CN112996786A - 用于抑制α4β7整合素的化合物 - Google Patents

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P.A.布洛姆格伦
T.坎贝尔
J.钱德拉塞卡尔
C.T.克拉克
J.A.科德利
K.S.库里
J.E.克罗普
Y.莫亚扎米
N.纳瓦
L.帕特尔
S.佩鲁尔特
J.K.佩里
K.F.塞迪洛
N.西格
K.L.史蒂文斯
J.A.特雷伯格
S.C.杨
Z.赵
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Abstract

本公开提供了如本文描述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本公开还提供了包含式(I)化合物的药物组合物，式(I)化合物的制备方法，以及治疗炎性疾病的治疗方法。

Description

用于抑制α4β7整合素的化合物
对相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年10月30日提交的美国临时申请第62/752,859号的优先权，出于所有目的将其全部内容并入本文。
技术领域
本公开整体上涉及具有α4β7整合素抑制作用的新颖化合物、具有α4β7整合素抑制作用的化合物的前药以及其使用及制备方法。
技术背景
整合素为参与多个细胞过程(包括细胞-细胞及细胞-细胞外基质相互作用)的异二聚体细胞表面蛋白。在结合细胞外配体后，整合素介导信号转导至细胞内部，引起淋巴细胞捕获、粘着及浸润至组织中。
整合素为由α亚基及β亚基组成的异二聚体蛋白。存在18个已知α亚基及8个已知β亚基。α4β7整合素在淋巴细胞表面上表达且识别细胞外配体黏膜地址素细胞黏附分子-1(mucosal addressin cell adhesion molecule-1，MAdCAM-1)。α4β7整合素通过其与MAdCAM-1的相互作用控制淋巴细胞转移至肠道组织并滞留于其中，MAdCAM-1在肠黏膜中的微静脉和肠道相关淋巴组织(GALT)中的高内皮细胞微静脉(HEV)上表达。抑制整合素与其各个配体的相互作用已经作为治疗各种自身免疫性和炎性疾病的有效方法而提出，且阻断α4β7-MAdCAM-1相互作用已经在炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)中显示出治疗益处。
存在用于治疗自身免疫性及炎性疾病(其包括，但不限于炎性肠病)的改进的α4β7整合素拮抗剂分子的需求。
发明内容
本公开提供了作为α4β7整合素的抑制剂的化合物。本公开还提供了组合物(包括药物组合物)、包括该化合物的试剂盒以及使用(或给药)及制备该化合物的方法。本文提供的化合物用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病、障碍或病症。本公开还提供了用于治疗(therapy)的化合物。此外，本公开提供了用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病、障碍或病症的方法中的化合物。此外，本公开提供了化合物在制备用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
本公开提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000021
其中：
X1和X2各自独立地选自CR10和N；
X3和X5各自独立地选自NR11、O、S、C(O)和C(R10)2；
每一个X4独立地选自NR11、O、S、C(O)和C(R10)2；
R1选自-L-A1、-L-A2、-L-A3和-L-A4；
L选自键、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*和-N(H)-C(O)-*；
其中*指示L至A1、A2、A3或A4的连接点；
A1为C6-10芳基，其任选取代有一至六个Ra；
A2为5-10元杂芳基，其含有一至五个独立地选自S、N和O的杂原子，并且任选地含有一个或两个C(O)；其中A2任选地取代有一至六个Ra；
A3为5-10元环烷基或5-14元杂环基；其中A3任选地取代有一至六个Ra；并且
A4为-NRa1Ra2；
其中每一个Ra独立地选自：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)m-C1-6烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、-O-苯基和-O-C3-8环烷基；
Ra的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和-S(O)m-C1-6烷基任选取代有一至三个Ra3；其中每一个Ra3独立地选自：羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基和3-6元杂环基；其中Ra3的每一个C3-8环烷基、苯基和3-6元杂环基独立地任选取代有一至三个Ra4；其中每一个Ra4独立地选自：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；并且
Ra的每一个C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、-O-苯基和-O-C3-8环烷基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
每一个R2、R3、R4、R5和R6独立地选自：H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)vRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)vNRb1Rb2、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-12元杂环基；
R2、R3、R4、R5和R6的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基和C1-8卤代烷氧基独立地任选取代有一至两个Rc；其中每一个Rc独立地选自：叠氮基、氧代、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rc的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
R2、R3、R4、R5和R6的每一个C6-10芳基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至五个Rb；并且
R2、R3、R4、R5和R6的每一个C3-12环烷基和3-12元杂环基独立地任选取代有一至六个独立地选自＝CRb1Rb2和Rb的基团；
其中每一个Rb独立地选自：叠氮基、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb的每一个C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
每一个Rb1和Rb2独立地选自：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-8元杂环基；
Rb1和Rb2的每一个C1-8烷基和C1-6卤代烷基任选地取代有一至两个Rb5；并且
Rb1和Rb2的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-8元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；
Rb3为C1-4亚烷基；
Rb4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb4的每一个C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个Rb6；
每一个Rb5独立地选自氰基、羟基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb5的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和苯基；并且
每一个Rb6独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基；
其中Rb6的每一个C3-6环烷基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、
-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；或R2与R3、R3与R4、或R5与R6和与其连接的原子一起形成C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或5-6元杂环基；其中每一个C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或5-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-4亚烷基-C3-8环烷基、C1-4亚烷基-C6-10芳基和C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)；R7选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R8选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R9选自H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-C(O)NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)；
其中R9的每一个C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)任选地取代有一至三个独立地选自
下面的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；或R9与连接到R8的N一起形成5元杂环基；其中所述5元杂环基任选地取代有一至两个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C6-10芳基；其中C6-10芳基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基；
每一个R10独立地选自下面的基团：H、卤素、氰基、羟基、-C(O)Rb1、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基；其中每一个C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
或两个R10连接在同一个或者相邻的原子上形成C3-12环烷基或3-10元杂环基；其中每一个C3-12环烷基和3-10元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每一个R11独立地选自：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；其中R11的每一个C1-4烷基、-C(O)Rb1和C1-4卤代烷基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；或者
R10与R11或两个R11和与其连接的原子一起形成3-12元杂环基；其中3-12元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每一个Ra1和Ra2独立地选自：H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
n选自1、2和3；
m选自0、1和2；并且
v选自1和2。
本文还提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或本文描述的任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体或氘代类似物，和至少一种药学上可接受的载体。
本文还提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或本文描述的任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体或氘代类似物，并且还包含第二种治疗剂。
在一些实施方案中，提供了治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的方法，其包括向受试者给药有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或本文描述的任何式的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，立体异构体的混合物，互变异构体或氘代类似物，和至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，提供了治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的方法，其包括向受试者给药有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或本文描述的任何式的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，立体异构体的混合物，互变异构体或氘代类似物，并且还包含第二种治疗剂。
在一些实施方案中，提供了治疗炎性疾病的方法，其包括向受试者给药有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或本文描述的任何式的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，立体异构体的混合物，互变异构体或氘代类似物。
发明详述
定义和一般参数
下面的描述阐述示例性方法、参数等等。然而，应认识到，此描述并不旨在限制本公开的范围，而是提供为示例性方案的描述。
如本说明书中使用的，下面的文字、短语和符号一般旨在具有如在下文中所阐述的含义，但将其使用的上下文另有指示的情况除外。
不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用以指示取代基的连接点。例如，-CONH2经由碳原子连接。在化学基团的前端或末端的短划线是出于方便的目的；化学基团可以用具有或不具有一个或更多个短划线的情况进行描述，而不会丢失其普通含义。穿过结构中的线的波浪线指示基团的连接点。除非在化学上或在结构上需要，否则化学基团书写的或命名的次序不对方向性进行指示或暗示。
如下面显示的，例如化学基团
Figure BDA0003045450350000071
的弯曲线指示连接点，即它显示将该基团连接至另一个描述的基团的断裂键(broken bond)。
前缀“Cn1-n2”指示之后的基团具有n1至n2个碳原子。例如，“C1-8烷基”指示该烷基具有1至8个碳原子。
本文中，对“约”一个值或参数的提及包括(和描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在一些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其它的实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其它的实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。此外，术语“约X”包括“X”的描述。此外，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一”及“该”包括复数个提及物。因此，例如对“化合物”的提及包括复数种此化合物，且对“试验”的提及包括本领域技术人员知晓的一种或多种试验及其等效物的提及。
“烷基”是指支链或直链的饱和烃链。如本文使用的，烷基具有1至20个碳原子(即C1-20烷基)，1至8个碳原子(即C1-8烷基)，1至6个碳原子(即C1-6烷基)，或1至4个碳原子(即C1-4烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。当具有特定的碳原子数的烷基残基通过化学名称命名或通过分子式确定时，具有该碳原子数的所有位置异构体被包含在内；因此，例如“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、仲丁基(即-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即-C(CH3)3)；以及“丙基”包括正丙基(即-(CH2)2CH3)和异丙基(即-CH(CH3)2)。
“烯基”是指含有至少一个碳碳双键且具有2至20个碳原子(即C2-20烯基)、2至8个碳原子(即C2-8烯基)、2至6个碳原子(即C2-6烯基)或2至4个碳原子(即C2-4烯基)的脂肪族基团。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键且具有2至20个碳原子(即C2-20炔基)、2至8个碳原子(即C2-8炔基)、2至6个碳原子(即C2-6炔基)或2至4个碳原子(即C2-4炔基)的脂肪族基团。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。“卤代烷氧基”是指如上面定义的烷氧基，其中一或更多个氢原子经卤素置换。
“亚烷基”(包括作为其他基团的部分的那些)是指支链及非支链二价“烷基”基团。如本文使用的，亚烷基具有1至20个碳原子(即C1-20亚烷基)、1至8个碳原子(即C1-8亚烷基)、1至6个碳原子(即C1-6亚烷基)或1至4个碳原子(即C1-4亚烷基)。实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基或1,2-二甲基亚乙基。除非另有陈述，否则定义亚丙基及亚丁基包括具有相同碳数的所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如，亚丙基也包括1-甲基亚乙基，且亚丁基包括1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基和1,2-二甲基亚乙基。
“酰基”是指基团-C(＝O)Ry，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一个可以被任选取代(如本文定义的)。酰基的实例包括，例如甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“酰胺基”是指“C-酰胺基”基团，其是指基团-C(O)NRyRz，以及指“N-酰胺基”基团，其是指基团-NRyC(O)Rz，其中Ry和Rz独立地选自氢、烷基、芳基、卤代烷基或杂芳基；其中的每一个可以被任选取代。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基；其中的每一个可以被任选取代。
“脒基”是指–C(NH)(NH2)。
“氨基甲酰基”是指“O-氨基甲酰基”基团，其是指基团–O-C(O)NRyRz，以及“N-氨基甲酰基”基团，其是指基团-NRyC(O)ORz，其中Ry和Rz独立地选自氢、烷基、芳基、卤代烷基或杂芳基；其中的每一个可以被任选取代。
“羧基”是指-C(O)OH。
“羧基酯”是指-OC(O)R和-C(O)OR，其中R是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以被任选取代。
“胍基”是指–NHC(NH)(NH2)。
“杂烷基”是指烷基，其中一个或多个碳原子(以及任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团替代。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的非支链或支链饱和链。举例而言，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团替代。杂原子基团包括，但不限于，-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等，其中R是H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个可以被任选取代。杂烷基的实例包括-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3和-CH2NRCH3，其中R是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基或杂芳基，其中的每一个可以被任选取代。如本文使用的，杂烷基包括1至10个碳原子，1至8个碳原子或1至4个碳原子；以及1至3个杂原子，1至2个杂原子或1个杂原子。
“烷基黄酰基”是指基团-S(O)2R，其中R为烷基。
“烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)R，其中R为烷基。
“芳基”是指具有单个环(例如单环)或包括稠合系统在内的多个环(例如双环或三环)的芳族碳环基。如本文使用的，芳基具有6至20个环碳原子(即C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即C6-10芳基)。芳基的实例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不以任何方式涵盖下文定义的杂芳基或与其重叠。若一个或多个芳基与杂芳基环稠合，则获得的环系统为杂芳基。
“叠氮基”是指基团-N3。
“氰基”或“甲氰”是指基团CN。
“环烷基”是指具有单个环或多个环(包括稠合、桥连及螺环系统)的饱和或部分饱和的环烷基。术语“环烷基”包括环烯基(例如，具有至少一个双键的环基)。如本文使用的，环烷基具有3至20个环碳原子(即C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即C3-6环烷基)。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基还包括含有一个或更多个双键的部分不饱和环系统，其包括具有一个芳香环和一个非芳香环的稠合环系统，但不包括全芳香环系统。
“桥接”是指如下的环稠合，其中环上不相邻原子通过二价取代基(如亚烷基或杂亚烷基或单一杂原子)结合。奎宁环基(Quinuclidinyl)和金刚烷基(admantanyl)是桥连系统的实例。
术语“稠合”是指环，其结合至相邻环。
“螺环”是指通过同一碳原子处的两个键结合的环取代基。螺环基的实例包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基-二噁烷和4-苄基-4-甲基哌啶，其中所述环戊烷和哌啶分别为螺环取代基。
“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指如上面定义的非支链或支链烷基，其中一个或多个氢原子(至多基团中总的可能的氢原子的数量)经卤素置换。例如，在残基取代有多于一个卤素的情况下，其可通过使用对应于连接的卤素部分的数目的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指取代有两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团的烷基，其可以，但不一定是相同的卤素。卤代烷基的实例包括二氟甲基(-CHF2)及三氟甲基(-CF3)。
“卤代烷氧基”是指如上面定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子(至多基团中总的可能的氢原子的数量)被卤素取代。卤代烷氧基的实例包括，但不限于，二氟甲氧基(-OCHF2)和三氟甲氧基(-OCF3)。
本文使用的术语“杂环基”或“杂环”是指在环中具有至少一个杂原子(即，至少一个选自氧、氮、硫的环杂原子，其中氮或硫可以被氧化)的单一饱和或部分不饱和的非芳香族环或非芳香族多环系统。因此，该术语包括环，其具有一个或多个环O、N、S、S(O)、S(O)2和N-氧化物基团。该术语包括环，其具有一个或多个环C(O)基团。除非另有说明，否则杂环基具有5至约20个环原子，例如3至12个环原子、例如3至10个环原子、例如5至10个环原子或例如5至6个环原子。因此，该术语包括环中具有约1至6个环碳原子及约1至3个环杂原子(其独立地选自氧、氮、硫)的单个饱和或部分不饱和环(例如，3、4、5、6或7元环)。当化合价要求允许时，多稠环(multiple condensed ring)(例如双环杂环基)系统的环可通过稠合、螺环和桥连键彼此连接。杂环包括，但不限于源自下面的基团：氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、咪唑烷、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物、奎宁环、N-溴吡咯烷、N-氯哌啶等等。杂环包括螺环，如氮杂或氧代-螺庚烷。杂环基还包括含有一个或更多个双键的部分不饱和的环系统，其包括具有一个芳香环和一个非芳香环的稠环系统，但不包括全芳香环系统。实例包括二氢喹啉，例如3,4-二氢喹啉；二氢异喹啉，例如1,2-二氢异喹啉；二氢咪唑；四氢咪唑等；二氢吲哚；异二氢吲哚；异吲哚酮(例如异二氢吲哚-1-酮)；靛红；二氢酞嗪；喹啉酮；螺[环丙烷-1,1'-异二氢吲哚]-3'-酮等等。杂环的另外的实例包括例如，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷基和六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基。
“羟基(Hydroxyl)”和“羟基(Hydroxy)”是互换使用的，并且是指-OH。
“氧代”是指基团(＝O)或(O)。当化合物存在互变异构形式时，羟基和氧代可以互换。
“杂芳基”是指芳香基，其包括具有芳香互变异构体或共振结构，具有单一环、多个环或多个稠合环的基团，其中环中的至少一个杂原子，即一个或更多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中氮或硫可以被氧化。因此，该术语包括具有一个或更多个环状的O、N、S、S(O)、S(O)2和N-氧化物基团的环。该术语包括具有一个或更多个环状的C(O)基团的环。如本文使用的，杂芳基包括3至20个环原子(即3-20元杂芳基)、3至12个环原子(即3-12元杂芳基)或5至10个环原子(即5-10元杂芳基)以及1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，以及这些杂原子的氧化形式。杂芳基的实例包括吡啶-2(1H)-酮、哒嗪-3(2H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、喹啉-2(1H)-酮、嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。杂芳基不涵盖如上面定义的芳基或与其重叠。
“磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R为烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、杂芳基，或者芳基。磺酰基的实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基，和甲苯磺酰基。
当基团的图形表示终止于单键氮原子时，除非另有说明，否则该基团表示-NH基团。类似地，除非另有说明，否则根据本领域技术人员的知识以完成化合价或提供稳定性，暗示或认为存在氢原子。
可使用一些常用替代性化学名称。举例来说，例如二价“烷基”、二价“芳基”等二价基团也可分别称为“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”、“亚芳基(arylene或arylenyl)”。另外，除非另有定义，否则在基团的组合在本文中称为一个部分(例如芳基烷基)的情况下，最后一个提到的基团含有将所述部分连接到分子其余部分的原子。
术语“任选”或“任选地”意思是随后所述的事件或情形可发生或可不发生，且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。此外，术语“任选取代的”指的是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子可经或不经除氢以外的部分替换。
术语“取代的”意思是指定原子或基团上的任何一或多个氢原子经除氢以外的部分替换，条件为不超过指定原子的正常化合价。所述一个或多个取代基包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰胺基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代、硝基、烷基亚硫酰基、磺酸基、烷基磺酰基、硫氰酸酯基(thiocyanate)、巯基、硫酮基、或其组合。本文预期不包括通过进一步用所附取代基无限地定义取代基得到的聚合物或类似不确定的结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基本身取代有取代的芳基，该取代的芳基进一步被取代的杂烷基取代，等)。除非另有所述，本文所述化合物中连续取代的最大数量为3。例如，取代的芳基被2个其它取代的芳基的连续取代被限制为取代的芳基(取代的芳基)取代的芳基。类似的，上述定义预期不包括不允许的取代方式(例如，取代有5个氟的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。这些不允许的取代方式是本领域技术人员众所周知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文定义的其它化学基团。除非另有所述，当一个基团描述为任选取代的，该基团的任何取代基本身为未取代的。
在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基，所述取代基包括羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其他实施方案中，“取代的环烷基”是指具有一个或多个取代基的环烷基，所述取代基包括烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤素、氧代和羟基；“取代的杂环基”是指具有一个或多个取代基的杂环基，所述取代基包括烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤素、氧代和羟基；“取代的芳基”是指具有一个或多个取代基的芳基，所述取代基包括卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基；“取代的杂芳基”是指具有一个或多个取代基的杂芳基，所述取代基包括卤素、烷基、卤代烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基，和“取代的磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R被一个或多个取代基取代，所述取代基包括烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其他实施方案中，所述一个或多个取代基还可被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基进一步取代，上述基团各自都被取代。在其他实施方案中，所述取代基可被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基进一步取代，上述基团各自都未被取代。
一些化合物存在“互变异构体”。互变异构体彼此之间相互平衡。例如，含酰胺的化合物可与亚胺酸互变异构体平衡存在。不管所示的哪种互变异构体，并且不管互变异构体之间的平衡的性质如何，本领域普通技术人员都理解该化合物包括酰胺和亚胺酸互变异构体。因此，含酰胺的化合物应理解为包括它们的亚胺酸互变异构体。类似地，含亚胺酸的化合物应理解为包括它们的酰胺互变异构体。
本文中所给出的任何通式或结构也意欲代表为化合物的非标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文中给出的通式所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子所置换。可以掺入本公开的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明包括多种同位素标记的本发明化合物，例如那些放射性同位素如3H、13C和14C掺入其中的化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定或用于患者的放射性治疗。
本公开还包括化合物，其中1至n个连接至碳原子的氢被氘替换，其中n为分子中氢的数量。这些化合物展现增加的代谢抗性，且因此当向哺乳动物(尤其人类)给药时，可用于增加本文提供的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster,“Deuterium Isotope Effectsin Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。通过本领域公知的方法，例如通过采用其中一个或更多个氢已经替换有氘的起始物质来合成这些化合物。
本公开的氘标记或取代的治疗的化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢及药物动力学)性质，该性质与分布、代谢及排泄相关(ADME)。用较重同位素(诸如氘)取代可以得到由更大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期、降低的剂量需求和/或治疗指数的改善。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物及其前药一般可以通过进行方案或下文所述的实施例及制备中中披露的程序，通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。应当理解，上下文中的氘被视为化合物的取代基。
此类较重同位素(特别为氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，任何没有具体指定为特定同位素的原子意味着其代表该原子的任何稳定的同位素。除非另有说明，当某一位置具体指定为"H"或"氢"时，应当理解，该位置为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，任何被具体指定为氘(D)的原子意味着代表氘。
在多种情况下，由于存在氨基和/或羧基或类似基团，本发明的化合物能够形成酸和/或碱盐。
给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指这样的盐，其保留给定化合物的生物有效性和性质，并且在生物学上或在其它方面不是不期望的。药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括(仅以举例的方式)钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺以及叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺、单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺或混合胺等的盐。合适的胺的具体实例包括(仅以举例的方式)异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸来制备。从其可以衍生盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。从其可以衍生盐的有机酸包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
如本发明所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣/涂层、抗菌药以及抗真菌药、等渗剂以及吸收延迟剂等。这样的介质和药剂用于药物活性物质在本领域中是众所周知的。除非任何常规的介质或药剂与活性组分不相容，否则可以预期其在治疗组合物中的用途。辅助的活性组分也可以掺入到组合物中。
还提供了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物，其中连接到碳原子的1到n个氢原子可以被氘原子或D取代(其中n是分子中的氢原子数)。如本领域知晓的，氘原子是氢原子的非放射性同位素。此类化合物可以增加对代谢的抗性，并且因此当给药于哺乳动物时，可以用于增加本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的半衰期。参见，例如，Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of DrugMetabolism”,Trends Pharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)。这些化合物通过本领域公知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘替代的起始物质。
还提供了本文描述的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其它的物质，其可以用于制备药物组合物，所述药物组合物适合兽用(veterinary)或人用(human)药物用途。“药学上可接受的盐”或“生理上可接受的盐”包括，例如，与无机酸形成的盐和与有机酸形成的盐。此外，如果本文描述的化合物作为酸加成盐获得，则可以通过碱化该酸盐的溶液获得游离碱。相反，如果产品是游离碱，则加成盐，特别是药学上可接受的加成盐，可以根据从碱性化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将该游离碱溶解在适当的有机溶剂中并用酸处理该溶液来产生。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
“溶剂化物”是通过溶剂与化合物的相互作用而形成。还提供了本文描述的化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文描述的化合物的水合物。
“前药”是药物的生物非活性衍生物；向人体给药后，其根据某些化学或酶途径转化为生物活性母体药物。
在一些实施方案中，提供了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物的旋光异构体、外消旋体，或上述物质的其它混合物。在这些情况下，单一对映异构体或非对映异构体(即光学活性形式)，可以通过不对称合成或外消旋体的拆分获得。外消旋体的拆分可以通过，例如，常规方法实现(如存在拆分剂时进行结晶，或使用，例如，手性高压液相色谱(HPLC)柱进行色谱法(chromatography)。此外，还提供了本文描述的羟基脒化合物的Z型和E型(或顺式和反式形式)。具体地，对于所有的碳-碳双键以及羟基脒键，即使只命名了一个构型(designation)，Z型和E型也包括在内。
在手性未指定但存在的情况下，应当理解该实施方案涉及具体的非对映异构体形式或对映异构体富集形式；或这些化合物的外消旋混合物或对映体过量的混合物(scalemic mixture)。
“对映异构体”是一对互成不重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋的”混合物。比例不是1:1的对映异构体混合物是“对映体过量的(scalemic)”混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但异构体间不是互成镜像的立体异构体。
“阻转异构体”是由于单键旋转受阻而产生的立体异构体，其中阻碍该键旋转的壁垒(barrier)足够高，以允许分离出单一的立体异构体。
本文提供的化合物，其包括本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，或它们的混合物，其可以包括外消旋混合物，或含有一种对映异构体过量的对映异构体的混合物，或单一非对映异构体，或非对映异构体混合物。这些化合物的所有这些异构体形式明确地包括在本文中，如同每个和每种异构体形式被具体地和单独地列出一样。
在一些实施方案中，还提供了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或它们的混合物的螯合物、非共价络合物，和上述物质的混合物。“螯合物”是通过化合物在两个(或更多)点上与金属离子配位而形成的。“非共价络合物”是通过化合物与另一个分子相互作用而形成的，其中共价键不在该化合物与该分子之间形成。例如，络合作用可以通过范德华相互作用、氢键和静电相互作用(也称为离子键)出现。
“治疗”或“处置”是用于得到有益的或者希望的结果(包括临床结果)的方法。有益的或者希望的临床结果可包括以下中的一个或者多个：a)抑制疾病或者病症(例如，减少疾病或者病症所导致的一个或者多个症状和/或减轻疾病或者病症的严重性)；b)减慢或者阻止与疾病或者病症相关联的一个或者多个临床症状的发展(例如，稳定疾病或者病症，防止或者延缓疾病或者病症的恶化或者进展，和/或防止或者延缓疾病或者病症的传播(例如，转移))；和/或c)减轻疾病，即，导致临床症状消退(例如，改善疾病状态，提供疾病或者病症的部分或者全部缓解，增强其它药物疗法的效果，延缓疾病进展，提高生活质量和/或延长存活)。
“预防”或“防止”是指对疾病或病症的任何处理，其使得疾病或病症的临床症状不出现。在一些实施方案中，化合物可给药于处于疾病或病症风险或具有疾病或病症家族史的受试者(包括人)。
“受试者”指的是动物，如哺乳动物(包括人)，其已经或者将要成为治疗、观察或实验的对象。本文所述方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一些个实施方案中，受试者为人类。
本文所述化合物或其药学上可接受的盐、异构体或其混合物的术语“治疗有效量”或“有效量”，是指当给药受试者时足以实现治疗的量，以提供治疗益处，如改善症状或减缓疾病进展。例如，治疗有效量可为足以减少对α4β7整合素活性的抑制有响应的疾病或病症的症状的量。所述治疗有效量可取决于受试者和治疗的疾病或者病症、受试者的体重和年龄、疾病或者病症的严重性和给药方式而改变，其可由本领域普通技术人员容易地确定。
术语“抑制”指示生物活性或过程的基线活性降低。“抑制α4β7整合素的活性”或其变体是指相对于在不存在本申请的化合物的情况下的α4β7整合素的活性，直接或间接响应于本申请的化合物存在的α4β7整合素的活性降低。“抑制α4β7整合素”是指相对于在不存在本文描述的化合物的情况下的α4β7整合素的活性，直接或间接响应于本文描述的化合物的存在的α4β7整合素的活性降低。在一些实施方案中，α4β7整合素活性的抑制可以于治疗之前的同一受试者进行比较或与未接受治疗的其他受试者进行比较。
化合物
本文提供了具有α4β7整合素抑制剂功能的化合物。在一方面，提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000181
其中：
X1和X2各自独立地选自CR10和N；
X3和X5各自独立地选自NR11、O、S、C(O)和C(R10)2；
每一个X4独立地选自NR11、O、S、C(O)和C(R10)2；
R1选自-L-A1、-L-A2、-L-A3和-L-A4；
L选自键、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*和-N(H)-C(O)-*；其中*指示L至A1、A2、A3或A4的连接点；
A1为C6-10芳基，其任选取代有一至六个Ra；
A2为5-10元杂芳基，其含有一至五个独立地选自S、N和O的杂原子，并且任选地含有一个或两个C(O)；其中A2任选地取代有一至六个Ra；
A3为5-10元环烷基或5-14元杂环基；其中A3任选地取代有一至六个Ra；并且
A4为-NRa1Ra2；
其中每一个Ra独立地选自：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)m-C1-6烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、-O-苯基和-O-C3-8环烷基；
Ra的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和-S(O)m-C1-6烷基任选取代有一至三个Ra3；其中每一个Ra3独立地选自：羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基和3-6元杂环基；其中Ra3的每一个C3-8环烷基、苯基和3-6元杂环基独立地任选取代有一至三个Ra4；其中每一个Ra4独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；并且
Ra的每一个C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、-O-苯基和-O-C3-8环烷基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
每一个R2、R3、R4、R5和R6独立地选自：H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)vRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)vNRb1Rb2、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-12元杂环基；
R2、R3、R4、R5和R6的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基和C1-8卤代烷氧基独立地任选取代有一至两个Rc；其中每一个Rc独立地选自：叠氮基、氧代、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rc的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
R2、R3、R4、R5和R6的每一个C6-10芳基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至五个Rb；并且
R2、R3、R4、R5和R6的每一个C3-12环烷基和3-12元杂环基独立地任选取代有一至六个独立地选自＝CRb1Rb2和Rb的基团；
其中每一个Rb独立地选自：叠氮基、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、
5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb的每一个C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
每一个Rb1和Rb2独立地选自：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-8元杂环基；
Rb1和Rb2的每一个C1-8烷基和C1-6卤代烷基任选地取代有一至两个Rb5；并且
Rb1和Rb2的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-8元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；
Rb3为C1-4亚烷基；
Rb4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb4的每一个C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有
一至三个Rb6；
每一个Rb5独立地选自氰基、羟基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb5的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、
C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和苯基；并且
每一个Rb6独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基；其中Rb6的每一个C3-6环烷基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、
-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；或
R2与R3、R3与R4、或R5与R6和与其连接的原子一起形成C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或5-6元杂环基；其中每一个C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或5-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-4亚烷基-C3-8环烷基、C1-4亚烷基-C6-10芳基和C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)；
R7选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R8选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R9选自H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-C(O)NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)；
其中R9的每一个C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；或
R9与连接到R8的N一起形成5元杂环基；其中所述5元杂环基任选地取代有一至两个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C6-10芳基；其中C6-10芳基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基；
每一个R10独立地选自：H、卤素、氰基、羟基、-C(O)Rb1、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基；其中每一个C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
或两个R10连接在同一个或者相邻的原子上形成C3-12环烷基或3-10元杂环基；其中每一个C3-12环烷基和3-10元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每一个R11独立地选自：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；其中R11的每一个C1-4烷基、-C(O)Rb1和C1-4卤代烷基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；或者
R10与R11或两个R11和与其连接的原子一起形成3-12元杂环基；其中
3-12元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每一个Ra1和Ra2独立地选自：H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
n选自1、2和3；
m选自0、1和2；并且
v选自1和2。
在一些实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X1和X2各自独立地选自CR10和N；
X3和X5各自独立地选自NR11、O、S、C(O)和C(R10)2；
每一个X4独立地选自NR11、O、S、C(O)和C(R10)2；
R1选自A1、A2和A3；
A1为C6-10芳基，其任选取代有一至六个Ra；
A2为5-10元杂芳基，其含有一至五个独立地选自S、N和O的杂原子，并且任选地含有一个或两个C(O)；其中A2任选地取代有一至六个Ra；并且
A3为5-10元环烷基或5-14元杂环基；其中A3任选地取代有一至四个Ra；
其中每一个Ra独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、
C3-8环烷基和-O-C3-8环烷基；
Ra的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基和-O-C3-8环烷基任选地取代有一至三个Ra3；其中每一个Ra3独立地选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；
每一个R2和R6独立地选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每一个R3和R5为H；
R4选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)vRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)vNRb1Rb2、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-10元杂环基；
R4的每一个C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基独立地任选取代有一至两个Rc；其中每一个Rc独立地选自氰基、叠氮基、氧代、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环基；并且其中Rc的每一个C3-6环烷基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
R4的每一个C6-10芳基、C3-10环烷基、5-6元杂芳基和4-10元杂环基独立地任选取代有一至三个Rb；其中每一个Rb独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基和4-6元杂环基；其中Rb的每一个C3-6环烷基、苯基和4-6元杂环基任选地取代有一至两个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
每一个Rb1和Rb2独立地选自：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、苯基和4-6元杂环基；
Rb1和Rb2的每一个C1-8烷基和C1-6卤代烷基独立地任选取代有一至两个Rb5；其中每一个Rb5独立地选自羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和4-6元杂环基；其中Rb5的每一个C3-6环烷基、苯基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和苯基；并且
Rb1和Rb2的每一个C3-6环烷基、苯基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基和4-6元杂环基；
Rb3为C1-4亚烷基；
Rb4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、苯基和4-6元杂环基；其中Rb4的每一个C3-6环烷基、苯基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个Rb6；其中每一个Rb6独立地为4-6元杂环基和5-6元杂芳基；并且其中Rb6的每一个C3-6环烷基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
每一个Ra1和Ra2独立地选自：H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R7为H；
R8为H；
R9为H；
每一个R10独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
或两个R10连接在同一个或者相邻的原子上形成C3-10环烷基；并且
每一个R11独立地选自H、-C(O)Rb1、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中每一个C1-4烷基和C1-4卤代烷基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
m选自0、1和2；
n选自1、2和3；并且
v选自1和2。
在一些实施方案中，R4选自H、-NRb1Rb2、-NRb1S(O)vRb4和含有一至两个独立地选自N和O的杂原子的4-10元杂环基；
R4的4-10元杂环基独立地任选取代有一至三个Rb；其中每一个Rb独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每一个Rb1和Rb2独立地选自H、C1-8烷基和C1-8卤代烷基；
Rb1和Rb2的每一个C1-8烷基和C1-8卤代烷基独立地任选取代有一至两个Rb5；其中每一个Rb5独立地选自C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和含有至少一个选自N和O的杂原子的4-6元杂环基；并且其中Rb5的每一个C3-6环烷基、苯基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；并且
Rb4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和苯基；其中Rb4的每一个C3-6环烷基和苯基独立地任选取代有一至三个Rb6；其中每一个Rb6独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和含有一至三个独立地选自S、N和O的杂原子的5-6元杂芳基；并且其中Rb6的每一个5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的基团。
在一些实施方案中，由Y和Z形成的环选自：
Figure BDA0003045450350000251
Figure BDA0003045450350000252
Figure BDA0003045450350000253
其中*指示连接到R1的连接点；并且其中每一个基团任选地取代有1至7个R10；其中每一个R10独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和-NRa1Ra2；并且其中R10的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基。
在一些实施方案中，由Y和Z形成的环为
Figure BDA0003045450350000261
其中*指示连接到R1的连接点。在一些实施方案中，由Y和Z形成的环为
Figure BDA0003045450350000262
还提供了式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000263
X3、X4、X5、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上面所定义。
还提供了式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000264
其中u选自0、1、2、3、4和5。Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、n、Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上面所定义。
还提供了式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000265
其中每一个R22独立地选自H和Ra。Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、n、Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上面所定义。
还提供了式(Id)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000271
其中每一个R22独立地选自H和Ra。Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、n、Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上面所定义。
还提供了式(Ie)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000272
其中每一个R22独立地选自H和Ra。Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、n、Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上面所定义。
还提供了式(If)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000273
其中每一个R22独立地选自H和Ra；并且其中r选自0、1、2、3、4和5。Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、n、Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上面所定义。
还提供了式(Ig)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000281
其中每一个Y1、Y2、Y3、Y4和Y5独立地选自CR22和N，条件是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5的至少一者为CR22；并且其中R22选自H和Ra。Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、n、Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上面所定义。
还提供了式(Ih)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000282
其中每一个V1、V2和V3独立地选自CR22和N，条件是V1、V2和V3的至少一者为CR22；并且其中R22选自H和Ra。Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、n、Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上面所定义。
还提供了式(Ii)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000291
Rb1、Rb2、Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、n、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8和R9如上面所定义。
还提供了式(Ij)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000292
其中W1选自CR31和N；W2选自CR31R31、NR32、O和S(O)2；每一个R31独立地选自H和Rb；并且R32选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；q选自0、1、2和3；并且t为0或1。Rb、Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、n、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8和R9如上面所定义。
还提供了式(Ik)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000301
Rb4、Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、n、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8和R9如上面所定义。
还提供了式(Im)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000302
Y、Z、X1、X2、X3、X4、X5、n、Ra、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R22和r如上面所定义。
还提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000303
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上面所定义。
还提供了式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000311
Rb1、Rb2、R1、R2、R3、R5、R6、R9和R10如上面所定义。
还提供了式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000312
其中W1选自CR31和N；W2选自CR31R31、NR32、O和S(O)2；每一个R31独立地选自H和Rb；R32选自：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；q选自0、1、2和3；并且t为0或1。Rb、R1、R2、R3、R5、R6、R9和R10如上面所定义。
还提供了式(IIc)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000313
Rb4、R1、R2、R3、R5、R6、R9和R10如上面所定义。
还提供了式(IId)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000321
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10如上面所定义。
还提供了式(III)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000322
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上面所定义。
还提供了式(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000323
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9如上面所定义。
还提供了式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000331
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上面所定义。
还提供了式(V)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000332
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上面所定义。
还提供了式(VI)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000333
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上面所定义。
还提供了式(VII)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000341
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上面所定义。
还提供了式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000342
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上面所定义。
还提供了式(IX)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000343
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上面所定义。
还提供了式(X)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000351
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上面所定义。
还提供了式(XI)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000352
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上面所定义。
还提供了式(XII)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000353
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上面所定义。
还提供了式(XIII)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000361
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上面所定义。
还提供了式(XIV)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000362
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上面所定义。
还提供了式(XV)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003045450350000363
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上面所定义。
在一些实施方案中，每一个X1和X2独立地为CR10。在一些实施方案中，X1为CR10并且X2为N。在一些实施方案中，X1为N并且X2为CR10。在一些实施方案中每一个X1和X2独立地为CR10并且每一个R10独立地选自H、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基，其中每一个C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基。在一些实施方案中，每一个X1和X2独立地为CR10并且每一个R10独立地选自H、F、Cl、氰基、羟基、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3和-OCF3。
在一些实施方案中，X3、X4和X5各自独立地选自O、NR11、S和C(R10)2，条件是X3、X4和X5的至少一者为C(R10)2。
在一些实施方案中，两个R10形成稠合到Y环的环丙基。在一些实施方案中，两个R10形成7-8元桥连的环烷基或杂环基。在一些实施方案中，R10和R11形成7-8元桥连的环烷基或杂环基。
在一些实施方案中，每一个X1和X2为CH。
在一些实施方案中，L是键并且R1选自-L-A1、-L-A2和-L-A3。在一些实施方案中，当R1为-L-A4，则L是键。
在一些实施方案中，A1、A2或A3选自苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、三唑基、吡唑基、苯并噻唑基、吡啶酮基、喹啉酮基、异喹啉酮基、喹唑啉二酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、哒嗪酮基、喹唑啉酮基、苯并呋喃基、四氢环戊二烯并[b]吡啶酮基、萘啶酮基、色满基、异色满基和色烯基，并且其中的每一个独立地任选取代有一至四个Ra。
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003045450350000371
其中每一个V1、V2和V3独立地选自CR22和N，条件是V1、V2和V3的至少一者为CR22；并且其中R22选自H和Ra。
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003045450350000372
其中R22选自H和Ra。
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003045450350000373
其中每一个Y1、Y2、Y3、Y4和Y5独立地选自CR22和N，条件是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5的至少一者为CR22；并且其中R22选自H和Ra。
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003045450350000381
其中u选自0、1、2、3、4和5。
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003045450350000382
其中R22选自H和Ra。
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003045450350000383
其中R22选自H和Ra。
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003045450350000384
其中R22选自H和Ra。
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003045450350000385
其中R22选自H和Ra。
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003045450350000386
其中r选自0、1、2、3、4和5，并且R22选自H和Ra。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003045450350000387
其中r选自0、1、2、3、4和5，并且R22选自H和Ra。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003045450350000388
Figure BDA0003045450350000391
Figure BDA0003045450350000392
其中每一个R1任选地取代有一至四个Ra。
在一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003045450350000393
Figure BDA0003045450350000394
其中每一个R1任选地取代有一至四个Ra。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003045450350000395
Figure BDA0003045450350000396
每一个R1任选地取代有一至四个Ra。在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自卤素、CN、-OH、NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基和苯基。在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自F、Cl、OH、CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自F、Cl、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3和-CF3。
在一些实施方案中，R1取代有一至四个Ra，并且每一个Ra独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-S(O)2-C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环基)和苯基。在一些实施方案中，每一个Ra独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、苯基和-O-C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R1取代有一至三个Ra，并且每一个Ra独立地选自F、Cl、Br、氰基、羟基、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、
Figure BDA0003045450350000401
Figure BDA0003045450350000402
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-O-环丙基、-O-CH2-环丙基、-O-环丁基、-O-CH2环丁基、-O-环戊基、-O-CH2环戊基、-O-环己基、-O-CH2环己基和-O-苯基。
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003045450350000403
Figure BDA0003045450350000411
在一些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003045450350000412
Figure BDA0003045450350000421
在一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003045450350000422
Figure BDA0003045450350000423
在一些实施方案中，R1为
Figure BDA0003045450350000424
在一些实施方案中，每一个Ra选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基和-O-C3-8环烷基。在一些实施方案中，每一个Ra选自F、Cl、Br、氰基、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、OCF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、环丙基和-O-环丙基。
在一些实施方案中，每一个R2和R6独立地选自H、卤素、氰基、羟基、-NRb1Rb2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。在一些实施方案中，每一个R2和R6独立地选自F、Cl、氰基、羟基、-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、环丙基、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-NH2和-N(CH3)2。在一些实施方案中，每一个R2和R6独立地选自-CH3、-CD3、F和Cl。在一些实施方案中，每一个R2和R6独立地为F或Cl。在一些实施方案中，每一个R2和R6为F。在一些实施方案中，每一个R2和R6为Cl。
在一些实施方案中，每一个R3和R5独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。在一些实施方案中，每一个R3和R5为H。
在一些实施方案中，R4选自：H、-NRb1Rb2、-NRb1S(O)vRb4和4-6元杂环基，所述4-6元杂环基含有一至两个独立地选自下面的杂原子或基团：N、O、S和S(O)2。
在一些实施方案中，R4为-NRb1Rb2。在一些实施方案中，R4为-NHRb2、其中Rb2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元饱和的或部分不饱和的杂环基。
在一些实施方案中，每一个Rb1和Rb2独立地选自H、C1-8烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、苯基和4-6元杂环基，所述4-6元杂环基含有一至两个独立地选自N和O的原子。在一些实施方案中，Rb1选自H和C1-4烷基。在一些实施方案中，Rb1选自H和CH3。在一些实施方案中，Rb2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和4-6元杂环基。在一些实施方案中，Rb1为H且Rb2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和5-6元杂环基。在一些实施方案中，Rb1为H和Rb2为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，Rb2为-C1-5亚烷基-CF3。在一些实施方案中，Rb2选自-亚甲基-CF3、-亚乙基-CF3、-亚丙基-CF3、-亚丁基-CF3和-环戊基-CF3。在一些实施方案中，Rb2为-C1-5亚烷基-CF3，其取代有一个或两个Rb5。在一些实施方案中，每一个Rb5独立地选自羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和4-6元杂环基。在一些实施方案中，每一个Rb5独立地选自C3-6环烷基、4-6元杂环基和苯基。Rb5的每一个C3-6环烷基、4-6元杂环基和苯基独立地任选取代有一个或三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRb1Rb2、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，Rb5选自苯基、环丁基、环戊基、四氢吡喃基和四氢呋喃基；并且每一个Rb5任选地取代有一个选自下面的基团：F、Cl、CN、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。在一些实施方案中，Rb5为苯基。在一些实施方案中，Rb5为苯基，其取代有一个或两个独立地选自下面的基团：F、Cl、CN、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。在一些实施方案中，Rb5为苯基，其取代有一个或两个独立地选自下面的基团：F、Cl、CN和-CF3。在一些实施方案中，Rb5为未取代的苯基。
在一些实施方案中，R4为H。
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003045450350000441
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003045450350000442
Figure BDA0003045450350000443
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003045450350000444
Figure BDA0003045450350000451
在一些实施方案中，R4为5-6元杂环基，其任选地取代有一至三个Rb；并且每一个Rb独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中，R4为4-6元杂环基，其含有一至两个独立地选自下面的杂原子或基团：N、O、S和S(O)2。在一些实施方案中，R4为4-10元饱和的环
Figure BDA0003045450350000452
含有零至两个独立地选自下面的额外的杂原子或基团：N、O、S和S(O)2。
在一些实施方案中，R4选自：吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基和吡咯烷基。在一些实施方案中，R4为5-6元杂环基，其任选地取代有一至两个独立地选自下面的基团：F、Cl、CN、-OH、-CH3、-CH(CH3)2和-CF3。
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003045450350000453
Figure BDA0003045450350000454
Figure BDA0003045450350000455
并且每一个R4任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、OH、CN、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003045450350000456
Figure BDA0003045450350000457
并且每一个R4任选地取代有一至两个独立地选自下面的Rb：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003045450350000461
Figure BDA0003045450350000462
Figure BDA0003045450350000463
并且每一个R4任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：F、Cl、OH、CN、NH2、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、C3-6环烷基和-CH2C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R4选自
Figure BDA0003045450350000464
Figure BDA0003045450350000465
其中每一个R4任选地取代有一至两个独立地选自下面的基团：F、Cl、羟基、氰基、-CH3、-CH(CH3)2、CH2CF3和-CF3。
在一些实施方案中，R4选自
Figure BDA0003045450350000466
Figure BDA0003045450350000471
Figure BDA0003045450350000472
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003045450350000473
Figure BDA0003045450350000474
在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0003045450350000475
Figure BDA0003045450350000476
在一些实施方案中，R4为-NRb1S(O)vRb4。在一些实施方案中，R4为-NHS(O)2Rb4并且Rb4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和苯基。在一些实施方案中，Rb4选自-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3和苯基。所述苯基任选地取代有吡啶基，所述吡啶基任选地取代有一个或两个独立地选自下面的基团：卤素和C1-4烷基。在一些实施方案中，所述吡啶基任选地取代有一个或两个独立地选自下面的基团：F和-CH3。在一些实施方案中，R4为-NHS(O)2Rb4，Rb4选自-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3和苯基；并且其中所述苯基任选地取代有吡啶基或三唑基，所述吡啶基或三唑基任选地取代有一个或两个独立地选自下面的基团：卤素和C1-4烷基。
在一些实施方案中，R4选自
Figure BDA0003045450350000481
Figure BDA0003045450350000482
在一些实施方案中，R4选自
Figure BDA0003045450350000483
在一些实施方案中，R4选自：
Figure BDA0003045450350000484
在一些实施方案中，每一个R7和R8为H。在一些实施方案中，每一个R7、R8、R10和R11为H。
在一些实施方案中，R9选自：H、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2C(O)N(CH3)2、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-CH2-O-C(O)CH3、-(CH2)2-O-C(O)CH3、-CH2-O-C(O)C(CH)3、-(CH2)2-O-C(O)C(CH)3、-CH2-O-C(O)-O-CH3、-CH(CH3)-O-C(O)-O-CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH2CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2、-CH2-O-C(O)-O-C(CH3)3、-(CH2)2C(O)CH3、
Figure BDA0003045450350000485
Figure BDA0003045450350000486
在一些实施方案中，R9选自H、-CH2-O-C(O)C(CH)3、-CH(CH3)-O-C(O)-O-CH3、
Figure BDA0003045450350000491
在一些实施方案中，R9为H。
在一些实施方案中，R9为甲基。在一些实施方案中，R9为乙基。在一些实施方案中，R9为丙基。
在一些实施方案中，R9为H。在一些实施方案中，R9选自C1-6烷基、C3-8环烷基和4-6元杂环基，其中R9的C1-6烷基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、-NRa1Ra2、-C(O)NRa1Ra2、-O-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-O-C1-4烷基、-O-C(O)-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-O-C1-4烷基、C3-8环烷基和4-6元杂环基，所述4-6元杂环基含有至少一个选自N和O的杂原子并且其中R9的C3-8环烷基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，当向受试者给药时，R9酯生成化合物(其中R9为H)，其作为化学反应、酶催化化学反应和/或代谢化学反应的结果。在一些实施方案中，化合物(其中R9不为H)可以为前药。
在一些实施方案中，R9和与R8连接的N一起形成5元杂环基。在一些实施方案中，所述5元杂环基取代有一至两个独立地选自下面的基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C6-10芳基。在一些实施方案中，所述5元杂环基取代有一至两个独立地选自下面的基团：CH3、CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3和苯基。在一些实施方案中，所述5元杂环基取代有苯基，并且苯基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，每一个R10独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。在一些实施方案中，每一个R10独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，每一个R10为H。
在一些实施方案中，每一个R11独立地选自H、-C(O)CH3、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3。在一些实施方案中，每一个R11独立地选自H、-CH3和-C(O)CH3。
在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2。
在一些实施方案中，r选自1、2和3。在一些实施方案中，r为3。
在一些实施方案中，t为0。在一些实施方案中，t为1。
在一些实施方案中，u选自1、2和3。在一些实施方案中，u为3。
在一些实施方案中，v为2。
在一些实施方案中，每一个V1、V2和V3独立地为CR22或N，其中每一个R22独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。在一些实施方案中，每一个V1、V2和V3独立地为CR22或N，其中每一个R22独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，V1为N且每一个V2和V3独立地为CR22。在一些实施方案中，V1为N且每一个V2和V3独立地为CR22，其中每一个R22独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。在一些实施方案中，V1为N且每一个V2和V3独立地为CR22，其中每一个R22独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3和-OCF3。
在一些实施方案中，W1为N且W2为O。在一些实施方案中，W1为N且W2为CH2。在一些实施方案中，W1为N且W2为S(O)2。在一些实施方案中，每一个Rb独立地选自F、OH、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2和-CF3。
在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5的至少一者为N。在一些实施方案中，Y1为N；并且每一个Y2、Y3、Y4和Y5独立地为CR22。在一些实施方案中，Y2为N；并且每一个Y1、Y3、Y4和Y5独立地为CR22。在一些实施方案中，Y3为N；并且每一个Y1、Y2、Y4和Y5独立地为CR22。在一些实施方案中，Y4为N；并且每一个Y1、Y2、Y3和Y5独立地为CR22。在一些实施方案中，Y1和Y5为N；并且每一个Y1、Y2和Y3独立地为CR22。
在一些实施方案中，本公开的化合物选自实施例1-113。
在一些实施方案中，本公开的化合物选自实施例114-205。
在一些实施方案中，本公开的化合物选自：
Figure BDA0003045450350000511
Figure BDA0003045450350000521
Figure BDA0003045450350000531
在一些实施方案中，本公开的化合物选自：
Figure BDA0003045450350000532
Figure BDA0003045450350000533
Figure BDA0003045450350000541
在一些实施方案中，本公开的化合物为
Figure BDA0003045450350000542
在一些实施方案中，本公开的化合物为
Figure BDA0003045450350000543
本领域技术人员清楚本文公开的基团(例如，R1)的每个和每种实施方案可以与其余的基团(例如，R4、R9、X3等)的任何其它的实施方案组合以生成完整的式(I)的化合物或本文描述的任何式的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、溶剂化物或互变异构体，其中的每一种被认为在本发明的范围内。
缩写和首字母缩写表
缩写 含义
％ 百分比
℃ 摄氏度
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
ACN/CH3CN/MeCN 乙腈
ADME 吸收，分布，代谢和排泄
AIBN 2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)
Aq. 水溶液
ASK 凋亡信号调节激酶
Bicarb 碳酸氢盐
Bn 苄基
BOC/Boc 叔丁氧基羰基
Bpin 频哪醇硼烷
br 宽峰
CAS 化学文摘服务
cataCXium A 二(1-金刚烷)-正丁基膦
CNS 中枢神经系统
COPD 慢性阻塞性肺疾病
CREST 钙质沉着、雷诺综合征、食道运动功能障碍、指端硬化和毛细血管扩张
CVP 环磷酰胺、长春新碱、强的松
d 双峰
D/d 氘
DAST 二乙胺基三氟化硫
Figure BDA0003045450350000551
1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DCC N,N′-二环己基碳二亚胺
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷/亚甲基氯
dd 双二重峰
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMPK 药物代谢与药物动力学
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
dppp 1,3-双(二苯基膦)丙烷
EC50 半数最大有效浓度
equiv/eq 当量
EA 乙酸乙酯
Et 乙基
Et2O 二乙基醚
EtOAc/AcOEt 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
F 华氏温度
FBS 胎牛血清
g 克
Gp 糖蛋白
h/hr 小时
HATU (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)
hex 己烷
HPLC 高压液相色谱
Hz 赫兹
IL 白细胞介素
IUPAC 国际纯粹化学与应用化学联合会
J 偶合常数(MHz)
JAK Janus激酶
Kg/kg 千克
KOAc 乙酸钾
L 升
LCMS/LC-MS 液相色谱–质谱
LHMDS 六甲基二硅基氨基锂
LiMg-TMP 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物
M 摩尔
m 多重峰
M+ 质量峰
M+H 质量峰加氢
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
Me 甲基
Me2N 二甲胺
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
MeOTs 对甲苯磺酸甲酯
mg 毫克
MHz 兆赫
min/m 分钟
ml/mL 毫升
mM 毫摩尔浓度
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
MS 质谱
MS 多发性硬化
MsCl 甲烷磺酰氯
MTBE 甲基叔丁基醚
M/Z 质量/电荷
N 当量浓度
NADH 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
NaOH 氢氧化钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
ng 纳克
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
nM 纳摩尔浓度
NMR 核磁共振
ON 过夜
PEG 乙二醇
PET 正电子发射计算机断层扫描
Ph 苯基
PhMe 甲苯
PhNO2 硝基苯
PhNTf2 N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)
pH 表示溶液的酸性或碱性
prep 制备型
RA 类风湿性关节炎
Rf 保留因子
RPM 每分钟转数
RT/r 室温
RuPhos 2-双环己基膦-2′,6′-二异丙氧基联苯
s 秒
s 单峰
sat. 饱和的
SFC 超临界流体色谱
SLE 系统性红斑狼疮
SPECT 单光子发射计算机断层扫描
SPhos Pd G3 甲磺酸(2-双环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)
SYK 脾酪氨酸激酶
t 三重峰
TBACl 四丁基氯化铵
TBS/TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
tBuOH 叔丁醇
tBuBrettPhos Pd G3 甲烷磺酸[(2-二-叔丁基膦- 3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)
TCA 三氯乙酸
TEA/NEt3 三乙胺
temp. 温度
TES 三乙基硅烷
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMP 四甲基哌啶
TMS 三甲基甲硅烷基
Tol 甲苯
TPL2 肿瘤进程基因座(Tumor Progression Locus)2激酶
trityl 三苯基甲基
Vac 真空
w/v 重量/体积
w/w 重量/重量
XPhos Pd G3 甲烷磺酸(2-双环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基- 1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)
δ 化学位移(ppm)
μg 微克
μL/μl 微升
μM 微摩尔浓度
μm 微米
μmol 微摩尔
化合物的治疗用途
本文所述的方法可应用于体内或离体细胞群。“体内”意指在活的个体内，如在动物或人体内。在上下文中，可在个体中在治疗学上使用本文中所述的方法。“离体”意指在活的个体外部。离体细胞群体的实例包括体外细胞培养物及生物样品，包括从个体获得的流体或组织样品。这些样品可通过本领域熟知的方法获得。示例性的生物流体样品包括血液、脑脊髓液、尿液及唾液。示例性的组织样品包括肿瘤及其活检样品。在上下文中，所述化合物可用于各种目的，包括治疗及实验目的。例如，所述化合物可离体使用以就指定适应症、细胞类型、个体及其他参数来测定α4β7整合素抑制剂的最佳给药方案时间表及/或剂量。从这些用途搜集的信息可用于实验目的或临床中以设定体内治疗方案。所述化合物可适合的其他离体用途如下所述或对本领域技术人员而言应为明了的。所选化合物可进一步表征以检查在人类或非人类受试者中的安全性或耐受剂量。这些性质可使用本领域技术人员通常已知的方法检查。
在一些实施方案中，本文描述的化合物，例如，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)、式(Im)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)或式(XV)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体或氘代类似物，可以用于治疗患有或怀疑具有疾病状态、障碍和病症(也统称为“适应症”)的患者，所述疾病状态、障碍和病症响应于或据信响应于α4β7整合素活性的抑制。在一些实施方案中，本文描述的化合物可以用于抑制α4β7整合素的活性。在一些实施方案中，本文描述的化合物可以用于抑制过度或破坏性免疫反应或细胞(例如癌细胞)的生长或增殖或抑制免疫抑制。
方法
在一些实施方案中，本公开提供了可用作α4β7整合素的抑制剂的本文描述的化合物。在一些实施方案中，本公开提供了治疗至少部分由α4β7整合素介导的炎性疾病或病症的方法，其包括给药本文描述的化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含本文描述的化合物和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含本文描述的化合物和至少一种额外的治疗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本公开提供了用于疗法的本文描述的化合物。
在另一个实施方案中，本公开提供了本文描述的化合物，其用于制备用于治疗本文所述的疾病或病症的药物。
在一些实施方案中，提供了本文描述的化合物，其用于在可顺应于(amenable)通过抑制α4β7整合素治疗的患者中治疗治疗疾病或病症。可以使用本文描述的化合物治疗的疾病或病症包括实体瘤、糖尿病、炎性疾病、移植物抗宿主病、原发性硬化性胆管炎、HIV、自身免疫性疾病、炎性肠病(IBD)、酒精性肝炎、系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮性肾炎。
在一些实施方案中，提供了本文描述的化合物，其可用于在患者中治疗至少部分由α4β7整合素介导的炎性疾病或病症。
“给药”(“Administering”或“administration”)是指向患者递送一种或多种治疗剂。在一些实施方案中，给药是单一疗法，其中本文描述的化合物是向需要疗法的患者给药的唯一活性成分。在另一个实施方案中，给药是共同给药，其使得在治疗过程中两种或两种以上治疗剂一起递送。在一些实施方案中，两种或更多种治疗剂可以共同配制成单一剂型或“组合剂量单位”，或单独配制并随后组合成组合剂量单位，如通常用于静脉给药或口服给药(以单层片剂或双层片剂或胶囊)那样。
在一些实施方案中，向有需要的人类患者给药下列有效量的本文描述的化合物，如，每剂量所述化合物约0.1mg至约1000mg。在一些实施方案中，有效量是每剂量约0.1mg至约200mg。在一些实施方案中，有效量是每剂量约1mg至约100mg。在其它的实施方案中，有效量是每剂量约1mg、约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约18mg、约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg或约100mg。
在一些实施方案中，向有需要的人类患者以每一种药剂的有效量给药本文描述的化合物和至少一种额外的治疗剂，所述有效量独立地为每剂量化合物约0.1mg至约1000mg或每一化合物每一剂量制剂约0.1mg至约1000mg。在一些实施方案中，本文描述的化合物和额外的化合物的组合治疗的有效量独立地为每一剂量每一化合物约0.1mg至约200mg。在一些实施方案中，本文描述的化合物和额外的化合物的组合治疗的有效量独立地为每一剂量每一化合物约1mg到约100mg。在其它的实施方案中，本文描述的化合物和额外的化合物的组合治疗的有效量是，对于每一种组分而言，每一剂量约1mg、约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约18mg、约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约200mg或约500mg。
在一些实施方案中，每天一次、每天两次或每天三次给药本文描述的化合物的剂量，和/或本文描述的化合物的剂量和/或额外的治疗剂的剂量的组合。在又一个实施方案中，以每一种化合物第一天和每天或隔天或每周约0.1mg到约1000mg的负荷剂量给药本文描述的化合物的剂量和/或额外的治疗剂的剂量持续至多一个月，随后给药本文描述的化合物的常规方案和/或一种或多种额外的治疗剂或疗法。对于多组分药物方案的每一个组分，维持剂量可以为每天一次、每天两次、每天三次或每周约0.1mg至约1000mg。一个合格的护理人员(care giver)或治疗医生清楚什么剂量方案最适合于一个特定的患者或特定的呈现的病症，并将为该患者作出合适的治疗方案决定。因此，在另一个实施方案中，合格的护理人员能够调整(tailor)本文描述的化合物和/或额外的治疗剂的剂量方案(如本文公开的)来匹配患者的特定需要。因此，应当理解，实际给药的本文描述的化合物的剂量的量和额外的治疗剂的剂量的量将通常由医生根据相关情况来确定，这些情况包括待治疗的病症、所选择的给药途径，给药的实际化合物(例如盐或游离碱)及其相对活性、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
共同给药还可以包括给药一剂量的组分药物，例如，一剂量的本文描述的一种或多种化合物与一剂量的一种或多种额外的(例如，第二、第三、第四或第五种)治疗剂。一剂量的本文描述的一种或多种化合物与一剂量的一种或多种额外的治疗剂的这些组合可以在每次给药的合理时间内(例如，约1分钟至24小时)同时或依次给药(一个接一个)，这取决于每一种药剂或组合的药代动力学和/或药效学性质。共同给药还可以涉及用固定组合治疗，其中该治疗方案的药剂可按固定剂量或在组合剂量介质(例如固体、液体或气溶胶)中组合。在一些实施方案中，试剂盒可以用于制备和/或给药药物或或药物组分。
因此，本公开的一些实施方案是治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者给药(包括例如，通过试剂盒)治疗有效量的本文描述的一种或多种化合物与一种或多种额外的治疗剂的制剂。应当理解，合格的护理人员将给药或指导给药治疗有效量的任何本公开化合物或任何本公开化合物的组合。
“静脉给药”是将物质直接给药至静脉，或“静脉给药”。与其它给药途径相比，静脉(IV)途径是一种在全身递送流体和药物的更快的方式。输液泵可以允许对递送药物的流速和总量进行精确控制。然而，如果流速变化不会产生严重后果，或者如果泵不可以使用，则通常简单地将袋子放在高于患者的水平面，并使用管夹(clamp)调节流速，就可以让液滴(drip)流动。或者，如果患者需要高流速，并且IV通路装置具有足够大的直径来容纳该流速，可以使用快速注射器。这是一个放置在液体袋周围的充气臂带，其迫使流体进入患者体内；或者是一个类似的电子装置，也可以加热正在注入的液体。当患者仅在特定的时间需要药物治疗时，使用不需要额外液体的间歇输注。其可以使用与静脉滴注(泵或重力滴注)相同的技术，但在药物的剂量完全给药后，输液管与IV通路装置断开。一些药物也通过IV推注或团注来给药，意思是注射器与IV通路装置相连并且直接注射药物(如果其可能刺激静脉或引起过快效果，则缓慢注射)。一旦药物被注射到IV输液管的液流中，就必须有一些确保药物从输液管进入患者体内的方式。通常，这是通过让液流正常流动来实现的，并从而使该药物进入血液中；然而，有时在注射之后，第二次液体注射被用作“冲洗”，以更快地将药物推注进血流中。因此，在一些实施方案中，本文描述的化合物或化合物组合可以通过单独的IV给药，或通过口服或胃肠外途径与治疗方案的某些组分进行组合给药。
“口服给药”是一种通过口摄入物质的给药途径，并且包括经颊给药、唇下给药和舌下给药，以及肠内给药和通过呼吸道给药，除非通过，例如导管(tubing)，这样药物就不会直接接触任何口腔粘膜。用于治疗剂的口服给药的典型形式包括片剂或胶囊的使用。因此，在一些实施方案中，本文描述的化合物或化合物的组合可以通过单独的口服途径使用，或通过IV或胃肠外途径与治疗方案的某些组分进行组合给药。
本文公开的化合物可用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症。至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的非限制性实例包括，但不限于，痤疮、酸诱导的肺损伤、艾迪生病、肾上腺增生、肾上腺皮质机能不全、成人斯蒂尔病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、年龄相关性黄斑变性、衰老、酒精性肝炎、酒精性肝病、过敏原引起的哮喘、过敏性支气管肺病、过敏性结膜炎、过敏性接触性皮炎，过敏、过敏性脑脊髓炎、过敏反应性神经炎、移植排斥、脱发、斑秃、阿尔兹海默病、淀粉样变性、肌萎缩侧索硬化、心绞痛、血管性水肿、血管纤维瘤、无汗性外胚层发育不良病、抗肾小球基底膜病、抗原-抗体复合物介导性疾病、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、阿弗他口炎、阑尾炎、关节炎、腹水、曲霉病、哮喘、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块、特应性皮炎、萎缩性甲状腺炎、自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血(免疫性全血细胞减少症、阵发性夜间血红蛋白尿)、自身免疫性多内分泌腺病、自身免疫性血小板减少症(特发性血小板减少性紫癜、免疫介导的血小板减少症)、自身免疫性肝炎、自身免疫性甲状腺疾病、自身炎性疾病、背痛、炭疽杆菌感染、白塞病、蜂螫引起的炎症、贝赫切特综合征、贝尔面瘫、铍中毒、布劳综合征、骨痛、毛细支气管炎、大疱性类天疱疮(BP)哮喘、烧伤、黏液囊炎(bursitis)、心脏肥大(cardiac hypertrophy)、腕隧道综合征(carpal tunnel syndrome)、卡斯尔曼病(Castleman's disease)、分解代谢障碍(catabolic disorder)、白内障、乳糜泻(Celiac disease)、脑动脉瘤(cerebralaneurysm)、化学刺激诱导的炎症、脉络膜视网膜炎(chorioretinitis)、慢性非典型中性粒细胞皮肤病伴脂肪营养不良及高温(CANDLE，chronic atypical neutrophilicdermatosis with lipodystrophy and elevated temperature)综合征、慢性心力衰竭、早产儿慢性肺病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性胰腺炎、慢性前列腺炎、慢性复发性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis)、瘢痕性脱发、结肠炎、复杂性局部疼痛综合征(complex regional pain syndrome)、器官移植并发症、结膜炎、结缔组织疾病、接触性皮炎、角膜移植物心血管形成、角膜溃烂、克罗恩病、隐热蛋白相关周期性综合症(cryopyrin-associated periodic syndromes)、皮肤型红斑狼疮(CLE)、隐球菌病(cryptococcosis)、囊性纤维化、白细胞介素-1受体拮抗剂(DIRA)缺乏症、皮炎、皮炎性内毒素血症(dermatitis endotoxemia)、皮肌炎、糖尿病性黄斑水肿、憩室炎、湿疹、脑炎、子宫内膜异位、内毒素血症、嗜酸性粒细胞性肺炎(eosinophilic pneumonias)、上髁炎(epicondylitis)、大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa)、多形性红斑(erythemamultiforme)、成红细胞减少症(erythroblastopenia)、食道炎、家族性淀粉样多发性神经病变(familial amyloidotic polyneuropathy)、家族性寒冷性荨麻疹(familial coldurticarial)、家族性地中海热(familial Mediterranean fever)、胎儿生长阻滞(fetalgrowth retardation)、纤维肌痛(fibromyalgia)、瘘管性克罗恩病、食物过敏、巨细胞动脉炎(giant cell arteritis)、青光眼、成神经母细胞瘤、肾小球疾病、肾小球肾炎(glomerular nephritis/glomerulonephritis)、麸质敏感性肠病(gluten-sensitiveenteropathy)、痛风、痛风性关节炎、移植物抗宿主病(GVHD)、肉芽肿性肝炎、格雷夫斯病(Graves'disease)、生长板损伤、格林巴利二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、肠道疾病、脱发、桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、头部损伤、头痛、听觉损失、心脏病、血管瘤、溶血性贫血、血友病性关节(hemophilic joint)、Henoch-Scholein紫癜、肝炎、遗传周期性发热综合征、遗传性结缔组织病症、带状疱疹及单纯疱疹、化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa；HS)、髋关节置换、霍奇金病(Hodgkin's disease)、亨廷顿病(Huntington's disease)、肺透明膜病(hyaline membrane disease)、活动过度性炎症反应(hyperactive inflammatory response)、高氨血症(hyperammonemia)、高钙血症(hypercalcemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高嗜酸性粒细胞综合征(hypereosinophilic syndrome；HES)、高免疫球蛋白血症D伴反复发热(hyperimmunoglobulinemia D with recurrent fever，HIDS)、过敏性肺炎、肥厚性骨形成、发育不良性贫血及其他贫血、发育不良性贫血(hypoplastic anemia)、鱼鳞癣(ichthyosis)、特发性脱髓鞘性多发性神经病变(idiopathic demyelinatingpolyneuropathy)、特发性炎性肌肉病变(皮肌炎、多发性肌炎)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、免疫球蛋白肾病变、免疫复合体肾炎、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、色素失调症(incontinentia pigmenti；IP，Bloch-Siemens综合征)、感染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis)、感染性疾病，包括诸如AIDS(HIV感染)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎及戊型肝炎、炎症、CNS炎症、炎性肠病(IBD)、包括支气管炎或慢性阻塞性肺病在内的下呼吸道炎症性疾病、包括鼻及鼻窦的上呼吸道在内的炎症性疾病(诸如鼻炎或鼻窦炎)、呼吸道炎性疾病、炎性缺血事件，如中风或心跳骤停，炎性肺病、炎性肌肉病变，如心肌炎，炎性肝病、炎性神经病变、炎性疼痛、昆虫咬伤诱发的炎症、间质性膀胱炎、间质性肺病、虹膜炎、刺激诱发的炎症、局部缺血/再灌注、关节置换、幼年型关节炎、幼年型类风湿关节炎、角膜炎、由寄生虫感染引起的肾损伤、肾脏移植排斥、钩端螺旋体病(leptospirosis)、白细胞黏附缺陷、硬化性苔癣(lichen sclerosus，LS)、兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、吕弗勒氏综合征(Loeffler's syndrome)、狼疮、狼疮性肾炎、马方综合征(Marfan syndrome；MFS)、肥大细胞活化综合征(mast cellactivation syndrome)、肥大细胞增多症(mastocytosis)、脑膜炎、脑膜瘤(meningioma)、间皮瘤、混合型结缔组织疾病、穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells syndrome)(荨麻疹-耳聋-淀粉样变性)、黏膜炎、多器官损伤综合征、多发性硬化、肌肉消耗(muscle wasting)、肌营养不良(muscular dystrophy)、重症肌无力(MG)、骨髓发育不良综合征、心肌炎、肌炎、鼻窦炎、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis)、新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID)、新生血管性青光眼、肾病综合征、神经炎、神经病理学疾病、非过敏原诱发的哮喘、肥胖、眼部过敏、视神经炎、器官移植排斥、Osier-Weber综合征、骨关节炎、成骨不全(osteogenesis imperfecta)、骨坏死、骨质疏松、骨关节炎(osterarthritis)、耳炎、先天性厚甲症(pachyonychia congenita)、佩吉特病(Paget's disease)、佩吉特骨病、胰腺炎、帕金森病、儿科风湿病(pediatric rheumatology)、骨盆炎症性疾病、天疱疮、寻常性天疱疮(pemphigus vulgaris；PV)、大疱性类天疱疮(BP)、心包炎(pericarditis)、周期性发热、牙周炎、腹膜子宫内膜异位(peritoneal endometriosis)、恶性贫血(艾迪生病)、百日咳、PFAPA(周期性发热口疮性咽炎及颈淋巴结病)、咽炎及腺炎(PFAPA综合征)、植物刺激诱发的炎症、肺囊虫感染、肺炎(pneumonia)、肺炎(pneumonitis)、毒葛/漆酚油诱发的炎症、结节性多动脉炎(polyarthritis nodosa)、多软骨炎(polychondritis)、多囊性肾病、风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatic)、巨细胞动脉炎(giant cell arteritis)、多发性肌炎、结肠袋炎(pouchitis)、再灌注损伤和移植排斥、原发性胆汁性肝硬化、原发性肺高压、原发性硬化性胆管炎(PSC)、直肠炎、牛皮癣、寻常型牛皮癣、牛皮癣性关节炎、牛皮癣表皮(psoriatic epidermis)、社会心理性应激病(psychosocial stress disease)、肺病、肺纤维化、肺高压、坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum)、化脓性肉芽肿晶状体后纤维增生(pyogenic granuloma retrolental fibroplasias)、化脓性无菌性关节炎、雷诺综合征(Raynaud's syndrome)、莱特尔病(Reiter's disease)、反应性关节炎、肾病、肾脏移植排斥、再灌注损伤、呼吸窘迫综合征、视网膜病、晶状体后纤维增生、雷诺综合征、风湿性心肌炎、风湿性疾病、风湿热、类风湿性关节炎、鼻炎、鼻炎性牛皮癣、红斑痤疮(rosacea)、结节病(sarcoidosis)、施尼兹勒氏综合征(Schnitzler syndrome)、巩膜炎、硬化症、硬皮病(scleroderma)、脊椎侧弯(scoliosis)、皮脂溢(seborrhea)、败血症(sepsis)、败血性休克、严重疼痛、塞扎里综合征(Sézary syndrome)、镰状细胞贫血(sickle cell anemia)、二氧化硅诱导的疾病(硅肺病)、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、皮肤病、皮肤刺激、皮疹、皮肤敏感(接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)、睡眠呼吸暂停、脊髓损伤、椎管狭窄、脊柱关节病(spondyloarthropathy)、运动损伤、扭伤及拉伤、史提芬强生综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中风、蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage)、晒伤、滑膜炎症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、系统性红斑狼疮、系统性肥大细胞增生(systemicmast cell disease，SMCD)、系统性血管炎、全身型幼年特发性关节炎、颞动脉炎(temporalarteritis)、腱炎(tendinitis)、腱鞘炎(tenosynovitis)、血小板减少症、甲状腺炎、组织移植、弓形虫病(toxoplasmosis)、沙眼、移植排斥、创伤性脑损伤、结核病、肾小管间质性肾炎(tubulointerstitial nephritis)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性综合征(TRAPS)、1型糖尿病、2型糖尿病、1型或2型糖尿病并发症、溃疡性结肠炎、荨麻疹、子宫肌瘤、葡萄膜炎、葡萄膜视网膜炎、血管再狭窄、血管炎、血管炎(NHLBI)、白斑病(vitiligo)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)及惠普尔病(Whipple's disease)。
在另外的实施方案中，提供了用于减轻至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的症状的方法。在一些实施方案中，所述方法包括识别具有至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的症状的哺乳动物，并且向所述哺乳动物提供一定量的本文描述的化合物，以有效改善症状(即减轻症状的严重程度)。
在一些实施方案中，至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症是炎性疾病或LPS诱导的内毒素休克。在一些实施方案中，该疾病是自身免疫性疾病。在特定的实施方案中，该自身免疫疾病是系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化(MS)、炎性肠病(IBD)、脓毒症、牛皮癣、舍格伦综合征(Sjoegren’s syndrome)、自身免疫性溶血性贫血、哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)、强直性脊柱炎、急性痛风和强直性脊柱炎、反应性关节炎、单关节关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎、幼年发病的类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎或牛皮癣关节炎。在其它的实施方案中，该疾病为炎症。在另一其它的实施方案中，该疾病是过度或破坏性免疫反应，例如哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和狼疮。
在一些实施方案中，至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症是炎性肠病(IBD)。本文使用的术语“炎性肠病”或“IBD”是描述胃肠道炎性障碍的集合术语，其最常见形式是溃疡性结肠炎和克罗恩病。可以使用本发明公开的化合物、组合物和方法治疗的其他形式的IBD包括转移性结肠炎、缺血性结肠炎、感染性结肠炎、化学性结肠炎、显微镜结肠炎(包括胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎)、非典型结肠炎、伪膜性结肠炎、暴发型结肠炎、孤独症性小肠结肠炎、未定型结肠炎、贝赫切特病(
Figure BDA0003045450350000681
disease)、胃十二指肠克罗恩病(gastroduodenal CD)、空肠回肠炎、回肠炎、回肠结肠炎、克罗恩(肉芽肿型)结肠炎、肠易激综合征、粘膜炎、放射诱导的肠炎、短肠综合征、乳糜泻、胃溃疡、憩室炎、结肠袋炎、直肠炎和慢性腹泻。
治疗或预防IBD还包括改善或减轻一个或多个IBD症状。如本文使用的，术语“IBD症状”是指检测到的症状(如腹痛、腹泻、直肠出血、体重减轻、发烧、食欲不振)，以及检测到的其他更严重的并发症(如脱水、贫血和营养不良)。对一些此类症状进行定量分析(例如，体重减轻、发烧、贫血等)。有些症状很容易通过血液测试(例如，贫血)或检测血液存在(如直肠出血)的化验(test)来确定。术语“其中所述症状减轻”是指可检测症状的定性或定量减轻，包括但不限于对疾病恢复率(例如，体重增加率)的可检测的影响。这种诊断通常通过粘膜内镜观察和内镜活检标本的病理检查来确定。
IBD的病程各不相同，并且常伴有疾病缓解和疾病恶化的间歇期。有各种方法描述了在患有IBD的受试者中，表征IBD的疾病活动性和严重程度以及对治疗的反应。根据本方法的治疗通常适用于患有任何疾病活动水平或程度的IBD的受试者。
在一些实施方案中，通过给药本文描述的组合物的化合物治疗的疾病或病症包括急性痛风和强直性脊柱炎、过敏性疾病(allergic disorders)、阿尔兹海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化、动脉粥样硬化、细菌感染、骨癌痛和由于子宫内膜异位引起的疼痛、BRAF耐受性黑色素瘤、脑干胶质瘤或垂体腺瘤、烧伤、黏液囊炎、肛门区癌、内分泌系统癌、肾癌或输尿管癌(例如，肾细胞癌和肾盂癌)、阴茎癌、小肠癌、甲状腺癌、尿道癌、血癌(如，急性髓性白血病)、舌癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、阴道癌和外阴癌、慢性髓性白血病、慢性或急性白血病、慢性疼痛、典型巴特综合征、普通感冒性结膜炎、冠心病、皮肤或眼内黑色素瘤、皮炎、痛经、湿疹、子宫内膜异位、家族性腺瘤息肉病、纤维肌痛、真菌感染、痛风、妇科肿瘤、子宫肉瘤、输卵管癌、头痛、血友病性关节病、帕金森病、艾滋病、带状疱疹、霍奇金病、亨廷顿病、高前列腺素E综合征(hyperprostaglandin Esyndrome)、流感、虹膜炎、幼年型关节炎、幼年发病的类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、腰及颈痛、淋巴细胞淋巴瘤、肌筋膜病、肌炎、神经痛，神经退行性疾病(如阿尔兹海默病)、神经炎性疾病、神经性疼痛、外阴癌、帕金森病、儿科恶性肿瘤、肺纤维化、直肠癌、鼻炎、肺结节病、软组织肉瘤、巩膜炎、皮肤癌、儿童期实体肿瘤、脊髓轴线肿瘤(spinal axistumors)、扭伤和拉伤，胃癌、中风、亚急性和慢性肌肉骨骼疼痛综合征(subacute andchronic musculoskeletal pain syndromes)(如黏液囊炎)、外科或牙科手术、流感或其他病毒感染相关症状、滑膜炎、牙痛、溃疡、子宫癌、子宫肉瘤、葡萄膜炎、血管炎、病毒感染、病毒感染(如流感)和伤口愈合。
用于评估患有溃疡性结肠炎的受试者的疾病活动的标准参见，例如Truelove等人(1955)Br Med J 2:1041-1048)。使用这些标准，可以将患有IBD的受试者的疾病活动表征为轻度疾病活动或严重疾病活动。不符合所有严重疾病活动标准和超过轻度疾病活动标准的受试者被归类为中度疾病活动。
本发明公开的治疗方法也可以应用于病程中的任何一点。在一些实施方案中，所述方法应用于在缓解期(即，非活动性疾病)的患有IBD的受试者。在这些实施方案中，本发明的方法通过延长缓解期(例如，延长非活动性疾病的时间)或通过预防、减少或延迟活动性疾病的发作来提供益处。在其它的实施方案中，方法可以应用于在活动性疾病期的患有IBD的受试者。这些方法通过缩短活动性疾病期的持续时间、减少或改善IBD的一个或更多个症状或治疗IBD而提供益处。
在临床实践中确定IBD治疗功效的措施已经进行了描述，并且包括例如以下：症状控制；瘘管闭合；所需皮质类固醇治疗的程度；以及生活质量的改善。健康相关的生活质量(HRQL)可以使用炎性肠病问卷(IBDQ)进行评估，该问卷在临床实践中广泛用于评估患有IBD的受试者的生活质量。(参见Guyatt等人(1989)Gastroenterology 96:804-810)。在一些实施方案中，所述疾病或状况是免疫介导的肝损伤、疾病或病症。
在一些实施方案中，所述至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症是酒精性肝炎。酒精性肝炎是一种特征为黄疸和肝衰竭的临床综合征，其在慢性和活动性酒精滥用的受试者中发展(develops)。(参见Akriviadis E.等人，Ann Gastroenterol.2016年4月至6月；29(2)：236–237)。酒精性肝炎可以引起肝细胞硬化和纤维化。糖皮质激素(如泼尼松龙)和磷酸二酯酶抑制剂(例如，己酮可可碱)可以用于治疗酒精性肝炎。本文描述的化合物可以用作酒精性肝炎的独立治疗(treatment)或与当前的治疗(treatment)组合治疗酒精性肝炎。
在一方面，本公开提供了在有需要的受试者中，治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或本文提供的药物组合物。
在一些实施方案中，所述至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症是系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、狼疮相关的或其他自身免疫性疾病或SLE的症状。系统性红斑狼疮的症状包括关节痛、关节肿胀、关节炎、疲劳、脱发、口疮(mouth sore)、淋巴结肿大、对阳光敏感、皮疹、头痛、麻木、刺痛、癫痫发作、视力问题、人格改变、腹痛、恶心、呕吐、心律失常、咳血和呼吸困难、皮肤色斑(patchy skin color)和雷诺现象。
组合疗法
还提供了治疗方法，其中向患者本文描述的化合物与一种或多种额外的活性剂或疗法组合给药。
因此，在一些实施方案中，治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症和/或与至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症共同出现或由于至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症加重或触发的疾病或症状(例如，过敏性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病和/或急性炎性反应)的方法，其包括向有需要的患者给药有效量的本文描述的化合物，任选地与额外的药剂组合(例如，第二、第三、第四或第五活性剂)，其可以用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症、与至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症相关的或共同出现的过敏性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病和/或急性炎性反应。用第二、第三、第四或第五活性剂的治疗可以在使用本文描述的化合物治疗之前、伴随本文描述的化合物治疗或在使用本文描述的化合物治疗之后进行。在一些实施方案中，本文描述的化合物与另一种活性剂以单一剂型组合。可以用于与本文描述的化合物组合的适合的疗法包括，但不限于，本文提供的治疗剂，或包含至少一种本文提供的治疗剂的组合。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与用于治疗炎性疾病或病症的药剂组合给药。可以用于与本文描述的化合物组合的用于治疗炎性疾病或病症的药剂的实例包括α-甲胎蛋白调节剂；腺苷A3受体拮抗剂；肾上腺髓质素配体；AKT1基因抑制剂；抗生素；抗真菌药；ASK1抑制剂；ATP酶抑制剂；β-肾上腺素受体拮抗剂；BTK抑制剂；钙调神经磷酸酶抑制剂；糖代谢调节剂；组织蛋白酶S抑制剂；CCR9趋化因子拮抗剂；CD233调节剂；CD29调节剂；CD3拮抗剂；CD40配体抑制剂；CD40配体受体拮抗剂；趋化因子CXC配体抑制剂；CHST15基因抑制剂；胶原蛋白调节剂；CSF-1拮抗剂；CX3CR1趋化因子调节剂；ecobiotics；嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂；EP4前列腺素受体激动剂；F1F0 ATP合成酶调节剂；法尼醇X受体(FXR和NR1H4)激动剂或调节剂；粪菌移植(FMT)；重组人膜结合型趋化因子(fractalkine)配体抑制剂；游离脂肪酸受体2拮抗剂；GATA3转录因子抑制剂；胰高血糖素样肽-2激动剂；糖皮质激素激动剂；糖皮质激素受体调节剂；鸟苷酸环化酶受体激动剂；HIF脯氨酸羟化酶抑制剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；HLAⅡ类抗原调节剂；缺氧诱导因子-1刺激剂；ICAM1基因抑制剂；IL-1β配体调节剂；IL-12拮抗剂；IL-13拮抗剂；IL-18拮抗剂；IL-22激动剂；IL-23拮抗剂；IL-23A抑制剂；IL-6拮抗剂；IL-7受体拮抗剂；IL-8受体拮抗剂；整合素α-4/β-1拮抗剂；整合素α-4/β-7拮抗剂；整合素拮抗剂；白细胞介素配体抑制剂；白细胞介素受体17A拮抗剂；白细胞介素-1β配体；白细胞介素1样受体2抑制剂；IL-6受体调节剂；JAK酪氨酸激酶抑制剂；Jak1酪氨酸激酶抑制剂；Jak3酪氨酸激酶抑制剂；乳铁蛋白刺激剂；LanC样蛋白2调节剂；白细胞弹性蛋白酶抑制剂；白细胞蛋白酶-3抑制剂；MAdCAM抑制剂；黑色素浓集激素(MCH-1)拮抗剂；黑皮质素激动剂；金属蛋白酶-9抑制剂；靶向微生物组的疗法(microbiome-targeting therapeutics)；利钠肽受体C激动剂；神经调节蛋白-4配体；NLPR3抑制剂；NKG2 D活化NK受体拮抗剂；核转录因子κB抑制剂；阿片受体拮抗剂；OX40配体抑制剂；氧化还原酶抑制剂；P2X7嘌呤受体调节剂；PDE 4抑制剂；Pellino同源物1抑制剂；PPARα/δ激动剂；PPARγ激动剂；蛋白fimH抑制剂；P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂；Ret酪氨酸激酶受体抑制剂；RIP-1激酶抑制剂；RIP-2激酶抑制剂；RNA聚合酶抑制剂；鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂；鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂；鞘氨醇-1-磷酸受体-5激动剂；鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂；鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂；干细胞抗原-1抑制剂；超氧化物歧化酶调节剂；SYK抑制剂；组织型转谷氨酰胺酶(tissue transglutaminase)抑制剂；TLR-3拮抗剂；TLR-4拮抗剂；Toll样受体8(TLR8)抑制剂；TLR-9激动剂；TNFα配体抑制剂；TNF配体抑制剂；TNFα配体调节剂；TNF拮抗剂；TPL-2抑制剂；肿瘤坏死因子14配体调节剂；肿瘤坏死因子15配体抑制剂；Tyk2酪氨酸激酶抑制剂；I型IL-1受体拮抗剂；辣椒素VR1激动剂；和连蛋白抑制剂，以及它们的组合。
腺苷A3受体拮抗剂包括PBF-677。
肾上腺髓质素配体包括肾上腺髓质素。
抗生素包括环丙沙星、克拉霉素、甲硝唑、万古霉素、利福霉素、利福昔明和妥舒沙星。
ASK1抑制剂包括GS-4997。
α-甲胎蛋白调节剂包括ACT-101。
抗CD28抑制剂包括JNJ-3133和阿巴西普。
β-肾上腺素受体拮抗剂包括NM-001。
BTK抑制剂包括GS-4059。
钙调神经磷酸酶抑制剂包括他克莫司和环孢菌素。
糖代谢调节剂包括ASD-003。
组织蛋白酶S抑制剂包括VBY-129。
CCR9趋化因子拮抗剂包括CCX-507。
CD233调节剂包括GSK-2831781。
CD29调节剂包括PF-06687234。
CD3拮抗剂包括NI-0401。
CD4拮抗剂包括IT-1208。
CD40配体抑制剂包括SAR-441344和letolizumab。
CD40基因抑制剂包括NJA-730。
CD40配体受体拮抗剂包括FFP-104、BI-655064。
伴侣蛋白结合免疫球蛋白(Chaperonin binding immunoglobulin protein)包括IRL-201805。
趋化因子CXC配体抑制剂包括LY-3041658。
CHST15基因抑制剂包括STNM-01。
胶原蛋白调节剂包括ECCS-50(DCCT-10)。
COT蛋白激酶抑制剂包括GS-4875。
CSF-1拮抗剂包括JNJ-40346527(PRV-6527)和SNDX-6352。
CX3CR1趋化因子调节剂包括E-6130。
Ecobiotics包括SER-287。
嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂包括柏替木单抗。
EP4前列腺素受体激动剂包括KAG-308。
F1F0 ATP合成酶调节剂包括LYC-30937EC。
重组人膜结合型趋化因子(fractalkine)配体抑制剂包括奎莫利单抗(E-6011)。
游离脂肪酸受体2拮抗剂包括GLPG-0974。
GATA3转录因子抑制剂包括SB-012。
胰高血糖素样肽-2激动剂包括替度鲁肽和apraglutide。
糖皮质激素受体激动剂包括布地奈德、二丙酸倍氯米松和地塞米松磷酸钠。
糖皮质激素受体调节剂/TNF配体抑制剂包括ABBV-3373。
鸟苷酸环化酶受体激动剂包括dolcanatide。
HIF脯氨酸羟化酶抑制剂包括DS-1093和AKB-4924。
HIF脯氨酸羟化酶-2抑制剂/缺氧诱导因子-1刺激剂包括GB-004。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括吉维司他。
组蛋白脱乙酰酶-6抑制剂包括CKD-506。
HLAⅡ类抗原调节剂包括HLAⅡ类蛋白调节剂。
ICAM1基因抑制剂包括alicaforsen。
IL-12拮抗剂包括优特克单抗(IL12/IL23)。
IL-13拮抗剂包括tralokinumab。
IL-18拮抗剂包括GSK-1070806。
IL-22激动剂包括RG-7880。
IL-23拮抗剂包括替拉珠单抗(tildrakizumab)、risankizumab(BI-655066)、mirikizumab(LY-3074828)、brazikumab(AMG-139)和PTG-200。
IL-23A抑制剂包括古塞库单抗。
IL-6拮抗剂包括奥洛珠单抗。
IL-7受体拮抗剂包括OSE-127。
IL-8受体拮抗剂包括克霉唑。
整合素α-4/β-1拮抗剂包括那他珠单抗。
整合素α-4/β-7拮抗剂包括依曲利组单抗(etrolizumab)(a4b7/aEb7)、维多珠单抗、carotegast methyl、TRK-170(a4b7/a4b1)、PN-10943，和PTG-100。
整合素拮抗剂包括E-6007。
白细胞介素配体抑制剂包括bimekizumab(IL-17A/IL-17F)。
白细胞介素受体17A拮抗剂包括布罗达单抗(brodalumab)。
白细胞介素-1β配体包括K(D)PT。
白细胞介素1样受体2抑制剂包括BI-655130。
IL-6受体调节剂包括olamkicept。
JAK酪氨酸激酶抑制剂包括托法替尼(1/3)、peficitinib(1/3)、TD-3504、TD-1473。Jak1酪氨酸激酶抑制剂包括披露在WO2008/109943中的化合物。其它的JAK抑制剂的实例包括，但不限于，AT9283、AZD1480、巴瑞替尼、BMS-911543、菲卓替尼、菲戈替尼(filgotinib)(GLPG0634)、gandotinib(LY2784544)、INCB039110、来他替尼、momelotinib(CYT0387)、NS-018、pacritinib(SB1518)、peficitinib(ASP015K)、鲁索替尼、托法替尼(之前的他索西替尼(tasocitinib))、XL019、乌帕替尼(ABT-494)、菲戈替尼(filgotinib)、GLPG-0555、SHR-0302，和brepocitinib(PF-06700841)(JAK1/Tyk2)。
Jak3酪氨酸激酶抑制剂包括PF-06651600。
乳铁蛋白刺激剂包括重组人乳铁蛋白(VEN-100)。
LanC样蛋白2调节剂包括BT-11。
白细胞弹性蛋白酶抑制剂/白细胞蛋白酶-3抑制剂包括替瑞司他(tiprelestat)。
MAdCAM抑制剂包括SHP-647(PF-547659)。
黑色素浓集激素(MCH-1)拮抗剂包括CSTI-100。
黑皮质素MC1受体激动剂包括ASP-3291和PL-8177。
金属蛋白酶-9抑制剂包括GS-5745。
微生物组调节剂(Microbiome modulator)包括ABI-M201。
利钠肽受体C激动剂包括普卡那肽。
神经调节蛋白-4配体包括NRG-4。
NKG2 D活化NK受体拮抗剂包括JNJ-4500。
NLPR3抑制剂包括达泮舒腈(dapansutrile)、BMS-986299、SB-414、MCC-950、IFM-514、JT-194、PELA-167和NBC-6。
法尼醇X受体(FXR和NR1H4)激动剂或调节剂包括AGN-242266、cilofexortromethamine(GS-9674)、EDP-305、EYP-001、GNF-5120、MET-409、nidufexor(LMB-763)、奥贝胆酸、TERN-101和tropifexor。
核转录因子κB抑制剂包括Thetanix。
阿片受体拮抗剂包括纳曲酮和IRT-103。
OX40配体抑制剂包括KHK-4083。
氧化还原酶抑制剂包括奥沙拉嗪。
Pellino同源物1抑制剂包括BBT-401。
P2X7嘌呤受体调节剂包括SGM-1019。
PDE 4抑制剂包括阿普斯特。
PPARα/δ激动剂包括elafibranor(GFT-1007)。
PPARγ激动剂包括GED-0507-34-Levo。
蛋白fimH抑制剂包括sibofimloc(EB-8018)。
P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂包括SEL-K2、AbGn-168H和neihulizumab。
Ret酪氨酸激酶受体抑制剂包括GSK-3179106。
RIP-1激酶抑制剂包括GSK-2982772。
RIP-2激酶抑制剂包括GSK-2983559。
鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂包括etrasimod。
鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂包括奥扎莫德(ozanimod)、mocravimod(KRP-203)和BMS-986166。
鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂/鞘氨醇-1-磷酸受体-5激动剂包括奥扎莫德。
鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂包括amiselimod(MT-1303)。
鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂包括OPL-002。
干细胞抗原-1抑制剂包括Ampion(DMI-9523)。
超氧化物歧化酶调节剂包括midismase。
Syk抑制剂包括GS-9876。
组织型转谷氨酰胺酶(tissue transglutaminase)抑制剂包括zampilimab。
TLR-3拮抗剂包括PRV-300。
TLR-4拮抗剂包括JKB-122。
Toll样受体8(TLR8)抑制剂包括E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、motolimod、瑞喹莫德、VTX-1463和VTX-763。
TLR-9激动剂包括cobitolimod、IMO-2055、IMO-2125、lefitolimod、利尼莫德、MGN-1601和PUL-042。
TNFα配体抑制剂包括阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗、DLX-105、Debio-0512、HMPL-004、CYT-020-TNFQb、Hemay-007和V-565。
TNF拮抗剂包括AVX-470、tulinercept和依那西普。
TPL-2抑制剂包括GS-4875。
肿瘤坏死因子14配体调节剂包括AEVI-002。
肿瘤坏死因子15配体抑制剂包括PF-06480605。
Tyk2酪氨酸激酶抑制剂包括PF-06826647和BMS-986165。
TrkA受体拮抗剂包括SNA-125。
I型IL-1受体拮抗剂包括阿那白滞素。
连蛋白抑制剂包括乙酸拉瑞唑来。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与抗炎剂组合给药。抗炎剂包括，但不限于NSAID、非特异性环氧化酶抑制剂和COX-2特异性环氧化酶抑制剂、金制剂(goldcompounds)、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
NSAID的实例包括，但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普嗪、二氟尼柳、吡罗昔康、消炎痛、依托度酸、非诺洛芬钙、酪洛芬、纳布美通钠、柳氮磺胺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂(即抑制COX-2的化合物，其针对COX-1的IC50至少比针对COX-2的IC50高50倍)，如塞来昔布、伐地考昔、罗美昔布、依托考昔和/或罗非昔布。
在另外的实施方案中，抗炎剂为水杨酸酯/盐。水杨酸酯/盐包括，但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠和胆碱和水杨酸镁。
抗炎剂也可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以选自可的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠和强的松。
在一些实施方案中，抗炎治疗剂为金制剂如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
在一些实施方案中，抗炎剂为代谢抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂(如甲氨蝶呤)或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(如来氟米特)。
在一些实施方案中，抗炎化合物为抗C5单克隆抗体(如依库丽单抗(依库丽单抗)或培克珠单抗(pexelizumab))、TNF拮抗剂(如依那西普)或英夫利昔单抗(其为抗TNFα单克隆抗体)。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与免疫抑制剂组合给药。在一些实施方案中，免疫抑制剂为甲氨蝶呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、咪唑硫嘌呤或霉酚酸酯。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与治疗IBD的药剂类别组合给药。可用于与本文描述的化合物组合的治疗IBD的药剂类别的实例包括ASK1抑制剂、β-肾上腺受体拮抗剂、BTK抑制剂、β-葡糖醛酸糖苷酶抑制剂、缓激肽受体调节剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、钙通道抑制剂、组织蛋白酶S抑制剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CD40配体受体拮抗剂、趋化因子CXC配体抑制剂、CHST15基因抑制剂、胶原蛋白调节剂、CSF-1拮抗剂、环氧化酶抑制剂、细胞色素P450 3A4抑制剂、嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂、EP4前列腺素受体激动剂、促红细胞生成素受体激动剂、重组人膜结合型趋化因子(fractalkine)配体抑制剂、游离脂肪酸受体2拮抗剂、GATA 3转录因子抑制剂、胰高血糖素样肽-2激动剂、糖皮质激素激动剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、HLAⅡ类抗原调节剂、IL-12拮抗剂、IL-13拮抗剂、IL-23拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-6受体调节剂、白细胞介素-7受体调节剂、IL-7拮抗剂、IL-8拮抗剂、整合素α-4/β-1拮抗剂、整合素α-4/β-7拮抗剂、整合素α-E拮抗剂、整合素拮抗剂、整合素β-7拮抗剂、白细胞介素配体抑制剂、白细胞介素-2配体、白细胞介素受体17A拮抗剂、白细胞介素-1β配体、白细胞介素-1β配体调节剂、IRAK4抑制剂、JAK酪氨酸激酶抑制剂、Jak1酪氨酸激酶抑制剂、Jak3酪氨酸激酶抑制剂、LanC样蛋白2调节剂、脂氧合酶调节剂、MAdCAM抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑皮质素激动剂、金属蛋白酶-9抑制剂、利钠肽受体C激动剂、神经调节蛋白-4配体、NKG2 D活化NK受体拮抗剂、阿片受体拮抗剂、阿片受体δ拮抗剂、氧化还原酶抑制剂、P2X7嘌呤受体激动剂、PDE 4抑制剂、吞噬作用刺激性肽调节剂、钾通道抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、蛋白fimH抑制剂、P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-5调节剂、STAT3基因抑制剂、干细胞抗原-1抑制剂、超氧化物歧化酶调节剂、超氧化物歧化酶刺激剂、SYK抑制剂、TGFβ1配体抑制剂、胸腺肽激动剂、TLR拮抗剂、TLR激动剂、TNFα配体抑制剂、TNF拮抗剂、肿瘤坏死因子14配体调节剂、II型TNF受体调节剂、Tpl 2抑制剂和连蛋白抑制剂。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与治疗IBD的药剂组合给药。可用于与本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、对映异构体、或氘代类似物组合的治疗IBD的药剂的实例包括本文提供的治疗炎性疾病或病症的那些，和ABX-464、阿达木单抗；alicaforsen、ALLO-ASC-CD、AMG-966、阿那白滞素、阿普斯特；Alequel；AMG-139；amiselimod、ASD-003、ASP-3291、AX-1505、BBT-401、巴柳氮；二丙酸倍氯米松；BI-655130、BMS-986184；布地奈德；CEQ-508；赛妥珠单抗；ChAdOx2-HAV、地塞米松磷酸钠、DNVX-078、依那西普；cibinetide；丁酸梭菌；ETX-201、戈利木单抗；GS-4997、GS-9876、GS-4875、GS-4059、英夫利昔单抗；美沙拉嗪、HLD-400、LYC-30937EC；IONIS-JBI1-2.5Rx、JNJ-64304500、JNJ-4447、纳曲酮；那他珠单抗；neihulizumab、奥沙拉嗪；PH-46-A、丙酰左旋肉碱；PTG-100；remestemcel-L；他克莫司；替度鲁肽；托法替尼；ASP-1002；优特克单抗；维多珠单抗；AVX-470；INN-108；SGM-1019；PF-06480605；PF-06651600；PF-06687234；RBX-8225、SER-287；Thetanix；TOP-1288；VBY-129；99mTc-膜连蛋白V-128；柏替木单抗；DLX-105；dolcanatide；FFP-104；菲戈替尼(filgotinib)；foralumab；GED-0507-34-Levo；吉维司他；GLPG-0974；iberogast；JNJ-40346527；K(D)PT；KAG-308；KHK-4083；KRP-203；乙酸拉瑞唑来；LY-3074828、midismase；olokizumab；OvaSave；P-28-GST；PF-547659；泼尼松龙；QBECO；RBX-2660、RG-7835；JKB-122；SB-012；STNM-01；Debio-0512；TRK-170；珠卡赛辛；ABT-494；Ampion；BI-655066；carotegast methyl；cobitolimod；elafibranor；etrolizumab；GS-5745；HMPL-004；LP-02、奥扎莫德(ozanimod)；peficitinib；奎莫利单抗(E-6011)；RHB-104；利福昔明；替拉珠单抗；tralokinumab；布罗达单抗；拉喹莫德；普卡那肽；vidofludimus；和AZD-058。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与治疗移植物抗宿主病的药剂组合给药。可用于与本文描述的化合物组合的治疗移植物抗宿主病的药剂的实例包括文本提供的治疗炎性疾病或病症的那些，和[18F]F-AraG、AM-01、α1抗胰蛋白酶刺激剂：AAT-IV和CSL-964；Allocetra、efavaleukin alfa(AMG-592)、三氧化二砷、ATIR-101、贝拉西普、贝利单抗；β-内酰胺酶调节剂：ribaxamase、硼替佐米、维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)、溴莫尼定、酒石酸溴莫尼定、大麻二酚、环孢菌素、CYP-001、um、dilanubicel、阿法链道酶、DSM-9843、依库丽单抗、EDP-1066、依维莫司、Furestem、GL-101、伊鲁替尼、IMSUT-CORD、IRX-4204、伊曲珠单抗(itolizumab)、KD-025、MaaT-013、米拉组单抗、咪唑立宾、霉酚酸酯、MSCTC-0010、nalotimagene carmaleucel、MET-2、尼洛替尼、narsoplimab(OMS-721)、pacritinib、PF-05285401、ProTmune、QPI-1002、remestemcel-L、RGI-2001、saratin、SCM-CGH、西罗莫司、T-allo10、替米沙坦、TOP-1288、TZ-101、voclosporin；CCR5趋化因子拮抗剂:leronlimab(PRO-140)；CD40配体受体拮抗剂:iscalimab；补体C1亚成分抑制因子：CE-1145、sutimlimab、Cinryze、BIVV-009；B淋巴细胞抗原CD20抑制剂：奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗；CASP9基因刺激剂：rivogenlecleucel；CD3拮抗剂或CD7抑制剂：T-Guard；补体C5a因子抑制剂：olendalizumab；二肽基肽酶IV抑制剂：begelomab；JAK1/2酪氨酸激酶抑制剂：鲁索替尼；Jak1酪氨酸激酶抑制剂：伊他替尼(itacitinib)；白细胞介素-2配体：阿地白介素；白细胞介素22配体：F-652；IL-2受体α亚基抑制剂：巴利昔单抗和伊诺莫单抗；IL-6受体激动剂：PLX-1；IL-6受体拮抗剂：克拉扎珠单抗(clazakizumab)；OX40配体抑制剂：KY-1005；此类OX40抑制剂的实例是披露在U.S.8,450,460中的化合物，其全部内容通过引用并入本文中；信号转导CD24调节剂：CD24-IgFc；生长激素抑制素受体激动剂：兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(Thymoglobulin)；和鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂：ponesimod。
本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与治疗原发性硬化性胆管炎的药剂组合给药。可用于与本文描述的化合物组合的治疗原发性硬化性胆管炎的药剂的实例包括文本提供的治疗炎性疾病或病症的那些，和BTT-1023、CM-101、二十二碳六烯酸、GRI-0124、HTD-1801、HTD-2802、羟甲香豆素、IDN-7314、NGM-282、去甲熊去氧胆酸(norursodeoxycholic acid)、ORBCEL-C、整合素α-V/β-1和β-6拮抗剂：PLN-74809；PPARδ激动剂：seladelpar lysine；SCT-5-27、PTGS2基因和TGFβ1基因抑制剂：SCT-5-27和STP-705；法尼醇X受体(FXR、NR1H4)激动剂或调节剂：AGN-242266、cilofexor tromethamine(GS-9674)、EDP-305、EYP-001、GNF-5120、MET-409、nidufexor(LMB-763)、奥贝胆酸、TERN-101、tropifexor；肝脏X受体拮抗剂：DUR-928；和CCR5/CCR2趋化因子拮抗剂：cenicriviroc。
在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂选自：HIV组合药物、治疗HIV的其它药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶的抑制剂、HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗，或上述的药学上可接受的盐，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其它药物，或上述的药学上可接受的盐，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂是免疫调节剂，例如，免疫刺激剂或免疫抑制剂。在某些其它的实施方案中，免疫调节剂是能够改变免疫检查点功能的药剂，所述免疫检查点包括CTLA-4、LAG-3、B7-H3、B7-H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200和/或PD-1通路。在其它的实施方案中，免疫调节剂是免疫检查点调节剂。示例性的免疫检查点调节剂包括抗-CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗)、抗-LAG-3抗体、抗-B7-H3抗体、抗-B7-H4抗体、抗-Tim3抗体、抗-BTLA抗体、抗-KIR抗体、抗-A2aR抗体、抗CD200抗体、抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体、抗CD28抗体、抗-CD80或-CD86抗体、抗-B7RP1抗体、抗-B7-H3抗体、抗-HVEM抗体、抗-CD137或-CD137L抗体、抗-OX40或-OX40L抗体、抗-CD40或-CD40L抗体、抗-GAL9抗体、抗-IL-10抗体和A2aR药物。对于某些此类免疫通路基因产物，预期使用此类基因产物的拮抗剂或激动剂，以及使用此类基因产物的小分子调节剂。在一些实施方案中，免疫调节剂包括那些能够改变细胞因子介导的信号传导通路中的介质功能的药剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如，本文所述的化合物)可以以本文描述的化合物的任何剂量(例如，10mg至1000mg的化合物)与一种或多种(例如，一、二、三、四、一或二、一至三、或一至四种)额外的治疗剂组合。
本文描述的化合物可以与本文提供的药剂组合(以化合物的任何剂量，例如，50mg至500mg的化合物)，如同每种剂量单独地并且具体地列出一样。
在一些实施方案中，提供了包含药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含本文描述的化合物或本文描述的化合物与至少一种额外的治疗剂，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，提供包含本文公开的化合物或药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体或其氘代类似物的试剂盒，其与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、或一至三种或一至四种)额外治疗剂组合。本公开提供的任何药物组合物可以在试剂盒中使用，如同用在试剂盒中的每种和每一个组合物都被具体地并且单独地列出。在一些实施方案中，试剂盒包含用于治疗炎性疾病或病症的说明书。在一些实施方案中，试剂盒中的说明书涉及治疗IBD的药物组合物的使用。
制品(Articles of manufacture)
提供了包含容器的制品，其中含有本文描述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。所述制品可以是瓶子、小瓶、安瓿、单次使用的用后即弃的涂药器(single-usedisposable applicator)等，其含有本公开中提供的药物组合物。该容器可以由各种材料(如玻璃或塑料)形成，并且在一个方面还包括在容器上或与容器相关的标签，其指示用于治疗癌症或炎性病症的用法说明(directions)。
应当理解，活性成分可以包装在能够提供合理化学和物理稳定性的任何材料中，例如铝箔袋。
还提供了药物组合物的单位剂型，其包含本文描述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
本公开中提供的任何药物组合物可以被用于制品中，就像每个和每种组合物均被具体地和单独地列出用于制品。
还提供了试剂盒，其包含本文描述的化合物、标签，和/或说明书，所述说明书指示该化合物用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症。
还提供了制品，其包括本文描述的化合物；和容器。在一些实施方案中，所述容器可以是小瓶、罐(jar)、安瓿、预装注射器或静脉袋。
本公开的化合物的制剂，即本文描述的化合物或本文描述的化合物与另外的药剂的组合的制剂，可以通过将所述化合物或其盐与一种或多种无毒的药学上可接受的媒介物、载体和/或稀释剂和/或辅料(在本文中统称为赋形剂或载体物质)混合来实现。本公开的化合物可以通过任何合适的途径给药，优选以适合于该途径的药物组合物的形式和治疗有效的剂量给药。用于本公开的化合物或化合物的组合可以按照含有常规药物赋形剂的剂量制剂进行口服、粘膜、肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内和鼻内)递送。
在一些实施方案中，本文描述的化合物和另外的治疗剂的组合可以按照固定剂量或组合剂量制剂配制在片剂、胶囊剂或预混IV溶液中。在另一个实施方案中，所述固定剂量组合优选地包含本文描述的化合物和另外的抗炎剂。其他固定剂量制剂可以包括预混合液体、悬浮液、酏剂、雾化喷雾剂或贴剂呈现形式(presentations)。如本文使用的，固定剂量或组合剂量制剂与共同同时给药本文描述的化合物的活性成分和至少一种另外的治疗剂同义。
本文还提供了用于治疗受试者的方法，所述受试者正在经历一种或多种用于治疗炎性疾病或病症的标准疗法，所述方法包括向所述受试者给药或共同给药本文描述的化合物。因此，本文描述的一种或多种化合物可以在给药另一种用于治疗炎性疾病或病症的治疗剂或它们的组合之前、期间或之后进行给药。
在一些实施方案中，受试者可以是下述的人：所述人(i)用炎性疾病或病症的至少一种治疗基本上难以治愈，或(ii)在用炎性疾病或病症的治疗方案(treatment)进行治疗后复发，或(i)和(ii)均有。在一些实施方案中，受试者是用炎性疾病或病症的至少两种、至少三种或至少四种治疗(包括炎性疾病或病症的标准或实验治疗)难以治愈的。
当与本文公开的化合物组合使用时，上面的治疗剂可以按照，例如以参考手册例如医师案头参考(Physicians’Desk Reference)中指示的量，或合格护理人员(即本领域普通技术人员)通常知晓的量进行使用。在本公开的方法中，这些其它的治疗剂可以在给药本文描述的化合物之前，同时或之后给药。当顺应于这些时，某些其它的治疗剂可以组合成单一制剂或试剂盒。例如，片剂、胶囊剂或液体制剂可以与其他片剂、胶囊剂或液体制剂组合成固定的或组合的剂量制剂或方案(regimen)。其他组合可以单独给出、同时给出或以其他方式给出。
上述响应标准的任何改进已经通过本公开的方法来具体提供。
合成
本公开的化合物可以使用本文公开的方法及其常规的修饰来制备，所述常规修饰鉴于本文的公开内容(disclosure)和本领域公知的方法是显而易见的。除了本文的教导外，还可以使用常规和公知的合成方法。典型的式(I)化合物的合成可以按照下面实施例的描述来完成，所述式(I)化合物例如具有由一种或多种式(I)描述的结构的化合物，或本文公开的其它式或化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、对映异构体、互变异构体或氘代类似物。
一般合成
根据本公开的化合物的典型实施方案，所述化合物可以使用一般合成方案和/或下面描述的实施例来合成。鉴于本文的描述，显而易见的是，所述一般方案可以通过使用具有类似结构的其他物质替换起始物质而改变，从而得到相应不同的产物。下面对合成的描述提供了许多实施例，说明起始物质如何变化以提供相应的产物。起始物质通常从商业来源获得，或使用合成化合物的公开方法(其是本公开的实施方案)合成，检测待合成的化合物的结构将提供每个取代基的鉴别。根据本文中的实施例，最终产物的确定通常将使得所需起始物质的确定通过简单检查过程而变得显而易见。本文反应方案中使用的基团标记(group labels)(例如，R1，Ra)仅用于说明目的，并且除非另有说明，否则不一定与其他地方用于描述式(I)化合物或本文描述的任何式，或它们的方面或片段的标记的名称或功能相匹配。
合成反应参数
本公开的化合物可由可容易获得的起始物质使用(例如)以下一般方法和程序来制备。应了解，当给定典型或优选工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比率、溶剂、压力等)时；除非另外说明，否则还可使用其它工艺条件。最优选反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可由所属领域技术人员利用常规优化程序来测定。
另外，如所属领域技术人员将显而易见，常规保护基对于防止某些官能团经历非所需反应来说可能是必需的。用于各种官能团的适合保护基以及用于保护特定官能团并去保护特定官能团的适合条件在本领域为熟知的。举例来说，许多保护基描述于T.W.Greene和G.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis,第三版,Wiley,New York，和其中所引用的参考文献中。
此外，本公开的化合物可含有一或多个不对称(“手性”)中心。因此，如果需要，那么此类化合物可制备或分离为纯立体异构体，即为单一对映异构体或非对映异构体，或为立体异构体富集混合物。除非另外指示，否则所有此类立体异构体(和富集混合物)均包括于本公开的范围内。纯立体异构体(或富集混合物)可使用(例如)本领域熟知的光学活性起始物质或立体选择性试剂来制备。可替代地，此类化合物的外消旋混合物可使用(例如)手性柱色谱、手性拆分剂等来分离。
以下反应的起始物质为一般已知的化合物或可利用已知程序或其明显修改来制备。举例来说，许多起始物质可购自商业供货商，诸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)。其它起始物质可利用描述于标准参考文本中的程序或其明显修改来制备，所述标准参考文本例如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley,and Sons,1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)organic Reactions，第1-40卷(JohnWiley,and Sons,1991)、March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley,and Sons,第5版,2001)和Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.,1989)。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其一起描述的反应条件下为惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、乙醚、甲醇、吡啶等)。除非相反地说明，否则本公开反应中所使用的溶剂为惰性有机溶剂，并且反应是在惰性气体、优选地氮气下进行。
术语“足量(q.s.)”意谓添加足以实现规定功能的量(例如)以使得溶液达到所需体积(即100％)。
本文提供的化合物可以根据下面提供的一般方案合成。在下面的方案中，应当理解的是，其中所示的每一种化合物可以具有任何步骤所需的保护基团。标准保护基团完全在本领域技术人员的知晓范围内。
方案1显示了用于合成本文提供的化合物(例如，式I化合物)的示例性合成路线。式I化合物或其它式的化合物或本文公开的化合物通常通过首先提供分子核心503，然后使用合适的偶联条件(例如，Suzuki偶联)连接需要的R1取代基，以及使用合适的酰胺偶联条件连接需要的苯基酰胺取代基(在苯基上被R2-R6取代)来制备。在方案1中，Y、Z、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7如本文所定义，环Y'任选地包括一个或两个在X3、X4和X5之间的双键，R51是离去基团(例如卤素)；R52是C1-6烷基；R53是羟基或离去基团(例如卤素)；R54是适于进行偶联反应的部分(例如，硼酸或卤素)；R55是O(即氧代)或N，其中如果R55是N，则R55是与E1的任选的环的组成部分；E1是任选在R55环化的双键N-辅助物，或E1可以是单键N-保护基和R8；并且R56是适于进行金属催化的偶联反应的部分(例如，卤素或硼酸或其酯)。
在方案1中，化合物501与化合物502在标准亲核置换条件下(例如，使用碱)于合适的溶剂(例如，THF等)中，任选地在惰性气氛下反应以提供化合物503。通常，使用强碱(例如氢氧化钾或丁基锂)将化合物502去质子化，然后将其与化合物501接触。该反应在惰性溶剂中进行，例如二氯甲烷或THF。该反应通常在约-78至0℃的温度进行约5分钟至约1小时，或在约0至50℃的温度进行约1小时至约12小时。当该反应基本完成时，产物化合物503通过常规方式进行分离。
化合物503与化合物507在标准金属催化偶联条件下(例如，使用钯催化剂)于合适的溶剂(例如，二噁烷、水等)中，任选地在惰性气氛下偶联以获得化合物508。化合物507是式R1–R54的适当的衍生物。如果R54是硼酸–B(OH)2或其酯，则化合物507偶联到化合物503，其中R56是卤素(例如，Br)。如果R54是卤素，则化合物503可以首先用适当的硼源(例如双(频哪醇合)二硼)进行偶联以在R56处提供硼酸或其酯。所述偶联反应在惰性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺水溶液)中，在弱碱(例如乙酸钾、碳酸钾、碳酸氢钠)存在下进行。所述反应通常在约60至150℃的温度，在具有适当配体的金属催化剂(例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))存在下，进行约10分钟至约12小时。当该反应基本完成时，产物化合物508通过常规方式进行分离。
方案1
Figure BDA0003045450350000871
化合物508在足以除去E1的酸性条件下反应。例如，如果E1是连接到N的双键(如当E1是二苯基次甲基时)，则化合物508可以在水或醇存在下与酸接触。例如，化合物508可以在适当溶剂(如甲醇/二噁烷)中与HCl接触。或者，如果E1是连接到N的单键(如当E1是三苯基甲基或叔丁氧基羰基时)，则化合物508可以在惰性溶剂(例如，二噁烷或二氯甲烷)中与酸(例如，HCl或三氟乙酸)接触。在除去E1后，化合物508的N-H衍生物与化合物505在标准酰胺偶联条件下于合适的溶剂(例如，THF等)中，任选地在惰性气氛下进行反应以获得化合物510。在化合物505中，R53可以是离去基团(例如，卤代)或-OH。在R53为-OH的情况下，使用合适的试剂(例如HATU)活化化合物505，并且在碱(例如，有机碱，如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下将其与化合物508接触。所述反应在惰性溶剂中进行，例如二氯甲烷、DMF或THF。在R53为离去基团的情况下，在惰性溶剂(例如二氯甲烷或THF)中于碱(例如，有机碱，如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下将化合物505与化合物508接触。反应通常在约0至30℃的温度进行约5分钟至约12小时。当该反应基本完成时，产物化合物510通过常规方式进行分离。
或者，在方案1中，化合物503在足以除去E1的酸性条件下反应。例如，如果E1是连接到N的双键(如当E1是二苯基次甲基时)，则化合物503可以在水或醇存在下与酸接触。例如，化合物503可以在适当溶剂(如甲醇/二噁烷)中与HCl接触。或者，如果E1是连接到N的单键(如当E1是三苯基甲基或叔丁氧基羰基时)，则化合物503可以在惰性溶剂(例如，二噁烷或二氯甲烷)中与酸(例如，HCl或三氟乙酸)接触。在除去E1后，化合物503的N-H衍生物与化合物505在标准酰胺偶联条件下于合适的溶剂(例如，THF等)中，任选地在惰性气氛下进行反应以获得化合物506。在化合物505中，R53可以是离去基团(例如，卤代)或-OH。在R53为-OH的情况下，使用合适的试剂(例如HATU)活化化合物505，并且在碱(例如，有机碱，如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下将其与化合物503接触。所述反应在惰性溶剂中进行，例如二氯甲烷、DMF或THF。在R53为离去基团的情况下，在惰性溶剂(例如二氯甲烷或THF)中于碱(例如，有机碱，如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下将化合物505与化合物503接触。反应通常在约0至30℃的温度进行约5分钟至约12小时。当该反应基本完成时，产物化合物506通过常规方式进行分离。
化合物506与化合物507在标准金属催化偶联条件下(例如，使用钯催化剂)于合适的溶剂(例如，二噁烷、水等)中，任选地在惰性气氛下偶联以获得化合物510。化合物507是式R1–R54的适当的衍生物。如果R54是硼酸–B(OH)2或其酯，则化合物507偶联到化合物506，其中R56是卤素(例如，Br)。如果R54是卤素，则化合物506可以首先用适当的硼源(例如双(频哪醇合)二硼)进行偶联以在R56处提供硼酸或其酯。所述偶联反应在惰性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺水溶液)中，在弱碱(例如乙酸钾、碳酸钾、碳酸氢钠)存在下进行。在约60至150℃的温度，所述反应通常在具有适当配体的金属催化剂(例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)或[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))存在下，进行约10分钟至约12小时。当该反应基本完成时，产物化合物510通过常规方式进行分离。
化合物510在Y'-Z任选地还原以形成如化合物511中的环Y-Z。在合适的条件下，包括还原剂(例如氢)，和金属催化剂，任选地于惰性溶剂中，化合物510在Y'-Z处还原。例如，在0至30℃，于惰性溶剂(例如，THF、乙酸乙酯、甲醇)中，化合物510与加压氢气体(例如，20至5000psi)接触约30分钟至约12小时。通常，化合物510在标准水性水解条件下(例如，使用碱或酸)于适当的水性介质(例如，THF和水、乙醇和水等)中，任选地在惰性气氛下进行水解以获得化合物511。所述反应通常在约0至30℃的温度进行约10分钟至约1小时；或在更高的温度，即30至100℃下进行约10分钟至约1小时。当所述反应基本完成时，式I产物通过常规方式进行分离。
应当理解，R1取代基可在除去E1部分之前(如方案1展示的)或之后加入。因此，R1部分可以用在方案1中展示的式R1–R54的适当试剂，在偶联反应条件下，偶联至核心-E1化合物503。或者，R1部分可以用式R1–R54的适当试剂，偶联至核心化合物506，随后与化合物505反应，如方案1所示。
任选合成
在一些实施方案中，化合物501可以通过方案2中说明的路线进行合成。例如，合成化合物501-1的替代路线在方案2中进行展示。在方案2的实施方案中，R57为H、烷氧基或OH，并且R51为卤素(例如溴或氯)。化合物515在适宜还原含羰基部分(例如醛、酯或羧酸)的条件下，于适宜的溶剂(例如，THF等)中，任选地在惰性气氛下还原以获得化合物516。所述还原反应在惰性溶剂(例如THF)中进行，其中化合物515与还原剂(例如硼氢化锂、氢化铝锂或硼烷)进行接触。所述反应通常在约0至100℃的温度进行约10分钟至约24小时。当该反应基本完成时，产物化合物516通过常规方式进行分离。将化合物516卤化以获得化合物501-1。卤化反应在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中进行，其中化合物516与合适的脱卤化氢剂(例如，四溴化碳和三苯基膦或HCl)进行接触。所述反应通常在约0至50℃的温度进行约10分钟至约24小时。当该反应基本完成时，产物化合物501-1通过常规方式进行分离。
方案2
Figure BDA0003045450350000901
在一些实施方案中，化合物508可以通过方案3中说明的路线进行合成。例如，合成化合物508-1的替代路线在方案3中进行展示，其中所述环Y-Z形成四氢异喹啉基。在方案3的实施方案中，R54为硼酸-B(OH)2，R55为O，E1为保护基团(例如，叔丁氧基羰基)，并且在E1和R55之间的任选的环不存在。R52如上面定义。化合物520与化合物507在标准金属催化偶联条件下(例如，使用钯催化剂)于合适的溶剂(例如，乙腈、水等)中，任选地在惰性气氛下偶联以获得化合物521。所述偶联反应在惰性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺水溶液)中，在弱碱(例如碳酸钠)存在下进行。所述反应通常在约60至150℃的温度，在具有适当配体的金属催化剂(例如双(三苯基膦)二氯化钯(II))存在下，进行约10分钟至约12小时。当该反应基本完成时，产物化合物521通过常规方式进行分离。化合物521与化合物522在Heck金属催化偶联条件下(例如，使用钯催化剂)于合适的溶剂(例如，DMF等)中，任选地在惰性气氛下偶联以获得化合物523。化合物522是适宜的丙烯酸酯衍生物。所述偶联反应在惰性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺水溶液)中，在弱碱(例如三乙胺)存在下进行。所述反应通常在约60至150℃的温度，在金属催化剂(例如乙酸钯(II))存在下，进行约10分钟至约12小时。化合物523在合适的条件下，包括还原剂(例如氢)，和金属催化剂，任选地于惰性溶剂中进行还原。例如，在0至100℃，于惰性溶剂(例如，甲醇和THF)中，化合物523与加压氢气体(例如，20至5000psi)接触约30分钟至约12小时。当该反应基本完成时，产物化合物508-1通过常规方式进行分离。
方案3
Figure BDA0003045450350000911
在一些实施方案中，化合物511可以通过方案4中说明的路线进行合成。例如，合成化合物510-1的替代路线在方案4中进行展示，其中所述环Y-Z形成四氢异喹啉基或色满。在方案4中，X3为O或N，并且Y’-Z形成色烯基或喹啉基。R52如上所述。化合物510-1的反应在标准还原条件下进行以获得化合物510-2。化合物510-1在合适的条件下，包括还原剂(例如氢)，和金属催化剂，任选地于惰性溶剂中进行还原。例如，在0至30℃，于惰性溶剂(例如，THF、乙酸乙酯、甲醇)中，化合物510-1与加压氢气体(例如，20至5000psi)接触约30分钟至约12小时。产物化合物510-2通过常规方式进行分离。化合物510-2在标准水性水解条件下(例如，使用碱或酸)于适当的水性介质(例如，THF和水、乙醇和水等)中，任选地在惰性气氛下进行水解以获得化合物511-1。所述反应通常在约0至30℃的温度进行约10分钟至约1小时；或在更高的温度，即30至100℃下进行约10分钟至约1小时。当该反应基本完成时，产物化合物511-1通过常规方式进行分离。
方案4
Figure BDA0003045450350000921
在一些实施方案中，化合物515可以通过方案5中说明的路线进行合成。例如，合成化合物515-1的替代路线在方案5中进行展示，其中所述环Y-Z形成色烯基。R56如上所述，并且R57为甲氧基。化合物525形成化合物527的反应通过在惰性溶剂(例如乙腈)中使化合物525与炔烃526以及金属催化剂(例如氯化铜(II))接触来进行。所述反应通常在约0至30℃的温度进行约10分钟至约24小时。当该反应基本完成时，产物化合物527通过常规方式进行分离。然后化合物在标准条件下(例如，使用金催化剂)，于合适的溶剂中(例如，二氯甲烷)，任选地在惰性气氛下进行环化以获得化合物515-1。所述反应通常在约0至30℃的温度，在金属催化剂(例如，(乙腈)[(2-联苯)二叔丁基膦]六氟锑酸金(I))存在下，进行约10分钟至约12小时。当该反应基本完成时，产物化合物515-1通过常规方式进行分离。
方案5
Figure BDA0003045450350000922
用在本文提供的方法中的适当的被取代的化合物可从商业来源购买或通过已知方法进行合成。化合物511的异构体的拆分可以根据需要使用标准手性分离/拆分条件(例如色谱法、结晶法等)进行。
实施例
采用例如在下面的反应方案和示例中描述的适当的程序，制备本文描述的新颖的化合物的方法对于本领域技术人员来说是明显的。
实施例1
Figure BDA0003045450350000931
合成8-溴-2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-5-甲酸乙酯(1A)：在室温(and atRT)，向搅拌的4-溴-2,3-二羟基苯甲酸乙酯(16.8g，64.4mmol)在DMF(168mL)的溶液中加入K2CO3(44.5g，322mmol)和二溴甲烷(18.3g，96.5mmol)，并将该反应加热至120℃并维持6h。将该混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以获得粗制物质。所述物质通过100-200目硅胶柱色谱进行纯化，并用30％在己烷中的EtOAc进行洗脱以获得化合物1A。
合成(8-溴-2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-5-基)甲醇(1B)：在0℃，向搅拌的化合物1A(16.0g，55.7mmol)在THF(160mL)的溶液中加入2MLiBH4在THF(167mL，334mmol)的溶液。将该反应混合物在40℃加热并搅拌4h。反应完成后，将该混合物冷却至0℃，用冰水淬灭并搅拌30min。将该混合物用2N HCl水溶液酸化(pH～4-5)并加热至40℃并维持2h。将该混合物冷却至室温并将pH用饱和NaHCO3溶液进行调整(pH～8-9)，并用EtOAc进行萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以获得粗制物质。所述物质通过230-400目硅胶柱色谱进行纯化，并用50％在己烷中的EtOAc进行洗脱以获得化合物1B。
合成5-溴-8-(溴甲基)-2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯(1C)：在0℃，向搅拌的1B(12.0g，49.0mmol)在二氯甲烷(240mL)的溶液中加入三苯基膦(19.2g，73.4mmol)和四溴化碳(24.4g，73.4mol)并将该混合物在室温搅拌1h。将该混合物在真空下浓缩以获得粗制物质。所述物质通过100-200目硅胶柱色谱进行纯化，并用4-10％在己烷中的EtOAc进行洗脱以获得化合物1C。
合成(S)-3-(8-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸甲酯(1D)：在室温，向搅拌的((二苯基亚甲基)氨基)乙酸甲酯(-((diphenylmethylene)amino)acetate)(9.70g，38.4mmol)在二氯甲烷(291mL)的溶液中加入(-)-辛可尼丁(1.14g，3.83mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，加入KOH(78mL，50％aq)，然后加入化合物1C(13.0g，42.2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌6h。将该反应混合物用水稀释并搅拌15分钟。加入DCM并将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以获得粗制物质。所述粗制化合物1D无需任何纯化即使用。
合成(S)-2-氨基-3-(8-溴-2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸甲酯(1E)：向搅拌的1D(22.0g，45.8mmol)在MeOH(110mL)的溶液中加入在1,4-二噁烷的HCl(154mL，4N)。将该反应混合物在室温搅拌72h。将该反应混合物在减压下浓缩，在水中溶解，并用EtOAc洗涤。将水层用饱和NaHCO3调整至pH～8并用EtOAc进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以获得粗制物质。所述物质通过230-400目硅胶柱色谱进行纯化，并用2％在DCM中的MeOH进行洗脱以获得外消旋的1E的60:40混合物。将该异构体的混合物通过SFC进行纯化以获得化合物1E。在0℃，向化合物1E(7.00g，22.1mmol)在二氯甲烷(70.0mL)的溶液中加入在1,4-二噁烷中的HCl(22.1mL，4N)并将该反应混合物在室温搅拌1h。将该反应混合物在真空下浓缩以获得化合物1E。
Figure BDA0003045450350000941
合成(S)-3-(8-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸甲酯(1F)：向搅拌的1E(116mg，0.37mmol)在DCM(3.7mL)的溶液中加入2,6-二氟苯甲酰氯(0.06mL，0.44mmol)和DIPEA(0.32mL，1.8mmol)。将该反应混合物搅拌10min，然后向该反应混合物加入DCM和水。将水层分离并用DCM萃取(2次)。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质在硅胶柱上进行纯化，用在Hex中的EtOAc(0-50％)洗脱以获得标题化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸甲酯(1G)：向搅拌的1F(154mg，0.34mmol)在DMA的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(171mg，0.68mmol)，随后加入KOAc(99mg，1.0mmol)和cataCXium A Pd G3(12mg，0.02mmol)。将反应容器用氮气冲洗然后加热至90℃并维持1hr。将EtOAc和水加入该反应混合物中。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。将有机层用水(4x)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质在硅胶上进行纯化，其用在Hex中的EtOAc(0-50％)洗脱以获得标题化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸甲酯(1H)：向微波小瓶加入在二噁烷(0.6mL)中的1G(47mg，0.09mmol)，3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(19mg，0.08mmol)，Pd(PPh3)4(4.5mg，0.004mmol)和Na2CO3水溶液(0.12mL，2M)。将该反应混合物在130℃搅拌30min。加入EA和水，并将该混合物酸化至pH～3-4。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物以及水解的酯，无需进一步纯化即使用。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸(1)：向搅拌的1H(42mg，0.08mmol)在THF(0.5mL)和水(0.5mL)的溶液中加入LiOH·H2O(33mg，0.78mmol)。将该反应混合物搅拌15min，然后在减压下浓缩。将该物质通过反相HPLC进行纯化以获得标题化合物。MS(m/z)521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.6(s,1H),9.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.63(ddd,J＝8.6,7.1,1.6Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.28(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.19-7.09(m,2H),6.82-6.72(m,2H),4.64(td,J＝8.8,5.2Hz,1H),4.30-4.26(m,2H),4.20-4.15(m,2H),3.67(s,3H),3.20(dd,J＝13.9,5.2Hz,1H),2.87(dd,J＝14.0,9.6Hz,1H)。
实施例2
Figure BDA0003045450350000961
合成1-溴-4-(三氟甲基)异喹啉-3-胺(2A)：向搅拌的1-溴异喹啉-3-胺(1.56g，6.5mmol)在MeCN的溶液中加入3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘杂氧杂环戊烷(2.22g，7.8mmol)和三(三甲基甲硅烷)氯硅烷(2.2ml，7.8mmol)。将该混合物加热至80℃并维持1h。将EtOAc和水加入该反应混合物中。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。将有机层用水(4次)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质在硅胶上进行纯化，其用在Hex中的EtOAc(0-20％)洗脱以获得标题化合物。
合成1-甲基-4-(三氟甲基)异喹啉-3-胺(2B)：根据呈现的实施例1的合成化合物1H的方法制备标题化合物，其以三甲基环三硼氧烷和2A开始。
合成3-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)异喹啉(2C)：向搅拌的2B(54mg，0.24mmol)在HBr(2.5mL，48％溶液)的溶液中加入Br2(0.07ml，1.4mmol)。将该反应混合物保持在0℃ 10分钟，在该时间以在水(2mL)中的溶液的方式加入NaNO2(82mg，1.2mmol)。将该反应混合物搅拌2h同时使其缓慢温热至室温。将反应用碳酸氢钠淬灭，用EtOAc进行萃取，在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱法进行纯化，并用在Hex中的EtOAc(0–10％)洗脱以获得标题化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-4-(三氟甲基)异喹啉-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸甲酯(2D)：根据呈现的实施例1的合成化合物1H的方法制备标题化合物，其以1G和2C开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-4-(三氟甲基)异喹啉-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸(2)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以2D开始。MS(m/z)573.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(dd,J＝16.5,8.0Hz,1H),8.42(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(ddd,J＝8.6,6.9,1.3Hz,1H),7.92-7.77(m,1H),7.51(td,J＝8.5,6.0Hz,1H),7.14(q,J＝7.9Hz,2H),6.93-6.76(m,2H),4.79-4.57(m,1H),4.41-3.96(m,4H),3.21(ddd,J＝38.1,13.9,5.4Hz,1H),2.98(s,3H),2.95-2.84(m,1H)。
实施例3
合成双boc-1-溴-4-(三氟甲基)异喹啉-3-胺(3A)：向搅拌的2A(955mg，3.3mmol)和三甲基胺(1.14mL，8.2mmol)在DCM(22mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.79g，122mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(40mg，0.33mmol)。将该反应混合物加热至回流并使其搅拌90min。然后向该反应混合物中加入DCM和水。将水层分离并用DCM萃取(2次)。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质在硅胶上进行纯化，其用在Hex中的EtOAc(0-10％)洗脱以获得标题化合物。
Figure BDA0003045450350000981
合成双(boc)-4-(三氟甲基)-1-乙烯基异喹啉-3-胺(3B)：根据呈现的实施例1的合成化合物1H的方法制备标题化合物，其以乙烯基硼酸频哪醇酯和3A开始。
合成双Boc-1-乙基-4-(三氟甲基)异喹啉-3-胺(3C)：向搅拌的3B(57mg，0.13mmol)在EtOH(5mL)的溶液中加入10％Pd/C(Pd on carbon)(15mg)。将该反应置于H2气(使用气球)下。剧烈搅拌1hr后，将该混合物通过硅藻土进行过滤并在减压下浓缩以得到标题化合物，其无需进一步纯化即使用。
合成1-乙基-4-(三氟甲基)异喹啉-3-胺(3D)：在室温，向搅拌的3C(57mg，0.12mmol)在DCM(1.3mL)的溶液中加入TFA(0.3mL，114mmol)。将该反应混合物搅拌16h，然后浓缩。然后加入DCM和饱和NaHCO3水溶液。将水层分离并用DCM萃取(3次)。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。获得的标题化合物的粗制物质无需进一步纯化即使用。
合成3-溴-1-乙基-4-(三氟甲基)异喹啉(3E)：根据呈现的实施例2的合成化合物2C的方法制备标题化合物，其以3D开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(1-乙基-4-(三氟甲基)异喹啉-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸甲酯(3F)：根据呈现的实施例1的合成化合物1H的方法制备标题化合物，其以1G和3E开始。
合成((S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(1-乙基-4-(三氟甲基)异喹啉-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸(3)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以3F开始。MS(m/z)588.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(dd,J＝15.2,8.0Hz,1H),8.46(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(ddd,J＝8.5,6.9,1.3Hz,1H),7.84(ddd,J＝8.2,6.8,1.1Hz,1H),7.51(ddd,J＝14.6,8.4,6.3Hz,1H),7.19-7.07(m,2H),6.92-6.77(m,2H),4.81-4.59(m,1H),4.38-4.01(m,2H),3.38(q,J＝7.5Hz,2H),3.21(ddd,J＝30.6,13.9,5.4Hz,1H),2.91(ddd,J＝17.6,13.9,9.5Hz,1H),1.34(td,J＝7.5,2.0Hz,3H)。
实施例4
合成(2S,5R)-2-((8-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(4A)：在-78℃，向搅拌的(R)-2,5-二氢-3,6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪(0.44mL，184mmol)在2-MeTHF(8.1mL)的溶液中逐滴加入正丁基锂(1.6mL，1.6M在己烷中的溶液)。在搅拌25min后，将1C(500mg，1.6mmol)在2-MeTHF(13mL)的溶液逐滴加入。将该反应混合物在-78℃搅拌45min。加入H2O并将该反应混合物温热至室温。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质用硅胶色谱法进行纯化，用0-40％在己烷中的EtOAc洗脱以获得标题化合物。
合成(2S,5R)-2-((8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(4B)：将搅拌的4A(303mg，0.74mmol)，(2,6-二氯-4-氟苯基)硼酸(308mg，1.47mmol)，K3PO4(547mg，2.58mmol)，SPhosPd G3(575mg，0.74mmol)的溶液溶解在甲苯(5.8mL)并加热至100℃并维持2小时。冷却至室温后，将EtOAc和水加入该反应混合物中。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质在硅胶上进行纯化，其用在Hex中的EtOAc(0-50％)洗脱以获得标题化合物。
Figure BDA0003045450350001001
合成(S)-2-氨基-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸甲酯(4C)：在室温，向搅拌的4B(100mg，0.2mmol)在MeCN(2mL)的溶液中加入HCl水溶液(0.5mL，2M)。将该反应混合物搅拌2h，然后小心倒入饱和NaHCO3水溶液中。然后向该混合物加入EtOAc。将水层分离并用EtOAc(2次，～10mL)和2-MeTHF(1次，～10mL)进行萃取。将有机层合并，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质在硅胶上进行纯化，其用在MeOH中的DCM(0-5％)洗脱以获得标题化合物。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸甲酯(4D)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟苯甲酰氯和4C开始。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(4)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以4D开始。MS(m/z)526.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),9.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.49(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.18-7.05(m,2H),6.86(d,J＝7.9Hz,1H),6.58(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(ddd,J＝10.1,8.2,5.0Hz,1H),4.29(dd,J＝4.9,3.0Hz,2H),4.18(q,J＝3.9,3.4Hz,2H),3.21(dd,J＝14.1,5.0Hz,1H),2.87(dd,J＝14.1,10.1Hz,1H)。
实施例5
Figure BDA0003045450350001011
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸甲酯(5A)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氯苯甲酰氯和4C开始。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(5)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以5A开始。MS(m/z)560.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),9.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.53-7.32(m,3H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),6.56(d,J＝7.8Hz,1H),4.81(ddd,J＝10.8,8.4,4.3Hz,1H),4.30(q,J＝3.9Hz,2H),4.18(t,J＝4.1Hz,2H),3.20(dd,J＝14.0,4.3Hz,1H),2.86(dd,J＝14.1,10.8Hz,1H)。
实施例6
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-2-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯甲酰胺基)丙酸甲酯(6A)：向搅拌的2-(二氟甲氧基)-6-氟苯甲酸(28mg，0.14mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入4C(55mg，0.14mmol)，HATU(63mg，0.16mmol)和DIPEA(0.14mL，0.83mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将EtOAc和水加入该反应混合物中。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质在硅胶上进行纯化，其用在Hex中的EtOAc(0-100％)洗脱以获得标题化合物。
Figure BDA0003045450350001021
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-2-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯甲酰胺基)丙酸(6)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以6A开始。MS(m/z)574.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(td,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.30-6.88(m,3H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),6.56(d,J＝7.8Hz,1H),4.69(ddd,J＝9.7,8.0,5.2Hz,1H),4.32-4.21(m,2H),4.16(q,J＝3.2Hz,2H),3.15(dd,J＝14.4,5.3Hz,1H),2.87(dd,J＝14.4,9.7Hz,1H)。
实施例7
Figure BDA0003045450350001022
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-2-(2-氟-6-甲基苯甲酰胺基)丙酸甲酯(7A)：根据呈现的实施例6的合成化合物6A的方法制备标题化合物，其以2-氟-6-甲基苯甲酸和4C开始。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-2-(2-氟-6-甲基苯甲酰胺基)丙酸(7)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以7A开始。MS(m/z)522.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.33-7.20(m,1H),7.08-6.90(m,2H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),6.56(d,J＝7.8Hz,1H),4.77(ddd,J＝11.0,8.3,4.2Hz,1H),4.28(q,J＝3.5Hz,2H),4.17(d,J＝3.1Hz,2H),3.22(dd,J＝14.0,4.3Hz,1H),2.82(dd,J＝14.1,11.0Hz,1H),2.06(s,3H)。
实施例8
Figure BDA0003045450350001031
合成(R)-2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酸甲酯(8A)：向含有搅拌棒的压力容器加入4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(448mg，1.8mmol)，RuPhos(167mg，0.36mmol)，tBuBrettPhos Pd G3(152mg，0.18mmol)，Cs2CO3(1.75g，5.4mmol)，(3R)-3-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(410mg，2.1mmol)和甲苯(3.6mL)。然后将反应容器密封并在90℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温并用硅藻土垫进行过滤，用EtOAc冲洗并将滤液在减压下蒸发至干燥。获得的标题化合物的粗制物质无需进一步纯化即使用。
合成(R)-2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酸(8B)：向搅拌的8A(414mg，1.3mmol)在THF(13mL)的溶液中加入LiOH水溶液(6.4mL，1M)。将该反应混合物加热至50℃并将其搅拌16小时。然后将该混合物冷却至室温，并使用1M HCl，将pH调整至2-3。将该反应混合物在减压下浓缩，然后加入EtOAc和水。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物，其无需进一步纯化即使用。
Figure BDA0003045450350001041
合成(2R,5S)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)甲基)-2,5-二氢吡嗪(8C)：根据呈现的实施例1的合成化合物1G的方法制备标题化合物，其以4A开始。
合成5-(8-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(8D)：根据呈现的实施例1的合成化合物1H的方法制备标题化合物，其以5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和8C开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸甲酯(8E)：在室温，向搅拌的8D(139mg，0.29mmol)在MeCN(2.9mL)的溶液中加入HCl水溶液(0.72mL，2M)。将该反应混合物搅拌2h，然后浓缩。将该物质在硅胶上进行纯化，其用在MeOH中的DCM(0-20％)洗脱以获得标题化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸甲酯(8F)：向搅拌的8E(42mg，0.1mmol)，8B(28mg，0.1mmol)，DIPEA(0.12mL，0.69mmol)在DCM(0.8mL)和DMF(0.8mL)的溶液中加入HATU(41mg，0.11mmol)。将该反应混合物搅拌45min，然后浓缩。加入DCM和水，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱法进行纯化，其用在己烷中的EtOAc(0-100％)洗脱以获得标题化合物。
制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸甲酯阻转异构体1(8G)和(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸甲酯阻转异构体2(8H)：将8F通过超临界色谱法分离成它的2种非对映异构的阻转异构体，其使用50％MeOH/TFA共溶剂，在3mL/min的流速，使用IC 5μm4.6x100mm柱。标题化合物被确定为8G和8H，对应于第一和第二洗脱峰。
Figure BDA0003045450350001051
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸阻转异构体1(8)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以手性HPLC的第一洗脱峰，8G开始。MS(m/z)669.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(dd,J＝17.5,7.9Hz,1H),6.76(t,J＝11.3Hz,3H),6.51(dd,J＝12.1,7.7Hz,1H),4.91(t,J＝8.6Hz,1H),4.74-4.48(m,1H),4.25(d,J＝4.3Hz,2H),4.21-4.11(m,2H),3.99-3.92(m,1H),3.66(s,48H),3.40(s,3H),3.20(s,3H),3.11(dd,J＝13.9,5.4Hz,0H),2.85(ddd,J＝47.7,14.0,9.9Hz,1H),2.03(d,J＝2.3Hz,3H)。
实施例9
Figure BDA0003045450350001061
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸阻转异构体2(9)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以手性HPLC的第二洗脱峰，8H开始。MS(m/z)669.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(dd,J＝17.6,7.9Hz,1H),6.76(dd,J＝12.6,9.8Hz,3H),6.51(dd,J＝12.1,7.8Hz,1H),4.99-4.83(m,1H),4.74-4.48(m,1H),4.25(q,J＝3.9Hz,2H),4.21-4.11(m,3H),3.96(dd,J＝11.5,3.6Hz,1H),3.69(s,49H),3.40(s,3H),3.20(s,4H),3.11(dd,J＝13.9,5.3Hz,0H),2.85(ddd,J＝47.6,13.9,9.9Hz,1H),2.04(d,J＝2.3Hz,3H)。
合成4-溴-2,6-二氟苯甲酸叔丁酯(10A)：向搅拌的4-溴-2,6-二氟苯甲酸(5g，21.1mmol)在二氯甲烷(50mL)和叔丁醇(50mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9.2g，42.2mol)，随后加入4-二甲基氨基吡啶(0.8g，6.3mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12h。将该反应混合物在减压下浓缩，溶解在EtOAc中(100mL)并用10％柠檬酸水溶液洗涤(100mL)。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以获得粗制物质。将该物质悬浮在己烷中，滤出固体并将滤液在减压下蒸发以获得化合物10A。MS(m/z)236.6[M+H-C4H8]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69-7.56(m，2H)，1.50(s，9H)。
合成(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(10B)：向搅拌的4-溴-2,6-二氟苯甲酸叔丁酯(10A)(250mg，0.55mmol)，(R)-1,1,1-三氟丁烷-2-胺(85mg，0.67mmol)和碳酸铯(904mg，2.8mmol)在甲苯(5mL)的悬浮液加入XPhos Pd G3(42mg，0.06mmol)。将该反应混合物用氮气脱气，然后加热至90℃并维持12h。将该混合物冷却至室温且用EtOAc稀释(50mL)。将获得悬浮液通过硅藻土垫进行过滤，并将滤液在减压下蒸发以获得化合物10B。MS(m/z)284.1[M+H-C4H8]+。
合成(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸(10C)：向搅拌的(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(10B)(188mg，0.55mmol)在二氯甲烷(1mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将该反应混合物在室温搅拌20分钟。将该反应混合物在减压下浓缩以获得粗制物质。该物质通过硅胶柱色谱进行纯化，并用在己烷中的EtOAc进行洗脱以获得化合物10C。MS(m/z)338.1[M+H]+。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸甲酯(10D)：根据呈现的实施例8的合成化合物8F的方法制备标题化合物，其以10C和8E开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸(10)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以10D开始。MS(m/z)641.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(dd,J＝14.0,7.9Hz,1H),6.84-6.70(m,2H),6.59-6.36(m,3H),4.73-4.44(m,1H),4.30(s,2H),4.29-4.09(m,4H),3.40(s,3H),3.20(s,3H),3.18-3.04(m,1H),2.83(ddd,J＝45.4,13.9,9.8Hz,1H),2.03(d,J＝2.2Hz,3H),1.84-1.45(m,0H),0.93(td,J＝7.4,1.7Hz,3H)。
实施例11
Figure BDA0003045450350001081
合成甲基(2R,5S)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-((8-(3-甲氧基萘-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)甲基)-2,5-二氢吡嗪(11A)：根据呈现的实施例1的合成化合物1H的方法制备标题化合物，其以2-溴-3-甲氧基萘和8C开始。
合成甲基(2R,5S)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-((8-(3-甲氧基萘-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)甲基)-2,5-二氢吡嗪(11B)：根据呈现的实施例8的合成化合物8D的方法制备标题化合物，其以11A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(3-甲氧基萘-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸甲酯(11C)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以11B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(3-甲氧基萘-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸(11)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以11C开始。MS(m/z)520.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),9.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.91-7.76(m,2H),7.66(s,1H),7.57-7.41(m,2H),7.39-7.30(m,2H),7.21-7.09(m,2H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),4.72-4.62(m,1H),4.29(t,J＝4.2Hz,2H),4.16(q,J＝3.4Hz,2H),3.83(s,3H),3.21(dd,J＝14.0,5.1Hz,1H),2.88(dd,J＝14.0,9.7Hz,1H)。
实施例12
Figure BDA0003045450350001091
合成4-(三氟甲基)异喹啉-3-胺(12A)：向搅拌的3-氨基异喹啉(150mg，1.04mmol)在MeCN的溶液中加入3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘杂氧杂环戊烷(412.1mg，1.25mmol)和三(三甲基甲硅烷)氯硅烷(0.35mL，1.25mmol)。将该混合物加热至80℃并维持1小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗并通过硅胶色谱法进行纯化，其使用作为洗脱剂的在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。
合成3-溴-4-(三氟甲基)异喹啉(12B)：向搅拌的12A(91mg，0.43mmol)在HBr(6.9mL)的溶液中加入Br2(0.13ml，2.57mmol)。将该反应混合物保持在0℃ 10分钟，在此时加入作为在水(5mL)中的预制溶液的NaNO2(147.96mg，2.14mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30min，然后将其温热至室温并维持60min。将反应用碳酸氢钠淬灭，用DCM萃取，浓缩并通过硅胶色谱法进行纯化，其用Hex/EtOAc洗脱以获得标题化合物。
合成3-(8-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-4-(三氟甲基)异喹啉(12C)：根据呈现的实施例1的合成化合物1H的方法制备标题化合物，其以12B和8C开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(4-(三氟甲基)异喹啉-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸甲酯(12D)：根据呈现的实施例8的合成化合物8D的方法制备标题化合物，其以12C开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(4-(三氟甲基)异喹啉-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸甲酯(12E)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以12D开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(4-(三氟甲基)异喹啉-3-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)丙酸(12)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以12E开始。MS(m/z)560.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.10(dd,J＝15.9,8.0Hz,1H),8.39-8.30(m,1H),8.21-8.12(m,1H),8.03(ddd,J＝8.6,6.9,1.4Hz,1H),7.88(ddd,J＝7.9,6.8,1.0Hz,1H),7.50(td,J＝8.4,5.9Hz,1H),7.14(q,J＝8.0Hz,2H),6.92-6.77(m,2H),4.81-4.59(m,1H),4.38-4.04(m,4H),3.22(ddd,J＝32.6,13.8,5.2Hz,1H),2.91(ddd,J＝23.2,13.9,9.8Hz,1H)。
实施例13
合成1,4-二溴-2,3-双(溴甲基)苯(13A)：在室温，向搅拌的1,4-二溴-2,3-二甲基苯(700.0g，2.652mol)在四氯化碳(5.6L)的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(944.0g，5.304mol)和过氧化二苯甲酰(10.92g，0.045mol)。将该反应混合物在85℃搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，用硅藻土垫进行过滤，并将该垫用EA洗涤。收集滤液，在减压下浓缩，并通过100-200目硅胶色谱法进行纯化，其用2％在石油醚中的EA洗脱以获得标题化合物。
Figure BDA0003045450350001111
合成4,7-二溴-1,3-二氢异苯并呋喃(13B)：在室温，向搅拌的化合物13A(100.0g，0.237mol)在甲苯(1L)的溶液中缓慢加入活性氧化铝(18.13g，5.453mol)。将该反应混合物在120℃搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，用硅藻土垫进行过滤，并将该垫用EA洗涤。收集滤液，在减压下浓缩，并通过100-200目硅胶色谱法进行纯化，其用8％在石油醚中的EA洗脱以获得标题化合物。
合成7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-甲醛(13C)：在0℃，向搅拌的化合物13B(30g，0.108mol)在THF(1L)的溶液中加入异丙基氯化镁(18.13g，0.216mol)。将该反应混合物在0℃搅拌10min。加入正丁基锂(1.6M/THF，74.2mL，0.119mol)，并将该反应混合物在0℃搅拌1hr。在0℃加入DMF(12.5mL，0.162mol)，并将该反应混合物温热至室温并将其搅拌16hr。通过加入水(0.200L)淬灭该反应并用EA萃取(0.500L，2次)。将有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得标题化合物，其无需进一步纯化。
合成(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲醇(13D)：保持温度低于0℃，向搅拌的化合物13C(22g，96.89mmol)在THF(0.484L)和MeOH(0.660L)的溶液中加入硼氢化钠(5.04g，96.89mmol)。搅拌反应混合物同时历时1hr温热至室温。用冰/水浆液淬灭该反应并用EA萃取(0.500L，2次)。将有机层用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并通过100-200目硅胶色谱法进行纯化，其用20％在己烷中的EA洗脱以获得标题化合物。
合成4-溴-7-(溴甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃(13E)：在室温，向化合物13D(20.0g，87.30mmol)在DCM(0.180L)的溶液加入三苯基膦(34.31g，130.9mmol)和四溴化碳(43.4g，130.9mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1hr。将该反应混合物在减压下浓缩并通过100-200目硅胶色谱法进行纯化，其用2-6％在己烷中的EA洗脱以获得标题化合物。
合成(S)-3-(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸甲酯(13F)：在室温，向搅拌的2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸甲酯(18.0g，71.06mmol)在DCM(0.540L)的溶液中加入(-)-辛可尼丁(2.091g，7.106mmol)。将该反应混合物冷却至0℃并加入氢氧化钾(50％，0.144L)、加入化合物13E(19.71g，67.50mmol)。搅拌该反应混合物同时温热至室温并保持3小时。用水(0.150L)淬灭该反应并在室温搅拌15min。将水层用DCM萃取(0.300L，2次)并将合并的有机物用无水Na2SO4干燥。将有机层在减压下浓缩以获得标题化合物，无需进一步纯化即使用。
合成(S)-2-氨基-3-(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(13G)：在0℃，向搅拌的粗制化合物13F(38.0g，81.83mmol)在MeOH(0.190L)的溶液中加入4M在二噁烷中的HCl(0.266L)[注：加入盐酸后变为均匀溶液]。搅拌该反应混合物同时温热至室温并保持3天。将该反应混合物在减压下浓缩，在水中溶解(0.400L)，并用EA洗涤(0.400L，2次)。将水层分离，使用饱和NaHCO3将pH调整至(～8)，并用EA萃取(0.400L，2次)。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并通过100-200目硅胶色谱法进行纯化，其用2％在DCM中的MeOH洗脱以获得化合物13G，作为60:40异构体混合物。将该异构体的混合物进一步通过手性SFC纯化以获得标题化合物(峰2)。SFC条件：Chiralpak IA(30x250mm)5μ，65％CO2，35％共溶剂(0.5％在MeOH中的DEA)，90.0g/min，90.0巴，UV 225.0nm，叠加时间(stack time)5.40min，110mg注入。
合成(S)-2-氨基-3-(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯盐酸盐(13H)：在0℃，向化合物G(SFC峰2，10.2g，33.98mmol)在DCM(0.102L)的溶液加入4M在二噁烷中的HCl(0.041L，135.9mmol)。搅拌该反应混合物并温热至室温并维持1hr。将该反应混合物在减压下浓缩以获得标题化合物。
Figure BDA0003045450350001131
合成(S)-3-(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(13I)：根据呈现的实施例8的合成化合物8F的方法制备标题化合物，其以10C和13H开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(13J)：根据呈现的实施例1的合成化合物1G的方法制备标题化合物，其以13I开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(13K)：向13I(196mg，0.32mmol)在DME(4.9mL)中的搅拌的溶液加入3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(122mg，0.38mmol)，XPhos Pd G3(14mg，0.016mmol)和K3PO4水溶液(1.1mL，1M)。将该反应混合物用氮气脱气，并加热到90℃且维持15min。将EtOAc和水加入该反应混合物中。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质在硅胶上进行纯化，其用在Hex中的EtOAc(0-100％)洗脱以获得标题化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸(13)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以13K开始。MS(m/z)662.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),8.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(t,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(d,J＝9.4Hz,1H),6.52(s,1H),6.45(d,J＝11.9Hz,2H),5.12(t,J＝10.3Hz,2H),4.76(d,J＝12.2Hz,1H),4.69-4.54(m,2H),4.31(d,J＝9.0Hz,1H),3.49(s,3H),3.07(dt,J＝12.2,5.7Hz,1H),2.91(dd,J＝14.6,9.9Hz,1H),2.48(s,3H),1.76(dd,J＝14.3,6.9Hz,1H),1.53(dp,J＝21.0,7.4Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例14
Figure BDA0003045450350001141
合成(2S,5R)-2-((7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(14A)：根据呈现的实施例4的合成化合物4A的方法制备标题化合物，其以13E开始。
合成(2R,5S)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲基)-2,5-二氢吡嗪(14B)：根据呈现的实施例1的合成化合物1G的方法制备标题化合物，其以14A开始。
合成5-(7-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(14C)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和14B开始。
合成(S)-2-氨基-3-(7-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(14D)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以14C开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(14E)：根据呈现的实施例8的合成化合物8F的方法制备标题化合物，其以8B和14D开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸(14)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以14E开始。MS(m/z)653.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.86(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(dd,J＝11.8,7.7Hz,1H),6.95(t,J＝7.0Hz,1H),6.75(dd,J＝11.6,3.0Hz,2H),5.10(d,J＝15.1Hz,2H),4.91(d,J＝9.6Hz,1H),4.78(s,2H),4.63(dtd,J＝18.4,9.2,4.6Hz,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.95(dd,J＝11.6,3.7Hz,1H),3.74(d,J＝13.0Hz,1H),3.55(t,J＝10.9Hz,1H),3.40(s,4H),3.20(s,4H),3.13-3.04(m,1H),2.90(dt,J＝14.5,9.6Hz,1H),2.05(d,J＝7.9Hz,3H)。
实施例15
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(15A)：根据呈现的实施例8的合成化合物8F的方法制备标题化合物，其以10C和14D开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸(15)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以15A开始。MS(m/z)625.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(dd,J＝10.8,7.7Hz,1H),6.95(dd,J＝7.7,5.4Hz,1H),6.77(dd,J＝9.7,2.5Hz,1H),6.44(dd,J＝11.3,2.8Hz,2H),5.17-5.03(m,2H),4.77(d,J＝3.2Hz,2H),4.61(dddd,J＝15.5,10.1,8.1,4.8Hz,1H),4.30(d,J＝8.7Hz,1H),3.39(d,J＝1.1Hz,3H),3.20(s,3H),3.07(dd,J＝14.4,4.8Hz,1H),2.89(dt,J＝14.4,9.5Hz,1H),2.05(d,J＝7.4Hz,3H),1.77(ddd,J＝14.0,7.1,3.3Hz,1H),1.53(ddt,J＝17.6,14.3,7.5Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
Figure BDA0003045450350001161
实施例16
合成(2S,5R)-2-((7-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(16A)：根据呈现的实施例4的合成化合物4B的方法制备标题化合物，其以(2,6-二氯-4-氟苯基)硼酸和14A开始。
合成(S)-2-氨基-3-(7-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(16B)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以16A开始。
合成(S)-3-(7-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸甲酯(16C)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟苯甲酰氯和16B开始。
合成(S)-3-(7-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(16)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以16C开始。MS(m/z)510.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),9.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.70-7.61(m,2H),7.49(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.17-7.08(m,2H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),5.22-5.09(m,2H),4.79-4.69(m,3H),3.16(dd,J＝14.6,4.7Hz,1H),2.93(dd,J＝14.6,10.4Hz,1H)。
Figure BDA0003045450350001171
实施例17
Figure BDA0003045450350001181
合成(S)-3-(7-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸甲酯(17A)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氯苯甲酰氯和16B开始。
(S)-3-(7-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(17)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以17A开始。MS(m/z)542.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),9.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.46-7.33(m,4H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),5.26-5.09(m,2H),4.82(ddd,J＝11.1,8.6,4.0Hz,1H),4.72(q,J＝1.8Hz,2H),3.18(dd,J＝14.6,4.0Hz,1H),2.87(dd,J＝14.5,11.2Hz,1H)。
实施例18
Figure BDA0003045450350001182
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(7-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(18A)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟苯甲酰氯和14D开始。
(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(7-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸(18)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以18A开始。MS(m/z)500.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),9.16(dd,J＝11.5,8.2Hz,1H),7.49(ttd,J＝8.9,6.6,2.7Hz,1H),7.20(dd,J＝15.5,7.8Hz,1H),7.12(td,J＝8.0,3.2Hz,2H),6.96(dd,J＝7.7,5.9Hz,1H),5.10(d,J＝14.7Hz,2H),4.83-4.77(m,2H),4.70(dddd,J＝22.6,10.3,8.2,4.7Hz,1H),3.40(d,J＝1.3Hz,3H),3.21(s,3H),3.11(dd,J＝14.5,4.7Hz,1H),2.89(dt,J＝14.5,10.3Hz,1H),2.06(d,J＝8.4Hz,3H)。
实施例19
Figure BDA0003045450350001191
合成(S)-3-(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(19A)：根据呈现的实施例8的合成化合物8F的方法制备标题化合物，其以8B和13H开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(19B)：根据呈现的实施例1的合成化合物1G的方法制备标题化合物，其以19A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(19C)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮和19B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸(19)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以19B开始。MS(m/z)690.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝8.5Hz,1H),6.95-6.88(m,1H),6.76(dd,J＝11.7,2.7Hz,2H),6.52(t,J＝0.9Hz,1H),5.14(d,J＝13.3Hz,2H),4.91(d,J＝9.8Hz,1H),4.77(d,J＝12.3Hz,1H),4.69-4.57(m,2H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.95(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.74(d,J＝12.8Hz,1H),3.61-3.51(m,1H),3.49(d,J＝1.4Hz,3H),3.43(d,J＝12.7Hz,1H),3.24(t,J＝12.3Hz,1H),3.08(dt,J＝14.6,5.2Hz,1H),2.92(dd,J＝14.5,9.9Hz,1H),2.48(s,3H)。
实施例20
Figure BDA0003045450350001201
合成(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(20A)：根据呈现的实施例8的合成化合物8A的方法制备标题化合物，其以4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯和(R)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺开始。
合成(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酸(20B)：根据呈现的实施例8的合成化合物8B的方法制备标题化合物，其以20A开始。
合成(S)-3-(7-溴-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(20C)：根据呈现的实施例6的合成化合物6A的方法制备标题化合物，其以13H和20B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(20D)：根据呈现的实施例1的合成化合物1G的方法制备标题化合物，其以20C开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(20E)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮和20D开始。
Figure BDA0003045450350001211
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸(20)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以20D开始。MS(m/z)648.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(t,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝7.7Hz,1H),6.82(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),6.52(d,J＝0.9Hz,1H),6.42(dd,J＝11.2,2.4Hz,2H),5.12(t,J＝10.1Hz,2H),4.76(d,J＝12.4Hz,1H),4.65(d,J＝12.6Hz,1H),4.63-4.46(m,2H),3.49(d,J＝1.2Hz,3H),3.07(dt,J＝14.5,5.6Hz,1H),2.92(dd,J＝14.6,9.8Hz,1H),2.48(s,3H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例21
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(21A)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以3-碘-1-甲基喹啉-2(1H)-酮和13J开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸(21)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以21A开始。MS(m/z)630.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),8.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.79(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.7,7.1,1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.34-7.21(m,3H),6.78(d,J＝9.4Hz,1H),6.47(d,J＝11.5Hz,2H),5.11(q,J＝12.4Hz,2H),4.99(d,J＝2.0Hz,2H),4.59(td,J＝8.7,4.9Hz,1H),4.31(d,J＝8.6Hz,1H),3.70(s,3H),3.08(dd,J＝14.4,5.0Hz,1H),2.94(dd,J＝14.3,9.5Hz,1H),1.78(ddd,J＝13.7,7.2,3.3Hz,1H),1.53(ddd,J＝13.8,10.4,7.2Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
Figure BDA0003045450350001221
实施例22
合成3-氯-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H)-酮(22A)：向搅拌的3-氯-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(486mg，3.1mmol)在DME加入K2CO3(426mg，3.1mmol)和碘甲烷(0.19mL，3.1mmol)。将该反应混合物回流2hr。将EtOAc和水加入该反应混合物中。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质在硅胶上进行纯化，其用在DCM中的MeOH(0-30％)洗脱以获得标题化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(22B)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以22A和13J开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸(22)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以22B开始。MS(m/z)608.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.69(t,J＝7.7Hz,1H),7.17(t,J＝8.1Hz,1H),6.91(dd,J＝7.7,4.4Hz,1H),6.79-6.71(m,1H),6.44(dd,J＝11.4,3.1Hz,2H),6.11(s,1H),5.09(d,J＝12.5Hz,2H),4.86-4.78(m,1H),4.60(dd,J＝18.3,8.4Hz,2H),4.30(d,J＝9.6Hz,1H),3.41(s,3H),3.06(dd,J＝14.5,4.9Hz,1H),2.89(ddd,J＝14.7,9.8,5.4Hz,1H),2.35(s,3H),1.86(d,J＝7.4Hz,3H),1.83-1.71(m,1H),1.60-1.46(m,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
Figure BDA0003045450350001231
实施例23
合成4-甲氧基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(23A)：在室温，向搅拌的4-羟基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(250mg，1.8mmol)在DMF(13.8mL)的溶液中加入K2CO3(745mg，5.4mmol)和碘甲烷(0.34mL，5.4mmol)。将该反应混合物搅拌16小时。将该混合物浓缩，然后加入DCM和水。将水层分离并用DCM萃取(2次)。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质在硅胶上进行纯化，其用在DCM中的MeOH(0-20％)洗脱以获得标题化合物。
合成3-溴-4-甲氧基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(23B)：向搅拌的23A(215mg，1.4mmol)在冷却到-40℃的DCM(28mL)的溶液中逐滴加入Br2(0.072mL，1.4mmol)在DCM(7mL)的溶液。5min后，加入5％NaHSO3水溶液并将反应混合物温热至室温并保持15min。将水加入到该反应混合物中。将水层用DCM萃取(2次)。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱法进行纯化，其使用在DCM中的MeOH以获得标题化合物。
Figure BDA0003045450350001241
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(23C)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以23B和13J开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸(23)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以23C开始。MS(m/z)624.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(d,J＝9.4Hz,1H),6.46(d,J＝11.5Hz,2H),6.31(s,1H),5.13-5.00(m,2H),4.79(s,1H),4.69(s,1H),4.60-4.49(m,1H),4.31(d,J＝9.7Hz,1H),3.72(s,3H),3.41(s,3H),3.02(dd,J＝14.5,5.0Hz,1H),2.89(dd,J＝14.4,9.3Hz,1H),2.41(s,3H),1.78(ddd,J＝13.7,7.2,3.2Hz,1H),1.53(ddt,J＝17.4,14.1,7.1Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例24
Figure BDA0003045450350001251
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(24A)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以2-氯-4,5-二甲基嘧啶和13J开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸(24)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以24A开始。MS(m/z)579.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝8.1Hz,1H),8.57(d,J＝0.9Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(d,J＝9.4Hz,1H),6.45(d,J＝11.6Hz,2H),5.44(d,J＝2.2Hz,2H),5.17-5.04(m,2H),4.62(ddd,J＝10.1,8.1,4.8Hz,1H),4.29(d,J＝8.3Hz,1H),3.10(dd,J＝14.4,4.7Hz,1H),2.99-2.79(m,1H),2.50(s,3H),2.26(s,3H),1.76(dtd,J＝14.3,7.3,3.2Hz,1H),1.53(ddd,J＝13.8,10.4,7.2Hz,1H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例25
合成1,4-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(25A)：向搅拌的4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.056mmol)在DMF的溶液中加入NaH(25mg，0.62mmol)。将该反应混合物搅拌30min，在此时停止冒泡。将该反应混合物冷却至0℃并逐滴加入对甲基苯磺酸甲酯(116mg，0.062mmol)。4小时后，将该反应混合物温热至室温，在减压下浓缩，并在硅胶色谱柱上进行纯化，其用Hex/EA 0-100％洗脱以获得标题化合物。
Figure BDA0003045450350001261
合成3-碘-1,4-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(25B)：向搅拌的25A(0.72g，4mmol)在TFA(0.8mL)的溶液加入TFAA(1.6g，8mmol)。在密封的小瓶中，将该反应混合物加热至100℃并保持5min，然后加入NIS(1.08g，5mmol)，并进一步在60℃加热3小时。将该反应混合物冷却并在减压下除去TFA。将残留物溶解在EA并用饱和碳酸氢钠然后盐水进行洗涤。将有机层过滤并浓缩以得到标题化合物，其无需进一步纯化。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,4-二甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(25C)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以25B和13J开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,4-二甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸(25)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以25C开始。MS(m/z)676.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝7.7Hz,1H),8.33(s,1H),7.20(t,J＝7.0Hz,1H),6.97(dd,J＝7.8,4.1Hz,1H),6.77(d,J＝9.3Hz,1H),6.45(dd,J＝11.4,3.1Hz,2H),5.18-5.02(m,2H),4.81-4.61(m,3H),4.36-4.26(m,1H),3.65(s,3H),3.50(s,3H),3.08(dd,J＝14.5,5.3Hz,1H),2.94(dt,J＝14.4,9.2Hz,1H),1.98(d,J＝6.9Hz,3H),1.78(ddd,J＝13.9,7.2,3.1Hz,1H),1.53(ddt,J＝17.5,14.4,7.5Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例26
Figure BDA0003045450350001281
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(26A)：根据呈现的实施例19的合成化合物19C的方法制备标题化合物，其以3-碘-1-甲基喹啉-2(1H)-酮和19B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸(26)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以26A开始。MS(m/z)658.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.79(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.7,7.1,1.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.34-7.22(m,3H),6.78(d,J＝11.7Hz,2H),5.19-5.04(m,2H),4.99(d,J＝2.0Hz,2H),4.91(dt,J＝11.8,5.8Hz,1H),4.62(ddd,J＝9.6,7.9,5.0Hz,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.96(dd,J＝11.6,3.7Hz,1H),3.79-3.71(m,1H),3.70(s,3H),3.61-3.51(m,1H),3.30-3.19(m,2H),3.10(dd,J＝14.3,5.0Hz,1H),2.95(dd,J＝14.3,9.6Hz,1H)。
实施例27
Figure BDA0003045450350001291
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(27A)：根据呈现的实施例19的合成化合物19C的方法制备标题化合物，其以22A和19B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸(27)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以27A开始。MS(m/z)636.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),8.85(t,J＝8.1Hz,1H),7.23-7.13(m,1H),6.91(dd,J＝7.7,5.4Hz,1H),6.76(dd,J＝11.5,3.4Hz,2H),6.11(s,1H),5.09(d,J＝12.9Hz,2H),4.91(d,J＝9.1Hz,1H),4.86-4.77(m,1H),4.69-4.56(m,2H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.95(dd,J＝11.4,3.7Hz,1H),3.74(d,J＝12.7Hz,1H),3.61-3.50(m,1H),3.44(s,1H),3.41(s,3H),3.24(t,J＝12.4Hz,1H),3.08(dd,J＝14.4,4.9Hz,1H),2.91(ddd,J＝14.8,9.9,5.5Hz,1H),2.34(s,3H),1.86(d,J＝7.7Hz,3H)。
实施例28
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(7-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(28A)：根据呈现的实施例19的合成化合物19C的方法制备标题化合物，其以2-氯-4,5-二甲基嘧啶和19B开始。
Figure BDA0003045450350001301
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(7-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸(28)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以28A开始。MS(m/z)607.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝8.1Hz,1H),8.57(d,J＝0.9Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(d,J＝11.7Hz,2H),5.45(d,J＝2.2Hz,2H),5.18-5.05(m,2H),4.95-4.84(m,1H),4.65(ddd,J＝10.1,8.0,4.7Hz,1H),4.16(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),3.95(dd,J＝11.5,4.0Hz,1H),3.73(ddd,J＝12.9,4.1,2.2Hz,1H),3.55(td,J＝11.9,3.3Hz,1H),3.48-3.37(m,1H),3.24(dt,J＝14.2,7.2Hz,1H),3.12(dd,J＝14.3,4.7Hz,1H),2.99-2.80(m,1H),2.50(s,2H),2.26(s,3H)。
实施例29
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,4-二甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(29A)：根据呈现的实施例19的合成化合物19C的方法制备标题化合物，其以25B和19B开始。
Figure BDA0003045450350001311
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,4-二甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸(29)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以29A开始。MS(m/z)690.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝7.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.22(dd,J＝12.3,7.7Hz,1H),6.97(t,J＝7.2Hz,1H),6.75(dd,J＝11.6,3.6Hz,2H),5.11(d,J＝14.8Hz,2H),4.91(q,J＝9.6Hz,1H),4.78(d,J＝12.4Hz,1H),4.65(ddd,J＝22.4,11.0,4.7Hz,2H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.95(dd,J＝11.7,3.6Hz,1H),3.74(d,J＝13.4Hz,1H),3.56(m,1H),3.50(s,3H),3.43(d,J＝15.1Hz,1H),3.24(t,J＝12.6Hz,1H),3.10(dd,J＝14.7,4.7Hz,1H),2.92(dt,J＝14.5,10.3Hz,1H),1.98(d,J＝8.6Hz,3H)。
实施例30
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(30A)：根据呈现的实施例20的合成化合物20E的方法制备标题化合物，其以20D和22A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(7-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙酸(30)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以29A开始。MS(m/z)594.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(dd,J＝8.0,6.4Hz,1H),7.17(t,J＝8.3Hz,1H),6.91(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.82(d,J＝9.1Hz,1H),6.42(dd,J＝11.2,2.9Hz,2H),6.11(s,1H),5.09(q,J＝13.0,12.3Hz,2H),4.82(d,J＝12.2Hz,1H),4.71-4.43(m,3H),3.41(d,J＝0.9Hz,3H),3.06(dd,J＝14.5,4.9Hz,1H),2.90(ddd,J＝14.9,10.0,5.3Hz,1H),2.42-2.30(m,3H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H),1.35-1.20(m,3H)。
Figure BDA0003045450350001321
实施例31
Figure BDA0003045450350001322
合成4-溴-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯(31A)：向搅拌的4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(200g，865.8mmol)和K2CO3(239g，1731.3mmol)在丙酮(1500mL)的悬浮液中加入在甲苯中的80％炔丙基溴(193mL，1298.1mmol)。在50℃搅拌8小时后，将该反应混合物冷却至室温，滤出混合物并在减压下蒸发。将获得的物质进一步用戊烷洗涤以获得31A.
合成8-溴-2H-色烯-5-甲酸甲酯(31B)：向在铝箔覆盖的圆底烧瓶中的搅拌的(乙腈)[(2-联苯)二叔丁基膦]六氟锑酸金(I)(1.8g，2.33mmol)在DCM(750mL)的溶液中加入六氟锑酸银(0.64g，1.86mmol)。将获得的溶液在室温搅拌30min。向该反应混合物一次性加入化合物31A，在室温将所得物搅拌16h。将该反应混合物在减压下浓缩以获得31B。粗制化合物无需任何纯化即用于下一步骤。
合成8-溴色满-5-甲酸甲酯(31C)：向搅拌的氧化铂(1.25g，5mol％)在EtOAc(500mL)的悬浮液中加入化合物31B(25g，93.3mmol)。在气球压力下，于室温将该反应混合物氢化8h。反应完成后，将该反应混合物用硅藻土垫进行过滤，将滤液在减压下浓缩以获得粗制物质。该物质通过100-200目硅胶柱色谱进行纯化，并用5％在己烷中的EtOAc进行洗脱以获得化合物31C。
合成(8-溴色满-5-基)甲醇(31D)：在0℃，向搅拌的化合物31C在THF(200mL)的溶液中缓慢加入2M在THF的LiBH4(111mL，222mmol)，将该反应混合物加热至40℃并维持4h。在此之后，将该反应混合物冷却至0℃，用冰水淬灭并搅拌30min。使用2N HCl水溶液将该混合物调整至pH～4-5并加热至40℃且维持2h。将该反应混合物冷却至室温，并使用饱和的NaHCO3将其调整至pH～8，且用EtOAc进行萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得粗制物质。该物质通过100-200目硅胶柱色谱进行纯化，并用30％在己烷中的EtOAc进行洗脱以获得化合物31D。
合成8-溴-5-(溴甲基)色满(31E)：在0℃，向搅拌的化合物31D(25g，103.3mmol)在DCM(350mL)的溶液中加入三苯基膦(40.59g，154.9mmol)和四溴化碳(51.38g，154.9mmol)并在室温将该反应混合物在搅拌1h。将该反应混合物在减压下浓缩以获得粗制物质。该物质通过100-200目硅胶柱色谱进行纯化，并用4-10％在己烷中的EtOAc进行洗脱以获得化合物31E。
Figure BDA0003045450350001341
合成3-(8-溴色满-5-基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸甲酯(31F)：在室温，向搅拌的2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸甲酯(16g，63.16mmol)在DCM(480mL)的溶液中加入(-)-辛可尼丁(1.86g，6.31mmol)。在0℃向该反应混合物中加入50％KOH水溶液(128mL)和化合物31E(24g，78.9mmol)。将获得的反应混合物在室温搅拌6h。将该反应混合物用水稀释并搅拌15分钟。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得化合物31F。粗制化合物无需任何纯化即用于下一步骤。
合成(S)-2-氨基-3-(8-溴色满-5-基)丙酸甲酯(31G)：在0℃，向搅拌的31F(70g，146.8mmol)在MeOH(350mL)的悬浮液加入4M在1,4-二噁烷中的HCl(490mL)。将该反应混合物在室温搅拌3天。将该反应混合物在减压下浓缩,在水中溶解并用EtOAc洗涤。将水层分离并使用饱和NaHCO3调整至pH～8并用EtOAc进行萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得粗制物质。将该物质通过230-400目硅胶柱色谱法进行纯化并用4％在DCM中的MeOH洗脱。将获得的物质通过手性SFC进行纯化，其在CO2中使用5μLux纤维素-2(30x250mm)柱并用30％(15mM在MeOH中的甲醇氨)洗脱以获得化合物31G(期望的化合物为来自SFC的峰-1)。
合成(S)-2-氨基-3-(8-溴色满-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(31H)：在0℃，向搅拌的化合物31G(25g，79.9mmol)在DCM(250mL)的溶液中加入4M在1,4-二噁烷中的HCl(79mL，317.8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h。将该反应混合物在减压下浓缩以获得化合物31H。
合成(S)-3-(8-溴色满-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(31I)：根据呈现的实施例10的合成化合物10D的方法制备标题化合物，其以10C和31H开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)色满-5-基)丙酸甲酯(31J)：根据呈现的实施例1的合成化合物1G的方法制备标题化合物，其以31I开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯(31K)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮和31J开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸(31)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以31K开始。MS(m/z)644.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.71(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.6,7.0,1.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),6.97(d,J＝7.7Hz,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(d,J＝9.4Hz,1H),6.47(d,J＝11.6Hz,2H),4.51(td,J＝9.1,4.4Hz,1H),4.32(d,J＝9.5Hz,1H),4.01(dq,J＝7.5,5.2,3.7Hz,2H),3.66(s,3H),3.10(dd,J＝14.5,4.5Hz,1H),2.91(dd,J＝14.5,9.7Hz,1H),2.78(q,J＝6.8Hz,2H),2.00-1.89(m,2H),1.78(ddd,J＝13.7,7.3,3.2Hz,1H),1.54(ddd,J＝13.7,10.4,7.1Hz,1H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例32
合成(S)-3-(8-溴色满-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(32A)：根据呈现的实施例8的合成化合物8F的方法制备标题化合物，其以8B和31H开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)色满-5-基)丙酸甲酯(32B)：根据呈现的实施例1的合成化合物1G的方法制备标题化合物，其以32A开始。
Figure BDA0003045450350001361
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯(32C)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮和32B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸(32)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以32C开始。MS(m/z)672.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.71(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.6,7.1,1.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),6.97(d,J＝7.7Hz,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.79(d,J＝11.6Hz,2H),4.97-4.86(m,1H),4.54(ddd,J＝9.6,7.8,4.5Hz,1H),4.17(d,J＝12.7Hz,1H),4.02(td,J＝6.6,6.0,3.6Hz,2H),3.96(dd,J＝11.6,3.7Hz,1H),3.79-3.71(m,1H),3.66(s,3H),3.62-3.51(m,1H),3.43-3.39(m,1H),3.25(t,J＝12.5Hz,1H),3.12(dd,J＝14.5,4.5Hz,1H),2.92(dd,J＝14.5,9.7Hz,1H),2.79(q,J＝6.8Hz,2H),1.99-1.89(m,2H)。
实施例33
合成N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-氧代丁酰胺(33A)：在110℃，向在开口小瓶(为了蒸发掉丙酮副产物)中的4-氟-N-甲基苯胺(0.500g，4.00mmol)在甲苯(4.0mL)的溶液加入2,2,6-三甲基-4H-1,3-二氧杂环己烯-4-酮(0.568g，4.00mmol)并将该混合物在110℃加热3h。反应完成后，在减压下蒸发掉溶剂。将该物质通过快速色谱法进行纯化，其使用在己烷中的EA以获得产物(酮式和烯醇式的混合物)。
Figure BDA0003045450350001371
合成6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(33B)：将33A(0.250g，1.20mmol)和浓H2SO4(5.53g，56.4mmol)的混合物在95℃加热2h。反应完成后，将该反应混合物倒在冰上。将该混合物滤出以获得产物，其无需进一步纯化即使用。
合成6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(33C)：向微波小瓶加入33B(0.210g，1.10mmol)，NBS(0.489g，2.75mmol)和CH3CN(11mL)，并在微波中将该混合物在100℃加热1h。将该混合物滤出以获得标题化合物，并且无需进一步纯化即使用。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯(33D)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以33C和31J开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸(33)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以33D开始。MS(m/z)676.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(dd,J＝7.9,4.0Hz,1H),7.68-7.45(m,3H),6.91-6.70(m,3H),6.46(dd,J＝11.3,4.1Hz,2H),4.57(dtd,J＝13.7,9.2,8.5,4.6Hz,1H),4.31(s,1H),3.97(t,J＝5.1Hz,2H),3.63(d,J＝1.5Hz,3H),3.11(ddd,J＝19.2,14.5,4.6Hz,1H),2.91(ddd,J＝19.9,14.5,10.0Hz,1H),2.82-2.62(m,2H),2.14(d,J＝4.8Hz,3H),1.93(d,J＝6.1Hz,2H),1.77(d,J＝4.9Hz,1H),1.60-1.44(m,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例34
Figure BDA0003045450350001381
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯(34A)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以33C和32B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸(34)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以34A开始。MS(m/z)704.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),7.64(dt,J＝10.1,2.7Hz,1H),7.60-7.47(m,2H),6.90-6.71(m,4H),4.91(d,J＝8.5Hz,1H),4.68-4.51(m,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.97(q,J＝8.1,6.6Hz,3H),3.74(d,J＝12.6Hz,1H),3.63(d,J＝1.2Hz,3H),3.56(t,J＝12.3Hz,1H),3.43(d,J＝12.9Hz,1H),3.26(d,J＝12.0Hz,1H),3.13(ddd,J＝19.5,14.5,4.5Hz,1H),2.93(ddd,J＝23.7,14.5,10.0Hz,1H),2.78(q,J＝8.0,7.2Hz,2H),2.14(d,J＝5.3Hz,3H),1.93(d,J＝5.9Hz,2H)。
实施例35
Figure BDA0003045450350001391
合成5-溴异色满-8-胺(35A)：在0℃，向搅拌的异色满-8-胺(2.07g，11.15mmol)在DMF(22.3mL)的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(2.18g，12.16mmol)。在0℃搅拌5min后，将该反应混合物用水和EtOAc稀释。萃取水层并将有机层用无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱法进行纯化，其使用0-50％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。
合成5,8-二溴异色满(35B)：在N2下，向搅拌的溴化铜(II)(756.9mg，3.39mmol)在ACN(15.58mL)的溶液中逐滴加入硝酸叔丁酯(0.44mL，3.73mmol)。向其中加入35A(772.9mg，3.39mmol)在ACN(7.79mL)的溶液。N2下将该反应混合物在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水和EtOAc稀释。萃取水层并将有机层用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱法进行纯化，其使用0-5％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。
合成5-溴异色满-8-甲醛(35C)：在N2下，于78℃向搅拌的35B(1.29g，4.42mmol)在2-MeTHF(12.63mL)的溶液中逐滴加入正丁基锂(在己烷中1.65M，2.41mL，3.98mmol)，并将其在-78℃搅拌2小时。逐滴加入甲酸甲酯(0.55mL，8.84mmol)，并将该反应混合物在-78℃搅拌45min。移除干冰/丙酮浴并将该反应混合物搅拌15min。用水淬灭该反应并用EtOAc稀释。萃取水层并将有机层用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱法进行纯化，其使用0-20％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。
合成(5-溴异色满-8-基)甲醇(35D)：在0℃，向搅拌的35C(232.4mg，0.96mmol)在THF(6.43mL)和MeOH(9.64mL)的溶液中加入硼氢化钠(36.5mg，0.96mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌5min，然后将其温热至室温同时搅拌45min。用水淬灭该反应并用EtOAc稀释。萃取水层并将有机层用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱法进行纯化，其使用0-50％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。
合成5-溴-8-(溴甲基)异色满(35E)：根据呈现的实施例13的合成化合物13E的方法制备标题化合物，其以35D开始。
合成(2S,5R)-2-((5-溴异色满-8-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(35F)：根据呈现的实施例4的合成化合物4A的方法制备标题化合物，其以35E开始。
合成(2R,5S)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异色满-8-基)甲基)-2,5-二氢吡嗪(35G)：根据呈现的实施例1的合成化合物1G的方法制备标题化合物，其以35F开始。
合成6-氟-3-(8-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)异色满-5-基)-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(35H)：根据呈现的实施例1的合成化合物1G的方法制备标题化合物，其以35G开始。
合成(S)-2-氨基-3-(5-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)异色满-8-基)丙酸甲酯(35I)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以35H开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(5-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)异色满-8-基)丙酸甲酯(35J)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟苯甲酰氯和35I开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(5-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)异色满-8-基)丙酸(35)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以35J开始。MS(m/z)551.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),9.20(dd,J＝9.9,8.1Hz,1H),7.68(dt,J＝10.1,3.3Hz,1H),7.62(dd,J＝9.3,4.8Hz,1H),7.59-7.45(m,2H),7.15(dt,J＝15.7,7.9Hz,3H),6.88(t,J＝7.4Hz,1H),4.90-4.73(m,2H),4.73-4.60(m,1H),3.83-3.71(m,J＝5.6Hz,2H),3.66(d,J＝1.7Hz,3H),3.07(td,J＝15.7,4.4Hz,1H),2.92-2.78(m,1H),2.48-2.27(m,2H),2.12(d,J＝6.7Hz,3H)。
制备(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-((R)-8-(4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-基)丙酸(7)：6C通过超临界色谱法分离成它的2种非对映异构的阻转异构体，其使用25％EtOH/TFA共溶剂，以50mL/min的流速，使用AD-H 5μm 21x250mm柱。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)549.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.36(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),8.95(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.00(dd,J＝8.7,5.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.78(dd,J＝7.4,0.9Hz,1H),7.45(tt,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),7.02–6.95(m,2H),5.12(dd,J＝9.8,5.2Hz,1H),4.03(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),3.71–3.63(m,4H)。
实施例36
Figure BDA0003045450350001411
制备(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-((R)-8-(4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-基)丙酸阻转异构体1(36)：35通过超临界色谱法分离成它的2种非对映异构的阻转异构体，其使用30％MeOH共溶剂，以3mL/min的流速，使用AD-H 4.6x100mm柱。标题化合物被确认为对应于第一洗脱峰。。MS(m/z)551.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(dt,J＝10.0,3.3Hz,1H),7.62(dd,J＝9.3,4.9Hz,1H),7.59-7.45(m,2H),7.21-7.08(m,3H),6.88(d,J＝7.7Hz,1H),4.91-4.73(m,2H),4.68(ddd,J＝10.1,8.1,4.4Hz,1H),3.76(t,J＝5.8Hz,2H),3.66(s,3H),3.04(dd,J＝15.0,4.5Hz,1H),2.86(dd,J＝14.8,10.3Hz,1H),2.47-2.27(m,2H),2.12(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例37
制备(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-((R)-8-(4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-基)丙酸阻转异构体2(37)：35通过超临界色谱法分离成它的2种非对映异构的阻转异构体，其使用30％MeOH共溶剂，以3mL/min的流速，使用AD-H 4.6x100mm柱。标题化合物被确认为阻转异构体2，其对应于第二洗脱峰。MS(m/z)551.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),9.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(dd,J＝10.1,2.9Hz,1H),7.62(dd,J＝9.4,4.9Hz,1H),7.59-7.45(m,2H),7.13(t,J＝7.8Hz,3H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),4.82(d,J＝2.9Hz,2H),4.65(ddd,J＝10.3,8.0,4.2Hz,1H),3.78(dp,J＝12.0,5.8Hz,2H),3.66(s,3H),3.09(dd,J＝14.9,4.2Hz,1H),2.83(dd,J＝14.8,10.5Hz,1H),2.48-2.27(m,2H),2.13(s,3H)。
实施例38
合成4-溴-3-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲酸甲酯(38A)：在0℃，向搅拌的4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(50g，216mmol)在DMF(350mL)的溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中，9.52g，238mmol)，并将该反应混合物在该温度下搅拌10分钟。向其中加入3-氯-2-甲基丙-1-烯(54.9g，606mmol)，将该反应混合物温热至室温，并将其搅拌16小时。将其倒入500mL冰水中，并用3:1石油醚/EtOAc萃取三次。将萃取物用饱和氯化钠洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以获得标题化合物。
合成4-溴-3-羟基-2-(2-甲基烯丙基)苯甲酸甲酯(38B)：在微波反应器中，将38A(31.5g 111mmol)在N,N-di乙基苯胺(157.5mL)溶液加热至200℃并保持3小时。将其冷却至室温，通过蒸馏除去溶剂。将残留物溶解在EtOAc中(100mL)并用1N盐酸洗涤六次以及盐水洗涤两次。将其用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将其通过柱色谱法在硅胶上进行纯化(0-3％EtOAc/石油醚)以获得标题化合物。
Figure BDA0003045450350001431
合成7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸甲酯(38C)：将搅拌的38B(18.0g，63.1mmol)在甲酸(120mL)的溶液加热至100℃并保持30分钟。将其冷却至室温，并通过过滤收集获得的物质，并用水洗涤两次以获得标题化合物。
合成(7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇(38D)：在0℃，向搅拌的38C(7.6g，27mmol)在THF(50mL)的溶液中加入氢化铝锂(1.06g，28mmol)，并将该反应混合物在该温度搅拌30分钟。在0℃，通过加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，将其淬灭。向其中加入EtOAc(50mL)，并将其温热至室温并搅拌30min。通过过滤除去固体，并用EtOAc洗涤滤饼4次。将滤液和洗液合并且在真空下浓缩。将其通过快速色谱法在硅胶上进行纯化(洗脱剂：5:1石油醚/EtOAc)以获得标题化合物。
合成7-溴-4-(溴甲基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃(38E)：根据呈现的实施例13的合成化合物13E的方法制备标题化合物，其以38D开始。
合成(2S,5R)-2-((7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(38F)：根据呈现的实施例4的合成化合物4A的方法制备标题化合物，其以38E开始。
合成(S)-2-氨基-3-(7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(38G)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以38F开始。
合成(S)-3-(7-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸甲酯(38H)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氯苯甲酰氯和38G开始。
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(2,2-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)丙酸甲酯(38G)：向搅拌的38H(1.0g，2.0mmol)在甲苯的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(0.56g，1.1mmol)，随后加入KOAc(0.59g，6.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.081g，0.01mmol)。将反应容器用氮气冲洗，然后加热至100℃并维持16小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并在硅胶上进行纯化，其使用在Hex中的EtOAc(5-100％)洗脱以获得标题化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(2,2-二甲基-7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)丙酸(38)：向微波小瓶加入在DME(2mL)中的38G(150mg，0.27mmol)，3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(78mg，0.33mmol)，Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)和K3PO4水溶液(0.96mL，1M)。将该反应混合物在120℃搅拌30min。并在减压下浓缩。将该物质浓缩，然后通过反相HPLC进行纯化以获得标题化合物。MS(m/z)565.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(d,J＝0.6Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),7.61(ddd,J＝8.7,7.2,1.6Hz,1H),7.56-7.48(m,1H),7.45-7.34(m,3H),7.29-7.23(m,2H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),4.76(td,J＝8.8,5.8Hz,1H),3.66(s,3H),3.15-2.98(m,3H),2.88(dd,J＝14.2,9.2Hz,1H),1.41(s,3H),1.40(s,3H)。
实施例39
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯(39A)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以25B和32B开始。
制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯阻转异构体1(39B)和(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯阻转异构体2(39C)：39A通过超临界色谱法分离成它的2种非对映异构的阻转异构体，其使用30％MeOH共溶剂，以60mL/min的流速，使用IC 21x250mm柱。标题化合物被确定为39B和39C，对应于第一和第二洗脱峰。
Figure BDA0003045450350001451
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体1(39)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以39B开始。MS(m/z)704.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(br s,1H),8.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.83-6.72(m,3H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),6.42(s,1H),4.91(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),4.57(td,J＝8.7,4.6Hz,1H),4.16(d,J＝12.6Hz,1H),3.94(ddt,J＝21.0,10.6,5.4Hz,3H),3.74(d,J＝12.7Hz,1H),3.61-3.51(m,1H),3.46(s,3H),3.46-3.39(m,1H),3.24(t,J＝12.3Hz,1H),3.09(dd,J＝14.8,4.6Hz,1H),2.90(dd,J＝14.8,9.8Hz,1H),2.82-2.65(m,2H),2.45(s,3H),1.90(p,J＝6.1Hz,2H)。
实施例40
Figure BDA0003045450350001461
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体2(40)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以39C开始。MS(m/z)704.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(br s,1H),8.87(d,J＝7.8Hz,1H),6.84-6.73(m,3H),6.70(d,J＝7.8Hz,1H),6.42(s,1H),4.92(dd,J＝9.0,3.6Hz,1H),4.55(td,J＝8.9,4.2Hz,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.95(dddd,J＝22.0,17.3,8.4,5.2Hz,3H),3.74(d,J＝12.7Hz,1H),3.61-3.51(m,1H),3.47(s,3H),3.46-3.38(m,1H),3.24(t,J＝12.3Hz,1H),3.08(dd,J＝14.8,4.3Hz,1H),2.91(dd,J＝14.8,9.9Hz,1H),2.81-2.65(m,2H),2.45(s,3H),1.91(d,J＝9.6Hz,2H)。
实施例41
合成(S)-3-(8-溴色满-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(41A)：根据呈现的实施例6的合成化合物6A的方法制备标题化合物，其以31H和20B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)色满-5-基)丙酸甲酯(41B)：根据呈现的实施例1的合成化合物1G的方法制备标题化合物，其以41A开始。
Figure BDA0003045450350001471
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯(41C)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮和41B开始。
制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯阻转异构体1(41D)和(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯阻转异构体2(41E)：41C通过超临界色谱法分离成它的2种非对映异构的阻转异构体，其使用30％MeOH共溶剂，以60mL/min的流速，使用IC 21x250mm柱。标题化合物被确定为阻转异构体1和2，对应于第一和第二洗脱峰。
Figure BDA0003045450350001481
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体1(41)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以41D开始。MS(m/z)662.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝7.7Hz,1H),6.80(dd,J＝19.5,8.6Hz,2H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),6.43(d,J＝10.3Hz,3H),4.53(td,J＝14.4,13.9,7.0Hz,2H),3.93(dp,J＝21.2,5.4Hz,2H),3.46(s,3H),3.07(dd,J＝15.0,4.7Hz,1H),2.89(dd,J＝14.8,9.7Hz,1H),2.72(d,J＝7.6Hz,2H),2.45(s,3H),1.97-1.78(m,2H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例42
Figure BDA0003045450350001482
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体1(41)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以41E开始。MS(m/z)662.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝7.7Hz,1H),6.81(dd,J＝11.5,8.5Hz,2H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),6.43(d,J＝11.6Hz,3H),4.52(t,J＝11.1Hz,2H),3.96-3.86(m,2H),3.47(s,3H),3.07(dd,J＝14.8,4.3Hz,1H),2.90(dd,J＝14.8,9.9Hz,1H),2.73(t,J＝6.3Hz,2H),2.45(s,3H),1.90(s,2H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例43
Figure BDA0003045450350001491
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯(43A)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以25B和31J开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸(43)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以43A开始。MS(m/z)676.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),6.84-6.72(m,2H),6.70(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H),6.50-6.40(m,3H),4.53(dtd,J＝12.4,8.3,4.4Hz,1H),4.37-4.25(m,1H),3.94(ddt,J＝26.1,10.6,5.6Hz,2H),3.46(s,3H),3.07(dd,J＝14.9,4.4Hz,1H),2.89(dd,J＝14.9,9.8Hz,1H),2.72(h,J＝6.3Hz,2H),2.45(s,3H),1.90(h,J＝6.2Hz,2H),1.77(ddd,J＝14.1,7.3,3.3Hz,1H),1.53(ddt,J＝17.6,14.5,7.5Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例44和45
制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体1(44)和(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体2(45)：43通过超临界色谱法分离成它的2种非对映异构的阻转异构体，其使用20％MeOH共溶剂，以60mL/min的流速，使用IC 21x250mm柱。标题化合物被确定为阻转异构体1(44)和2(45)，对应于第一和第二洗脱峰。
Figure BDA0003045450350001501
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体1(44)：MS(m/z)676.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),6.84-6.72(m,2H),6.72-6.65(m,1H),6.50-6.40(m,3H),4.55(ddd,J＝9.7,7.8,4.7Hz,1H),4.31(d,J＝9.8Hz,1H),3.93(dp,J＝21.2,5.5Hz,2H),3.47(d,J＝1.6Hz,3H),3.07(dd,J＝14.8,4.6Hz,1H),2.89(dd,J＝14.8,9.7Hz,1H),2.73(td,J＝6.5,2.9Hz,2H),2.45(s,3H),1.90(p,J＝6.2Hz,2H),1.77(ddt,J＝15.0,7.7,3.9Hz,1H),1.53(ddq,J＝14.4,10.3,7.3Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体2(45)：MS(m/z)676.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),6.83-6.73(m,2H),6.73-6.66(m,1H),6.50-6.40(m,3H),4.52(ddd,J＝9.9,7.8,4.3Hz,1H),4.31(d,J＝8.5Hz,1H),3.98(td,J＝6.9,3.3Hz,1H),3.90(ddt,J＝10.5,6.9,4.1Hz,1H),3.47(s,3H),3.07(dd,J＝14.9,4.3Hz,1H),2.89(dd,J＝14.8,9.9Hz,1H),2.82-2.66(m,2H),2.45(s,3H),1.90(ddt,J＝11.4,6.4,3.5Hz,2H),1.78(ddd,J＝13.8,7.3,3.3Hz,1H),1.53(ddq,J＝14.3,10.2,7.2Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例46
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯(46A)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以23B和32B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸(46)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以46A开始。MS(m/z)666.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J＝7.6Hz,1H),6.83-6.66(m,4H),6.23(s,1H),4.92(d,J＝9.9Hz,1H),4.55-4.44(m,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),4.01-3.89(m,3H),3.75(d,J＝12.6Hz,1H),3.66(d,J＝3.4Hz,3H),3.63-3.51(m,1H),3.48-3.34(m,4H),3.32-3.17(m,1H),3.06(dd,J＝14.9,4.6Hz,1H),2.88(dd,J＝14.7,9.6Hz,1H),2.80-2.64(m,2H),2.39(s,3H),1.90(s,2H)。
Figure BDA0003045450350001511
实施例47
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯(47A)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以23B和31J开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸(47)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以47A开始。MS(m/z)638.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(t,J＝7.8Hz,1H),6.81-6.65(m,3H),6.47(d,J＝11.5Hz,2H),6.23(s,1H),4.48(td,J＝8.6,4.5Hz,1H),4.35-4.25(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.69-3.63(m,3H),3.41-3.32(m,3H),3.04(dd,J＝14.7,4.6Hz,1H),2.86(dd,J＝14.7,9.5Hz,1H),2.79-2.64(m,2H),2.39(s,3H),1.95-1.84(m,2H),1.77(ddq,J＝11.5,7.4,4.3,3.7Hz,1H),1.54(ddt,J＝17.5,14.3,7.2Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
Figure BDA0003045450350001521
实施例48
Figure BDA0003045450350001531
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯(48A)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以23B和41B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸(48)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以48A开始。MS(m/z)624.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(t,J＝7.7Hz,1H),6.84(d,J＝9.2Hz,1H),6.78-6.63(m,2H),6.44(d,J＝11.3Hz,2H),6.23(s,1H),4.49(dt,J＝13.6,7.9Hz,2H),3.95(dd,J＝6.3,3.7Hz,2H),3.66(d,J＝3.2Hz,3H),3.38(d,J＝1.3Hz,3H),3.04(dd,J＝14.7,4.6Hz,1H),2.87(dd,J＝14.7,9.5Hz,1H),2.72(d,J＝5.8Hz,2H),2.39(s,3H),1.90(t,J＝5.7Hz,3H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例49
Figure BDA0003045450350001541
合成3-氯-1,5,6-三甲基吡嗪-2(1H)-酮(49A)：根据呈现的实施例22的合成化合物22A的方法制备标题化合物，其以3-氯-5,6-二甲基吡嗪-2(1H)-酮开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,5,6-三甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)色满-5-基)丙酸甲酯(49B)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以49A和31J开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,5,6-三甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)色满-5-基)丙酸(49)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以49B开始。MS(m/z)618.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝4.4Hz,1H),8.80(d,J＝7.9Hz,2H),7.84-7.69(m,2H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),6.78(d,J＝9.4Hz,1H),6.45(d,J＝11.6Hz,2H),4.68(dt,J＝8.6,4.1Hz,1H),4.36-4.29(m,1H),3.73(dd,J＝14.4,4.6Hz,1H),3.53(s,3H),3.45(dd,J＝14.4,9.7Hz,1H),2.42(s,3H),2.34(s,3H),1.77(ddd,J＝13.8,7.2,3.3Hz,1H),1.57-1.47(m,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例50
Figure BDA0003045450350001551
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸(50)：向微波小瓶加入在DME(1.3mL)中的41B(150mg，0.29mmol)，2-溴-1,3-二氯-5-氟苯(209mg，0.21mmol)，XPhos Pd G2(22mg，0.029mmol)和K3PO4水溶液(01mL，1M)。将该反应混合物在微波中在130℃加热30min。将该混合物冷却至室温并加入2MNaOH水溶液(1mL)。30min后，用1M HCl将pH调整至约3。向该反应混合物加入EtOAc。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。洗涤合并的有机物，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质通过反相HPLC进行纯化以获得标题化合物。MS(m/z)635.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.63-7.48(m,2H),6.95-6.74(m,3H),6.41(d,J＝11.3Hz,2H),4.66-4.37(m,2H),3.99(t,J＝5.3Hz,2H),3.10(dd,J＝14.8,4.4Hz,1H),2.90(dd,J＝14.7,10.1Hz,1H),2.76(q,J＝6.3Hz,2H),2.00-1.83(m,2H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例51
Figure BDA0003045450350001561
合成3-氨基-4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(51A)：在75℃，向搅拌的3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(3g，18mmol)在二噁烷(22.4mL)的溶液中逐滴加入NBS(3.5g，19.7mmol)在二噁烷(22.4mL)的溶液。将该反应混合物搅拌10min。将EtOAc和NaHCO3饱和水溶液加入到反应混合物中。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质在硅胶上进行纯化，其用在Hex中的EtOAc(0-10％)洗脱以获得标题化合物。
合成5-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸甲酯(51B)：在室温，向搅拌的51A(980mg，4.0mmol)和K2CO3(2.75g，138mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入1,2-二溴乙烷(0.52mL，6.0mmol)。将该反应混合物加热至125℃并搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温并加入EtOAc和水。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质在硅胶上进行纯化，其用在Hex中的EtOAc(0-50％)洗脱以获得标题化合物。
合成5-(2,6-二氯-4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸甲酯(51C)：根据呈现的实施例4的合成化合物4B的方法制备标题化合物，其以(2,6-二氯-4-氟苯基)硼酸和51B开始。
合成5-(2,6-二氯-4-氟苯基)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-甲酸甲酯(51D)：在室温，向搅拌的51C(207mg，0.58mmol)，KI(289mg，1.74mmol)和K2CO3(402mg，2.9mmol)在ACN(2.9mL)的溶液中加入4-(氯甲基)-1,2-二甲氧基苯(0.30mL，1.74mmol)。将该反应混合物加热至100℃并搅拌45min。将该反应混合物冷却至室温并加入EtOAc和水。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质在硅胶上进行纯化，其用在Hex中的EtOAc(0-30％)洗脱以获得标题化合物。
合成(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)甲醇(51E)：根据呈现的实施例1的合成化合物1B的方法制备标题化合物，其以51D开始。
合成8-(溴甲基)-5-(2,6-二氯-4-氟苯基)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(51F)：根据呈现的实施例13的合成化合物13E的方法制备标题化合物，其以51E开始。
合成5-(2,6-二氯-4-氟苯基)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-8-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(51G)：根据呈现的实施例4的合成化合物4A的方法制备标题化合物，其以51F开始。
合成(S)-2-氨基-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)丙酸甲酯(51H)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以51G开始。
合成(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸甲酯(51I)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟苯甲酰氯和51H开始。
合成(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸甲酯(51J)：在室温，向搅拌的51I(45mg，0.065mmol)在DCM(1.3mL)和TFA(1.3mL)的溶液中加入苯甲醚(0.71mL，6.5mmol)。将该反应混合物加热至40℃并搅拌4小时。加入DCM和水。将水层分离并用DCM萃取(2次)。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物。
合成(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(51)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以51J开始。MS(m/z)525.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),7.54-7.43(m,1H),7.12(dd,J＝8.4,7.4Hz,2H),6.51(d,J＝7.8Hz,1H),6.34(d,J＝7.8Hz,1H),4.67(ddd,J＝9.9,7.9,5.1Hz,1H),4.13(s,1H),3.29-3.19(m,2H),3.13(dd,J＝14.0,5.1Hz,1H),2.80(dd,J＝14.0,9.9Hz,1H)。
实施例52
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯(52A)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以22A和31J开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸(52)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以52A开始。MS(m/z)622.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74-8.66(m,1H),6.77(q,J＝8.2Hz,2H),6.69(t,J＝7.8Hz,1H),6.52-6.42(m,2H),6.04(s,1H),4.60-4.46(m,1H),4.40-4.25(m,1H),4.04-3.90(m,2H),3.38(s,3H),3.14-3.00(m,1H),2.96-2.82(m,1H),2.82-2.65(m,2H),2.32(s,3H),2.00-1.83(m,2H),1.83-1.72(m,4H),1.60-1.45(m,1H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
Figure BDA0003045450350001591
实施例53
Figure BDA0003045450350001592
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯(53A)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以22A和53A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸(53)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以53A开始。MS(m/z)608.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(dd,J＝7.9,3.7Hz,1H),6.86-6.75(m,2H),6.69(t,J＝7.9Hz,1H),6.43(dd,J＝11.2,3.7Hz,2H),6.10-5.96(m,1H),4.53(td,J＝14.2,8.4Hz,2H),3.97(m,1H),3.38(d,J＝1.2Hz,3H),3.07(ddd,J＝15.1,10.6,4.7Hz,1H),2.89(dt,J＝14.6,10.4Hz,1H),2.79-2.67(m,2H),2.38-2.29(m,3H),1.97-1.85(m,4H),1.78(d,J＝4.2Hz,3H),1.28(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例54
Figure BDA0003045450350001601
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)色满-5-基)丙酸甲酯(54A)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和31J开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)色满-5-基)丙酸(54)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以54A开始。MS(m/z)639.2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),8.71(dd,J＝7.9,2.5Hz,1H),6.78(p,J＝8.0Hz,3H),6.45(dd,J＝11.3,3.7Hz,2H),4.60-4.48(m,1H),4.36-4.26(m,1H),4.01(t,J＝5.2Hz,2H),3.39(s,3H),3.19(d,J＝1.3Hz,3H),3.16-3.02(m,1H),2.87(ddd,J＝21.4,17.3,8.4Hz,1H),2.80-2.65(m,2H),2.00(d,J＝5.7Hz,3H),1.97-1.86(m,2H),1.77(dq,J＝10.5,3.6,3.2Hz,1H),1.53(ddt,J＝17.6,14.2,7.3Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例55和56
Figure BDA0003045450350001611
制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体1(55)和(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体2(56)：54通过超临界色谱法分离成它的2种非对映异构的阻转异构体，其使用35％MeOH共溶剂，以60mL/min的流速，使用IC 21x250mm柱。标题化合物被确定为阻转异构体1和2，对应于第一和第二洗脱峰。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体1(55)：MS(m/z)639.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.83-6.70(m,3H),6.50-6.39(m,2H),4.55(ddd,J＝9.9,7.9,4.4Hz,1H),4.31(d,J＝9.6Hz,1H),4.01(t,J＝5.2Hz,2H),3.39(s,3H),3.19(s,3H),3.10(dd,J＝14.6,4.4Hz,1H),2.85(dd,J＝14.6,10.2Hz,1H),2.74(d,J＝7.8Hz,2H),2.00(d,J＝5.7Hz,3H),1.92(d,J＝5.3Hz,2H),1.77(dq,J＝10.6,4.4,3.2Hz,1H),1.53(ddd,J＝13.8,10.4,7.1Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体2(56)：MS(m/z)639.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.71(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(p,J＝7.8Hz,3H),6.45(dd,J＝11.1,3.6Hz,2H),4.58-4.48(m,1H),4.31(d,J＝8.2Hz,1H),4.01(q,J＝5.5,4.1Hz,2H),3.39(s,3H),3.19(s,3H),3.06(dd,J＝14.6,4.6Hz,1H),2.90(dd,J＝14.7,9.8Hz,1H),2.84-2.64(m,2H),2.00(d,J＝5.7Hz,3H),1.91(d,J＝5.8Hz,2H),1.84-1.71(m,1H),1.53(ddd,J＝13.7,10.3,6.9Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例57
Figure BDA0003045450350001621
合成(S)-3-(8-溴色满-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸甲酯(57A)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟苯甲酰氯和31H开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)色满-5-基)丙酸甲酯(57B)：根据呈现的实施例1的合成化合物1G的方法制备标题化合物，其以57A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯(57C)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以3-溴-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮和57C开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸(57)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以57C开始。MS(m/z)533.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),9.18(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.83(ddd,J＝8.1,2.4,1.4Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.5,7.1,1.5Hz,1H),7.57-7.40(m,2H),7.28(ddd,J＝8.1,7.1,1.2Hz,1H),7.12(ddd,J＝8.4,7.5,3.7Hz,2H),6.93-6.70(m,2H),4.71-4.54(m,1H),3.96(t,J＝5.2Hz,2H),3.62(d,J＝1.6Hz,3H),3.14(ddd,J＝19.8,14.7,4.5Hz,1H),2.91(ddd,J＝24.4,14.6,10.0Hz,1H),2.77(q,J＝7.7,6.8Hz,2H),2.15(d,J＝6.4Hz,3H),1.98-1.79(m,2H)。
实施例58和59
Figure BDA0003045450350001631
制备(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体1(58)和(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体2(59)：57通过超临界色谱法分离成它的2种非对映异构的阻转异构体，其使用35％MeOH共溶剂，以60mL/min的流速，使用IC 21x250mm柱。标题化合物被确定为阻转异构体1和2，对应于第一和第二洗脱峰。
(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体1(58)：MS(m/z)533.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),9.18(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.83(ddd,J＝8.1,2.5,1.5Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.5,7.0,1.5Hz,1H),7.56-7.41(m,2H),7.28(ddd,J＝8.2,7.1,1.1Hz,1H),7.12(ddd,J＝8.5,7.5,3.8Hz,2H),6.88-6.72(m,2H),4.63(td,J＝12.6,7.4Hz,1H),4.03-3.87(m,2H),3.62(d,J＝1.6Hz,3H),3.13(ddd,J＝19.7,14.6,4.5Hz,1H),2.91(ddd,J＝24.3,14.7,10.1Hz,1H),2.76(q,J＝7.5,6.5Hz,2H),2.15(d,J＝6.4Hz,3H),1.91(q,J＝5.9Hz,2H)。
(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体2(59)：MS(m/z)533.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),9.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.6,7.1,1.5Hz,1H),7.55-7.41(m,2H),7.28(ddd,J＝8.2,7.1,1.2Hz,1H),7.12(ddd,J＝8.5,7.6,3.8Hz,2H),6.89-6.70(m,2H),4.72-4.53(m,1H),3.96(t,J＝5.2Hz,2H),3.62(d,J＝1.7Hz,3H),3.16(dd,J＝14.7,4.5Hz,1H),2.88(dd,J＝14.5,10.1Hz,1H),2.78(t,J＝6.5Hz,2H),2.15(d,J＝6.4Hz,3H),1.91(q,J＝5.9Hz,2H)。
实施例60
Figure BDA0003045450350001641
合成(S)-3-(8-溴色满-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸甲酯(60A)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟苯甲酰氯和31H开始。
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)色满-5-基)丙酸甲酯(60B)：根据呈现的实施例1的合成化合物1G的方法制备标题化合物，其以60A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸(60)：根据呈现的实施例38的合成化合物38的方法制备标题化合物，其以3-溴-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮和60B开始。MS(m/z)565.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),9.17(dd,J＝10.8,8.3Hz,1H),7.83(dt,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.5,7.1,1.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.35(m,1H),7.28(ddd,J＝8.1,7.1,1.1Hz,1H),6.88(dd,J＝7.8,4.5Hz,1H),6.78(dd,J＝11.1,7.6Hz,1H),4.84-4.61(m,1H),3.96(q,J＝5.6,5.2Hz,2H),3.62(d,J＝1.6Hz,3H),3.19-3.03(m,1H),2.91(ddd,J＝24.7,14.8,10.1Hz,1H),2.83-2.68(m,1H),2.15(d,J＝0.7Hz,3H),1.90(d,J＝9.0Hz,2H)。
实施例61和62
制备(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体1(61)和(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体2(62)：60通过超临界色谱法分离成它的2种非对映异构的阻转异构体，其使用30％MeOH共溶剂，以60mL/min的流速，使用AD-H 21x250mm柱。标题化合物被确定为阻转异构体1和2，对应于第一和第二洗脱峰。
Figure BDA0003045450350001651
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体1(61)：MS(m/z)565.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20-9.15(m,1H),7.83(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.5,7.0,1.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.45(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.43(d,J＝0.8Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.28(ddd,J＝8.1,7.1,1.2Hz,1H),6.87(dd,J＝7.8,4.5Hz,1H),6.77(dd,J＝11.1,7.7Hz,1H),4.68(td,J＝9.4,9.0,4.5Hz,1H),3.97(t,J＝5.0Hz,2H),3.62(d,J＝1.6Hz,3H),3.14(dd,J＝14.6,4.5Hz,1H),2.88(dd,J＝14.6,10.1Hz,1H),2.79(d,J＝4.6Hz,2H),2.15(d,J＝0.7Hz,3H),1.93(d,J＝11.3Hz,2H)。
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)色满-5-基)丙酸阻转异构体2(62)：MS(m/z)565.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J＝10.8,8.3Hz,1H),7.83(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.61(ddd,J＝8.6,7.1,1.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.35(m,1H),7.28(ddd,J＝8.1,7.1,1.1Hz,1H),6.87(dd,J＝7.8,4.5Hz,1H),6.77(dd,J＝11.0,7.7Hz,1H),4.75(td,J＝9.0,4.7Hz,1H),3.95(dd,J＝6.0,4.4Hz,2H),3.62(d,J＝1.6Hz,3H),3.08(dd,J＝14.8,4.8Hz,1H),2.94(dd,J＝14.6,9.8Hz,1H),2.88-2.67(m,2H),2.15(d,J＝0.7Hz,3H),1.91(s,2H)。
实施例63
合成(S)-3-(8-(4-溴异喹啉-3-基)色满-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(63)：向微波小瓶加入在DME(2mL)中的60B(100mg，0.19mmol)，3,4-二溴异喹啉(70mg，0.24mmol)，Pd(PPh3)4(11mg，0.009mmol)和K3PO4水溶液(0.37mL，1M)。在微波中将该反应混合物在120℃加热20min。将该混合物冷却至室温并加入2M NaOH水溶液(1mL)。30min后，用1M HCl将pH调整至约3。向该反应混合物加入EtOAc。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。洗涤合并的有机物，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质通过反相HPLC进行纯化以获得标题化合物。MS(m/z)599.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝2.9Hz,1H),9.19(d,J＝8.7Hz,1H),8.20(dd,J＝16.5,8.4Hz,2H),7.97(ddd,J＝8.5,7.0,1.3Hz,1H),7.80(ddd,J＝8.0,6.9,1.1Hz,1H),7.53-7.30(m,3H),7.09-6.87(m,2H),4.71(t,J＝11.9Hz,1H),4.03(d,J＝19.2Hz,2H),3.15(dd,J＝14.6,4.7Hz,1H),2.94(t,J＝12.3Hz,1H),2.81(d,J＝8.8Hz,2H),1.94(s,2H)。
Figure BDA0003045450350001661
实施例64
Figure BDA0003045450350001662
合成1-溴-2-环丙氧基-4,5-二氟苯(64A)：向含有2-溴-4,5-二氟苯酚(500mg，2.4mmol)在DMF的溶液的微波小瓶中加入KI(397mg，2.4mmol)，Cs2CO3(426mg，7.2mmol)和溴环丙烷(0.58mL，7.2mmol)。在微波中将该反应混合物在180℃加热2hr。冷却至室温后，将EtOAc和水加入该反应混合物中。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质在硅胶上进行纯化，其用在己烷中的EtOAc(0-10％)洗脱以获得标题化合物。
合成(S)-3-(8-(2-环丙氧基-4,5-二氟苯基)色满-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(64)：根据呈现的实施例63的合成化合物63的方法制备标题化合物，其以64A和60A开始。MS(m/z)562.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.46-7.31(m,4H),7.09(dd,J＝11.2,9.3Hz,1H),6.82(d,J＝1.4Hz,2H),4.68(td,J＝9.4,4.8Hz,1H),3.96(t,J＝5.2Hz,2H),3.82(tt,J＝6.1,2.9Hz,1H),3.07(dd,J＝14.7,4.8Hz,1H),2.86(dd,J＝14.7,9.8Hz,1H),2.75(q,J＝7.0Hz,2H),1.90(q,J＝5.9Hz,2H),0.72(td,J＝5.7,1.8Hz,2H),0.56(dt,J＝4.3,2.8Hz,2H)。
实施例65
Figure BDA0003045450350001671
合成(S)-3-(8-(4-溴异喹啉-3-基)色满-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(65)：根据呈现的实施例63的合成化合物63的方法制备标题化合物，其以3,4-二溴异喹啉和57B开始。MS(m/z)567.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48-13.35(s,1H),9.37-9.30(m,1H),9.21(t,J＝7.3Hz,1H),8.21(dd,J＝17.2,8.3Hz,2H),7.96(ddd,J＝8.4,6.9,1.3Hz,1H),7.80(ddd,J＝8.1,6.9,1.1Hz,1H),7.50(p,J＝7.7,7.0Hz,1H),7.13(td,J＝7.9,3.5Hz,3H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.91(dd,J＝11.4,7.7Hz,1H),4.74-4.46(m,1H),4.01(t,J＝5.3Hz,2H),3.17(ddd,J＝25.6,14.6,4.4Hz,1H),2.94(ddd,J＝24.9,14.5,10.0Hz,1H),2.82(d,J＝7.5Hz,1H),2.03-1.82(m,3H)。
实施例66
Figure BDA0003045450350001681
合成(S)-3-([8,8'-联色满]-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(66)：根据呈现的实施例63的合成化合物63的方法制备标题化合物，其以色满-8-基硼酸和57A开始。MS(m/z)494.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),9.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.19-7.07(m,2H),7.01-6.91(m,1H),6.90-6.80(m,2H),6.80-6.70(m,2H),4.56(ddd,J＝9.8,7.9,4.5Hz,1H),4.06-3.90(m,4H),3.09(dd,J＝14.6,4.5Hz,1H),2.86(dd,J＝14.6,9.8Hz,1H),2.75(q,J＝6.3Hz,4H),1.99-1.78(m,3H)。
实施例67
Figure BDA0003045450350001682
合成(S)-3-([8,8'-联色满]-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(67)：根据呈现的实施例63的合成化合物63的方法制备标题化合物，其以色满-8-基硼酸和60A开始。MS(m/z)526.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93-12.60(s,1H),9.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.47-7.31(m,3H),7.02-6.87(m,1H),6.87-6.70(m,4H),4.68(td,J＝9.0,5.0Hz,1H),4.00(dt,J＝15.8,5.1Hz,4H),3.07(dd,J＝14.6,5.0Hz,1H),2.86(dd,J＝14.6,9.7Hz,1H),2.76(t,J＝5.1Hz,3H),1.88(dq,J＝17.3,6.4,5.5Hz,3H)。
实施例68
Figure BDA0003045450350001691
合成(S)-3-(8-(2-环丙氧基-4,5-二氟苯基)色满-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(68)：根据呈现的实施例63的合成化合物63的方法制备标题化合物，其以64A和57B开始。MS(m/z)530.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),9.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.35(dd,J＝12.9,7.2Hz,1H),7.19-7.02(m,3H),6.87-6.70(m,2H),4.56(ddd,J＝10.0,8.0,4.3Hz,1H),4.03-3.91(m,2H),3.82(tt,J＝6.0,3.0Hz,1H),3.10(dd,J＝14.7,4.3Hz,1H),2.86(dd,J＝14.7,10.1Hz,1H),2.78-2.69(m,2H),1.91(s,2H),0.79-0.67(m,2H),0.55(dqt,J＝3.9,3.0,1.5Hz,2H)。
实施例69
Figure BDA0003045450350001692
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯(69A)：根据呈现的实施例1的合成化合物1H的方法制备标题化合物，其以3-溴-1-甲基-1H-吲唑和60B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)色满-5-基)丙酸(69)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以69A开始。MS(m/z)524.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.54-7.38(m,2H),7.35-7.31(m,1H),7.31-7.27(m,2H),7.24(d,J＝5.9Hz,0H),7.22-7.14(m,1H),6.90(d,J＝7.9Hz,1H),6.44(d,J＝7.6Hz,1H),5.18(q,J＝7.2Hz,1H),4.19-4.15(m,2H),4.14(s,3H),3.33(d,J＝7.1Hz,2H),3.05-2.87(m,2H),2.09(q,J＝5.8Hz,2H)。
实施例70
合成(2S,5R)-2-((8-溴色满-5-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(70A)：根据呈现的实施例4的合成化合物4A的方法制备标题化合物，其以31E开始。
合成(2S,5R)-2-((8-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)色满-5-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(70B)：根据呈现的实施例1的合成化合物1H的方法制备标题化合物，其以70A开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)色满-5-基)丙酸甲酯(70C)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以70B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(8-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)色满-5-基)丙酸甲酯(70D)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氯苯甲酰氯和70C开始。
Figure BDA0003045450350001711
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(8-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)色满-5-基)丙酸(70)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以70D开始。MS(m/z)535.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),9.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.46-7.35(m,3H),7.13(ddd,J＝24.2,12.1,8.2Hz,2H),6.88-6.77(m,2H),5.74(s,0H),4.69(ddd,J＝9.8,8.3,4.9Hz,1H),3.99(t,J＝5.2Hz,2H),3.68(s,3H),3.09(dd,J＝14.6,4.9Hz,1H),2.93-2.68(m,3H),2.05(s,1H),1.92(q,J＝6.5,6.0Hz,2H)。
实施例71
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)色满-5-基)丙酸(71)：根据呈现的合成化合物63的方法制备标题化合物，其以(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸和57A开始。MS(m/z)556.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.5Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4,7.5Hz,2H),6.83-6.64(m,2H),6.60(q,J＝1.3Hz,2H),4.64-4.50(m,1H),4.43(s,2H),3.93(dt,J＝7.5,4.2Hz,2H),3.61(d,J＝4.7Hz,6H),3.51(q,J＝7.0Hz,2H),3.08(dd,J＝14.9,4.5Hz,1H),2.87(dd,J＝14.9,9.7Hz,1H),2.72(d,J＝7.1Hz,2H),1.89(d,J＝6.6Hz,2H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H)。
Figure BDA0003045450350001721
实施例72
Figure BDA0003045450350001722
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)色满-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(72)：根据呈现的合成化合物63的方法制备标题化合物，其以(2-氯-4-氰基苯基)硼酸和57A开始。MS(m/z)497.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.53-7.40(m,2H),7.12(dd,J＝8.4,7.5Hz,2H),6.93-6.84(m,2H),4.61(s,1H),4.03(d,J＝5.9Hz,2H),3.15(dd,J＝14.6,4.3Hz,1H),2.96-2.83(m,1H),2.78(q,J＝6.4Hz,2H),1.93(d,J＝5.5Hz,2H)。
实施例73
合成(2R,5S)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)色满-5-基)甲基)-2,5-二氢吡嗪(73A)：根据呈现的实施例1的合成化合物1G的方法制备标题化合物，其以70A开始。
合成5-(5-(((2S,5S)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)色满-8-基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(73B)：向小瓶中加入外消旋-(5S)-3,6-二甲氧基-2-(1-甲基乙基)-5-[[8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)色满-5-基]甲基]-2,5-二氢吡嗪73A(0.1g，0.2mmol)，5-溴-1,3-二甲基-嘧啶-2,4-二酮(0.24g，1.1mmol)，磷酸钾(0.23g，1.1mmol)，XPhos Pd G2(0.01g，0.01mmol)，随后加入DME(2mL)。将体系用氮气脱气(purged)和冲洗三次，密封并在85℃搅拌4h，然后用5mL EtOAc和5mL水洗涤。分离混合物并用EtOAc(2x5mL)洗涤水层。将有机层合并，且在硅胶上进行纯化(DCM:MeOH，0-50％)以获得标题化合物。
Figure BDA0003045450350001731
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)色满-5-基)丙酸甲酯(73C)：向1,3-二甲基-5-[5-[[外消旋-(2S)-3,6-二甲氧基-5-(1-甲基乙基)-2,5-二氢吡嗪-2-基]甲基]色满-8-基]嘧啶-2,4-二酮(0.1g，0mol)在THF的溶液加入2N在二噁烷中的HCl(0.58mL)。将该反应混合物在室温搅拌30min，并浓缩以获得标题化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)色满-5-基)丙酸甲酯(73D)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟苯甲酰氯和73C开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)色满-5-基)丙酸(73)：根据呈现的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以73D开始。MS(m/z)500.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.49(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.12(dd,J＝8.5,7.5Hz,2H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),4.60-4.45(m,1H),4.02(dt,J＝6.9,3.7Hz,2H),3.32(s,3H),3.18(s,3H),3.09(dd,J＝14.6,4.4Hz,1H),2.86(dd,J＝14.6,9.8Hz,1H),2.74(q,J＝6.3Hz,2H),1.92(dd,J＝7.0,4.1Hz,2H)。
实施例74
Figure BDA0003045450350001741
合成(2S,5S)-2-((8-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-5-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(74A)：根据呈现的实施例38的合成化合物38的方法制备标题化合物，其以2-溴-1,3-二氯-5-氟苯和73A开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-5-基)丙酸甲酯(74A)：根据呈现的合成化合物38的方法制备标题化合物，其以2-溴-1,3-二氯-5-氟苯和73A开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-5-基)丙酸甲酯(74B)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以74A开始。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸甲酯(74C)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟苯甲酰氯和74B开始。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(74)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以73D开始。MS(m/z)524.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),9.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝0.6Hz,1H),7.53(d,J＝0.6Hz,1H),7.48(tt,J＝8.5,6.6Hz,1H),7.11(dd,J＝8.5,7.5Hz,2H),6.91-6.80(m,2H),4.64(ddd,J＝10.2,8.0,4.4Hz,1H),4.00(t,J＝5.3Hz,2H),3.14(dd,J＝14.8,4.4Hz,1H),2.90(dd,J＝14.8,10.2Hz,1H),2.77(q,J＝6.1Hz,2H),1.92(q,J＝5.6Hz,2H)。
实施例75
Figure BDA0003045450350001751
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸甲酯(75A)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氯苯甲酰氯和74B开始。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(74)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以75A开始。MS(m/z)558.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),,9.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝0.6Hz,1H),7.54(d,J＝0.7Hz,1H),7.45-7.35(m,3H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.7Hz,1H),4.71(ddd,J＝10.6,8.4,4.0Hz,1H),4.00(t,J＝5.2Hz,2H),3.12(dd,J＝14.7,4.0Hz,1H),2.98-2.84(m,1H),2.84-2.64(m,1H),2.01-1.74(m,2H)。
实施例76
Figure BDA0003045450350001761
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,5,6-三甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)色满-5-基)丙酸甲酯(76)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以49A和32B开始。MS(m/z)665.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.83-6.65(m,3H),5.01-4.84(m,1H),4.58(q,J＝7.5Hz,1H),4.17(d,J＝12.7Hz,1H),4.06-3.89(m,3H),3.75(d,J＝12.7Hz,1H),3.67(d,J＝1.3Hz,3H),3.56(t,J＝11.4Hz,1H),3.47(d,J＝1.3Hz,4H),3.25(t,J＝12.5Hz,1H),3.09(dd,J＝14.5,5.1Hz,1H),3.01-2.85(m,1H),2.75(d,J＝7.6Hz,1H),2.32(s,3H),2.26(s,3H),1.93(t,J＝5.8Hz,2H)。
实施例77
合成4-溴-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯(77A)：向搅拌的4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(1.17g，5.08mmol)在丙酮(17mL)的溶液中加入碳酸钾(1.40g，10.15mmol)，随后加入炔丙基溴(0.56mL，7.36mmol)。将该反应容器密封并加热至65℃且维持4小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水和EtOAc稀释。萃取水层并将有机层用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱法进行纯化，其使用0-20％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。
Figure BDA0003045450350001771
合成8-溴-2H-色烯-5-甲酸甲酯(77B)：将含有77A(209mg，0.778mmol)在二氯甲烷(7.78mL)的溶液的反应容器包裹铝箔中以避免因光分解。向该溶液中加入(乙腈)[(2-联苯)二叔丁基膦]六氟锑酸金(I)(30mg，0.039mmol)并将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤，用DCM冲洗，并将滤液在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱法进行纯化，其使用0-30％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。
合成4-溴-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-甲酸甲酯(77C)：将二乙基锌(1.0M在己烷中，0.61mL，0.61mmol)在二氯甲烷(0.61mL)的溶液用氮气冲洗并冷却至0℃。向该溶液中加入三氟乙酸(0.05mL，0.61mmol)在二氯甲烷(0.30mL)的溶液并将其在0℃搅拌1小时。向其中加入二碘甲烷(0.05mL，0.61mmol)在二氯甲烷(0.30mL)的溶液并将其在0℃搅拌1小时。向其中加入77B(82mg，0.30mmol)在二氯甲烷(0.30mL)的溶液并将该反应混合物温热至室温，且将其搅拌3小时。将该反应用饱和氯化铵淬灭并用DCM稀释。萃取水层并将有机层用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱法进行纯化，其使用0-20％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。
合成(4-溴-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)甲醇(77D)：在N2下，向搅拌的77C(2.81g，9.91mmol)在THF(50mL)的溶液中一次性加入硼氢化锂(2.16g，99.1mmol)。将该反应混合物40℃搅拌2小时。逐滴加入1MHCl并将该反应混合物用EtOAc稀释。萃取水层并将有机层用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱法进行纯化，其使用0-50％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。
合成4-溴-7-(溴甲基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯(77E)：根据呈现的实施例13的合成化合物13E的方法制备标题化合物，其以77D开始。
合成(2S,5R)-2-((4-溴-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(77F)：根据呈现的实施例4的合成化合物4A的方法制备标题化合物，其以77E开始。
合成(2S,5R)-2-((4-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(77G)：根据呈现的实施例4的合成化合物4B的方法制备标题化合物，其以(2,6-二氯-4-氟苯基)硼酸和77F开始。
合成(2S)-2-氨基-3-(4-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)丙酸甲酯(77H)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以77G开始。
合成(2S)-3-(4-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸甲酯(77I)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟苯甲酰氯和77H开始。
合成(2S)-3-(4-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(77)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以77I开始。MS(m/z)536.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,2H),9.21(d,J＝8.0Hz,1H),9.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.60-7.53(m,3H),7.53-7.42(m,2H),7.12(td,J＝8.8,7.5Hz,4H),6.95(dd,J＝7.9,6.3Hz,2H),6.80(d,J＝7.8Hz,2H),4.82-4.73(m,1H),4.69(td,J＝8.8,4.9Hz,1H),4.10(ddd,J＝10.7,3.3,1.8Hz,2H),3.87(ddd,J＝10.7,6.3,2.5Hz,2H),3.36(ddd,J＝18.9,14.4,4.6Hz,2H),3.07(dt,J＝14.5,9.6Hz,2H),2.19(ddd,J＝13.7,8.6,5.1Hz,2H),1.89-1.76(m,2H),1.15(qd,J＝7.9,4.2Hz,2H)。
实施例78和79
Figure BDA0003045450350001791
制备(S)-3-((1aR,7bS)-4-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(78)：77通过超临界色谱法分离成它的2种非对映异构体，其使用15％IPA共溶剂，以3mL/min的流速，使用IE 4.6x150mm柱。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)536.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),9.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(dtd,J＝8.9,5.8,3.2Hz,2H),7.54-7.44(m,1H),7.18-7.08(m,2H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),4.69(ddd,J＝9.6,7.9,4.8Hz,1H),4.10(dd,J＝10.8,1.7Hz,1H),3.86(dd,J＝10.7,2.4Hz,1H),3.34(dd,J＝14.4,4.8Hz,1H),3.08(dd,J＝14.4,9.6Hz,1H),2.18(td,J＝8.5,4.5Hz,1H),1.85(td,J＝8.1,5.7Hz,1H),1.14(td,J＝8.2,4.2Hz,1H),0.79(q,J＝4.7Hz,1H)。
制备(S)-3-((1aS,7bR)-4-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(79)：77通过超临界色谱法分离成它的2种非对映异构体，其使用15％IPA共溶剂，以3mL/min的流速，使用IE 4.6x100mm柱。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)536.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),9.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(dq,J＝8.7,2.6Hz,2H),7.49(tt,J＝8.5,6.5Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),6.94(d,J＝7.9Hz,1H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),4.78(ddd,J＝10.4,8.1,4.2Hz,1H),4.09(dd,J＝10.7,1.8Hz,1H),3.87(dd,J＝10.7,2.5Hz,1H),3.38(dd,J＝14.4,4.3Hz,1H),3.05(dd,J＝14.5,10.4Hz,1H),2.20(td,J＝8.5,4.5Hz,1H),1.81(dtt,J＝8.2,5.8,2.6Hz,1H),1.16(td,J＝8.2,4.2Hz,1H),0.79(q,J＝4.7Hz,1H)。
实施例80
Figure BDA0003045450350001801
合成(2S)-3-(4-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸甲酯(80A)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氯苯甲酰氯和80A开始。
合成(2S)-3-(4-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(80)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以80A开始。MS(m/z)568.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,2H),9.17(d,J＝8.2Hz,1H),9.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.50(m,3H),7.47-7.33(m,6H),6.98(dd,J＝9.2,7.9Hz,2H),6.76(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),4.94-4.81(m,1H),4.73(td,J＝9.4,4.6Hz,1H),4.07(td,J＝11.2,1.8Hz,2H),3.86(ddd,J＝13.4,10.7,2.6Hz,2H),3.34(td,J＝15.2,4.3Hz,2H),3.03(ddd,J＝14.4,10.4,7.0Hz,2H),2.19(dtd,J＝13.0,8.5,4.6Hz,2H),1.84(dt,J＝26.1,8.3Hz,2H),1.15(qd,J＝8.1,4.4Hz,2H),0.77(dq,J＝9.2,4.7Hz,2H)。
实施例81和82
Figure BDA0003045450350001811
制备(S)-3-((1aR,7bS)-4-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(81)：80通过超临界色谱法分离成它的2种非对映异构体，其使用20％EtOH共溶剂，以60mL/min的流速，使用IC 21x250mm柱。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)568.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),9.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(dt,J＝8.4,2.8Hz,2H),7.50-7.36(m,3H),7.01(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),4.80-4.68(m,1H),4.11(dd,J＝10.8,1.7Hz,1H),3.86(dd,J＝10.7,2.4Hz,1H),3.33(dd,J＝14.4,4.5Hz,1H),3.05(dd,J＝14.4,10.1Hz,1H),2.19(td,J＝8.5,4.5Hz,1H),1.88(q,J＝8.0,7.4Hz,1H),1.16(td,J＝8.2,4.2Hz,1H),0.80(q,J＝4.6Hz,1H)。
制备(S)-3-((1aS,7bR)-4-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯-7-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(82)：80通过超临界色谱法分离成它的2种非对映异构体，其使用20％EtOH共溶剂，以60mL/min的流速，使用IC 21x250mm柱。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)568.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),9.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(dq,J＝8.7,2.6Hz,2H),7.47-7.33(m,3H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),4.89(ddd,J＝10.6,8.3,3.9Hz,1H),4.08(dd,J＝10.9,2.0Hz,1H),3.89(dd,J＝10.8,2.7Hz,1H),3.39(m,J＝8.3Hz,1H),3.04(dd,J＝14.4,10.8Hz,1H),2.22(td,J＝8.5,4.6Hz,1H),1.81(td,J＝8.2,5.5Hz,1H),1.18(td,J＝8.2,4.3Hz,1H),0.78(q,J＝4.7Hz,1H)。
实施例83
Figure BDA0003045450350001821
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(83A)：根据呈现的实施例8的合成化合物8F的方法制备标题化合物，其以8B和83A开始。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)丙酸(83)：向搅拌的83A(45mg，0.07mmol)在THF(0.5mL)的溶液中加入NaOH(0.7mL，2M在水中)的溶液。将该反应混合物搅拌30min，然后在减压下浓缩。将该物质通过反相HPLC进行纯化以获得标题化合物。MS(m/z)677.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,0.5Hz,2H),6.88(d,J＝7.9Hz,1H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(d,J＝11.6Hz,2H),4.89(dd,J＝8.6,3.6Hz,1H),4.65-4.53(m,1H),4.14(d,J＝12.7Hz,1H),4.00(t,J＝5.3Hz,2H),3.94(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.78-3.67(m,1H),3.60-3.48(m,1H),3.22(t,J＝12.1Hz,1H),3.11(dd,J＝14.8,4.4Hz,1H),2.91(dd,J＝14.7,10.2Hz,1H),2.77(q,J＝6.4Hz,2H),1.92(q,J＝5.3Hz,2H)。
实施例84
Figure BDA0003045450350001831
合成(R)-2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酸甲酯(84A)：根据实施例8呈现的合成化合物8A的方法制备标题化合物，其以(R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙-1-胺和4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯开始。
合成(R)-2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酸(84B)：根据实施例8呈现的合成化合物8B的方法制备标题化合物，其以84A开始。
合成(S)-3-(8-溴色满-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(84C)：根据实施例8呈现的合成化合物8F的方法制备标题化合物，其以31G和84B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)色满-5-基)丙酸甲酯(84D)：根据实施例1呈现的合成化合物1G的方法制备标题化合物，其以84C开始。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸(84)：向微波小瓶加入在DME(1.3mL中的84D(150mg，0.26mmol)，2-溴-1,3-二氯-5-氟苯(125mg，0.51mmol)，XPhos Pd G2(20mg，0.026mmol)和K3PO4(0.89mL，1M)水溶液)。在微波中，将该反应混合物在130℃加热30min。将该混合物冷却至室温并加入2M NaOH水溶液(1mL)。30min后，用1M HCl将pH调整至约3。向该反应混合物加入EtOAc。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。洗涤合并的有机物，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质通过反相HPLC进行纯化以获得标题化合物。MS(m/z)697.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.62-7.45(m,5H),7.45-7.30(m,3H),6.85(d,J＝7.9Hz,1H),6.79(d,J＝7.8Hz,1H),6.54(d,J＝11.2Hz,2H),5.75-5.63(m,1H),4.59-4.47(m,1H),3.99(t,J＝5.3Hz,2H),3.08(dd,J＝14.6,4.3Hz,1H),2.87(dd,J＝14.7,10.2Hz,1H),2.74(q,J＝6.0Hz,2H),1.90(q,J＝5.6Hz,2H)。
实施例85
Figure BDA0003045450350001841
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)色满-5-基)丙酸(85)：根据呈现的实施例84的合成化合物84的方法制备标题化合物，其以5-溴-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和84D开始。MS(m/z)673.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.55(dd,J＝17.6,8.7Hz,3H),7.49-7.33(m,3H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(d,J＝7.9Hz,1H),6.55(d,J＝11.4Hz,2H),5.78-5.62(m,1H),4.51-4.38(m,1H),4.01(t,J＝5.2Hz,2H),3.31(s,3H),3.19(s,3H),3.04(dd,J＝14.5,4.4Hz,1H),2.82(dd,J＝14.5,9.9Hz,1H),2.76-2.64(m,1H),1.90(d,J＝2.6Hz,2H)。
实施例86
Figure BDA0003045450350001851
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)色满-5-基)丙酸(86)：根据呈现的实施例84的合成化合物84的方法制备标题化合物，其以2-溴-3-(三氟甲基)吡啶和84D开始。MS(m/z)680.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88-8.78(m,1H),8.78-8.66(m,1H),8.26-8.14(m,1H),7.64-7.55(m,3H),7.51(d,J＝9.9Hz,1H),7.47-7.30(m,3H),6.92-6.73(m,2H),6.55(d,J＝11.6Hz,2H),5.69(dd,J＝9.9,7.6Hz,1H),4.46(d,J＝11.4Hz,1H),3.89(d,J＝3.9Hz,0H),3.20-3.00(m,1H),2.98-2.80(m,1H),2.75(s,2H),1.89(s,2H)。
实施例87
Figure BDA0003045450350001852
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氰基苯基)色满-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸(87)：根据呈现的实施例84的合成化合物84的方法制备标题化合物，其以4-溴-3,5-二氯苯甲腈和84D开始。MS(m/z)704.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝8.0Hz,1H),8.17-8.07(m,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,2H),7.50(d,J＝10.2Hz,1H),7.46-7.30(m,3H),6.88(d,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),6.54(d,J＝11.2Hz,2H),5.76-5.59(m,1H),4.61-4.46(m,1H),3.99(t,J＝5.2Hz,2H),3.09(dd,J＝14.7,4.3Hz,1H),2.87(dd,J＝14.7,10.2Hz,1H),2.75(q,J＝6.2Hz,2H),1.98-1.81(m,2H)。
实施例88
Figure BDA0003045450350001861
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)色满-5-基)丙酸(88)：根据呈现的实施例84的合成化合物84的方法制备标题化合物，其以5-溴-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮和41B开始。MS(m/z)611.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(s,1H),6.86(dd,J＝17.9,8.5Hz,2H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),6.43(d,J＝11.4Hz,2H),4.59-4.37(m,2H),4.09-3.96(m,1H),3.31(s,3H),3.19(s,3H),3.06(dd,J＝14.6,4.4Hz,1H),2.86(dd,J＝14.5,9.7Hz,1H),2.74(q,J＝6.8Hz,2H),1.97-1.84(m,2H),1.71(s,0H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例89
Figure BDA0003045450350001862
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(8-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)色满-5-基)丙酸(89)：根据呈现的实施例84的合成化合物84的方法制备标题化合物，其以2-溴-3-(三氟甲基)吡啶和41B开始。MS(m/z)618.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.9Hz,1H),8.80-8.62(m,1H),8.20(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.66-7.51(m,1H),6.94-6.79(m,4H),6.42(dd,J＝11.0,2.8Hz,3H),4.51(d,J＝7.5Hz,3H),4.13-3.94(m,1H),3.23-2.99(m,1H),2.99-2.82(m,1H),2.82-2.60(m,2H),1.90(s,3H),1.26(d,J＝6.7Hz,4H)。
实施例90
Figure BDA0003045450350001871
合成1-溴-2-(乙炔基氧基)-4,5-二氟苯(90A)：在室温，向2-溴-4,5-二氟苯酚(1g，4.8mmol)在DMF(5mL)的溶液加入60％在矿物油中的NaH(230mg，4.8mmol)。在搅拌10min后，加入1-溴丙-1-炔(0.5mL，5.7mmol)并继续搅拌10min。将EtOAc和水加入该反应混合物中。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将该物质在硅胶上进行纯化，其用在己烷中的EtOAc洗脱以获得标题化合物。
合成8-溴-5,6-二氟-2H-色烯(90B)：根据实施例77呈现的合成化合物77B的方法制备标题化合物，其以90A开始。
合成8-溴-5,6-二氟-2H-色烯(90C)：在H2下，向在装配有气球的烧瓶中的90B(242mg，0.98mmol)在EtOAc(5mL)的溶液加入PtO2(22mg，0.098mmol)。将该反应混合物搅拌4小时。将该反应混合物通过硅藻土进行过滤并浓缩以获得标题化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(5',6'-二氟-[8,8'-联色满]-5-基)丙酸(90)：合并在二噁烷(4mL)中的90C(100mg，0.40mmol)，60B(235mg，0.48mmol)，双(频哪醇合)二硼(102mg，0.40mmol)，SPhos Pd(crotyl)Cl(49mg，0.08mmol)。用N2吹扫10min，然后加入[1,1”-双(二烷基/二芳基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(49mg，0.060mmol)和水(1mL)。将该反应混合物加热至105℃并维持3小时。将该物质通过反相HPLC进行纯化以获得标题化合物。MS(m/z)562.1。[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.32(m,3H),6.92(dd,J＝11.1,9.3Hz,1H),6.83(q,J＝7.8Hz,2H),4.68(td,J＝9.0,4.9Hz,1H),4.01(dt,J＝7.5,4.9Hz,4H),3.08(dd,J＝14.6,5.0Hz,1H),2.97-2.59(m,6H),1.99-1.74(m,2H)。
实施例91
Figure BDA0003045450350001881
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氰基苯基)色满-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯甲酰胺基)丙酸(91)：根据呈现的实施例84的合成化合物84的方法制备标题化合物，其以4-溴-3,5-二氯苯甲腈和41B开始。MS(m/z)642.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝8.0Hz,1H),8.21-8.03(m,2H),6.91(d,J＝7.9Hz,1H),6.87-6.77(m,2H),6.41(d,J＝11.3Hz,2H),4.64-4.41(m,2H),4.00(t,J＝5.3Hz,2H),3.11(dd,J＝14.8,4.4Hz,1H),2.91(dd,J＝14.7,10.1Hz,1H),2.77(q,J＝6.5Hz,2H),1.92(q,J＝5.7Hz,2H),1.26(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例92
合成2,6-二氟-4-(甲磺酰胺基)苯甲酸甲酯(92A)：向搅拌的4-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(500mg，0.3mmol)在DCM的溶液中加入甲基磺酰氯(0.31ml，0.4mmol)和吡啶(1.08mL，1.3mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用EA稀释，用1MHCl、碳酸氢钠、盐水洗涤，并干燥，过滤，并浓缩以获得标题化合物。
合成2,6-二氟-4-(甲磺酰胺基)苯甲酸(92B)：向搅拌的92A(534mg，0.2mmol)在THF的溶液中加入LiOH水溶液(5mL，2M)。将该混合物在室温搅拌2天，用水稀释并用1M HCl酸化。将该物质用DCM萃取，干燥，过滤，并在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱法进行纯化，其使用EA/己烷作为洗脱剂以获得标题化合物。
Figure BDA0003045450350001891
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(甲磺酰胺基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(92C)：根据实施例8呈现的合成化合物8F的方法制备标题化合物，其以74B和92B开始。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(甲磺酰胺基)苯甲酰胺基)丙酸(92)：向搅拌的92C(23mg，0.04mmol)在THF(0.5mL)的溶液中加入NaOH水溶液(0.4mL，2M)。将该反应混合物搅拌30min，然后在减压下浓缩。将该物质通过反相HPLC进行纯化以获得标题化合物。MS(m/z)617.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),6.93-6.73(m,4H),4.61(ddd,J＝10.2,8.0,4.4Hz,1H),3.99(t,J＝5.3Hz,2H),3.12(m,4H),2.90(dd,J＝14.8,10.2Hz,1H),2.76(d,J＝5.8Hz,1H),1.92(q,J＝5.7Hz,2H)。
实施例93
合成2-溴-1,3-二甲氧基-5-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯(93A)：向2-溴-5-碘-1,3-二甲氧基苯(155mg，0.45mmol)，CuI(9mg，0.045mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(II)(16mg，0.023mmol)在THF(1mL)的溶液加入1-乙炔基-4-(三氟甲氧基)苯(84mg，0.45mmol)，随后加入DIPEA(0.24mL，1.4mmol)。将该反应容器密封并加热至40℃并保持16小时。将该反应混合物在减压下浓缩。将该物质通过硅胶色谱法进行纯化，其使用0-50％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。
Figure BDA0003045450350001901
合成(2S,5S)-2-((8-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-5-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(93B)：根据呈现的实施例1的合成化合物1H的方法制备标题化合物，其以78A和93B开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(2,6-二甲氧基-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯基)色满-5-基)丙酸甲酯(93C)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以93B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(8-(2,6-二甲氧基-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯基)色满-5-基)丙酸甲酯(93D)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氯苯甲酰氯和93D开始。
合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(8-(2,6-二甲氧基-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯基)色满-5-基)丙酸(93)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以93D开始。MS(m/z)714.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),9.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.50-7.32(m,3H),6.86(d,J＝1.2Hz,2H),6.76(dd,J＝36.4,7.8Hz,2H),4.69(s,2H),3.93(d,J＝5.1Hz,2H),3.67(d,J＝2.6Hz,6H),3.07(s,1H),2.89(s,1H),2.77(s,1H),1.89(s,2H)。
实施例94
Figure BDA0003045450350001911
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)色满-5-基)丙酸甲酯(94)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以25B和32B开始。MS(m/z)718.3,[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(dd,J＝7.5,3.7Hz,1H),6.83-6.68(m,4H),6.43(d,J＝0.9Hz,1H),4.92(dd,J＝8.7,3.6Hz,1H),4.61(dq,J＝8.4,6.2Hz,1H),4.17(d,J＝12.7Hz,1H),4.00-3.87(m,2H),3.75(d,J＝13.0Hz,1H),3.61(d,J＝7.1Hz,3H),3.60-3.51(m,2H),3.47(s,3H),3.42(d,J＝3.2Hz,1H),3.30-3.20(m,1H),3.11-2.90(m,2H),2.80-2.66(m,2H),2.46(s,3H),1.95-1.84(m,2H)。
实施例95
合成4-溴-3-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(95A)：在0℃，向含有4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(2.3g，10mmol)和ACN(100mL)的火焰干燥的烧瓶加入1,8-二氮杂二环并[5.4.0]十一-7-烯(1.94mL，13mmol)和二氯化铜(II)(13mg，0.1mmol)。然后加入3-氯-3-甲基丁-1-炔(1.33g，13mmol)并将该混合物搅拌16h，浓缩并在硅胶上进行色谱层析(chromatographed)，其用在己烷中的EtOAc洗脱以获得标题化合物。
Figure BDA0003045450350001921
合成8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-甲酸甲酯(95B)：向搅拌的4-溴-3-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(3g，10.1mmol)在DCM(50mL)的溶液加入(乙腈)[(2-联苯)二叔丁基膦]六氟锑酸金(I)(0.39g，0.5mmol)。2小时后，将该混合物浓缩并在硅胶上进行色谱层析(chromatographed)，其用在己烷中的EtOAc(0-40％)洗脱以获得标题化合物。
合成(8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)甲醇(95C)：在0℃，向搅拌的8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-甲酸甲酯(600mg，2mmol)和THF(5mL)的溶液加入硼氢化锂(5mL，5mmol,1N)并将该混合物搅拌过夜。加入1mL的浓Rochelle盐溶液并将该混合物搅拌额外的1h。将该混合物过滤，并用EtOAc洗涤，以及将洗脱液浓缩并将残留物在硅胶上进行色谱层析(chromatographed)，其用己烷中的EtOAc(0-60％)洗脱在以获得标题化合物。
合成8-溴-5-(溴甲基)-2,2-二甲基-2H-色烯(95D)：向搅拌的(8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)甲醇(527mg，1.96mmol)在DCM(3mL)的溶液加入三溴化磷(1N在DCM,1.96mL，1.96mmol)并将该混合物搅拌过夜，直接负载于硅胶上，并进行色谱层析，其用在己烷中的EtOAc(0-20％)洗脱以获得标题化合物。
合成(2S,5R)-2-((8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(95E)：在-78℃，向含有(R)-2,5-二氢-3,6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪(1.01ml，5.66mmol)和THF(28mL)的火焰干燥的小瓶中逐滴加入2.5M在己烷中的正丁基锂(2.26ml，5.66mmol)。当加入8-溴-5-(溴甲基)-2,2-二甲基-2H-色烯(1.044g，3.1mmol)时，将该反应混合物搅拌20分钟，并将该混合物在-78℃搅拌1h，并加入氯化铵(饱和)，且将该混合物用EtOAc进行萃取，浓缩，并将残留物并在硅胶上进行色谱层析(chromatographed)，其用在己烷中的EtOAc(0-10％)洗脱以获得标题化合物。
合成(S)-2-氨基-3-(8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)丙酸甲酯(95F)：向搅拌的(2S,5R)-2-((8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪和THF(20mL)的溶液加入2N HCl(11.5mL，23mmol)并将该混合物搅拌2h，用EtOAc稀释以及用碳酸氢钠(饱和)处理直到呈碱性。将有机层浓缩并在硅胶上进行色谱层析(chromatographed)，其用在二氯甲烷中的MeOH(0-30％)洗脱以获得标题化合物。
合成(S)-3-(8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸甲酯(95G)：在0℃，向搅拌的(S)-2-氨基-3-(8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)丙酸甲酯(360mg，1.06mmol)和DCM(5mL)的溶液逐滴加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.37mL，2.12mmol)和2,6-二氯苯甲酰氯(0.15ml，1.06mmol)。将该混合物搅拌4h并加入碳酸氢钠(饱和，1mL)，将有机层浓缩并在硅胶上进行色谱层析(chromatographed)，其用在己烷中的EtOAc(0-100％)洗脱以获得标题化合物。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,2-二甲基色满-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(95)：用氮气吹扫含有THF(5mL)和(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸甲酯(129mg，0.216mmol)的小瓶并加入氧化铂(IV)(10mg，0.044mmol)。然后将该混合物用氢气冲洗，并将其置放在氢气球下4h。然后加入氢氧化锂(1N,0.5mL，0.5mmol)并将该混合物搅拌额外的2h。将该混合物浓缩，加入TFA并再次将该混合物在减压下浓缩，且进行反相色谱层析，其用ACN和水(含有0.4％TFA)洗脱以获得标题化合物。MS(m/z)586.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),9.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.81(d,J＝8.4Hz,0H),7.59-7.48(m,2H),7.48-7.32(m,3H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),6.78(d,J＝7.7Hz,1H),4.76(ddd,J＝10.6,8.4,4.2Hz,1H),3.16(dd,J＝14.7,4.2Hz,1H),2.92(dd,J＝14.7,10.6Hz,1H),2.85-2.74(m,2H),1.78(dq,J＝13.5,6.9Hz,2H),1.13(d,J＝2.0Hz,6H)。
实施例96
合成9-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-甲酸乙酯(96A)：在室温，向搅拌的4-溴-2,3-二羟基苯甲酸乙酯(1.10g，4.21mmol)和碳酸钾(2.91g，21.1mmol)在DMF(10.5mL)的溶液中加入1,3-二溴丙烷(1.28g，6.23mmol)。将该反应在125℃搅拌16小时，然后通过加入水(30.0mL)和EA(30.0mL)淬灭。将水层用EA萃取(30.0mL，3x)，用盐水洗涤合并的有机物，并在减压下浓缩。将粗制产物通过硅胶色谱法进行纯化，其用己烷/EA0-50％洗脱以获得标题化合物。
合成(9-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)甲醇(96B)：在0℃，向搅拌的96A(1.24g，4.32mmol)在THF(28.8mL)的溶液中加入氢化铝锂(4.76mL，4.76mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌10min。在0℃，通过逐滴加入水(0.90mL)将该反应淬灭，随后加入1M NaOH(0.90mL)，并加入第二等份的水(2.70mL)。加入无水硫酸钠并将该反应混合物搅拌45min，同时温热至室温。将该反应混合物过滤并在减压下浓缩以获得标题化合物，其无需进一步纯化。
合成6-溴-9-(溴甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯(96C)：根据呈现的实施例13的合成化合物13E的方法制备标题化合物，其以96B开始。
Figure BDA0003045450350001951
合成(2S,5R)-2-((9-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(96D)：根据呈现的实施例4的合成化合物4A的方法制备标题化合物，其以96C开始。
合成(2S,5R)-2-((9-(2,6-二氯-4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(96E)：根据呈现的实施例4的合成化合物4B的方法制备标题化合物，其以(2,6-二氯-4-氟苯基)硼酸和96D开始。
合成(S)-2-氨基-3-(9-(2,6-二氯-4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)丙酸甲酯(96F)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以96E开始。
合成(S)-3-(9-(2,6-二氯-4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸甲酯(96G)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟苯甲酰氯和96F开始。
合成(S)-3-(9-(2,6-二氯-4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(96)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以96G开始。MS(m/z)540.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(dd,J＝8.6,1.0Hz,2H),7.45(q,J＝7.2Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝7.9Hz,1H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),4.71(td,J＝9.2,4.9Hz,1H),4.16(s,3H),4.00(p,J＝5.9,5.2Hz,2H),3.25(dd,J＝13.6,5.0Hz,1H),2.85(dd,J＝13.7,10.3Hz,1H),2.05(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例97
Figure BDA0003045450350001961
合成(S)-3-(9-(2,6-二氯-4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸甲酯(97A)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氯苯甲酰氯和96F开始。
合成(S)-3-(9-(2,6-二氯-4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-6-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸(97)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以96G开始。MS(m/z)572.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.43-7.34(m,3H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),4.81(ddd,J＝11.0,8.6,4.3Hz,1H),4.27-4.08(m,2H),4.06-3.88(m,2H),3.25(dd,J＝13.7,4.3Hz,1H),2.82(dd,J＝13.8,11.0Hz,1H),2.06(t,J＝5.4Hz,2H)。
实施例98
Figure BDA0003045450350001971
合成(5-溴色满-8-基)甲醇(98A)：在0℃，向搅拌的5-溴色满-8-甲酸(1.5g，5.8mol)在THF(4mL)的悬浮液中缓慢加入1M BH3在THF(17.5mL，17.5mmol)的溶液。将该反应混合物加热至回流并搅拌1h。反应完成后，将该混合物冷却至室温，用6M HCl(10mL)淬灭并搅拌1hr。用KOH将该混合物的pH调整至约13。将该混合物用DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以获得粗制物质。将该物质通过230-400目硅胶柱色谱法进行纯化并用在己烷中的EtOAc(10-100％)洗脱以获得标题化合物。
合成5-溴-8-(氯甲基)色满(98B)：向化合物98A(597mg，2mmol)加入4N在二噁烷中的HCl的溶液(2.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物在减压下浓缩以获得标题化合物。
合成(2S,5R)-2-((5-溴色满-8-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(98C)：根据呈现的实施例4的合成化合物4A的方法制备标题化合物，其以(R)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪和98B开始。
合成(2S,5R)-2-((5-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-8-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(98D)：根据呈现的实施例4的合成化合物4B的方法制备标题化合物，其以(2,6-二氯-4-氟苯基)硼酸和98C开始。
合成(S)-2-氨基-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-8-基)丙酸甲酯(98E)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以98D开始。
合成(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸甲酯(98F)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟苯甲酰氯和98E开始。
合成(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)色满-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(98)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以98F开始。MS(m/z)568.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),9.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.15-7.04(m,3H),6.52(d,J＝7.7Hz,1H),4.69(ddd,J＝10.1,8.1,4.8Hz,1H),4.16(t,J＝5.2Hz,2H),3.16(dd,J＝14.1,4.9Hz,1H),2.81(dd,J＝14.1,10.2Hz,1H),2.21(t,J＝6.5Hz,2H),1.85(dd,J＝6.5,3.8Hz,1H)。
实施例99
Figure BDA0003045450350001981
合成(S)-2-氨基-3-(5-溴色满-8-基)丙酸甲酯(99A)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以98C开始。
合成(S)-3-(5-溴色满-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸甲酯(99B)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟苯甲酰氯和99A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(5-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)色满-8-基)丙酸(99)：向在微波管中的99B(103mg，0.23mmol)在DME(1.5mL)的溶液加入(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(60mg，0.25mmol)，XPhos Pd G3(10mg，0.011mmol)和Na2CO3水溶液(0.4mL，2M)。将该反应混合物用氮气脱气并在微波中在130℃加热30min。将该物质过滤然后通过反相HPLC进行纯化以获得标题化合物。MS(m/z)556.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(ddd,J＝15.0,8.3,6.5Hz,1H),7.14-6.99(m,3H),6.64(s,2H),6.40(d,J＝7.7Hz,1H),4.46(s,2H),4.17-4.00(m,2H),3.62(d,J＝1.9Hz,6H),3.52(q,J＝7.0Hz,2H),3.23-3.13(m,1H),2.76(dd,J＝14.9,8.9Hz,1H),2.69-2.57(m,1H),2.22(t,J＝6.6Hz,2H),1.76(s,2H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例100
合成(S)-3-(5-溴色满-8-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰胺基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯(100A)：根据呈现的实施例8的合成化合物8F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰胺基)苯甲酸和99A开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰胺基)苯甲酰胺基)-3-(5-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)色满-8-基)丙酸(100)：根据呈现的实施例99的合成化合物99的方法制备标题化合物，其以(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸和100A开始。MS(m/z)806.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.33-8.23(m,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(dt,J＝5.4,1.8Hz,1H),7.54(s,1H),6.92(d,J＝7.7Hz,1H),6.63(s,2H),6.50(d,J＝11.6Hz,2H),6.40(d,J＝7.6Hz,1H),4.45(s,3H),4.06(t,J＝5.4Hz,2H),3.59(d,J＝1.0Hz,6H),3.52(q,J＝7.0Hz,2H),3.06(dd,J＝14.3,4.7Hz,1H),2.76(dd,J＝14.2,9.6Hz,1H),2.20(t,J＝6.5Hz,2H),1.74(d,J＝6.1Hz,2H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H)。
Figure BDA0003045450350002001
实施例101
合成8-溴-5-甲基喹啉(101A)：在室温，向搅拌的2-溴-5-甲基苯胺(1200g，6.45mol)在硝基苯(660mL)和75％H2SO4(3.6L)的溶液中加入甘油(1180g，6.45mol)然后缓慢加热至150℃并维持3h。注意：高度放热反应。将该混合物冷却至室温并倒入冰水中同时维持温度低于10℃。用10N NaOH水溶液将pH调整至约10，并将产物用EtOAc进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩以获得粗制物质。将该物质溶解在DCM/己烷(5:1)中并搅拌30分钟。滤掉固体并将滤液在减压下蒸发以获得101A。
Figure BDA0003045450350002011
合成8-溴-5-(溴甲基)喹啉(101B)：在室温，向搅拌的化合物101A(500g，2.25mol)在苯(7.5L)的溶液中加入NBS(481g，2.7mol)。在钨灯下，将该反应混合物加热至80℃并保持12h。将该反应混合物冷却至室温，加入水用EtOAc进行萃取。将有机层分离，用水、盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以获得粗制物质。将该物质在室温用20％在己烷中的EtOAc研磨，用己烷洗涤并在减压下干燥以获得101B.
合成8-溴-5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)喹啉(101C)：根据呈现的实施例4的合成化合物4A的方法制备标题化合物，其以(R)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪和101B开始。
合成5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(101D)：根据实施例1呈现的合成化合物1G的方法制备标题化合物，其以101C开始。
合成8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)喹啉(101E)：根据实施例1呈现的合成化合物1G的方法制备标题化合物，其以2-溴-1,3-二氯-5-氟苯和101D开始。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-5-基)丙酸甲酯(101F)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以101E开始。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸甲酯(101G)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟苯甲酰氯和101F开始。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(101H)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以101G开始。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(101)：将化合物101H(61mg，0.18mmol)加入到Parr振摇瓶(Parr shakerbottle)，随后加入EtOAc(15mL)和MeOH(10mL)。加入PtO2(12mg，0.06mmol)和AcOH(若干滴)并将该瓶置于振摇器上，于60psi氢气，在室温振摇过夜。将该反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩并用制备型HPLC进行纯化以获得标题化合物。MS(m/z)524.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.48(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.11(dd,J＝8.5,7.5Hz,2H),6.57-6.44(m,2H),4.58(ddd,J＝9.8,7.9,4.5Hz,1H),3.12-3.02(m,3H),2.83(dd,J＝14.7,9.9Hz,1H),2.77-2.63(m,2H),1.80(q,J＝5.9Hz,2H)。
实施例102
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(102)：向101(70mg，0.134mmol)在MeOH(5mL)的溶液加入CH2O(37％水溶液，0.02mL，0.67mmol)和HOAc(0.01mL，0.134mmol)。将该混合物在室温搅拌10min，然后在加入NaBH3CN(25mg，0.4mmol)之前，将其冷却至0℃。1h后，在减压下除去溶剂。将该反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭然后用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩并用制备型HPLC进行纯化以得到期望的产物。MS(m/z)538.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),7.48(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.20-7.04(m,2H),6.88(d,J＝7.9Hz,1H),6.74(d,J＝7.8Hz,1H),4.62(ddd,J＝9.9,8.0,4.4Hz,1H),3.12(dd,J＝14.8,4.4Hz,1H),2.99(t,J＝5.5Hz,2H),2.89(dd,J＝14.9,10.0Hz,1H),2.72(q,J＝6.1,5.0Hz,2H),2.28(s,3H),1.83(q,J＝6.1Hz,2H)。
Figure BDA0003045450350002031
实施例103
Figure BDA0003045450350002032
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸甲酯(103A)：根据呈现的合成101的方法制备标题化合物，其以101G开始。
合成(S)-8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(103B)：向搅拌的103A(188mg，0.35mmol)在DCM的溶液中缓慢加入二碳酸二叔丁酯(115mg，0.53mmol)，TEA(0.15mL，1.05mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂，并将粗制物通过硅胶色谱法进行纯化，其使用0-30％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。
合成(S)-8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(103C)：向搅拌的103B(154mg，0.24mmol)在丙酮的溶液中缓慢加入15％MgSO4(0.24mL，1.95mmol)，KMnO4(191mg，1.2mmol)并将反应混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂，并将粗制物通过硅胶色谱法进行纯化，其使用0-50％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(103)：向搅拌的4(115mg，0.18mmol)在DCM的溶液中加入TFA(0.41mL，5.3mmol)并将该反应混合物在室温搅拌2h。除去溶剂并将粗制物重新溶解在THF中，加入LiOH(0.65mL，1M)并搅拌1h。蒸发溶剂，并将粗制用制备型HPLC进行纯化以得到期望的产物。MS(m/z)537.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),9.25(s,1H),9.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.18-7.03(m,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),4.62(ddd,J＝10.0,8.1,4.6Hz,1H),3.24(dd,J＝14.4,4.7Hz,1H),3.02-2.87(m,3H),2.45-2.37(m,2H)。
实施例104
合成7-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛(104A)：根据呈现的实施例13的合成13C的方法制备标题化合物，其以4,7-二溴-2,3-二氢-1H-茚开始。
合成(7-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲醇(104B)：根据呈现的实施例13的合成13D的方法制备标题化合物，其以104A开始。
合成4-溴-7-(溴甲基)-2,3-二氢-1H-茚(104C)：根据呈现的实施例13的合成13E的方法制备标题化合物，其以104B开始。
合成(2S,5R)-2-((7-溴-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(104D)：根据呈现的实施例4的合成化合物4A的方法制备标题化合物，其以(R)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪和104C开始。
Figure BDA0003045450350002051
合成(S)-2-氨基-3-(7-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸甲酯(104F)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以104E开始。
合成(S)-3-(7-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸甲酯(104G)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟苯甲酰氯和104F开始。
合成(S)-3-(7-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)丙酸(104)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以104G开始。MS(m/z)508.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),9.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.49(ddd,J＝14.9,8.5,6.5Hz,1H),7.22-7.05(m,3H),6.88(d,J＝7.7Hz,1H),4.68(td,J＝9.5,8.7,4.6Hz,1H),3.18(dd,J＝14.5,4.7Hz,1H),3.03-2.90(m,3H),2.55-2。(d,J＝7.5Hz,2H),2.00(q,J＝7.2,6.8Hz,2H)。
实施例105
Figure BDA0003045450350002061
合成(2R,5S)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲基)-2,5-二氢吡嗪(105A)：根据呈现的实施例1的合成化合物1G的方法制备标题化合物，其以104D开始。
合成6-氟-3-(7-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(105B)：根据呈现的实施例1的合成化合物1H的方法制备标题化合物，其以31K和105A开始。
合成(S)-2-氨基-3-(7-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸甲酯(105C)：根据呈现的实施例4的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以105B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(7-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸甲酯(105D)：根据呈现的实施例1的合成化合物1F的方法制备标题化合物，其以105C开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(7-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)丙酸(105)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以105D开始。MS(m/z)535.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.73-7.43(m,4H),7.19-7.04(m,3H),6.84(t,J＝7.6Hz,1H),4.68(dt,J＝9.1,4.2Hz,1H),3.66(d,J＝1.0Hz,3H),3.17(td,J＝14.4,4.8Hz,1H),3.06-2.87(m,3H),2.71-2.53(m,2H),2.16(d,J＝6.8Hz,3H),1.98(q,J＝6.7Hz,2H)。
实施例106
Figure BDA0003045450350002071
合成5-溴-8-(2,6-二甲氧基苯基)异喹啉(106A)：向搅拌的5,8-二溴异喹啉(1.58g，5.50mmol)和(2,6-二甲氧基苯基)硼酸(1.00g，5.50mmol)在ACN(20mL)的溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(193mg，0.275mmol)。加入2.0M碳酸钠水溶液(5.77mL，11.54mmol)并该反应混合物在120℃经受微波辐射并保持30分钟。从该反应混合物中，将有机层滗出并在减压下浓缩。将获得的物质通过硅胶色谱法进行纯化，其使用10-100％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。
合成(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(8-(2,6-二甲氧基苯基)异喹啉-5-基)丙烯酸甲酯(106B)：向搅拌的106A(250.0mg，0.726mmol)在DMF(2.70mL)的溶液中加入乙酸钯(II)(24.5mg，0.109mmol)。用N2将其脱气30分钟。在一个单独的容器中，将2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烯酸甲酯(292.3mg，1.45mmol)和四丁基氯化铵(242.2mg，0.872mmol)在DMF(2mL)中进行搅拌。将溴化物溶液加入到丙烯酸酯溶液中，并加入三乙胺(0.12mL，0.843mmol)。将该反应容器密封并加热至90℃并保持16小时。将该物质直接负载于硅胶上并将其通过硅胶色谱法进行纯化，其使用10-100％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。
Figure BDA0003045450350002081
合成2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(8-(2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)丙酸甲酯(106C)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(8-(2,6-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)丙酸甲酯(106D)：向搅拌的106B(200.0mg，0.431mmol)在THF(2.70mL)和MeOH的溶液中加入钯/碳(palladium over carbon)(25.5mg，0.022mmol)。在室温将反应容器在Parr氢化器中于65psi振摇3小时。将该反应混合物通过硅藻土进行过滤并浓缩。将该粗制物质通过硅胶色谱法，使用10-100％在己烷中的EtOAc，随后使用0-20％在DCM中的MeOH进行纯化，以获得该两种化合物。
合成2-氨基-3-(8-(2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)丙酸甲酯(106E)：根据实施例3呈现的合成化合物3D的方法制备标题化合物，其以106C开始。
合成2-(4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)丙酸甲酯(106F)：根据实施例8呈现的合成化合物8F的方法制备标题化合物，其以4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯甲酸和106E开始。
合成2-(4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)丙酸(106)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以106F开始。MS(m/z)733.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),11.18(d,J＝3.7Hz,1H),9.89(s,1H),9.40(d,J＝0.8Hz,1H),9.11(dd,J＝8.1,5.1Hz,1H),8.29(d,J＝0.5Hz,1H),8.14-7.99(m,5H),7.36(t,J＝8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝14.6,7.8Hz,1H),6.89(dd,J＝7.8,3.5Hz,1H),6.86-6.66(m,4H),4.60-4.45(m,1H),3.86(s,2H),3.65-3.54(m,6H),3.19(d,J＝15.2Hz,1H),3.10(s,2H),2.83(d,J＝4.4Hz,4H)。
实施例107
合成3-(2-乙酰基-8-(2,6-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(107A)：向搅拌的106D(95mg，0.20mmol)在DCM(6mL)的溶液中加入乙酸酐(0.03mL，0.3mmol)。将该反应混合物搅拌1h，然后将EtOAc和饱和NH4OH水溶液加入到该反应混合物中。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物，其无需进一步纯化。
合成3-(2-乙酰基-8-(2,6-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2-氨基丙酸甲酯(107B)：根据实施例4呈现的合成化合物4C的方法制备标题化合物，其以107A开始。
合成2-(4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(2-乙酰基-8-(2,6-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)丙酸甲酯(107C)：根据实施例8呈现的合成化合物8F的方法制备标题化合物，其以4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯甲酸和107B开始。
Figure BDA0003045450350002101
合成2-(4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(8-(2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)丙酸(107)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以107开始。MS(m/z)761.3。[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.40(d,J＝4.0Hz,1H),9.03(d,J＝7.9Hz,1H),8.29(d,J＝3.1Hz,1H),8.14-7.98(m,4H),7.32(q,J＝8.4Hz,1H),7.11-7.01(m,1H),6.83-6.69(m,4H),4.57-4.46(m,1H),4.19-4.04(m,2H),3.68-3.53(m,4H),3.12(dd,J＝14.7,4.6Hz,1H),2.95-2.78(m,3H),1.98(s,2H),1.76(s,1H)。
实施例108
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,5,6-三甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)色满-5-基)丙酸甲酯(108A)：根据呈现的实施例13的合成化合物13K的方法制备标题化合物，其以49A和32B开始。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(4,5,6-三甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)色满-5-基)丙酸(108)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以108A开始。MS(m/z)651.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),6.84-6.72(m,3H),4.96-4.87(m,1H),4.57-4.47(m,1H),4.15(s,1H),4.01-3.96(m,3H),3.75(d,J＝12.8Hz,1H),3.60–3.54(m,1H),3.47(d,J＝1.3Hz,4H),3.26(d,J＝12.6Hz,1H),3.10(dd,J＝14.6,4.6Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.77(q,J＝6.8Hz,2H),2.32(s,3H),2.26(s,3H),1.96-1.86(m,2H)。
Figure BDA0003045450350002111
实施例114
合成(S)-3-(8-((二苯基亚甲基)氨基)色满-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(114B)：将在二噁烷(80mL)中的114A(6.30g，11.3mmol)，二苯甲酮亚胺(4.10g，22.6mmol)，碳酸铯(11.1g，34.0mmol)和Pd-176(456mg，0.566mmol)溶液加热至95℃并保持22小时。将该反应混合物用水和EtOAc稀释并用EtOAc萃取水层三次。将合并的有机层干燥并浓缩。将粗制产物通过硅胶色谱法进行纯化，其使用在己烷中的EtOAc作为洗脱剂以获得标题化合物。
Figure BDA0003045450350002121
合成(S)-3-(8-氨基色满-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(114C)：向114B(7.44g，11.3mmol)在THF(50mL)的溶液加入盐酸羟胺(1.57g，22.6mmol)，随后加入三水醋酸钠(4.62g，34.0mmol)和甲醇(20mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。将粗制产物通过硅胶色谱法进行纯化，其使用在己烷中的EtOAc作为洗脱剂以获得标题化合物。
合成(S)-3-(3-(5-(3-甲氧基-3-氧代-2-(三苯基甲基氨基)丙基)色满-8-基)脲基)吡啶-4-甲酸甲酯(114D)：在无水条件下，将二异丙基乙胺(1.06mL，6.09mmol)加入到4-(甲氧基羰基)吡啶-3-甲酸(618mg，4.06mmol)在DCM(2.00mL)的溶液中，随后加入光气(2.90mL，4.06mmol)。将其在室温搅拌1小时，然后加入114C(1.00g，2.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后通过硅胶色谱法进行纯化，其使用在DCM中的MeOH(作为洗脱剂)以获得标题化合物。
合成(S)-3-(8-(2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)色满-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(114E)：将碳酸钾(773mg，5.59mmol)加入到114D(750mg，1.12mmol)在甲醇(25.0mL)的溶液中，并将其在室温搅拌1小时。将该反应混合物浓缩并将粗制产物通过硅胶色谱法进行纯化，其使用在DCM中的MeOH(作为洗脱剂)以获得标题化合物。
合成(S)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)色满-5-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(114F)：向114E(696mg，1.09mmol)在DMF(1.50mL)的溶液加入碳酸钾(753mg，5.45mmol)和对甲苯磺酸甲酯(0.16mL，1.09mmol)。将其在室温搅拌16小时。将粗制产物通过硅胶色谱法进行纯化，其使用在DCM中的MeOH(作为洗脱剂)以获得标题化合物。
合成(S)-2-氨基-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)色满-5-基)丙酸甲酯(114G)：向114F(110mg，0.169mmol)在DCM(5.00mL)的溶液加入TFA(0.13mL，1.69mmol)和三乙基硅烷(2滴)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后浓缩。该产物无需进一步纯化即用于下一反应中。
Figure BDA0003045450350002131
合成(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)色满-5-基)丙酸甲酯(114)：向7(692mg，1.69mmol)在DCM(15.0mL)的溶液加入8B(630mg，2.02mmol)，HATU(769mg，2.02mmol)和二异丙基乙胺(1.76mL，10.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。将粗制产物通过反相制备型HPLC，其使用在水中的MeCN作为洗脱剂以获得标题化合物。MS(m/z)701.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.89(d,J＝2.1Hz,1H),8.79–8.47(m,1H),8.22(d,J＝5.2Hz,1H),7.26(t,J＝1.6Hz,1H),6.96(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),6.83(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),6.66–6.24(m,6H),5.07(q,J＝6.7Hz,1H),4.30(d,J＝12.5Hz,1H),4.21–3.97(m,5H),3.88–3.79(m,1H),3.73(dd,J＝10.7,2.2Hz,6H),3.65(t,J＝11.8Hz,1H),3.51(t,J＝12.2Hz,1H),3.27(d,J＝13.1Hz,1H),3.19(dt,J＝7.8,3.9Hz,2H),2.98–2.57(m,2H),2.35(d,J＝2.2Hz,3H),2.05(q,J＝6.0Hz,2H)。
实施例115
Figure BDA0003045450350002141
合成(S)-2-(2-氟-6-甲基-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H)-基)色满-5-基)丙酸(115)：向114(293mg，0.416mmol)在THF(2.00mL)的溶液加入1.5M LiOH水溶液(0.56mL，0.833mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后加入4N在二噁烷中的HCl(0.21mL，4.16mmol)并将反应混合物在室温搅拌20min。然后加入更多4N在二噁烷中的HCl(0.42mL，8.33mmol)并将反应混合物在室温搅拌90min。将该反应混合物浓缩并将粗制产物通过硅胶色谱法进行纯化，其使用在DCM中的MeOH作为洗脱剂以获得标题化合物。MS(m/z)686.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝2.1Hz,1H),8.76(d,J＝8.0Hz,1H),8.56(d,J＝5.1Hz,1H),7.88(d,J＝5.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(d,J＝15.4Hz,2H),4.84(d,J＝9.5Hz,1H),4.64(s,1H),4.15(d,J＝12.8Hz,2H),3.98(d,2H),3.74(d,J＝12.8Hz,1H),3.61(s,3H),3.55(t,J＝11.8Hz,1H),3.36(d,J＝12.4Hz,1H),3.27(d,J＝12.2Hz,1H),3.14(d,J＝15.5Hz,1H),3.02–2.88(m,1H),2.78(d,J＝7.5Hz,2H),2.20–2.06(m,3H),1.93(s,3H)。
在表1中的化合物通过本文描述的方法制备。
表1
Figure BDA0003045450350002151
Figure BDA0003045450350002161
Figure BDA0003045450350002171
Figure BDA0003045450350002181
Figure BDA0003045450350002191
Figure BDA0003045450350002201
Figure BDA0003045450350002211
Figure BDA0003045450350002221
Figure BDA0003045450350002231
Figure BDA0003045450350002241
Figure BDA0003045450350002251
Figure BDA0003045450350002261
Figure BDA0003045450350002271
Figure BDA0003045450350002281
Figure BDA0003045450350002291
Figure BDA0003045450350002301
Figure BDA0003045450350002311
Figure BDA0003045450350002321
Figure BDA0003045450350002331
Figure BDA0003045450350002341
Figure BDA0003045450350002351
Figure BDA0003045450350002361
Figure BDA0003045450350002371
Figure BDA0003045450350002381
Figure BDA0003045450350002391
整合素细胞捕获试验
抑制剂用于防止α4β7整合素与MadCAM-1相互作用的效力是通过监测α4β7整合素表达细胞在涂覆重组MadCAM-1细胞外结构域的板上的捕获程度(capture)来测定的。
通过以每孔1.0μg/mL将20μL MadCAM-1进行分配并在4℃孵育过夜的方式，将384孔板(Corning 3702)涂覆MadCAM-1细胞外结构域。然后用PBS洗涤该板，并在再次洗涤前用3％BSA封闭2小时。
旋转沉降RPMI8866细胞并以0.5x106细胞/mL的密度重新悬浮在试验培养基(DMEM+0.5％FBS+0.5mM MnCl2)中。然后将细胞(60μL/孔)分配到384孔板(Greiner 781280)中，该板先前每孔中点样(spotted)60nL测试化合物。该板在37℃孵育1小时。将50μL细胞转移到封闭的、涂覆MadCAM-1的板上，并在37℃孵育30分钟。向该细胞中加入10μL含有Hoechst33342(0.06mg/mL)的12％戊二醛(2％戊二醛和0.01mg/mL最终浓度)。该板在室温孵育90分钟。然后将该板的每个孔用70μL PBS洗涤3次，并在Cellomics ArrayScan仪器上成像。计数结合到板上的细胞，并将其对化合物浓度作图，用来确定测试化合物的EC50。结果呈现在表1和表2中。
表2α4β7整合素细胞捕获试验结果
Figure BDA0003045450350002401
Figure BDA0003045450350002411

Claims (55)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003045450340000011
其中：
X1和X2各自独立地选自CR10和N；
X3和X5各自独立地选自NR11、O、S、C(O)和C(R10)2；
每一个X4独立地选自NR11、O、S、C(O)和C(R10)2；
R1选自-L-A1、-L-A2、-L-A3和-L-A4；
L选自键、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*和-N(H)-C(O)-*；
其中*指示L至A1、A2、A3或A4的连接点；
A1为C6-10芳基，其任选取代有一至六个Ra；
A2为5-10元杂芳基，其含有一至五个独立地选自S、N和O的杂原子，并且任选地含有一个或两个C(O)；其中A2任选地取代有一至六个Ra；
A3为5-10元环烷基或5-14元杂环基；其中A3任选地取代有一至六个Ra；并且
A4为-NRa1Ra2；
其中每一个Ra独立地选自：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)m-C1-6烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、-O-苯基和-O-C3-8环烷基；
Ra的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和-S(O)m-C1-6烷基任选取代有一至三个Ra3；其中每一个Ra3独立地选自：羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、苯基和3-6元杂环基；其中Ra3的每一个C3-8环烷基、苯基和3-6元杂环基独立地任选取代有一至三个Ra4；其中每一个Ra4独立地选自：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基和3-6元杂环基；并且
Ra的每一个C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-O-(3-6元杂环基)、-O-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、-O-苯基和-O-C3-8环烷基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；
每一个R2、R3、R4、R5和R6独立地选自：H、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、-NRb1Rb2、-Rb3S(O)mRb4、-S(O)mRb4、-NRb1S(O)vRb4、-COORb1、-CONRb1Rb2、-NRb1COORb2、-NRb1CORb4、-Rb3NRb1Rb2、-S(O)vNRb1Rb2、C3-12环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-12元杂环基；
R2、R3、R4、R5和R6的每一个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-8卤代烷基和C1-8卤代烷氧基独立地任选取代有一至两个Rc；其中每一个Rc独立地选自：叠氮基、氧代、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rc的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
R2、R3、R4、R5和R6的每一个C6-10芳基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至五个Rb；并且
R2、R3、R4、R5和R6的每一个C3-12环烷基和3-12元杂环基独立地任选取代有一至六个独立地选自＝CRb1Rb2和Rb的基团；
其中每一个Rb独立地选自：叠氮基、氰基、卤素、羟基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb的每一个C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
每一个Rb1和Rb2独立地选自：H、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-8元杂环基；
Rb1和Rb2的每一个C1-8烷基和C1-6卤代烷基任选地取代有一至两个Rb5；并且
Rb1和Rb2的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和3-8元杂环基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；
Rb3为C1-4亚烷基；
Rb4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb4的每一个C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个Rb6；
每一个Rb5独立地选自氰基、羟基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基；其中Rb5的每一个C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和苯基；并且
每一个Rb6独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基；其中Rb6的每一个C3-6环烷基、4-6元杂环基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；或
R2与R3、R3与R4、或R5与R6和与其连接的原子一起可形成C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或5-6元杂环基；其中每一个C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基或5-6元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、氰基、-NRa1Ra2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-4亚烷基-C3-8环烷基、C1-4亚烷基-C6-10芳基和C1-4亚烷基-(5-6元杂芳基)；
R7选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R8选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R9选自H、C1-6烷基、-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-C(O)NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-O-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-C(O)-C1-4亚烷基-NRa1Ra2、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)；
其中R9的每一个C3-8环烷基、-C1-4亚烷基-C3-8环烷基、4-6元杂环基和-C1-4亚烷基-(4-6元杂环基)任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基；或
R9与连接到R8的N一起形成5元杂环基；其中所述5元杂环基任选地取代有一至两个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C6-10芳基；其中C6-10芳基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基；
每一个R10独立地选自：H、卤素、氰基、羟基、-C(O)Rb1、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基；其中每一个C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
或两个R10连接在同一个或者相邻的原子上形成C3-12环烷基或3-10元杂环基；其中每一个C3-12环烷基和3-10元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每一个R11独立地选自：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；其中R11的每一个C1-4烷基、-C(O)Rb1和C1-4卤代烷基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；或者
R10与R11或两个R11和与其连接的原子一起形成3-12元杂环基；其中3-12元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
每一个Ra1和Ra2独立地选自：H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
n选自1、2和3；
m选自0、1和2；并且
v选自1和2。
2.权利要求1所述的化合物，其中由Y和Z形成的环选自：
Figure FDA0003045450340000051
其中*指示连接到R1的连接点；
其中每一个基团任选地取代有1至7个R10；并且
其中每一个R10独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和-NRa1Ra2；其中R10的每一个C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基独立地任选取代有一至三个独立地选自下面的基团：卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基。
3.权利要求1或2所述的化合物，其为式(II)或其药学上可接受的盐
Figure FDA0003045450340000061
4.权利要求1或2所述的化合物，其为式(III)或其药学上可接受的盐
Figure FDA0003045450340000062
5.权利要求1或2所述的化合物，其为式(IV)或其药学上可接受的盐
Figure FDA0003045450340000063
6.权利要求1至5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是键，并且R1选自A1、A2和A3。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n选自1、2和3，并且X3、X4和X5的至少一者为O。
8.权利要求1至7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自：苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑基、三唑基、吡唑基、苯并噻唑基、吡啶酮基、喹啉酮基、异喹啉酮基、喹唑啉二酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、哒嗪酮基、喹唑啉酮基、苯并呋喃基、四氢环戊二烯并[b]吡啶酮基、萘啶酮基、色满基、异色满基和色烯基，其中每一个R1独立地任选取代有一至四个Ra。
9.权利要求1至8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自：
Figure FDA0003045450340000071
Figure FDA0003045450340000072
其中每一个R1任选地取代有一至四个Ra。
10.权利要求1至6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自：
Figure FDA0003045450340000073
Figure FDA0003045450340000081
其中每一个R1任选地取代有一至四个Ra。
11.权利要求1至6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1取代有一至四个Ra，并且其中每一个Ra独立地选自卤素、氰基、羟基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、苯基和-O-C3-6环烷基。
12.权利要求1至6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1取代有一至三个Ra，并且其中每一个Ra独立地选自F、Cl、Br、氰基、羟基、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCD3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、
Figure FDA0003045450340000082
Figure FDA0003045450340000083
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-O-环丙基、-O-CH2-环丙基、-O-环丁基、-O-CH2环丁基、-O-环戊基、-O-CH2环戊基、-O-环己基、-O-CH2环己基和-O-苯基。
13.权利要求1至6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自：
Figure FDA0003045450340000084
Figure FDA0003045450340000091
14.权利要求1至6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自：
Figure FDA0003045450340000092
15.权利要求1至14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R2、R3、R4、R5和R6独立地选自H、卤素、氰基、羟基、-NRb1Rb2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基和-O-C3-6环烷基。
16.权利要求1至14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R2和R6独立地选自F、Cl、氰基、羟基、-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、环丙基、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-OCF3、-NH2和-N(CH3)2。
17.权利要求1至16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R2和R6独立地选自-CH3、-CD3、F和Cl。
18.权利要求1至17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R3和R5独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
19.权利要求1至18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R3和R5独立地为H。
20.权利要求1至19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自H、-NRb1Rb2、-NRb1S(O)vRb4和4-6元杂环基，所述4-6元杂环基含有一至两个独立地选自下面的杂原子或基团：N、O、S和S(O)2。
21.权利要求1至20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-NHRb2，且其中Rb2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基。
22.权利要求1至20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自：
Figure FDA0003045450340000101
Figure FDA0003045450340000111
23.权利要求1至20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自：
Figure FDA0003045450340000112
Figure FDA0003045450340000113
24.权利要求1至20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选地取代有一至三个Rb；其中每一个Rb独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。
25.权利要求1至20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自：
Figure FDA0003045450340000114
Figure FDA0003045450340000121
其中每一个R4任选地取代有一至两个Rb，所述Rb独立地选自卤素、羟基、氰基、-NRa1Ra2、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基。
26.权利要求1至19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure FDA0003045450340000122
Figure FDA0003045450340000123
其中每一个R4任选地取代有一至两个独立地选自下面的基团：F、Cl、氰基、羟基、NH2、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、C3-6环烷基和-CH2C3-6环烷基。
27.权利要求1至19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure FDA0003045450340000124
28.权利要求1至19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自：
Figure FDA0003045450340000131
29.权利要求1至19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-NHS(O)2Rb4；且其中Rb4选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和苯基；且其中所述苯基任选地取代有吡啶基或三唑基，所述吡啶基或三唑基任选地取代有一个或两个独立地选自下面的基团：卤素和C1-4烷基。
30.权利要求1至19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-NHS(O)2Rb4；且其中Rb4选自-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3和苯基；且其中所述苯基任选地取代有吡啶基或三唑基，所述吡啶基或三唑基任选地取代有一个或两个独立地选自下面的基团：卤素和C1-4烷基。
31.权利要求1至19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure FDA0003045450340000132
32.权利要求1至19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自
Figure FDA0003045450340000133
33.权利要求1至32任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R7和R8为H。
34.权利要求1至32任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一个R7、R8、R10和R11为H。
35.权利要求1至34任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2C(O)N(CH3)2、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-CH2-O-C(O)CH3、-(CH2)2-O-C(O)CH3、-CH2-O-C(O)C(CH)3、-(CH2)2-O-C(O)C(CH)3、-CH2-O-C(O)-O-CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH2CH3、-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2、-CH2-O-C(O)-O-C(CH3)3、-(CH2)2C(O)CH3、
Figure FDA0003045450340000141
Figure FDA0003045450340000142
36.权利要求1至35任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为H。
37.权利要求1的化合物，其具有式(IIa)的结构或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003045450340000143
38.权利要求1的化合物，其具有式(IIb)的结构或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003045450340000151
其中：
W1选自CR31和N；
W2选自CR31R31、NR32、O和S(O)2；
每一个R31独立地选自H和Rb；
R32选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
q选自0、1、2和3；且
t为0或1。
39.权利要求1的化合物，其具有式(IIc)的结构或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003045450340000152
40.权利要求1的化合物，其具有式(IId)的结构或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003045450340000161
41.化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0003045450340000162
Figure FDA0003045450340000171
Figure FDA0003045450340000181
Figure FDA0003045450340000191
Figure FDA0003045450340000201
Figure FDA0003045450340000211
Figure FDA0003045450340000221
Figure FDA0003045450340000231
42.化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0003045450340000232
43.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003045450340000241
Figure FDA0003045450340000251
Figure FDA0003045450340000261
44.化合物或其药学上可接受的盐，其选自实施例114-205。
45.药物组合物，其包含权利要求1-44任一项的化合物，和至少一种药学上可接受的载体。
46.权利要求44所述的药物组合物，进一步包含第二种治疗剂。
47.治疗由α4β7整合素介导的疾病或病症的方法，其包括向受试者给药有效量的权利要求1至44任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求45或46所述的药物组合物。
48.权利要求47所述的方法，其中所述疾病或病症为炎性疾病。
49.权利要求47或48所述的方法，其中所述疾病或病症为炎性肠病(IBD)。
50.权利要求1-44任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症。
51.权利要求1-44任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗炎性疾病。
52.权利要求1-44任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗炎性肠病(IBD)。
53.权利要求1-44任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的药物。
54.权利要求1-44任一项化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
55.权利要求1-44任一项化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性肠病(IBD)的药物中的用途。
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