (Ic-3) 編號 p1 編號 p1
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 43 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（44) 表1 4
編说 p1 編號 p1 編號 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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n 1_1 n in in i ϋ 一 口，I n -_ϋ ·ϋ m n i_i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 44 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（45 ) 表1 5 ，又 .0 R丨… Η ΗΝΓ、 〇 (Ic-5)
編號 R1 編號 R1 編號 R1
Boc H<:J" 9 <1T 17 hn0T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) € 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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------— — — — — — --------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 47 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（#) 表1 8
〇 (Id-3) I —ϋ ϋ —1 ϋ I ·ϋ ·ϋ 一口V I I .1 n i^i i^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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48 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（β) 表1 9
編號 編號 p1 編號 HT- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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2 rL· 訂---------線. T fjtf ΙΑ -ν~<* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 49 310695 1245035 B7 五、發明說明（5〇) 表2 0
編號 R1 編號 R1 編號 R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) α 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 50 310695 1245035 7 A7 B7 五、發明說明（51) 表2 1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -^氕
-—ϋ I ϋ _1_1 —.1 一口， HI n _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 51 310695 1245035 A/ B7 五、發明說明（52) 表2 2
編號 R1 編號 編號 P1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Q -^--^¾¾¾¾¾^ 訂---------線j 本紙張尺度適用中國國家標.準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 52 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（53) 表2 3 (Ie-3) R1 編號 R1 編號 R1 編號 R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12345678
8rrlr°T<srT°<:rs HKrs lcr ?N<S hn<s ?n<sA_Ni=//V 9
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---ITi· ------漆 ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310695 53 1245035 A/ B7 五、發明說明（54) 表2 4
.S R11
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F (Ie-4) 〇 編號 R1 編號 R1 編號 R1
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Cf<r 22 23 Μθ〇2〇
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 54 310695 1245035 Α7 Β7 五、發明說明（55) 表2 5 R11
•S J〇 (Ie-5) HN. H u
RJ 編號 R1 編號 R1 2 3 4
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cr 21 22 23 σ Μθ〇2〇 α σ 8 cr 16 s- Η2Ν-^ J 24
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 55 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（56) 表2 6 j〇 R1< 〇 (I 卜 1)
ΊΟ A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t* % f ••Ft--l.t·*· 編號 R1 編號 p1 編號 卩1
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Cf<r S 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 21 22 23 σ
Me02C a σ 16 H2N-< J 24 1
56 310695 1245035 . A7 B7 五、發明說明（57 表2 7 R1^
(If-2) 編號 β1
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21 σ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 7 〇 <：r<：r
Boc 14 15 8 cr 16 cr 〇r H2N^； jf 22 23
Me〇2C a σ H 24
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〈a
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310695 57 1245035 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（58) 表2 8
CTO (If-3) 〇 編號 編號 R1 編號 R1
Boc <：r<：r 9 10 cr
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I ii -i 1-τ ^ Ρ4 ?〇c
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 58 310695 1245035 Α7 Β7 五、發明說明（59) 表2 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 'at、 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 SC-17 .
HN Ό/r 0
F (If-4) 編號 p1 編號 p1 編號 p1
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cr 〇r s- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20 21 22 23 cr ,N< -0
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Η 16 Η2Ν-^ ^ 24 I
59 310695 1245035 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 60 310695 五、發明說明（6〇) 表3 0
,S O) R1< 〇 (If-5)
H U 編號 R1 編號 R1 編號 R1
Boc ^ <：r ^ <：r CO〇Me
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1245035 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 61 310695 1245035 ^ A/ B7 五、發明說明（62) 表3 2
編號 R1 編號 R1 編號 R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾ i^i ϋ J ·μ* WM· MW MW I MM IBM·篇 . Ύ-口 舍一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 62 310695 1245035 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、發明說明（63) 編號 R1 Boc 1 2 <：r<；r
s 一 Ac <：r i-Bu<：r 7〇<sr
Boc 表3 3 8 cr
(Ig-3) 〇 編 R1 編號 R1 9 10 11 12 13 14 15 16
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cr h2n-< T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
18 Boc-N
19 20 21 22 23 or
Me σ Μβ〇2〇 σ 24
63 310695 訂---------線 _ 1245035 a7 B7 五、發明說明（64) 表3 4
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) fwwys^irr r—r. .'<* ·;> l . ·-:♦ >%·Ί·*·7.· ♦ ?Λ.'+Γ > i 〜 ------訂·-------- «· ,'*v^·'-ft ί*··νν W.'4I · *·* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 64 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（Μ) 表3 5 R[ ,〇 (Ig-5) 編號 R1 編號 R1 編號 R1
Boc 2 3 <；r<：r 00〇Μθσ ^γ〇 <τ i-BuO^,0
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 310695 65 1245035 Α7 Β7 五、發明說明（66 表3 6 -------訂---------‘ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * f Ϋτ%-' ί*·» iv t . -.-f *·Α #· » 4 %: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1· (Ih-1) 编號 編號 R1 編號 R1
巳0C 2 3 5 6 7 8 <：r<：r CO〇Me I “ <sT <Nr Ac<；r i-BUv^.0<：r i-BuO^.0
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cr 〇r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20 21 22 23 ,ny 、·〇
Me σ Μθ〇2〇 α σ Η2Ν-< J 24
66 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（67 ) 表3 7
(Ih-2)
F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本1) 4 ---訂---------線j 4-u ^ < 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 67 310695 1245035 . A7 B7 五、發明說明（68) 表3 8
η
0 0^0 (Ih-3) 編號 R1 編號 編號
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16 H2N-< 24 I
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 68 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（69 ) 表3 9 R1·
F (Ih-4) 編號 R1 編號 pq1 編號 R1
Boc 2 3 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 7 <：r<；r C〇2Me<；r >γ〇<Nr Ac<：r i-Bu 丫〇<:r -；r
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18 Boc-N or (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "πηΜιτί.: 19 20 21
Cf ^ JJ 23 24 22 or 、·〇
Me σ Μθ〇2〇
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• - # * » · -*· ί - - t J--4 β! ---------線 « 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310695 69 245035 A7 B7 五、發明說明（7〇) 表4 0,0 (Ih-5) HN, H u ▼裝--------訂---------^ΙΓ· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編 pi 編號* pi
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cr<T h2n-< 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 Boc 19 20 21 22 23
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310695 70 1245035 A7 五、發明酬（71^ "'〜 [本發明化合物之製造方法] ⑷欲裝造一般式⑴所示化合物中，E為·COO·基…OC〇. 基、-CO脈基、_NR9c〇_基、〇基、_s基或_c〇基 之化口物’亦即-般式(I-A)所示之本發明化合物： R1·1—A、 D—E1—R3-1'V_r4 R2 〇 (Ι-Α) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R示與Rl相同之定義，但以Ri-i表示之基中若 所含之胺基需要保護時係為經保護之基，R3-i示與R3相 同之定義，但以R3·1表示之基中所含之胺基若需要保護 時為經保護之基，R4 -1示與R4相同之定義，但以R4 ·!表 示之基中所含之_CO〇H、羥基或胺基若需要保護時為經 保護之基，J3示與J相同之定義，但以j3表示之基中所 含之胺基或經基若需要保護時為經保護之基，Ει示-(：;〇〇_ 基、-OCO-基、-CONR8-基、-NR9CO-基、-0-基、-S-基、 或-CO-基，其他符號之定義如同上述），可使一般式（π)所 示之化合物： R1-1—Α、 (II) (式中，所有符號之定義如同前述），與一般式（III)所示之 化合物： K紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 71 310695 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂---------線t· 1245035 A7 __B7___ "- ；—--- " — 五、發明說明（72 ) J4—R4·4 (III) (式中，J4 示-OH 基、-NHR16 基、-NHR17 基、-NR21-NHR20 基、-NR23-(Cl-4 伸烷基）_NHR22 基、-〇-(Cl-4 伸烷基）_NHRh 基、-S-(Cl-4伸烷基）-NHR25基或含有NH基之雜環基（該 雜環基與上述之R4·2與R16、L與R16、R4-1與R17、R4-2 與R17、L與R17分別與其鍵結之氮原子共同表示之雜環 基之定義相同）（且各個基中，所有符號之定義均如同前 述）’ R4-4之定義如同前述），進行醯胺化或醋化反應即可 製得或使一般式（IV)所示化合物： 閱 讀 背 面
I ! I I
(式中，E2示-COOH基、-NHR9基（基中，R9之定義如同 前述）或-OH基，其餘符號之定義均如同前述），與 一般式（V)所示之化合物：
I 1 丁 線
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 h 社 印 製 E3—R31 (V) (式中，E3示-OH基、-NHR8基（基中，R8之定義 或-COOH基，其餘符號之定義均如同前述）， 或酯化反應即可製得。 上述醯胺化反應為週知者，例如可列舉如 (1)使用醯基i之方法、 (2) 使用混合酸酐之方法、 (3) 使用縮合劑之方法等。 如同前述）、 進行醯胺化
310695 72 1245035 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（73 上述方法具體說明如下。 (1) 使用醯基鹵之方法，例如，使羧酸於有機溶劑(氣仿、 二虱甲烷'乙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯等)中或無溶劑之 it況下，與醯基鹵（草醯氣、亞硫醯氣、氣甲酸異丁酯等） 於-20°c至迴流溫度下反應，所得之醯基鹵於三級胺（哦 啶、三乙胺、二曱苯胺、二甲胺基吡啶、甲基嗎啉等） 之存在下’於胺及有機溶劑（氣仿、二氣甲烷、乙醚、四 氫呋喃等）中，在〇至4(rc下進行反應。 (2) 使用混合酸酐之方法、例如，使羧酸於有機溶劑（氣仿、 二氣甲燒、乙醚、四氫呋喃等）中或無溶劑之情況下，於 三級胺（吼啶、三乙胺、二甲苯胺、二曱胺基吡啶、以_甲 基嗎啉等）之存在下，與醯基齒（三甲基乙醯氣、對甲苯續 醯氯、甲磺醯氣、氣甲酸乙酯、氣曱酸異丁酯等），於_2〇 。(：至40°C下反應，所得之混合酸酐於有機溶劑（氣仿 '二 氯甲烷、乙醚、四氫呋喃等）中，與對應之胺在〇至4(Γ(： 下進行反應。 (3) 使用混合縮合劑（1，3-二環己基碳化二亞胺（DCC)、1_ 乙基-3- [3-( 一甲胺基）丙基]被化*一亞胺（EDC)、2 -氣甲 基吡啶鐯碘、1，1’-羰基二咪唑（CDI)等）之方法、例如， 使羧酸與胺，在有機溶劑（氣仿、二氣甲烷、二甲基甲酸 胺、乙醚、四氫咲喃等）中或無溶劑下，使用或不使用三 級胺（批啶、三乙胺、二甲苯胺、二甲胺基吡啶等）下，使 用縮合劑，在使用或不使用1-羥基苯并三唑（HoB t )之情 ，於0°C至40°C下進行反應
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
--------訂---------線I 1245035 A7 B7 五、發明說明（7〇 上述（1)、（2)及（3)之反應較好於任一種惰性氣體（氬、 氮等）中，無水條件下進行。又’酯化反應亦可依據上述醯胺化之相同方法進行。 又，欲製備一般式（Ι-A)所示化合物中，Ει示-s-基之 化合物，亦即一般式（I-A_l)所示之化合物：
D—S—R 3-1 R1-1—A， R2 Ο j3_r4-4 (⑷） (式中，所有符號之定義如同上述），可使一般式（VI)所示 之化合物：
D-SH R2 〇 j3-r4-4 (VI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中’所有符號之定義如同前述），與一般式（νπ)所示之 化合物： X—R3·1 (VII) (式中’ X·示鹵原子，其他符號之定義如同前述），進行反 應而製得。 一般式（VI)所示化合物與一般式（νπ)所示化合物反應 為週知者’例如，於有機溶劑（二甲基甲醯胺、丙酮等）中， 驗（碳酸_等）之存在下，於〇aC至4〇〇C下進行反應。 (b)欲製造一般式（I)所示化合物中，E為_s〇_基、_s〇2-基 本紙張尺度適用中國國家標準(cm)Mm^l〇x 297 ^ 310695 74 1245035
五、發明說明（％) 之化合物，亦即一般式G v )所不之化合物
Rr-1-A、 D—e4〜r3-iiV， (卜B) 經濟部智慧財產局員工消費合作土印製 (式中，E4示-SO-基、-S〇基 2悉其他付说之定義如同前述）， 可使上述一般式Q-A)所示化 、 ^ 1匕合物中，E1為-S-基之化合物 進行氧化反應而製造。 .上述氧化反應為料者，欲將硫基氧化成亞礪基時， 例如，可於有機溶劑（二氣甲燒、氣仿、苯、己烧、第三 丁醇等）_ 1田里氧化劑（過氧化氫、過破酸納、亞硝酸 酿醋、過领酸納、過酸(間-氣化過苯甲酸、過乙酸等)等） 之存在下’於-78C至0C之溫度下反應數分鐘即可。 又，欲將硫基氧化成磺基時，例如，可於有機溶劑（二 氣甲烷、氯仿、苯、己烷、第三丁醇等）中’過量氧化劑（過 氧化氫、過碘酸鈉、過錳酸鉀、過硼酸鈉、過硫酸氫鉀、 過酸（間-氯化過苯甲酸、過乙酸等）等）之存在下，於·78它 至40°C之溫度下進行反應數小時即可。 (c)欲製造一般式⑴所示化合物中，e為_NRn^基之化合 物，亦即一般式（Ι-C)所示之化合物： D—NR10 - R3-1
R11-A
J3 - R4·4 (I-C) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310695 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線 •I ϋ _ 75 1245035
五、發明說明（％) (式中，所有符號之定義均如同前述），可使一般式（VIII) 所示化合物：
D—CHO
j3^R4-4 (VIII) 與一般式（IX)所示化合物： NHR10—r3-i (IX) (式中，所有符號之定義均如同前述），進行反應而製造。 一般式（VIII)所示化合物與一般式（IX)所示化合物之 反應為週知者，例如，使一般式（VIII)所示之化合物於有 機溶劑（甲醇、乙醇等）中，使用還原劑（氰基硼氫化鈉、 蝴氫化納等），或必要時添加適當之pH調節劑（乙酸等）， 於0C至40 C之溫度下，與一般式（IX)所示之化合物進巧 反應。 (d)欲製造一般式⑴所示化合物中，e為_s〇2NRll-基之化 合物，亦即一般式（I_D)所示之化合物： -------------衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D-S02NR11-R3-1
R1·1—A
J3—R4·4 (l-D) (式中’所有符號之定義均如同前述），可使 一般式（X)所示化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)AiS_(21〇 X 297公釐y 76 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（77
R1-1—A
(X) 與一般式（XI)所示化合物： NHR】
R 卜1 (XI) (式中，所有符號之定義均如同前述），進行反應而製造。 一般式（X)所示化合物與一般式（XI)所示化合物之反應 為週知者，例如，使一般式（X)所示之化合物於有機溶劑（ 氣仿、二氣甲烷、乙醚、四氳呋喃等）中，與鹼（三苯膦等） 及醯基鹵（草酿氣、亞硫醯氣等）於-2 0 °C至迴流溫度下反 應，繼之，於三級胺（耻啶、三乙胺、二甲苯胺、二甲胺 基吡啶等）之存在下，與一般式（XI)所示化合物於有機容 劑（氣仿、二氣甲烷、乙醚、四氫呋喃等）中，於〇 下進行反應
至 40〇C (e)欲製造一般式⑴所示化合物中，ea_nRi2sq | 广丞之化 合物’亦即一般式（I-E)所示之化合物： d-nr12so2-r 3·1 — — — — — — — — — — 1 ---------------I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R1'1—A
J3-R 4-4 (l-E) (式中，所有符號之定義均如同前述），可使 一般式（XII)所示化合物： 木紙張尺度適用中國^標準（CNS)A4規1^ x 297公髮） 310695 77 1245035 A7 —_____B7__ 五、發明說明（78 ) D—NHR12 R[1-A、〒丄〆 - R4·4 (XU) R2 Ο (式中，所有符號之定義均如同前述），與 一般式（XIII)所示化合物·· X—S02—R31 (XIII) (式中，X示鹵原子，其他符號之定義如同前述），進行反 應，而製得。 一般式（XII)所示化合物與一般式（XIII)所示化合物之 反應，例如，可使一般式（XII)所示之化合物於有機溶劑（氯 仿、二氯甲烧、乙醚、四氫咲喃等）中，於三級胺（π比唆、 三乙胺、二甲苯胺、二甲胺基吡啶等）之存在下，於反應 溫度0至40°c下，與一般式（XIII)所示之化合物進行反應 而製得。 (f)欲製造一般式（I)所示化合物中，A為-CO-基、或 基之化合物，亦即一般式（I-F)所示之化合物： D_E_R3-1 r1·1 - a、A^j3-r4·4 (i-f) (式中，A1示-CO-基或-S〇2_基，其他符號之定義均如同 前述），可使一般式（XIV)所示化合物： 適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7R 〜---- 310695 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂————.——^#1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 A7 五、發明說明（79 )
D—E—R3-1 J3-R4*4 (XIV) (式中，所有符號之定義均如同前述），與 般式（XV)所示化合物： R1·1 —A2 (XV) (式中，A2示-COOH基或-S〇3H基，其他符號之定義如同 前，述），進行醯胺化反應或磺醯胺化反應而製造。 醯胺化反應或磺醯胺化反應可依前述方法進行。 (g)欲製造一般式（I)所示化舍物中，A示單鍵，R1示經笨 基、C3-8環烷基或雜環基取代之C1-4烷基之化合物，亦 即一般式（I-G)所示之化合物： 3-1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
D—E—R R1"2-N
j3-r 4-4 (l-G) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
D—E—R
J3-R4"4 (XIV) (式中’ R12示經苯基、C3-8環烧基或雜環基取代之ci-4 烧基（各個壞之取代基上’有胺基存在時’若為需要保護 時則示經保護之基），其他符號之定義均如同前述），可使 般式（XIV)所示化合物： 3-1 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 79 310695 1245035 R 44
雜環 f^R43 — A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（80) (式中’所有符號之定義均如同前述）’與 一般式（XVI)所示化合物： R1·3 —CHO (XVI) (式中’R 示本基、C3-8環烧基、雜環基或經苯基、C3-8 環院基或雜環基取代之C1-3烧基（各個環之取代基上，有 胺基存在時，若需要保護時則示經保護之基），其他符號 之定義均如同前述），進行反應而製得。 該反應可依上述一般式（VIII)所示化合物與一般式 所示化合物之相同反應方法進行。 (h)欲製造一般式⑴所示化合物中，R1示至少含一個氣原 子之雜環基或經至少含一個氮原子之雜環所取代之 烧基’且該雜環之取代基為C2-5St基或C1-4燒氧幾基之 化合物，亦即一般式（I-H)所示之化合物： D— E一 R3*1
(卜Η) (式中，R43示單鍵或C1-4伸烷基，R44示C1_4烧氧幾基 或C2-5醯基，R45示ci-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、苯 乳基、本甲氧基、-SR5基、齒原子、石肖基或_NR6R7基、n 示0至2， 與R1基中之雜環具相同之定義，示至少含一個氮原 ------------丨·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線Imr 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 80 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（ 雜環。又’ R45所示之取代基上有胺基存在時，若需要保 護時則示經保護之基），其他符號之定義均如同前述），與 一般式（χνπ)所示化合物： ，3·1 D—E—R‘(R',環户# 一、J^j3_r4-4 R2 0 (XVII) (式中，所有符號之定義均如同前述），與 一般式（XVIII)所示化合物： R44 — OH (XVIII) (式中，R44之定義均如同前述），進行醯胺化反應而製得。 醯胺化反應可依與上述相同之方法進行。 (i)欲製造一般式（I)所示化合物中，一般式（Ι-I)所示之化 合物： D—E—R3-2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R1 · 4、R3-2、R4 -5、J4 分別示與 、r3、R4、J 相 同之意義，但其中至少有一個基示含-COOH基、羥基或 胺基之基，其他符號之定義如同前述），可將上述一般式 (Ι-A)、一般式（I-A-1)、一般式（Ι·Β)、一般式（i_c)、一般 式（Ι-D)、一般式（Ι-E)、一般式（I-F)、一般式（!_G)或一 般式（I-H)所示之化合物，藉鹼加水分解進行脫保護反應， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 81 310695 1245035 A7
五、發明說明（82 ) 藉酸加水分解進行脫保護反應及/或藉加氫分解反應而製 得。 鹼加水分解反應為週知者，例如，可於有機溶劑（甲醇、 四氫呋喃、二噚烷等）中，使用鹼金屬之氫氧化物（氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等）、鹼土金屬之氫氧化物（氫氧 化鈣等）或碳酸鹽（碳酸鈉、碳酸鉀等）或其水溶液或者此 等之混合物，於0°C至4(TC溫度下進行反應。 酸性條件下之脫保護反應為週知者，例如，可於有機 溶劑（二氣甲烷、氣仿、二噚烷、乙酸乙酯、苯甲醚等）中 或無溶劑下，於有機酸（三氟乙酸、甲磺酸、三甲石夕燒基 碘等）或無機酸（鹽酸等）或此等之混合物（溴化氫乙酸等） 中，於0°C至90°C之溫度下進行反應。 加風分解反應為週知者，例如，可於有機溶劑（四氫 咲喃、二噚烧、乙醚、乙酸乙酯 '甲醇、乙醇等）中，氫 氣下’使用觸媒（把碳、、氫氧化把、乙酸飽、免黑、 始黑、錄、阮來錄等）’於常壓或加壓下，於〇至80°C溫 度下進行反應。 熟悉本項技藝之業者可容易地明瞭，羧基、經基之保 護基可例舉如第三丁基、苯甲基等，除此之外只要是容易 且選擇性脫離之基即可，並無特定限制。例如使用T w Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley,
New York，1991記載之物。胺基之保護基可例舉如苯甲氧 幾基、第二丁氧羰基，除此之外只要是容易且選擇性脫離 之基即可’並無特定限制。又藉分別使用此等保護基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 【裝---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 82 310695 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製. 1245035 A7 _B7_ 五、發明說明（83 ) 可容易的達成製造本發明化合物之目的。 一般式（II)、一般式（III)、一般式（IV)、一般式（V)、 一般式（VI)、一般式（VII)、一般式（VIII)、一般式（IX)、 一般式（X)、一般式（XI)、一般式（XII)、一般式（XIII)、一 般式（XIV)、一般式（XV)、一般式（XVI)、一般式（XVII)、 一般式（XVIII)所示之化合物，其本身為習知，或可依據 習知方法或實施例中記載之方法製造，但並非特別限定於 上述化合物。 例如，一般式（X)所示之化合物，Liebigs Aiin. Chem·， 776-783, 1979記載之方法製造之。 例如，一般式（XII)所示之化合物，J· Org. Chem·，Vol· 44, No· 10, 1979記載之方法製造之。 例如，一般式（XIV)所示化合物中，E為-0-基、基、 -SO-基、-S02-基之化合物，亦即一般式（XIV’）所示之化 合物，以及一般式（XVII)所示化合物中，E為-0-基、-S-基、-SO-基、-S02-基之化合物，亦即一般式（XVII’）所示 之化合物，可依據下列反應方程式1及反應方程式2所示 方法製造。 又，一般式（Π)所示化合物中，一般式（ΙΓ)所示之化 合物： ------------裝------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) II---------者
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 83 310695 1245035 A7 _B7_ 五、發明說明（8〇 (式中，所有符號之定義均如同前述），可依據下列反應方 程式3所示方法製造。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -----------裝--------訂·--------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 310695 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245035 A7 B7 五、發明說明（85 )
roOCIN 82η
OH X——ρίϊ (VII) DIOIR σοοιζν/ΟΟΜΧ 3·1 --DISH 1) X丨Ρ3·1-αίω 厶 V/ (V3V/χ—^ ΟΟ.Χ 1▼ .00.^ οο,χ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « Ji - 裝- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XIV-)
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 85 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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R 43丨
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86 310695 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) in tMt tt ^ ^ n ϋ·· I m n 兮口 1245035 Α7 Β7 五、發明說明（π) >
DISH X——πω 二 (VII)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ριέ ----------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 87 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（88) (各反應方程式中，E5示-〇-基、_S•基…S〇_基或_s〇2·基， Boc示第三丁氧羰基，示二-第三丁基二羧酸醋， R40示單鍵或C1-3伸烷基，R47示羥基或2，5-二氧代吼 洛淀-1-基氧基，其他符號之定義如同前述）。 上述反應方程式中之反應可依據周知方法進行。上述 反應方程式中，使用作為起始物質之化合物本身即週知 者，或依據習知方法即可容易製得。 又，本發明中之其他起始物質及各試劑，本身即週知 者’ ·碑可依據習知方法製得。 本說明書中之各反應，反應生成物可藉一般純化方 法’例如，常壓下或減壓下蒸餾、使用矽膠或矽酸鎂之高 效液體層析、再結晶等方法純化。純化步驟可於每個反應 後進行，亦可於數個反應終了後進行之。 [本發明化合物之藥理活性] 一般式（I)所示之本發明化合物具有N型鈣通道抑制 活性，可藉以下實驗證明之。 N型鈣通道抑制活性： 依據FEBS Lett ·，（1988)21^，178-182中記載之方法使 細胞誘導分化，於螢光試藥Fura_ 2 · AM(最終濃度1 〇 V M)中，37°C下負載30分鐘後，以含25mM HEPES之克 雷布斯緩衝液（Creb’s buffer)替換之，作成細胞懸濁液， 將此細胞懸濁液與硝苯吡啶及含或不含本發明化合物之溶 液共同培養5分鐘。繼之添加氣化鉀溶液（最終濃度80mM) 使細胞脫極化後，以激發波長340及380nm之UV交互 ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q χ 297公餐） 88 310695 1245035 實施例編號 2 A7 五、發明說明（89 ) 照射時之螢光波長500nm之強度，使用細胞内約測定裝 置（曰本分光，CAF-110)測定之。本發明化合物（最終濃度 3 β M)對細胞内鈣流入之抑制效果由波峰時之螢光強度比 之變化量（AR)依下式計算。 本發明化合物（3 v M)之躬流入抑制效果％ = (1—添加含本發明化合物溶液之組群之从之平均值/ 添加不含本發明化合物溶液之組群之从之平均值）χ1〇〇 結果不於表41。 表41 鈣流入抑制效果(〇% 95 請 先 閱 讀 背 s 之 注 意 事 項 再， 填< 寫 本 頁 訂 又，使用 Pflugers Archives，(1981)391，85-100 t 記 載之parglamp方法對本發明化合物進行測定之結果發 現本發明化合物於10/z M濃度下，明顯抑制通過N型鈣 通道之鋇離子之移動（鈣電流）。又，測定用之細胞係依據 FEBS Lett ·，（1988)1ϋ_，178-182 之方法培養。 [毒性] 本發明化合物為毒性極低之物，咸認作為醫藥品使用 時十分安全。 產業上利用之可能性 一般式（I)所示之本發明化合物，可抑制Ν型鈣通道， 因此可作為對腦梗塞、短暫性性腦虛血發作、心臟手術後 之腦脊髓障礙、脊髓血管障礙、壓力性高血壓、神經症、 表紙張&度顧中關家標準73fsjS)A4規格（21G χ 297公餐) " --—- 310695 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 89 1245035 A7 B7 五、發明說明（9〇) 癲癎、氣喘、頻尿等有用之預防及治療藥或止痛劑。 一般式（!)所示之本發心合物 :鹽或其水合物，用於上述目的時，-般為全身：局：：， 乂經口或非經口之形式投藥。 技藥里視年齡、體重、症狀、治療效果、投藥方法、 :時間等而異，通常’成人每人每次投與lmgjL 1〇〇〇叫 之托圍’每曰一次至數次經口投藥，或成人每人每次投與
Umg至1()〇mg之範圍，每日一次至數次非經口投藥後、 好為靜脈内投藥）’或每曰1小時至24小時之時間内由靜 脈持續投藥。 當然如上述般，因投藥量可依種種條件而變動，故可 能有低於上述投藥量之情況，或亦可能有超過上述範圍之 情況。 本發明化合物投藥時，可使用經口投藥用之内服用 固形劑、内服用液劑以及非經口投藥用之注射劑、外用劑、 塞劑等。 經口投樂用之内服用固形劑包括旋劑、丸劑、膠囊劑、 粉劑、顆粒劑等。膠囊劑包括硬膠囊及軟膠囊。 此種内服用固形劑中，可僅使用一或多種上述之活 性物質，或與賦形劑（乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微晶纖 維素、殿粉等）、結合劑（經丙基纖維素、聚乙烯批洛烧酮、 偏矽酸鋁酸鎂等）、崩壞劑（纖維素葡糖酸鈣等）、潤滑劑（硬 脂酸鎂等）、安定劑、助溶劑（麩胺酸、天門冬胺酸等）等 加以混合，依據常法製劑化。又，必要時亦可使用包覆劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填< 本 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 310695 1245035 B7 A7 五、發明說明（9〇 丙基甲基纖維素酞酸酯等）加以包覆，又 亦可包覆兩層μ 上°再者，亦包括如明膠般可吸收物質之 膠囊。 、、i 口技藥用之内服用液劑，包括製藥上容許之水劑、 二’:劑纟劑'糖漿劑、甘香酒劑等。此種液劑中係將一 二夕種上述之活性物質，以一般常用之稀釋劑（純水、乙 ^其混合㈣）溶解、懸濁或乳化。此外，該液劑亦可 有虽;Π齊i懸濁化劑、乳化劑、甘味劑、風味劑、芳香 劑、保存劑、緩衝劑等。 非厶口投藥用之注射劑，包括溶液、懸濁液、乳濁液 及使用時以溶劑溶解或懸濁之固形注射劑。注射劑係將一 或多種上述之活性物質，以溶劑溶解、懸濁或乳化後使用。 溶劑可為，例如注射用蒸館水、生理食鹽水、植物油、丙 一醇、聚乙二醇、乙醇等醇類、以及該等溶劑組合使用。 再者該注射劑亦可含有安定劑、助㈣沒胺酸、t 胺酸、聚山梨酸醋8 0(商品名)等)、懸濁化劑、、、 止痛劑、緩衝劑、保存劑等。此等物於最終步驟經 無囷操作法而製造、調配之。又A 〆 …、囷之固形劑，例如贺志 束結乾燥產品，可在使用前溶解於無菌化或無菌 蒸餾水或其他溶劑中使用。 ’射用 非經口投藥用之其他製劑’包括依常法調配 一或多種上述活性物質之外用液劑、軟膏劑，塗布，有 入劑、喷霧劑、塞劑及陰道投藥用之子宮托等。劑、吸 喷霧劑除一般用之稀釋劑外亦可含有亞硫酸& I____________ 啤乳制類之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1--— 310695 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------線齡 91 Α7 Β7
五、發明說明（92 ) 安定劑與賦予等張性之緩衝劑 1245035 氟化鈉 '檸撥醅納或 檸檬酸類之等張劑。喷霧 製 奶 赁務劑之I造方法例如，美國專利第 2,868,691號與第3,〇95,355號中有詳細記載。 實施本發明之最佳形式 以下’藉參考例與實施例詳細敘述本發明，但本發明 並非限定與此。 於層析法分離處與TLC中所示括符内之溶劑，係表 示所使用之溶出溶劑或展開溶劑，比例係表示體積比。 NMR處所示括符内之溶劑，係表示測定時所使用之 溶劑。 春者例1 (2R)-2-第三丁氧羰基胺基環己基甲硫基丙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於L-半胱胺酸（133毫克）之乙醇（10毫升）溶液中，添 加2N-氫氧化鈉水溶液（1 1毫升）、（溴甲基）環己烷（〇 毫升）。室溫下攪拌2.5小時。反應混合溶液中，添加 氫氧化鈉水溶液（0·6毫升）、二羧酸二-第三丁酯（0.28毫. 升），室溫下攪拌1小時。餾除乙醇後，添加1Ν-鹽酸至 •酸性，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨、無水 硫酸鎂脫水後、濃縮之。殘留物以矽膠管柱層析法（氣仿： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 92 310695 1245035 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（93) 甲醇=19 : 1)純化，獲得具下列物性值之標題化合物（135 毫克）。 T L C :Rf 0.21(乙酸乙酯：乙酸：水=9:1:1); NMR(CDC13) ： δ 4.42-4.28 (1Η, m), 3.01 (1H, dd, J=14.2, 5.2Hz), 2.92 (1H, dd，J=14.2, 3·4Ηζ)，2·45 (2H, d，J=7.0Hz), 1.91-0.81 (20H，m)。 參考例2 (2 S)-2-第三丁氧羰基胺基-3-環己基甲硫基丙酸
於冰冷下，添加氫化鈉（60% ，3.95克）至（2S)-3-羥基- 2-第三丁氧羰基胺基丙酸（10.11克）之二甲基甲醯胺（200 毫升，以下簡稱DMF)溶液中，〇°C下攪拌30分鐘。冰冷 下，於反應混合溶液中，滴入（溴甲基）環己烷（9.0毫升）， 並添加碘化四-正丁基銨（910亳克），室溫下攪拌23小時。 再於反應混合溶液中，滴入（溴甲基）環己烷（2.1毫升）後， 攪拌4小時，再度滴入（溴甲基）環己烷（2.1毫升）後，室 溫下攪拌2 5小時。反應混合物濃縮後，殘留物以1 &鹽 酸稀釋，以乙酸乙酯萃取。萃取液依序以水、飽和食鹽水 洗淨、無水硫酸鎂脫水後、濃縮之。殘留物以矽膠管柱層 析法（氣仿：甲醇=97 : 3)純化，獲得具下列物性值之標 ·1111111 « — — — — — — I— ^__wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 93 310695 1245035 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（94) 題化合物（2·52克）。 T L C ： Rf 0.21(氣仿：甲醇= 9:1); NMR (CDC13) ： δ 5.59-5.40 (1Η, m), 4.46-4.27 (1H, m), 3.89-3.76 (1H, m), 3·64 (1H, dd, J=9.4, 4.6Hz), 3.27 (2H, d, J=6.2Hz), 1.79-0.79 (20H, m)〇 (2R)_N_(1-苯甲基六氫吡啶_4_基）·2-第三丁氧羰基胺 基-3-環己基甲硫基丙醯胺
於冰冷下，依序將1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化 二亞胺•鹽酸鹽（527毫克）及1-羥基苯并三唑（421毫克） 添加至含參考例1製造之化合物（726毫克）及4-胺基-1-苯 甲基六氫吡啶（0·47毫升）之二氣甲烷（12毫升）溶液中，攪 拌3小時。反應混合溶液依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽 和食鹽水洗淨、無水硫酸鎂脫水後、濃縮之。殘留物以石夕 膠管柱層析法（甲醇：氣仿=3 : 97)純化，獲得具下列物 性值之標題化合物（1.05克）。 T L C : Rf 0·62(甲醇··氣仿=1 : 9); I *ϋ n n ·ϋ n 1_1 β·— n n ϋ·* · «I n n i·— i m n 一口，I _ϋ m Ha n ϋ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 94 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（95) NMR(CDCi3)： δ 7.34-7.22 (m, 5H), 6.31 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.37 (d, J=6.0H2：, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H), 2.80-2.73 (m, 3H), 2.47 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.43 (del, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 8H), 1.58-L38 (m, 13H), 1.30-1.05 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 2H)。 f施例in)至實施例1(30) 實施例1中，以參考例1或參考例2製造之化合物， 與4-胺基-1-苯甲基六氫吡啶或其相對應之胺衍生物，以 與實施例1相同目的之步驟進行反應，而獲得以下之本發 明化合物。 膏施例1(1) (2R)_N-(4-羥苯甲基）_2_第三丁氧羰基胺基-3-環己基 甲硫基丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T L C ： Rf 0.52(乙酸乙酯：己烷=1 : 1); NMR (CDCi3) ： δ 7.13-7.06 (2Η, m), 6.78-6.67 (3H, m), 6.20 (1H, s), 5.38 (1¾ d, J=7.2Hz), 4.36 (2H, d, J=6.0Hz), 4.29-4.19 (1H, m), 2.96 (1H, dd7 J=14.0, 6.0Hz), 2.83 (1H, dd, J=14.0, 6.6Hz), 2.42 (2H? d, J=6.6H z), 1.85-0.78 (20H, m)〇 實施例U2) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 95 310695 1245035 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（96) (2 S)-N-(l-苯曱基六氫吡啶-4-基）-2-第三丁氧幾基胺 基-3-環己基甲氧基丙醯胺
T L C ： Rf 0.23(甲醇：二氣曱院=1 : 19); NMR (CDC13) ： δ 7·37-7·23 (m，5Η)，6·47-6_35 (m，1Η), 5.45-5.32 (m，1Η)， 4.20-4.10 (m, 1H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.26 (d, J=6Hz, 2H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 5H)，1.50-1.37 (m，12H)，1·31-1·06 (m，3H)，1.00-0.83 (m，2H)。 膏施例U3) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基甲基）-2-第三丁氧羰 基胺基-3-環己基甲硫基丙醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 96 310695 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂--------- 1245035 A7 B7 五、發明說明（w) NMR(CDCi3)： δ 7.31-7.20 (m, 5H), 6.47 (t, J=5.4Hz, 1H), 5.36 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.16 (dd, J=12.6, 7.5Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.23-3.09 (m, 2H), 2.95 (dd, J=14.1, 5.7Hz, 1H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.78 (dd, J=14.1, 7.2Hz, 1H), 2.47 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.42 (dd, J=12.6, 6.6Hz, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 7H), 1.55-1.05 (m, 16H), 0.98-0.86 (m, 2H)〇 實施例U4) (2R)-N-(3-甲氧基甲氧基-4-甲氧苯甲基）-2-第三丁氧 羰基胺基-3-環己基曱硫基丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (CDC13) ： δ 7.07 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.4,1.8Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.65 (t, J=6.0Hz, 1H), 5.37 (d7 J=6.6Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.38 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.29-4.19 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52. (s, 3H), 2.98. (dd7 J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.82 (dd, J=13.8, 7.0Hz, 1H), 2.52-2.35 (m, 2H), 1.86-1.59 (m, 5H), 1·53-1·36 (m, 10H)，1.34-0.80 (m, 5H)。 f施例1(5) (2R)-N-(l-(4-甲氧苯甲基）六氫吡啶-4-基甲基）-2-第 三丁氧羰基胺基-3-環己基甲硫基丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 97 310695 1245035 A7B7 五、發明說明（98)
NMR (CDCI3) ： δ 7.25-7.19 (m, 2H), 6.89-6.81 (m, 2H), 6.48 (t, J=5.8Hz, 1H), 5.35 (d, J=7.4Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.19-3.11 (m，2H)，3.00-2.72 (m，4H), 2.44 (d, J=6.6Hz, 2H)，2.04-0.79 (m, 27H)。 實施例1(6) (2R)-N·甲基-N-(l-苯甲基吡咯啶-3·基）-2-第三丁氧羰 基胺基-3-環己基甲硫基丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I-) ·_
瘦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T L C ： Rf 0.49(氣仿：甲醇=9 : 1); NMR (CD3〇D) : δ 7.33-7.20 (m, 5H), 5.17-4.68 (m, 2H), 3.73-3.49 (m, 2H), 3·16 and 2.91-2.03 (m，12H)，1.98-1.59 (m，6H), 1·48-0·80 (m, 15H)。 實施例1(7) (2R)-N-( 1-(4-甲氧苯甲基）六氫吡啶-4-基）-2-第三丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 98 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（99)氧羰基胺基-3-環己基甲硫基丙醯胺
0> CH3 T L C : Rf 0.37(甲醇：氯仿=1 : 9); NMR (CDC13) ： δ 7.25-7.18 (m, 2Η)，6.89-6.82 (m，2Η)，6·31 (d，J=8.4Hz， 1H), 5.36 (d, J=7.4Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.91-3.70 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 2.94 (dd, J=13.6, 5.2Hz, 1H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.45 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.85-0.81 (m, 24H) 實施例U8)(2R)-N-(l-(4-甲氧苯甲酿基）六氮D比淀-4 -基）-2 -第二 丁氧羰基胺基-3-環己基甲硫基丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 —訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CH, 〇、 T L C ： Rf 0.17(乙酸乙酯：己烷=1:2) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 99 310695 1245035 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（_ NMR (CDCI3) ： δ 7.40-7.33 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.45 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.35 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.16 (dd, J=12.9, 7.2Hz), 4.09-3.93 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.95 (dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.78 (dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.47 (dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.43 (dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.85-L78 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.54-1.38 (m, 13H), 1.30-1.06 (m, 3H), 1.00-0.85 (m, 2H)。 膏施例U9) (2Ι〇·Ν·(1-(4-氟苯甲基）六氫吡啶-4-基甲基）-2•第三 丁氧羰基胺基-3-環己基甲硫基丙醯胺
F T L G : Rf 0.28(甲醇：氣仿=1 : 19); NMR (CDC13) ： δ 7.31-7.20 (m, 2H), 7.05-6.93 (m, 2H), 6.48 (t, J=5.8Hz, 1H), 5.36 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.17 (td, J=7.0, 5.4Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 3.00-2.73 (m，4H)，2.45 (d，J=6.6Hz，2H)，2·00-0·78 (m，27H)。 實施例1(10) N-((lR)-2-環己基甲硫基-1-(4-苯甲基六氫吡哄-^基 羰基）乙基）胺基甲酸•第三丁酯 _1 ϋ ·ϋ in «Β1·· H- 一 I n I n- n 1 n «1··— I - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 100 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（1〇0
〇TLC ： Rf 0.45(己烷：乙酸乙酯= 1:1); NMR (CD3〇D) ： δ 7.34-7.22 (m, 5H), 4.70 (t, J=6.9Hz, 1H), 3.74-3.44 (m, 6H), 2.83 (dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.63 (ddt J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.57-2.41 (m, 6H), 1.86-1:64 (m, 5H)，1.50-1.36 (m，10H)，1.33-1.09 (m, 3H), 1.01-0.87 (m， f施例Ull)Ν-((1Ι〇·2-環己基甲硫基-1-(4-二苯甲基六氫吡畊-1 基羰基）乙基）胺基甲酸•第三丁酯 -------------------訂·--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0H〇 TLC ： Rf 0.22(乙酸乙酯：氣仿=1 : 39); NMR (CDC13) ： δ 7.41 (d, J=7.5Hz, 4H), 7.28 (d, J=7.5Hz, 4H), 7.21-7.17 (m, 2H), 5.42 (d, J=10.2Hz, IK), 4.76-4.68 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.69-3.50 (m, 4H), 2.81 (dd, J=14.4, 9.0Hz, 1H), 2.68 (dd, J=14.4, 6.9Hz, 1H), 2.46-2.32 (m, 6H), 1.86-1.57 (m, 5H)，1.49-1.34 (m，10H), 1.30-1Ό5 (m，3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 101 310695 #· 1245035 A7 B7 五、發明說明（1〇2) 實施例1Π2) (2R)-N-(2-苯甲基胺基乙基）-2-第三丁氧羰基胺基 環己基甲硫基丙醯胺
T L C : Rf 0.49(氣仿：甲醇=9 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.34-7.22 (m, 5H), 6.88-6.72 (br, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.94 (dd, J=13.6, 5.6Hz, 1H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.43 (d，J=6.6Hz，2H)，1.86-1.58 (m，5H)，1·55-1·35 (m, 10H), 1.33-0.81 (m，5H)。 實施例1Π3) N-((lR)-2-環己基甲硫基-l_(4-(4-甲氧苯基）六氫吡畊 卜基羰基）乙基）胺基甲酸•第三丁酯 (請先閱讀背面之注意事項*(填寫本頁) 裝 訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇
XT ch3 T L C ： Rf 0.33(乙酸乙酯：己烷 ·· 2) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 102 310695 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 A7 ____B7__ 五、發明說明（1〇3) NMR (CDC13) ： <5 6.92-6.83 (m, 4H), 5.43 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 15.0, 7.5Hz, 1H), 3.83-3.72 (m, 7H), 3.15-3.04 (m, 4H), 2.87 (dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H)，2·75 (dd, J=13.5, 6·0Ηζ, 1H), 2·44 (d，J=6.9Hz, 2H)，1.88-0.85 (m，20H)。 實施例1Π4) (2R)-N-(l-(4-氟苯甲基）六氫吡畊-4-基）-2·第三丁氧羰 基胺基-3-環己基甲硫基丙醯胺
TLC :Rf 0.33(乙酸乙酯：己烷=1:2); NMR (CDC13) ： δ 7·31-7·23 (m，2Η)，7·03-6·95 (m，2Η)，6.32 (d，J=7.8Hz， 1H), 5.37 (d, J=6.6Hz, 1H), 4.14 (dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 3.86-3.73 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.94 (dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.80-2.73 (m, 3H), 2.47 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.43 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 7H), 1.55-1.38 (m, 12H)，1.30-1.05 (m，3H), 1.00-0.85 (m, 2H)〇 實施例1Π5) (2R)-N-(l-(4_氟苯甲醯基）六氩吡哄基）_2-第三丁氧 羰基胺基-3-環己基甲硫基丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ·11111 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 103 310695 1245035 A7
p_BI 五、發明說明（l〇4)
TLC :Rf 0.33(乙酸乙酯：己烷=1:2); NMR (CDC13) ： δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.46 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.35 (d, J=6.9Hz, 1H), 4.52 (br.s, 1H), 4.20-4.13 (in, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.75 (bns, 1H), 3.22-3.00 (m, 2H), 2.95 (dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.78 (dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2.51-2.39 (m, 2H), 2.08-1.60 (m, 7H), 1.54-1.06 (m, 15H), 1.00-0.84 (m, 2H)〇 f施例 1(16) N-((lR)-2-環己基甲硫基比啶-2-基）六氫吡明：<_ 基羰基）乙基）胺基甲酸•第三丁酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c C 3 3 Η Η
ΝΗ
C L T
f R
S 。人 h Ό
〇 〇 2 II烷 己 酯 乙酸 乙 /IV 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 104 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（105) NMR (CDCI3) ： δ 8.23-8.20 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 2H), 5.44 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.82 (dd, J=14.6, 6.6Hz, 1H), 3.83-3.52 (m, 8H), 2.88 (dd, J=13.4, 7.6Hz, 1H), 2.75 (dd, J=13.4, 5.8Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.8Hz, 2H), 1.89-0.80 (m，20H)。 實施例1Π7) N-((lR)-2-環己基甲硫基比啶-4·基）六氫吡畊-1-基羰基）乙基）胺基甲酸•第三丁酯 CH3h3cJT 3 H3C八〇
-------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T L C : Rf 0.35(甲醇：氣仿=1 : 9); NMR (CDCI3) ： δ 8.32 (dd, J=4.8,1.8Hz, 1H), 6.67 (dd, J=4.8,1.8Hz? 1H), 5.40 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.86-4.74 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 4H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.87 (dd, J=13.6, 7.8Hz, 1H), 2.76 (dd, J=13.6, 5.8Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.88-0.80 (m, 20H)。 實施例1Π8) (2R)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基）苯基）-2-第三丁氧羰基胺 基-3-環己基甲硫基丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 105 310695 訂--------- 1245035 A7 B7 五、發明說明（1〇6)
請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事項. T L C ： Rf 0·40(甲醇：氣仿=1 : 19); NMR(CDC13) : δ 8.40 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.47 (d, J=6.9Hz, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.04 (dd, J=13.8, 5.7Hz, 1H), 2.88 (dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H), 2.48 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.44-2.39 (m, 4H), 1.86-1.60 (m, 5H), 1.53-1.38 (m, 10H), 1.29-1.04 (m, 3H), 0.99-0.85 (m, 2H)。 f施例U19) N-((lR)-2-環己基甲硫基-1-(4-苯胺基六氫吡D井基 羰基）乙基）胺基甲酸•第三丁酯
T L C ： Rf 0.40(己烷··乙酸乙酯=2 : 1);
填攀· I裝 頁 I
I I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 106 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（1〇7) NMR (CDC13) ： δ 7.19 (t, J=8.4Hz, 2H), 6.72 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.61 (d7 J=8.4Hz, 2H), 5.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.52-4.42 (br, 1H), 4.07-3.95 (br, 1H), 3.66-3.44 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 1H)，2.46-2.42 (m, 2H), 2.21-2.07 (m，2H), 1.87-1.07 (m，20H), 0.99-0.86 (m，2H)。 實施例1(20)(2R)-N-(4-(N，-甲基-N，-苯胺基）苯甲基)-2-第 氧幾基胺基-3-環己基甲硫基丙酿胺 ch3 〇 H3CU II 〜。入〇人γ
ΗΝ (請先閱讀背面之注意事項41填寫本頁) 丨裝 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 TLC ： Rf 0.55(乙酸乙酯：己烷=1:2); NMR (CDC13) ： S 7.31-7.24 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 5H), 6.64 (t, J=5.1Hz, 1H), 5.36 (d, J=6.0Hz, 1H), 4.40 (d7 J=5.4Hz, 2H), 4.24 (dd, 1=12.9, 6.6Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.99 (dd? J=14.1, 5.7Hz, 1H), 2.82 (dd, 1=14.1, 6.9Hz, 1H), 2·46 (dd, J=12.6, 6·9Ηζ，1H), 2·41 (dd，J=12.6, 6·9Ηζ，1H)，1.85-0.83 (m，20H)。 實施例U21)(2R)-N-((4·甲氧苯基）胺基）-2-第三丁氧羰基胺基-3 環己基甲硫基丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 107 310695 1245035 Α7 Β7 五、發明說明（1〇8)
Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T L C : Rf 0.26(乙酸乙酯：己烷= 1:2); NMR(CDC13) ： δ 8.22 (s, 1H), 6.86-6.76 (m, 4H), 6.05-5.90 (b, 1H), 5.36 (d, J=8Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.95 (dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.84 (dd? J=14, 8Hz, 1H), 2.45 (d, J=8Hz, 2H), 1.85-1.55 (m, 5H), 1.55-1.35 (m, 10H), 1.32-1.03 (m，3H)，1.00-0.84 (m, 2H)。 實施例1(22) (2R)-N-胺基-N -苯曱基-2-第三丁氧羰基胺基-3-環己 基甲硫基丙醯胺
TLC ： Rf 0·28(乙酸乙酯：己烷= 1:2); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 108 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（⑽） NMR (CDC13) ： δ ΊΠΊ (s, 1H), 7.42-7.25 (m, 5H), 5.32-5.22 (d, J=8Hz, 1H), 5.00-4.75 (b, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.91 (dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.78 (dd, J=14, 8Hz, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 5H), 1.50-1.35 (m, 10H), 1·35-1·04 (m，3H), 1·00-0·83 (m，2H)。 f施例1(23) (2 S 苯甲基六氫吡啶-4-基）-2-第三丁氧羰基胺 基-3-環己基、甲硫基丙雕胺 -·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CH3 0Hh:Cc火〇人以 0
^ ·11111 T L C ： Rf 0·40(甲醇：氣仿=1 : 9); NMR (CDC13): δ 7.34-7.20 (m, 5H), 6.32 (d, J=7.8Hz, 1H), 5.37 (d, J=7.0Hz, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.90-3.71 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (dd, J=13.6, 5.6Hz, 1H), 2.84-2.69 (m, 3H), 2.45 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.95-0.79 (m, 24H)。 f施例U24) (21^)->1-(1-苯甲基六氫卩比咬-4-基）-2-第三丁氧幾基胺 基-3-環戊基甲硫基丙醯胺 释 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 109 310695 A7 1245035 B7 五、發明說明（⑽
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T L C ： Rf 0.54(氣仿：甲酵=9 : 1); NMR(CDC13)： δ 7.32-7.20 (m, 5H), 6.32 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.37 (d, J=7.4Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.90-3.71. (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.96 (dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H), 2.83-2.73 (m, 3H), 2.57 (d, J=6.4Hz, 2H), 2.21-1.68 (m, 7H), 1.66-1.40 (m, 15H), 1.28-1.13 (m, 2H)〇 f施例1(25) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基>2-第三丁氧羰基胺 基-3-環庚基甲硫基丙醯胺
TLC ： Rf 0.3 2(二氯甲烷：甲醇= 19:1); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 110 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（m) NMR(CDC13)： δ 7.40-7.20 (m, 5H), 6.31 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.36 (d, J=7.0Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (dd, J=13.4, 5.4Hz, 1H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.48 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.92-1.13 (m, 26H)〇 實施例1(26) (2R )-N-(l-苯甲基六氳吡啶-4-基）-N-甲基-2-第三丁 氧羰基胺基-3-環己基甲碌基丙醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T L C : Rf 〇·46(甲醇：氣仿=1 : 19); NMR (CDC13) ： δ 7.36-7.20 (m, 5H), 5.39 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.83-4.72 (m, 1H), 4.51-4.40 and 3.87-3 J3 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.04-2.66 (m, 7H), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.16-0.84 (m, 26H)。 f施例U27) (2R )_N-(2-乙醯氧基乙基）·Ν-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-2-第三丁氧羰基胺基-3-環己基甲硫基丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 111 310695 1245035 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（⑴)
T L C ： Rf 〇·46(甲醇：氣仿=1 : 19); NMR (CDC13) · ^ 7.38-7.20 (m，5H)，5.36-5.26 (m，1H)，4.38-4.09 (m，2H)， 3.87-3.24 (m，5H)，3.06-2.65 (m, 4H)，2.44-2.38 (m, 2H)，2.16-0.80 (m，29H)。f施例1(28)(2 R 苯曱基六氫吡啶基）-2-第三丁氧羰基胺基-3-環己基甲硫基-3-甲基丁醯胺
NMR (CDC13) ： S 7.38-7.20 (m, 5H), 6.65-6.55 (m? 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 4.144.04 (m，1H)，3.89-3.75 (m，1H)，3·49 (s，2H)，2·83-2·72 (m，2H)，2.49 (d， J=7Hz, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.98-1.60 (m, 7H), 1.60-1.33 (m, 15H), 1.33-1.10 (m, 6H), 1·05-0·88 (m, 2H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 112 310695 (請先閱讀背面之注意事項^、寫本頁) i^i I · >1_ϋ n n I n m n 訂--------- 1245035 A7 B7 五、發明說明（叫 實施例U29) N_((lR)-2-環己基甲硫基·1-(4-(Ν’-苯甲基-Ν’-三氟乙 醯胺基）六氫吡啶-1-基-羰基）乙基）胺基甲酸•第三丁酯 H3c^ H3cA〇
T L C : Rf 0.60(乙酸乙酯：己烷=1 : 2); NMR (CDC13) ： δ 7.41-7.11 (m, 6H), 5.39-5.23 (m, 1H), 4.84-4.48 (m, 4H), 4.34-3.93 (m, 2H)，3·21-2·23 (m，6H), 1.98-0.75 (m, 23H)。 實施例1(30) N_((lR)-2-環己基甲硫基-l-(4-(N’-苯甲基-Ν’-甲胺 基）六氫吡啶-1-基-羰基）乙基）胺基甲酸•第三丁酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ ί mMm— tmt n tmMm T ^ ϋ·· ·ϋ m 1 I · ro 線f_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇人3C3C Η Η
NH
T L C ·· Rf 0.26(甲醇：氯仿=1 : 49); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 113 310695 A7 1245035 B7 ---—----^ 五、發明說明（114) NMR (CDCI3) ： δ 7.40-7.20 (m, 5H), 5.44 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.86-4.56 (m, 2H), 4.16-3.99 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.16-2.40 (m, 7H), 2.19 (s, 3H), 2.00-0.80 (m, 24H)〇 參考例3 (2R )-N-(l-苯甲基六氫吡啶-4-基）-2-胺基-3-環己基甲 硫基丙醯胺·2鹽酸鹽
將4N-鹽酸-二Pf烷（1〇亳升）加至實施例1所製得化合 物之二噚烷（2毫升）溶液中，室溫下攪拌30分鐘。將反應 混合物濃縮，獲得粗製之標題化合物（916毫克）。該化合 物不經純化即使用於下一個反應。 實施例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2R )·Ν-(1_苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷_4·基羰胺基）丙醯胺
114 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 310695 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 A7 —____ B7______ 五、發明說明（115) 於冰冷下，依序將1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二 亞胺·鹽酸鹽（495毫克）及1_羥基苯并三唑（396毫克）添 加至含參考例3製造之化合物（916毫克）及4(R)-3_第三丁 氡羰基噻唑烷-4-基羧酸（0·30毫升）之二氣甲烷（1ι毫升）溶 液中，搜拌3小時。反應混合溶液依序以水、飽和碳酸氫 鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨、無水硫酸鎂脫水後、濃縮之。 殘留物以矽膠管柱層析法（甲醇：氣仿=3 : 97)純化，獲 得具下列物性值之標題化合物（1 · 1 7克）。 T L C : Rf 0.44(甲醇··氣仿=1 : 9); NMR (CDC13) ： δ 7.34-7.21 (5Η, m), 7.15 (1H, d, J=6.6Hz), 6.77 (1H, br.s), 4.67-4.40 (4H, m), 3.81-3.69 (1¾ m), 3.49 (2H, s), 3.35-3.12 (3H, m), 2.82-2.69 (3H, m), 2.49-2.37 (2H，m), 2.16-2.09 (2H, m), 1.93-1.3 6 (19H, m)，1.30-1.05 (3H, m), (196-0.85 (2H，m)。 實施例3至實施体丨3门(5、 將實施例1至實施例1(3 0)所製造之化合物依與參考 例3—實施例2(實施例2中使用4(11)-3-第三丁氧羰基噻嗤 烷-4-基羧酸或其相對應之胺衍生物）進行相同目的反應步 驟，而獲得以下之本發明化合物。又，製造實施例3(36) 之化合物時，係使用（ + )-3-第三丁氧羰基噻唑烷基羧 酸。 實施例3 (2R)_N-(4-羥苯甲基）-3-環己基甲硫基-2-((2RS)_3-第三 丁氧羰基噻唑烷-2-基羰胺基）丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 裝---- 訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 115 310695 245035 Α7 Β7 五、發明說明（ηφ
OH T L C ： Rf 0.3 6(乙酸乙酯：己烷=1 : 1); NMR (CD3OD) ： δ 7.12 (2H, d, J=8.4Hz), 6.71 (2H, d, J=8.4Hz), 5.22 (1H, br.s), 4.53-4.44 (1H, m), 4.34 (1H, d, J=14.8Hz), 4.23 (1H, d, J=14.8Hz), 3.98-3.86 (1H, m), 3.77-3.64 (1H, m)； 3.34-2.69 (4H, m), 2.42 (2H , d, J=7.0Hz), L90-0.83 (20H, m)〇 f施例3(1)(2R)-N-(4-羥苯甲基）-3-環己基甲硫基-2-((4R )-3-第 丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
H3C
OH S T L C : Rf 0.44(乙酸乙酯：己烷 ·· 1); NMR (CD3OD) ： δ 7.12 (2Η, d, J=8.4Hz), 6.74-6.68 (2H, m), 4.65-4.44 (4H, m), 4.31 (1H, d, J=14.8Hz), 4.23 (1H, d, J=14.8Hz), 3.35 (1H, dd, J=12.2, 7.4Hz), 3.12 (1¾ dd, J=12.2, 4.8Hz), 2.99-2.68 (2H, m), 2.41 (2H , d, J=7.0Hz), 1.88-0.81 (20H, m)〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 116 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（坤 實施例3(2)(2R)_N-(1-苯甲基六氫吡啶-4_基甲基）_3_環己基甲硫基 -2-((4 R)-3-第三丁氧幾基噻嗤烧·4_基幾胺基）丙酿胺
H3C
T L C : Rf 0.28(甲醉：氯仿=1 : 19); NMR (CDC13) ： δ 7.32-7.20 (5¾ m), 7.11 (1H, d, J=8.1Hz), 6.96 (1H, br.s), 4.65-4.44 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.30-3.20 (4H, m), 3.08-2.93 (1H, m), 2.91-2.81 (2H, m), 2.74 (1H, dd, J=13.8, 6.6Hz), 2.49-2.32 (2H, m ), 1.98-1.88 (2H, m), 1.84-1.04 (23H, m), 0.98-0.82 (2H, m)〇 實施例3(3)(2 R)-N-(3-經基-4 -甲氧苯甲基)-3-環己基甲硫基-2 ((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4·基羰胺基）丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « ---- 訂--- M0— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 117 310695 1245035 A7 ___B7___五、發明說明（叫 NMR (CD3OD) ： δ 6.86-6.70 (3Η, m), 4.65-4.45 (4H, m), 4.25 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.35 (1H, dd, J=7.2, 12.0Hz), 3.12 (1H, dd, J=4.8, 12.0Hz), 3.03-2.67 (2H, br)，2·41 (2H, d, J=7.0Hz)，1.84-1.58 (5H, m)，1·53-1·34 (10H，m), 1.32-0.83 (5H，m)。膏施例3(4)(2R)-N-(l-(4-甲氧苯甲基）六氫吡啶-4-基甲基）-3_環己 基甲硫基-2-((4R)-3_第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯 胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T L C ： Rf 0.44(甲醇：氯仿=1 : 9); NMR (CDC13) ： δ 7.22 (2Η, d, J=8.7Hz), 7.11 (1H, d, J=8.1Hz), 6.97 (1H? br.s), 6.87-6.82 (2H, m), 4.65-4,45 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.30-3.21 (4H, m), 3.04-2.86 (3H, m), 2.74 (1H, dd, J=13.8, 6.3Hz), 2.48-2.34 (2H, m), 1.98-0.82 (27H, m)〇實施例3(5)(2R)-N-甲基苯甲基吡咯啶-3-基）-3·環己基甲硫 基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4_基羰胺基）丙醯胺 |裝------訂---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 118 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（11今 Η3〇、^ο、^〇〇 HsC^I I II 3 ch3
.S S-
H H3C ,0 、9 N-7 T L C : Rf 〇.46(二氯甲烷：甲醇=19:1); NiMR(CDCl3) ： δ 7.33-7.22 (m, 5H), 7.19-6.79 (br, 1H), 5.24-4.97 (br, 1.5H), 4.83-4.52 (br, 2.5H), 4.38 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.50 (d, J=12.9Hz, 1H), 337-3.16 (m, 3.5H), 2.96-2.11 (m, 10.5H), 1.93-1.64 (m, 6H), 1.48-1.33 (m, 10H), 1.28-0.81 (m, 5H)〇 f施例3(6) (2R)-N-(l-(4-甲氧苯甲基）六氫吡啶-4-基)_3_環己基甲 硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺 --------^------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H3CHa人』 ，X) S-
HN
Oja0' 、CHc T L C : Rf 0.34(甲醇：氯仿=1:9); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 119 310695
α CH, Ο 1245035 A7 B7 五、發明說明（12今 NMR (CDC13) ： δ 7.25-7.21 (m，2Η)，7·14 (d，J=6.6Hz，1Η)，6·87·6·83(ιπ， 2H), 6.72 (br.s, 1H), 4.66-4.43 (m, 4H), 3.81-3.67 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.35-3.14 (m, 3H), 2.81-2.69 (m, 3H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.94- 1.35 (m, 19H), 1.30-1.04 (m, 3H)，0·98-0·83 (m，2H)。 膏施例3(7) (2R)-N-(l-(4-甲氧苯甲醯基）六氫吡啶-4-基)-3-環己基 甲硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻嗤烷-4-基羰胺基）丙醯胺 H3C.
Hf T L C : Rf 0.36(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) ： δ 7.38-7.34 (m, 2H), 7.12 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.04 (br.s, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 4.64-4.48 (m, 4H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.83 (m, 3H), 3.37-3.25 (m, 3H), 3.16-2.97 (m, 2H), 2.75 (dd , J=13.8, 5.7Hz, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.06-1.35 (m, 21H), 1.31-1.06 (m，3H), 0·98-0·83 (m, 2H)。 膏施例3(8) (2S)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲氧基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------禮！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 120 310695 1245035 A7 _B7五、發明說明（叫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
T L C : Rf 0.19(甲醇：二氣甲烷=1 : 19); NMR(CDC13)： δ 7.40-7.20 (m, 5H), 6.99 (d, J=7Hz, 1H), 6.83-6.65 (m, 1H), 4.67-4.54 (m, 2H), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.02-3.87 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 3H), 3.33-3.15 (m, 4H), 2.87；2.74 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 5H)，1.62，1.40 (m，12H), 1.31-1.06 (m，3H)，1.00-0.82 (m，2H)。實施例3(9)(2R)-N-(2苯甲基胺乙基）-3·環己基甲硫基-2-((4R)-3-第 三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺 c C 3 3 Η Η
--------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
C L T
f R 11 ·· 9 -醇 甲仿氯 /|\ 7 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 121 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（㈣ NMR (CD3〇D) ： δ 7.36-7.21 (m, 5H), 4.62 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.61-4.54 (br, 1H), 4.45 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.9Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.48-3.27 (m, 3H), 3.13 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.96-2.75 (br, 2H), 2.74 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.42 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.84-L61 (m, 5H), 1.57-1.34 (m, 10H), 1.32-1.08 (m, 3H), 0.99-0.86 (m, 2H)〇 f施例3(10) (4R)_N-((lR)-2·環己基甲磷基-1-(4-苯甲基六氫吡畊-1-基羰基）乙基）-3-第三丁氧羰基噻唑烷·4-基甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T L C ： Rf 0.40(氣仿：甲醇=19 : 1); NMR (CD3〇D) ： δ 7.33-7.22 (m, 5H), 4.99 (t, J=6.9Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 2H), 4.46 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.72-3.43 (m, 6H), 3.41-3.29 (br, 1H), 3.10 (dd, J=12.0, 4.5Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.5, 7.5Hz, 1H), 2.68 (dd, J=13.5, 6.3Hz, 1H), 2.52-2.42 (m, 6H), 1.85-1.63 (m, 5H), 1.52-1.36 (m, 10H), 1.33-1.09 (m, 3H), 1.03-0.87 (m, 2H)〇 實施例3Π1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 122 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（123) (4R)-N-((1R>2-環己基甲硫基-1-(4-二苯曱基六氫吡畊 1-基羰基）乙基）-3·第三丁氧羰基噻唑烷-4-基甲醯胺
S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T L C : Rf 0·3 8(乙，酸乙 _ :己烷=1 : 2); NMR (CDC13) ： δ 7.48-6.90 (m, 11H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.84-4.55 (m, 2H), 4.38 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.77-3.52 (m, 4H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.85 (dd, J =13.5, 6.9Hz, 1H), 2.70 (dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H), 2.45-2.34 (m, 6H), 1.84-1.32 (m, 15H), 1.29-1.04 (m, 3H), 0.98-0.82 (m, 2H)〇 f施例3(12) (4R)-N_((lR)-2-環己基曱硫基-1_(4_(4-曱氧苯基）六氫吡 畊-1-基羰基）乙基）-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
XT •CH3 T L C : Rf 0.45(乙酸乙酯：己烷=1:1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 123 310695 1245035 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（l24) NMR (CDCI3) ： δ 7.15 (br.s, 1H), 6.92-6.83 (m, 4H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 2H), 4.40 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.85-3.71 (m, 7H), 3.37 (dd, J=11.4, 2.7Hz, 1H), 3.28-3.17 (m, 1H), 3.12-3.03 (in, 4H), 2.90 (dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.76 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.86-1.59 (m, 5H), 1.54-1.36 (m, 10H), 1·29-1·05 (m, 3H)，0.98-0.85 (m, 2H)。 * f施例3(13) (2R)-Ν·(1 -(4-氣笨甲基）六氮D比α定-4 -基）-3 -環己基甲硫 基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4·基羰胺基）丙醯，胺
H3C
F T L C : Rf 0.56(甲醇：氣仿=1 : 9); NMR (CDC13) ： δ 7.32-7.23 (m, 2H), 7.14(d, J=6.9Hz, 1H), 7.02-6.95 (m? 2H), 6.79 (br.s, 1H), 4.67-4.40 (m, 4H), 3.82-3.68 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.35-3.16 (m, 3H), 2.79-2.69 (m, 3H), 2.50-2.34 (m, 2H), 2.16- 2.06 (m, 2H), 1.93-1.36 (m, 19H), 1.30-1.04 (m, 3H), 0.98-0.82 (m，2H)。 實施例3(14) (2R)-N-(1-(4-氟苯甲醯基）六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲 硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺 I ϋ n ϋ n ·ϋ n 一°J· n ϋ ϋ n n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線·. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 124 310695 1245035 B7
五、發明說明（1M) ,Χ) ,0
T L C ： Rf 0.50(乙酸乙酯）； NMR (CDC13) ： δ 7.43-7.36 (m，2H)，’7.12-7.05 (m，4H)，4.63-4.48(m，5H)， 4.07-3.94 (m, 1H), 3.73 (br.s, 1H), 3.37-3.25 (m, 3H), 3.07 (br.s, 2H), 2.75 (dd, J=14.1, 6.0Hz, 1H), 2.47-234 (m, 2H), 2.05-1.36 (m, 19H), 1.32-L05 (m, 3H), 0.98-0.82 (m, 2H)。 f施例3(15) (4^-1^-((1&)-2-環己基甲硫基-1_(4-(口比咬-2-基）六氫口比 哄-1-基幾基）乙基）-3·第三丁氧幾基嚷嗤燒-4_基曱醯胺 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 打04·11111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
C L T
fR c C 3 3 Η Η
S
〇 2 =烷己酯乙酸乙 /IV 2 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公餐 1 -------- 12^ 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（126) NMR (CDCI3) ： δ 8.22-8.19 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.26 (br.s, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.86-4.50 (m, 2H), 4.40 (d, J=9.3Hz, 1H)9 3.84-3.54 (m, 8H), 3.38 (dd, J=11.7, 2.7Hz, 1H), 3.26- 3.16 (m, 1H), 2.91 (dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.77 (dd, J=13.5, 5.7Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.85-1.58 (m，5H)，1·54-1·35 (m, 10H), 1.28-1.05 (m，3H)，0.98-0.83 (m, 2H)。f施例3 (1 6 )(4R)-N-((lR)-2_環己基甲硫基-1_(4-(D比啶-4-基）六氫D比 畊-1-基羰基）乙基）-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基甲醯胺
〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T L C : Rf 0.42(甲醇：氣仿=1 : 19); NMR (CDC13) * S 8.33-8.31 (m, 2H), 7.10 (br.s, 1H), 6.68-6.66 (m, 2H), 5.12-5.04 (m, 1H), 4.79-4.50 (m, 2H), 4.39 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.91-3.61 (m, 4H), 3.49-3.19 (m, 6H), 2.90 (dd, J=13.5, 7.8Hz, 1H), 2,77 (dd, J=13.5, 5.7Hz, 1H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.89-1.60 (m, 5H), 1.53-1.35 (m, 10H), 1.30-1.05 (m, 3H), 0.99-0·83 (m，2H)。 實施例3Π7)(2R)-N-(卜苯甲基六氫吡啶-4_基）-3-環己基甲硫基-2 ((3RS)-4-第三丁氧羰基硫代嗎啉-3-基羰胺基）丙醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 126 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（127)
丁 L C : Rf 0.39(二氣甲烷：甲醇=93 : 7); NMR (CDC13) ： δ 7.40-7.20 (m, 5H), 7.12-6.93 (m, 1H), 6.68-6.45 (m, 1H), 5.11-4.93 (m, 1H), 4.54-4.18 (m, 2H), 3.86-3.70 3.49 (s, 2H), 3.34-2.60 (m, 8H), 2.57-2.37 (m, 3H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.96-1.35 (m, 19H), 1.3M.05 (m, 3H), 1.03-0J4 (m, 2H)。 管施例3(18) (2R)_N_(4-(嗎啉-4-基甲基）苯基）_3_環己基甲硫基_2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 127 310695 1245035 Λ7 B7 五、發明說明（128) NMR (CD3OD) ： δ 7.57 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 4.66-4.56 (m, 3H), 4.50 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.39 (dd, J=12.0, 8.1Hz, 1H), 3.22 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 3.06-2. 80 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 6H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.54-1.36 (m, 10H), 1.30-1.05 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。 f施例3(19) (4R)-N-((lR)-2-環己基甲硫基-1-(4-苯胺基六氳吡啶-1-基羰基）乙基）-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T L C ： Rf 0·50(己烷：乙酸乙酯=1 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.22-7.04 (m, 3H), 6.77-6.71 (br, 1H), 6.67-6.59 (br, 2H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.86-4.55 (br, 2H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.09-3.94 (br, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.39-3.19 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 2H), 2.22-2.06 (br，2H)，1.83-1.06 (m，20H), 0.98-0.85 (m，2H)。 實施例3(20) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 128 310695 1245035 A7 ______B7五、發明說明（iw) ((4RS)-3-第三丁氧羰基-1，3-全氫噻唑-4-基羰胺基）丙醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
TLC : Rf 0.33(乙酸乙酯：己烷=1 : 2); NMR(CD3OD) : δ 7.40-7.23 (m, 5H), 4.93-4.38 (m, 4H), 3.73-3.57 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.05-2.71 (m, 5H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.50-2.34 (m, 3H), 2.23-2.06 (m, 2H)，2.06-1.78 (m，5H)，1.78-1.35 (m，15H), 1·31-1·07 (m, 3H)，1.05-0.85 (m, 2H)。 f施例3(21) (2R)-N-(4-(N’_甲基-Ν’-苯胺基）苯甲基）-3-環己基甲硫 基-2-((4R>3-第三丁氧羰基噻唑烷-4·基羰胺基）丙醯胺 c C 3 3 Η Η
H3 CIN
P T L C : Rf 0.28(乙酸乙酯：己烷=1 : 2); NMR (CDC13) ： δ 7.32-7.12 (m, 6Η), 7.00 (d? J=8.4Hz, 2H), 6.97-6.92 (m, 3H), 4.65 (dd, J=6.6, 4.2Hz, 1H), 0.8 (m, 2H), 4.45 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.41-430 (m, 2H), 3.36-3.12 (m, 6H), 2.79 (dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 2.47-230 (m, 2H), 1.84-1.56 (m，5H), 1.47-1.38 (m，10H), 1.30-1.04 (m，3H), 0.97-0.78 (m, 2H)〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 129 310695 -------------¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1245035 A7 B7 五、發明說明（130 ) 3(22) (2R)-N-((4-甲氧苯基）胺基）-3-環己基甲硫基_2_((4r>3 第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺 H3CyO h3c"1 3 ch3
r° i〈:錢XT T L C : Rf 0.20(乙酸乙酯：.己烷=2 : 3); NMR (CDC13) ： <5 8.85-8.63 (b, 1H), 7.22^7.08 (m, 1H), 6.88-6.75 (m, 4H), 6.07-5.90 (m, 1H), 4.77-4.45 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.40-3.10 (m, 3H), 2.82 (dd, J=14, 7Hz, 1H), 2.50-2.28 (m, 2H), 1.84-1.58 (m, 5H), 1.55-1.36 (m, 10H), 1.31-1.04 (m，3H)，0·99-0·83 (m，2K〇。 膏施例3(23) (2R)-N-胺基苯甲基-3-環己基甲硫基_2-((4R)-3-第三 丁氧羰基噻唑烷_4·基羰胺基）丙醯胺 ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 合 社 印 製
TLC :Rf 0.20(乙酸乙酯：己烷=2:3) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 130 310695 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 A7 B7 五、發明說明（131) NMR (CDCI3) ： δ 8.40-8.15 (b, 1H), 7.39-7.24 (m, 5H), 7.15-7.00 (mt 1H), 4.64-4.40 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.20-3.00 (b, 1H), 2.76 (dd, J=14, 7Hz, 1H), 2.43 (dd, J=12, 7Hz, 1H), 2.40 (dd, J=14, 7Hz, 1H), 1.86-1.55 (m, 5H), 1.55-1.35 (m, 10H), 1·3(Μ·03 (m，3H)，0.98-0.83 (m, 2H)。 f施例3(24) (2R)-N-(1·苯甲基六氫吡啶-4-基）-3·環己基甲硫基-2-((4S)-3-第三丁氧羰基噻唑烷_4_基羰胺基）丙醯胺
T L C ·· Rf 0.63(甲醇：氯仿=1:9); NMR (CDC13) ： <5 7.34-7.23 (m, 5H), 7.14 (d, J=6.9Hz, 1H), 6.58 (br.s, 1H), 4.70 (dd, J=6.3, 3.0Hz, 1H), 4.63 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 3.84-3.71 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.35 (dd, J=11.7, 3.0Hz, 1H), 3.26-3.04 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 3H), 2.49 (dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 2.42 (dd, J=12.9, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1·94-1·37 (m，19H), 1.32-1.04 (m, 3H)，1.00-0.84 (m，2H)。 膏施例3(25) (2S)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷_4_基羰胺基）丙醯胺 ------------^^衣--------訂---------線I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 131 310695 1245035 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（132)
HaC^O h^ch.
s- Ν^γ、H HNO J〇 T L C ： Rf 0.46(甲醇：氣仿=1 : 9); NMR (CDC13) ： δ 7.36-7.22 (m，5H)，7.13 (d，J=7.2Hz，1H)，6·58 (br.s，1H)， 4.70 (dd, J=6.3, 3.0Hz, 1H), 4.63 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 3.83-3.70 (m, 1H)，3.49 (s，2H)’ 3.35 (dd，J=ll.7, 3·0Ηζ, 1H), 3·24-3·06 (m，2H), 2.81-2.70 (m, 3H), 2.49 (dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H), 2.42 (dd, J=12.9, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.93-1.37 (m, 19H), 1.31-1.04 (m, 3H), 0.99-0.84 (m, 2H)〇f施例3(26)(2S)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2-((4S)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺 H3c ch3 n s T L C ： Rf 0.38(甲醇：氣仿 :9) ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 132 310695 1245035 Λ7 B7 五、發明說明（133) NMR (CDCI3) ： δ 7.34-7.21 (m, 5H), 7.15 (d, J=6.9Hz, 1H), 6.78 (br.s, 1H), 4.67-4.44 (m, 4H), 3.820.68 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.32 (dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H), 3.27 (dd, J=12.0, 6.3Hz, 1H), 3.19 (br.s, 1H), 2.82-2.69 (m, 3H), 2.50-2.34 (m, 2H), 2·17-2·08 (m, 2H)，1.93-1.36 (m, 19H)，1.3M.04 (m，3H)，0.99-0.82 (m，2H)。 f施例3(27) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環戊基甲硫基-2 ((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺
S- T L C ： Rf 0.48(氣仿：甲醇=9 : 1); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (CD3OD) ： δ 7.32-7.22 (m, 5H), 4.64-4.43 (m, 4H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.14 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.95-2.69 (br, 4H), 2.56 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.85-1.75 (m? 4H), 1.68-1.46 (m, 15H)? 1.32-1.17 (m, 2H)〇 實施例3(28) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環庚基甲硫基-2· ((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 133 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（I34)
T L C : Rf 0.35(氣仿：甲醇=19 : 1); NMR (CD3OD) : δ 7.33-7.00 (m, 5H), 4.65-4.41 (m, 4H), 3.720.58 (m, 1H), ^ 3.52 (s, 2H), 3.37. (dd, J=12.0, 7.6Hz, 1H), 3.14 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.95-2.67 (br，4H)，2·46 (d，Jfc6.6Hz，2H)，2.20-2.07 (m, 2H)，1.87-1.16 (m, 26H)。 f施例3(29) (21〇->1-(1-苯甲基六氩吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基-5，5-二甲基噻唾烷-4-基羰胺基）丙 醯胺
H3C^I I II ch3 N、XN
〈Ξ H s 个 ch3 ch3 T L C : Rf 0.40(二氣甲烷：甲醇=93 ·· 7); ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線j
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 134 310695 1245035 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（135) NMR (CD3OD) : δ 7.40-7.20 (m, 5H), 4.69-4.39 (m, 3H), 4.10 (s, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.96-2.65 (m, 4H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 2H)，1·91-1·08 (m, 28H)，1.03-0.87 (m，2H)。 膏施例3(30)(2R)-N-(2-乙醯氧基乙基）-N-(l-苯甲基六氫吡啶·4_基 >3-環己基甲硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰 胺基）丙醯胺 、
H3C H3C
T L C : Rf 0.50(甲醇：氣仿=1 : 19); NMR (CDCI3) ： δ 7.36-6.80 (m, 6H), 5.14-5.04 (m, 1H), 4.85-4.53 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.86-3.11 (m, 7H), 3.04-2.65 (m, 4H), 2.44-2.41 (m，2H), 2.16-0.82 (m，29H)。 膏施例3(31)(2R)-N-(1-苯甲基六氩吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-3 甲基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 135 310695 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂·--------*5^ 0 1245035 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（136)
T L C : Rf 0.18(二氣甲烷：甲醇= 19: 1); NMR (CDC13) ： δ 7.40-7.20 (in, 6H), 6.80-6.63 (b, 1H), 4.66 (dd, J=8, 3Hz, 1H), 4.69-4.52 (m, 1H), 4.46 (d, J=10Hz, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 3.84-3.69 (m, 1H)? 3.49 (s, *2H), 3.33 (dd, J=14, 3Hz, 1H), 3.25 (dd, J=14, 8Hz, lH)/2.86-2.73 (m? 2H), 2.55-2.32 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.96-1.60 (m, 9H), 1.60-1.33 (m, 13H), 1.33-L05 (m, 6H), 1.03-0.85 (m, 2H)〇 實施例3(32)(4R)-N-((lR)-2-環己基甲硫基-l-(4-(N，-苯甲基_N，-三氟 乙醯胺基）六氫吡啶-1·基羰基）乙基）-3-第三丁氧羰基噻唑 烷-4-基甲醯胺 Η3〇γ〇H34h3 P 丫00 fs Γ^ΥΝΤ°〈nt^V 乂如 Ο〆*·* 〇
T L C : Rf 0.26(乙酸乙酯：己烷= 1:2); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 136 310695 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂- --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 A7 B7 五、發明說明（137) NMR (CDCI3) ： δ 7.50-6.80 (m, 6H), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.77-4.56 (m, 5H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.25-3.96 (m, 2H), 3.39-2.96 (m, 3H), 2.91-2.35 (m, 5H), 1.94-0.80 (m，24H)。 f施例3(33) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2-((2RS，4R)-3-第三丁氧羰基-2-曱基噻唑烷-4-基羰胺基）丙 醯胺
TLC :Rf 0.42(二氣甲烷：甲醇= 9:1); NMR (CDC13) ： δ 7.35-7.20 (m, 6H), 6.93-6.78 (b, 1H), 5.19 (q, J=6Hz, 1H), 4.68 (t, J=6Hz, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.41^3.10 (m, 3H), 2.85-2.68 (m, 3H), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.93-1.33 (m, 22H), 1.33-1.03 (m, 3H)，0.98-0.80 (m, 2H)。 f施例3 ( 3 4) (4R)-N-((lR)-2-環己基甲硫基-l-(4-(N’-苯甲基-Ν’-甲 胺基）六氫吡啶-1-基羰基）乙基）-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基甲醯胺 i i^i n n «ϋ f^i «ϋ i.^ ·ϋ ^1« in n I— ai_Bi —ϋ mmmmmm an 1_· 一 -口、e m «1 ·ϋ n law (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 137 310695 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 A7 __ B7 五、發明說明（138) h3c
S 0 T L C : Rf 〇·76(曱醇：氣仿=1 : 9); NMR (CD3〇D) ： δ 7.58-7.46 (m, 5H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.78-4.04 (m, 7H), 3.74-3.57 (m, 1H), 3.45-3.06 (m, 3H), 3.01-2.86 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 5H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.30-2.10-(m, 2H), 2.06-0.86 (m, 24H)〇 f施例3(35) (2R)-N-(1_苯甲基六氫π比咬-4-基）-3-環己基甲硫基-2 ((2RS)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-2-基羰胺基）丙醯胺
TLC ： Rf 0.36(二氣甲烷：甲醇= 19:1); NMR (CDC13) ： δ 7·37-7·20 (m，5Η), 6.93-6.73 (b，1Η), 6.73-6.35 (b, 1Η)， 5.24 (b) and 5.19 (s) (1H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.93-3.70 (m, 3H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.33-2.92 (m, 3H), 2.85-2.63 (m, 3H), 2.56-2.38 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.95-1.35 (m, 19H), 1.33-1.03 (m，3H), 1.00-0.83 (m，2H)。 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 138 310695 1245035 a? Β7 五、發明說明（I39) 宭施例3(36) (2R)-N-(1 ·苯甲基六氫Π比咬-4-基）-3-環己基甲硫基·2 (3-第三丁氧幾基嚷11坐貌-2-基幾胺基）丙酿胺
hnOjO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (*之絕對組態雖未定，但係為單一之光學異構體。） [a ]D =+27.26(c 0.50, CHC13)； T L C : Rf 0.26(二氣甲烷：甲醇=19 : 1); NMR (CDC13) ·· δ 7.37-7.20 (m，5H)，6.90-6.76 (b，1H)，6·67-6·45 (b，1H)， 5.20 (s, 1H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.93-3.70 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.34-2.94 (m, 3H), 2.84-2.63 (m, 3H), 2.56-2.41 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.94-1, 36 (m, 19H), 1.31-1·05 (m, 3H)，1.01-0.84 (m, 2H)。 f施例4 (2R)-N-(1·苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2-(((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4·基甲基）胺基）丙醯胺 工丫0 丫0 广 HaC ch3 Ν^\ΝΛ^〇 Η ΗΝ\ nj〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 139 310695 II1III — — — — — — · I------^ ------I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 A7 _-__B7 五、發明說明（Μ) 將參考例3製造之化合物（6〇〇毫克）及Ν_甲基嗎啉 (131毫克）溶於乙醇（5毫升）中，依序添加（4R)_3_第三丁氧 羰基-4-曱醯基噻唑烷（3 04毫克）及氰基硼氫化鈉（124毫 克）。反應混合溶液中添加乙酸調整至pH5. 5後，於室溫 攪:拌一夜。反應混合溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以 乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗淨、無水硫酸納脫 水後、濃縮之。殘留物以矽膠管柱層析法（氣仿：甲醇=40 : 1)純化，獲得具下列物性值之本發明化合物（553毫克）。 TLC : Rf 〇·48(氣仿：甲醇19 : 1); NM R (CD3〇D) ： δ 733-7.20 (m, 5H), 4.55 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.38-4.22 (m, 1H), 4.20 (d, J=9.3Hz, 1H), 3.77-3.60 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.19 (dd, J=7.5, 5.7Hz, 1H), 3.12-2.57 (m, 8H), 2.42 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.93-0.82 (m, 15H), 1.47 (s, 9H)。 實施例4Π) (2R)-N-(1·苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2-((3-第三丁氧羰基噻唑烷-2-基甲基）胺基）丙醯胺
H3C
H3C
HN 於實施例4中，使用（ + )-3 -第三丁氧獄基-2 -甲醯基噻 1_ϋ ai·— emmmm ·ϋ I— eB§ n ·__ϋ βϋ amamm mamme n · ·1§ ϋ n I— —Bi n l · m m I— an ϋ .1 «IV I <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 140 310695 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 141 1245035 A7 B7 五、發明說明（ui) 唑烷，替換4(R)-3-第三丁氧羰基-4-甲醯基噻嗤院’進行 與實施例4相同目的之反應步驟，而獲得具下列物性值之 本發明化合物。 (*之絕對組態雖未定，但係為單一之光學異構體。） [a ]D = -13.46(c 0.50, CHC13); T L C ： Rf 0.33(二氣甲烷：甲醇=19 : 1); NMR (CDC13) ： δ 7.48 (d, J=10Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 5.18-5.05 (m, 1H), 4.10-3.88 (m, 1H), 3.88-3.65 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 3H), 3.19-2.71 (m, 8H), 2.58 (dd, J=14, 9Hz, 1H), 2.41 (dd, J=12.6Hz, 1H), 2.39 (dd, J=12.6Hz, 1H), 2.23^ 2.05 (m, 2H), 1·98-1·30 (m, 19H)，1.30-1.05 (m，3H)，1.05-0.80 (m，2H)。 實施例5 (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3_環己基曱硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺· 2鹽酸鹽
S
將4N-鹽酸-二曙烧（6毫升）加至實施例2所製得化合 物（615毫克）之二噚烷（5毫升）溶液中，室溫下攪拌3〇分 鐘。將反應混合物濃縮，獲得具下列物性值之本發明化合 物（590毫克）。 310695 ---------------------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 Λ7 B7 五、發明說明（w) T L C ： Rf 0.49(甲醇：氣仿=1:9); NMR (CD3OD) : δ 8.49-8.43 (1Η, m), 7.58-7.46 (5¾ m), 4.64-4.52 (1H, m), 4.48-4.38 (3H, m), 4.11-3.84 (1H, m), 3.62-3.49 (4H, m), 3.40-3.22 (2H, m), 3.16-3.06 (2H, m), 2.98-2.74 (2H, m), 2.52-2.45 (2H, m), 2.18-2 .03 (2H, m), 1.92-1.61 (7H, m), 1.52-1.37 (1H，m)，U2-1.08 (3H，m)，1·04-0·90 (2H，m)。 實施例5(1)至實施例5Π1) 將實施例3(2)至實施例3(6)、實施例3(8)至實施例 3(10)、實施例3(19)、實施例3(29)及實施例3(31)·所製造. 之化合物，進行與實施例5相同目的之反應步驟，而獲得 下列之本發明化合物。 實施例5Π) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基甲基）-3-環己基甲硫 基_2-((411)_噻唑烷·4·基羰胺基）丙醯胺· 2鹽酸鹽
T L C : Rf 0.27(甲醇：氣仿=1:9); NMR (CD3〇D) ： δ 8.39 (1Η, t, J=12.0Hz), 7.57-7.46 (5H, m), 4.60 (1H, t, J=6.9Hz), 4.47-4.38 (4H, m), 4.30 (2H, s), 3.76-3.46 (6H, m), 3.28-2.88 (6H, m), 2.79 (1H, dd, J=13.8, 7.8Hz), 2.47 (2H, d, J=6.9Hz), 2.06-1.60 (8H, m), 1.55-1.38 (3H, m), 1.33-1.09 (3H, m), 1·03-0·88 (2H, m)。 --------------------訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 142 310695 1245035 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（實施例5(2)(2R)-N-(l-(4-甲氧基苯甲基）六氫吡啶-4-基甲基>3-環 己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺· 2鹽酸鹽
S
2HCI T L C : Rf 0.31(甲醇：氣仿 ,ch3 :9); NMR (CD3OD) ： δ 8.39 (1Η, t, J=6.0Hz), 7.46-7.42 (2Η, m), 7.02-6.98 (2¾ m), 4.62-4.57 (1H, m), 4.47-4.38 (3H, m), 4.23 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.62-3.55 (2H, m), 3.49-3.45 (2H, m), 3.28-3.04 (4H, m), 2.98-2.77 (4H, m), 2.49-2.46 (2H, m), 2.06-0.86 (18H, m)〇實施例5(3)(2Ι〇·Ν·(1-(4-甲氧基苯甲基）六氫吡啶-4-基）-3-環己基 甲硫基_2-((4R)-噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺· 2鹽酸鹽
〇、 、CH3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 143 310695 I n on —ϋ ·1_ϋ βϋ m n 一 口、I -ϋ· I a^i ιϋ ϋ n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #衣 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 a7 B7 五、發明說明（l44) T L C ： Rf 0.25(甲醇：氣仿=1:9); NMR (CD3OD) : <5 8.44 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.10-3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68-3.47 (m, 3H), 3.36-3.22 (m, 1H), 3.12-3.02 ( m, 2H), 2.98-2.74 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 2H), 2.18-2.01 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 7H), 1.52-1.37 (m, 1H), 1.34-1.08 (m，3H), 1.05-0.87 (m，2H)。 實施例5(4) (2R)-N-(3-羥基-4-甲氧基苯甲基）-3-環己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺•鹽酸鹽
T L C ： Rf 0.21(己烷：乙酸乙酯=1:1); NMR (CD3〇D) ： δ 6.86-6.70 (m, 3H), 4.62-4.49 (m, 2H), 4.43 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.40 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (dd, J=12.0, 7.2Hz, 1H), 3.22 (dd, J=12.0, 7.2Hz, 1H), 2.92 (dd, J=14.0, 6.6Hz, 1H), 2.78 (dd, J=14.0, 8.2Hz, 1H)，2.43 (d，J=6.8Hz，2H), 1·87-1·56 (m, 5H)，1.54-0.80 (m, 6H)。 實施例5(5) (2R)-N-甲基·Ν-(1-苯甲基吡咯啶_3-基）_3-環己基甲硫 --------I-----------訂 *--------*5^ ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 144 310695 1245035 A7 __ B7 五、發明說明（145) 基-2-((4R)_噻唑烷-4_基羰胺基）丙醯胺· 2鹽酸鹽
S
T L C ： Rf 0.44(氣仿：甲醇：氨=9 : 1 : 0.1); NMR (CD3OD) ： δ 7.58-7.43 (m, 5H), 4.65-4.12 (m, 6H), 3.95-3.19 (m, 9H), 3·03-2·12 (m，7H)，1,90-1.59 (m，5H)，1.57-0.80 (m，6H)。 實施例5(6) (2S)-N-(1_苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲氧基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺· 2鹽酸鹽
S T L C ： Rf 0.46(甲醇：二氣甲烷=1 : 9); NMR (CD3〇D) : δ 7.60-7.47 (m, 5H), 4.67-4.29 (m, 6H), 4.13-3.86 (m, 1H), 3.79-3.45 (m, 6H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.93-1.47 (m，8H), 1.36-1.07 (m，3H)，1Ό3-0.84 (m, 2H)。 ---------------------訂 *--------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
•2HCI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 145 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（146 )(2R)-N-(2·苯甲基胺乙基）-3_環己基甲硫基-2-((4R>噻 唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺· 2鹽酸鹽
S
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T L C : Rf 0.21(氣仿：甲醇：氨=9 : 1 : 01); NMR (CD3OD) : δ 7.55-7.43 (m, 5H), 4.62 (dd, J=7.5, 6.9Hz, 1H), 4.47 (dd, J=8.1, 6.0Hz, 1H)? 4.41 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.67-3.48 (m, 3H), 3.31 (dd, J = 12.0, 6.9Hz, 1H), 3.22 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.97 (dd, J=13.8, 6.0Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.8, 8.1Hz, 1H), 2.47 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.85-1.62 (m, 5H), 1.54^1.38 (m, 1H), 1.33-1.08 (m, 3H)，1Ό2-0.89 (m，2H)。f施例5(8)(4R)-N_((1R>2-環己基甲硫基-1_(4_苯甲基六氫吡口井· 1-基羰基）乙基）噻唑烷-4-基甲醯胺· 2鹽酸鹽 〇 訂---------線 s-
〇 2HCI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 146 310695 1245035 Λ7 B7 五、發明說明（147) TLC ： Rf 0·3 2(氯仿：甲醇= 9:1); NMR (DMSO-dQ) : δ 12.20-11.56 (br, 1H), 10.82-9.58 (br, 1H), 9.37^9.14 (br, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 3H), 4.78 (dd, J=14.1, 6.9Hz? 1H), 4.51-4.22 (m, 5H), 4.15-3.04 (m, 10H), 2.83 (dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.65 (dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.40 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.75-1.57 (m, 5H), 1.44-1.29 (m, 1H), 1.23-1.00 (m，3H), 0.92-0.80 (m，2H)。 f施例5(9) (4R)-N-((lR)-2-環己基甲硫基-1-(4-苯胺基六氫吡啶 1-基羰基）乙基）噻唑烷-4-基甲醯胺· 2鹽酸鹽 ------------¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s- 〇
2HCI 訂---------線-a TLC : Rf 0·54(氣仿：甲醇=9 : 1); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NiMR (CD3OD) : δ 7.63-7.52 (m, 5H), 5.02 (t, J=7.2Hz, 1H), 4.65-4.38 (m, 4H), 4.27-4Λ4 (br, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.35-3.17 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.93-1·59 (m, 7H), 1.53-1.08 (m，4H)，1.02-0.87 (m, 2H)。 實施例5(10) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 147 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（148) ((4R)-5，5-二甲基噻唑烷-4·基羰胺基）丙醯胺· 2鹽酸鹽
T L C ： Rf 0.43(二氣甲烷：甲醇=9 : 1); NMR (CD3〇D) : δ 7.60-7.45 (m, 5H), 4.55-4.46 (m, 3H), 4.40 and 4.31 (s5 2H), 4.20 and 4.18 (s, 1H), 4.10-4.05 and 3.98-3.84 (m, 1H), 3.56-3.45 and 3.41-3.33 (m, 2H), 3.41-3.33 and 3.18-3.05 (m, 2H), 3.00-2.76 (m, 2H), 2.52 and 2.48 (d5 J=7Hz, 2H), 2.19-2.00 (m, 2H), 1.95-1.56 (m, 10H), 1.54-1.09 (m, 7H), 1.06-0.88 (m, 2H)。 實施例5(11) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶-4-基）-3-環己基曱硫基-3-甲基-2-((4R)_噻唑烷_4_基羰胺基）丁醢胺· 2鹽酸鹽 ----------------------訂·--------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 148 310695 1245035 A7 _____B7_ 五、發明說明（W) NMR (CD3OD) : (5 7.60-7.45 (m, 5H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.51 and 4.31 (s, 2H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.13-4.06 and 3.98-3.85 (m, 1H), 3.75-3.45 and 3.44-3.32 (m, 4H), 3.44-3.32 and 3.25-3.04 (m, 4H), 2.53 and 2.48 (d, J=7Hz, 2H), 2.20-2.05 (m，2H)，1.93-1.60 (m，7H)，1.50-1.08 (m，10H)，1·08-0·89 (m, 2H)。 實施例6 (4R)-N-((1R)_2-環己基甲硫基-1-(4-苯甲基六氫吡畊_ 1-基羰基）乙基）噻唑烷-4-基甲醯胺
請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 本 · 頁I
S
I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 149 將實施例5(8)製造之化合物（566毫克）分散於乙酸乙 醋（20毫升）中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升），室 溫下攪拌5分鐘。反應混合溶液以乙酸乙酯萃取。萃取液 以飽和食鹽水洗淨、無水硫酸鎂脫水後、濃縮之。殘留物 於減壓下乾燥，獲得具下列物性值之本發明化合物（378 毫克）。 TLC :Rf 0.32(氣仿：甲醇= 9:1); 本紙張尺度刺中國國家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（150) NMR (CD3OD) : δ 7.34-7.22 (m, 5H), 4.97 (t, J=6.6Hz, 1H), 4.18 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.13 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.05 (dd, J=7.5,4.8Hz, 1H), 3.69-3.53 (m, 6H), 3.15 (dd, J=10.5, 4.8Hz, 1H), 3.03 (dd, J=10.5, 7.5Hz, 1H), 2.90 (dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.71 (dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.57-2.40 (m, 6H), L84-1.63 (m, 5H), 1.49-1.09 (m, 4H), 1.00-0.87 (χπ，2H)。 f施例6(1) (2R)-N-(2-苯甲基胺乙基）-3-環己基甲硫基-2-((4R)-噻唑 烷-4_基羰胺基）丙醯胺， ------------嗓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實施例5(7)所製造之化合物，進行與實施例6中 相同目的之反應步驟，而獲得具下列物性值之本發明化合 物。 T L C : Rf 0.26(氣仿：甲醇··氨=9 : 1 : 0.1); NMR (CD3〇D) : δ 7.36-7.21 (m, 5H), 4.40 (dd, J=7.2, 6.0Hz, 1H), 4.21-4.40 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.21 (dd, J=10.5, 4.5Hz, 1H), 3.01 (dd, J=10.5, 7.2Hz, 1H), 2.90 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.79 (dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.74 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.40 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.83-1.62 (m, 5H), 1.48-1.08 (m, 4H), 0.98-0.85 (m，2H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 150 310695 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 μ __B7_____ 五、發明說明（ 實施例7 $管施例7(U1 將實施例3(7)、實施例3(11)至實施例3(16)、實施 例3(1 8)至實施例3(19)、實施例3(21)、實施例3(23)及實 施例4所製造之化合物，進行與實施例實施例6相同 目的之反應步驟，而獲得下列之本發明化合物。 實施例7 (2R)-N-(1_(4-甲氧基苯甲醯基）六氫吡啶-4-基)-3-環己 基甲硫基-2-((4R>噻唑烧-4-基羰胺基）丙醯胺
T L C ： Rf 0.54(曱醇：氣仿=1:9); NMR (CDC13) ： δ 7.86 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.65 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.27 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.43 (dd, J=ll.l, 4.2Hz, 1H), 3.15-3.02 (m, 3H), 2.90 (dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.79 (dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H), 2.46 (d, J=6.9Hz, 2H)，2.06-1.60 (m，7H), 1.53-1.38 (m，3H), 1.3M.05 (m，3H), 0.99-0· 86 (m，2H)。 實施例7(1) (4R)-N-((lR)-2-環己基甲硫基-l-(4_二苯甲基六氫吡哄 -ϋ ϋ ϋ ϋ 1 n _1 n ·ϋ · i_i 1_1 ϋ ϋ i·— ϋ n 一 口、a n «1·— n I— 1_1 n ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 151 310695 1245035 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（w) -1-基羰基）乙基）噻唑烷-4-基甲醯胺
T L C : Rf 0.58(甲醇：氣仿=1 : 19); NMR (CDC13) ： S 7.82 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.42-737 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 2H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 4.14-4Λ0 (m, 1H), 4.06 (d, J=9.9Hz 1H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.41 (dd, J=10.8, 4.5Hz, 1H), 3.11 (dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.69 (dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 2.48-2.32 (m, 6H), 1.84-1.32 (m，6H)，1.28-1.04 (m，3H)，0.96-0.82 (m，2H)。 實施例7(2) (2R)-N-(l-(4-氟苯甲醯基）六氫吡啶-4-基)-3_環己基甲 硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺
〇 T L C ： Rf 0.30(甲醇：氣仿=1 : 19); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 152 310695 -------------€ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 1245035 a? B7 五、發明說明（153) NMR (CDCI3) ： δ 7.87 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.63 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.64-4.19 (m, 4H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.44 (dd, J=10.5, 3.9Hz, 1H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.90 (dd, J=13.8 , 6.6Hz, 1H), 2.79 (dd, J=13.8, 7.5Hz, 1H), 2.46 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.06-1.62 (m, 5H), 1.52-1.38 (m, 3H), 1.31-1.06 (m，3H)，1.00-0.85 (m，2H)。 f施例7 ( 3 ) (2R)-N-(l-(4·氟苯甲基）六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫 基-2-((4R>噻唑烷-4-基羰胺基）汚醯胺 I —---------,¾ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線- T L C ： Rf 0.52(曱醇··氣仿=1:9); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (CDC13) ： δ 7.85 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.44 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.26 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.17 (dd, J=7.8, 3.9Hz, 1H), 4.05 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.8 6-3.73 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.42 (dd, J=ll.l, 4.2Hz, 1H), 3.12 (dd, J=ll.l, 7.8Hz, 1H), 2.89 (dd, J=13.5, 6ΌΗζ, 1H), 2.83-2.72 (m, 3H), 2.47 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.15 (t, J=10.8Hz, 2H ), 1.96-1.37 (m, 10H), 1.324.05 (m, 3H), 0.99-0.84 (m, 2H)〇 實施例7(4) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 153 310695 1245035 Λ7 ____ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（154) (4R)-N-((lR)-2-環己基甲硫基-1-(4-(4-甲氧基苯基）六 氫吡畊-1-基羰基）乙基）噻唑烷-4-基甲醯胺
S j〇r。、 T L C ·· Rf 0.50(甲醇：氣仿=1:19); NMR (CDC13) ： δ 7.85 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.92-6.83 (m, 4H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.27 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.15 (dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.89-3.70 (m, 7H), 3.44 (dd7 J=10.8, 4.2Hz, 1 H), 3.18-3.01 (m, 5H), 2.90 (dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H), 2.76 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.42 (d, J=6.9Hz? 2H), 1.85-1.58 (m，5H)，1·49-1·35 (m, 1H), 1.29-1.05 (m，3H)，0.98-0.83 (m，2H)。 f施例7(5) (4R)-N-((lR)-2-環己基甲硫基-1-(4_(D比啶-2-基）六氫吡 畊-1-基羰基）乙基）噻唑烷-4-基曱醯胺
X) -------------€ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· S 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 154 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（155) T L C ： Rf 0.38(甲醇：氣仿=1 : 19); NMR (CDC13) ： δ 8.22-8.19 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 2H), 5.12-5.04 (m, 1H), 4.27 (dt J=9.9Hz, 1H), 4.15 (dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.85-3.54 (m, 8H), 3.44 (dd, J=10. 8, 4.2Hz, 1H), 3.12 (dd, J=10.8, 7.5Hz, 1H), 2.91 (dd, J=13.2, 6.9Hz, 1H), 2.76 (dd, J=13.2, 6.3Hz, 1H), 2.42 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.86-1.59 (m, 6H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.30-1.04 (m, 3H)，0.99-0.84 (m，2H> f施例7(6) (4R)-N-((lR)-2-環己基甲硫基-1·(4-([ΐ比啶-4-基）六氩吡 畊-1-基羰基）乙基）噻唑烷-4-基甲醯胺
TLC : Rf 0_51(甲醇：氣仿=2 : 8); NMR (CDC13) ： δ 8.32 (dd, J=5.1,1.8Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.67 (dd, J=5.1,1.8Hz, 2H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.27 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 4.05 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.90-3.74 (m, 4H), 3.52-3.32 (m, 5H), 3.12 (dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 2.90 (dd, J=13.2, 7.5Hz, 1H), 2.77 (dd, J=13.2, 6.3Hz, 1H), 2.42 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.02-1.60 (m, 6H), 1.50-1.34 (m, 1H), 1.30-1.04 (m, 3H), 1.00-0.84 (m，2H)〇 ------------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 線； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 155 310695 1245035 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（156) 實施例7Π) (2R)-N-(4-(嗎啉-4:基甲基）苯基）-3-環己基甲硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺
T L C ： Rf 〇.24(甲醇：氣仿=1:19); NMR (CDC13) ： δ 8.70 (br.s, 1H), 7.99 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.58 (dd, J=14.4, 7.2Hz? 1H), 4.31-4.23 (m, 2H), 4.08 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.50-3.46 (m, 3H), 3.14 (dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 3.00 (dd, J=13.8, 6.6Hz, 1H), 2.91 (dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H), 2.49 (d, J=6.9, 2H), 2.44-2.41 (m, 4H), 1.874.59 (m, 5H)? 1.54-1.38 (m, 1H)? 1.30-1 .04 (m, 3H), 1.00-0.84 (m，2H)。 膏施例7(8) (4R)_N_((lR)-2-環己基甲硫基-1_(4-苯胺基六氫吡啶-1-基羰基）乙基）噻唑烷-4-基甲醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 156 310695 -------------« (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 A7 _B7____ 五、發明說明（W) TLC :Rf 〇·51(氣仿：甲醇= 9:1); NMR(CDC13) ： δ 7.85 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.73 (t, J=7.2Hz, 1H)7 6.61 (d, J=7.5Hz, 2H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.27 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.18-4Ό1 (m, 3H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 333-3.23 (m, 1H), 3.13 (dd? J=10.8, 7.5Hz, 1H), 3.01-2.85 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 2H)，2.22-2.07 (br，2H)，1.82-1.06 (m, 11H)，0.98-0.86 (m, 2H)。 f施例7(9) (2R)-N-(4_(N’_甲基-N’_苯胺基）苯甲基）-3·環己基甲硫 基-2-((4R)_噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺
T L C : Rf 0.56(甲醇：氣仿=1:9); NMR (CDC13) ： δ 7.88 (d，J=7.6Hz，lH)，7.32-7.25 (m，2H), 7.19-7· 14 (m, 2H), 7.05-6.92 (m, 5H), 6.76 (t, J=5.7Hz, 1H), 4.46 (dd, J=14.7, 7.2Hz, 1H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.26 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.15 (dd, J=7.2, 3.9Hz, 1H), 4.05 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.40 (dd, J=10.8, 3.9Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.09 (dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H), 2 .54-2.37 (m, 3H), 1.86-1.58 (m, 5H), 1.51-1.36 (m，1H)，1.30-1.04 (m，3H)，0.99-0.83 (m，2H)。 管施例7(10) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 157 310695 1245035 Α7 Β7 五、發明說明（ (2R)-N_胺基-N-苯甲基-3·環己基甲硫基- 2-((4R)_嚷嗤 烷-4-基羰胺基）丙醯胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
S T L C : Rf 0.22(二氯甲烷：甲醇=19:1); NMR (CDC13) ： δ 7.88 (bs, 1H), 7.78 (d, J=8Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 5H), 5.00-4.65 (b, 1H), 4.37 (q, J=8Hz, 1H), 4.25 (d, J=llHz, 1H), 4.12 (dd, J=7, 4Hz, 1H), 4.02 (d, J=llHz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.41 (dd, J=ll, 4Hz, 1H), 3.09 (dd, J=ll, 8Hz, 1H), 2.85 (dd, J=14, 6Hz, 1Hz), 2.80 (dd, J=14, 6Hz, 1H), 2.53-2.25 (b, 1H), 2.42 (d, J=7Hz, 2H), 1.85-1.50 (m, 5H), 1.50-1.34 (m, 1H), 1.30-1.03 (m, 3H), 1.00-0·83 (m, 2H)。 實施例7Π1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基>3-環己基甲硫基_2· ((4R)-噻唑烷-4-基甲基）胺基）丙醯胺
Η s- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 158 310695 1245035 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（159) TLC :Rf 〇·47(氣仿：甲醇= 9:1); NMR (CD3〇D) : δ 7.33-7.20 (m, 5H), 4.14 (d, J=9.4Hz, 1H), 4.05 (d, J=9.4Hz, 1H), 3.77-3.52 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.18 (dd, J=7.5, 5.7Hz, 1H), 2.97 (dd, J=10.2, 6.2Hz, 1H), 2.92-2.50 (m, 7H), 2.42 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.23-2.07 (m, 2H), 1.90-0.80 (m，15H)。 實施例8 (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）_3·環己基甲硫基-2· ((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺•鹽酸鹽
將0· 1N-鹽酸-乙酸乙S旨（20.6毫升）溶液添加至實施例 2所製造化合物（1.241克）之乙酸乙酯（1〇毫升）溶液中， 濃縮之。殘留物於乙酸乙酯-己烷中再結晶，獲得具下列 物性值之本發明化合物（1.11克）。 T L C ： Rf 0.60(甲醇：氣仿=1 : 9); NMR (DMSO-d6) ： δ 10.74(br.s, 1H), 8.39-8.14 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 3H), 4.59-4.21 (m, 6H), 3.80-3.66 (m, 1H), 3.42-3.12 (m, 3H), 3.06-2.91 (m, 3H) 2.75-2.56 (m, 2H), 2.40 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.94-1.52 (m, 9H), 1.45-1.00 (m，13H), 0·95-0·79 (m，2H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T---------線― 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 159 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（160 ) 管施例9黾實施例9(4) 將參考例3所製造之化合物及實施例1(26)所製造之 化合物，進行與實施例實施例8中相同目的之反應步 驟，而獲得下列之本發明化合物。 實施例9 (2R)-N-(1-苯甲基六氩吡啶-4-基>3-環己基甲硫基-2-((4R)-3-異丙氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺•鹽酸鹽
T L C : Rf 0.50 (甲醇：氣仿 ：9)； 請 先 閱 讀 背s 之 注 意 事 項
頁' I I訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N M R (CD a OD) ： δ 735-7.24 (m, 5H), 4.98-4.82 (m, 1H), 4.66 (d, J=9OHz, 1H), 4.62 (dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 4.51 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.44 (dd, J=7.5, 6.3Hz, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.38 (dd, J=12.0, 7.5 Η z, 1H), 3.15 (dd, J=12.0, 4.5Hz, 1H), 2.98-2.69 (m, 4H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 4H), 1.76-1.36 (m, 6H), 1.34-1.08 (m, 9H), 1.02-0.86 (m, 2H)〇 實施例9Π) (2R)-N-(1-苯甲基六氩吡啶_4-基）-N-甲基-3-環己基甲 硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺· 鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 160 310695 245035 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（⑹） H3c
•HCI 丁 L C : Rf 0.38(甲醇：氯仿=1 : 19); NMR (CD3〇D) : δ 7.59-7.46 (m, 5H)*5.10-4.89 (m, 1H), 4.63-4.42 (m, 4H), 4.35 and 4.32 (s, 2H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.42-3.28 (m, 1H), 3.26-2.68 (m, 8H), 2.47-2.42 (m, 2H)，2.28-1.60 (m，8H)，1.54-0.84 (m，16H)。 實施例9(2) (2R)-N-(1-苯甲基六氩吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2 ((4R)-2，2-二甲基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺· 2鹽酸鹽
T L C : Rf 0.30(二氣甲烷：甲醇=93 : 7); --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 161 310695 124503 5ί A7 B7 五、發明說明（162 ) NMR (CD3OD) : δ 7.60-7.45 (m，5Η)，4·80-4·72 (m，1Η)，4.63-4.57 及 4·5(Μ_43 (m，1H)，4·41 及 4·31 (s，2H)，4.13-4Ό6 及 3.99-3.86 (m，1H)，3.80-3.68 (m，1H)，3.56-3.33 (m，3H)，3.19-3.05 (m，2H)，3·00·2·74 (m，2H)，2.51 及 2.47 (d， J=7Hz，2H)，2·18-2·02 (m，2H)，1.95-1.60 (m，13H)，1.52-1.37 (m，1H)，1·37-1·08 (m， 3H)，1.05-0.88 (m，2H)。 實施例9(3) (2R)_N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2-((2S，4S)-1-第三丁氧羰基-4-氟吡咯啶-2-基羰胺基）丙醯 胺·鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T L C : Rf 0.72(甲醇：氯仿=1:9); NMR (CD3〇D) ： δ 8.27-7.82(m, 2H), 7.54-7.48 (m, 5H), 5.24 (d, J=52.5Hz, 1H)，4.46-4.23 (m，4H), 4.05-3.67 (m, 2H), 3.60-3Ό3 (m, 5H), 2.99-2.68 (m，2H)， 2.63-2.30 (m, 4H), 2.22-0.86 (m, 24H)〇 f施例9(4) (211)-]^-(1-苯甲基六氫吼17定-4-基）-3-壞己基曱硫基-2_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 162 (修正頁）310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（⑹）((2S)-卜第三丁氧羰基噻唑烷-4, 4-二氟吡咯啶-2-基羰胺 基）丙醯胺•鹽酸鹽
H3C
HCI T L C ·· Rf 〇·32(甲轉：氯仿=3:97); NMR(CD3〇D) ： δ 8.46-8.02 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 5H), 4.47-431 (m, 4H), 3.98-3.64 (m, 3H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.44-3.04 (m, 5H), 2.94-2.64 (m, 3H), 2.54-2.30 (m, 3H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.90-0.86 (m，24H)。實施例10(2R)-N-(1-本甲基六鼠D比淀-4-基）-3 -環己基甲硫基-2_ ((4R)-3-(2 -甲基丙氧羰基）噻唑烧_4_基羰胺基）丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH3 H3d
於冰冷下，於實施例5所製得化合物（352毫克）之 氣甲烷（6毫升）溶液中，依序加入N_甲基嗎啉丨4毫升] 木紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A“（210 X 297公爱）一^"------ 二 163 310695 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 A7
五、發明說明（脱） 及氣甲酸異丁酯（〇·85毫升），室溫下攪拌一夜。反應混合 溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升），以二氣甲烷（1〇 毫升）萃取。萃取液以飽和食鹽水（15毫升）洗淨，無水硫 酸鎂乾燥後，濃縮之。殘留物以矽膠管柱層析（二氯甲烷： 甲醇=19 : 1)純化，獲得具下列物性值之本發明化合物 (304毫克）。 T L C : Rf 〇·46(氣仿：甲醇=9 : 1); N iM R (CD a OD). (5 733-7.22 (m, 5H), 4.69 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.64 (dd, J=7.2, 4.8Hz, 1H), 4.53 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.44 (dd, J=7.8, 6.3Hz, 1H), 3.99-3.78 (br, 2H), 3.690.58 (in, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.16 (dd, J=11.7, 4.8Hz, 1H), 2.99-2.69 (br, 4H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 2.03-1.36 (m, 11H), 1.33-1.09 (m, 3H), 1.01-0,88 (m, 8H)〇 實施例ion) (2^->1-(1-苯甲基六氫11比咬-4_基）-3_環己基甲硫基_2-((4R>3-甲氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺
將實施例5所製造之化合物進行與實施例1 〇相同目 的之反應步驟’獲得具下列物性值之本發明化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310695 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 164 1245035 A7 B7 五、發明說明（⑹） T L C ·· Rf 0·36(甲醇··氣仿=1 : 19); NMR (CDC13) ： δ 7.34-7.22 (m, 5H), 7.10 (d, J=7.8fiz, 1H), 6.65 (br.s, 1H), 4.76-4.62 (m, 2H), 4.52-4.40 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.33 (dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H), 3.27 (dd, J=12.0, 6.9Hz, 1 H), 3.16-3.02 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 3H), 2.48 (dd, J=12.3, 6.6Hz, 1H), 2.43 (dd, J=12.3, 6.9Hz, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1·94-1·36 (m, 10H)，1.32-1.05 (m，3H), 1.00-0.84 (m，2H)。 實施例Π至實施例1U2) 將實施例5所製造之化合物，、進行與實施例1〇分實' 施例8中相同目的之反應步驟，而獲得下列之本發明化合 物0 實施例11 (2R)-N_(1_苯甲基六氫吡啶-4-基>3_環己基甲硫基-2-((4R)-3-三甲基乙醯基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺•鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填冩本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
T L C : Rf 0.49(氣仿：甲醇=9 : 1); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 165 310695 |裝--------訂--------- 1245035 A7 B7 五、發明說明（I66) NMR (DMSO-d6, ΙΟΟΤ：) : δ 10.94-10.63 (br, 1H), 8.05-7.74 (br, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 3H), 5.01 (ddt J=7.5, 4.5Hz, 1H), 4.98 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.53 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.44-433 (br, 1H), 4.30-4.15 (br, 2H), 3.83-3.66 (br, 1H), 3.38-3.20 (m, 3H), 3.09 (dd, J=11.5, 4.5Hz, 1H), 3.06-2.92 (br, 2H), 2.85-2.72 (br, 2H), 2.43 (d, J=6.5Hz, 2H), 2.12-1.84 (br, 4H), 1.77-1.58 (m, 5H), 1.46-1.38 (m, 1H)，1.27-1.09 (m，12H), 0.99-0.91 (m, 2H)。 f施例11 (1) (2R)-N-(1_苯甲基六氫吡啶-4-基>3-環己基甲硫基-2-((4R)-3-(3-甲基丁醯基）噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺•鹽酸 鹽
T L C _· Rf 0·51(氣仿：甲醇=9 : 1); NMR (DMSO-d6, 100^：) : δ 10.89-10.60 (br, 1H), 8.14-7.74 (br, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 3H), 4.85 (dd, J=7.0, 4.5Hz, 1H), 4.80 (d, J=9.5Hz, 1H), 4.58-4.33 (br, 2H), 4.32-4.16 (br, 2H), 3.82-3.66 (br, 1H), 3.39-3.24 (br, 3H), 3.14-3.11 (m, 1H), 3.09-2.92 (br, 2H), 2.87-2.69 (br, 2H), 2.43 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.32-2.14 (br, 2H), 2.09-1.83 (m, 5H), 1.77-1.57 (m, 5H), 1.474.38 (m, 1H), 1.26-1.10 (m，3H)，0.99-0.92 (m, 8H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^裝 丹填寫士 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 166 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（167) 會施例11(21 (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基>3-環己基甲硫基-2-((4R)-3-(2-甲基丙醯基）噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺•鹽酸 鹽
TLC :Rf 0.52(氣仿：甲醇= 9:1); NMR (DMSO-d6, 100t：) : δ 10.9240.65 (br, 1H)? 8.06-7.71 (br, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 3H), 4.88-4.82 (m, 2H), 4.56-4.46 (br, 1H), 4.44-4.33 (br, 1H), 431-4.14 (br, 2H), 3.83-3.72 (br, 1H), 3.40-3.26 (br, 3H), 3.16-3.12 (m, 1H), 3.10-2.92 (br, 2H), 2.87-2.69 (br, 2H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.43 (d, J=6.5Hz, 2H), 2.00-1.83 (m，9H), 1.46-1.38 (m，1H)，1.26-0.91 (m，llH)。 實施例12 (2R)-N-(2-羥乙基苯甲基六氫吡啶-4-基>3-環己 基甲硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻嗤烷-4-基羰胺基）丙酿 胺·鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 167 310695 1245035 A7 五、發明說明（168 ) 於實施例3(30)所製得化合物（160毫克）之甲醇（4毫升 )溶液中，加入碳酸鉀（64毫克），室溫下攪拌30分鐘。反 應混合溶液中添加水，以乙酸乙酯萃取。萃取液依序以水 及飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎮脫水後，濃縮之。殘留物 以石夕膠管柱層析（甲醇：氣仿=1 : 40)純化。所得純化物 進行與實施例8相同目的之反應步驟，獲得具下列物性值 之本發明化合物（120毫克）。 T L C ·· Rf 〇·34(甲醇：氣仿=1 : 19); NMR (CD3OD) : ά 7.49 (s, 5H), 5.19-4.93 (m, 1H), 4.66-4.54 (m, 2H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.34-3.98 (m, 3H), 3.84-3.27 (m, 8H), 3.22-2.87 (m, 4H), 2.78- 2.64 (m, 1H), 2.47-2.28 (m, 3H), 2.13-1.60 (m, 8H), 1.53-1.09 ( m, 12H), 1.01-0.85 (m，3H)〇 f施例12(1) (4R)-N-((1 R)-2-環己基甲硫基-1-(4-苯甲胺基六氫ϋ比咬 -1-基羰基）乙基）-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基甲醯胺·鹽 酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N HCI j〇 將實施例3 (3 2)所製造之化合物，進行與實施例12相 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 168 310695 — 11245035 A7 B7 五、發明說明（169)同目的之反應步驟，獲得具下列物性值之本發明化合物。 T L C : Rf 0·47(甲醇：氣仿=1 ： 9)； NMR (CD3〇D) ： δ 7.54-7.44 (m, 5H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 3H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.j8-4.16 (m, 3H), 3.56-3.32 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.17- 3.07 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.36-2.18 (m, 2H) 1.90-0.85 (m, 22H)〇 實施例13 卩幻-:^-^苯甲基六氫吡啶-心基^—環己基甲硫基々-((4R)_3-(3-甲基丁醯基）噻唑烧_4_基甲基）胺基-)丙醯胺· 2 鹽酸鹽
-------------¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 η 2HCI 將參考例3所製造之化合物，進行與實施例4*~>實施 例8中相同目的之反應步驟，而獲得具下列物性值之本發 明化合物。 T L C : Rf 0.49(二氣甲烷：甲醇=93 : 7) NM R (CD3OD) ： δ 7.60-7.45 (m, 5H), 4.77-4.66 (m, 2H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.42 and 4.32 (s, 2H), 4.24-4.18 and 4.09-3.94 (m, 2H), 3.58^3.48 (m, 2H), 3.42-3.22 (m, 4H), 3.20-2.73 (m, 4H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.25-2.03 (m, 3H), 1.98-1.62 (m，7H)，1.58-1.42 (m，1H), 1.38-1，10 (m, 3H), 1.08-0.90 (m，8H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 169 310695 訂----------線 A7 1245035 __B7 ‘ - ------ ____ 五、發明說明（170 ) 實施例1 4至實施全11111 實施例1中，使參考例1製造之化合物或其對應之衍 生物，與4-胺基-卜苯甲基六氫吡啶或其對應之胺衍生物， 進行與實施例1相同目的之反應’而彳隻得以下之本發明化 合物。 實施例1 4 (2R)-N-( 1-(4-甲基苯甲基）六氫吡啶-4-基）-2-第三丁氧 羰胺基-3-環己基甲硫基丙酸胺
T L C ： Rf 0.26(甲醇··氯仿=1 : 19); NMR (CD3〇D) ： δ 7·21-7·10 (m，4Η)，4.16-4.09 (m，1Η)，3.73-3.58 (m，1Η)， 3.47 (s, 2H), 2.89-2.77 (m, 3H), 2.66 (dd, J=13.6, 7.8Hz, 1H), 2.43 (d, J=6.8Hz, 2H), 2.31 (s，3H)，2.17-2.05 (m, 2H), 1.86-1.12 (m，22H)，1.03-0.84 (m，2H)。 實施例14(1) (2RS)-N-(1-苯曱基六氫吡啶-4-基）-2·第三丁氧幾胺 基-4 -壞己基硫基丁聽胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公釐） ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 no (修正頁）310695 1245035 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（m) H HN、 T L C : Rf 0.74(甲醇：氯仿 :9);
NiMR (CDCI3) ： δ 7.40-7.20 (m, 5H), 6.20-6.05 (br, 1H), 5.25^5.10 (br, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.90-3.68 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.86-2.46 (m, 5H), 2.2M.15 (m, 18H)，1.44 (s，9H)。 實施例15 (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶_4-基>2-第三丁氧羰胺基-3-環己基甲基亞硫醯基丙醯胺
將實施例1所製得化合物（900毫克）溶於二氣甲烷（20 毫升）中，冷卻至-7 0°C後，添加間氣過苯曱酸（344毫克）。 將反應混合溶液由_70°C升溫至-50°C，同時授拌3.5小時。 反應混合溶液中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，攪拌後，添 加飽和碳酸氫納水今液。分離有機層後，以飽和食鹽水洗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 171 310695 -------------«衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1245035 A7 B7 五、發明說明（m) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 淨、無水硫酸鈉脫水後、餾除溶劑。殘留物以矽膠管柱層 析（曱醇··氣仿=1 : 30->1 : 10)純化，獲得具下列物性值 之本發明化合物（714毫克）。 T L C ： Rf 0.58(甲醇··氣仿=1:9); NMR (CD3OD) : δ 7.33-7.22 (m, 5H), 4.49-4.39 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.06-2.73 (m, 4H), 2.63 (dd, 1=12.9, 9.0Hz, 1H), 2·20·2·08 (m, 2H), 2.00-1.02 (m，15H), 1.44 (s，9H)。 實施例16至實施例16(20) ' 將實施例1、實施例1(1)、實施例U2)、實施例以12)、 實施例14、實施例14(1)或實施例15所製造之化合物， 進行與參考例實施例2(實施例2中，使用（4R)-3-第三 丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸或其對應之衍生物）中相同目的 之反應步驟，又必要時可進行與實施例8中相同目的之反 應步驟，而獲得下列之本發明化合物。 實施例16 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製. (211)-1^(1-苯甲基六氫吡啶-4-基>3-環己基甲硫基-2-((2S)-l-第三丁氧羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-2-基羰胺基） 丙醯胺•鹽酸鹽
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 172 310695 1245035 A7 __B7 ____ 五、發明說明（173 ) T L C : Rf 0.29(甲醇：氣仿=1:19); NMR (CD3〇D) ： δ 8.33-8.16 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.55-7.44 (m, 5H), 5.80-5.60 (m, 2H), 4.46-4.23 (m, 3H), 4.16-3.76 (m, 3H), 3.58-3.00 (ra, 4H), 2.91-2·35 (m，6H)，2.18-1.96 (m, 2H)，1.88-1.08 (m, 20H)，1·02- 0.85 (m, 2H)。 膏施例16(1) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2-((2S)-1-第三丁氧羰基六氫吡啶_2_基羰胺基）丙醯胺•鹽酸 鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T L C ·· Rf 0.34(甲醇：氣仿=1 : 9); NMR (CD3〇D) ： δ 8.29 (hr. s，1Η)，7.79 (br· s，1Η)，7.56-7.45 (m，5Η)，4·68 (d, J=3.0Hz, 1H), 4.44 (dd, J=14.4, 7.5Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.98-3.83 (m, 2H), 3.60-3.00 (m, 5H), 2.89 (dd, J=13.2, 6.0Hz, 1H ), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H)，2.20-1.95 (m, 3H), 1·88-1·08 (m, 24H), 1.02-0.85 (m, 2H)。 實施例16(2) (2R)_N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2-((4S)-3-第三丁氧羰基噚唑啶-4-基羰胺基）丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 173 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（174)
T L C : Rf 0.14(甲醇：氯仿=1 : 19); NMR (CDC13) ： δ 733^7.20 (m, 6Η), 6.73 (br. s, 1Η), 4.96 (br. s, 1Η), 4.87 (d, J=4,2Hz, 1H), 4.49 (br. s, 1H), 4.36 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.20 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.83-3.70 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.13 (br. s, 1H), 2.86-2.70 (m, 3H), 2.49-2.37 (m, 2H)，2.17-2.09 (m，2H)，1.94-1,36 (m，19H), 1.31-1.04 (m, 3H)，0.98-0.82 (m，2H)。實施例16(3V(2R)-N-(1-苯甲基六氫D比啶-4-基)-3-環己基甲硫基-2-((2 S)-l-第三丁氧羰基卩比略啶-2-基羰胺基）丙醯胺•鹽酸鹽 -------------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
« I I I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
TLC :Rf 〇·56(甲醇··氣仿=1:9); NMR (CD3OD) : δ 8.44-7.89 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 5H), 4.46-4.30 (m, 3H), 4.24-4.12 (m, 1H), 4.04-3.82 (m, 1H), 3.60-3.02 (m, 6H), 2.94-2.66 (m, 2H), 2.48-2.38 (m，2H), 2.32-0.82 (m，28H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 174 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（Π5)實施例16(4) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基>3-環己基甲硫基-2-((2S，4RS)-1-第三丁氧羰基-4-甲硫基六氫吡啶-2-基羰胺 基）丙醯胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T L C ： Rf 0.57(甲醇：氣仿=1:9); NMR (CDC13) ： δ 7.34-7.02 (m，7Η)，4.62-4.52 (m，1Η)，4.34-4.25 (m，1Η)， 3.90-3.66 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.45-3.24 (m, 3H), 2.86-2.68 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 6H), 1.94-1.34 (m, 19H), 1.30-1.04 (m, 3H), 1.00-0.82 (m, 2H)〇 f施例16(5)(2化）-1^-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2-((3 S)-4-第三丁氧羰基嗎啉-3-基羰胺基）丙醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 175 310695 -裝--------訂·--------· 1245035 A7 B7 五、發明說明（176) T L C : Rf 0.71(甲醇：氣仿=1 : 9); NMR(CDC13) ： δ 7.32-7.22 (m, 5H), 6.96 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.47 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 3H), 3.88-3.72 (m, 3H), 3.58 (dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H), 3.53-3.44 (m, 3H), 3.30-3.16 (m, 1H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.84-2.69 (m, 3H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2·19-2·09 (m，2H)，1.94-1.38 (m，19H)，1.324.06 (m, 3H)，1.01-0.85 (m，2H)。 實施例16(6) (211)-]^-(1-苯甲基六氫〇比咬-4_基）-3-環己基甲硫基-2-(2-苯氧苯甲醯胺基）丙醯，胺
TLC : Rf 0.43(甲醇··氣仿=1 ·· 9); NMR (CDC13) ： δ 8.53 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.8, 1.8Hzr 1H), 7.44-7.16 (m, 10H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 3.82-3.68 (m , 1H), 3.46 (s, 2H), 3.06 (dd, J=13.5, 4.8Hz, 1H), 2.77-2.70 (m, 3H), 2.46 (dd, J=12.3, 6.6Hz, 1H), 2.40 (dd, J=12.3, 6.9Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.90-1.58 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.26-1.03 (m7 3H), 0.94-0.78 (m, 2H)〇 管施例16(7) ------------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T---------ΜΎ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 176 310695 1245035 A7 _______B7_ 五、發明說明（I77) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡咬I基）小環己基甲硫基-2令 苯氧苯甲酿胺基）丙酿胺
T L C : Rf 0.46(甲醇··氣仿=1 : 9);
NiMR (CDC13) ： δ 7.51-7.10 (m, 13H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.55 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 3.88-3 J5 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.05 (dd, J=13.8, 4.2Hz, 1H), 2.80-2.72 (m, 3H), 2.58 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.53 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.21-2.11 (m，2H)，1·98-1·40 (m，10H)，1.31-1.05 (m，3H), 1.01-0.86 (m，2H)。 膏施例16(8) (2R)-N-(1-苯甲基六氫11比症-4-基)-3-環己基甲硫基-2-(4-苯氧苯甲醯胺基）丙醯胺 -裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項#,填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
245035 A7 ___Β7_五、發明說明（ NMR (CDC13) ： δ 7.83-7.76 (m, 2Η), 7.44-7.14 (m, 9H), 7.08-6.97 (m, 4H), 6.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.92-3.74 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.07 (dd, J=13.6, 4.4Hz, 1H), 2.84-2.72 (m, 3H), 2.60 (dd, J=12.8, 6.6Hz, 1H), 2.53 (dd, J=12.8, 7.0Hz, 1H)，2·23-2·08 (m, 2H), 2·00·0·83 (m, 15H)。 f施例16(9) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2·(3-第三丁氧幾基嚷吩-4-基幾胺基）丙釀胺
HsC γ〇^〇 〇 ，j〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
HN
OjO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 TLC ： Rf 0.47(甲醇：氣仿=1 : 19); NMR (CDCI3) : δ 8.87 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.11 (d, J=3.6Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.01 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.12 (dd, J=13.8, 6 .0Hz, 1H), 2.95 (dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.49 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H), 2.44 (dd7 J=12.6, 6.6Hz, 1H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.96-1.36 (m, 19H), 1·28-1·03 (m，3H)，0.98-0.8 2 (m，2HQ。 會施例16(10) (2R)-N-(1-苯甲基六氩吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2_(2 第三丁氧羰基苯甲醯胺基）丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 178 310695 π 裝--------訂---------. 1245035 A7 B7 五、發明說明（I79) h3c丫 Ο 〇 ，j〇 η3
CH
HN 〇NJ〇 T L C : Rf 0.46(甲醇：氣仿=1:19); NMR (CDC13) ： δ 7.93-7.90 (m, 1H), 7.58-7.41 (m, 4H), 7.33-7.20 (m, 5H), 6.53 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.73 (dt, J=7.8, 5.7Hz, 1H), 3.90-3.76 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.27 (dd, J=13.8, 5.7Hz, 1H), 2.93 (dd, J=13.8, 6.0Hz, 1H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.99-138 (m, 19H), 1.30-1.04 (m, 3H), 0.99-0.84 (m, 2H)。 青施例16(11)(2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3_環己基甲硫基-2-(4-第三丁氧羰基苯甲醯胺基）丙酿胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
HN H3Cy〇 T L C : Rf 0.40(甲醇：氣仿 ：19)； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 179 310695 1245035 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（iso) NMR (CDCl3) ： δ 8.06-8.03 (m，2Η), 7.86-7.83 (m，2Η)，7·34,7·22 (m，5Η)， 6.57 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.08 (dd, J=14.1, 4.5Hz, 2H), 2.81-2.73 (m, 3H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H)? 1.99-1.43 (m，19H), 1.33-1.08 (m，3H)，1.05-0.89 (m，2H)。 jr 施例 16(12) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2-(3-第三丁氧羰基苯醯胺基）丙醯胺
T L C : Rf 〇·39(甲醇：氣仿=1 : 19); NMR (CDC13) ： δ 8.39 (t, J=1.8Hz, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.51 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 6.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.93-3.75 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.08 (dd, J=14.0, 4.8Hz, 1H), 2.85-2.72 (m, 3H), 2.66-2.49 (m, 2H)，2.25-2.09 (m，2H), 2.034.40 (m，19H)，1.35-0.85 (m，5H)。 f 施例 16(13) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基)-3-環己基甲硫基-2-(1-苯基環己基羰胺基）丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310695 -----------裝·-------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再4'寫本頁) 1245035 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（181)
T L C : Rf 0.67(甲醇··氣仿=1 : 9); NMR (CDC13) ： δ 7Λ5-722 (m, 10H), 6.29 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.18 (d, J=8.0Hz7 1H)? 4.41-4.31 (m, 1H), 3.78-3.57 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.88 (dd, J=14.0, 5.4Hz, 1H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.60 (dd7 J=14.0, 7 .2Hz, 1H), 2.42-2.22 (m, 4H), 2·18-0·79 (m，25H)。 青施例16(14) (2 R)-N-(1-(4-甲基苯甲基）六氫π比唆-4 _基）-3-環己基甲 硫基_2-((4R)-3_第三丁氧羰基噻唑烷_4_基羰胺基）丙醯胺
T L C : Rf 0.49(甲醇：氣仿=1:9); -------------------訂·------11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 181 310695 245035 A7 ^_ B7 五、發明說明（脱） NMR (CD3OD) ： δ 7.18 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3,69-3.59 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.13 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.91-2.68 (br, 4H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.88-1.77 (br, 4H), 1.76-1.36 (m, 15H), 1.33-1.09 (m, 3H), 1.00-0·87 (m，2H)〇 f 施例 16(15)(2RS)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4·基>4-環己基甲硫基-2· ((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丁醯胺 H3 h3
〇r0r〇x 〈S ^ Η HN j〇
O^O (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝·-------訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T L C : Rf 0.50(甲醇：氣仿=1:9); NMR (CD3OD) ： δ 7.40-7.20 (m, 5H), 4.65-4.40 (m, 4H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.55 and 3.54 (s, 2H), 3.45-3.28 (m, 1H), 3.11 (dd, J=12.0, 4.6Hz, 1H), 2.95-2.80 (m5 2H), 2.73-2.40 (m，3H), 2.25-1.20 (m, 27H)〇 f 施例 16(16) (2R)-N-(1-苯甲基六氫D比啶-4-基）-3-環己基甲基亞硫 醯基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4_基羰胺基）丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 182 310695 1245035 A7 ____B7五、發明說明（⑻）
T L C : Rf 0.5 5(甲醇：氣仿=1 : 9); NiMR (CD3〇D) ： δ 7.34-7.20 (m, 5H), 4.84-4.70 (m, 1H)7 4.65-4.45 (m, 3H), 3.74-3.56 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.44-3.00*(m, 4H), 2.92-2.59 (m, 4H), 2.20-1.00 (m, 17H), L49 (s, 9H)〇f施例16Π7)(2S)_N-(1-苯甲基六氫吡啶基）-3-環己基甲氧基-2-((4S)-3-第三丁氧羰基噚唑啶-4-基羰胺基）丙醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝----
纔— I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b ooi YN/ 0 3 YC 3C3C Η Η :二〆
S!
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f R 仿 氣 醇 甲 /|\ 9 2 9 310695 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1245035 A7 __B7__ 五、發明說明（脱） NMR (CD3OD) : δ 7.32-7.22 (m, 5H), 4.90-4.86 (m, 2H), 4.51-4.43 (br, 1H), 4.33 (dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H), 4.22 (t, J=7.5Hz, 1H), 4.07-3.96 (br, 1H), 3.71-3.56 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.25 (dd, J=9.0, 6.3Hz, 1H), 3.23 (dd, J=9.0, 6.6Hz, 1H), 2.89-2.80 (br, 2H), 2.13 (dt, J=11.7, 2.4Hz, 2H), 1.84-1.39 (m, 19H), L3M.09 (m, 3H), 0.99-0.86 (m, 2H)〇 膏施例16(18) (2R)-N-(2-苯甲胺基乙基）-3-環己基甲硫基-2-((4R)-3'異 丙氧羰基噻唑烷-4·基羰胺基）丙醯胺•鹽酸鹽 CH3 Ν^Λν \ J Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
IT---------線， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Τ L C ： Rf 〇·50(甲醇：氣仿=1 : 9); NMR (CD3OD) ： <5 7.52^7.40 (m, 5H), 4.94-4.82 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 2H), 4.48 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.53-4.28 (br, 1H), 4.22 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.19 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.67-3.34 (m, 3H), 3.23-3.09 (m, 3H), 3.01-2.77 (m, 2H), 2.45 (d, J=7.2Hz, 2H), 1.86-1.63 (m，5H)，1.52-1.09 (m, 10H)，1.01-0.88 (m，2H)。f施例16Π9)(2R)-N-(2-苯甲胺基乙基）-3-環己基甲硫基-2-((4R)-3_(3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 184 310695 [245035 A7 B7 五、發明說明（I85) 甲基丁醯基）噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺•鹽酸鹽 h3c
T L C ： Rf 0.46(甲醇：氣仿 ：9)； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁丫 N M R (DMSO-d 6) ： δ 9.40-9.00 (br, 2H), 8.25-7.90 (br, 2H), 7.56-7.55 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 3H), 4.88-4.80 (m, 2H), 4.47-4.36 (m, 2H), 4.16 (s, 2H)? 3.53-3.41 (m, 2H), 3.37-3.27 (br, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.91 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H), 2.78 (dd, J=13.5, 7.5Hz, 1H), 2.44 (d, J=7.0Hz, 2H), 2.30-2.15 (br, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.78-1.58 (m, 5H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.26-1.09 (m, 3H)，0.99-0.90 (m，8H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例16(20) (2R)-N-(l-(4-羥基苯甲基）六氳Π比啶_4-基）-3-環己基甲 硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺 h：c^0t〇x rs 3 CH3 Η ΗΝ S- j〇 Ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 185 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（186)T L C : Rf 0.31(甲醇：氣仿 :9) NMR (CD3〇D) ： δ 7.12 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.64-4.53 (m, 2H), 4.48-4,42 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, lH)r 3.43-3.33 (m, 3H), 3.14 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H), 2.90-2.71 (br, 4H), 2.44 (d, J=6-9Hz, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.89-1.77 (br, 4H)，1.75-L37 (m, 15H), 1.33-1.09 (m，3H)，1.00-0.88 (m, 2H)。 實施例1 7 (4R)-N-((lR)-2-環己基甲硫基-1-(4-苯甲胺基六氫吡 啶-1-基羰基）乙基.)-3_(3-甲基丁醯基）噻唑烷-4-基甲醯胺· 鹽酸鹽 -----------#裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CH3 N
sJ〇 ο HCI 華· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實施例3(32)製造之化合物，進行與實施例5—實施 例1〇(實施例10中，使用異戊醯基氣替代氣甲酸異丁酯）-> 實施例12相同目的之反應步驟，獲得具下列物性值之本 發明化合物。 TLC ： Rf 0.32(甲醇：二氣甲烷=7:93); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 186 310695 1245035 , A/ B7 五、發明說明（187) NMR (CD3OD) : δ 7.55-7.43 (m, 5H), 5.07-4.93 (m, 1H), 4.90-4.72 (m, 2H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.42-4.10 (m, 3H), 3.56-3.08 (m, 4H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.50-2.00 (m, 7H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.60-1.36 (m, 2H), 1.36-1.09 (m, 3H), 1.04-0.88 (m，8H> 實施例18 (4R)-N_((lR)-2-環己基甲硫基-1-(4-苯甲胺基六氫吡啶 -1-基羰基）乙基）-3-異丙氧羰基噻唑烷-4-基甲醯胺·鹽酸、 鹽
HC! 將實施例1(29)製造之化合物，進行與參考例3—實施 例2(實施例2中，使用（4R)-3-異丙氧羰基噻唑烷-4-基羧 酸替代（4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸）->實施例12 中相同目的之反應步驟，而獲得具下列物性值之本發明化 合物。 T L C : Rf 0.3 8(甲醇：二氣甲烷=7 : 93); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本 --------訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 187 310695 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245035 ' Α7 _Β7_ 五、發明說明（I88 ) NMR (CD3〇D) ： (5 7.58-7.40 (m, 5H), 5.05-4.94 (m, 1H), 4.93-4.80 (m, 1H), 4.73-4.57 (m, 3H), 4.48 (d, J=9Hz, 1H), 4.36-4.16 (m, 3H), 3.56-3.05 (m, 4H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.34-2.17 (m, 2H), 1.90-1.61 (m, 6H)5 L61-1.37 (m, 2H), 1.36-1.10 (m, 9H), 1.03-0.88 (m, 2H). 實施例1 9 (2尺）->^-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）_3-環己基曱硫基-2-((4R)-2，2-二甲基一3-(3-曱基丁醯基）噻唑烷-4-基羰胺基）丙 醯胺·鹽酸鹽
將參考例3所製造之化合物，進行與實施例2(實施例2 中’使用（4R)-2，2-二曱基噻唑烷-4-基羧酸•鹽酸鹽替代 (4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷_4_基羧酸實施例ι〇(實施例 1 〇中’使用異戊醯氯替代氣曱酸異丁酯實施例8中相同 目的之反應步驟，而獲得具下列物性值之本發明化合物。 丁 L C : Rf 0·26(曱醇：二氣甲烷: 93); --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注杳？事項再填寫本頁)
188 (修正頁）310695 1245035 A/ B7 五、發明說明（I89) NMR (CD3OD) : δ 7.58-7.43 (m, 5H), 4.95-4.88 and 4.50-4.28 (m, 1H), 4.50-4.28 (m, 3H), 4.10-3.83 (m, 1H), 3.56-3.33 (m, 3H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.95- 2·70 (m，2H)，2.50-2.38 (m，2H), 2.27-1.98 (m，5H)，1.90-1.60 (m, 10H)，1.53-1.35 (m，1H)，1·35-1·08 (m，3H)，1.05-0.85 (m，11H)。 實施例20至實施例20(2) 將實施例3(8)、實施例3(9)或實施例3(27)所製造之 化合物，進行與實施例8中相同目的之反應步驟，而獲得 下列之本發明化合物。 實施例20 (2S)-N-(1-苯甲基六氮吡啶-4-基）-3-環己基甲氧基-2-((4R)-3·第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺•鹽酸鹽
TLC :Rf 0.3 9(甲醇：二氣甲烷=1:19); NMR (CD3〇D) ： δ 7.60-7.43 (m，5Η)，4.65-4.52 (m，2Η)，4.52-4.37 (m，2Η)， 4.31 (s, 2H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.79-3.05 (m, 10H), 2.18-2.03 (in, 2H), 1.96-1.62 (m，7H), 1.60-1.36 (m，10H), 1.33-1.10 (m，3H)，1·〇2·0·83 (m, ；2H)。 實施例20Π) (2R)-N-(2·苯甲胺基乙基）-3-環己基甲硫基_2-((4R)-3-第 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線«· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 189 310695 1245035 A/ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（19〇) 三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺•鹽酸鹽 h3c ch3 ν、Αν, j〇 ,0 S-
Η ，HCI HN, T L C ： Rf 0.50(甲醇：氣仿 ：9)； NM R (CDa OD) ： δ 7.53-7.43 (m, 5H), 4.63-4.59 (m, 2H), 4.45 (d, J=9：3Hz, 1H), 4.39-4.28 (br, 1H), 4.27 (d, J=12.9Hz, 1H), 4.23 (d, J=12.9Hz, 1H), 3.74-3.32 (br, 3H), 3.25-3.11 (m, 3H), 2.99-2.74 (br, 2H), 2.45 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.85-1.63 (m, 5H)，1.47-1.37 (m，10H)，1.34-1.09 (m，3H), 1.02-0.89 (m, 2H)。 實施例20(2) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4_基羰胺基）丙醢胺•鹽酸鹽 h3c
T L C : Rf 0.39(曱醇：二氣甲烷=1 : 19); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 190 310695 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-------訂---------線I A7 B7 1245035 五、發明說明（m) NMR (CD3OD) : δ 7.60-7.43 (m, 5H), 4.66-4.55 (m, 2H), 4.51-4.39 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.02^3.84 (m, 1H), 3.58-3.02 (m, 6H), 2.98-2.72 (m, 2H), 2.57 (d, J=8Hz, 2H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.7M.35 (m, 14H), 1.33-1.13 (m, 2H)〇 實施例21至f施例21Γ5) 將實施例2、實施例3(8)或實施例3(9)所製造之化合 物，以週知方法轉換成相對應之鹽類，而獲得下列之本發 明化合物。 f施例21 (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶·4-基）-3-環己基甲硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺•草酸鹽
ΗΟ^^ΟΗ Ο T L C : Rf 0.69(甲醇：氣仿=1 : 14); NMR(CD3OD)： δ 7.53-7.43 (m, 5H), 4.62 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.57 (dd, J=7.2, 4.5Hz, 1H), 4.47 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.52-3.30 (m, 3H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.93-1.60 (m, 7H), 1.52-1.08 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.02-0.86 (m, 2H)。 --------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 191 310695 1245035 x_ _B7_ 五、發明說明（I92) 實施例21(1) (2S)-N-(1-苯甲基六風fl比唆-4 -基）-3-環己基甲氧基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺•草酸鹽
Ο T L C ： Rf 0.44(甲醇：氣仿=1 : 19); NMR (CD3〇D) ： δ 7.48 (S, 5Η), 4.64-4.36 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 4.01-3.84 (m，1H)，3.80-3Ό4 (m，10H)，2·18-0·80 (m，24H)。 實施例21(2) (2R)-N-(2-苯甲基胺乙基）-3-環己基甲硫基-2-((4R)-3-第 三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺•草酸鹽 --------訂-------- :線费. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 3 Η Η
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 192 310695 :9) 1245035 A7 B7 五、發明說明（⑼） T L C ： Rf 0·45(甲醇：氣仿 NMR (DMSO-d6) : δ 8.51-8.14 (br, 2H), 7.48-7.38 (m, 5H), 4.59-4.45 (m, 2H), 4.36-4.30 (m, 2H), 4.13 (s? 2H), 3,41-3.24 (m, 3H), 3.03-2.86 (m, 3H), 2.79-2.55 (m, 2H), 2.38 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.75-1.56 (m, 5H), 1.4M.24 (m, 10H), 1.23-1·03 (m，3H), 0.92-0.80 (m, 2H)。 f施例21(3) (211)-：^-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2-((4R)-3-第三丁氧，羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺•富馬酸 鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h3c
0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 T L C : Rf 0.69(甲醇：氣仿=1:14); NMR (CD3〇D) ： (5 7.50-7.42 (m, 5H), 6.70 (s, 2H), 4.62 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.57 (dd, J=7.1, 4.7Hz, 1H), 4.47 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.40-4.39 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.42-3.30 (m, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 3.01-2.73 (m, 4H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.88-1.60 (m, 7H), 1.55-1.08 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.02-0.87 (m, 2H)。 會施例21(4) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 193 310695 h3c
1245035 Α7 Β7 五、發明說明（194) (28)-1^-(1-苯甲基六氮批咬-4-基）-3-環己基甲氧基"<2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺•富馬酸 鹽
OH T L C : Rf 0.46(甲醇：氣仿=1:19); NMR(CD3OD): δ 7.45 (S, 5H), 6.70 (s, 2H), 4.64-4.36 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.97-3.79 (m, 1H), 3.76-3.54 (m, 2H), 3.43-3.22 (m, 5H), 3.13 (dd, J=12.0, 4.6Hz, 1H)，3Ό3-2.86 (m，2H), 2.13-1.96 (m，2H)，1.90-1· 10 (m，20H)，1.04-0.80 (m，2H)。 f施例21(5) (2R)-N-(2-苯甲基胺乙基）-3-環己基甲硫基_2_((4R)-3_ 第二丁氧幾基嚷嗤烧_4_基幾胺基）丙醯胺•丙二酸鹽 --------------------訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 \ ~ Η . I s〆 hn、/ Ο) .ο ο ΟΗ Τ L C : Rf 〇·46(甲醇：氣仿=1 : 9); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 194 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（195) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NlMR (CDCI3) ： δ 8.39-8.00 (br, 1H), 7.62-7.32 (m, 6H), 4.64 (t, J=5.0Hz, 1H), 4.55 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.39 (d? J=9.2Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.19 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.13 (d, J=13.2Hz, 1H), 3.71-3.38 (br, 2H), 3.30-3.10 (m, 6H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.38 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.82-1.60 (m, 5H), 1.54-1.35 (m, 10H), 1.28-1.05 (m, 3H), 0.94-0.83 (m, 2H)〇 參考例4 (4R)-噻唑烷-4-基羧酸 Ο / i 〇Η 於冰冷下，於L-半胱胺酸（100.22克）之水溶液（180 毫升）中，滴入35%甲酸溶液（85.0毫升），攪拌1小時。 遽取析出之結晶，所得結晶以乙醇洗淨後，減壓乾燥，獲 得具下列物性值之本發明化合物（105.4克）。 T L C : Rf 〇·30(乙酸乙酯：乙酸：水=3 : i : 1); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N M R (D 2 0) ： δ 4.32 (1Η, d, J = 10.2Hz), 430 (1¾ dd, J = 7.5, 5.7Hz), 4.20 (1H，d，J=l〇.2Hz)，3·28 (1H，dd，J=12.0, 7·5Ηζ), 3·18 (1H, dd, J = ΐ2·〇, 5·7ΗΖ)。 參考例5 (4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 195 310695 1245035 A7
於室溫下，將2N-氫氧化鈉水溶液（460毫升）加至參 考例4所製得化合物（122克）之乙醇（5〇〇毫升）溶液中。該 溶液於冰冷下，滴加二碳酸二-第三丁酯（230毫升）。反應 混合溶液攪拌1.5小時後，減壓濃縮，冰冷下，以2N_鹽 酸中和，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、無 水硫酸鎮脫水後、減壓濃縮，獲得具下列物性值之標題化 合物（214克）。 T L C : Rf 〇_29(甲醇：氣仿=1 : 9); NMR (CD3〇D): (5 4.80-4.62 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 8.7Hz), 4.43-438 (1H, m), 3.44-3.32 (1H, m), 3.25-3.14 (1H, m), 1.47 and 1.43 (9H, s)〇 參考例6 (2R)-2-第三丁氧羰基胺基-3-環己基甲硫丙酸
於L-半胱胺酸（4.24克）之乙醇溶液（35毫升）中，添 ------------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁).
------訂·-------I _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 196 310695 1245035
Pu ---B7 ~~---- 五、發明說明（I97 ) 加2N-氫氧化鈉水溶液（35毫升）。該溶液經迴流後，於直 中添加（演甲基）環己院（5·4毫升）。反應混合溶液授摔/ 小時後’滴加二竣酸二·第三丁酷（88毫升），授拌2小時。 減壓下’館除乙醇’於冰冷下，添加2Ν_鹽酸調至酸性， 以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨、無水硫酸鎂 脫水後、減壓濃縮，獲得標題化合物（1〇5克）。又，此標 題化合物與參考例1所製造之化合物相同。 實施例22 (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶·4_基>2•第三丁氧羰胺基 環己基甲硫基丙醯胺 ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於冰冷下，依序將1-羥基苯并三唑（153克）、4-胺基_ 1-苯甲基六氫吡啶（204毫升）及1-乙基_3_(3_二甲胺基丙基 )-碳化二亞胺·鹽酸鹽（230克）加至參考例6所製得化合 物（3 16克）之二甲基甲醯胺（9 50毫升）溶液中，攪拌2.5小 時。反應混合液倒至冰水中，以乙酸乙酯萃取。有機層依 序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨、無水硫酸鎂 脫水後、減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析（甲醇：二氣 甲統=1 : 19)純化，獲得本發明化合物（425克）。又，該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 197 310695
1245035 五、發明說明（I98) 本發明化合物與實施例1所製造之化合物相 參考例7 同 (2R)-N-(1·苯甲基六氫吡咬_4_基）_2胺基·3_環己基甲硫 基丙醯胺·2鹽酸鹽
h2n HN • 2HCI 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
h 頁 I 於至/m下將4N-鼠化氩_二曙烧溶液（16〇〇毫升）加至 實施例22所製得化合物（423克）之中，攪拌3小時後，減 壓濃縮，所得固體以乙醚洗淨，獲得具下列物性值之標題 化合物（427克）。又，此標題化合物與參考例3所製造之 化合物相同。 T L C : Rf 〇·49(甲醇：氣仿=1 : 9); NMR (CD3OD) : ά 7.61-7.47 (m，5H)，4.42 and 4.30 (s，2H)，4.254.14 and 4.02-3.91 (m, 2H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.38-3.32 and 3.12-2.84 (m, 4H), 2.65-2.45 (m, 2H), 2.19-1.83 (m, 6H), 1.74-L63 (m, 3H), 1.58-1.41 (m, 1H), 1.36-1.09 (m, 3H), L05-0.90 (m，2H)。 f施例23 (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺 I 訂 線 m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 198 310695 1245035 A7 B7 五、發明說明（1")
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於冰冷下，依序將Ν·甲基嗎琳（190毫升）、1-羥基苯 并三嗤（132克）、參考例5所製得之化合物（2〇2克）及1-乙基-3_(3-二甲胺基丙基）-碳化二亞胺·鹽酸鹽（199克）加 至參考例7所製得化合物（426克）之二甲基甲醯胺（looo毫 升）溶液中。反應混合溶液攪拌3小時後、倒至冰水（4〇〇〇 毫升）及乙酸乙酯（1〇〇〇毫升）中，以乙酸乙酯萃取。有機 層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨、無水硫 酸鎂脫水後、減壓濃縮.。所得固體中添加乙醇及水使再結 晶，獲得本發明化合物（420克）。又，該本發明化合物與 實施例2所製造之化合物相同。 參考例8 (4R)-3_第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羧酸· 2，5_二氧代 D比咯啶-1-基酯
於冰冷下，將1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）-碳化二亞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 199 310695 丨！ ,% (請先.閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1245035 A7 B7 五、發明說明（2〇〇) 胺·鹽酸鹽（210.9克）加至參考例5所製得化合物（233克） 及N-羥基琥珀醯亞胺（126.5克）之二甲基甲醯胺（1 〇〇〇亳 升）溶液中。反應混合溶液攪拌3小時後，倒至冰水（3000 毫升）中，於減壓下濾取析出之結晶。濾取物以冰水洗淨， 減壓下乾燥之。殘留物於異丙醇中再結晶，獲得具下列物 性值之標題化合物（322.2克）。 T L C ： Rf 0·70 (乙酸乙酯）； NMR (CDC13) ： 5 5.25-5.10 and 5.00-4.85 (m, 1H), 4.75-4.40 (m, 2H), 3.60-3.35 (m，2H), 2,85 (s, 4H), 1.49 (s，9H)。< 參考例9 (2R)-2-((4R)_3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基-羰基胺基）-3-環己基甲硫基丙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於L-半胱胺酸（30.3克）之乙醇（500毫升）懸濁液中， 添加2N-氫氧化鈉水溶液（250毫升）。於該溶液中添加（溴 甲基）環己烷（40.1毫升）。反應混合溶液迴流2小時後冷 卻至室溫滴加參考例8所製造之化合物（82,6克）及二甲基 甲醯胺（50毫升）。反應混合溶液攪拌3小時後，減壓濃縮。 所得殘渣中，添加水及2N-鹽酸調至酸性，以乙酸乙酯萃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格CIO X 297公釐） 200 310695 1245035 A7 ____B7 _ 五、發明說明（2〇1) 取。有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨、無水硫酸鎂脫水 後、減壓下餾除溶劑，獲得具下列物性值之標題化合物 (109.2 克）。 T L C : Rf 0·37(甲醇：氣仿=1 : 10); NMR (CDC13) ： δ 4.83-4.57(m, 3H), 4.48-437 (m, 1H), 3.47-3.14 (m, 2H), 2.99 (d, J = 6Hz, 2H), 2.43 (d, J = 7Hz, 2H), 1.86-1.56 (m, 5H), 1.56-1.370 (m, 10H), 1·34_1·〇5 (m，3H), 1Ό5-0.80 (m, 2H)。 實施例24 (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基曱硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於冰冷下，依序將N-甲基嗎啉（27·5毫升）及氣甲酸 異丁酯（32·4毫升）滴至參考例9所製得化合物（108 2克）之 乙腈（1200毫升）溶液中。反應混合溶液於冰冷卻下攪拌3〇 分鐘並同時滴入4-胺基_1_苯甲基六氫吡啶（47 6克）之乙 腈（500毫升）溶液。反應混合溶液攪拌3〇分鐘後、倒至水 (7000毫升）中，減壓下濾取析出物。濾取物以水洗淨後， 添加異丙醇（1〇〇〇毫升）使再結晶，獲得本發明化合物（98 3 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公髮）---------- 201 310695 1245035 A7 ______— B7______ 五、發明說明（2〇2 ) 克）。又，該本發明化合物與實施例2及實施例23所製造 之化合物相同。 製劑例 將以下各成分依常法混合後打錠，獲得每錠中含50 毫克活性成分之錠劑1 〇〇錠。 • (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶_4_基）-3-環己基曱硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷_4_基羰胺基）丙醯胺 ..........5.0 克 •羧曱基纖維素|弓（崩壞劑） ...........0 · 2克 •硬脂酸镁（潤滑劑） ...........0 · 1克 •微晶性纖維素 ..........4.7克 製劊例1 將以下各成分依常法混合後，所得溶液依常法滅菌， 獲得每一安瓶含20亳克活性成分之安瓶1〇〇瓶。 • (2R)-N-(1-苯甲基六氫ϋ比咬-4_基）-3_環己基甲硫基_2_ ((4R)-3-第三丁氧羰基噻嗤烧-4-基羰胺基）丙醯胺 ............2.00 克 •甘露糖醇 ................20克 •蒸餾水 ..............500毫升 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m 訂： —線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 202 310695

Claims (2)

1245035 H3 第88110612號專利申請案 申請專利範圍修正本 _ (94年7月14曰） 種一般式（I)所示之化合物，1為 〜共馮月女基酸何生物或其非 毒性鹽： 9 —E—R3 R1—A、 - J-R4 (I) 0 (式中，R1示 U C1~8烷氧基、 2) 可經笨氧基或cl-4烷氧羰基取代之苯基 3) 可經笨基取代之c夂8環烷基、或 氫吼咬基 4口)選自噻錢基、卩比略咬基、六氫吼咬基、四 噚唑啶基、嗎啉基、噻吩基之雜環基、 上述R1基中之雜環基均可經i至3個選自下列⑴ 至Ο)之基所取代： (i) Cl-4 烷基、 R5示曱基） (ii) -SR5基(基中 (iii) C2-5 醯基、 (]v )囡原寸*、 (v)C] -4烷氧羰基、 A示單鍵、或-CO-基 R~不鼠原子， D示C 1-4伸：!；完基， 本紙張尺度適用中國(CNS) A4規袼 310695 1 (修正版) 1245035 H3 E示 1) -〇-基、 2) -S-基、或 3) -S〇-基， R3示 -CH2-C3-8 環烷基、 J示J1或J2， J〗示 -NR16-基（基中，R16示氫原子或C1-4烷基）， J2示 1) -NR17-基（基中，R17示可經一個苯基取代之CM-4烷 基、或-(C1-4伸烧基）-〇-(C2-5酿基）），
2) -NR20-NR21-基（基中，R2G及R21分別示氫原子）、 3) 氺1122-(0卜4伸烷基）-NR23-基（基中，R22及R23分別示 氫原子）、或 4) -N(NH2)基， R4示 1) Cl-4 烷基、 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 2) 苯基、 3) 可經苯基C1-2伸烷基取代之選自六氫吡啶基、嗎琳 基及吡咯啶基之雜環基、 4) 經1至3個選至下列⑴至（1幻之基所取代之ci_4燒 基， ⑴苯基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公髮） (修正版） 310695 1245035 (Π)嗎啉雜環基、 (ni)C〇〇R26基（基中，示. A原子或可經一個苯基取代 之C1-4烷基（基中，苯基亦1口本土取乂 r ,〇R2S ^ 98 、二 Cl~4 烷氧基所取代））、 (1V)〇R基（基中，R示氫原子或CK4燒基）； 又，J 示-NR1、基、-NR2。 2 土 ’ NK -基或，R22_(Cl-4 伸 烧基）-NR -基時，R4與r】7 八只R及R4與R23可分 別與其鍵結之氮原子共同表干登 延自六氯吼口井基、吼啶 基、吡咯。疋基、六氫吡啶基之雜環基， 上述R4基中之所有苯基及雜環基，以及，R4i 尺”^與妙以與^與其鍵結之氮原 表 之雜壞基’亦可經丨至3個選至下列⑴至㈣之基^ 代： (i) Cl-4 烷基、 (ii) Cl-4烷氧基、 (πι)苯基、 (IV)苯曱基、 (v)笨曱醯基、 〇i)曱氧基苯醯基、 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (vii)鹵原子、 子、C1-4 (xi)-NR3°R」基（基中，r3〇及r3】分別示氫 烧基、苯曱基或苯基， (X)羥基、 (XI)-〇-((： 1-4 伸烷基）_〇_(C1_4 烷基）、 (xi〇三氟曱基]。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格⑽X 297公麓） 3 (修正版) 310695 1245035 2·如申請專利範圍第]項之 者基。 物其中R1為C1-8烷氧 3. 如申請專利範圍第丨項之化合物 1) 苯基、 /、干R為 2) C31環烷基。 4. 如申請專利範圍第}項之化合物 選自噻唑烷基、吡口各定美 ’、·' 各疋基六氫吡啶基、四氡吡啶基、 嗜。坐。定基、嗎啉基、噻喻基之雜環基。…L疋基 5. 如申請專利範圍第}至4 : 項之化合物，其中£ 為〇、_ S -基者。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，1 dir主W'、為下列化合物或其 非毒性鹽者： 叫叫叫苯甲基六跡定_4如2_第三丁氧幾基 胺基-3-¾己基曱硫基丙醯胺、 (2) (2R)-N-(4-經苯甲基:梟 ; 乐一 J虱碳基胺基·3 一環己 基曱硫基丙醯胺、 (3) (2抑-(1-苯曱基六氫吼。定+基）_2_第三丁氧幾基 胺基-3 -環己基甲氧基丙酸胺、 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (4) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶-4-基曱基）_2_第三丁氧 歹厌基膝基-3 -壞己基甲硫基丙蕴胺、 (5) (2R)-N-(3-曱氧基曱氧基-4-甲氧笨曱基）_2_第三丁 氧爹厌基胺基-3 -壞己基甲硫基丙驢胺、 (6) (2R)-N-(l-(4-甲氧苯甲基）六氫(]比啶·心基曱基）_2_第 三丁氧羰基胺基-3-環己基曱硫基丙醯胺、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 310695 4 (修正版) 1245035 _____H3 (7) (2R)-N -曱基- N-(l-笨曱基[]比σ各ϋ定-3-基）-2-第三丁氧 基胺基-3 -壞己基曱硫基丙酸胺、 (8) (2R)-N-(l-(4-曱氧苯曱基）六氫吡啶-心基）_2_第三丁 氧羰基胺基-3-環己基曱硫基丙醯胺、 (9) (2R)-N-(l-(4 -曱氧苯曱醯基）六氫[]比〇定基）>2-第三 丁氧羰基胺基-3-環己基曱硫基丙醯胺、 (10) (2R)-N-(l-(4-氟苯曱基）六氫口比口定-4-基曱基）·2»第 二丁氧讓基胺基-3 -壞己基曱硫基丙酸胺、 (11) Ν-(( 1 R)-2-環己基曱硫基-1 - (4 -苯曱基六氫ρ比U并—卜 基羰基）乙基）胺基曱酸•第三丁酯、 (12) N-((lR)-2-環己基曱硫基-1-(4-二苯曱基六氫η比啡 -1 -基羰基）乙基）胺基曱酸•第三丁酯、 (13) ((2R)-N-(2-苯曱基胺基乙基）-2-第三丁氧羰基胺基 -3-環己基曱硫基丙醯胺、 (1 4) N-((l R)-2-環己基甲硫基-1 - (4-(4 -甲氧苯基）六氫口比 口井-1 -基羰基）乙基）胺基曱酸•第三丁酯、 (1 5) (2R)-N-(1 -(4 -氟苯曱基）六氫π比唆-4-基）-2 -第三丁 氧羰基胺基-3-環己基曱硫基丙醯胺、 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (1 6) (2R)-N-(1 - (4_氟苯曱醯基）六氫吡啶基）冬第三 j我¥厌基fe基-3 -壞己基甲硫基丙酿胺、 (1 7) N-((lR)-2-環己基曱硫基-]-(‘（哦啶-2-基）六氫口比 畊-卜基羰基）乙基）胺基曱酸·第三丁酯、 (1 8) N-((l R)-2-環己基曱硫基-1 _(4_(〇比σ定基）六氫D比 畊-b基羰基）乙基）胺基曱酸•第三丁酯、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297,5^5 5 (修正版) 310695 1245035 H3 (19) (2R)-N-(4-(嗎啉-4-基曱基）苯基）-2—第三丁氧截基 胺基-3-環己基曱硫基丙醯胺、 (20) N-((lR)-2-環己基曱硫基-1—(心苯胺基六氫吼啶-卜 基截基）乙基）胺基曱酸•第三丁醋、 (21) (2R)-N-(4-(N，-曱基-Ν’-苯胺基）苯曱基）·2·第三丁 氧截基胺基-3 -環己基曱硫基丙驗胺、 (22) (2R)-N-((4-曱氧苯基）胺基）_2-第三丁氧幾基胺基 -3 -環己基曱硫基丙酸胺、 (23) (2R)-N-胺基-N _苯曱基-2-第三丁氧羰基胺基環 己基曱硫基丙醯胺、 (24) (2S)-N-(1-苯甲基六氫吡啶基第三丁氧羰基 胺基-3-環己基曱硫基丙醯胺、 (25) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶_心基第三丁氧幾基 胺基-3-環戊基甲硫基丙醯胺、 (26) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶_4_基）_2•第三丁氧獄基 胺基-3-環庚基甲硫基丙醯胺、 (2 7) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吡啶I基）-甲基-2-第三 丁氧羰基胺基-3-環己基曱硫基丙醯胺、 經濟部中央標準局員Η福利委員會印製 (2 8) (2R)-N-(2、乙醯氧基乙基苯曱基六氫吡啶 -η-基）-2 -第二丁氧魏基胺基_3_環己基曱硫基丙醯胺、 (29) (2R)-N-(K笨曱基六氫吡啶基>2_第三丁氧羰基 胺基-3-環己基曱硫基甲基丁醯胺、 (30) N-(( 1 R)-2-環己基曱硫基小（4·(Ν，·笨曱基·Ν，-三氟 乙醯胺基）六氫吡啶-1-基-羰基）乙基）胺基曱酸·第三丁 本紙張尺度適用中國國家規格（210χ 297公釐y 310695 6 (修正版) l245〇35 (31) N_((1R)_2_環己基甲硫基]_(4_(N、笨甲n甲胺 η基）六氫吡啶-1-基-羰基）乙基）胺基曱酸.第三丁酯。 如申請專利範圍第1項之化八物苴 固外1貝心化σ物，具為下列化合物或其 作毒性鹽者： (1) (2R)-N-(l—(4-曱基苯曱基）六氫吡啶、4·基）_2·第三丁 氣幾胺基環己基甲硫基丙醯胺、 (2) (2RS)-N-(1-苯曱基六氫吡啶基）·2•第三丁氧羰胺 基-4 -環己基硫基丁酸胺或 (3) (2R)-N-(1-笨曱基六氫吡啶-4_基>2•第三丁氧羰胺 基-3-環己基曱基亞硫醯基丙醯胺。 8.如申明專利範圍苐1項之化合物，其為下列化合物或其 非毒性鹽者： (1) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶_4_基>3_環己基曱硫基 -2-(2-苯氧基笨曱醯胺基）丙醯胺、 (2) (2R)-N-(1-笨曱基六氫吡啶_4_基>夂環己基曱硫基 -2-(3-苯氧基笨曱醯胺基）丙醯胺、 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (3) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶-4_基>3_環己基甲硫基 -2-(4-笨氧基笨醯胺基）丙醯胺、 (4) UR)4-(1-笨曱基六氫吡啶〜4_基）_3_環己基甲硫基 -2-(2-第三丁氧羰基苯醯胺基）丙醯胺、 (5) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶·4_基環己基曱硫基 -2-(4-第二丁氧羰基苯醯胺基）丙醯胺、 (6) (2R)H笨曱基六氫吡啶_4_基）_3·環己基曱硫基 X 297公釐） 本紙張尺㈣財g (210 310695 (修正版） 1245035 -2-(3-第二斤 一丁氧羰基苯醯胺基）丙醯胺或 (7) (2R)，七, ， _2_πη —、曱基六虱咄啶基）-3-環己基甲硫基 本基環己基羰胺基）丙醯胺。 9.如申4專利範八^ 非毒性鹽者： M之化。物’其為下列化合物或其 (::)，1-苯甲基六氫吼。定-4娘㈣ _…第三丁氧幾基嚷哇烧_4_基幾胺基）丙驢胺、 ()(R) N-(4-羥基苯甲基）_3_環己基曱硫基 -2-((2RS)-3_第三丁氧幾基噻。坐烧_2_基裁胺基）丙酿胺、 (J)」2R):N_(4_經基苯甲基)_3_環己基甲硫基_2·((収)丄 第三丁氧羰基噻唑烷_4_基羰胺基）丙醯胺、 (4) (2R)-N-(1·苯曱基六氫吡啶冰基曱基)_3_環己基甲 硫基-2-((4R)_3_第三丁氧幾基噻。坐垸冰基錢幻丙醯 胺、 (5) (2R)-N_(3_經基_4•曱氧苯甲基）_3_環己基曱硫基 -2-((4R)-3_第三丁氧羰基噻唑烷_4_基羰胺基）丙醯胺、 (6) (2R)-N-(H4-曱氧苯曱基）六氫吡啶_4_基曱基）_3_環 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 己基曱硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷_4_基羰胺 基）丙驗胺、 (7) (2R>N-曱基-N-(卜苯甲基吡咯啶—基）_3—環己基曱 硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷_4__基羰胺基）丙醯 胺、 (8) (2R)-N-(1 - (4 -曱氧苯曱基）六氫吡啶_4·基）_3_環己基 曱石μ基-2 - ((4 R) - 3 -弟二丁氧裁基d菱π坐烧_ 4 -基獄胺基）丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公f) 310695 (修正版） 1245035 醯胺、 (9) (2R)-N-(l-((曱氧苯甲醯基）六氫吡啶4·基）·3·環己 基曱硫基-2-((4R)-3 -第三丁氧羰基噻唑烷基羰胺基） 丙酸胺、 (10) (2S)-N-(1-苯甲基六氫吡啶_4_基）環己基曱氧基 -2-((4R)-3-第二丁氧羰基噻唑烷基羰胺基）丙醯胺、 (11) (2R)-N-(2苯甲基胺乙基）_3_環己基甲硫基 -2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷基羰胺基）丙醯胺、 (12) (4R)-N-((lR)-2-環己基曱硫基]气4_苯甲基六氫吡 畊-1-基羰基）乙基）-3-第三丁氧羰基噻唑烷基甲醯 胺、 (13) (4R)-N-((lR)-2-環己基甲硫基(心二苯甲基六氫 吡畊-1 -基羰基）乙基）-3-第三丁氧羰基噻唑烷基曱醯 胺、 (1 4) (4R)-N-(( 1 R)-2-環己基曱硫基小（4_(4·曱氧苯基） 六氫吡哄-1-基羰基）乙基;第三丁氧羰基噻唑烷_4·基 曱醯胺、 (15) (2R)-N-(l-(4_氟苯曱基）六氫吡啶·4·基環己基 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 曱硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷_4-基羰胺基）丙 醯胺、 (16) (2R)-N-(l-(4-氟笨曱醯基）六氫吡啶_4〜基環己 基曱硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷_4_基羰胺基） 丙醯胺、 (17) (4R)-N-((]R)_2-環己基曱硫基小（4_(吡啶—2_基）六 本紙張尺度巾 __準(CNS ) A4^72hT7297^tT 9 (修正版） 310695 1245035 氧羰基噻唑烷-4-基曱 氫吼畊-1 -基羰基）乙基）_3_第 醯胺、 (18) (4R)-N-((ir>2·環己基曱硫基小定基）六 氮吼哄]基％基）乙基）_3_第三丁氧羰基噻唑烷_4_基甲 醯胺、 (19) (2R)-N-(1-苯甲基六氫吼〇定_4·基）·3_環己基曱硫基 -2-((3RS)-4-第二丁氧羰基硫代嗎啉基羰胺基）丙醯 胺、 (20) (2R)-N-(4-(嗎啉》4-基曱基）苯基）_3_環己基甲硫基 -2-((4R)-3 -第二丁氧羰基噻唑烷基羰胺基）丙醯胺、 (21) (4R)-N-((lR)-2-環己基曱硫基·苯胺基六氫吡 啶-1-基羰基）乙基）-3-第三丁氧羰基噻唑烷_4_基曱醯 胺、 (22) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶基環己基曱硫基 -2-((4RS)-3-第三丁氧羰基_丨，3_全氫噻畊基羰胺基） 丙醯胺、 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (23) (2R)-N-(4-(N’-曱基-Ν’-苯胺基）苯甲基環己基 曱硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唾烷-4-基羰胺基）丙 醯胺、 (24) (2R)-N-((4-曱氧苯基）胺基）-3-環己基甲硫基 _2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺、 (25) (2R)-N-胺基苯曱基-3-環己基甲硫基 -2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺、 (26) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶-4-基）-3-環己基曱硫基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） ]〇 (修正版) 310695 1245035
-2-((4S)-3-第三丁氣羰基噻唑烷_4_基羰胺 ⑼叫叫，基六氫較4基）-3_環己基=基 -2-((4R)-3'第三了氣幾基噻唾烧_心基幾胺基）丙醯胺、 (28) (2S)善（1-苯Ψ基六氮口比咬冬基）_3一環己基甲硫基 2 ((4S) 3第一丁氣幾基噻嗤统基幾胺基）丙酿胺、 (29) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶冰基）_3_環戊基曱硫基 2 ((4R) 3弟一 丁氣幾基噻σ坐烧基裁胺基）丙驢胺、 (30) (2R)-N-(1-笨曱基六氫吡啶_4_基）_3_環庚基曱硫基 -2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷_‘基羰胺基）丙醯胺、 (31) (2R)-N-(1-苯曱基六氫口比啶冰基）各環己基曱硫基 -2_((4R)-3 -第二丁氧幾基_5，二曱基噻哇烧-4_基羰胺 基）丙酿胺、 (32) (2R)-N-(2-乙醯氧基乙基>仏（1_苯曱基六氫吡啶 -4-基）-3-環己基甲硫基_2_((4r>3-第三丁氧羰基噻唑烷 ~ 4 -基獄胺基）丙驢胺、 (33) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶_4_基）-3-環己基曱硫基 »3 -甲基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丁 酿胺、 經濟部中央標準局員Η福利委員會印製 (34) (4R)-N-((lR)-2-環己基甲硫基-1-(4-(Ν，-苯曱基 〜N5-三氟乙醯胺基）六氫吡啶-卜基羰基）乙基）-3-第三丁 氧i 基嚷ϋ坐烧-4 -基曱酿胺、 (3 5) (2R)-N-(1-笨甲基六氫吡啶-4-基）-3-環己基曱硫基 -2-((2RS，4R)-3-第三丁氧羰基-2-曱基噻唑烷-4-基羰胺 基）丙醯胺、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（21() X 297公麓） 11 (修正版) 310695 1245035 ---------- H3 (36) (4R)-N-((lR)-2-環己基甲硫基_；μ(4-(Ν’-苯甲基 -Ν’ -曱胺基）六氫吡啶基羰基）乙基>3-第三丁氧羰基 噻17坐烧-4 -基甲酸胺、 (3 7) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶基>3_環己基甲硫基 -2-((2RS)-3-第三丁氧羰基噻唑烷基羰胺基）丙醯胺、 (3 8) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶冬基環己基甲硫基 -2-(3-第三丁氧羰基噻唑烷基羰胺基）丙醯胺、 (3 9) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶冬基）冬環己基甲硫基 -2-(((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷_心基曱基）胺基）丙醯 胺、 (40) (2R)-N-(卜苯曱基六氫吡啶-心基環己基曱硫基 -2-((3-第三丁氧羰基噻唑烷基甲基）胺基）丙醯胺、 (41) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶_4_基>3_環己基曱硫基 -2-((4R)-噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺、 (42) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶冰基曱基）冬環己基甲 硫基-2-((4R)-噻唑烷_4_基羰胺基）丙醯胺、 (43) (2R)-N-(l-(4-曱氧基苯曱基）六氫吡啶冰基曱 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 基）-3-環己基曱硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯 胺、 (44) -曱氧基苯甲基）六氫吡啶_4-基）-3-環 己基曱硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰胺基）丙醢胺、 (45) (2R)-N-(3-羥基-4-曱氧基苯曱基）_3_環己基曱硫基 -2-((4R)-噻唑烷基羰胺基）丙醯胺、 (46) (2R)-N-曱基-N-(l-苯曱基吡咯啶冬基）-3-環己基 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公复） 12 (修正版) 310695 1245035 甲硫基-2 - ((4 R) °坐烧-4 -基獄胺基）丙酸胺、 (47) (2S)-N-(1-苯甲基六氫吡啶-4·基）-3-環己基曱氧基 -2 - ((4 R)-卩巻σ坐统-4 -基戴胺基）丙酸胺、 (48) (2R)-N-(2-苯甲基胺乙基）-3-環己基曱硫基 -2-((4R)-噻唑烷-4~基羰胺基）丙醯胺、 (49) (4R)-N-((lR)-2-環己基曱硫基苯甲基六氫口比 哄-1-基羰基）乙基）噻唑烷-4-基甲醯胺、 (5 0) (4R)-N-((lR)-2-環己基曱硫基-1-(4-苯胺基六氫吡 °定-1 -基魏基）乙基）曝°坐烧-4 -基曱酸胺、 (5 1 ) (2R)-N-(1 -苯曱基六氫D比咬-4-基）-3-環己基曱硫基 _2-((4R)-5，5-二曱基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺、 (52) (2R)-N-(1-苯甲基六氫D比咬-4-基）-3-環己基曱硫基 -3-曱基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰胺基）丁醯胺、 (53) (2R)-N-(l-(4-曱氧苯曱酿基）六氫Π比。定-4-基）-3 -環 己基甲硫基-2 - ((4 R) - D莖。坐；)：完-4 -基戴胺基）丙酿胺、 (54) (4R)-N-((lR)-2-環己基曱硫基-1-(4-二笨基曱基六 氫吡畊-1-基羰基）乙基）噻唑烷-4-基曱醯胺、 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (5 5) (2R)-N-(1 - (4 -氟苯曱龜基）六氫□比咬-4-基）-3-環己 基曱硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺、 (5 6) (2R)-N-(l-(4-氟苯曱基）六氫吡啶-4-基）-3_環己基 曱疏基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺、 (5 7) (4R)-N-((lR)-2-環己基曱硫基-1-(4-(4-曱氧基苯基) 六氮卩比哄-1 -基獄基）乙基）嗤°坐：)完-4 -基曱酿胺、 (5 8) (4R)-N>((lR)-2-環己基曱硫基-1-(4-(吼啶基）六 ]3 (修正版） 310695 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 x 297公釐） 1245035 H3 氫吡哄-1-基羰基）乙基）噻唑烷-4-基甲醯胺、 (5 9) (4R)-N-((lR)-2-環己基曱硫基-l-(4-(D 比啶-4-基）六 氫吡啡-1-基羰基）乙基）噻唑烷-4-基曱醯胺、 (60) (2R)-N-(4-(嗎啉-4-基甲基）苯基）-3-環己基曱硫基 -2-((4R)-噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺、 (61) (2R)-N-(4-(N’-曱基-Ν’-苯胺基）苯曱基）-3-環己基 曱硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺、 (62) (2R)-N-胺基-N-苯曱基-3-環己基曱硫基-2-((4R)-噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺、 (63) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶-4-基）-3-環己基曱硫基 -2-(((4R)-噻唑烷-4-基甲基）胺基）丙醯胺、 (64) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶-4-基）-3-環己基甲硫基 -2-((4R)-3-異丙氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙酿胺、 (65) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶-4-基）曱基-3-環己 基曱硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基） 丙臨胺、 (66) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶-4-基）-3-環己基曱硫基 -2-((4R)-2，2-一曱基嗦°坐;):完-4-基藏胺基）丙驗胺、 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (6 7) (2R)-Ν-(1 -苯曱基六氫Π比。定-4-基）-3 -環己基曱硫基 -2-((2S，4S) -1 -第三丁氧幾基-4 -氟D比略。定-2-基幾胺基） 丙酸胺、 (68) (2R)->H1-苯曱基六氫吡啶-4-基）-3-環己基曱硫基 -2-((2S)-l -第三丁氧羰基-4，4-二氟吡咯啶-2-基羰胺基） 丙驢胺、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 14 (修正版) 310695 1245035 H3 (69) (2R)-N-(K苯曱基六氫吡啶_心基環己基曱硫基 -2-((4R)-3-(2 -曱基丙氧羰基）噻唑烷基羰胺基）丙醯 胺、 (70) (2R)-N-(l^t曱基六氫吡啶-4_基）-3_環己基曱硫基 -2-((4R)-3-曱氧羰基噻唑烷基羰胺基）丙醯胺、 (71) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶基）-3-環己基曱硫基 -2-((411)-3-三曱乙醯基噻唑烷基幾胺基）丙醯胺、 (72) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶_4-基）_3-環己基甲硫基 j-((4R)-3-(3-曱基丁醯基）噻唑烷_4_基羰胺基）丙醯胺、 (73) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶基）_3-環己基曱硫基 -2-((4R)-3-(2-曱基丙驢基）噻嗤烷基羰胺基）丙醯胺、 (74) (2R)-N-(2-羥乙基）-Ν-(1-苯曱基六氫吡啶基）·％ 環己基曱硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷基羰 胺基）丙醯胺、 (75) (4R)-N-((lR)-2-環己基曱硫基、；^(4·苯曱胺基六氮 吡啶-1-基羰基）乙基）-3-第三丁氧羰基噻唑烷基曱醯 月安或 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (76) (2R)-N-(1-苯曱基六氮吼^4、基）_3_環己基甲硫基 i((4R)_3 一（3·甲基丁誠基甲基）胺基）㈣ 胺。 10.如申請專利範圍第i項之化合物’其為下列化合物或其 非毒性鹽者： (1) (2R)-N-(l^t曱基六氫吡啶-4、基環己基甲疏基 l((2S)小第三丁氧獄基-1，2,3,6、四氫吡啶J•基幾胺基） 本紙張尺度ϋ中國國標準（CNS) A4規格（210 X 297^^·—-----_ 】5 (修正版） 310695 1245035 丙睡胺、 (2) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶_4_基）_夂環己基甲硫基 -2-((2S)-b第三丁氧羰基六氫吡啶_2_基羰胺基）丙醯 胺、 (3) (2R)-N-(1 -苯曱基六氫吡啶基）-3-環己基曱硫基 -2-((4S)-3-第二丁氧羰基噚唑啶基羰胺基）丙醯胺、 (4) (2R)-N-(1 -苯甲基六氫|]比啶_4_基）-3-環己基甲硫基 -2-((2S) -1 -第二丁氧羰基d比洛咬-2-基羰胺基）丙酿胺、 (5) (2R)-N-(1 -笨曱基六氫□比咬_4_基）-3-環己基甲硫基 -2-((2S，4RS) -1-第三丁氧魏基曱硫基卩比洛咬_2_基截 胺基）丙驢胺、 (6) (2R)-N-(1-笨曱基六氫吡啶_心基環己基曱硫基 -2-((3S)-4_弟二丁氧幾基嗎啉-3-基幾胺基）丙酶胺、 (7) (2R)-N-(1-苯曱基六氫吡啶_4_基）_%環己基曱硫基 -2-(3-第三丁氧羰基噻吩-ζμ基羰胺基）丙醯胺、 (8) (2R)-N-(l-((曱基苯曱基）六氫吡啶-4-基）-3-環己基 曱硫基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙 醯胺、 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (9) (2RS)-N-(1-笨曱基六氫吡啶斗基）-4-環己基硫基 -2-((4R)-3 -第三丁氧羰基噻哇j：完-4-基羰胺基）丁醯胺、 (10) (2R)-N-(>苯曱基六氫吡啶-4-基）-3-環己基曱基亞 硫醯基-2-((4R)-3-第三丁氧羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙 II胺、 (11) (2S)-N-(1-苯曱基六氫吡啶-4-基）-3-環己基曱氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 16 (修正版) 310695 1245035 -2-((4S)-3·第三丁氧麟嗜σ坐啉I基㈣基）丙醒胺、 苯甲基胺乙基環己基甲硫基 -2-((4R)m氧基噻哇燒冰基幾胺基）丙醒胺、 (13) _專（2-苯曱基胺乙基環己基甲硫基 |((叫3-(3_曱基丁酸基）噻錢冰基㈣基）丙酸胺、 (14) (2R)I(W4,基苯甲基）六氯吼咬·心基）士環己 基曱&基2 ((4R)-3-第二丁氧幾基噻哇κ基幾胺基） 丙醯胺、 (15) (4R)- Ν-_-2_環己基曱硫基小⑷苯曱胺基κ 吼。定-1-基絲）乙基）-3-(3:甲基丁醯基）噻唾燒冰基甲 酿胺、 ⑽（4R)- N_((1R)_2•環己基甲硫基小(心苯甲胺基 咄啶_ 1 -基羰基）乙基）_3_显丙氣^^ 、 土 ’ /、内虱叛基_唑烷-4-基甲醯胺 或 〇7)(2R)-N_(1-苯甲基六氫吼。定冰糾·環己基甲硫 基-2-((4R)-2 ’ 2-二曱基-3-(3_曱基丁臨基）嚷唾院冰基 幾胺基）丙酸胺。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 U 一種用以抑制㈣通道之醫藥組成物，係含有如申請 專利範圍第丨項之化合物作為有效成分者。 月 12 一種用以治療腦梗塞、短暫性腦虛血發作 '心臟手術後 之腦脊趙障礙、脊體血管障礙、壓力性高血壓、神妳症 瘤痛、氣喘、頻尿之醫藥組成物’係含有如申請專： 圍第]項之化合物作為有效成分者。 13 -種用以治療疼痛之醫藥組成物，係含有如申請專利範 本紙張尺度適(⑽ 17 (修正版） 3]0695 1245035 H3 圍第1項之化合物作為有效成分者。 1 4.如申請專利範圍第1項之化合物’其係（2 R) - N - (1 -苯曱 基六氫吡啶-4-基）-3-環己基曱硫基-2-((4R)-3-第三丁氧 羰基噻唑烷-4-基羰胺基）丙醯胺或其非毒性鹽者。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 x 297公釐） 18 (修正版) 310695
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