JP3190306B2 - 新規ピロリジン誘導体とその光学活性異性体および製造法 - Google Patents
新規ピロリジン誘導体とその光学活性異性体および製造法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なピロリジン誘
導体およびその光学活性異性体に関し、これらは医農薬
を製造するための中間体として有用であって、またキラ
ル化合物の合成に使用される不斉補助基あるいはキラル
リガンド化合物の合成原料として有用であり、且つ、生
物学的活性を有する点でも有用である新規なピロリジン
誘導体である。さらに本発明は、それらのピロリジン誘
導体の製造法に関するものである。
導体およびその光学活性異性体に関し、これらは医農薬
を製造するための中間体として有用であって、またキラ
ル化合物の合成に使用される不斉補助基あるいはキラル
リガンド化合物の合成原料として有用であり、且つ、生
物学的活性を有する点でも有用である新規なピロリジン
誘導体である。さらに本発明は、それらのピロリジン誘
導体の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ピロリジン誘導体、例えば、ピロリジノ
ールは、胃酸分泌抑制作用を有するフェノキシプロピル
アミン誘導体（特開昭62−246551号公報）、β−ラクタ
ム系抗生物質（ヨーロッパ特許第472062号公報）、心臓
血管薬であるジヒドロピリジン系化合物（ヨーロッパ特
許第266922号公報）等の合成に有用な中間体として使用
されている。また、3−アリル−5−アルキルピロリジノ
ールは中枢神経系に作用することが知られている〔J. M
ed. Chem., 7, 60−67頁, 1964〕。さらに、3ー(1ーアミ
ノ)−アルキルピロリジン誘導体は医薬の合成の中間体
として知られている（特開平6−72999号公報）。
ールは、胃酸分泌抑制作用を有するフェノキシプロピル
アミン誘導体（特開昭62−246551号公報）、β−ラクタ
ム系抗生物質（ヨーロッパ特許第472062号公報）、心臓
血管薬であるジヒドロピリジン系化合物（ヨーロッパ特
許第266922号公報）等の合成に有用な中間体として使用
されている。また、3−アリル−5−アルキルピロリジノ
ールは中枢神経系に作用することが知られている〔J. M
ed. Chem., 7, 60−67頁, 1964〕。さらに、3ー(1ーアミ
ノ)−アルキルピロリジン誘導体は医薬の合成の中間体
として知られている（特開平6−72999号公報）。
【０００３】また、例えば、光学活性ピロリジン誘導体
である(S)−2−メトキシメチルピロリジンあるいは(2S,
4R)−2−メトキシメチル−4−ピロリジンは光学活性な2
−ヒドロキシ−2−メチル−シクロヘキサノンの合成に
関して不斉補助基として使用されている（Chem. Lett.,
2055−2058頁, 1984）。また光学活性なプロリンエチ
ルエステルから誘導したピロリジンビスフォスフィンが
ケトペンタラクトンの不斉水素化のためのキラルリガン
ド化合物として使用されている（Chem. Lett.,2061−20
64頁、1986）。
である(S)−2−メトキシメチルピロリジンあるいは(2S,
4R)−2−メトキシメチル−4−ピロリジンは光学活性な2
−ヒドロキシ−2−メチル−シクロヘキサノンの合成に
関して不斉補助基として使用されている（Chem. Lett.,
2055−2058頁, 1984）。また光学活性なプロリンエチ
ルエステルから誘導したピロリジンビスフォスフィンが
ケトペンタラクトンの不斉水素化のためのキラルリガン
ド化合物として使用されている（Chem. Lett.,2061−20
64頁、1986）。
【０００４】3−ピロリジノールの合成方法としては、
リンゴ酸を還元して得られる1,2,4−ブタントリオール
に塩化メタンスルホニルを反応させて2−ヒドロキシ−
1,4−ビス(メタンスルホニルオキシ)ブタンを生成した
後、これにアンモニアを反応させて閉環する方法（特開
昭60−104061号公報）、リンゴ酸にベンジルアミンを反
応させた後、その反応生成物を水素化リチウムアルミニ
ウムで還元してN−ベンジル−3−ピロリジノールを生成
し、次いで脱ベンジル化する方法〔Synthetic Commun.,
15, 587頁, 1985〕、また4−アミノ−1−ハロ−2−ブ
タノールから合成する方法（特開平1−180859号公報）
等が知られている。
リンゴ酸を還元して得られる1,2,4−ブタントリオール
に塩化メタンスルホニルを反応させて2−ヒドロキシ−
1,4−ビス(メタンスルホニルオキシ)ブタンを生成した
後、これにアンモニアを反応させて閉環する方法（特開
昭60−104061号公報）、リンゴ酸にベンジルアミンを反
応させた後、その反応生成物を水素化リチウムアルミニ
ウムで還元してN−ベンジル−3−ピロリジノールを生成
し、次いで脱ベンジル化する方法〔Synthetic Commun.,
15, 587頁, 1985〕、また4−アミノ−1−ハロ−2−ブ
タノールから合成する方法（特開平1−180859号公報）
等が知られている。
【０００５】光学活性な3−ピロリジノールの合成法と
しては、化学的に合成したラセミ体の3−ピロリジノー
ルをリパーゼにより不斉アセチル化することによって光
学活性体を製造する方法（特開平5−227991号公報）
や、ラセミ体の3−ピロリジノールのクラスレート化合
物の調製およびその結晶化によって光学活性体を得る方
法（特開平6−73000号公報）などが知られている。ま
た、光学活性な2−置換−ピロリジンあるいは2,4−ジ置
換ピロリジンの合成法としては光学活性なプロリンある
いは4−ヒドロキシプロリンを出発原料として合成する
ことが知られている（Chem. Lett., 2061−2064頁, 198
6）。
しては、化学的に合成したラセミ体の3−ピロリジノー
ルをリパーゼにより不斉アセチル化することによって光
学活性体を製造する方法（特開平5−227991号公報）
や、ラセミ体の3−ピロリジノールのクラスレート化合
物の調製およびその結晶化によって光学活性体を得る方
法（特開平6−73000号公報）などが知られている。ま
た、光学活性な2−置換−ピロリジンあるいは2,4−ジ置
換ピロリジンの合成法としては光学活性なプロリンある
いは4−ヒドロキシプロリンを出発原料として合成する
ことが知られている（Chem. Lett., 2061−2064頁, 198
6）。
【０００６】このように、ピロリジン誘導体、特にヒド
ロキシ置換されたピロリジン類、あるいは光学活性なピ
ロリジン誘導体は各種の農医薬の合成に用いる中間体と
して、またキラル化合物の合成に使用される不斉補助基
あるいはキラルリガンド化合物の合成原料として有用で
あり、またそれ自体も各種の生物学的活性を有すること
が知られている。
ロキシ置換されたピロリジン類、あるいは光学活性なピ
ロリジン誘導体は各種の農医薬の合成に用いる中間体と
して、またキラル化合物の合成に使用される不斉補助基
あるいはキラルリガンド化合物の合成原料として有用で
あり、またそれ自体も各種の生物学的活性を有すること
が知られている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的の一つは
医農薬の合成に用いる中間体として有用であり、あるい
はキラル化合物の合成に使用される不斉補助基またはキ
ラルリガンド化合物の合成原料として有用である、また
はそれ自体が有用な生物学的活性を有する点で有用であ
る新規なピロリジン誘導体を提供することにある。
医農薬の合成に用いる中間体として有用であり、あるい
はキラル化合物の合成に使用される不斉補助基またはキ
ラルリガンド化合物の合成原料として有用である、また
はそれ自体が有用な生物学的活性を有する点で有用であ
る新規なピロリジン誘導体を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、カスガマ
イシン、カスガマイシン酸またはカスガノビオサミンを
鉱酸または強酸性陽イオン交換樹脂で酸性条件で加水分
解する研究を行ったところ、その加水分解の反応生成物
として、次式(I−a) で表される2−(1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4
−オンが生成されたことを認めた。この式(I−a)の化合
物は、それの立体構造について当初は解明しなかったけ
れども、その後の研究によると、次式(I−a−1) で表される立体構造の(2S)−2−((1R)−1−ヒドロキシ
エチル)−ピロリジン−4−オンであることが認められ
た。なお、前記の加水分解反応によりD−キロ−イノシ
トールも生成される。
イシン、カスガマイシン酸またはカスガノビオサミンを
鉱酸または強酸性陽イオン交換樹脂で酸性条件で加水分
解する研究を行ったところ、その加水分解の反応生成物
として、次式(I−a) で表される2−(1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4
−オンが生成されたことを認めた。この式(I−a)の化合
物は、それの立体構造について当初は解明しなかったけ
れども、その後の研究によると、次式(I−a−1) で表される立体構造の(2S)−2−((1R)−1−ヒドロキシ
エチル)−ピロリジン−4−オンであることが認められ
た。なお、前記の加水分解反応によりD−キロ−イノシ
トールも生成される。
【０００９】2−(1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−
4−オンは新規な化合物であり、各種の農医薬の合成用
中間体として有用であるかあるいはキラル化合物の合成
に使用される不斉補助基またはキラルリガンド化合物の
合成原料として有用であり、また抗菌作用を示さないけ
れども、その他の有用な生物学的活性、例えば抗ウイル
ス活性を有することが期待されている。
4−オンは新規な化合物であり、各種の農医薬の合成用
中間体として有用であるかあるいはキラル化合物の合成
に使用される不斉補助基またはキラルリガンド化合物の
合成原料として有用であり、また抗菌作用を示さないけ
れども、その他の有用な生物学的活性、例えば抗ウイル
ス活性を有することが期待されている。
【００１０】さらに、式(I−a)の化合物を、適当な還元
剤で還元したところ、次式(I−b) で表される構造の2−(1−ヒドロキシエチル)−ピロリジ
ン−4−オールが新規化合物として生成されることが認
められた。この式(I−b)の化合物は、農医薬の合成用中
間体として有用であるかあるいはキラル化合物合成の不
斉補助基またはキラルリガンド化合物の合成原料として
有用であり、また有用な生物学的活性を有すると期待さ
れる。
剤で還元したところ、次式(I−b) で表される構造の2−(1−ヒドロキシエチル)−ピロリジ
ン−4−オールが新規化合物として生成されることが認
められた。この式(I−b)の化合物は、農医薬の合成用中
間体として有用であるかあるいはキラル化合物合成の不
斉補助基またはキラルリガンド化合物の合成原料として
有用であり、また有用な生物学的活性を有すると期待さ
れる。
【００１１】更に研究を進めて、式(I−b)の化合物の立
体化学を解明するために式(I−b)の化合物をシリカゲル
クロマトグラフィーによるラセミ分割にかけたところ、
２種の光学活性異性体を単離することに成功した。これ
ら２種の光学活性異性体は、次式(I−b−2) で表される(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールと、次式(I−b−3) で表される(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールとであることが認められた。
体化学を解明するために式(I−b)の化合物をシリカゲル
クロマトグラフィーによるラセミ分割にかけたところ、
２種の光学活性異性体を単離することに成功した。これ
ら２種の光学活性異性体は、次式(I−b−2) で表される(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールと、次式(I−b−3) で表される(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールとであることが認められた。
【００１２】第１の本発明によると、次式（I−a−1) で表される(2S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピ
ロリジン−4−オンであるピロリジン誘導体またはその
酸付加塩が提供される。
ロリジン−4−オンであるピロリジン誘導体またはその
酸付加塩が提供される。
【００１３】第１の本発明による式(I−a−1)のピロリ
ジン誘導体も、また後記される第２の本発明による一般
式(I−b−1）のピロリジン誘導体も、それらの酸付加塩
の形にすることができる。そのような酸付加塩としては
塩酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、p−トルエンスルホン
酸塩、酢酸塩のような有機酸塩をあげることができる。
ジン誘導体も、また後記される第２の本発明による一般
式(I−b−1）のピロリジン誘導体も、それらの酸付加塩
の形にすることができる。そのような酸付加塩としては
塩酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、p−トルエンスルホン
酸塩、酢酸塩のような有機酸塩をあげることができる。
【００１４】なお、前記の式(I−a−1)を有するピロリ
ジン誘導体は、不斉炭素原子に基づく光学活性異性体で
ある。
ジン誘導体は、不斉炭素原子に基づく光学活性異性体で
ある。
【００１５】第１の本発明による式(I−a−1)の光学活
性ピロリジン誘導体は、立体構造の表記を省略すると、
次式(I−a) で表される2−(1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4
−オンと書くことができる。式（I−a)の化合物を還元
剤で還元すると次式(I−b) で表される2−(1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4
−オールが生成される。
性ピロリジン誘導体は、立体構造の表記を省略すると、
次式(I−a) で表される2−(1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4
−オンと書くことができる。式（I−a)の化合物を還元
剤で還元すると次式(I−b) で表される2−(1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4
−オールが生成される。
【００１６】式(I−b)の2−(1−ヒドロキシエチル)−ピ
ロリジン−4−オールは、それの立体配置を含めた構造
式で表現すると、次の一般式(I−b−1) （式中、R1は水素原子でR2は水酸基であるか、またはR1
は水酸基でR2は水素原子である)で表される(2S,4S)−ま
たは(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロ
リジン−4−オールであると表記される。従って、第２
の本発明においては、次の一般式(I−b−1) （式中、R 1 は水素原子でR 2 は水酸基であるか 、 またはR 1
は水酸基でR 2 は水素原子である）で表される(2S,4S)−
または(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピ
ロリジン−4−オールであるピロリジン誘導体またはそ
の酸付加塩が提供される。
ロリジン−4−オールは、それの立体配置を含めた構造
式で表現すると、次の一般式(I−b−1) （式中、R1は水素原子でR2は水酸基であるか、またはR1
は水酸基でR2は水素原子である)で表される(2S,4S)−ま
たは(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロ
リジン−4−オールであると表記される。従って、第２
の本発明においては、次の一般式(I−b−1) （式中、R 1 は水素原子でR 2 は水酸基であるか 、 またはR 1
は水酸基でR 2 は水素原子である）で表される(2S,4S)−
または(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピ
ロリジン−4−オールであるピロリジン誘導体またはそ
の酸付加塩が提供される。
【００１７】更に、式(I−b)の2−(1−ヒドロキシエチ
ル)−ピロリジン−4−オールをシリカゲルクロマトグラ
フィーにより光学分割することによって、次式(I−b−
2) で表される(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールと、次式(I−b−3) で表される(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールとをそれぞれに単離して収得
することができる。
ル)−ピロリジン−4−オールをシリカゲルクロマトグラ
フィーにより光学分割することによって、次式(I−b−
2) で表される(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールと、次式(I−b−3) で表される(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールとをそれぞれに単離して収得
することができる。
【００１８】なお、式(I−a−1)の(2S)−2−((1R)−1−
ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−オンは下記の物理
化学的性質を有する。 (1) 外 観：緑褐色粉末 (2) 分子式：C16H11NO2 (3) 分子量：129 (4) 比旋光度：−56゜(c 1.0, H2O, 23℃) (5) 赤外部吸収スペクトル(KBr)：添付図面の図１に示
す (6) 1H−NMRスペクトル ：添付図面の図２に示
す (7) 13C−NMRスペクトル ：添付図面の図３に示
す (8) 溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホオキシド
に可溶である。アセトンに不溶である。
ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−オンは下記の物理
化学的性質を有する。 (1) 外 観：緑褐色粉末 (2) 分子式：C16H11NO2 (3) 分子量：129 (4) 比旋光度：−56゜(c 1.0, H2O, 23℃) (5) 赤外部吸収スペクトル(KBr)：添付図面の図１に示
す (6) 1H−NMRスペクトル ：添付図面の図２に示
す (7) 13C−NMRスペクトル ：添付図面の図３に示
す (8) 溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホオキシド
に可溶である。アセトンに不溶である。
【００１９】(9) 薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値＝0.
41 吸着剤：メルク社製キーゼルゲル60F254 展開溶媒：ブタノール−酢酸−水(2:1:1) (10) 呈色反応：ニンヒドリン反応に陽性である。
41 吸着剤：メルク社製キーゼルゲル60F254 展開溶媒：ブタノール−酢酸−水(2:1:1) (10) 呈色反応：ニンヒドリン反応に陽性である。
【００２０】また、式(I−b)の2−(1−ヒドロキシエチ
ル)−ピロリジン−4−オール（ラセミ体）は下記の物理
化学的性質を有する。 (1) 外 観：白色粉末 (2) 分子式：C6H13NO2 (3) 分子量：131 (4) 比旋光度：−29゜(c 1.0, H2O, 23℃) (5) 赤外部吸収スペクトル(KBr)：添付図面の図４に示
す (6) 溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホオキシド
に可溶である。アセトンに不溶である。
ル)−ピロリジン−4−オール（ラセミ体）は下記の物理
化学的性質を有する。 (1) 外 観：白色粉末 (2) 分子式：C6H13NO2 (3) 分子量：131 (4) 比旋光度：−29゜(c 1.0, H2O, 23℃) (5) 赤外部吸収スペクトル(KBr)：添付図面の図４に示
す (6) 溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホオキシド
に可溶である。アセトンに不溶である。
【００２１】(7) 薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値＝0.
38 吸着剤：メルク社製キーゼルゲル60F254 展開溶媒：クロロホルム−メタノール−28%アンモニア
水(2:1:1)、下層 (8) 呈色反応：ニンヒドリン反応に陽性である。
38 吸着剤：メルク社製キーゼルゲル60F254 展開溶媒：クロロホルム−メタノール−28%アンモニア
水(2:1:1)、下層 (8) 呈色反応：ニンヒドリン反応に陽性である。
【００２２】さらに、光学活性な式(I−b−2)の(2S,4S)
−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−
オールは下記の物理化学的性質を有する。 (1) 外 観：白色粉末 (2) 分子式：C6H13NO2 (3) 分子量：131 (4) 比旋光度：−40゜(c 1.0, 1M−NaOH, 23℃) (5) 赤外部吸収スペクトル(KBr)：添付図面の図５に示
す (6) 1H−NMRスペクトル ：添付図面の図６に示
す (7) 13C−NMRスペクトル ：添付図面の図７に示
す (8) 溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホオキシド
に可溶である。アセトンに不溶である。
−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−
オールは下記の物理化学的性質を有する。 (1) 外 観：白色粉末 (2) 分子式：C6H13NO2 (3) 分子量：131 (4) 比旋光度：−40゜(c 1.0, 1M−NaOH, 23℃) (5) 赤外部吸収スペクトル(KBr)：添付図面の図５に示
す (6) 1H−NMRスペクトル ：添付図面の図６に示
す (7) 13C−NMRスペクトル ：添付図面の図７に示
す (8) 溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホオキシド
に可溶である。アセトンに不溶である。
【００２３】(9) 薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値＝0.
68 吸着剤：メルク社製キーゼルゲル60F254 展開溶媒：クロロホルム−メタノール−28%アンモニア
水（20:15:8） (10) 呈色反応：ニンヒドリン反応に陽性である。
68 吸着剤：メルク社製キーゼルゲル60F254 展開溶媒：クロロホルム−メタノール−28%アンモニア
水（20:15:8） (10) 呈色反応：ニンヒドリン反応に陽性である。
【００２４】さらにまた、光学活性な式(I−b−3)の(2
S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン
−4−オールは下記の物理化学的性質を有する。 (1) 外 観：無色飴状 (2) 分子式：C6H13NO2 (3) 分子量：131 (4) 比旋光度：−6゜(c 1.0, 1M−NaOH, 23℃) (5) 赤外部吸収スペクトル(KBr)：添付図面の図８に示
す (6) 1H−NMRスペクトル ：添付図面の図９に示
す (7) 13C−NMRスペクトル ：添付図面の図10に示
す (8) 溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホオキシド
に可溶である。アセトンに不溶である。
S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン
−4−オールは下記の物理化学的性質を有する。 (1) 外 観：無色飴状 (2) 分子式：C6H13NO2 (3) 分子量：131 (4) 比旋光度：−6゜(c 1.0, 1M−NaOH, 23℃) (5) 赤外部吸収スペクトル(KBr)：添付図面の図８に示
す (6) 1H−NMRスペクトル ：添付図面の図９に示
す (7) 13C−NMRスペクトル ：添付図面の図10に示
す (8) 溶解性：水、メタノール、ジメチルスルホオキシド
に可溶である。アセトンに不溶である。
【００２５】(9) 薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ値＝0.
58 吸着剤：メルク社製キーゼルゲル60F254 展開溶媒：クロロホルム−メタノール−28%アンモニア
水（20:15:8） (10) 呈色反応：ニンヒドリン反応に陽性である。
58 吸着剤：メルク社製キーゼルゲル60F254 展開溶媒：クロロホルム−メタノール−28%アンモニア
水（20:15:8） (10) 呈色反応：ニンヒドリン反応に陽性である。
【００２６】また、第３の本発明においては、次式(A) （式中、Ｒは基HOOC−C(＝NH)−、基HOOC−C(＝O)−ま
たは水素原子を示す）で表されるカスガマイシン、カス
ガマイシン酸またはカスガノビオサミンを、鉱酸または
強酸性陽イオン交換樹脂を用いる酸加水分解処理にか
け、得られた加水分解生成物として次式(I−a−1) の(2S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン
−4−オンを採取することを特徴とする、式(I−a−1)の
(2S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−
4−オンの製造法が提供される。
たは水素原子を示す）で表されるカスガマイシン、カス
ガマイシン酸またはカスガノビオサミンを、鉱酸または
強酸性陽イオン交換樹脂を用いる酸加水分解処理にか
け、得られた加水分解生成物として次式(I−a−1) の(2S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン
−4−オンを採取することを特徴とする、式(I−a−1)の
(2S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−
4−オンの製造法が提供される。
【００２７】さらに、第４の本発明においては、次式(I
−a−1) の(2S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン
−4−オンまたはこれの塩を還元剤で還元することによ
り式(I−a−1)の化合物のオキソ基をヒドロキシル基に
転化することを特徴とする、次式(I−b−2) で表される(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールと、次式(I−b−3) で表される(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールとの混合物（ラセミ体）の製
造法が提供される。
−a−1) の(2S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン
−4−オンまたはこれの塩を還元剤で還元することによ
り式(I−a−1)の化合物のオキソ基をヒドロキシル基に
転化することを特徴とする、次式(I−b−2) で表される(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールと、次式(I−b−3) で表される(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールとの混合物（ラセミ体）の製
造法が提供される。
【００２８】さらにまた、第５の本発明においては、次
式(I−b−2) で表される(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールと、次式(I−b−3) で表される(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールとの混合物（ラセミ体）を、
クロマトグラフィーにかけて式(I−b−2)の光学活性異
性体と式(I−b−3)の光学活性異性体とをそれぞれラセ
ミ分割して単離することを特徴とする、(2S,4S)−2−
((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−オール
および(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピ
ロリジン−4−オールの製造法が提供される。
式(I−b−2) で表される(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールと、次式(I−b−3) で表される(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールとの混合物（ラセミ体）を、
クロマトグラフィーにかけて式(I−b−2)の光学活性異
性体と式(I−b−3)の光学活性異性体とをそれぞれラセ
ミ分割して単離することを特徴とする、(2S,4S)−2−
((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−オール
および(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピ
ロリジン−4−オールの製造法が提供される。
【００２９】次に、第３の本発明による式(I−a−1)の
(2S)−2−(1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−オ
ンの製造法について説明する。
(2S)−2−(1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−オ
ンの製造法について説明する。
【００３０】第３の本発明方法の第1の実施法によれ
ば、原料物質としてカスガマイシン[前記の式(A)でRが
基HOOC-C(=NH)-である物質]またはカスガマイシン酸[式
(A)でRが基HOOC-C(=O)-である物質]またはカスガノビオ
サミン[式(A)でRが水素原子である物質]を用い、これを
1〜40%の濃度で水に溶解する。得られた水溶液に適当な
鉱酸、例えば濃塩酸または硫酸を加えて加温下に、例え
ば80℃以上の温度で強酸性条件下に加水分解反応を行
う。用いた原料化合物の加水分解が起り、式(I−a−1)
の化合物を生成し、またD−キロ−イノシトールも副生
成物として生成する。
ば、原料物質としてカスガマイシン[前記の式(A)でRが
基HOOC-C(=NH)-である物質]またはカスガマイシン酸[式
(A)でRが基HOOC-C(=O)-である物質]またはカスガノビオ
サミン[式(A)でRが水素原子である物質]を用い、これを
1〜40%の濃度で水に溶解する。得られた水溶液に適当な
鉱酸、例えば濃塩酸または硫酸を加えて加温下に、例え
ば80℃以上の温度で強酸性条件下に加水分解反応を行
う。用いた原料化合物の加水分解が起り、式(I−a−1)
の化合物を生成し、またD−キロ−イノシトールも副生
成物として生成する。
【００３１】反応終了後に、反応液を水酸化ナトリウム
又は炭酸ナトリウム、等のアルカリで中和した後に濃縮
乾固すると、式(I−a−1)の化合物を含む粗製固体が得
られる。しかし、この粗製固体は、所望の式(I−a−1)
の化合物を含むのみならず、副生されたD−キロ−イノ
シトール及びその他の各種の副生物を含む。更に、これ
ら副生成物から式(I−a−1)の化合物を分離するために
精製工程、例えばシリカゲルカラムによるクロマトグラ
フィーを用いる等の煩雑な精製工程を要する。このよう
に精製工程を要する点で第1の実施法は多少とも煩雑で
ある。
又は炭酸ナトリウム、等のアルカリで中和した後に濃縮
乾固すると、式(I−a−1)の化合物を含む粗製固体が得
られる。しかし、この粗製固体は、所望の式(I−a−1)
の化合物を含むのみならず、副生されたD−キロ−イノ
シトール及びその他の各種の副生物を含む。更に、これ
ら副生成物から式(I−a−1)の化合物を分離するために
精製工程、例えばシリカゲルカラムによるクロマトグラ
フィーを用いる等の煩雑な精製工程を要する。このよう
に精製工程を要する点で第1の実施法は多少とも煩雑で
ある。
【００３２】第３の本発明方法の第2の実施法では、式
(A)の原料物質の水溶液にバッチ式で強酸性陽イオン交
換樹脂を加えるか、または該水溶液を強酸性陽イオン交
換樹脂のカラムに連続に通して所要の加水分解反応を、
高めた温度で行うことからなる方法を行う。この第2の
実施法によれば、温和な反応条件下で効率的に原料物質
の加水分解を遂行することが可能であり、また塩基性の
副生成物および中性のD−キロ−イノシトールと目的の
式(I−a−1)のピロリジン誘導体との分離が樹脂カラム
内で簡便に且つ効率的に行いうる。従って、この第2の
実施法では、強酸性陽イオン交換樹脂を用いた加水分解
処理によって、式(I−a−1)で示したピロリジン誘導体
を収率良く製造できる。
(A)の原料物質の水溶液にバッチ式で強酸性陽イオン交
換樹脂を加えるか、または該水溶液を強酸性陽イオン交
換樹脂のカラムに連続に通して所要の加水分解反応を、
高めた温度で行うことからなる方法を行う。この第2の
実施法によれば、温和な反応条件下で効率的に原料物質
の加水分解を遂行することが可能であり、また塩基性の
副生成物および中性のD−キロ−イノシトールと目的の
式(I−a−1)のピロリジン誘導体との分離が樹脂カラム
内で簡便に且つ効率的に行いうる。従って、この第2の
実施法では、強酸性陽イオン交換樹脂を用いた加水分解
処理によって、式(I−a−1)で示したピロリジン誘導体
を収率良く製造できる。
【００３３】陽イオン交換樹脂で加水分解処理を行う第
2の実施法の場合、使用される樹脂は、式(A)の原料物質
が加水分解されて式(I−a−1)のピロリジン化合物が形
成される樹脂であれば何でも良い。好ましくはスルホン
酸残基を有する強酸性陽イオン交換樹脂、例えばダイヤ
イオン(登録商標) SK116、ダイヤイオン(登録商標) PK2
28、アンバーライト（登録商標）200C、アンバーライト
（登録商標）201B、デュオライト(登録商標) C−20、デ
ュオライト(登録商標) C−264、デュオライト（登録商
標）XE−636等が使用できる。反応容器はバッチ式に操
作できる槽型またはカラム形状の容器を用いる。
2の実施法の場合、使用される樹脂は、式(A)の原料物質
が加水分解されて式(I−a−1)のピロリジン化合物が形
成される樹脂であれば何でも良い。好ましくはスルホン
酸残基を有する強酸性陽イオン交換樹脂、例えばダイヤ
イオン(登録商標) SK116、ダイヤイオン(登録商標) PK2
28、アンバーライト（登録商標）200C、アンバーライト
（登録商標）201B、デュオライト(登録商標) C−20、デ
ュオライト(登録商標) C−264、デュオライト（登録商
標）XE−636等が使用できる。反応容器はバッチ式に操
作できる槽型またはカラム形状の容器を用いる。
【００３４】この反応容器内でカスガマイシンあるいは
カスガマイシン酸あるいはカスガノビオサミン水溶液を
上記樹脂と混合させ、その混合物を該樹脂の存在下に常
圧または加圧下に加熱すると、上記カスガマイシンある
いはその誘導体が加水分解し、式(I−a−1)のピロリジ
ン誘導体が生成する。バッチ式の場合には、反応中に反
応混合物を攪拌しても良く、また静置状態においてもよ
い。この時に原料物質として使用されるカスガマイシン
あるいはその誘導体の水溶液の濃度は0.1〜30重量％で
あることができ、好ましくは10〜25重量％である。使用
される陽イオン交換樹脂の量はカスガマイシンあるいは
その誘導体に対し少なくてもイオン交換容量の１倍以上
使用するのがよい。反応温度は常圧下に50℃〜100℃、
好ましくは90℃〜98℃であり、反応時間は６時間〜60時
間、好ましくは10時間〜48時間である。また、反応は水
の沸騰を抑止するに足る加圧下で、100℃以上の温度で
行うことができる。
カスガマイシン酸あるいはカスガノビオサミン水溶液を
上記樹脂と混合させ、その混合物を該樹脂の存在下に常
圧または加圧下に加熱すると、上記カスガマイシンある
いはその誘導体が加水分解し、式(I−a−1)のピロリジ
ン誘導体が生成する。バッチ式の場合には、反応中に反
応混合物を攪拌しても良く、また静置状態においてもよ
い。この時に原料物質として使用されるカスガマイシン
あるいはその誘導体の水溶液の濃度は0.1〜30重量％で
あることができ、好ましくは10〜25重量％である。使用
される陽イオン交換樹脂の量はカスガマイシンあるいは
その誘導体に対し少なくてもイオン交換容量の１倍以上
使用するのがよい。反応温度は常圧下に50℃〜100℃、
好ましくは90℃〜98℃であり、反応時間は６時間〜60時
間、好ましくは10時間〜48時間である。また、反応は水
の沸騰を抑止するに足る加圧下で、100℃以上の温度で
行うことができる。
【００３５】反応終了後、樹脂を水洗し、樹脂に吸着し
た目的物質を適当な濃度の塩酸で溶出させ、さらに式(I
−a−1)の化合物を含む溶出液を適当な後処理、精製工
程にかけることにより、目的物質として式(I−a−1)の
ピロリジン誘導体を得る。なお、カスガマイシンを原料
として用いて式(I−a−1)の化合物を製造する場合の第
２の本発明による方法は、PCT出願国際公開W09504711号
公報に記載されるカスガマイシンからD−キロ−イノシ
トールを製造する方法に準じて実施できる。
た目的物質を適当な濃度の塩酸で溶出させ、さらに式(I
−a−1)の化合物を含む溶出液を適当な後処理、精製工
程にかけることにより、目的物質として式(I−a−1)の
ピロリジン誘導体を得る。なお、カスガマイシンを原料
として用いて式(I−a−1)の化合物を製造する場合の第
２の本発明による方法は、PCT出願国際公開W09504711号
公報に記載されるカスガマイシンからD−キロ−イノシ
トールを製造する方法に準じて実施できる。
【００３６】第４の本発明による方法を実施するには、
原料物質である式(I−a−1)の(2S)−2−((1R)−ヒドロ
キシエチル)−ピロリジン−4−オンに対して、適当な有
機溶媒、例えばメタノールを加えて、これに原料物質を
溶解する。その溶液に適当な還元剤を加えて還元して式
(I−b)で表されるピロリジン−4−オール誘導体のラセ
ミ混合物を生成できる。この際使用される還元剤は、原
料物質の４位オキソ基をヒドロキシル基に還元できるも
のなら何でも良い。例えば水素化ホウ素ナトリウム、水
素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム等が
好ましい。この際に使用される溶媒は原料あるいは反応
生成物が溶解する溶媒が使用され、好ましい溶媒とし
て、水あるいはメタノール、エタノール等の低級アルコ
ールが使用される。反応温度は０℃〜室温で行い、原料
物質の消失または反応生成物量の適当なところを反応の
終了点の目安として取る。その後に、適当な後処理、精
製工程を経ることにより、目的物として式(I−b)の2−
(1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−オール(ラセ
ミ体)、詳しくは式（I−b−2）の（2S,4S)−2−((1R)−
1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−オールと式（I
−b−3）の(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールとのラセミ混合物が得られ
る。
原料物質である式(I−a−1)の(2S)−2−((1R)−ヒドロ
キシエチル)−ピロリジン−4−オンに対して、適当な有
機溶媒、例えばメタノールを加えて、これに原料物質を
溶解する。その溶液に適当な還元剤を加えて還元して式
(I−b)で表されるピロリジン−4−オール誘導体のラセ
ミ混合物を生成できる。この際使用される還元剤は、原
料物質の４位オキソ基をヒドロキシル基に還元できるも
のなら何でも良い。例えば水素化ホウ素ナトリウム、水
素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム等が
好ましい。この際に使用される溶媒は原料あるいは反応
生成物が溶解する溶媒が使用され、好ましい溶媒とし
て、水あるいはメタノール、エタノール等の低級アルコ
ールが使用される。反応温度は０℃〜室温で行い、原料
物質の消失または反応生成物量の適当なところを反応の
終了点の目安として取る。その後に、適当な後処理、精
製工程を経ることにより、目的物として式(I−b)の2−
(1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−オール(ラセ
ミ体)、詳しくは式（I−b−2）の（2S,4S)−2−((1R)−
1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−オールと式（I
−b−3）の(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールとのラセミ混合物が得られ
る。
【００３７】第５の本発明による方法におけるクロマト
グラフィーを実施するには、式(I−b−2)および式(I−b
−3)で表わされるピロリジン誘導体の混合物をラセミ分
割できるクロマトグラフィー用の担体および溶出溶媒が
用いられる。例えば担体としては、シリカゲル、アルミ
ナ、イオン交換樹脂等が好ましい。溶出溶媒としては、
使用担体に適する極性溶剤、非極性溶剤を選び、それら
を単独あるいは適当な比率で混合して使用できる。クロ
マトグラフィーは常法で行うことができる。シリカゲル
を担体としてクロマトグラフィーをする場合、クロロホ
ルム−メタノール−28%アンモニア水(2:1:1)の混合液の
下層を展開溶媒として用いられるのが好ましい。
グラフィーを実施するには、式(I−b−2)および式(I−b
−3)で表わされるピロリジン誘導体の混合物をラセミ分
割できるクロマトグラフィー用の担体および溶出溶媒が
用いられる。例えば担体としては、シリカゲル、アルミ
ナ、イオン交換樹脂等が好ましい。溶出溶媒としては、
使用担体に適する極性溶剤、非極性溶剤を選び、それら
を単独あるいは適当な比率で混合して使用できる。クロ
マトグラフィーは常法で行うことができる。シリカゲル
を担体としてクロマトグラフィーをする場合、クロロホ
ルム−メタノール−28%アンモニア水(2:1:1)の混合液の
下層を展開溶媒として用いられるのが好ましい。
【００３８】
【発明の実施の形態】次に、実施例をあげて本発明を具
体的に説明するが、これは単なる一例であって、これに
よって本発明が限定されるものではない。また、ここに
例示しなかった多くの変法あるいは修飾手段を用いるこ
とは可能であり、有効な手段となりうる。
体的に説明するが、これは単なる一例であって、これに
よって本発明が限定されるものではない。また、ここに
例示しなかった多くの変法あるいは修飾手段を用いるこ
とは可能であり、有効な手段となりうる。
【００３９】実施例１ 式(I−a−1)の(2S)−2((1R)−1
−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−オンの製造 カスガマイシン塩酸塩の結晶（15.5g、純度97.1％)を50
0ml容量のナス型フラスコに秤り取り、100mlの脱イオン
水を加えて溶解し、カスガマイシン塩酸塩の水溶液を得
た。この水溶液に強酸性陽イオン交換樹脂、ダイヤイオ
ン(登録商標)SK116(H+)100mlを加え、混合した。この混
合物をマグネットスターラーで攪拌しながら常圧下で95
℃で12時間加熱することによってカスガマイシンの加水
分解を行った。得られた反応混合物を室温まで冷却した
後、カラムに反応混合物の全体を挿入して反応混合物中
の樹脂をカラムに充填し、さらに脱イオン水で該樹脂を
洗浄することにより反応副生成物のD−キロ−イノシト
ールを除去した。
−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−オンの製造 カスガマイシン塩酸塩の結晶（15.5g、純度97.1％)を50
0ml容量のナス型フラスコに秤り取り、100mlの脱イオン
水を加えて溶解し、カスガマイシン塩酸塩の水溶液を得
た。この水溶液に強酸性陽イオン交換樹脂、ダイヤイオ
ン(登録商標)SK116(H+)100mlを加え、混合した。この混
合物をマグネットスターラーで攪拌しながら常圧下で95
℃で12時間加熱することによってカスガマイシンの加水
分解を行った。得られた反応混合物を室温まで冷却した
後、カラムに反応混合物の全体を挿入して反応混合物中
の樹脂をカラムに充填し、さらに脱イオン水で該樹脂を
洗浄することにより反応副生成物のD−キロ−イノシト
ールを除去した。
【００４０】樹脂に吸着されていた式(I−a−1)のピロ
リジン−4−オン誘導体を１規定塩酸400mlで溶出した。
このピロリドン−4−オン誘導体は酸性（pH3以下)で安
定であるが、微酸性からアルカリ領域にかけ極めて不安
定であるので、塩酸溶出液をそのまま減圧下50mlまで濃
縮した。濃縮中に生じた結晶性の白色物質を濾過により
除去した。不純物の除去後、塩酸を除去する目的で更に
減圧下で濃縮し、55gの薄茶色のシロップ状物質を得
た。更に不純物を除くため、0.1規定の塩酸50mlにこの
粗抽出物を溶かし、予め0.1規定塩酸で平衡化した活性
炭カラム(500ml)に通し0.1規定塩酸で展開した。展開液
は20mlづつ分画した。各画分を薄層クロマトグラフィー
(吸着剤:メルク社製キーゼルゲル60F254、展開溶媒:ブ
タノール−酢酸−水=2:1:1)でモニターしRf値0.4付近に
ニンヒドリン陽性スポットを示す画分を分わせ、減圧下
に濃縮乾固した。その結果、緑褐色粉末としてほぼ純粋
な目的の(2S)−2−((1R)−ヒドロキシエチル)−ピロリ
ジン−4−オンの塩酸塩3.3g(収率57.5％)を得た。
リジン−4−オン誘導体を１規定塩酸400mlで溶出した。
このピロリドン−4−オン誘導体は酸性（pH3以下)で安
定であるが、微酸性からアルカリ領域にかけ極めて不安
定であるので、塩酸溶出液をそのまま減圧下50mlまで濃
縮した。濃縮中に生じた結晶性の白色物質を濾過により
除去した。不純物の除去後、塩酸を除去する目的で更に
減圧下で濃縮し、55gの薄茶色のシロップ状物質を得
た。更に不純物を除くため、0.1規定の塩酸50mlにこの
粗抽出物を溶かし、予め0.1規定塩酸で平衡化した活性
炭カラム(500ml)に通し0.1規定塩酸で展開した。展開液
は20mlづつ分画した。各画分を薄層クロマトグラフィー
(吸着剤:メルク社製キーゼルゲル60F254、展開溶媒:ブ
タノール−酢酸−水=2:1:1)でモニターしRf値0.4付近に
ニンヒドリン陽性スポットを示す画分を分わせ、減圧下
に濃縮乾固した。その結果、緑褐色粉末としてほぼ純粋
な目的の(2S)−2−((1R)−ヒドロキシエチル)−ピロリ
ジン−4−オンの塩酸塩3.3g(収率57.5％)を得た。
【００４１】実施例２ 式(I−b)の2−(1−ヒドロキシ
エチル)−ピロリジン−4−オール(ラセミ体)の製造 実施例１で得られたピロリジン−4−オン誘導体、すな
わち式(I−a−1)の化合物を100ml容のナスフラスコに入
れ、50mlのメタノールに溶解した。その溶液を氷冷しな
がら攪拌し水素化ホウ素ナトリウムを適当量徐々に加え
て還元反応を行った。式(I−a−1)の原料物質は、濾紙
にその水溶液またはメタノール溶液を適当量スポット
し、アンモニアガスをあてると、濾紙上で緑褐色に色が
変化するが、生成した式(I−b)のピロリジン−4−オー
ル化合物は同様な処理で色が変化しない性質を有してい
るので、これを利用して反応の進行状況をモニターし
た。濾紙上の色の変化が無くなったところで水素化ホウ
素ナトリウムの添加をやめ反応液を減圧下で濃縮し赤色
シロップ5.3gを得た。
エチル)−ピロリジン−4−オール(ラセミ体)の製造 実施例１で得られたピロリジン−4−オン誘導体、すな
わち式(I−a−1)の化合物を100ml容のナスフラスコに入
れ、50mlのメタノールに溶解した。その溶液を氷冷しな
がら攪拌し水素化ホウ素ナトリウムを適当量徐々に加え
て還元反応を行った。式(I−a−1)の原料物質は、濾紙
にその水溶液またはメタノール溶液を適当量スポット
し、アンモニアガスをあてると、濾紙上で緑褐色に色が
変化するが、生成した式(I−b)のピロリジン−4−オー
ル化合物は同様な処理で色が変化しない性質を有してい
るので、これを利用して反応の進行状況をモニターし
た。濾紙上の色の変化が無くなったところで水素化ホウ
素ナトリウムの添加をやめ反応液を減圧下で濃縮し赤色
シロップ5.3gを得た。
【００４２】次に、この赤色シロップ5.3gをクロロホル
ム−メタノール−28％アンモニア水(2:1:1)の混合液の
下層で平衡化したシリカゲルカラム(200ml)のクロマト
グラフィーにかけ、クロロホルム−メタノール−28％ア
ンモニア水(2:1:1)の混合液の下層で展開した。この
時、展開液を20gづつ分画した。画分12番から画分18番
までを合わせ、減圧下で濃縮し、2.5gの赤色シロップを
得た。
ム−メタノール−28％アンモニア水(2:1:1)の混合液の
下層で平衡化したシリカゲルカラム(200ml)のクロマト
グラフィーにかけ、クロロホルム−メタノール−28％ア
ンモニア水(2:1:1)の混合液の下層で展開した。この
時、展開液を20gづつ分画した。画分12番から画分18番
までを合わせ、減圧下で濃縮し、2.5gの赤色シロップを
得た。
【００４３】次に、この赤色シロップを20mlの脱塩水に
溶解し活性炭カラム(100ml)にかけて、400mlの脱イオン
水でカラムを洗浄後、0.05規定塩酸で溶出した。この時
溶出液を20gづつ分画した。画分8番から溶出液が酸性に
なる1本手前の画分26番までを合わせ濃縮乾固した。こ
の濃縮物を10mlの脱イオン水に溶解し凍結乾燥を行う
と、1.8gの2−(1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4
−オール(ラセミ体)の塩酸塩を白色粉末(収率34.4％）
として得た。
溶解し活性炭カラム(100ml)にかけて、400mlの脱イオン
水でカラムを洗浄後、0.05規定塩酸で溶出した。この時
溶出液を20gづつ分画した。画分8番から溶出液が酸性に
なる1本手前の画分26番までを合わせ濃縮乾固した。こ
の濃縮物を10mlの脱イオン水に溶解し凍結乾燥を行う
と、1.8gの2−(1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4
−オール(ラセミ体)の塩酸塩を白色粉末(収率34.4％）
として得た。
【００４４】この実施例２で得られた2−(1−ヒドロキ
シエチル)−ピロリジン−4−オール白色粉末は、比旋光
度−29°(c 1.0, 水, 23℃)を示し、また添付図面の図4
に示される赤外部吸収スペクトル(KBr錠)を有する物質
であった。
シエチル)−ピロリジン−4−オール白色粉末は、比旋光
度−29°(c 1.0, 水, 23℃)を示し、また添付図面の図4
に示される赤外部吸収スペクトル(KBr錠)を有する物質
であった。
【００４５】実施例３ 式(I−b−2)の(2S,4S)−2−((1
R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−オールお
よび式(I−b−3)の(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシ
エチル)−ピロリジン−4−オールの製造 実施例１に従って得られた2−(1−ヒドロキシエチル)−
ピロリジン−4−オンの4.0gを100ml容のナスフラスコに
入れ、50mlのメタノールに溶解した。その溶液を氷冷し
ながら攪拌し水素化ホウ素ナトリウムを適当量徐々に加
えて還元反応を行った。原料物質は、濾紙にその水溶液
またはメタノール溶液を適当量スポットし、アンモニア
ガスをあてると、濾紙上で緑褐色に色が変化するが、生
成したピロリジン−4−オール化合物は同様な処理で色
が変化しない性質を有しているので、これを利用して反
応の進行状況を実施例2と同様にモニターした。濾紙上
の色の変化が無くなったところで水素化ホウ素ナトリウ
ムの添加をやめ反応液を減圧下で濃縮し、式(I−b−2)
および式(I−b−3)の化合物の赤色飴状のラセミ混合物
2.88gを得た。
R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−オールお
よび式(I−b−3)の(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシ
エチル)−ピロリジン−4−オールの製造 実施例１に従って得られた2−(1−ヒドロキシエチル)−
ピロリジン−4−オンの4.0gを100ml容のナスフラスコに
入れ、50mlのメタノールに溶解した。その溶液を氷冷し
ながら攪拌し水素化ホウ素ナトリウムを適当量徐々に加
えて還元反応を行った。原料物質は、濾紙にその水溶液
またはメタノール溶液を適当量スポットし、アンモニア
ガスをあてると、濾紙上で緑褐色に色が変化するが、生
成したピロリジン−4−オール化合物は同様な処理で色
が変化しない性質を有しているので、これを利用して反
応の進行状況を実施例2と同様にモニターした。濾紙上
の色の変化が無くなったところで水素化ホウ素ナトリウ
ムの添加をやめ反応液を減圧下で濃縮し、式(I−b−2)
および式(I−b−3)の化合物の赤色飴状のラセミ混合物
2.88gを得た。
【００４６】次に、このラセミ混合物をクロロホルム−
メタノール−28％アンモニア水(2:1:1)の混合液の下層
で平衡化したシリカゲルカラム(150ml)のクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルム−メタノール−28％アンモ
ニア水(2:1:1)の混合液の下層で展開した。この時、展
開液を19gづつ分画した。
メタノール−28％アンモニア水(2:1:1)の混合液の下層
で平衡化したシリカゲルカラム(150ml)のクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルム−メタノール−28％アンモ
ニア水(2:1:1)の混合液の下層で展開した。この時、展
開液を19gづつ分画した。
【００４７】画分13番から画分19番までを合わせ、減圧
下で濃縮し、乾固させると、式(I−b−2)の化合物すな
わち(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロ
リジン−4−オールの白色粉末を0.83g得た。また画分26
番から画分40番までを合わせ減圧下で濃縮させると、式
(I−b−3)の化合物すなわち(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒ
ドロキシエチル)−ピロリジン−4−オールの無色飴状の
物質を0.25g得た。この時、式(I−b−2)および式(I−b
−3)の化合物の合計収率は、式(I−a)の化合物に基づい
て33.9％であった。
下で濃縮し、乾固させると、式(I−b−2)の化合物すな
わち(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロ
リジン−4−オールの白色粉末を0.83g得た。また画分26
番から画分40番までを合わせ減圧下で濃縮させると、式
(I−b−3)の化合物すなわち(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒ
ドロキシエチル)−ピロリジン−4−オールの無色飴状の
物質を0.25g得た。この時、式(I−b−2)および式(I−b
−3)の化合物の合計収率は、式(I−a)の化合物に基づい
て33.9％であった。
【図１】(2S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロ
リジン−4−オンの臭化カリウム錠剤中での赤外部吸収
スペクトル図である。
リジン−4−オンの臭化カリウム錠剤中での赤外部吸収
スペクトル図である。
【図２】(2S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロ
リジン−4−オンのDMSO−d6中で測定した1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル図である。
リジン−4−オンのDMSO−d6中で測定した1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトル図である。
【図３】(2S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロ
リジン−4−オンのDMSO−d6中で測定した13C−NMRスペ
クトル図である。
リジン−4−オンのDMSO−d6中で測定した13C−NMRスペ
クトル図である。
【図４】2−(1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−
オール（ラセミ体）の臭化カリウム錠剤中での赤外部吸
収スペクトル図である。
オール（ラセミ体）の臭化カリウム錠剤中での赤外部吸
収スペクトル図である。
【図５】(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−
ピロリジン−4−オールの臭化カリウム錠剤中での赤外
部吸収スペクトル図である。
ピロリジン−4−オールの臭化カリウム錠剤中での赤外
部吸収スペクトル図である。
【図６】(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−
ピロリジン−4−オールのCD3OD中で測定した1H−NMRス
ペクトル図である。
ピロリジン−4−オールのCD3OD中で測定した1H−NMRス
ペクトル図である。
【図７】(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−
ピロリジン−4−オールのCD3OD中で測定した13C−NMRス
ペクトル図である。
ピロリジン−4−オールのCD3OD中で測定した13C−NMRス
ペクトル図である。
【図８】(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−
ピロリジン−4−オールの臭化カリウム錠剤中での赤外
吸収スペクトル図である。
ピロリジン−4−オールの臭化カリウム錠剤中での赤外
吸収スペクトル図である。
【図９】(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−
ピロリジン−4−オールのCD3OD中で測定した1H−NMRス
ペクトル図である。
ピロリジン−4−オールのCD3OD中で測定した1H−NMRス
ペクトル図である。
【図１０】(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールのCD3ODで測定した13C−NMRス
ペクトル図である。
−ピロリジン−4−オールのCD3ODで測定した13C−NMRス
ペクトル図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐藤 聖 神奈川県秦野市東田原200番地96 (72)発明者 吉田 信 神奈川県鎌倉市御成町８−10 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/12 C07M 7:00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 次式(I−a−1) で表される(2S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピ
ロリジン−4−オンであるピロリジン誘導体またはその
酸付加塩。 - 【請求項２】 次の一般式(I−b−1) （式中、R1は水素原子でR2は水酸基であるか、またはR1
は水酸基でR2は水素原子である）で表される(2S,4S)−
または(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピ
ロリジン−4−オールであるピロリジン誘導体またはそ
の酸付加塩。 - 【請求項３】 次式(I−b−2) で表わされる(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチ
ル)−ピロリジン−4−オール、または次式(I−b−3) で表される(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールである請求項２に記載の誘導
体。 - 【請求項４】 次式(A) （式中、Ｒは基HOOC−C(＝NH)−、基HOOC−C(＝O)−ま
たは水素原子を示す）で表されるカスガマイシン、カス
ガマイシン酸またはカスガノビオサミンを、鉱酸または
強酸性陽イオン交換樹脂を用いる酸加水分解処理にか
け、得られた加水分解生成物として次式(I−a−1) の(2S)−2−((4R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン
−4−オンを採取することを特徴とする、請求項１に記
載の式(I−a−1)の(2S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチ
ル)−ピロリジン−4−オンの製造法。 - 【請求項５】 次式(I−a−1) の(2S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン
−4−オンまたはこれの塩を還元剤で還元することによ
り式(I−a−1)の化合物のオキソ基をヒドロキシル基に
転化することを特徴とする、次式（I−b−2） で表される(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールと、次式(I−b−3) で表される(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールとの混合物（ラセミ体）の製
造法。 - 【請求項６】 次式(I−b−2) で表される(2S,4S)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル)
−ピロリジン−4−オールと、次式(I−b−3) で表される(2S,4R)−2−((1R)−1−ヒドロキシエチル−
ピロリジン−4−オンとの混合物（ラセミ体）を、クロ
マトグラフィーにかけて式(I−b−2)の光学活性異性体
と式(I−b−3)の光学活性異性体とをそれぞれラセミ分
割して単離することを特徴とする、(2S,4S)−((1R−1−
ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−オールおよび(2S,
4R)−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−ピロリジン−4−
オールの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3892498A JP3190306B2 (ja) | 1997-02-21 | 1998-02-20 | 新規ピロリジン誘導体とその光学活性異性体および製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9-37735 | 1997-02-21 | ||
| JP3773597 | 1997-02-21 | ||
| JP3892498A JP3190306B2 (ja) | 1997-02-21 | 1998-02-20 | 新規ピロリジン誘導体とその光学活性異性体および製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10291974A JPH10291974A (ja) | 1998-11-04 |
| JP3190306B2 true JP3190306B2 (ja) | 2001-07-23 |
Family
ID=26376876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3892498A Expired - Fee Related JP3190306B2 (ja) | 1997-02-21 | 1998-02-20 | 新規ピロリジン誘導体とその光学活性異性体および製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3190306B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019181937A1 (ja) | 2018-03-22 | 2019-09-26 | 京セラ株式会社 | 光照射装置および印刷装置 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107828702B (zh) * | 2017-12-15 | 2020-12-25 | 陕西麦可罗生物科技有限公司 | 一种春雷霉素发酵培养基及发酵方法 |
| CN116831126B (zh) * | 2023-08-30 | 2023-12-01 | 中国远大集团有限责任公司 | 春雷乙酰胺组合物及其应用 |
-
1998
- 1998-02-20 JP JP3892498A patent/JP3190306B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019181937A1 (ja) | 2018-03-22 | 2019-09-26 | 京セラ株式会社 | 光照射装置および印刷装置 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10291974A (ja) | 1998-11-04 |
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