JPS6213350B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS6213350B2
JPS6213350B2 JP53135093A JP13509378A JPS6213350B2 JP S6213350 B2 JPS6213350 B2 JP S6213350B2 JP 53135093 A JP53135093 A JP 53135093A JP 13509378 A JP13509378 A JP 13509378A JP S6213350 B2 JPS6213350 B2 JP S6213350B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
thiazolidinecarboxylic acid
acid
mercapto
methylpropanoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP53135093A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5562060A (en
Inventor
Junichi Iwao
Masayuki Ooya
Tadashi Iso
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP13509378A priority Critical patent/JPS5562060A/ja
Priority to US06/086,996 priority patent/US4483861A/en
Priority to GB7936988A priority patent/GB2038800B/en
Priority to SE7908994A priority patent/SE448541B/sv
Priority to IT26923/79A priority patent/IT1124841B/it
Priority to FR7926983A priority patent/FR2440365A1/fr
Priority to DE19792944037 priority patent/DE2944037A1/de
Priority to CH977979A priority patent/CH642351A5/de
Publication of JPS5562060A publication Critical patent/JPS5562060A/ja
Priority to US06/395,128 priority patent/US4496578A/en
Publication of JPS6213350B2 publication Critical patent/JPS6213350B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式〔〕で表わされる含硫化
合物およびその塩類に関する。
〔式中、R1は水素原子、シクロアルキル基、
アラルキル基、フエニル基、フリル基およびピリ
ジル基のいずれかを示し、フエニル基は低級アル
キル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アシ
ロキシ基、置換スルフヒドリル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル置換アミ
ノ基、アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ
基またはカルボキシル基より選択される１個又は
複数の基で置換されていてもよい。R2は置換ベ
ンゾイル基、ピリジルカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基およびカルボキシ低級アルキル
基のいずれかを示す。該置換ベンゾイル基の置換
基は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ基、アシロキシ基、アラルキルオキシ基、ハ
ロゲン原子、アミノ基、アシルアミノ基またはト
リフルオロフエニルアミノ基より選択される１個
又は複数の基を示す。但し、R1が水素原子の時
R2は低級アルキル置換ベンゾイル基を示す。Ｚ
は１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝の
アルキレンを示す。尚式〔〕に示されている化
合物のR1およびR2における低級アルキル基また
は低級アルキレン基とは炭素原子１〜６を有する
直鎖または分枝のものをいい、アラルキル基とし
ては例えばベンジル基があげられる。以下同
じ。〕 本発明化合物〔〕は高血圧症状に有効な公知
のアンジオテンシン変換酵素阻害剤であるメルカ
プトアシルアミノ酸（例えば、（4R）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−４−チアゾリジンカルボン酸等）の特定さ
れたＳ−アシルおよびＳ−アルキル誘導体であつ
て、人または動物に投与された時に、酵素的およ
びまたは化学的加水分解を受け、活性を発揮すべ
き部位において薬効の証明されているメルカプト
アシルアミノ酸を遊離するものである。メルカプ
トアシルアミノ酸は分子中にスルフヒドリル基を
含むために、製剤中または経時的に酸化等の反応
を受けやすく、それゆえ活性の低下、持続時間の
短かさという問題を有している。一方スルフヒド
リル基をアシル基特にベンゾイル基で保護するこ
とにより作用を持続させることができ、同時に親
油性を増加させ、従つてその吸収特性を改善する
ことができる。しかしながら、従来知られている
Ｓ−ベンゾイル誘導体は吸収された後に生体中に
おける加水分解反応あるいは代謝により速やかに
脱アシル化されるため望ましい程度まで持続時間
の延長を図ることができない。そこで本発明にお
いては効果をできるだけ長く持続させるという目
的を達成するために、メルカプトアシルアミノ酸
のスルフヒドリル基を保護するアシル基として、
ベンゾイル基に種々の置換基を導入した。その結
果、Ｓ−ベンゾイル誘導体より更に持続時間を延
長することができ、スルフヒドリル基を保護する
のに極めて適していることが分つた。また、本発
明化合物は不安定なスルフヒドリル基が特定のア
シルあるいはアルキル誘導体で保護されているた
めに、特に酸化などによる力価の低下が起り難い
という特長を有し、その製剤は従来のメルカプト
アシルアミノ酸を成分とする血圧降下剤よりも安
定で、製剤化工程中あるいは経時的に分解して力
価の低下、異臭の発生等を示すことがない。
本発明化合物〔〕は、例えば次のＡ，Ｂのよ
うな方法で合成される。
Ａ 一般式 R2−Ｓ−Ｚ−CO−Ｙ 〔〕 〔式中、Ｙは水酸基またはハロゲン原子を示
す。以下同じ。〕で示される化合物と一般式 で示される化合物から、シヨツテンバウマン反
応、混合酸無水物法等の一般的方法により一般
式〔〕で示される本発明化合物を得ることが
できる。
Ｂ 一般式 R2−Ｙ 〔〕 で示される化合物と一般式 で示される化合物から、シヨツテンバウマン反
応、混合酸無水物法等の一般的方法により一般
式〔〕で示される本発明化合物を得ることが
できる。
上記のＡ，Ｂの方法により合成した一般式
〔〕で示される本発明化合物は、必要に応じて
ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウ
ム、アンモニウム、ジエチルアミンやトリエタノ
ールアミンなどの医薬として慣用される塩とする
ことができる。尚本発明化合物〔〕は１個また
はそれ以上の不整炭素原子を有するので立体異性
体が存在する。これらはいずれも本発明化合物の
範囲に包含される。以下に実施例を示す。
実施例 １ （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−（４−メチルベンゾイ
ル）−２−メルカプトプロパノイル〕−４−チア
ゾリジンカルボン酸の製造 （4R）−３−〔（2S）−２−メルカプトプロパノ
イル〕−４−チアゾリジンカルボン酸2.2ｇおよび
炭酸カリウム2.8ｇを水50mlに溶解し、氷冷下撹
拌しながらｐ−トルオイルクロリド1.6mlを滴下
する。滴下終了後、氷冷下20分、室温で30分撹拌
する。この反応液を酢酸エチルで洗浄後、濃塩酸
で酸性にし、析出する結晶を取し標記化合物
3.3ｇ（収率97％）を得る。
融点166〜166.5℃（酢酸エチル） 〔α〕２５ Ｄ−148.6゜（ｃ＝1.1、メタノール） IR（nujol、cm-1、以下特記なき限り同じ） 1766，1650，1620，1605，1428，1215，
1208，1174，913 実施例 ２ （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−（４−メチルベンゾイ
ル）−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−４−チアゾリジンカルボン酸の製造 （4R）−３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボン
酸2.4ｇおよび炭酸カリウム2.8ｇを水50mlに溶解
し、氷冷下撹拌しながらｐ−トルオイルクロリド
1.6ｇを滴下し、実施例１と同様に操作して標記
化合物3.2ｇ（収率91％）を得る。
融点142〜142.5℃（ベンゼン） 〔α〕２７ Ｄ−171.9゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 1755，1646，1607，1460，1206，1176，
916 実施例 ３ （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
〔Ｓ−（４−メチルベンゾイル）−２−メルカプ
トアセチル〕−４−チアゾリジンカルボン酸の
製造 Ｓ−（４−メチルベンゾイル）チオグリコール
酸2.1ｇを無水テトラヒドロフラン20mlに溶解
し、トリエチルアミン1.4mlを加える。この溶液
に−５℃で撹拌しながらクロロギ酸イソブチル
1.3mlを滴下し、10分後、（4R）−２−（２−ヒド
ロキシフエニル）−４−チアゾリジンカルボン酸
2.3ｇとトリエチルアミン1.4mlの水20ml溶液を加
え、室温で30分間撹拌する。この反応溶液に水40
mlを加え、酢酸エチルで洗浄し、水層を濃塩酸で
酸性にした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
後、減圧濃縮して油状物3.8ｇを得る。この油状
物をシリカゲルカラムクロマトにより精製して標
記化合物3.0ｇ（収率72％）を得る。
融点86〜113℃（分解） 〔α〕２８ Ｄ＋124.0゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 3300，1723，1635，1217，，1176，913 実施例 ４ （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
〔Ｓ−（４−メチルベンゾイル）−３−メルカプ
トプロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボン
酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
（３−メルカプトプロパノイル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸3.1ｇおよび炭酸カリウム2.8ｇを水
50mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらｐ−トルオイ
ルクロリド1.6ｇを滴下し、実施例１と同様に操
作して標記化合物4.0ｇ（収率93％）を得る。
融点100〜105℃（分解） 〔α〕２５ Ｄ＋128.8゜（ｃ＝1.1、メタノール） IR 3200，1735，1650，1630，1600，1170，
910 実施例 ５ （4R）−３〔（2S）−Ｓ−（４−クロロベンゾイ
ル）−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−２−（２−ニトロフエニル）−４−チアゾ
リジンカルボン酸の製造 （4R）−３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−２−（２−ニトロフエニル）
−４−チアゾリジンカルボン酸3.6ｇおよび炭酸
カリウム2.8ｇを水60mlに溶解し、氷冷下撹拌し
ながら４−クロロベンゾイルクロリド1.8ｇを滴
下する。滴下終了後、氷冷下１時間、さらに室温
で１時間撹拌する。この反応溶液を酢酸エチルで
洗浄し、濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水後、減圧濃縮して油状物4.5ｇを
得る。この油状物をシリカゲルカラムクロマトに
より精製して標記化合物3.6ｇ（収率73％）を得
る。
〔α〕２７ Ｄ−232.5゜（ｃ＝0.8、メタノール） IR（CHCl3、cm-1）1730，1659，919 実施例 ６ （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−（４−クロロベンゾイ
ル）−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チ
アゾリジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−４−チアゾリジンカルボン酸3.3ｇおよび炭
酸カリウム2.8ｇを水60mlに溶解し、氷冷下撹拌
しながら４−クロロベンゾイルクロリド1.8ｇを
滴下する。滴下終了後、氷冷下１時間、さらに室
温で１時間撹拌する。この反応溶液を酢酸エチル
で洗浄し、濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで脱水後、減圧濃縮して標記化合物
4.0ｇ（収率86％）を得る。
融点65〜79℃ 〔α〕２７ Ｄ＋109.1゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 3200，1726，1660，1625，1205，1092，
916 実施例 ７ （4R）−３−〔Ｓ−（４−メトキシベンゾイル）−
３−メルカプトプロパノイル〕−２−（４−メチ
ルフエニル）−４−チアゾリジンカルボン酸の
製造 （4R）−３−（３−メルカプトプロパノイル）−
２−（４−メチルフエニル）−４−チアゾリジンカ
ルボン酸3.1ｇおよび炭酸ナトリウム2.1ｇを水40
mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらｐ−アニソイル
クロリド1.7ｇを滴下し、実施例６と同様に操作
して標記化合物3.0ｇ（収率67％）を得る。
融点121〜129℃（酢酸エチル−エーテル） 〔α〕２６ Ｄ＋115.0゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR 1720，1637，1620，1607，926 実施例 ８ （4R）−３−〔Ｓ−（４−メトキシベンゾイル）−
３−メルカプトプロパノイル〕−２−（２−メト
キシフエニル）−４チアゾリジンカルボン酸の
製造 （4R）−２−（２−メトキシフエニル）−４−チ
アゾリジンカルボン酸2.4ｇおよび炭酸カリウム
2.8ｇを水50mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらＳ
−（４−メトキシフエニル）−３−メルカプトプロ
パノイルクロリド2.3ｇを滴下し、実施例６と同
様に操作して標記化合物3.5ｇ（収率76％）を得
る。
融点166.5〜167.5℃（酢酸エチル−ベンゼン） 〔α〕２７ Ｄ＋139.3゜（ｃ＝1.1、メタノール） IR 1734，1637，1603，913 実施例 ９ （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
〔Ｓ−（４−メトキシベンゾイル）−３−メルカ
プトプロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボ
ン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
（３−メルカプトプロパノイル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸3.1ｇおよび炭酸カリウム2.8ｇを水
50mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらｐ−アニソイ
ルクロリド1.7ｇを滴下し、実施例６と同様に操
作して標記化合物3.6ｇ（収率80％）を得る。
融点160〜161℃（分解） （メタノール−酢酸エチル−ベンゼン） 〔α〕２８ Ｄ＋137.8゜（cc＝1.0、メタノール） IR 3260，1736，1653，1598，1247，1171，
916 実施例 10 （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−（３，４，５−トリメ
トキシベンゾイル）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパイノル〕−２−（３，４，５−トリメ
トキシフエニル）−４−チアゾリジンカルボン
酸の製造 （4R）−３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−２−（３，４，５−トリメト
キシフエニル）−４−チアゾリジンカルボン酸4.0
ｇおよびトリエチルアミン2.9mlを無水アセトン
30mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら３，４，５−
トリメトキシベンゾイルクロリド3.5ｇの無水ア
セトン20ml溶液を滴下する。滴下終了後、氷冷下
１時間、さらに室温で１時間撹拌する。酢酸0.7
mlを加え沈殿物を別する。液を減圧濃縮し、
得られた油状物を酢酸エチル100mlに溶解する。
有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水後、減圧濃縮して油状物5.1ｇを
得る。この油状物をシリカゲルカラムクロマトに
より精製して標記化合物4.0ｇ（収率68％）を得
る。
融点65〜72℃ 〔α〕２７ Ｄ＋111.0゜（ｃ＝1.2、メタノール） IR（CHCl3、cm-1） 1750，1720，1650，
1630，1590，1320，1125，1000 実施例 11 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
〔Ｓ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）
−３−メルカプトプロパノイル〕−４−チアゾ
リジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
（３−メルカプトプロパノイル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸3.1ｇと３，４，５−トリメトキシ
ベンゾイルクロリド3.5ｇを用い実施例10と同様
に操作して標記化合物3.5ｇ（収率69％）を得
る。
融点97〜101℃ 〔α〕２５ Ｄ＋116.1゜（ｃ＝1.2、メタノール） IR 3200，1730，1650，1620，1580，1140，
1120，820 実施例 12 （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−（４−アセチルアミノ
ベンゾイル）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル）−２−（４−アセチルアミノフエニ
ル）−４−チアゾリジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（４−アセチルアミノフエニル）−
３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸3.7ｇと４
−アセチルアミノ安息香酸1.8ｇを用い実施例３
と同様に操作して標記化合物2.9ｇ（収率55％）
を得る。
〔α〕２６ Ｄ＋144.6゜（ｃ＝0.9、メタノール IR（neat、cm-+） 3280，1710，1650，1635，
1599，916 実施例 13 （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−（４−アセチルアミノ
ベンゾイル）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−２−（３，４−メチレンジオキシ
フエニル）−４−チアゾリジンカルボン酸の製
造 （4R）−３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−２−（３，４−メチレンジオ
キシフエニル）−４−チアゾリジンカルボン酸3.6
ｇと４−アセチルアミノ安息香酸1.8ｇを用い実
施例３と同様に操作して標記化合物4.4ｇ（収率
85％）を得る。
融点82〜84℃ 〔α〕２５ Ｄ＋112.4゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 3280，1740，1653，1625，1593，1520，
1460，915 実施例 14 （4R）−３−〔Ｓ−（４−アセチルアミノベンゾ
イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−２−
（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリジン
カルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
（３−メルカプトプロパノイル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸3.1ｇと４−アセチルアミノ安息香
酸1.8ｇを用い実施例３と同様に操作して標記化
合物3.2ｇ（収率67％）を得る。
融点92.5〜94℃（分解） 〔α〕２５ Ｄ＋100.6゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 3280，1715，1650，1630，1590，1210，
1170，912 実施例 15 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
（Ｓ−ニコチノイル−３−メルカプトプロパノ
イル）−４−チアゾリジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
（３−メルカプトプロパノイル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸3.1ｇおよび炭酸カリウム4.1ｇを水
60mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらニコチノイル
クロリド塩酸塩1.8ｇを少量ずつ加える。氷冷下
１時間撹拌後、2N塩酸でPH４とし、析出する結
晶を取して標記化合物2.6ｇ（収率62％）を得
る。
融点201〜202℃（分解） 〔α〕２５ Ｄ＋157.2゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 3360，1730，1675，1635，1600，925 実施例 16 （4R）−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフエ
ニル）−３−〔（2S）−ニコチノイル−３−メル
カプト−２−メチルプロパノイル〕４−チアゾ
リジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフ
エニル）−３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボン
酸3.6ｇとニコチノイルクロリド塩酸塩1.8ｇを用
い実施例15と同様に操作して標記化合物2.5ｇ
（収率54％）を得る。
融点205〜206℃（分解） （メタノール−酢酸エチル−ベンゼン） 〔α〕２８ Ｄ＋105.5゜（ｃ＝0.5、メタノール） IR 3190，1729，1672，1623，1278，1229，
916 実施例 17 （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−ベンジルオキシカルボ
ニル−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−２−シクロヘキシル−４−チアゾリジン
カルボン酸の製造 （4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−４−
チアゾリジンカルボン酸3.2ｇおよび炭酸カリウ
ム2.8ｇを水50mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら
カルボベンゾキシクロリド1.7ｇを滴下し、実施
例５と同様に操作して標記化合物4.1ｇ（収率91
％）を得る。
〔α〕２５ Ｄ−87.3゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR（neat、cm-1） 1737，1705，1642，1414，
1237，1146 実施例 18 （4R）−３−（Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−
３−メルカプトプロパノイル）−２−（２−ヒド
ロキシフエニル）−４−チアゾリジンカルボン
酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
（３−メルカプトプロパノイル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸3.1ｇおよび炭酸カリウム2.8ｇを水
50mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらカルボベンゾ
キシクロリド1.7ｇを滴下し、実施例５と同様に
操作して標記化合物4.3ｇ（収率96％）を得る。
〔α〕２７ Ｄ＋121.5゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR（neat、cm-1） 3290，1707，1629，1142 実施例 19 （4R）−３−〔2S）−Ｓ−ベンジルオキシカルボ
ニル−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−２−（２−フリル）−４−チアゾリジンカ
ルボン酸の製造 （4R）−２−（２−フリル）−３−〔2S）−３−メ
ルカプト−２−メチルプロパノイル〕−４−チア
ゾリジンカルボン酸3.0ｇおよび炭酸カリウム2.8
ｇを水50mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらカルボ
ベンゾキシクロリド1.7ｇを滴下し、実施例５と
同様に操作して標記化合物3.6ｇ（収率83％）を
得る。
〔α〕２５ Ｄ＋31.5゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR（neat、cm-1） 1738，1704，1653，1415，
1237，1142 実施例 20 （4R）−３−（Ｓ−カルボキシメチル−３−メル
カプトプロパノイル）−２−フエニル−４−チ
アゾリジンカルボン酸の製造 （4R）−３−（３−メルカプトプロパノイル）−
２−フエニル−４−チアゾリジンカルボン酸3.0
ｇ、モノクロロ酢酸1.1ｇおよび炭酸カリウム2.5
ｇを水50mlに溶解し、室温で一夜撹拌する。濃塩
酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出する。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱
水後、減圧濃縮して油状物3.2ｇを得る。この油
状物をシリカゲルカラムクロマトにより精製して
標記化合物2.2ｇ（収率62％）を得る。
〔α〕２７ Ｄ＋97.9（ｃ＝1.0、メタノール） IR（CHCl3、cm-1）1720，1650，1400 実施例 21 （4R）−３−（Ｓ−カルボキシメチル−３−メル
カプトプロパノイル）−２−（２−ヒドロキシフ
エニル）−４−チアゾリジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
（３−メルカプトプロパノイル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸3.1ｇ、モノクロロ酢酸1.0ｇおよび
炭酸カリウム4.1ｇを水50mlに溶解し、実施例20
と同様に操作して標記化合物3.2ｇ（収率86％）
を得る。
融点158〜159℃（分解） （メタノール−酢酸エチル） 〔α〕２７ Ｄ144.8゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 3310，1715，1626，1247，1211，934 実施例 22 （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−カルボキシメチル−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−２
−（４−ピリジン）−４−チアゾリジンカルボン
酸の製造 （4R）−３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−２−（４−ピリジル）−４−
チアゾリジンカルボン酸3.1ｇ、モノクロロ酢酸
1.0ｇおよび炭酸カリウム4.1ｇを水70mlに溶解
し、実施例20と同様に操作して標記化合物2.2ｇ
（収率59％）を得る。
融点132〜134℃（メタノール−酢酸エチル） IR 1725，1630 実施例 23 （4R）−３−〔2S）−Ｓ−（２−メチルベンゾイ
ル）−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−４−チアゾリジンカルボン酸の製造 （4R）−３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボン
酸2.4ｇおよび炭酸カリウム2.8ｇを水50mlに溶解
し、氷冷下撹拌しながらｏ−トルオイルクロリド
1.6ｇを滴下し、実施例１と同様に操作して標記
化合物2.8ｇ（収率79％）を得る。
融点101〜103℃（ベンゼン−ｎ−ヘキサン） 〔α〕２４ Ｄ−175.6゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 3080，1761，1660，1614，1215，1200，
910，770 実施例 24 （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−（３−メチルベンゾイ
ル）−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−４−チアゾリジンカルボン酸の製造 （4R）−３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボン
酸2.4ｇおよび炭酸カリウム2.8ｇを水50mlに溶解
し、氷冷下撹拌しながらｍ−トルオイルクロリド
1.6ｇを滴下し、実施例１と同様に操作して標記
化合物3.0ｇ（収率85％）を得る。
融点113〜115℃（ベンゼン−ｎ−ヘキサン） 〔α〕２４ Ｄ−145.2゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 3080，1750，1652，，1612，1150，808 実施例 25 （4R）−２−（２−アセトキシフエニル）−３−
〔Ｓ−（４−メチルベンゾイル）−３−メルカプ
トプロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボン
酸の製造 窒素雰囲気下、50％水素化ナトリウム1.2ｇの
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド25ml懸濁液
に、（4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３
−〔Ｓ−（４−メチルベンゾイル）−３−メルカプ
トプロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸
4.3ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液
30mlを滴下し、室温で30分間撹拌する。これに塩
化アセチル1.2ｇを滴下し、さらに室温で３時間
撹拌後、酢酸0.7mlを加え減圧濃縮する。濃縮液
に炭酸カリウム水溶液とエーテルを加え、水層を
分取し、濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水後、減圧濃縮して得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトにより精製して標記
化合物2.7ｇ（収率57％）を得る。
融点93〜96℃（ベンゼン） 〔α〕２４ Ｄ＋80.4。（ｃ＝1.0、メタノール） IR 3560，1768，1721，1635，1204，1178，
918 実施例 26 （4R）−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフ
エニル）−３−〔（2S）−Ｓ−（４−メチルベンゾ
イル）−３−メルカプト−２−メチルプロパノ
イル〕−４−チアゾリジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ
フエニル）−３−〔（2s）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボン
酸3.6ｇおよび炭酸カリウム2.8ｇを水50mlに溶解
し、氷冷下撹拌しながらｐ−トルオイルクロリド
1.6ｇを滴下し、実施例１と同様に操作して標記
化合物3.8ｇ（収率80％）を得る。
融点106〜107.5℃（酢酸エチル−イソプロピル
エーテル） IR 3360，3160，1720，1650，1615，1210，
1180，915 実施例 27 （4R）−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフ
エニル）−３−〔Ｓ−（４−メチルベンゾイル）−
３−メルカプトプロパノイル〕−４−チアゾリ
ジンカルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ
フエニル）−３−（３−メルカプトプロパノイル）
−４−チアゾリジンカルボン酸3.4ｇおよび炭酸
カリウム2.8ｇを水50mlに溶解し、氷冷下撹拌し
ながらｐ−トルオイルクロリド1.6ｇを滴下し、
実施例５と同様に操作して標記化合物3.2ｇ（収
率69％）を得る。
IR（CHCl3、cm-1） 1730，1650，1610，
1400，1250，1230，1100，910 実施例 28 （4R）−２−（２−アセトキシ−４−メトキシフ
エニル）−３−〔Ｓ−（４−メチルベンゾイル）−
３−メルカプトプロパノイル〕−４−チアゾリ
ジンカルボン酸の製造 実施例27で得られた（4R）−２−（２−ヒドロ
キシ−４−メトキシフエニル）−３−〔Ｓ−（４−
メチルベンゾイル）−３−メルカプトプロパノイ
ル〕−４−チアゾリジンカルボン酸2.3ｇを用い、
実施例25と同様に操作して標記化合物2.0ｇ（収
率80％）を得る。
NMR（CDCl3）δ2.40（3H，ｓ），2.43（3H，
ｓ），2.53〜3.50（6H，ｍ），3.73（3H，
ｓ），4.97（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz），6.20
（1H，ｓ），6.78（1H，ｓ），7.00〜7.40
（2H，ｍ），7.75（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
8.03（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），8.43（1H，
broads） 実施例 29 （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−（４−イソプロピルベ
ンゾイル）−３−メルカプト−２−メチルプロ
パノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸の製
造 （4R）−３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボン
酸2.4ｇへおよび炭酸カリウム2.8ｇを水50mlに溶
解し、氷冷下撹拌しながらクミン酸クロリド1.9
ｇを滴下し、実施例１と同様に操作して標記化合
物2.9ｇ（収率76％）を得る。
融点143〜145℃（ベンゼン） 〔α〕２３ Ｄ−161.2゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 1738，1653，1607，1179，921 実施例 30 （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−（３，５−ジメチルベ
ンゾイル）−３−メルカプト−２−メチルプロ
パノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸の製
造 （4R）−３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボン
酸2.4ｇおよび炭酸カリウム2.8ｇを水50mlに溶解
し、氷冷下撹拌しながら３，５−ジメチルベンゾ
イルクロリド1.7ｇを滴下し、実施例１と同様に
操作して標記化合物3.5ｇ（収率96％）を得る。
融点140〜142℃（ベンゼン） 〔α〕２３ Ｄ−172.9゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 1734，1648，1610，1289，1218，1154 実施例 31 （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−（３，４−ジメチルベ
ンゾイル）−３−メルカプト−２−メチルプロ
パノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸の製
造 （4R）−３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボン
酸2.4ｇおよび炭酸カリウム2.8ｇを水50mlに溶解
し、氷冷下撹拌しながら３，４−ジメチルベンゾ
イルクロリド1.7ｇを滴下し、実施例１と同様に
操作して標記化合物3.3ｇ（収率90％）を得る。
融点138〜138.5℃（ベンゼン） 〔α〕２４ Ｄ−165.6゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 1755，1654，1610，1440，830 実施例 32 （4R）−３−〔Ｓ−（４−ベンジルオキシベンゾ
イル）−３−メルカプトプロパノイル〕−２−
（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリジン
カルボン酸の製造 （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−
（３−メルカプトプロパノイル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸2.82ｇを炭酸カリウム2.9ｇの水40
ml溶液に溶解し、氷冷下撹拌しながら４−ベンジ
ルオキシベンゾイルクロリド2.47ｇの無水塩化メ
チレン10ml溶液を滴下し、実施例５と同様に操作
して標記化合物2.2ｇ（収率47％）を得る。
融点125.5〜128.5℃（エタノール−水） 〔α〕２５ Ｄ＋108.5゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 3480，3412，1710，1624，1605，1572，
1261，1246，1220，1208，1168，920，
838，761，742 実施例 33 （4R）−３−〔Ｓ−（４−ヒドロキシベンゾイ
ル）−３−メルカプトプロパノイル〕−２−（２
−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリジンカ
ルボン酸の製造 (1) 実施例32で得られた（4R）−３−〔Ｓ−（４−
ベンジルオキシベンゾイル）−３−メルカプト
プロパノイル〕−２−（２−ヒドロキシフエニ
ル）−４−チアゾリジンカルボン酸1.5ｇをメタ
ノール50mlに溶解し、酢酸５mlを加え、パラジ
ウム−黒の存在下に室温で水素添加する。触媒
を別した後、減圧濃縮して得られる油状物を
シリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合
物520mg（収率42％）を得る。
融点133〜134℃（分解）（酢酸エチル−ベンゼ
ン） 〔α〕２５ Ｄ＋124.8゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 3460，3330，1720，1652，1580，1207，
1166，911，847，768 (2) （4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３
−（３−メルカプトプロパノイル）−４−チアゾ
リジンカルボン酸3.1ｇおよび炭酸カリウム2.8
ｇを水50mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら４−
ヒドロキシベンゾイルクロリド1.6ｇを滴下
し、実施例５と同様に操作して標記化合物3.8
ｇ（収率88％）を得る。
実施例 34 （4R）−３−〔Ｓ−（４−アセトキシベンゾイ
ル）−３−メルカプトプロパノイル〕−２−（２
−アセトキシフエニル）−４−チアゾリジンカ
ルボン酸の製造 (1) 実施例33で得られた（4R）−３−〔Ｓ−（４−
ヒドロキシベンゾイル）−３−メルカプトプロ
パノイル〕−２−（２−ヒドロキシフエニル）−
４−チアゾリジンカルボン酸230mgを無水ピリ
ジン10mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら無水酢
酸0.42mlを加えたのち、室温で一夜撹拌する。
反応液にメタノールを加え室温で30分撹拌した
のちピリジンを減圧留去し、得られる油状残渣
を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を
1N塩酸、水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、
硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し、標記化合物180mg（収率66％）を得る。
融点72〜76℃ 〔α〕２４ Ｄ＋67.6゜（ｃ＝0.7、メタノール） IR 1755，1650，1600，1190〜1200，1160，
913 (2) 実施例33で得られた（4R）−３−〔Ｓ−（４−
ヒドロキシベンゾイル）−３−メルカプトプロ
パノイル〕−２−（２−ヒドロキシフエニル）−
４−チアゾリジンカルボン酸2.2ｇを用い、実
施例25と同様に操作して標記化合物1.8ｇ（収
率70％）を得る。
本発明化合物〔〕およびその塩類のうち代表
的な化合物について降圧剤として使用した場合の
薬理試験の結果を第１図に示す。第１図より明ら
かな如く本発明化合物は比較化合物よりすぐれた
持続性ある有用な降圧作用を示し安定性もすぐれ
ていた。
薬理試験 アンジオテンシン変換酵素を阻害する化合物
は腎性高血圧のみならず、本態生高血圧の治療薬
となり得ることが最近明らかにされているので、
本発明化合物の血圧降下剤としての評価を下記の
如き方法で実施した。
実験方法 動物は、ウイスター系雄性ラツト（体重200〜
300ｇ）を用いた。エーテル麻酔下で頚動脈およ
び頚静脈にポリエチレンカニユーレを挿入し、頚
動脈カニユーレは電気血圧計に、頚静脈カニユー
レは持続注入装置に接続した。麻酔から完全に回
復後、持続注入装置を介してアンジオテンシンＩ
300ng／Kgを静脈内注入し、その時の血圧上昇
変化をポリグラフ（日本光電、RM−150）にて
記録した。本発明化合物は0.5％トラガント液に
懸濁し体重100ｇ当り0.3mlの割合で経口投与しア
ンジオテンシンＩを静脈内注入により生じる昇圧
反応を経時的に測定した。アンジオテンシンＩ変
換酵素阻害活性はアンジオテンシンＩ昇圧反応抑
制率（％）で表現した。
実験結果 本発明化合物は公知の抗高血圧メルカプトアシ
ルアミノ酸と同様に無麻酔ラツトに経口投与する
ことによりアンジオテンシンＩ昇圧反応を抑制し
たが、それはアンジオテンシン変換酵素を阻害す
る機序に由来するものである。本発明化合物はメ
ルカプトアシルアミノ酸の誘導体であり、これら
の化合物の等モル量を経口投与して、アンジオテ
ンシンＩ昇圧反応抑制作用を比較した処、本発明
化合物は胃腸壁によく吸収され、作用発現部位で
徐々に加水分解されるため、より持続性を有し降
圧剤としての利点が認められた。
次に試験に使用した化合物を示す。
化合物Ａ：（4R）−３−〔（2S）−Ｓ−（４−メチル
ベンゾイル）−３−メルカプト−２−
メチルプロパノイル〕−４−チアゾリ
ジンカルボン酸 化合物Ｂ：比較化合物 （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−ベンゾイル−
３−メルカプト−２−メチルプロパノ
イル〕−４−チアゾリジンカルボン酸 化合物Ｃ：比較化合物 （4R）−３−〔（2S）−３−メルカプト−
２−メチルプロパノイル〕−４−チア
ゾリジンカルボン酸 以上の薬理試験から明らかなように本発明化合
物〔〕は持続性を有する降圧剤として有用なも
のである。その場合、現在一般に行なわれている
ように、場合により利尿剤と組合わせることがで
きる。その投与形態としては経口投与または非経
口投与のいずれでもよく、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤、坐剤、注射剤などが治療用製剤とし
て挙げられる。これらの製剤は、特に高血圧の処
置の際には通常の充てん剤のほかに、更に抗高血
圧剤たとえばレセルピン、α−メチルドーパ、グ
アネチジン、クロニジンまたはヒドララジンなど
を含有できる。また投与量は症状、投与方法等に
より異なるが、通常１日１〜5000mgであり好まし
くは１日10〜1000mgを１回または数回に分けて投
与することができる。
次に製剤についてその組成を例示する。
(1) 内服用剤 (イ) 錠剤 （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−（４−メチルベンゾイ
ル）−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−４−チアゾリジンカルボン酸 30mg 乳糖 150mg 結晶セルロース 50mgカルボキシメチルセルロースカルシウム ７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 計 240mg （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−（４−メチルベンゾイ
ル）−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−４−チアゾリジンカルボン酸 150mg 乳糖 60mg 結晶セルロース 30mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg 計 250mg 本錠剤は通常行なわれているフイルムコーテイ
ングを行なつても差支えなく、更に糖衣を行なう
こともできる。
(ロ) 散剤 （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−（４−メチルベンゾイ
ル）−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−４−チアゾリジンカルボン酸 30mg 乳糖 500mg デンプン 440mgコロイダルシリカ 30mg 計 1000mg （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−（４−メチルベンゾイ
ル）−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−４−チアゾリジンカルボン酸 300mg 乳糖 230mg デンプン 440mgコロイダルシリカ 30mg 計 1000mg (ハ) カプセル剤 （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−（４−メチルベンゾイ
ル）−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−４−チアゾリジンカルボン酸 30mg グリセリン 349.98mgパラオキシ安息香酸ブチル 0.02mg 計 380mg (2) 注射薬 （4R）−３−〔（2S）−Ｓ−（４−メチルベンゾイ
ル）−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−４−チアゾリジンカルボン酸水溶液（PH6.5
〜7.0）で１ml中に１〜30mgを含む。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明にかかる化合物および比較化合
物の時間の経過による降圧作用の変化を示すグラ
フである。図において縦軸の抑制率はアンジオテ
ンシンＩによる昇圧反応抑制率である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式〔〕で表わされる化合物および
    その塩類。 式中、R1は水素原子、シクロアルキル基、ア
    ラルキル基、フエニル基、フリル基およびピリジ
    ル基のいずれかを示し、フエニル基は低級アルキ
    ル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アシロ
    キシ基、置換スルフヒドリル基、ハロゲン原子、
    ニトロ基、アミノ基、低級アルキル置換アミノ
    基、アシルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基
    またはカルボキシル基より選択される１個又は複
    数の基で置換されていてもよい。R2は置換ベン
    ゾイル基、ピリジルカルボニル基、ベンジルオキ
    シカルボニル基およびカルボキシ低級アルキル基
    のいずれかを示す。該置換ベンゾイル基の置換基
    は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキ
    シ基、アシロキシ基、アラルキルオキシ基、ハロ
    ゲン原子、アミノ基、アシルアミノ基またはトリ
    フルオロフエニルアミノ基より選択される１個又
    は複数の基を示す。但し、R1が水素原子の時R2
    は低級アルキル置換ベンゾイル基を示す。Ｚは１
    〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアル
    キレンを示す。
JP13509378A 1978-10-31 1978-10-31 Sulfur-containing compound Granted JPS5562060A (en)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13509378A JPS5562060A (en) 1978-10-31 1978-10-31 Sulfur-containing compound
US06/086,996 US4483861A (en) 1978-10-31 1979-10-22 Antihypertensive sulfur-containing compounds
GB7936988A GB2038800B (en) 1978-10-31 1979-10-25 Antihypertensive sulphurcontaining compounds
SE7908994A SE448541B (sv) 1978-10-31 1979-10-30 Nya tiazolidin- och pyrrolidinderivat samt en farmaceutisk beredning derav
IT26923/79A IT1124841B (it) 1978-10-31 1979-10-30 Composti contenenti zolfo anti-ipertensione
FR7926983A FR2440365A1 (fr) 1978-10-31 1979-10-31 Nouveaux derives d'acides mercapto-azolidine-carboxyliques utiles comme hypertenseurs
DE19792944037 DE2944037A1 (de) 1978-10-31 1979-10-31 Antihypertensive schwefel enthaltende verbindungen
CH977979A CH642351A5 (de) 1978-10-31 1979-10-31 Antihypertensive, schwefel enthaltende verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US06/395,128 US4496578A (en) 1978-10-31 1982-07-06 Antihypertensive sulfur-containing compounds

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13509378A JPS5562060A (en) 1978-10-31 1978-10-31 Sulfur-containing compound

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60006850A Division JPS6122064A (ja) 1985-01-18 1985-01-18 含硫化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5562060A JPS5562060A (en) 1980-05-10
JPS6213350B2 true JPS6213350B2 (ja) 1987-03-25

Family

ID=15143663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP13509378A Granted JPS5562060A (en) 1978-10-31 1978-10-31 Sulfur-containing compound

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPS5562060A (ja)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5382778A (en) * 1976-12-03 1978-07-21 Squibb & Sons Inc Thiazolidinecarboxylate derivative and related compounds thereof process for preparing same and application thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5382778A (en) * 1976-12-03 1978-07-21 Squibb & Sons Inc Thiazolidinecarboxylate derivative and related compounds thereof process for preparing same and application thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5562060A (en) 1980-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108516958B (zh) 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
DE60220255T2 (de) N-phenylarylsulfonamidverbindung, arzneimittel, das diese verbindung als wirkstoff enthält, zwischenprodukt für die verbindung und verfahren zu dessen herstellung
JP2832979B2 (ja) 不飽和カルボン酸アミド誘導体
JPH0557983B2 (ja)
NO155490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl.
JP2650038B2 (ja) ピロリチジン化合物およびその用途
JPH02207070A (ja) アミノ酸イミド誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
US4496578A (en) Antihypertensive sulfur-containing compounds
WO2008156208A1 (ja) ５－フェニル－３－ピリダジノン誘導体
KR100281867B1 (ko) 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체
DE2952594A1 (de) Disulfidverbindungen
JPH07267954A (ja) 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤
US3714175A (en) Certain-1-aryl-3-substituted benzamido-2-pyrrolidinones
EP0000032B1 (en) Di- and tri-substituted thiazoles, their preparation, their use in pharmaceuticals and intermediate compounds
FR2460934A1 (fr) Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPS6213350B2 (ja)
JPH02124885A (ja) イミダゾール抗不整脈剤
JP3024781B2 (ja) ロダニン誘導体
JP2535533B2 (ja) ベンゾジオキソ−ル誘導体
JPS5857363A (ja) グアニジン誘導体およびその製法と用途
JP3174767B2 (ja) 選択的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体
JPS6153343B2 (ja)
JP2724778B2 (ja) 二環性含硫黄化合物
RU2271350C2 (ru) Производные ацилфенилмочевины, фармацевтическая композиция и способ ее получения
JPS6141512B2 (ja)