JP2022509509A - アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物 - Google Patents

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Abstract

Figure 2022509509000001
本開示は、本明細書中に記載される、式（Ｉ）：

Description

関連技術の相互参照
本出願は、全ての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる、２０１８年１０月３０日付で出願された米国仮特許出願第６２／７５２，８５９号の優先権を主張する。
本開示は、一般に、α４β７インテグリン阻害作用を有する新規の化合物、α４β７インテグリン阻害作用を有する化合物のプロドラッグ、ならびにその使用および製造の方法に関する。
インテグリンは、細胞－細胞および細胞－細胞外基質相互作用を含む多数の細胞プロセスに関与する、ヘテロ二量体の細胞表面タンパク質である。細胞外リガンドに結合する際、インテグリンは細胞内部へのシグナル伝達を媒介し、結果としてリンパ球の捕捉、接着、および組織中への浸潤をもたらす。
インテグリンは、アルファおよびベータサブユニットからなるヘテロ二量体のタンパク質である。１８種類の公知のアルファサブユニットおよび８種類の公知のベータサブユニットが存在する。α４β７インテグリンはリンパ球の表面に発現し、細胞外リガンドの粘膜アドレシン細胞接着分子－１（ＭＡｄＣＡＭ－１）を認識する。α４β７インテグリンは、腸管粘膜中の細動脈上および腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）中の高内皮細静脈（ＨＥＶ）上に発現するＭＡｄＣＡＭ－１との相互作用を通して、リンパ球の腸組織への輸送およびその中での保持を支配する。インテグリンとそれらのそれぞれのリガンドとの相互作用を阻害することは、多様な自己免疫疾患および炎症性疾患を処置する有効な方法として提唱されており、α４β７－ＭＡｄＣＡＭ－１相互作用を遮断することは、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）における治療利益を示している。
炎症性腸疾患が挙げられるがこれに限定されない自己免疫疾患および炎症性疾患の処置のための、改善されたα４β７インテグリンアンタゴニスト分子についての必要性が存在する。
本開示は、α４β７インテグリンに対する阻害剤である化合物を提供する。本開示は、薬学的組成物を含めた組成物、本化合物を含むキット、ならびに本化合物を使用（または投与）および作製する方法も提供する。本明細書において提供される化合物は、α４β７インテグリンにより少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、または状態の処置に有用である。本開示は、治療における使用のための化合物も提供する。本開示は、α４β７インテグリンにより少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法における使用のための化合物を、さらに提供する。さらに、本開示は、α４β７インテグリンにより少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、または状態の処置のための、医薬の製造における化合物の使用を提供する。
本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2022509509000002
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し；式（Ｉ）において：
Ｘ１およびＸ２は各々独立して、ＣＲ１０およびＮから選択され；
Ｘ３およびＸ５は各々独立して、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、およびＣ（Ｒ１０）２から選択され；
各Ｘ４は独立して、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、およびＣ（Ｒ１０）２から選択され；
Ｒ１は、－Ｌ－Ａ１、－Ｌ－Ａ２、－Ｌ－Ａ３、および－Ｌ－Ａ４から選択され；
Ｌは、結合、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－＊、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－＊、および－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－＊から選択され；ここで＊は、ＬのＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４への結合点を示し；
Ａ１は、１個～６個のＲａで必要に応じて置換されたＣ６～１０アリールであり；
Ａ２は、Ｓ、Ｎ、およびＯから独立して選択される１個～５個のヘテロ原子、ならびに必要に応じて１個または２個のＣ（Ｏ）を含む、５員～１０員ヘテロアリールであり；ここでＡ２は、１個～６個のＲａで必要に応じて置換されており；
Ａ３は、５員～１０員シクロアルキルまたは５員～１４員ヘテロシクリルであり；ここでＡ３は、１個～６個のＲａで必要に応じて置換されており；そして
Ａ４は－ＮＲａ１Ｒａ２であり；
ここで各Ｒａは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、３員～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、－Ｏ－（３員～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｏ－フェニル、および－Ｏ－Ｃ３～８シクロアルキルから選択され；
ＲａのＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、および－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃ１～６アルキルの各々は、１個～３個のＲａ３で必要に応じて置換されており；ここで各Ｒａ３は独立して、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、および３員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲａ３のＣ３～８シクロアルキル、フェニル、および３員～６員ヘテロシクリルの各々は独立して、１個～３個のＲａ４で必要に応じて置換されており；ここで各Ｒａ４は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、および３員～６員ヘテロシクリルから選択され；そして
ＲａのＣ３～８シクロアルキル、３員～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、－Ｏ－（３員～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｏ－フェニル、および－Ｏ－Ｃ３～８シクロアルキルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、およびＣ１～６ハロアルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ１～８ハロアルコキシル、－ＮＲｂ１Ｒｂ２、－Ｒｂ３Ｓ（Ｏ）ｍＲｂ４、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｂ４、－ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）ｖＲｂ４、－ＣＯＯＲｂ１、－ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２、－ＮＲｂ１ＣＯＯＲｂ２、－ＮＲｂ１ＣＯＲｂ４、－Ｒｂ３ＮＲｂ１Ｒｂ２、－Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｂ１Ｒｂ２、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および３員～１２員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～８ハロアルキル、およびＣ１～８ハロアルコキシルの各々は独立して、１個～２個のＲｃで必要に応じて置換されており；ここで各Ｒｃは独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲｃのＣ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のＣ６～１０アリールおよび５員～６員ヘテロアリールの各々は独立して、１個～５個のＲｂで必要に応じて置換されており；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のＣ３～１２シクロアルキルおよび３員～１２員ヘテロシクリルの各々は独立して、＝ＣＲｂ１Ｒｂ２、およびＲｂから独立して選択される１個～６個の基で必要に応じて置換されており；
ここで各Ｒｂは独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲｂのＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４アルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒｂ１およびＲｂ２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および３員～８員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂ１およびＲｂ２のＣ１～８アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルの各々は、１個～２個のＲｂ５で必要に応じて置換されており；そして
Ｒｂ１およびＲｂ２のＣ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および３員～８員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒｂ３はＣ１～４アルキレンであり；
Ｒｂ４は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲｂ４のＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は、１個～３個のＲｂ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒｂ５は独立して、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲｂ５のＣ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒｂ６は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、４員～６員ヘテロシクリル、および５員～６員ヘテロアリールから選択され；ここでＲｂ６のＣ３～６シクロアルキル、４員～６員ヘテロシクリル、および５員～６員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４アルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、またはＲ５とＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ３～６シクロアルキル、または５員～６員ヘテロシクリルを形成し得；ここでＣ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ３～６シクロアルキル、または５員～６員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、３員～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ６～１０アリール、およびＣ１～４アルキレン－（５員～６員ヘテロアリール）から独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４ハロアルキルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキレン－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、４員～６員ヘテロシクリル、および－Ｃ１～４アルキレン－（４員～６員ヘテロシクリル）から選択され；
ここでＲ９のＣ３～８シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、４員～６員ヘテロシクリルおよび－Ｃ１～４アルキレン－（４員～６員ヘテロシクリル）の各々は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ９は、Ｒ８に結合しているＮと一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し；ここでこの５員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、およびＣ６～１０アリールから独立して選択される１個～２個の基で必要に応じて置換されており；ここでＣ６～１０アリールは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、およびＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、および５員～６員ヘテロアリールから選択され；ここでＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、および５員～６員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいは、同じ原子または隣接する原子に結合している２個のＲ１０は、Ｃ３～１２シクロアルキルまたは３員～１０員ヘテロシクリルを形成し；ここでＣ３～１２シクロアルキルおよび３員～１０員ヘテロシクリルの各々は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４ハロアルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４ハロアルキルから選択され；ここでＲ１１のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、およびＣ１～４ハロアルキルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ１０とＲ１１、または２個のＲ１１は、これらが結合している原子と一緒になって、３員～１２員ヘテロシクリルを形成し；ここで３員～１２員ヘテロシクリルは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４ハロアルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒａ１およびＲａ２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６ハロアルキルから選択され；
ｎは、１、２、および３から選択され；
ｍは、０、１、および２から選択され；そして
ｖは、１および２から選択される。
本明細書中ではまた、式（Ｉ）、もしくは本明細書中に記載される任意の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物が提供される。
本明細書中ではまた、式（Ｉ）、もしくは本明細書中に記載される任意の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログを含有し、そして第二の治療剤をさらに含有する、薬学的組成物が提供される。
一部の実施形態では、α４β７インテグリンにより少なくとも部分的に媒介される疾患または状態を処置するための方法が提供され、この方法は、被験体に、式（Ｉ）、もしくは本明細書中に記載される任意の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
一部の実施形態では、α４β７インテグリンにより少なくとも部分的に媒介される疾患または状態を処置するための方法が提供され、この方法は、被験体に、式（Ｉ）、もしくは本明細書中に記載される任意の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログを含有し、そして第二の治療剤をさらに含有する、有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
一部の実施形態では、炎症性疾患を処置するための方法が提供され、この方法は、被験体に、式（Ｉ）、もしくは本明細書中に記載される任意の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログを含有する、有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
定義および一般パラメーター
以下の説明は、例示的な方法、パラメーター等を明記している。しかし、そのような説明は本開示の範囲に対する制限として意図されず、代わりに例示的な実施形態の説明として提供されることが認識されるべきである。
本明細書で使用される場合、以下の語、句および記号は一般に、それらが使用される文脈がそうでないと示す場合を除き、以降に明記されているような意味を有することが意図される。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は、炭素原子を通して結合する。化学基の前または末端のダッシュは便宜上のものであり、化学基は、１つまたは複数のダッシュの有無に関わらず、それらの本来の意味を失うことなく表すことができる。構造中の線を貫いて描かれた波線は、基の結合点を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、方向性は、化学基が書かれたまたは名付けられた順序により示されも暗示されもしない。
以降に示すような化学基上の波線、例えば
Figure 2022509509000003
 は結合点を示し、すなわち、それによりその基が他の記載された基と結合する壊れた結合を示す。
接頭辞「Ｃｎ１～ｎ２」は、次に続く基がｎ１～ｎ２個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～８アルキル」は、そのアルキル基が１～８個の炭素原子を有することを示す。
本明細書における「約」の値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。一部の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、「約Ｘ」という用語は、「Ｘ」の記載を含む。また、単数形の「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないと明らかに指示しない限り、複数の指示対象を含む。よって、例えば、「その化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「そのアッセイ（ｔｈｅ ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知のその等価物への言及を含む。
「アルキル」は、非分岐または分岐の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０の炭素原子（すなわち、Ｃ１～２０アルキル）、１～８つの炭素原子（すなわち、Ｃ１～８アルキル）、１～６つの炭素原子（すなわち、Ｃ１～６アルキル）、または１～４つの炭素原子（すなわち、Ｃ１～４アルキル）を有する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、および３－メチルフェニルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が、化学名により名付けられる、または分子式により特定されるとき、その数の炭素を有する全ての位置異性体が包含され得、よって例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）およびｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、「プロピル」は、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ２）２ＣＨ３）およびイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、２～２０の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルケニル）、２～８つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルケニル）、２～６つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルケニル）、または２～４つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルケニル）を有する脂肪族基を指す。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニルおよび１，３－ブタジエニルを含む）が挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、２～２０の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルキニル）、２～８つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルキニル）、２～６つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルキニル）、または２～４つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルキニル）を有する脂肪族基を指す。「アルキニル」という用語は、１つの三重結合および１つの二重結合を有する基も含む。
「アルコキシ」は、「アルキル－Ｏ－」基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、および１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。
「アルキレン」（他の基の部分であるものを含む）は、分岐および非分岐の二価「アルキル」基を指す。本明細書で使用される場合、アルキレンは、１～２０の炭素原子（すなわち、Ｃ１～２０アルキレン）、１～８つの炭素原子（すなわち、Ｃ１～８アルキレン）、１～６つの炭素原子（すなわち、Ｃ１～６アルキレン）、または１～４つの炭素原子（すなわち、Ｃ１～４アルキレン）を有する。例には、メチレン、エチレン、プロピレン、１－メチルエチレン、ブチレン、１－メチルプロピレン、１，１－ジメチルエチレンまたは１，２－ジメチルエチレンが挙げられる。特に指示のない限り、プロピレンおよびブチレンという定義は、同数の炭素を有する論議されている基の全ての可能な異性体形態を含む。よって例えば、プロピルは１－メチルエチレンも含み、ブチレンは、１－メチルプロピレン、１，１－ジメチルエチレン、および１，２－ジメチルエチレンを含む。
「アシル」は、基－Ｃ（Ｏ）Ｒｙをいい、ここでＲｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、本明細書中で定義されるように、必要に応じて置換され得る。アシルの例としては、例えば、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル－カルボニルおよびベンゾイルが挙げられる。
「アミド」は、基－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚをいう「Ｃ－アミド」基と、基－ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚをいう「Ｎ－アミド」基との両方をいい、ここでＲｙおよびＲｚは独立して、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。
「アミノ」は、基－ＮＲｙＲｚをいい、ここでＲｙおよびＲｚは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。
「アミジノ」は、－Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）をいう。
「カルバモイル」は、基－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚをいう「Ｏ－カルバモイル」基と、基－ＮＲｙＣ（Ｏ）ＯＲｚをいう「Ｎ－カルバモイル」基との両方をいい、ここでＲｙおよびＲｚは独立して、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。
「カルボキシル」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
「カルボキシルエステル」は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒと－Ｃ（Ｏ）ＯＲとの両方をいい、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、本明細書中で定義されるように、必要に応じて置換され得る。
「グアニジノ」は、－ＮＨＣ（ＮＨ）（ＮＨ２）をいう。
「ヘテロアルキル」は、炭素原子のうちの１つまたはそれより多く（および関連する任意の水素原子）が各々独立して、同じかまたは異なるヘテロ原子団で置き換えられている、アルキル基をいう。用語「ヘテロアルキル」は、炭素原子およびヘテロ原子を有する、非分枝または分枝の飽和鎖を包含する。例として、１個、２個または３個の炭素原子が独立して、同じかまたは異なるヘテロ原子団で置き換えられ得る。ヘテロ原子団としては、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、および－Ｓ（Ｏ）２－などが挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。ヘテロアルキル基の例としては、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＮＲＣＨ３、および－ＣＨ２ＮＲＣＨ３が挙げられ、ここでＲは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。本明細書中で使用される場合、ヘテロアルキルは、１個～１０個の炭素原子、１個～８個の炭素原子、または１個～４個の炭素原子、および１個～３個のヘテロ原子、１個～２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。
「アルキルスルホニル」は、基－Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲはアルキルである。
「アルキルスルフィニル」は、基－Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲはアルキルである。
「アリール」は、単一の環（例えば、単環式）または縮合系を含む複数の環（例えば、二環式または三環式）を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０の環炭素原子（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１２の炭素環原子（すなわち、Ｃ６～１２アリール）、または６～１０の炭素環原子（すなわち、Ｃ６～１０アリール）を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルが挙げられる。しかし、アリールは、以降に定義されるヘテロアリールを決して包含することも、それと重複することもない。１つまたは複数のアリール基がヘテロアリール環と縮合する場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。
「アジド」は、－Ｎ３基を指す。
「シアノ」または「カルボニトリル」は、－ＣＮ基を指す。
「シクロアルキル」は、単一の環または複数の環（縮合環系、有橋環系およびスピロ環系を含む）を有する、飽和または部分的に飽和した環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環式基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１２の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８つの環炭素原子（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）、または３～６つの環炭素原子（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、１つの芳香環および１つの非芳香環を有する縮合環系を含むが完全な芳香環系ではない、１つまたは複数の二重結合を含む部分的に不飽和の環系も含む。
「有橋」は、環上の隣接していない原子が、二価の置換基、例えばアルキレニルもしくはヘテロアルキレニル基、または単一のヘテロ原子により連結する環縮合を指す。キヌクリジニルおよびアダマンタニルは、有橋環系の例である。
「縮合」という用語は、隣接する環と結合する環を指す。
「スピロ」は、同じ炭素原子での２つの結合により連結する環置換基を指す。スピロ基の例には、１，１－ジエチルシクロペンタン、ジメチル－ジオキソラン、および４－ベンジル－４－メチルピペリジンが挙げられ、ここでそれぞれシクロペンタンおよびピペリジンが、スピロ置換基である。
「スピロ」とはまた、２個の環が１個の共通の原子を介して結合している二環式部分もいう。スピロ化合物は、完全な炭素環式であってもヘテロ環式であってもよい。スピロ基の例としては、５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン、７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン、および５λ２－アザスピロ［２．４］ヘプタンが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
「ハロアルキル」は、１つまたは複数の、その基内の可能な水素の総数までの、水素原子がハロゲンにより置き換えられている、上記で定義されたような非分岐または分岐のアルキル基を指す。例えば、残基が１つを超えるハロゲンで置換される場合、それは結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することにより称され得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、同じハロゲンであってもよいが必ずしもそうとは限らない２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されているアルキルを指す。ハロアルキルの例には、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）およびトリフルオロメチル（－ＣＦ３）が挙げられる。
「ハロアルコキシル」または「ハロアルコキシ」は、１つまたは複数の、その基内の可能な水素の総数までの、水素原子がハロゲンにより置き換えられている、上記で定義されたようなアルコキシ基をいう。ハロアルコキシルの例としては、ジフルオロメトキシル（－ＯＣＨＦ２）、およびトリフルオロメトキシル（－ＯＣＦ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、本明細書中で使用される場合、環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、すなわち、少なくとも１個の環ヘテロ原子が酸素、窒素、および硫黄から選択され、この窒素または硫黄は酸化されていてもよいものである、単一の飽和もしくは部分不飽和の非芳香環、または非芳香族の多環系をいう。したがって、この用語は、１個またはそれより多くの環Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＮ－オキシド基を有する環を含む。この用語は、１個またはそれより多くの環Ｃ（Ｏ）基を有する環を含む。特に指定がない限り、ヘテロシクリル基は、５～約２０の環原子、例えば３～１２の環原子、例えば３～１０の環原子、例えば５～１０の環原子または例えば５～６つの環原子を有する。よって、この用語は、環中に約１～６つの環炭素原子ならびに独立して酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１～３つの環ヘテロ原子を有する、単一の飽和または部分的飽和の環（例えば３、４、５、６または７員の環）を含む。縮合多環（例えば二環式ヘテロシクリル）系の環は、原子価の要件により許容されるとき、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに連結することができる。複素環には、限定されるものではないが、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド、キヌクリジン、Ｎ－ブロモピロリジン、Ｎ－クロロピペリジン等に由来する基が挙げられる。複素環には、スピロ環、例えばアザまたはオキソ－スピロヘプタンなどが挙げられる。ヘテロシクリル基は、１つの芳香環および１つの非芳香環を有する縮合環系を含むが完全な芳香環系ではない、１つまたは複数の二重結合を含む部分的に不飽和の環系も含む。例には、ジヒドロキノリン、例えば３，４－ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、例えば１，２－ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾール等、インドリン、イソインドリン、イソインドロン（例えば、イソインドリン－１－オン）、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソインドリン］－３’－オン等が挙げられる。複素環の追加の例には、例えば３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、およびヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は、互換的に使用され、－ＯＨを指す。
「オキソ」は、（＝Ｏ）基または（Ｏ）基を指す。化合物の互変異性体形態が存在する場合、ヒドロキシル基とオキソ基とは互換的であり得る。
「ヘテロアリール」は、芳香族互変異性体、すなわち共鳴構造を有する基を含み、単環、多環または縮合多環を有し、環中に少なくとも１つのヘテロ原子、すなわち独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を有し、窒素または硫黄が酸化されていてもよい、芳香族基を指す。よって、この用語は、１つまたは複数の環Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＮ－オキシド基を有する環を含む。この用語は、１つまたは複数の環Ｃ（Ｏ）基を有する環を含む。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、３～２０の環原子（すなわち、３～２０員のヘテロアリール）、３～１２の環原子（すなわち、３～１２員のヘテロアリール）、または５～１０の環原子（すなわち、５～１０員のヘテロアリール）、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄、ならびにこれらのヘテロ原子の酸化形態から選択される１～５つのヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例には、ピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、キノリン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、およびピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、上記で定義されたようなアリールを包含することも、それと重複することもない。
「スルホニル」は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。スルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、およびトルエンスルホニルがある。
基の図示が単結合の窒素原子で終わるときはいつでも、その基は特に断りのない限り－ＮＨ基を表す。同様に、特に説明のない限り、当業者の知識の観点から原子価を完成するまたは安定性を提供するために、必要な場合には水素原子（単数または複数）が存在すると暗示され、みなされる。
ある特定の一般に使用される代替の化学名を使用してもよい。例えば、二価の基、例えば二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基等は、それぞれ「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基と称されてもよい。また、特に明らかな断りがない限り、基の組み合わせが本明細書において１つの部分、例えばアリールアルキルとして称される場合、最後に言及される基が、その部分が分子の残部に結合している原子を含む。
「必要に応じた」または「必要に応じて」という用語は、後続して記載される事象または状況が起こる場合もあり、または起こらない場合もあること、および、その記載が前記事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。また、「必要に応じて置換されている」という用語は、指定された原子または基上の任意の１つまたは複数の水素原子が、水素以外の部分により置き換えられる場合もあり、または置き換えられない場合もあることを指す。
「置換されている」という用語は、指定された原子の正常な原子価を超えないことを条件として、指定された原子または基上の任意の１つまたは複数の水素原子が、水素以外の１つまたは複数の置換基で置き換えられていることを意味する。１つまたは複数の置換基には、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。さらなる置換基を無限に添えられる置換基と定義することによりもたらされるポリマーまたは類似の不定の構造（例えば、置換ヘテロアルキル基によりさらに置換されている、それ自体が置換アリール基で置換されている置換アルキルを有する置換アリール等）は、本明細書への包含を意図しない。特に断りのない限り、本明細書において記載されている化合物における連続的な置換の最大数は３である。例えば、置換されているアリール基の、２つの他の置換アリール基での連続的な置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば５つのフッ素で置換されているメチルまたは２つの隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図しない。そのような許容されない置換パターンは、当業者に周知である。化学基の修飾に使用される場合、「置換」という用語は、本明細書において定義される他の化学基を説明してもよい。特に指定がない限り、ある基が必要に応じて置換されていると説明される場合、その基の任意の置換基はそれ自体置換されていない。
一部の実施形態では、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールを含む１つまたは複数の置換基を有するアルキル基を指す。追加の実施形態では、「置換シクロアルキル」は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルを含む１つまたは複数の置換基を有するシクロアルキル基を指し、「置換ヘテロシクリル」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルを含む１つまたは複数の置換基を有するヘテロシクリル基を指し、「置換アリール」は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、およびシアノを含む１つまたは複数の置換基を有するアリール基を指し、「置換ヘテロアリール」は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、およびシアノを含む１つまたは複数の置換基を有するヘテロアリール基を指し、「置換スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールを含む１つまたは複数の置換基で置換されている。他の実施形態では、１つまたは複数の置換基は、その各々が置換されているハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよい。他の実施形態では、置換基は、その各々が置換されていないハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよい。
一部の化合物は、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡である。例えば、アミドを含む化合物は、イミド酸互変異性体と平衡で存在してもよい。どの互変異性体が示されるかに関わらず、互変異性体中の平衡の性質に関わらず、化合物は、当業者によりアミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むと理解される。よって、アミドを含む化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸を含む化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
本明細書において示される任意の式または構造は、それらの化合物の標識されていない形態および同位体で標識された形態を表すことも意図される。同位体で標識された化合物は、１つまたは複数の原子が選択された原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書に与えられる式により表される構造を有する。本開示の化合物中に組み入れることのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば限定されるものではないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられる。本開示の多様な同位体で標識された化合物、例えばその中に放射性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが組み込まれたもの。そのような同位体で標識された化合物は、代謝試験、反応動力試験、検出またはイメージング技術、例えば薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射線処置において有用であり得る。
本開示は、炭素原子に結合している１～ｎ個の水素が重水素により置き換えられており、ｎは分子中の水素の数である、化合物も含む。そのような化合物は、代謝への増大した抵抗性を呈し、よって、哺乳動物、特にヒトに投与するときに、本明細書中に提供される任意の化合物の半減期を増大させるために有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ， ”Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，” Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． ５（１２）：５２４－５２７ （１９８４）を参照のこと。そのような化合物は、当該技術分野において周知の方法により、例えば１つまたは複数の水素が重水素により置き換えられている出発材料を利用することにより合成される。
本開示の重水素標識または置換されている治療用化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関連する改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有することができる。より重い同位体、例えば重水素での置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療利益、例えば増大したｉｎ ｖｉｖｏ半減期、減少した投薬量要件および／または治療指数の改善をもたらし得る。１８Ｆ標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験のために有用であり得る。本開示の同位体で標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識された試薬を用いることにより、以降に記載されているスキーム中または実施例および調製中に開示されている手順を実行することにより調製することができる。この文脈における重水素は、化合物の置換基として考えられることが理解される。
そのようなより重い同位体、具体的に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本開示の化合物中、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことを意味する。特に指示のない限り、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」として指定されるとき、その位置はその天然に存在する同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物中、重水素（Ｄ）として具体的に指定されている任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在により、酸塩および／または塩基塩を形成することが可能である。
示された化合物の「薬学的に受容可能な塩」という用語は、示された化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にもその他の点でも所望されないものではない塩を指す。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、単に例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩には、限定されるものではないが、一級、二級および三級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、モノ、ジ、もしくはトリシクロアルキルアミン、モノ、ジ、もしくはトリアリールアミンまたは混合アミン等の塩が挙げられる。好適なアミンの具体的な例には、単に例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジン等が挙げられる。
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエン－スルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な賦形剤」は、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質に対するそのような媒体および作用剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体または作用剤が活性物質と不適合でない限り、治療用組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も、組成物中に組み込むことができる。
炭素原子に結合している１～ｎ個の水素原子が重水素原子またはＤにより置き換えられていてもよく、ｎが分子中の水素原子の数である、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、もしくは混合物も提供する。当該技術分野において公知であるように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝への抵抗性を増大させ得、よって、哺乳動物に投与するときに、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、もしくは混合物の半減期を増大させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ， ”Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．， ５（１２）：５２４－５２７ （１９８４）を参照のこと。そのような化合物は、当該技術分野において周知の方法により、例えば１つまたは複数の水素原子が重水素により置き換えられている出発材料を利用することにより、合成される。
本明細書において記載されている化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、互変異性体形態、多形体、およびプロドラッグも提供する。「薬学的に受容可能な」または「生理的に受容可能な」は、獣医学的またはヒトの薬学的使用に好適である薬学的組成物を調製するのに有用である、化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。「薬学的に受容可能な塩」または「生理的に受容可能な塩」には、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩が挙げられる。加えて、本明細書において記載されている化合物が酸付加塩として得られる場合、この遊離塩基は、この酸塩の溶液を塩基性化することにより得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に受容可能な付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、この遊離塩基を好適な有機溶媒中に溶解し、この溶液を酸で処理することにより製造することができる。当業者は、非毒性の薬学的に受容可能な付加塩を調製するために使用することができる多様な合成方法論を認識するであろう。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用により形成される。本明細書において記載されている化合物の塩の溶媒和物も提供する。本明細書において記載されている化合物の水和物も提供する。
「プロドラッグ」は、ヒトの身体への投与の際に何らかの化学的または酵素的経路に従って生物学的に活性な親薬物に変換される、薬物の生物学的に不活性な誘導体である。
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩または混合物の、光学異性体、ラセミ体、またはそれらの他の混合物を提供する。これらの状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成により、またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば従来の方法、例えば分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィー等により達成することができる。加えて、本明細書において記載されているヒドロキシアミジン化合物のＺおよびＥ形態（またはシスおよびトランス形態）も提供する。具体的に、ＺおよびＥ形態は、炭素－炭素二重結合およびヒドロキシアミジン結合の両方について１つの名称のみが名付けられた場合でさえも含まれる。
キラリティーが特定されないが存在している場合、この実施形態は、特定のジアステレオマーもしくはエナンチオマー富化形態、またはそのような化合物（単数もしくは複数）のラセミもしくはスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物のいずれかを対象とすることが理解される。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。エナンチオマーの１：１以外の比での混合物は、「スケールミック」混合物である。
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
「アトロプ異性体」は、単結合のまわりでの回転の障壁が個別の立体異性体を単離するのに十分なほど高い場合に、この単結合のまわりでの回転障害に起因して生じる立体異性体である。
本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、または混合物を含む本明細書において提供されている組成物は、ラセミ混合物、または鏡像異性体過剰の１つのエナンチオマーを含有する混合物または単一のジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物を含んでもよい。これらの化合物の全てのそのような異性体形態は、各および全ての異性体形態が具体的かつ個別に列挙されるのと同じように、本明細書に明確に含まれる。
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、または混合物の、キレート、非共有結合的な複合体、およびそれらの混合物も提供する。「キレート」は、２つの（またはそれを超える）点での金属イオンへの化合物の配位により形成される。「非共有結合的な複合体」は、化合物と別の分子との相互作用により形成され、ここで化合物と分子との間に共有結合が形成されない。例えば複合体形成は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電的相互作用（イオン結合とも呼ばれる）により生じることができる。
「処置」または「処置すること」は、臨床結果を含む有益または所望の結果を得るための手法である。有益または所望の臨床結果には、以下：ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態に起因する１つもしくは複数の症状を低減させること、および／または疾患もしくは状態の程度を減少させること）；ｂ）疾患または状態に関連する１つまたは複数の臨床症状の発現を遅らせるまたは停止させること（例えば、疾患もしくは状態を安定させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防もしくは遅延させること、および／または疾患もしくは状態の広がり（例えば転移）を予防もしくは遅延させること）、ならびに／あるいはｃ）疾患を緩和する、すなわち、臨床症状の軽減を引き起こすこと（例えば、疾患状態を改善すること、疾患もしくは状態の部分もしくは完全寛解をもたらすこと、別の薬剤の効果を強化すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増大させること、および／または生存を延長することのうちの１つまたは複数を挙げることができる。
「予防」または「予防すること」は、疾患または状態の臨床症状が発現しないようにする、疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患または状態のリスクがある、または家族歴を有する被験体（ヒトを含む）に投与されてもよい。
「被験体」は、処置、観察または実験の対象であった、またはそれらの対象となる、動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）を指す。本明細書において記載されている方法は、ヒトの治療および／または獣医学的用途において有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物である。一部の実施形態では、被験体はヒトである。
本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、もしくは混合物の「治療有効量」または「有効量」という用語は、被験体に投与されるときに、治療利益、例えば症状の改善または疾患進行の遅延をもたらすための有効な処置に十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、α４β７インテグリン活性の阻害に応答する疾患または状態の症状を低減させるのに十分な量であり得る。治療有効量は、処置されている被験体、および疾患または状態、被験体の重量および年齢、疾患または状態の重篤度、ならびに投与の様式に依存して変動させてもよく、当業者により容易に決定することができる。
「阻害」という用語は、生物活性またはプロセスのベースライン活性の低減を示す。「α４β７インテグリンの活性の阻害」またはその変形は、本出願の化合物の非存在下におけるα４β７インテグリンの活性と比較した、本出願の化合物の存在への直接的または間接的な応答としてのα４β７インテグリンの活性の低減を指す。「α４β７インテグリンの阻害」は、本明細書において記載されている化合物の非存在下におけるα４β７インテグリンの活性に対する、本明細書において記載されている化合物の存在に直接的または間接的な応答としてのα４β７インテグリン活性の低減を指す。一部の実施形態では、α４β７インテグリン活性の阻害は、処置前の同じ被験体、または処置を受けていない他の被験体において比較されてもよい。
化合物
本明細書中で、α４β７インテグリンの阻害剤として機能する化合物が提供される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 2022509509000004
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式（Ｉ）において：
Ｘ１およびＸ２は各々独立して、ＣＲ１０およびＮから選択され；
Ｘ３およびＸ５は各々独立して、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、およびＣ（Ｒ１０）２から選択され；
各Ｘ４は独立して、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、およびＣ（Ｒ１０）２から選択され；
Ｒ１は、－Ｌ－Ａ１、－Ｌ－Ａ２、－Ｌ－Ａ３、および－Ｌ－Ａ４から選択され；
Ｌは、結合、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－＊、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－＊、および－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－＊から選択され；ここで＊は、ＬのＡ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４への結合点を示し；
Ａ１は、１個～６個のＲａで必要に応じて置換されたＣ６～１０アリールであり；
Ａ２は、Ｓ、Ｎ、およびＯから独立して選択される１個～５個のヘテロ原子、ならびに必要に応じて１個または２個のＣ（Ｏ）を含む、５員～１０員ヘテロアリールであり；ここでＡ２は、１個～６個のＲａで必要に応じて置換されており；
Ａ３は、５員～１０員シクロアルキルまたは５員～１４員ヘテロシクリルであり；ここでＡ３は、１個～６個のＲａで必要に応じて置換されており；そして
Ａ４は－ＮＲａ１Ｒａ２であり；
ここで各Ｒａは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、３員～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、－Ｏ－（３員～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｏ－フェニル、および－Ｏ－Ｃ３～８シクロアルキルから選択され；
ＲａのＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、および－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃ１～６アルキルの各々は、１個～３個のＲａ３で必要に応じて置換されており；ここで各Ｒａ３は独立して、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、および３員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲａ３のＣ３～８シクロアルキル、フェニル、および３員～６員ヘテロシクリルの各々は独立して、１個～３個のＲａ４で必要に応じて置換されており；ここで各Ｒａ４は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、および３員～６員ヘテロシクリルから選択され；そして
ＲａのＣ３～８シクロアルキル、３員～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、－Ｏ－（３員～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｏ－フェニル、および－Ｏ－Ｃ３～８シクロアルキルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、およびＣ１～６ハロアルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ１～８ハロアルコキシル、－ＮＲｂ１Ｒｂ２、－Ｒｂ３Ｓ（Ｏ）ｍＲｂ４、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｂ４、－ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）ｖＲｂ４、－ＣＯＯＲｂ１、－ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２、－ＮＲｂ１ＣＯＯＲｂ２、－ＮＲｂ１ＣＯＲｂ４、－Ｒｂ３ＮＲｂ１Ｒｂ２、－Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｂ１Ｒｂ２、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および３員～１２員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～８ハロアルキル、およびＣ１～８ハロアルコキシルの各々は独立して、１個～２個のＲｃで必要に応じて置換されており；ここで各Ｒｃは独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲｃのＣ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のＣ６～１０アリールおよび５員～６員ヘテロアリールの各々は独立して、１個～５個のＲｂで必要に応じて置換されており；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のＣ３～１２シクロアルキルおよび３員～１２員ヘテロシクリルの各々は独立して、＝ＣＲｂ１Ｒｂ２、およびＲｂから独立して選択される１個～６個の基で必要に応じて置換されており；
ここで各Ｒｂは独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲｂのＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４アルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒｂ１およびＲｂ２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および３員～８員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂ１およびＲｂ２のＣ１～８アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルの各々は、１個～２個のＲｂ５で必要に応じて置換されており；そして
Ｒｂ１およびＲｂ２のＣ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および３員～８員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒｂ３はＣ１～４アルキレンであり；
Ｒｂ４は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲｂ４のＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は、１個～３個のＲｂ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒｂ５は独立して、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲｂ５のＣ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒｂ６は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、４員～６員ヘテロシクリル、および５員～６員ヘテロアリールから選択され；ここでＲｂ６のＣ３～６シクロアルキル、４員～６員ヘテロシクリル、および５員～６員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４アルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、またはＲ５とＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ３～６シクロアルキル、または５員～６員ヘテロシクリルを形成し得；ここでＣ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ３～６シクロアルキル、または５員～６員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、３員～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ６～１０アリール、およびＣ１～４アルキレン－（５員～６員ヘテロアリール）から独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４ハロアルキルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４ハロアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキレン－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、４員～６員ヘテロシクリル、および－Ｃ１～４アルキレン－（４員～６員ヘテロシクリル）から選択され；
ここでＲ９のＣ３～８シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、４員～６員ヘテロシクリルおよび－Ｃ１～４アルキレン－（４員～６員ヘテロシクリル）の各々は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ９は、Ｒ８に結合しているＮと一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し；ここでこの５員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、およびＣ６～１０アリールから独立して選択される１個～２個の基で必要に応じて置換されており；ここでＣ６～１０アリールは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、およびＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、および５員～６員ヘテロアリールから選択され；ここでＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、および５員～６員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいは、同じ原子または隣接する原子に結合している２個のＲ１０は、Ｃ３～１２シクロアルキルまたは３員～１０員ヘテロシクリルを形成し；ここでＣ３～１２シクロアルキルおよび３員～１０員ヘテロシクリルの各々は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４ハロアルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４ハロアルキルから選択され；ここでＲ１１のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、およびＣ１～４ハロアルキルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ１０とＲ１１、または２個のＲ１１は、これらが結合している原子と一緒になって、３員～１２員ヘテロシクリルを形成し；ここで３員～１２員ヘテロシクリルは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４ハロアルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒａ１およびＲａ２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６ハロアルキルから選択され；
ｎは、１、２、および３から選択され；
ｍは、０、１、および２から選択され；そして
ｖは、１および２から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供され、式（Ｉ）において、
Ｘ１およびＸ２は各々独立して、ＣＲ１０およびＮから選択され；
Ｘ３およびＸ５は各々独立して、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、およびＣ（Ｒ１０）２から選択され；
各Ｘ４は独立して、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、およびＣ（Ｒ１０）２から選択され；
Ｒ１は、Ａ１、Ａ２、およびＡ３から選択され；
Ａ１は、１個～６個のＲａで必要に応じて置換されたＣ６～１０アリールであり；
Ａ２は、Ｓ、Ｎ、およびＯから独立して選択される１個～５個のヘテロ原子、ならびに必要に応じて１個または２個のＣ（Ｏ）を含む、５員～１０員ヘテロアリールであり；ここでＡ２は、１個～６個のＲａで必要に応じて置換されており；そして
Ａ３は、５員～１０員シクロアルキルまたは５員～１４員ヘテロシクリルであり；ここでＡ３は、１個～４個のＲａで必要に応じて置換されており；
ここで各Ｒａは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、および－Ｏ－Ｃ３～８シクロアルキルから選択され；
ＲａのＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、および－Ｏ－Ｃ３～８シクロアルキルの各々は、１個～３個のＲａ３で必要に応じて置換されており；ここで各Ｒａ３は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、およびＣ１～６ハロアルコキシルから選択され；
Ｒ２およびＲ６の各々は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６ハロアルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ５の各々はＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、－ＮＲｂ１Ｒｂ２、－Ｒｂ３Ｓ（Ｏ）ｍＲｂ４、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｂ４、－ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）ｖＲｂ４、－ＣＯＯＲｂ１、－ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２、－ＮＲｂ１ＣＯＯＲｂ２、－ＮＲｂ１ＣＯＲｂ４、－Ｒｂ３ＮＲｂ１Ｒｂ２、－Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｂ１Ｒｂ２、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、および４員～１０員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、およびＣ１～６ハロアルコキシルの各々は独立して、１個～２個のＲｃで必要に応じて置換されており；ここで各Ｒｃは独立して、シアノ、アジド、オキソ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；そしてここでＲｃのＣ３～６シクロアルキル、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４のＣ６～１０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、および４員～１０員ヘテロシクリルの各々は独立して、１個～３個のＲｂで必要に応じて置換されており；ここで各Ｒｂは独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲｂのＣ３～６シクロアルキル、フェニル、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４アルコキシルから独立して選択される１個～２個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒｂ１およびＲｂ２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂ１およびＲｂ２のＣ１～８アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルの各々は独立して、１個～２個のＲｂ５で必要に応じて置換されており；ここで各Ｒｂ５は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲｂ５のＣ３～６シクロアルキル、フェニル、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；そして
Ｒｂ１およびＲｂ２のＣ３～６シクロアルキル、フェニル、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、および４員～６員ヘテロシクリルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒｂ３はＣ１～４アルキレンであり；
Ｒｂ４は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲｂ４のＣ３～６シクロアルキル、フェニル、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は、１個～３個のＲｂ６で必要に応じて置換されており；ここで各Ｒｂ６は独立して、４員～６員ヘテロシクリル、および５員～６員ヘテロアリールであり；そしてここでＲｂ６のＣ３～６シクロアルキル、４員～６員ヘテロシクリル、および５員～６員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４アルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒａ１およびＲａ２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６ハロアルキルから選択され；
Ｒ７はＨであり；
Ｒ８はＨであり；
Ｒ９はＨであり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４ハロアルコキシルから選択されるか；
あるいは、同じ原子または隣接する原子に結合している２個のＲ１０は、Ｃ３～１０シクロアルキルを形成し；そして
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４ハロアルキルから選択され、ここでＣ１～４アルキルおよびＣ１～４ハロアルキルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
ｍは、０、１、および２から選択され；
ｎは、１、２、および３から選択され；そして
ｖは、１および２から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、－ＮＲｂ１Ｒｂ２、－ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）ｖＲｂ４、ならびにＮおよびＯから独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を含む４員～１０員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４の４員～１０員ヘテロシクリルは独立して、１個～３個のＲｂで必要に応じて置換されており；ここで各Ｒｂは独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６ハロアルキルから選択され；
Ｒｂ１およびＲｂ２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、およびＣ１～８ハロアルキルから選択され；
Ｒｂ１およびＲｂ２のＣ１～８アルキルおよびＣ１～８ハロアルキルの各々は独立して、１個～２個のＲｂ５で必要に応じて置換されており；ここで各Ｒｂ５は独立して、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ならびにＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４員～６員ヘテロシクリルから選択され；そしてここでＲｂ５のＣ３～６シクロアルキル、フェニル、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；そして
Ｒｂ４は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；ここでＲｂ４のＣ３～６シクロアルキルおよびフェニルの各々は独立して、１個～３個のＲｂ６で必要に応じて置換されており；ここで各Ｒｂ６は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ならびにＳ、ＮおよびＯから独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を含む５員～６員ヘテロアリールから選択され；そしてここでＲｂ６の５員～６員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、ＹとＺとにより形成される環は、
Figure 2022509509000005
 から選択され；
ここで＊は、Ｒ１への結合点を示し；そしてここで各基は、１個～７個のＲ１０で必要に応じて置換されており；ここで各Ｒ１０は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および－ＮＲａ１Ｒａ２から選択され；ここでＲ１０のＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、および５員～６員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、ＹとＺとにより形成される環は、
Figure 2022509509000006
 であり、ここで＊は、Ｒ１への結合点を示す。いくつかの実施形態において、ＹとＺとにより形成される環は、
Figure 2022509509000007
 である。
式（Ｉａ）：
Figure 2022509509000008
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供される。Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上で定義されたとおりである。
式（Ｉｂ）：
Figure 2022509509000009
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され、式（Ｉｂ）において、ｕは、０、１、２、３、４、および５から選択される。Ｙ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｎ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上で定義されたとおりである。
式（Ｉｃ）：
Figure 2022509509000010
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（Ｉｃ）において、各Ｒ２２は独立して、ＨおよびＲａから選択される。Ｙ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｎ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上で定義されたとおりである。
式（Ｉｄ）：
Figure 2022509509000011
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（Ｉｄ）において、各Ｒ２２は独立して、ＨおよびＲａから選択される。Ｙ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｎ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上で定義されたとおりである。
式（Ｉｅ）：
Figure 2022509509000012
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（Ｉｅ）において、各Ｒ２２は独立して、ＨおよびＲａから選択される。Ｙ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｎ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上で定義されたとおりである。
式（Ｉｆ）：
Figure 2022509509000013
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（Ｉｆ）において、各Ｒ２２は独立して、ＨおよびＲａから選択され；そしてｒは、０、１、２、３、４および５から選択される。Ｙ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｎ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上で定義されたとおりである。
式（Ｉｇ）：
Figure 2022509509000014
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（Ｉｇ）において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の各々は独立して、ＣＲ２２およびＮから選択され、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも１つはＣＲ２２であり；そしてＲ２２は、ＨおよびＲａから選択される。Ｙ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｎ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上で定義されたとおりである。
式（Ｉｈ）：
Figure 2022509509000015
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（Ｉｈ）において、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３の各々は独立して、ＣＲ２２およびＮから選択され、ただし、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３のうちの少なくとも１つはＣＲ２２であり；そしてＲ２２は、ＨおよびＲａから選択される。Ｙ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｎ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上で定義されたとおりである。
式（Ｉｉ）：
Figure 2022509509000016
 の化合物またはその薬学的に受容可能なものもまた提供される。Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｙ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上で定義されたとおりである。
式（Ｉｊ）：
Figure 2022509509000017
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され、式（Ｉｊ）において、Ｗ１は、ＣＲ３１およびＮから選択され；Ｗ２は、ＣＲ３１Ｒ３１、ＮＲ３２、Ｏ、およびＳ（Ｏ）２から選択され；各Ｒ３１は独立して、ＨおよびＲｂから選択され；そしてＲ３２は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４ハロアルキルから選択され；ｑは、０、１、２、および３から選択され；そしてｔは０または１である。Ｒｂ、Ｙ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上で定義されたとおりである。
式（Ｉｋ）：
Figure 2022509509000018
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供される。Ｒｂ４、Ｙ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上で定義されたとおりである。
式（Ｉｍ）：
Figure 2022509509000019
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供される。Ｙ、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｎ、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２２、およびｒは、上で定義されたとおりである。
式（ＩＩ）：
Figure 2022509509000020
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（ＩＩ）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、上で定義されたとおりである。
式（ＩＩａ）：
Figure 2022509509000021
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供される。Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０は、上で定義されたとおりである。
式（ＩＩｂ）：
Figure 2022509509000022
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（ＩＩｂ）において、Ｗ１は、ＣＲ３１、およびＮから選択され；Ｗ２は、ＣＲ３１Ｒ３１、ＮＲ３２、Ｏ、およびＳ（Ｏ）２から選択され；各Ｒ３１は独立して、Ｈ、およびＲｂから選択され；Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４ハロアルキルから選択され；ｑは、０、１、２、および３から選択され；そしてｔは０または１である。Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０は、上で定義されたとおりである。
式（ＩＩｃ）：
Figure 2022509509000023
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供される。Ｒｂ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０は、上で定義されたとおりである。
式（ＩＩｄ）：
Figure 2022509509000024
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０は、上で定義されたとおりである。
式（ＩＩＩ）：
Figure 2022509509000025
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（ＩＩＩ）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、上で定義されたとおりである。
式（ＩＩＩａ）：
Figure 2022509509000026
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（ＩＩＩａ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ９は、上で定義されたとおりである。
式（ＩＶ）：
Figure 2022509509000027
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（ＩＶ）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、上で定義されたとおりである。
式（Ｖ）：
Figure 2022509509000028
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（Ｖ）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、上で定義されたとおりである。
式（ＶＩ）：
Figure 2022509509000029
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（ＶＩ）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、上で定義されたとおりである。
式（ＶＩＩ）：
Figure 2022509509000030
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（ＶＩＩ）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、上で定義されたとおりである。
式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2022509509000031
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（ＶＩＩＩ）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、上で定義されたとおりである。
式（ＩＸ）：
Figure 2022509509000032
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（ＩＸ）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、上で定義されたとおりである。
式（Ｘ）：
Figure 2022509509000033
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（Ｘ）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、上で定義されたとおりである。
式（ＸＩ）：
Figure 2022509509000034
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（ＸＩ）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、上で定義されたとおりである。
式（ＸＩＩ）：
Figure 2022509509000035
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（ＸＩＩ）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、上で定義されたとおりである。
式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2022509509000036
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（ＸＩＩＩ）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、上で定義されたとおりである。
式（ＸＩＶ）：
Figure 2022509509000037
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（ＸＩＶ）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、上で定義されたとおりである。
式（ＸＶ）：
Figure 2022509509000038
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もまた提供され；式（ＸＶ）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、上で定義されたとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は独立して、ＣＲ１０である。いくつかの実施形態において、Ｘ１はＣＲ１０であり、そしてＸ２はＮである。いくつかの実施形態において、Ｘ１はＮであり、そしてＸ２はＣＲ１０である。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は独立して、ＣＲ１０であり、そして各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４ハロアルコキシルから選択され、ここでＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々は独立して、ＣＲ１０であり、そして各Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、および－ＯＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は各々独立して、Ｏ、ＮＲ１１、Ｓ、およびＣ（Ｒ１０）２から選択され、ただし、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも１つはＣ（Ｒ１０）２である。
いくつかの実施形態において、２個のＲ１０は、Ｙ環に縮合したシクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲ１０は、７員８員の架橋したシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０とＲ１１とは、７員８員の架橋したシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２の各々はＣＨである。
いくつかの実施形態において、Ｌは結合であり、そしてＲ１は、－Ｌ－Ａ１、－Ｌ－Ａ２、および－Ｌ－Ａ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１が－Ｌ－Ａ４である場合、Ｌは結合である。
いくつかの実施形態において、Ａ１、Ａ２、またはＡ３は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジノニル、キノリノニル、イソキノリノニル、キナゾリンジオニル、ピラジノニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリダジノニル、キナゾリノニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジノニル、ナフチリジノニル、クロマニル、イソクロマニル、およびクロメノニルから選択され、そしてここでこれらの各々は独立して、１個～４個のＲａで必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022509509000039
 であり、ここでＶ１、Ｖ２、およびＶ３の各々は独立して、ＣＲ２２およびＮから選択され、ただし、Ｖ１、Ｖ２、およびＶ３のうちの少なくとも１つはＣＲ２２であり；そしてここでＲ２２は、Ｈ、およびＲａから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022509509000040
 であり、ここでＲ２２は、Ｈ、およびＲａから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022509509000041
 であり、ここでＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の各々は独立して、ＣＲ２２、およびＮから選択され、ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも１つはＣＲ２２であり；そしてここでＲ２２は、Ｈ、およびＲａから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022509509000042
 であり、ここでｕは、０、１、２、３、４、および５から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022509509000043
 であり、ここでＲ２２は、Ｈ、およびＲａから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022509509000044
 であり、ここでＲ２２は、Ｈ、およびＲａから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022509509000045
 であり、ここでＲ２２は、Ｈ、およびＲａから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022509509000046
 であり、ここでＲ２２は、Ｈ、およびＲａから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022509509000047
 であり、ここでｒは、０、１、２、３、４および５から選択され、そしてＲ２２は、Ｈ、およびＲａから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022509509000048
 から選択され、ここでｒは、０、１、２、３、４および５から選択され、そしてＲ２２は、Ｈ、およびＲａから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022509509000049
 から選択され；
ここで各Ｒ１は、１個～４個のＲａで必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022509509000050
 から選択され；
ここで各Ｒ１は、１個～４個のＲａで必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022509509000051
 から選択され；
各Ｒ１は、１個～４個のＲａで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒａは独立して、ハロ、ＣＮ、－ＯＨ、ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、およびフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、および－ＯＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、および－ＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個～４個のＲａで置換されており、そして各Ｒａは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、３員～６員ヘテロシクリル、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｏ－（３員～６員ヘテロシクリル）、およびフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒａは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、および－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個～３個のＲａで置換されており、そして各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＤ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
Figure 2022509509000052
 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル、－Ｏ－シクロブチル、－Ｏ－ＣＨ２シクロブチル、－Ｏ－シクロペンチル、－Ｏ－ＣＨ２シクロペンチル、－Ｏ－シクロヘキシル、－Ｏ－ＣＨ２シクロヘキシル、および－Ｏ－フェニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022509509000053
Figure 2022509509000054
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022509509000055
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022509509000056
 から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022509509000057
 である。
いくつかの実施形態において、各Ｒａは、ハロ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、および－Ｏ－Ｃ３～８シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＤ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、および－Ｏ－シクロプロピルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ６の各々は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲｂ１Ｒｂ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４ハロアルコキシルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ６の各々は独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ６の各々は独立して、－ＣＨ３、－ＣＤ３、Ｆ、およびＣｌから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ６の各々は独立して、ＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ６の各々はＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ６の各々はＣｌである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ５の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４ハロアルコキシルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ５の各々はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、－ＮＲｂ１Ｒｂ２、－ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）ｖＲｂ４、ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）２から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子または基を含む４員～６員ヘテロシクリルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＮＲｂ１Ｒｂ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＮＨＲｂ２であり、ここでＲｂ２は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、および４員～６員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒｂ１およびＲｂ２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ならびにＮおよびＯから独立して選択される１個～２個の原子を含む４員～６員ヘテロシクリルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒｂ１は、Ｈ、およびＣ１～４アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒｂ１は、Ｈ、およびＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒｂ２は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、および４員～６員ヘテロシクリルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒｂ１はＨであり、そしてＲｂ２は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、および５員～６員ヘテロシクリルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒｂ１はＨであり、そしてＲｂ２はＣ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂ２は－Ｃ１～５アルキレン－ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒｂ２は、－メチレン－ＣＦ３、－エチレン－ＣＦ３、－プロピレン－ＣＦ３、－ブチレン－ＣＦ３、および－ペンチレン－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒｂ２は、１個または２個のＲｂ５で置換された－Ｃ１～５アルキレン－ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、各Ｒｂ５は独立して、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、および４員～６員ヘテロシクリルから選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒｂ５は独立して、Ｃ３～６シクロアルキル、４員～６員ヘテロシクリル、およびフェニルから選択される。Ｒｂ５のＣ３～６シクロアルキル、４員～６員ヘテロシクリル、およびフェニルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲｂ１Ｒｂ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１個または３個の基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒｂ５は、フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され；そして各Ｒｂ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される１個の基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒｂ５はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から独立して選択される１個または２個の基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、および－ＣＦ３から独立して選択される１個または２個の基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒｂ５は、非置換フェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509509000058
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509509000059
 から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509509000060
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、１個～３個のＲｂで必要に応じて置換された５員～６員ヘテロシクリルであり；そして各Ｒｂは独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ１～４ハロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）２から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子または基を含む４員～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）２から独立して選択される０個～２個のさらなるヘテロ原子を含む、４員～１０員飽和環
Figure 2022509509000061
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、およびピロリジニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、および－ＣＦ３から独立して選択される１個～２個の基で必要に応じて置換された５員～６員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509509000062
 から選択され；
そして各Ｒ４は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509509000063
 から選択され；
そして各Ｒ４は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１個～２個のＲｂで必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509509000064
 から選択され；
そして各Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ３～６シクロアルキル、および－ＣＨ２Ｃ３～６シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509509000065
 から選択され、
ここで各Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＦ３、および－ＣＦ３から独立して選択される１個～２個の基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509509000066
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509509000067
Figure 2022509509000068
 から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509509000069
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）ｖＲｂ４である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ４であり、そしてＲｂ４は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、およびフェニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒｂ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、およびフェニルから選択される。このフェニルは、ハロ、およびＣ１～４アルキルから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されたピリジニルで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、このピリジニルは、Ｆ、および－ＣＨ３から独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ４は－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ４であり、Ｒｂ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、およびフェニルから選択され；そしてこのフェニルは、ハロ、およびＣ１～４アルキルから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されたピリジニルまたはトリアゾリルで必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509509000070
 から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509509000071
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
Figure 2022509509000072
 から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８の各々はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１の各々はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ）３、－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ）３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３、－（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
Figure 2022509509000073
 から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ）３、－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ３、
Figure 2022509509000074
 から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され、ここでＲ９のＣ１～６アルキルは、ハロ、－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキレン－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、ならびにＮおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４員～６員ヘテロシクリルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており、そしてＲ９のＣ３～８シクロアルキル、および４員～６員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、患者に投与される場合、Ｒ９エステルは、化学反応（単数もしくは複数）、酵素触媒化学反応（単数もしくは複数）、および／または代謝化学反応（単数もしくは複数）の結果として、Ｒ９がＨである化合物を生成する。いくつかの実施形態において、Ｒ９がＨではない化合物がプロドラッグであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｒ８に結合しているＮと一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態において、この５員ヘテロシクリルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、およびＣ６～１０アリールから独立して選択される１個～２個の基で置換されている。いくつかの実施形態において、この５員ヘテロシクリルは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１個～２個の基で置換されている。いくつかの実施形態において、この５員ヘテロシクリルは、フェニルで置換されており、そしてフェニルは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、およびＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４アルコキシルから選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、および－ＯＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１０はＨである。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１１は独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態において、各Ｒ１１は独立して、Ｈ、－ＣＨ３、および－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。
いくつかの実施形態において、ｒは、１、２、および３から選択される。いくつかの実施形態において、ｒは３である。
いくつかの実施形態において、ｔは０である。いくつかの実施形態において、ｔは１である。
いくつかの実施形態において、ｕは、１、２、および３から選択される。いくつかの実施形態において、ｕは３である。
いくつかの実施形態において、ｖは２である。
いくつかの実施形態において、Ｖ１、Ｖ２およびＶ３の各々は独立して、ＣＲ２２またはＮであり、ここで各Ｒ２２は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４アルコキシルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｖ１、Ｖ２およびＶ３の各々は独立して、ＣＲ２２またはＮであり、ここで各Ｒ２２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、および－ＯＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｖ１はＮであり、そしてＶ２およびＶ３の各々は独立して、ＣＲ２２である。いくつかの実施形態において、Ｖ１はＮであり、そしてＶ２およびＶ３の各々は独立して、ＣＲ２２であり、ここで各Ｒ２２は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４アルコキシルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｖ１はＮであり、そしてＶ２およびＶ３の各々は独立して、ＣＲ２２であり、ここで各Ｒ２２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、および－ＯＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｗ１はＮであり、そしてＷ２はＯである。いくつかの実施形態において、Ｗ１はＮであり、そしてＷ２はＣＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｗ１はＮであり、そしてＷ２はＳ（Ｏ）２である。いくつかの実施形態において、各Ｒｂは独立して、Ｆ、ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、および－ＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のうちの少なくとも１つはＮである。いくつかの実施形態において、Ｙ１はＮであり；そしてＹ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の各々は独立して、ＣＲ２２である。いくつかの実施形態において、Ｙ２はＮであり；そしてＹ１、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の各々は独立して、ＣＲ２２である。いくつかの実施形態において、Ｙ３はＮであり；そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ４、およびＹ５の各々は独立して、ＣＲ２２である。いくつかの実施形態において、Ｙ４はＮであり；そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ５の各々は独立して、ＣＲ２２である。いくつかの実施形態において、Ｙ１およびＹ５はＮであり；そしてＹ１、Ｙ２、およびＹ３の各々は独立して、ＣＲ２２である。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、実施例１～１１３から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、実施例１１４～２０５から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、
Figure 2022509509000075
Figure 2022509509000076
Figure 2022509509000077
 から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、
Figure 2022509509000078
Figure 2022509509000079
 から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、
Figure 2022509509000080
 である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、
Figure 2022509509000081
 である。
当業者は、本明細書中に開示される基（例えば、Ｒ１）の各全ての実施形態が、残りの基（例えば、Ｒ４、Ｒ９、Ｘ３など）の各々の他の任意の実施形態と組み合わせられて、式（Ｉ）、もしくは本明細書中に記載される任意の式の完全な化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、もしくは互変異性体を生成し得、これらの各々が、本開示の範囲内であるとみなされることを認識する。
Figure 2022509509000082
Figure 2022509509000083
Figure 2022509509000084
Figure 2022509509000085
Figure 2022509509000086
 化合物の治療的使用
本明細書において記載されている方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏの細胞集団に適用することができる。「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、動物またはヒト内のような生物個体内を意味する。この文脈では、本明細書において記載されている方法は、個体において治療的に使用することができる。「ｅｘ ｖｉｖｏ」は、生物個体外を意味する。ｅｘ ｖｉｖｏの細胞集団の例には、ｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞培養物および個体から得られた体液または組織サンプルを含む生体サンプルが挙げられる。そのようなサンプルは、当該技術分野において周知の方法により得ることができる。例示的な生体体液サンプルには、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。例示的な組織サンプルには、腫瘍およびその生検が挙げられる。この文脈では、化合物は、治療および実験目的を含む多様な目的に使用することができる。例えば、化合物は、与えられた適応症、細胞型、個体および他のパラメーターについて、α４β７インテグリン阻害剤の投与の最適なスケジュールおよび／または投薬量を決定するために、ｅｘ ｖｉｖｏで使用することができる。そのような使用から収集された情報は、実験目的で、または診療所内でｉｎ ｖｉｖｏ処置のプロトコールを設定するために、使用することができる。化合物が適合し得る他のｅｘ ｖｉｖｏでの使用は、以降に記載されているか、または当業者に明らかとなるであろう。選択された化合物は、ヒトまたは非ヒト被験体における安全性または耐容量を調査するために、さらに特徴付けることができる。そのような特性は、当業者に一般的に公知の方法を使用して調査することができる。
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物、例えば式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｍ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、もしくは式（ＸＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログは、α４β７インテグリン活性の阻害に応答する、または応答すると考えられている疾患状態、障害、および状態（まとめて「適応症」とも称される）を有する、またはこれらを有すると疑われる被験体を処置するために、使用することができる。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、α４β７インテグリンの活性を阻害するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、過剰なもしくは破壊的な免疫反応、または細胞、例えばがん細胞の成長もしくは増殖を阻害するため、または免疫抑制を阻害するために使用することができる。
方法
一部の実施形態では、本開示は、α４β７インテグリンの阻害剤として有用な、本明細書において記載されている化合物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、α４β７インテグリンによって少なくとも部分的に媒介される炎症性疾患または状態を処置するための方法であって、本明細書において記載されている化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書において記載されている化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書において記載されている化合物および少なくとも１つの追加の治療剤および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
本開示は、治療における使用のための、本明細書において記載されている化合物を提供する。
別の実施形態では、本開示は、本明細書において提示されている疾患または状態を処置するための医薬の製造における使用のための、本明細書において記載されている化合物を提供する。
一部の実施形態では、α４β７インテグリンの阻害による処置に適している患者における疾患または状態の処置に有用である、本明細書において記載されている化合物を提供する。本明細書において記載されている化合物を用いて処置することのできる疾患または状態には、固形腫瘍、糖尿病、炎症性疾患、移植片対宿主病、原発性硬化性胆管炎、ＨＩＶ、自己免疫疾患、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アルコール性肝炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、およびループス腎炎が挙げられる。
一部の実施形態では、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される、患者における炎症性疾患または状態の処置に有用である、本明細書において記載されている化合物を提供する。
「投与する」または「投与」は、１つまたは複数の治療剤の患者への送達を指す。一部の実施形態では、投与は単剤療法であり、この場合、本明細書において記載されている化合物は、治療を必要とする患者に投与される唯一の活性成分である。別の実施形態では、投与は、２つまたはそれを超える治療剤が処置の過程中に一緒に送達されるような同時投与である。一部の実施形態では、２つまたはそれを超える治療剤は、単一の剤形または「組み合わせ投与単位」に同時に製剤化されてもよく、あるいは静脈内投与または経口投与において典型的なように、単層または二層の錠剤またはカプセル剤として別個に製剤化され、続いて組み合わせ投与単位へと組み合わせられてもよい。
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、それを必要とするヒト患者に、有効量、例えば１用量あたり約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの前記化合物で投与される。一部の実施形態では、有効量は、１用量あたり約０．１ｍｇ～約２００ｍｇである。一部の実施形態では、有効量は、１用量あたり約１ｍｇ～約１００ｍｇである。他の実施形態では、有効量は、１用量あたり約１ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１００ｍｇである。
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物および少なくとも１つの追加の治療剤は、それを必要とするヒト患者に、各作用剤の有効量で、独立して、１化合物あたりの１用量あたり、化合物または製剤の１用量あたり約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物および追加の化合物の併用処置の有効量は、独立して、１用量あたり１化合物あたり約０．１ｍｇ～約２００ｍｇである。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物および追加の化合物の併用処置の有効量は、独立して、１用量あたり１化合物あたり約１ｍｇ～約１００ｍｇである。他の実施形態では、一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物および追加の化合物の併用処置の有効量は、各構成成分について、各１用量あたり約１ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約５００ｍｇである。
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物の用量および／または本明細書において記載されている化合物の用量の組み合わせおよび／または追加の治療剤の用量は、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。さらに別の実施形態では、本明細書において記載されている化合物の用量および／または追加の治療剤の用量は、１日目に１化合物あたり約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの負荷用量として投与され、その後、最大１ヶ月で各日または隔日または毎週、本明細書において記載されている化合物および／または１つもしくは複数の追加の治療剤もしくは治療の定期的なレジメンを続ける。維持用量は、多成分薬物レジメンの各構成成分について、１日１回、１日２回、１日３回、または毎週、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇであってもよい。有資格の介護者または主治医は、特定の患者または特定の提示されている状態についてどの用量レジメンが最良であるかを認識しており、その患者についての適切な処置レジメンの判断を行うであろう。よって、別の実施形態では、有資格の介護者は、本明細書において記載されている化合物および／または本明細書で開示されているような追加の治療剤（単数もしくは複数）の用量レジメンを、患者の特定の必要性に適するように仕立てることが可能である。よって、実際に投与される、本明細書において記載されている化合物の用量の量および追加の治療剤の用量の量は、通常、処置される状態（単数または複数）、選択される投与経路、投与される実際の化合物（例えば、塩または遊離塩基）およびその関連する活性、個別の患者の年齢、重量、および応答、患者の症状の重篤度等を含む関係する状況に照らして、医師により決定されることが理解されるであろう。
同時投与は、構成成分の薬物の用量、例えば本明細書において記載されている１つまたは複数の化合物の用量および１つまたは複数の追加の（第２の、第３の、第４のまたは第５の）治療剤の用量の投与も含むことができる。本明細書において記載されている１つまたは複数の化合物の用量および１つまたは複数の追加の治療剤の用量のそのような組み合わせは、各作用剤または組み合わせの薬物動態および／または薬力学的特性に依存して、同時に、または順に（次々に）各投与の合理的な期間（例えば約１分～２４時間）中で投与することができる。同時投与は、固定された組み合わせを用いた処置も伴ってもよく、処置レジメンの作用剤は、固定された投与量で組み合わせ可能であるか、または組み合わせた投与媒体、例えば固体、液体またはエアロゾル中で組み合わせ可能である。一部の実施形態では、キットは、薬物または薬物構成成分を調製および／または投与するために使用することができる。
よって、本開示の一部の実施形態は、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介された疾患または状態を処置する方法であって、１つまたは複数の本明細書において記載されている化合物および１つまたは複数の追加の治療剤の治療有効量の製剤を、それを必要とする患者に例えばキットを介することを含み投与する工程を含む、方法である。有資格の介護者は、治療有効量の本開示の化合物（単数もしくは複数）または化合物の組み合わせのいずれかを投与するかまたはその投与を指示することが理解されるであろう。
「静脈内投与」は、物質の、静脈中への直接投与、すなわち「静脈内」投与である。他の投与経路と比較して、静脈内（ＩＶ）経路は、流体および薬剤を身体全体により速く送達する経路である。輸液ポンプは、送達される薬剤の流速および総量を正確に管理することができる。しかし、流速の変化が重大な結果とならないであろう場合、またはポンプが利用可能でない場合、滴下は多くの場合、単にバッグを患者のレベルより上に配置し、速度を調節するためにクランプを使用することにより、流れに任せられる。代わりに、患者が高い流速を必要とする場合、およびＩＶアクセスデバイスがそれを収容するのに十分に大きい直径である場合、急速注射器を使用することができる。これは、患者中に流体を押し入れるために流体バッグの周囲に配置された膨張性カフ、または注射されている流体を加熱することもできる類似の電気デバイスのいずれかである。患者がある特定のときのみ薬剤を必要とするとき、追加の流体を必要としない間欠注射が使用される。これは静脈内滴下（ポンプまたは重力滴下）と同じ技術を使用することができるが、完全な用量の薬剤が与えられた後、チューブはＩＶアクセスデバイスから外される。いくつかの薬剤は、ＩＶプッシュまたはＩＶボーラスにより与えられ得、すなわち、シリンジがＩＶアクセスデバイスに接続され、薬剤が直接、（静脈を刺激するまたは過度に急速な作用を引き起こすであろう場合にはゆっくりと）注射される。医薬がＩＶチューブの流体のストリーム中に注射されると、この医薬がチューブから患者に達することを保証する何らかの手段が存在するであろう。通常、これは流体のストリームを正常に流させ、それにより医薬を血流中に運ぶことにより達成されるが、第２の流体注射は、時々、「フラッシュ」として、注射に続き医薬をより急速に血流中に押し出すために使用される。よって、一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物または化合物の組み合わせは、ＩＶ投与単独により、または経口もしくは非経口経路による処置レジメンのある特定の構成成分の投与との組み合わせにより、投与することができる。
「経口投与」は、物質が口から摂取される投与経路であり、頬側、唇下および舌下投与、ならびに経腸投与、ならびに、薬剤が口腔粘膜のいずれとも直接接触しないように、例えばチューブ等を通して行われない限り、気道を通るものを含む。治療剤の経口投与についての典型的な形態には、錠剤またはカプセル剤の使用が挙げられる。よって、一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物または化合物の組み合わせは、経口投与単独、またはＩＶもしくは非経口経路による処置レジメンのある特定の構成成分の投与との組み合わせにより投与することができる。
本明細書において開示されている化合物は、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態の処置に有用である。少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態の非限定的な例には、限定されるものではないが、にきび、酸誘発性肺傷害、アジソン病、副腎皮質過形成、副腎皮質機能不全、成人発症型スティル病、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、加齢黄斑変性症、老化、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルゲン誘発性喘息、アレルギー性気管支肺炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植片拒絶反応、脱毛症、円形脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、血管浮腫、血管線維腫、無汗性外胚葉性異形成症ｉｌｌ型、抗糸球体基底膜疾患、抗原抗体複合体媒介性疾患、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、腹水、アスペルギルス症、喘息、動脈硬化、動脈硬化性プラーク、アトピー性皮膚炎、萎縮性甲状腺炎、自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）、自己免疫性多腺性内分泌不全症、自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介性血小板減少症）、自己免疫性肝炎、自己免疫性甲状腺障害、自己炎症性疾患、背痛、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ感染症、ベーチェット病、蜂刺され誘発性炎症、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム中毒症、ブラウ症候群、骨痛、気管支炎、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）喘息、火傷、滑液包炎、心肥大、手根管症候群、キャッスルマン病、異化障害、白内障、セリアック病、脳動脈瘤、化学刺激物誘発性炎症、脈絡網膜炎、脂肪異栄養症および体温上昇を伴う慢性異型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ）症候群、慢性心不全、未熟児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性膵臓炎、慢性前立腺炎、慢性再発性多巣性骨髄炎、瘢痕性脱毛症、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、臓器移植の合併症、結膜炎、結合組織病、接触性皮膚炎、角膜移植片血管新生、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、クリプトコックス症、嚢胞性線維症、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト欠損（ＤＩＲＡ）、皮膚炎、エンドトキシン血症皮膚炎、皮膚筋炎、糖尿病黄斑浮腫、憩室炎、湿疹、脳炎、子宮内膜症、エンドトキシン血症、好酸球性肺炎、上顆炎、表皮水疱症、多形紅斑、赤芽球減少症、食道炎、家族性アミロイドーシスポリニューロパチー、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児発育遅延、線維筋痛症、瘻孔性クローン病、食物アレルギー、巨細胞性動脈炎、緑内障、神経膠芽腫、糸球体疾患、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、グルテン過敏性腸症、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、肉芽腫性肝炎、グレーブス病、成長板傷害、ギラン・バレー症候群、腸疾患、脱毛、橋本甲状腺炎、頭部外傷、頭痛、難聴、心臓疾患、血管腫、溶血性貧血、血友病性関節症、ヘノッホ－シェーライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期熱症候群、遺伝性結合組織障害、帯状疱疹および単純疱疹、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、人工股関節置換術、ホジキン病、ハンチントン病、ヒアリン膜症、過活動性炎症反応、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高コレステロール血症、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、再発熱を伴う高ＩｇＤ血症（ＨＩＤＳ）、過敏性肺炎、肥大性骨形成、低形成および他の貧血、低形成貧血、魚鱗癬、特発性脱髄性多発神経炎、特発性炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、免疫グロブリン腎症、免疫複合体腎炎、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、色素失調症（ＩＰ、ブロッホ－シーメンス症候群）、伝染性単核球症、ウイルス性疾患、例えばＡＩＤＳ（ＨＩＶ感染症）、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ型肝炎、ヘルペスを含む感染症；炎症、ＣＮＳの炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、気管支炎または慢性閉塞性肺疾患を含む下気道の炎症性疾患、鼻や副鼻腔を含む上気道の炎症性疾患、例えば鼻炎または副鼻腔炎、気道の炎症性疾患、脳卒中や心停止などの炎症性虚血性イベント、炎症性肺疾患、炎症性筋疾患、例えば心筋炎、炎症性肝疾患、炎症性神経障害、炎症性疼痛、虫刺され誘発性炎症、間質性膀胱炎、間質性肺疾患、虹彩炎、刺激物誘発性炎症、虚血／再灌流、人工関節置換、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、角膜炎、寄生虫感染による腎傷害、腎移植拒絶、レプトスピラ症、白血球接着不全、硬化性苔癬（ＬＳ）、ランバート－イートン筋無力症症候群、ロフラー症候群、ループス、ループス腎炎、ライム病、マルファン症候群（ＭＦＳ）、肥満細胞活性化症候群、肥満細胞症、髄膜炎、髄膜腫、中皮腫、混合結合組織病、マックル－ウェルズ症候群（蕁麻疹性難聴アミロイドーシス）、粘膜炎、多臓器傷害症候群、多発性硬化症、筋消耗、筋ジストロフィー、重症筋無力症（ＭＧ）、骨髄異形成症候群、心筋炎、筋炎、鼻副鼻腔炎、壊死性腸炎、新生児発症多系統炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、血管新生緑内障、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルゲン誘発性喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移植拒絶反応、オスラーウェーバー症候群、骨関節炎、骨形成不全、骨壊死、骨粗鬆症、骨関節炎（ｏｓｔｅｒａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、耳炎、先天性爪肥厚症、ページェット病、骨ページェット病、膵炎、パーキンソン病、小児リウマチ、骨盤内炎症性疾患、天疱瘡、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）、心膜炎、周期熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、悪性貧血（アジソン病）、百日咳、ＰＦＡＰＡ（周期熱性アフタ性咽頭炎および頸部腺症）、咽頭炎および腺炎（ＰＦＡＰＡ症候群）、植物刺激物誘発性炎症、ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ感染症、肺炎、間質性肺炎、ツタウルシ／ウルシオール油誘発性炎症、結節性多発性関節炎、多発性軟骨炎、多発性嚢胞腎疾患、リウマチ性多発筋痛、巨細胞性動脈炎、多発性筋炎、嚢炎、再灌流傷害および移植拒絶反応、原発性胆汁性肝硬変、原発性肺高血圧症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、直腸炎、乾癬、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性表皮、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺線維症、肺高血圧症、壊疽性膿皮症、化膿性肉芽腫 後水晶体線維増殖症、化膿性無菌性関節炎、レイノー症候群、ライター病、反応性関節炎、腎疾患、腎移植片拒絶反応、再灌流傷害、呼吸窮迫症候群、網膜疾患、後水晶体線維増殖症、レイノー症候群、リウマチ性心炎、リウマチ性疾患、リウマチ熱、関節リウマチ、鼻炎、乾癬性鼻炎、酒さ、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、強膜炎、硬化症、強皮症、脊柱側彎、脂漏症、敗血症、敗血症性ショック、重度疼痛、セザリー症候群、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患（珪肺症）、シェーグレン症候群、皮膚疾患、皮膚刺激、皮膚発疹、皮膚感作（接触皮膚炎またはアレルギー性接触皮膚炎）、睡眠時無呼吸症候群、脊髄傷害、脊柱管狭窄症、脊椎関節症、スポーツ傷害、捻挫および挫傷、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、脳卒中、くも膜下出血、日焼け、滑膜炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、全身性エリテマトーデス、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）、全身性血管炎、全身型若年性特発性関節炎、側頭動脈炎、腱炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲状腺炎（ｔｈｙｒｏｄｉｔｉｓ）、甲状腺炎、組織移植、トキソプラズマ症、トラコーマ、移植拒絶反応、外傷性脳傷害、結核、尿細管間質性腎炎、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、１型糖尿病、２型糖尿病、１型糖尿病または２型糖尿病による合併症、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、子宮筋腫、ぶどう膜炎、ぶどう膜網膜炎、血管再狭窄、血管炎、血管炎（ＮＨＬＢＩ）、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、ならびにウィップル病が挙げられる。
さらなる実施形態では、本方法は、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態の症状を改善するために提供される。一部の実施形態では、本方法は、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態の症状を有する哺乳動物を特定する工程、および哺乳動物に、症状の改善（すなわち、その重篤度の減少）に有効な、本明細書において記載されているような化合物の量を提供する工程を含む。
一部の実施形態では、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態は、炎症性疾患またはＬＰＳ誘発性エンドトキシンショックである。一部の実施形態では、疾患は自己免疫疾患である。特定の実施形態では、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ（ＲＡ）、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、乾癬、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強直性脊椎炎、急性痛風および強直性脊椎炎、反応性関節炎、単関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎、若年発症性関節リウマチ、若年性関節リウマチまたは関節症性乾癬である。別の実施形態では、疾患は炎症である。さらに別の実施形態では、疾患は、過剰なまたは破壊的な免疫反応、例えば喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、およびループスである。
一部の実施形態では、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。「炎症性腸疾患」または「ＩＢＤ」という用語は、本明細書で使用される場合、胃腸管の炎症性障害を説明する総称であり、その最も一般的な形態は、潰瘍性大腸炎およびクローン病である。本開示の化合物、組成物および方法を用いて処置することができる他の型のＩＢＤには、空置性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学的大腸炎、顕微鏡的大腸炎（コラーゲン性大腸炎、およびリンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症腸炎、不定型大腸炎、ベーチェット病、胃十二指腸ＣＤ、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、クローン病（肉芽腫性）大腸炎、過敏性腸症候群、粘膜炎、放射線誘発性腸炎、短腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、嚢炎、直腸炎、慢性下痢症が挙げられる。
ＩＢＤの処置または予防には、ＩＢＤの１つまたは複数の症状の改善または減少も挙げられる。本明細書で使用される場合、「ＩＢＤの症状」という用語は、検出される症状、例えば上腹部痛、下痢、直腸出血、体重減少、熱、食欲減退、ならびに他のより重篤な合併症、例えば脱水、貧血および栄養失調を指す。多数のそのような症状は、定量分析に供される（例えば、体重減少、熱、貧血等）。一部の症状は、血液検査（例えば貧血）または血液の存在（例えば直腸出血）を検出する検査から容易に決定される。「前記症状が減少する場合」という用語は、限定されるものではないが、疾患からの回復の速度に対して検出される影響（例えば体重増加速度）を含む、検出される症状の定性的または定量的減少を指す。診断は、典型的に、粘膜の内視鏡観察、および内視鏡下生検検体の病理学的検査を経て決定される。
ＩＢＤの経過は変動し、多くの場合、疾患寛解および疾患悪化の間欠周期に関連する。多様な方法が、ＩＢＤの疾患活動性および重篤度、ならびにＩＢＤを有する被験体の処置に対する応答を特徴付けるために説明されている。本方法による処置は、一般に、任意のレベルまたは程度の疾患活動性のＩＢＤを有する被験体に適用可能である。
一部の実施形態では、本明細書において記載されている組成物の化合物の投与により処置される疾患または状態には、急性痛風および強直性脊椎炎、アレルギー性障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、粥状動脈硬化、細菌感染症、骨がん疼痛および子宮内膜症、ＢＲＡＦ抵抗性黒色腫、脳幹神経膠腫または下垂体腺腫に起因する疼痛、火傷、滑液包炎、肛門部がん、内分泌系がん、腎臓または尿管がん（例えば腎細胞癌、および腎盂癌）、陰茎がん、小腸がん、甲状腺がん、尿道がん、血液がん、例えば急性骨髄性白血病、舌がん、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵管癌、腎盂癌、膣癌または外陰癌、慢性骨髄性白血病、慢性または急性白血病、慢性疼痛、古典的バーター症候群、感冒性結膜炎、冠動脈疾患、皮膚または眼内黒色腫、皮膚炎、月経困難症、湿疹、子宮内膜症、家族性腺腫性ポリポーシス、線維筋痛症、真菌感染症、痛風、婦人科腫瘍、子宮肉腫、卵管癌、頭痛、血友病性関節症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ、帯状疱疹、ホジキン病、ハンチントン病、高プロスタグランジンＥ症候群、インフルエンザ、虹彩炎、若年性関節炎、若年発症性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、腰痛および頸部痛、リンパ球性リンパ腫、筋膜障害、筋炎、神経痛、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、神経炎症性障害、神経因性疼痛、外陰癌、パーキンソン病、小児悪性腫瘍、肺線維症 直腸がん、鼻炎、サルコイドーシス、軟部組織肉腫、強膜炎、皮膚がん、小児固形腫瘍、脊髄軸腫瘍、捻挫および挫傷、胃がん、脳卒中、亜急性および慢性の筋骨格系疼痛症候群、例えば滑液包炎、外科的または歯科的処置、インフルエンザまたは他のウイルス感染に伴う症状、滑膜炎、歯痛、潰瘍、子宮がん、子宮肉腫、ぶどう膜炎、血管炎、ウイルス感染症、ウイルス感染症（例えばインフルエンザ）、ならびに創傷治癒が挙げられる。
潰瘍性大腸炎を有する被験体における疾患活動性の評価に有用な基準は、例えばＴｒｕｅｌｏｖｅ ｅｔ ａｌ． （１９５５） Ｂｒ Ｍｅｄ Ｊ ２：１０４１－１０４８においてみられる。これらの基準を使用して、疾患活動性は、ＩＢＤを有する被験体において軽度の疾患活動性または重度の疾患活動性として特徴付けることができる。重度の疾患活動性についての全ての基準に適合するわけではなく、軽度の疾患活動性についての基準を超える被験体は、中等度の疾患活動性を有すると分類される。
本開示の治療方法は、疾患の経過における任意の点で適用することもできる。一部の実施形態では、本方法は、寛解の期間中のＩＢＤ（すなわち不活性な疾患）を有する被験体に適用される。そのような実施形態では、本方法は、寛解の期間を延長すること（例えば、不活性な疾患の期間を延長すること）により、または活性な疾患を予防する、減少させる、もしくは開始を遅延させることにより、利益をもたらす。他の実施形態では、方法は、活性な疾患の期間中のＩＢＤを有する被験体に適用することができる。そのような方法は、活性な疾患の期間の持続期間を減少させること、ＩＢＤの１つもしくは複数の症状を減少させるかもしくは改善すること、またはＩＢＤを処置することにより、利益をもたらす。
臨床現場におけるＩＢＤの処置の有効性を決定するための尺度は記載されており、例えば以下：症状の管理；瘻孔閉鎖；必要とされるコルチコステロイド療法の程度；および生活の質の改善が挙げられる。健康に関連する生活の質（ＨＲＱＬ）は、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）を使用して評価することができ、これはＩＢＤを有する被験体における生活の質を評価するために臨床現場において広く使用されている。（Ｇｕｙａｔｔ ｅｔ ａｌ． （１９８９） Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ９６：８０４－８１０を参照のこと）一部の実施形態では、疾患または状態は、免疫媒介性肝臓傷害、疾患または状態である。
一部の実施形態では、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態は、アルコール性肝炎である。アルコール性肝炎は、慢性かつ活発なアルコール乱用を伴う被験体において発現する、黄疸および肝不全により特徴付けられる臨床症候群である。（Ａｋｒｉｖｉａｄｉｓ Ｅ． ｅｔ． ａｌ， Ａｎｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ２０１６ Ａｐｒ－Ｊｕｎ；２９（２）： ２３６－２３７を参照のこと）。アルコール性肝炎は、肝細胞の硬変および線維化を引き起こすことがある。グルココルチコイド（例えばプレドニゾロン）およびホスホジエステラーゼ（ｐｈｏｓｏｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤（例えばペントキシフィリン）は、アルコール性肝炎を処置するために使用することができる。本明細書における化合物は、独立型の処置として、またはアルコール性肝炎の現行の処置と組み合わせて、使用することができる。
一局面では、本開示は、それを必要とする被験体におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法であって、被験体に治療有効量の本明細書において提供されている化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または本明細書において提供されている薬学的組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、ループス関連もしくは他の自己免疫障害またはＳＬＥの症状である。全身性エリテマトーデスの症状には、関節痛、関節腫脹、関節炎、疲労、脱毛、口内炎、リンパ節腫脹、日光過敏症、皮膚発疹、頭痛、しびれ、刺痛、痙攣、視力障害、人格変化、上腹部痛、悪心、嘔吐、心拍数異常、喀血および呼吸困難、斑状皮膚色、レイノー現象が挙げられる。
併用療法
本明細書において記載されている化合物が患者に１つもしくは複数の追加の活性剤または治療と組み合わせて与えられる処置の方法も提供する。
よって、一部の実施形態では、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患もしくは状態、および／または少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患もしくは状態と共存するもしくはそれらにより悪化もしくは誘発される疾患もしくは症状、例えばアレルギー性障害ならびに／または自己免疫および／もしくは炎症性疾患ならびに／または急性炎症性反応を処置する方法は、それを必要とする患者に、少なくとも部分的にα４β７により媒介される疾患または状態、少なくとも部分的にα４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態に付随する、またはそれらと共存する、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫および／もしくは炎症性疾患、ならびに／または急性炎症性反応を処置するのに有用であり得る、必要に応じて追加の作用剤（例えば、第２の、第３の、第４のまたは第５の活性剤）と組み合わせた有効量の本明細書において記載されている化合物を投与する工程を含む。第２の、第３の、第４のまたは第５の活性剤を用いる処置は、本明細書において記載されている化合物を用いる処置の前に、それと同時に、またはそれに続けて行うことができる。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、別の活性剤と単一の剤形に組み合わせる。本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用することのできる好適な治療剤には、限定されるものではないが、本明細書において提供されている治療剤、または少なくとも１つの本明細書において提供されている治療剤を含む組み合わせが挙げられる。
本明細書は、本明細書において記載されている化合物が炎症性疾患または状態の処置のための作用剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用することのできる炎症性疾患または状態の処置のための作用剤の例には、アルファ－フェトプロテインモジュレーター；アデノシンＡ３受容体アンタゴニスト；アドレノメデュリンリガンド；ＡＫＴ１遺伝子阻害剤；抗生物質；抗真菌剤；ＡＳＫ１阻害剤；ＡＴＰアーゼ阻害剤；ベータアドレナリン受容体アンタゴニスト；ＢＴＫ阻害剤；カルシニューリン阻害剤；炭水化物代謝モジュレーター；カテプシンＳ阻害剤；ＣＣＲ９ケモカインアンタゴニスト；ＣＤ２３３モジュレーター；ＣＤ２９モジュレーター；ＣＤ３アンタゴニスト；ＣＤ４０リガンド阻害剤；ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト；ケモカインＣＸＣリガンド阻害剤；ＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤；コラーゲンモジュレーター；ＣＳＦ－１アンタゴニスト；ＣＸ３ＣＲ１ケモカインモジュレーター；エコバイオティクス；エオタキシンリガンド阻害剤；ＥＰ４プロスタノイド受容体アゴニスト；Ｆ１Ｆ０ ＡＴＰ合成酵素モジュレーター；ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲおよびＮＲ１Ｈ４）アゴニストまたはモジュレーター；便微生物移植（ＦＭＴ）；フラクタルカインリガンド阻害剤；遊離脂肪酸受容体２アンタゴニスト；ＧＡＴＡ３転写因子阻害剤；グルカゴン様ペプチド２アゴニスト；グルココルチコイドアゴニスト；グルココルチコイド受容体モジュレーター；グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト；ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；ＨＬＡクラスＩＩ抗原モジュレーター；低酸素誘導因子－１刺激物質；ＩＣＡＭ１遺伝子阻害剤；ＩＬ－１ベータリガンドモジュレーター；ＩＬ－１２アンタゴニスト；ＩＬ－１３アンタゴニスト；ＩＬ－１８アンタゴニスト；ＩＬ－２２アゴニスト；ＩＬ－２３アンタゴニスト；ＩＬ－２３Ａ阻害剤；ＩＬ－６アンタゴニスト；ＩＬ－７受容体アンタゴニスト；ＩＬ－８受容体アンタゴニスト；インテグリンアルファ－４／ベータ－１アンタゴニスト；インテグリンアルファ－４／ベータ－７アンタゴニスト；インテグリンアンタゴニスト；インターロイキンリガンド阻害剤；インターロイキン受容体１７Ａアンタゴニスト；インターロイキン－１ベータリガンド；インターロイキン１様受容体２阻害剤；ＩＬ－６受容体モジュレーター；ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤；Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤；Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤；ラクトフェリン刺激物質；ＬａｎＣ様タンパク質２モジュレーター；白血球エラスターゼ（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ｅｌａｓｔａｔｅ）阻害剤；白血球プロテイナーゼ－３阻害剤；ＭＡｄＣＡＭ阻害剤；メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ－１）アンタゴニスト；メラノコルチンアゴニスト；メタロプロテアーゼ－９阻害剤；マイクロバイオーム標的療法；ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｃアゴニスト；ニューレグリン－４リガンド；ＮＬＰＲ３阻害剤；ＮＫＧ２ Ｄ活性化ＮＫ受容体アンタゴニスト；核内因子カッパＢ阻害剤；オピオイド受容体アンタゴニスト；ＯＸ４０リガンド阻害剤；酸化還元酵素阻害剤；Ｐ２Ｘ７プリン受容体モジュレーター；ＰＤＥ４阻害剤；Ｐｅｌｌｉｎｏホモログ１阻害剤；ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニスト；ＰＰＡＲガンマアゴニスト；タンパク質ｆｉｍＨ阻害剤；Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド－１阻害剤；Ｒｅｔチロシンキナーゼ受容体阻害剤；ＲＩＰ－１キナーゼ阻害剤；ＲＩＰ－２キナーゼ阻害剤；ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ１刺激物質；スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニスト；スフィンゴシン－１－リン酸受容体－５アゴニスト；スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アンタゴニスト；スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１モジュレーター；幹細胞抗原－１阻害剤；スーパーオキシドジスムターゼモジュレーター；ＳＹＫ阻害剤；組織トランスグルタミナーゼ阻害剤；ＴＬＲ－３アンタゴニスト；ＴＬＲ－４アンタゴニスト；Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）阻害剤；ＴＬＲ－９アゴニスト；ＴＮＦアルファリガンド阻害剤；ＴＮＦリガンド阻害剤；ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター；ＴＮＦアンタゴニスト；ＴＰＬ－２阻害剤；腫瘍壊死因子１４リガンドモジュレーター；腫瘍壊死因子１５リガンド阻害剤；Ｔｙｋ２チロシンキナーゼ阻害剤；Ｉ型ＩＬ－１受容体アンタゴニスト；バニロイドＶＲ１アゴニスト；およびゾヌリン阻害剤、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
アデノシンＡ３受容体アンタゴニストには、ＰＢＦ－６７７が挙げられる。
アドレノメデュリンリガンドには、アドレノメデュリンが挙げられる。
抗生物質には、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、メトロニダゾール、バンコマイシン、リファマイシン、リファキシミンおよびトスフロキサシンが挙げられる。
ＡＳＫ１阻害剤には、ＧＳ－４９９７が挙げられる。
アルファ－フェトプロテインモジュレーターには、ＡＣＴ－１０１が挙げられる。
抗ＣＤ２８阻害剤には、ＪＮＪ－３１３３およびアバタセプトが挙げられる。
ベータアドレナリン受容体アンタゴニストには、ＮＭ－００１が挙げられる。
ＢＴＫ阻害剤には、ＧＳ－４０５９が挙げられる。
カルシニューリン阻害剤には、タクロリムス、およびシクロスポリンが挙げられる。
炭水化物代謝モジュレーターには、ＡＳＤ－００３が挙げられる。
カテプシンＳ阻害剤には、ＶＢＹ－１２９が挙げられる。
ＣＣＲ９ケモカインアンタゴニストには、ＣＣＸ－５０７が挙げられる。
ＣＤ２３３モジュレーターには、ＧＳＫ－２８３１７８１が挙げられる。
ＣＤ２９モジュレーターには、ＰＦ－０６６８７２３４が挙げられる。
ＣＤ３アンタゴニストには、ＮＩ－０４０１が挙げられる。
ＣＤ４アンタゴニストには、ＩＴ－１２０８が挙げられる。
ＣＤ４０リガンド阻害剤には、ＳＡＲ－４４１３４４、およびレトリズマブが挙げられる。
ＣＤ４０遺伝子阻害剤には、ＮＪＡ－７３０が挙げられる。
ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニストには、ＦＦＰ－１０４、ＢＩ－６５５０６４が挙げられる。
シャペロニン結合免疫グロブリンタンパク質には、ＩＲＬ－２０１８０５が挙げられる。
ケモカインＣＸＣリガンド阻害剤には、ＬＹ－３０４１６５８が挙げられる。
ＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤には、ＳＴＮＭ－０１が挙げられる。
コラーゲンモジュレーターには、ＥＣＣＳ－５０（ＤＣＣＴ－１０）が挙げられる。
ＣＯＴタンパク質キナーゼ阻害剤には、ＧＳ－４８７５が挙げられる。
ＣＳＦ－１アンタゴニストには、ＪＮＪ－４０３４６５２７（ＰＲＶ－６５２７）、およびＳＮＤＸ－６３５２が挙げられる。
ＣＸ３ＣＲ１ケモカインモジュレーターには、Ｅ－６１３０が挙げられる。
エコバイオティクスには、ＳＥＲ－２８７が挙げられる。
エオタキシンリガンド阻害剤には、ベルチリムマブが挙げられる。
ＥＰ４プロスタノイド受容体アゴニストには、ＫＡＧ－３０８が挙げられる。
Ｆ１Ｆ０ ＡＴＰ合成酵素モジュレーターには、ＬＹＣ－３０９３７ ＥＣが挙げられる。
フラクタルカインリガンド阻害剤には、クエトモリマブ（ｑｕｅｔｍｏｌｉｍａｂ）（Ｅ－６０１１）が挙げられる。
遊離脂肪酸受容体２アンタゴニストには、ＧＬＰＧ－０９７４が挙げられる。
ＧＡＴＡ３転写因子阻害剤には、ＳＢ－０１２が挙げられる。
グルカゴン様ペプチド２アゴニストには、テデュグルチドおよびアプラグルチドが挙げられる。
グルココルチコイド受容体アゴニストには、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、およびリン酸デキサメタゾンナトリウムが挙げられる。
グルココルチコイド受容体モジュレーター／ＴＮＦリガンド阻害剤には、ＡＢＢＶ－３３７３が挙げられる。
グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストには、ドルカナチドが挙げられる。
ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤には、ＤＳ－１０９３およびＡＫＢ－４９２４が挙げられる。
ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ－２阻害剤／低酸素誘導因子－１刺激物質には、ＧＢ－００４が挙げられる。
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤には、ギビノスタットが挙げられる。
ヒストン脱アセチル化酵素－６阻害剤には、ＣＫＤ－５０６が挙げられる。
ＨＬＡクラスＩＩ抗原モジュレーターには、ＨＬＡクラスＩＩタンパク質モジュレーターが挙げられる。
ＩＣＡＭ１遺伝子阻害剤には、アリカホルセンが挙げられる。
ＩＬ－１２アンタゴニストには、ウステキヌマブ（ＩＬ１２／ＩＬ２３）が挙げられる。
ＩＬ－１３アンタゴニストには、トラロキヌマブが挙げられる。
ＩＬ－１８アンタゴニストには、ＧＳＫ－１０７０８０６が挙げられる。
ＩＬ－２２アゴニストには、ＲＧ－７８８０が挙げられる。
ＩＬ－２３アンタゴニストには、チルドラキズマブ、リサンキズマブ（ＢＩ－６５５０６６）、ミリキズマブ（ＬＹ－３０７４８２８）、ブラジクマブ（ＡＭＧ－１３９）、およびＰＴＧ－２００が挙げられる。
ＩＬ－２３Ａ阻害剤には、グセルクマブが挙げられる。
ＩＬ－６アンタゴニストには、オロキズマブが挙げられる。
ＩＬ－７受容体アンタゴニストには、ＯＳＥ－１２７が挙げられる。
ＩＬ－８受容体アンタゴニストには、クロトリマゾールが挙げられる。
インテグリンアルファ－４／ベータ－１アンタゴニストには、ナタリズマブが挙げられる。
インテグリンアルファ－４／ベータ－７アンタゴニストには、エトロリズマブ（ａ４ｂ７／ａＥｂ７）、ベドリズマブ、カロテグラストメチル（ｃａｒｏｔｅｇａｓｔ ｍｅｔｈｙｌ）、ＴＲＫ－１７０（ａ４ｂ７／ａ４ｂ１）、ＰＮ－１０９４３、およびＰＴＧ－１００が挙げられる。
インテグリンアンタゴニストには、Ｅ－６００７が挙げられる。
インターロイキンリガンド阻害剤には、ビメキズマブ（ＩＬ－１７Ａ／ＩＬ－１７Ｆ）が挙げられる。
インターロイキン受容体１７Ａアンタゴニストには、ブロダルマブが挙げられる。
インターロイキン－１ベータリガンドには、Ｋ（Ｄ）ＰＴが挙げられる。
インターロイキン１様受容体２阻害剤には、ＢＩ－６５５１３０が挙げられる。
ＩＬ－６受容体モジュレーターには、オラムキセプト（ｏｌａｍｋｉｃｅｐｔ）が挙げられる。
ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤には、トファシチニブ（１／３）、ペフィシチニブ（１／３）、ＴＤ－３５０４、およびＴＤ－１４７３が挙げられる。Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤には、ＷＯ２００８／１０９９４３に開示されている化合物が挙げられる。他のＪＡＫ阻害剤の例には、限定されるものではないが、ＡＴ９２８３、ＡＺＤ１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ－９１１５４３、フェドラチニブ、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ガンドチニブ（ＬＹ２７８４５４４）、ＩＮＣＢ０３９１１０、レスタウルチニブ、モメロチニブ（ＣＹＴ０３８７）、ＮＳ－０１８、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ）、ルキソリチニブ、トファシチニブ（以前はタソシチニブ）、ＸＬ０１９、ウパダシチニブ（ＡＢＴ－４９４）、フィルゴチニブ、ＧＬＰＧ－０５５５、ＳＨＲ－０３０２、およびブレポシチニブ（ＰＦ－０６７００８４１）（ＪＡＫ１／Ｔｙｋ２）が挙げられる。
Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤には、ＰＦ－０６６５１６００が挙げられる。
ラクトフェリン刺激物質には、組換えヒトラクトフェリン（ＶＥＮ－１００）が挙げられる。
ＬａｎＣ様タンパク質２モジュレーターには、ＢＴ－１１が挙げられる。
白血球エラスターゼ阻害剤／白血球プロテイナーゼ－３阻害剤には、チプレレスタット（ｔｉｐｒｅｌｅｓｔａｔ）が挙げられる。
ＭＡｄＣＡＭ阻害剤には、ＳＨＰ－６４７（ＰＦ－５４７６５９）が挙げられる。
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ－１）アンタゴニストには、ＣＳＴＩ－１００が挙げられる。
メラノコルチンＭＣ１受容体アゴニストには、ＡＳＰ－３２９１およびＰＬ－８１７７が挙げられる。
メタロプロテアーゼ－９阻害剤には、ＧＳ－５７４５が挙げられる。
マイクロバイオームモジュレーターには、ＡＢＩ－Ｍ２０１が挙げられる。
ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｃアゴニストには、プレカナチドが挙げられる。
ニューレグリン－４リガンドには、ＮＲＧ－４が挙げられる。
ＮＫＧ２ Ｄ活性化ＮＫ受容体アンタゴニストには、ＪＮＪ－４５００が挙げられる。
ＮＬＰＲ３阻害剤には、ダパンストリル、ＢＭＳ－９８６２９９、ＳＢ－４１４、ＭＣＣ－９５０、ＩＦＭ－５１４、ＪＴ－１９４、ＰＥＬＡ－１６７、およびＮＢＣ－６が挙げられる。
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲおよびＮＲ１Ｈ４）アゴニストまたはモジュレーターには、ＡＧＮ－２４２２６６、シロフェキソールトロメタミン（ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）（ＧＳ－９６７４）、ＥＤＰ－３０５、ＥＹＰ－００１、ＧＮＦ－５１２０、ＭＥＴ－４０９、ニデュフェキソール（ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ）（ＬＭＢ－７６３）、オベチコール酸、ＴＥＲＮ－１０１、およびトロピフェキソールが挙げられる。
核内因子カッパＢ阻害剤には、テタニックス（Ｔｈｅｔａｎｉｘ）が挙げられる。
オピオイド受容体アンタゴニストには、ナルトレキソンおよびＩＲＴ－１０３が挙げられる。
ＯＸ４０リガンド阻害剤には、ＫＨＫ－４０８３が挙げられる。
酸化還元酵素阻害剤には、オルサラジンが挙げられる。
Ｐｅｌｌｉｎｏホモログ１阻害剤には、ＢＢＴ－４０１が挙げられる。
Ｐ２Ｘ７プリン受容体モジュレーターには、ＳＧＭ－１０１９が挙げられる。
ＰＤＥ４阻害剤には、アプレミラストが挙げられる。
ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニストには、エラフィブラノール（ＧＦＴ－１００７）が挙げられる。
ＰＰＡＲガンマアゴニストには、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏが挙げられる。
タンパク質ｆｉｍＨ阻害剤には、シボフィムロク（ＥＢ－８０１８）が挙げられる。
Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド－１阻害剤には、ＳＥＬ－Ｋ２、ＡｂＧｎ－１６８Ｈおよびネイフリズマブが挙げられる。
Ｒｅｔチロシンキナーゼ受容体阻害剤には、ＧＳＫ－３１７９１０６が挙げられる。
ＲＩＰ－１キナーゼ阻害剤には、ＧＳＫ－２９８２７７２が挙げられる。
ＲＩＰ－２キナーゼ阻害剤には、ＧＳＫ－２９８３５５９が挙げられる。
スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ１刺激物質には、エトラシモドが挙げられる。
スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニストには、オザニモド、モクラビモド（ＫＲＰ－２０３）、およびＢＭＳ－９８６１６６が挙げられる。
スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニスト／スフィンゴシン－１－リン酸受容体－５アゴニストには、オザニモドが挙げられる。
スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アンタゴニストには、アミセリモド（ＭＴ－１３０３）が挙げられる。
スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１モジュレーターには、ＯＰＬ－００２が挙げられる。
幹細胞抗原－１阻害剤には、Ａｍｐｉｏｎ（ＤＭＩ－９５２３）が挙げられる。
スーパーオキシドジスムターゼモジュレーターには、ミジスマーゼが挙げられる。
Ｓｙｋ阻害剤には、ＧＳ－９８７６が挙げられる。
組織トランスグルタミナーゼ阻害剤には、ザンピリマブ（ｚａｍｐｉｌｉｍａｂ）が挙げられる。
ＴＬＲ－３アンタゴニストには、ＰＲＶ－３００が挙げられる。
ＴＬＲ－４アンタゴニストには、ＪＫＢ－１２２が挙げられる。
Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）阻害剤には、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、ＶＴＸ－１４６３、およびＶＴＸ－７６３が挙げられる。
ＴＬＲ－９アゴニストには、コビトリモド、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、レフィトリモド、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、およびＰＵＬ－０４２が挙げられる。
ＴＮＦアルファリガンド阻害剤には、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、インフリキシマブ、ゴリムマブ、ＤＬＸ－１０５、Ｄｅｂｉｏ－０５１２、ＨＭＰＬ－００４、ＣＹＴ－０２０－ＴＮＦＱｂ、Ｈｅｍａｙ－００７、およびＶ－５６５が挙げられる。
ＴＮＦアンタゴニストには、ＡＶＸ－４７０、ツリネルセプト（ｔｕｌｉｎｅｒｃｅｐｔ）、およびエタネルセプトが挙げられる。
ＴＰＬ－２阻害剤には、ＧＳ－４８７５が挙げられる。
腫瘍壊死因子１４リガンドモジュレーターには、ＡＥＶＩ－００２が挙げられる。
腫瘍壊死因子１５リガンド阻害剤には、ＰＦ－０６４８０６０５が挙げられる。
Ｔｙｋ２チロシンキナーゼ阻害剤には、ＰＦ－０６８２６６４７およびＢＭＳ－９８６１６５が挙げられる。
ＴｒｋＡ受容体アンタゴニストには、ＳＮＡ－１２５が挙げられる。
Ｉ型ＩＬ－１受容体アンタゴニストには、アナキンラが挙げられる。
ゾヌリン阻害剤には、酢酸ララゾチドが挙げられる。
本明細書は、本明細書において記載されている化合物が抗炎症剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。抗炎症剤には、限定されるものではないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ－２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤ならびにメトトレキサートが挙げられる。
ＮＳＡＩＤの例には、限定されるものではないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナブメトンナトリウム、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、およびヒドロキシクロロキンが挙げられる。ＮＳＡＩＤの例には、ＣＯＸ－２特異的阻害剤（すなわち、ＣＯＸ－１についてのＩＣ５０の５０分の１以下であるＩＣ５０でＣＯＸ－２を阻害する化合物）、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよび／またはロフェコキシブも挙げられる。
さらなる一実施形態では、抗炎症剤はサリチレートである。サリチレートには、限定されるものではないが、アセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムが挙げられる。
抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、およびプレドニゾンから選択することができる。
一部の実施形態では、抗炎症治療剤は、金化合物、例えば金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンである。
一部の実施形態では、抗炎症剤は、代謝阻害剤、例えば、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えばメトトレキサート、またはジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えばレフルノミドである。
一部の実施形態では、抗炎症性化合物は、抗Ｃ５モノクローナル抗体（例えばエクリズマブまたはパキセリズマブ）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えばエタネルセプト、または抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるインフリキシマブである。
本明細書は、本明細書において記載されている化合物が免疫抑制剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。一部の実施形態では、免疫抑制剤は、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、またはミコフェノール酸モフェチルである。
本明細書は、本明細書において記載されている化合物がＩＢＤの処置のための作用剤のクラスと組み合わせて投与される処置の方法を含む。本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用することのできるＩＢＤの処置のための作用剤のクラスの例には、ＡＳＫ１阻害剤、ベータアドレナリン受容体アンタゴニスト、ＢＴＫ阻害剤、ベータ－グルクロニダーゼ阻害剤、ブラジキニン受容体モジュレーター、カルシニューリン阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、カテプシンＳ阻害剤、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ケモカインＣＸＣリガンド阻害剤、ＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤、コラーゲンモジュレーター、ＣＳＦ－１アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４阻害剤、エオタキシンリガンド阻害剤、ＥＰ４プロスタノイド受容体アゴニスト、エリスロポエチン受容体アゴニスト、フラクタルカインリガンド阻害剤、遊離脂肪酸受容体２アンタゴニスト、ＧＡＴＡ３転写因子阻害剤、グルカゴン様ペプチド２アゴニスト、グルココルチコイドアゴニスト、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ＨＬＡクラスＩＩ抗原モジュレーター、ＩＬ－１２アンタゴニスト、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ＩＬ－２３アンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－６受容体モジュレーター、インターロイキン－７受容体モジュレーター、ＩＬ－７アンタゴニスト、ＩＬ－８アンタゴニスト、インテグリンアルファ－４／ベータ－１アンタゴニスト、インテグリンアルファ－４／ベータ－７アンタゴニスト、インテグリンアルファ－Ｅアンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、インテグリンベータ－７アンタゴニスト、インターロイキンリガンド阻害剤、インターロイキン－２リガンド、インターロイキン受容体１７Ａアンタゴニスト、インターロイキン－１ベータリガンド、インターロイキン－１ベータリガンドモジュレーター、ＩＲＡＫ４阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤、ＬａｎＣ様タンパク質２モジュレーター、リポキシゲナーゼモジュレーター、ＭＡｄＣＡＭ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、メラノコルチンアゴニスト、メタロプロテアーゼ－９阻害剤、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｃアゴニスト、ニューレグリン－４リガンド、ＮＫＧ２ Ｄ活性化ＮＫ受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体デルタアンタゴニスト、酸化還元酵素阻害剤、Ｐ２Ｘ７プリン受容体アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ファゴサイトーシス刺激ペプチドモジュレーター、カリウムチャネル阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、タンパク質ｆｉｍＨ阻害剤、Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド－１阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ１刺激物質、スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼモジュレーター、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニスト、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アンタゴニスト、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１モジュレーター、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－５モジュレーター、ＳＴＡＴ３遺伝子阻害剤、幹細胞抗原－１阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼモジュレーター、スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質、ＳＹＫ阻害剤、ＴＧＦベータ１リガンド阻害剤、チムリンアゴニスト、ＴＬＲアンタゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、ＴＮＦアルファリガンド阻害剤、ＴＮＦアンタゴニスト、腫瘍壊死因子１４リガンドモジュレーター、ＩＩ型ＴＮＦ受容体モジュレーター、Ｔｐｌ２阻害剤、およびゾヌリン阻害剤が挙げられる。
本明細書は、本明細書において記載されている化合物がＩＢＤの処置のための作用剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化類似体と組み合わせて使用することのできるＩＢＤの処置のための作用剤の例には、炎症性疾患または状態の処置のために本明細書において提供されているもの、およびＡＢＸ－４６４、アダリムマブ；アリカホルセン、ＡＬＬＯ－ＡＳＣ－ＣＤ、ＡＭＧ－９６６、アナキンラ、アプレミラスト；Ａｌｅｑｕｅｌ；ＡＭＧ－１３９；アミセリモド、ＡＳＤ－００３、ＡＳＰ－３２９１、ＡＸ－１５０５、ＢＢＴ－４０１、バルサラジド；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ＢＩ－６５５１３０、ＢＭＳ－９８６１８４；ブデソニド；ＣＥＱ－５０８；セルトリズマブ；ＣｈＡｄＯｘ２－ＨＡＶ、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ＤＮＶＸ－０７８、エタネルセプト；シビネチド；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ；ＥＴＸ－２０１、ゴリムマブ；ＧＳ－４９９７、ＧＳ－９８７６、ＧＳ－４８７５、ＧＳ－４０５９、インフリキシマブ；メサラジン、ＨＬＤ－４００、ＬＹＣ－３０９３７ ＥＣ；ＩＯＮＩＳ－ＪＢＩ１－２．５Ｒｘ、ＪＮＪ－６４３０４５００、ＪＮＪ－４４４７、ナルトレキソン；ナタリズマブ；ネイフリズマブ、オルサラジン；ＰＨ－４６－Ａ、プロピオニル－Ｌ－カルニチン；ＰＴＧ－１００；レメステムセル－Ｌ；タクロリムス；テデュグルチド；トファシチニブ；ＡＳＰ－１００２；ウステキヌマブ；ベドリズマブ；ＡＶＸ－４７０；ＩＮＮ－１０８；ＳＧＭ－１０１９；ＰＦ－０６４８０６０５；ＰＦ－０６６５１６００；ＰＦ－０６６８７２３４；ＲＢＸ－８２２５、ＳＥＲ－２８７；テタニックス；ＴＯＰ－１２８８；ＶＢＹ－１２９；９９ｍＴｃ－アネキシンＶ－１２８；ベルチリムマブ；ＤＬＸ－１０５；ドルカナチド；ＦＦＰ－１０４；フィルゴチニブ；フォラルマブ；ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ；ギビノスタット；ＧＬＰＧ－０９７４；イベロガスト；ＪＮＪ－４０３４６５２７；Ｋ（Ｄ）ＰＴ；ＫＡＧ－３０８；ＫＨＫ－４０８３；ＫＲＰ－２０３；酢酸ララゾチド；ＬＹ－３０７４８２８、ミジスマーゼ；オロキズマブ；ＯｖａＳａｖｅ；Ｐ－２８－ＧＳＴ；ＰＦ－５４７６５９；プレドニゾロン；ＱＢＥＣＯ；ＲＢＸ－２６６０、ＲＧ－７８３５；ＪＫＢ－１２２；ＳＢ－０１２；ＳＴＮＭ－０１；Ｄｅｂｉｏ－０５１２；ＴＲＫ－１７０；ズカプサイシン；ＡＢＴ－４９４；Ａｍｐｉｏｎ；ＢＩ－６５５０６６；カロテグラストメチル；コビトリモド；エラフィブラノール；エトロリズマブ；ＧＳ－５７４５；ＨＭＰＬ－００４；ＬＰ－０２、オザニモド；ペフィシチニブ；クエトモリマブ（Ｅ－６０１１）；ＲＨＢ－１０４；リファキシミン；チルドラキズマブ；トラロキヌマブ；ブロダルマブ；ラキニモド；プレカナチド；ビドフルジムス；およびＡＺＤ－０５８が挙げられる。
本明細書は、本明細書において記載されている化合物が移植片対宿主病の処置のための作用剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用することのできる移植片対宿主病の処置のための作用剤の例には、炎症性疾患または状態の処置のために本明細書において提供されているもの、および［１８Ｆ］Ｆ－ＡｒａＧ、ＡＭ－０１、アルファ１アンチトリプシン刺激物質：ＡＡＴ－ＩＶおよびＣＳＬ－９６４；Ａｌｌｏｃｅｔｒａ、エファバロイキンアルファ（ＡＭＧ－５９２）、三酸化ヒ素、ＡＴＩＲ－１０１、ベラタセプト、ベリムマブ、ベータラクタマーゼモジュレーター：リバキサマーゼ、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリモニジン、ブリモニジン酒石酸塩、カンナビジオール、シクロスポリン、ＣＹＰ－００１、ｕｍ、ｄｉｌａｎｕｂｉｃｅｌ、ドルナーゼアルファ、ＤＳＭ－９８４３、エクリズマブ、ＥＤＰ－１０６６、エベロリムス、Ｆｕｒｅｓｔｅｍ、ＧＬ－１０１、イブルチニブ、ＩＭＳＵＴ－ＣＯＲＤ、ＩＲＸ－４２０４、イトリズマブ、ＫＤ－０２５、ＭａａＴ－０１３、ミラツズマブ、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、ＭＳＣＴＣ－００１０、ｎａｌｏｔｉｍａｇｅｎｅ ｃａｒｍａｌｅｕｃｅｌ、ＭＥＴ－２、ニロチニブ、ナルソプリマブ（ＯＭＳ－７２１）、パクリチニブ、ＰＦ－０５２８５４０１、ＰｒｏＴｍｕｎｅ、ＱＰＩ－１００２、レメステムセル－Ｌ、ＲＧＩ－２００１、サラチン、ＳＣＭ－ＣＧＨ、シロリムス、Ｔ－ａｌｌｏ１０、テルミサルタン、ＴＯＰ－１２８８、ＴＺ－１０１、ボクロスポリン；ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト：レロンリマブ（ＰＲＯ－１４０）；ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト：イスカリマブ；補体Ｃ１ｓサブコンポーネント阻害剤：ＣＥ－１１４５、スチムリマブ、Ｃｉｎｒｙｚｅ、ＢＩＶＶ－００９；Ｂ－リンパ球抗原ＣＤ２０阻害剤：オビヌツズマブ、リツキシマブ；ＣＡＳＰ９遺伝子刺激物質：リボジェンレクルーセル；ＣＤ３アンタゴニストまたはＣＤ７阻害剤：Ｔ－Ｇｕａｒｄ；補体Ｃ５ａ因子阻害剤：オレンダリズマブ；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤：ベゲロマブ；ＪＡＫ１／２チロシンキナーゼ阻害剤：ルキソリチニブ；Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤：イタシチニブ；インターロイキン－２リガンド：アルデスロイキン；インターロイキン２２リガンド：Ｆ－６５２；ＩＬ－２受容体アルファサブユニット阻害剤：バシリキシマブおよびイノリモマブ；ＩＬ－６受容体アゴニスト：ＰＬＸ－１；ＩＬ－６受容体アンタゴニスト：クラザキズマブ；ＯＸ４０リガンド阻害剤：ＫＹ－１００５；そのようなＯＸ４０阻害剤の例は、Ｕ．Ｓ．８，４５０，４６０において開示されている化合物であり、その全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる；シグナル伝達物質ＣＤ２４モジュレーター：ＣＤ２４－ＩｇＦｃ；ソマトスタチン受容体アゴニスト：サイモグロブリン；およびスフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニスト：ポネシモドが挙げられる。
本明細書は、本明細書において記載されている化合物が原発性硬化性胆管炎の処置のための作用剤と組み合わせて投与される処置の方法を含む。本明細書において記載されている化合物と組み合わせて使用することのできる原発性硬化性胆管炎の処置のための作用剤の例には、炎症性疾患または状態の処置のために本明細書において提供されているもの、およびＢＴＴ－１０２３、ＣＭ－１０１、Ｄｏｃｏｎｅｘｅｎｔ、ＧＲＩ－０１２４、ＨＴＤ－１８０１、ＨＴＤ－２８０２、ヒメクロモン、ＩＤＮ－７３１４、ＮＧＭ－２８２、ノルウルソデオキシコール酸、ＯＲＢＣＥＬ－Ｃ、インテグリンアルファ－Ｖ／ベータ－１およびベータ－６アンタゴニスト：ＰＬＮ－７４８０９；ＰＰＡＲデルタアゴニスト：セラデルパルリシン；ＳＣＴ－５－２７、ＰＴＧＳ２遺伝子およびＴＧＦベータ１遺伝子阻害剤：ＳＣＴ－５－２７、およびＳＴＰ－７０５；ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ、ＮＲ１Ｈ４）アゴニストまたはモジュレーター：ＡＧＮ－２４２２６６、シロフェキソールトロメタミン（ＧＳ－９６７４）、ＥＤＰ－３０５、ＥＹＰ－００１、ＧＮＦ－５１２０、ＭＥＴ－４０９、ニデュフェキソール（ＬＭＢ－７６３）、オベチコール酸、ＴＥＲＮ－１０１、トロピフェキソール；肝臓Ｘ受容体アンタゴニスト：ＤＵＲ－９２８；およびＣＣＲ５／ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト：セニクリビロックが挙げられる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は：ＨＩＶのための組み合わせ薬物、ＨＩＶの処置のための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベース療法、ホスファチジルイノシトール－３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジル－プロリルシス－トランス異性化酵素Ａモジュレーター、タンパク質ジスルフィド異性化酵素阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染力因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状細胞ＩＣＡＭ－３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質変換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子治療、ならびにＨＩＶワクチン、または先行するもののいずれかの薬学的に受容可能な塩、あるいはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶの処置のための他の薬物、または先行するもののいずれかの薬学的に受容可能な塩、あるいはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、免疫調節剤、例えば免疫刺激剤または免疫抑制剤である。ある特定の他の実施形態では、免疫調節剤は、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｔｉｍ３、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＣＤ２００および／またはＰＤ－１経路を含む免疫チェックポイントの機能を変更することが可能な作用剤である。他の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント調節剤である。例示的な免疫チェックポイント調節剤には、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えばイピリムマブ）、抗ＬＡＧ－３抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ａ２ａＲ抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０または抗ＣＤ８６抗体、抗Ｂ７ＲＰ１抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ１３７または抗ＣＤ１３７Ｌ抗体、抗ＯＸ４０または抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ４０または抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＩＬ－１０抗体およびＡ２ａＲ薬が挙げられる。ある特定のそのような免疫経路遺伝子産物については、そのような遺伝子産物の低分子モジュレーターのように、そのような遺伝子産物のアンタゴニストまたはアゴニストのいずれかの使用が企図される。一部の実施形態では、免疫調節剤には、サイトカイン媒介シグナル伝達経路における媒介物質の機能を変更することが可能な作用剤が挙げられる。
一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物（例えば、本明細書において記載されている化合物は、１つまたは複数の（例えば１、２、３、４、１もしくは２、１～３、または１～４の）追加の治療剤と、本明細書において記載されている化合物の任意の投薬量（例えば１０ｍｇ～１０００ｍｇの化合物）で組み合わせることができる。
本明細書において記載されている化合物は、各投薬の組み合わせが具体的かつ個別に列挙されているのと同じように、本明細書において提供されている作用剤と、化合物の任意の投薬量（例えば５０ｍｇ～５００ｍｇの化合物）で組み合わせることができる。
一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物、または本明細書において記載されている化合物および少なくとも１つの追加の治療剤、もしくはその薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物を含むキットを提供する。一部の実施形態では、本明細書において開示されている化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化類似体を、１つまたは複数の（例えば１、２、３、４、１もしくは２、１～３、または１～４の）追加の治療剤と組み合わせて含むキットを提供する。本開示において提供されている任意の薬学的組成物を、各および全ての組成物がキットにおける使用について具体的かつ個別に列挙されているのと同じように、キットに使用することができる。一部の実施形態では、キットは、炎症性疾患または状態の処置における使用のための使用説明書を含む。一部の実施形態では、キット中の使用説明書は、ＩＢＤの処置のための薬学的組成物の使用を対象とする。
製造品
本明細書中に記載される化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアが収納されている容器を備える製造品が提供される。この製造品は、本開示で提供される薬学的組成物を収納する、瓶、バイアル、アンプル、または単回使用の使い捨てアプリケーターなどであり得る。この容器は、種々の材料、例えばガラスまたはプラスチックから形成され得、そして１つの局面においてはまた、この容器上またはこの容器に付随するラベルを含み、このラベルは、がんまたは炎症状態の処置において使用するための指示を示す。
活性成分は、合理的な化学的および物理的安定性を提供することが可能な任意の材料、例えばアルミニウム箔バッグに包装され得ることが、理解されるべきである。
本明細書中に記載される化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物の単位剤形もまた提供される。
本開示で提供される任意の薬学的組成物が、各全ての組成物が製造品の使用について具体的に個々に列挙されているかのように、製造品において使用され得る。
本明細書中に記載される化合物、ラベル、および／またはα４β７インテグリンにより少なくとも部分的に媒介される疾患もしくは状態の処置における化合物の使用説明書を備えるキットもまた提供される。
本明細書中に記載される化合物および容器を備える製造品もまた提供される。一部の実施形態では、この容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め充填されたシリンジ、または静脈内バッグであり得る。
本開示の化合物（単数または複数）、すなわち、本明細書中に記載される化合物、または本明細書中に記載される化合物とさらなる薬剤との組み合わせ物の製剤は、これらの化合物またはその塩を、１つまたはそれより多くの非毒性の薬学的に受容可能なビヒクル、キャリアおよび／または希釈剤ならびに／あるいはアジュバント（まとめて、本明細書中で賦形剤またはキャリア物質と称される）と混合することによって、達成され得る。本開示の化合物は、任意の投与経路で、好ましくはそのような経路に適合された薬学的組成物の形態で、治療有効用量で、投与され得る。本開示のための、化合物、または化合物の組み合わせ物は、経口で、粘膜に、非経口で（血管内、静脈内、腹膜内、皮下、筋肉内、および鼻内が挙げられる）、従来の薬学的賦形剤を含有する投薬製剤で、投与され得る。
一部の実施形態では、本明細書中に記載される化合物とさらなる治療剤との組み合わせ物は、固定用量または併用用量製剤で、錠剤、カプセル剤、または予め混合されたＩＶ溶液中で、製剤化され得る。別の実施形態では、固定用量の組み合わせ物は、好ましくは、本明細書中に記載される化合物、およびさらなる抗炎症剤を含有する。他の固定用量製剤は、予め混合された液体、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル化スプレーまたはパッチでの提供を含み得る。本明細書中で使用される場合、固定用量または併用用量の製剤は、本明細書中に記載される化合物と少なくとも１つのさらなる治療剤との、活性成分の同時の共投与と同義である。
本明細書中で、炎症性疾患または状態の処置のための１つまたはそれより多くの標準的な治療を受けている被験体を処置するための方法もまた提供され、この方法は、本明細書中に記載される化合物を、この被験体に投与または共投与する工程を包含する。従って、本明細書中に記載される１つまたはそれより多くの化合物は、炎症性疾患もしくは状態、またはこれらの組み合わせの処置のための別の治療剤の投与前、投与中、または投与後に投与され得る。
一部の実施形態では、この被験体は、（ｉ）炎症性疾患もしくは状態の少なくとも１つの処置に対して実質的に抵抗性であるヒト、または（ｉｉ）炎症性疾患もしくは状態の処置での処置後に再発したヒト、あるいは（ｉ）と（ｉｉ）との両方のヒトであり得る。実施形態の一部では、この被験体は、炎症性疾患または状態の、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの処置（炎症性疾患または状態の標準的または実験的な処置が挙げられる）に対して抵抗性である。
上記治療剤は、本明細書中で開示される化合物（単数または複数）と組み合わせて使用される場合、例えば、参照される手引書、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに示される量、または資格を有する介護者、すなわち当業者に一般的に公知である量で使用され得る。本開示の方法において、このような他の治療剤（単数または複数）は、本明細書中に記載される化合物の投与前、投与と同時、または投与後に、投与され得る。特定の他の治療剤は、許容される場合、単一の製剤またはキットに組み合わせられ得る。例えば、錠剤、カプセル剤または液体製剤は、他の錠剤、カプセル剤または液体製剤と、１つの固定用量または併用用量の製剤またはレジメンに組み合わせられ得る。他の組み合わせ物が、別々に、同時に、または他の方法で与えられ得る。
上記応答基準のいずれかの改善は、本開示の方法によって特に提供される。
合成
本開示の化合物は、本明細書において開示されている方法、および本明細書における開示を考慮して明らかとなるであろうその慣習的な修正物、ならびに当該技術分野において周知の方法を使用して調製することができる。従来かつ周知の合成方法を、本明細書における教示に加えて使用することができる。式（Ｉ）の典型的な化合物、例えば式（Ｉ）もしくは他の式の１つもしくは複数により説明される構造を有する化合物、または本明細書において開示されている化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化類似体の合成は、以降の実施例に記載されているように達成することができる。
一般的な合成
本開示による化合物の典型的な実施形態は、以下に記載する一般的な反応スキームおよび／または実施例を使用して合成することができる。一般的なスキームは、出発材料の、類似の構造を有する他の材料との置換により変更され、結果としてそれに応じて異なる生成物をもたらすことができることが、本明細書における記載を考慮して明らかとなるであろう。それに応じた生成物をもたらすために出発材料をどのように変更し得るかについての無数の実施例を提供するために、合成を以下に記載する。出発材料は、典型的に、商業的供給源から得るか、または本開示の実施形態である化合物を合成するための公開された方法を使用して合成され、合成される化合物の構造の検査は、各置換基の同一性を提示するであろう。最終生成物の同一性は、一般的に、本明細書における実施例を考慮して、単純な検査の方法により必要な出発材料の同一性を明らかにするであろう。本明細書中の反応スキーム中で使用される基の標識（例えば、Ｒ１、Ｒａ）は、説明の目的のみのためであり、そして他に特定されない限り、式（Ｉ）または本明細書中に記載される任意の式の化合物、あるいはその局面または断片を記載するために他の箇所で使用される標識と、名称または機能が必ずしも一致する必要はない。
合成反応パラメーター
本開示の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、例えば、以下の一般的な方法および手順を使用して、調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他に記載されない限り、他のプロセス条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質または溶媒に応じて変化し得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順によって、当業者により決定され得る。
さらに、当業者に明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防ぐために、従来の保護基が必要であるかもしれない。種々の官能基のための適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は、当該分野において周知である。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９） Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、およびそこに引用される参考文献に記載されている。
さらに、本開示の化合物は、１つまたはそれより多くの不斉（「キラル」）中心を含み得る。従って、所望であれば、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体が富化された混合物として、調製または単離され得る。全てのこのような立体異性体（および富化された混合物）は、他に示されない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化された混合物）は、例えば、当該分野において周知である、光学活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して、調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、およびキラル分割試薬などを使用して、分離され得る。
以下の反応のための出発物質は、一般的に公知である化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな改変によって調製され得る。例えば、これらの出発物質のうちの多くは、市販の供給源、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）から入手可能である。他のものは、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５、および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）、ならびにＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準的な参考書に記載される手順またはその明らかな改変によって調製され得る。
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それと一緒に記載される反応の条件下で不活性である溶媒をいう（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、およびピリジンなどが挙げられる）。そうではないことが特定されない限り、本開示の反応において使用される溶媒は、不活性有機溶媒であり、そしてそれらの反応は、不活性ガス下、好ましくは窒素下で、行われる。
用語「ｑ．ｓ．」は、記載される機能を達成するため、例えば、溶液を所望の体積（すなわち、１００％）にするために十分な量を添加することを意味する。
本明細書中に提供される化合物は、以下に提供される一般的なスキームに従って合成され得る。下記のスキームにおいて、そこに示される化合物の各々は、任意の工程において存在する保護基を必要に応じて有し得ることが理解されるべきである。標準的な保護基は、十分に当業者の知識の範囲内である。
スキーム１は、本明細書中に提供される化合物（例えば、式Ｉの化合物）の合成のための例示的な合成経路を示す。式Ｉの化合物、または本明細書中に開示される他の式または化合物は代表的に、最初に分子コア５０３を提供し、次に所望のＲ１置換基を、適切なカップリング条件（例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング）を使用して結合させ、そして所望のフェニルアミド置換基（フェニルにおいてＲ２～Ｒ６により置換される）を、適切なアミドカップリング条件を使用して結合させることによって、調製される。スキーム１において、Ｙ、Ｚ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は、本明細書中で定義されるとおりであり、環Ｙ’は、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の間に１つまたは２つの二重結合を必要に応じて含み、Ｒ５１は脱離基（例えば、ハロ）；でありＲ５２はＣ１～６アルキルであり；Ｒ５３は、ヒドロキシまたは脱離基（例えば、ハロ）であり；Ｒ５４は、カップリング反応を起こすために適切な部分（例えば、ボロン酸またはハロ）であり；Ｒ５５はＯ（すなわち、オキソ）またはＮであり、ここでＲ５５がＮである場合、Ｒ５５は、Ｅ１への必要に応じた環の構成要素であり；Ｅ１は、Ｒ５５で必要に応じて環化する二重結合したＮの付加物であるか、またはＥ１は、単結合したＮ保護基およびＲ８であり得；そしてＲ５６は、金属触媒カップリング反応を起こすために適切な部分（例えば、ハロ、またはボロン酸もしくはそのエステル）である。
スキーム１において、化合物５０１は、化合物５０２と、標準的な求核置換条件下（例えば、塩基を使用）で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中で、必要に応じて不活性雰囲気下で反応して、化合物５０３を提供する。一般に、化合物５０２は、水酸化カリウムまたはブチルリチウムなどの強塩基を使用して脱保護され、次いで化合物５０１と接触させられる。この反応は、不活性溶媒中、例えば、ジクロロメタンまたはＴＨＦ中で行われる。この反応は代表的に、約－７８～０℃の温度で約５分間～約１時間、または約０～５０℃の温度で約１時間～約１２時間行われる。この反応が実質的に完了したら、その生成物である化合物５０３を、従来の手段により単離する。
化合物５０３は、化合物５０７と、標準的な金属触媒カップリング条件下（例えば、パラジウム触媒を使用）で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、水など）中で、必要に応じて不活性雰囲気下でカップリングして、化合物５０８を提供する。化合物５０７は、式Ｒ１－Ｒ５４の適切な誘導体である。Ｒ５４がボロン酸－Ｂ（ＯＨ）２またはそのエステルである場合、化合物５０７は、Ｒ５６がハロゲン（例えば、Ｂｒ）である化合物５０３とカップリングする。Ｒ５４がハロゲンである場合、化合物５０３は、最初に適切なボロン源、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンとカップリングして、ボロン酸またはそのエステルを、Ｒ５６で提供し得る。このカップリング反応は、不活性溶媒中、例えば、水性Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で、マイルドな塩基、例えば、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムの存在下で行われる。
スキーム１
Figure 2022509509000087
 この反応は代表的に、適切な配位子を有する金属触媒、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）の存在下で、約６０～１５０℃の温度で、１０分間～約１２時間行われる。この反応が実質的に完了したら、その生成物である化合物５０８を、従来の手段により単離する。
化合物５０８は、Ｅ１を除去するために十分な酸性条件下で反応させられる。例えば、Ｅ１がＮに二重結合している場合、例えば、Ｅ１がジフェニルメチンである場合、化合物５０８は、水またはアルコールの存在下で、酸と接触させられ得る。例えば、化合物５０８は、適切な溶媒中、例えば、メタノール／ジオキサン中で、ＨＣｌと接触されられ得る。あるいは、Ｅ１がＮに単結合している場合、例えば、Ｅ１がトリチルまたはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである場合、化合物５０８は、酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）と、不活性溶媒（例えば、ジオキサンまたはジクロロメタン）中で接触されられ得る。Ｅ１の除去後、化合物５０８のＮ－Ｈ誘導体は、化合物５０５と、標準的なアミドカップリング条件下で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中で、必要に応じて不活性雰囲気下で反応して、化合物５１０を提供する。 化合物５０５において、Ｒ５３は、脱離基（例えば、ハロ）、または－ＯＨであり得る。Ｒ５３が－ＯＨである場合、化合物５０５は、適切な薬剤、例えばＨＡＴＵを使用して活性化され、そして化合物５０８と、塩基（例えば、有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で接触させられる。この反応は、不活性溶媒中で、例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦまたはＴＨＦ中で行われる。Ｒ５３が脱離基である場合、化合物５０５は、化合物５０８と、塩基（例えば、有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒中、例えば、ジクロロメタンまたはＴＨＦ中で接触させられる。この反応は代表的に、約０～３０℃の温度で、約５分間～約１２時間行われる。この反応が実質的に完了したら、その生成物である化合物５１０を、従来の手段により単離する。
あるいは、スキーム１において、化合物５０３は、Ｅ１を除去するために十分な酸性条件下で反応させられる。例えば、Ｅ１がＮに二重結合している場合、例えば、Ｅ１がジフェニルメチンである場合、化合物５０３は、水またはアルコールの存在下で、酸と接触させられ得る。例えば、化合物５０３は、適切な溶媒中、例えば、メタノール／ジオキサン中で、ＨＣｌと接触されられ得る。あるいは、Ｅ１がＮに単結合している場合、例えば、Ｅ１がトリチルまたはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである場合、化合物５０３は、酸（例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）と、不活性溶媒（例えば、ジオキサンまたはジクロロメタン）中で接触されられ得る。Ｅ１の除去後、化合物５０３のＮ－Ｈ誘導体は、化合物５０５と、標準的なアミドカップリング条件下で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中で、必要に応じて不活性雰囲気下で反応して、化合物５０６を提供する。化合物５０５において、Ｒ５３は、脱離基（例えば、ハロ）、または－ＯＨであり得る。Ｒ５３が－ＯＨである場合、化合物５０５は、適切な薬剤、例えばＨＡＴＵを使用して活性化され、そして化合物５０３と、塩基（例えば、有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で接触させられる。この反応は、不活性溶媒中で、例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦまたはＴＨＦ中で行われる。Ｒ５３が脱離基である場合、化合物５０５は、化合物５０３と、塩基（例えば、有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、不活性溶媒中、例えば、ジクロロメタンまたはＴＨＦ中で接触させられる。この反応は代表的に、約０～３０℃の温度で、約５分間～約２４時間行われる。この反応が実質的に完了したら、その生成物である化合物５０６を、従来の手段により単離する。
化合物５０６は、化合物５０７と、標準的な金属触媒カップリング条件下（例えば、パラジウム触媒を使用）で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、水など）中で、必要に応じて不活性雰囲気下でカップリングして、化合物５１０を提供する。化合物５０７は、式Ｒ１－Ｒ５４の適切な誘導体である。Ｒ５４がボロン酸－Ｂ（ＯＨ）２またはそのエステルである場合、化合物５０７は、Ｒ５６がハロゲン（例えば、Ｂｒ）である化合物５０６とカップリングする。Ｒ５４がハロゲンである場合、化合物５０６は、最初に適切なボロン源、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンとカップリングして、ボロン酸またはそのエステルを、Ｒ５６で提供し得る。このカップリング反応は、不活性溶媒中、例えば、水性Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で、マイルドな塩基、例えば、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムの存在下で行われる。この反応は代表的に、適切な配位子を有する金属触媒、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）の存在下で、約６０～１５０℃の温度で、１０分間～約１２時間行われる。この反応が実質的に完了したら、その生成物である化合物５１０を、従来の手段により単離する。
化合物５１０は、Ｙ’－Ｚで必要に応じて還元されて、化合物５１１においてのように環Ｙ－Ｚを形成する。化合物５１０は、Ｙ’－Ｚで、還元剤（例えば、水素）、および金属触媒を含む適切な条件下で、必要に応じて不活性溶媒中で還元される。例えば、化合物５１０は、加圧水素ガス（例えば、２０～５０００ｐｓｉ）および酸化白金と、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、酢酸エチル、メタノール）中で、０～３０℃で約３０分間～約１２時間、接触させられる。一般に、化合物５１０は、標準的な水性加水分解条件下（例えば、塩基または酸を使用）で、適切な水性媒体（例えば、ＴＨＦと水、エタノールと水など）中で、必要に応じて不活性雰囲気下で加水分解されて、化合物５１１を提供する。この反応は代表的に、約０～３０℃の温度で約１０分間～約１時間、またはより高い温度、すなわち３０～１００℃で、約１０分間～約１時間、行われる。この反応が実質的に完了したら、式Ｉの生成物を、従来の手段により単離する。
Ｒ１置換基は、Ｅ１部分の除去の前（スキーム１に示されるように）または後のいずれに付加されてもよいことが、理解される。従って、Ｒ１部分は、スキーム１に示されるように、コア－Ｅ１化合物５０３に、カップリング反応条件下で、式Ｒ１－Ｒ５４の適切な試薬とカップリングされ得る。あるいは、Ｒ１部分は、スキーム１に示されるように、コア化合物５０６に、式Ｒ１－Ｒ５４の適切な試薬を用いてカップリングされ得、その後、化合物５０５と反応し得る。
必要に応じた合成
一部の実施形態では、化合物５０１は、スキーム２に図示される経路により合成され得る。例えば、化合物５０１－１の合成のための代替の経路が、スキーム２に示されている。スキーム２の実施形態において、Ｒ５７は、Ｈ、アルコキシ、またはＯＨであり、そしてＲ５１は、ハロ、例えばブロモまたはクロロである。化合物５１５は、カルボニル含有部分、例えば、アルデヒド、エステル、またはカルボン酸の還元に適した条件下で、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中で、必要に応じて不活性雰囲気下で還元されて、化合物５１６を提供する。この還元反応は、不活性溶媒中、例えばＴＨＦ中で行われ、この中で、化合物５１５が、還元剤、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、またはボランと接触させられる。この反応は代表的に、約０～１００℃の温度で約１０分間～約２４時間行われる。この反応が実質的に完了したら、生成物である化合物５１６を、従来の手段により単離する。化合物５１６はハロゲン化されて、化合物５０１－１を提供する。このハロゲン化反応は、不活性溶媒中、例えばジクロロメタン中で行われ、この中で、化合物５１６が適切な脱水素試薬、例えば四臭化炭素およびトリフェニルホスフィン、またはＨＣｌと接触させられる。この反応は代表的に、約０～５０℃の温度で約１０分間～約２４時間行われる。この反応が実質的に完了したら、生成物である化合物５０１－１を、従来の手段により単離する。
スキーム２
Figure 2022509509000088
一部の実施形態では、化合物５０８は、スキーム３に図示される経路により合成され得る。例えば、化合物５０８－１の合成のための代替の経路が、スキーム３に示されており、ここで環Ｙ－Ｚは、テトラヒドロイソキノリニルを形成している。スキーム３の実施形態において、Ｒ５４はボロン酸－Ｂ（ＯＨ）２であり、Ｒ５５はＯであり、Ｅ１は保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）であり、そしてＥ１とＲ５５との間に必要に応じた環は存在しない。Ｒ５２は、上で定義されたとおりである。化合物５２０は、化合物５０７と、標準的な金属触媒カップリング条件下（例えば、パラジウム触媒を使用）で、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、水など）中で、必要に応じて不活性雰囲気下でカップリングして、化合物５２１を提供する。このカップリング反応は、不活性溶媒中、例えば水性Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で、マイルドな塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で行われる。この反応は代表的に、適切な配位子を有する金属触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下で、約６０～１５０℃の温度で約１０分間～約１２時間行われる。この反応が実質的に完了したら、生成物である化合物５２１を、従来の手段により単離する。化合物５２１は、化合物５２２と、Ｈｅｃｋ金属触媒カップリング条件下（例えば、パラジウム触媒を使用）で、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中で、必要に応じて不活性雰囲気下でカップリングして、化合物５２３を提供する。化合物５２２は、適切なアクリレート誘導体である。このカップリング反応は、不活性溶媒中、例えば水性Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で、マイルドな塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行われる。この反応は代表的に、金属触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下で、約６０～１５０℃の温度で約１０分間～約１２時間行われる。化合物５２３は、還元剤（例えば、水素）、および金属触媒を含む適切な条件下で、必要に応じて不活性溶媒中で還元される。例えば、化合物５２３は、加圧水素ガス（例えば、２０～５０００ｐｓｉ）および炭素担持パラジウム（例えば、１０％ Ｐｄ／Ｃ）と、不活性溶媒（例えば、メタノールおよびＴＨＦ）中で、０～１００℃で約３０分間～約１２時間接触する。この反応が実質的に完了したら、生成物である化合物５０８－１を、従来の手段により単離する。
スキーム３
Figure 2022509509000089
一部の実施形態では、化合物５１１は、スキーム４に図示される経路により合成され得る。例えば、化合物５１０－１の合成のための代替の経路がスキーム４に示されており、ここで環Ｙ－Ｚは、テトラヒドロキノリニルまたはクロマンを形成している。スキーム４において、Ｘ３は、ＯまたはＮであり、そしてＹ’－Ｚは、クロメニルまたはキノリニルを形成している。Ｒ５２は、上記のとおりである。化合物５１０－１の反応は、標準的な還元条件下で行われて、化合物５１０－２を提供する。化合物５１０－１は、還元剤（例えば、水素）、および金属触媒を含む適切な条件下で、必要に応じて不活性溶媒中で還元される。例えば、化合物５１０－１は、加圧水素ガス（例えば、２０～５０００ｐｓｉ）および酸化白金と、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、酢酸エチル、メタノール）中で、０～３０℃で約３０分間～約１２時間接触させられる。生成物である化合物５１０－２を、従来の手段により単離する。化合物５１０－２は、標準的な水性加水分解条件下（例えば、塩基または酸を使用）で、適切な水性媒体（例えば、ＴＨＦと水、エタノールと水など）中で、必要に応じて不活性雰囲気下で加水分解されて、化合物５１１－１を提供する。この反応は代表的に、約０～３０℃の温度で約１０分間～約１時間、またはより高い温度、すなわち３０～１００℃で約１０分間～約１時間行われる。この反応が実質的に完了したら、化合物５１１－１を、従来の手段により単離する。
スキーム４
Figure 2022509509000090
一部の実施形態では、化合物５１５は、スキーム５に図示される経路により合成され得る。例えば、化合物５１５－１の合成のための代替の経路がスキーム５に示されており、ここで環Ｙ’－Ｚは、クロメニルを形成している。スキーム５において、Ｒ５６は、上記の通りであり、そしてＲ５７はメトキシである。化合物５２５の化合物５２７を形成するための反応は、化合物５２５をアルキン５２６および金属触媒（例えば、塩化銅（ＩＩ））と、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で接触させることにより行われる。この反応は代表的に、約０～３０℃の温度で約１０分間～約２４時間行われる。この反応が実質的に完了したら、生成物である化合物５２７を、従来の手段により単離する。次いで、化合物５２７は、標準的な条件下（例えば、金触媒を使用）で、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、必要に応じて不活性雰囲気下で環化して、化合物５１５－１を提供する。この反応は代表的に、金属触媒（例えば、（ＣＨ３ＣＮ）［（２－ビフェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン］金（Ｉ）ヘキサフルオロアンチモネート）の存在下で、約０～３０℃の温度で約１０分間～約１２時間行われる。この反応が実質的に完了したら、生成物である化合物５１５－１を、従来の手段により単離する。
スキーム５
Figure 2022509509000091
本明細書中に提供される方法において使用するための適切に置換された化合物は、市販の供給源から購入され得るか、または公知の方法により合成され得る。化合物５１１の異性体の分割は、必要に応じて、標準的なキラル分離／分割条件（例えば、クロマトグラフィー、結晶化など）を使用して行われ得る。
本明細書中に記載される新規化合物を調製するための方法は、例えば反応スキームおよび以下の実施例に記載される、適切な手順を用いて、当業者に明らかである。
実施例１
Figure 2022509509000092
８－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン－５－カルボン酸エチル（１Ａ）の合成： ４－ブロモ－２，３－ジヒドロキシ安息香酸エチル（１６．８ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６８ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４．５ｇ、３２２ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（１８．３ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そしてこの反応物を１２０℃まで６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この物質を、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出して、化合物１Ａを得た。
（８－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン－５－イル）メタノール（１Ｂ）の合成： 化合物１Ａ（１６．０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ４の溶液（１６７ｍＬ、３３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を４０℃で加熱し、そして４時間撹拌した。完了したら、この混合物を０℃まで冷却し、氷水でクエンチし、そして３０分間撹拌した。この混合物をａｑ．２Ｎ ＨＣｌで酸性（ｐＨ約４～５）にし、そして４０℃まで２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてそのｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で調整し（ｐＨ約８～９）、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この物質を、２３０～４００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出して、化合物１Ｂを得た。
５－ブロモ－８－（ブロモメチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（１Ｃ）の合成： １Ｂ（１２．０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１９．２ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（２４．４ｇ、７３．４ｍｏｌ）を０℃で添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この物質を、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてヘキサン中４～１０％のＥｔＯＡｃで溶出して、化合物１Ｃを得た。
（Ｓ）－３－（８－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパン酸メチル（１Ｄ）の合成： －（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセテート（９．７０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２９１ｍＬ）中の撹拌溶液に、（－）－シンコニジン（１．１４ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＫＯＨ（７８ｍＬ、５０％ａｑ）を添加し、その後、化合物１Ｃ（１３．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして１５分間撹拌した。ＤＣＭを添加し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製化合物１Ｄをいかなる精製も行わずに使用した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸メチル（１Ｅ）の合成： １Ｄ（２２．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（１５４ｍＬ、４Ｎ）を添加した。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解させ、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。その水層を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ約８に調整し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この物質を、２３０～４００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、そしてＤＣＭ中２％のＭｅＯＨで溶出して、ラセミ体１Ｅの６０：４０の混合物を得た。この異性体の混合物をＳＦＣにより精製して、化合物１Ｅを得た。化合物１Ｅ（７．００ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０．０ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（２２．１ｍＬ、４Ｎ）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物１Ｅを得た。
Figure 2022509509000093
（Ｓ）－３－（８－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸メチル（１Ｆ）の合成： １Ｅ（１１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．７ｍＬ）中の撹拌溶液に、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、次いでＤＣＭおよび水をこの反応混合物に添加した。その水層を分離し、そしてＤＣＭで抽出した（２回）。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その物質を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（０～５０％）で溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸メチル（１Ｇ）の合成： １Ｆ（１５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＫＯＡｃ（９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応容器を窒素でフラッシュし、次いで９０℃まで１時間加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水をこの反応混合物に添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その有機層を水（４回）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その物質を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（０～５０％）で溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸メチル（１Ｈ）の合成： マイクロ波バイアルに、ジオキサン（０．６ｍＬ）中の１Ｇ（４７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、およびａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（０．１２ｍＬ、２Ｍ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３０分間撹拌した。ＥＡおよび水を添加し、そしてこの混合物をｐＨ約３～４まで酸性にした。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を加水分解されたエステルと一緒に得、さらに精製せずに使用した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸（１）の合成： １Ｈ（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 521.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 9.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H),7.74 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.56 -7.45 (m, 2H), 7.28 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 6.82 - 6.72(m, 2H), 4.64 (td, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m,2H), 3.67 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.0, 9.6 Hz,1H)。
実施例２
Figure 2022509509000094
１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－アミン（２Ａ）の合成： １－ブロモイソキノリン－３－アミン（１．５６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中の撹拌溶液に、３，３－ジメチル－１－（トリフルオロメチル）－１，２－ベンゾヨードキソール（２．２２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびトリス（トリメチルシリル）シリルクロリド（２．２ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃まで１時間加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水をこの反応混合物に添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その有機層を水（４回）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その物質を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（０～２０％）で溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－アミン（２Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示された方法に従って、トリメチルボロキシンおよび２Ａで出発して調製した。
３－ブロモ－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン（２Ｃ）の合成： ２Ｂ（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（２．５ｍＬ、４８％溶液）中の撹拌溶液に、Ｂｒ２（０．０７ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１０分間維持し、この時点で、ＮａＮＯ２（８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）中の溶液として添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、この間に、室温までゆっくりと昇温させた。この反応を重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で濃縮した。この物質を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸メチル（２Ｄ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示された方法に従って、１Ｇおよび２Ｃで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸（２）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、２Ｄで出発して調製した。MS (m/z) 573.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (dd, J = 16.5, 8.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4,1.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.3 Hz, 1H),7.92 - 7.77 (m, 1H), 7.51 (td, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.14 (q, J = 7.9 Hz, 2H),6.93 - 6.76 (m, 2H), 4.79 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 3.96 (m, 4H), 3.21 (ddd, J =38.1, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H)。
実施例３
ビスｂｏｃ－１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－アミン（３Ａ）の合成： ２Ａ（９５５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（１．１４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．７９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）および４－（ジメチルアミノ）ピリジン（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を加熱還流させ、そして９０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭおよび水をこの反応混合物に添加した。その水層を分離し、そしてＤＣＭで抽出した（２回）。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その物質を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（０～１０％）で溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
Figure 2022509509000095
ビス（ｂｏｃ）－４－（トリフルオロメチル）－１－ビニルイソキノリン－３－アミン（３Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示された方法に従って、ビニルボロン酸ピナコールエステルおよび３Ａで出発して調製した。
ビスＢｏｃ－１－エチル－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－アミン（３Ｃ）の合成： ３Ｂ（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％炭素担持Ｐｄ（１５ｍｇ）を添加した。この反応物を、バルーンを使用してＨ２ガス下に置いた。１時間激しく撹拌した後に、この混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
１－エチル－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－アミン（３Ｄ）の合成： ３Ｃ（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、次いで濃縮した。次いで、ＤＣＭおよび飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を添加した。その水層を分離し、そしてＤＣＭで抽出した（３回）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた表題化合物の粗製物質を、さらに精製せずに使用した。
３－ブロモ－１－エチル－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン（３Ｅ）の合成： 表題化合物を、実施例２の化合物２Ｃの合成について提示された方法に従って、３Ｄで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸メチル（３Ｆ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示された方法に従って、１Ｇおよび３Ｅで出発して調製した。
（（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（１－エチル－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸（３）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、３Ｆで出発して調製した。MS (m/z) 588.4 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.3,1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.3 Hz, 1H),7.84 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 14.6, 8.4, 6.3 Hz, 1H),7.19 - 7.07 (m, 2H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 4.81 - 4.59 (m, 1H), 4.38 - 4.01 (m,2H), 3.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.21 (ddd, J = 30.6, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.91(ddd, J = 17.6, 13.9, 9.5 Hz, 1H), 1.34 (td, J = 7.5, 2.0 Hz, 3H)。
実施例４
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（８－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（４Ａ）の合成： （Ｒ）－２，５－ジヒドロ－３，６－ジメトキシ－２－イソプロピルピラジン（０．４４ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（８．１ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．６ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍの溶液）を－７８℃で滴下により添加した。２５分間撹拌した後に、１Ｃ（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（１３ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、そしてこの反応混合物を室温まで温めた。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（４Ｂ）の合成： ４Ａ（３０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸（３０８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５４７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をトルエン（５．８ｍＬ）に溶解させ、そして１００℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後に、ＥｔＯＡｃおよび水をこの反応混合物に添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その物質を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（０～５０％）で溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
Figure 2022509509000096
（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸メチル（４Ｃ）の合成： ４Ｂ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でａｑ．ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２Ｍ）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いでｓａｔ ａｑ．ＮａＨＣＯ３に注意深く注いだ。次いで、ＥｔＯＡｃをこの混合物に添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（２回、約１０ｍＬ）および２－ＭｅＴＨＦ（１回、約１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その物質を、ＭｅＯＨ中のＤＣＭ（０～５％）で溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸メチル（４Ｄ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリドおよび４Ｃで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（４）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、４Ｄで出発して調製した。MS (m/z) 526.0 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.49 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.86 (d, J =7.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.73 (ddd, J = 10.1, 8.2, 5.0 Hz, 1H),4.29 (dd, J = 4.9, 3.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 3.9, 3.4 Hz, 2H), 3.21 (dd, J =14.1, 5.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.1, 10.1 Hz, 1H)。
実施例５
Figure 2022509509000097
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸メチル（５Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジクロロベンゾイルクロリドおよび４Ｃで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸（５）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、５Ａで出発して調製した。MS (m/z) 560.0 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.32 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.81 (ddd, J = 10.8, 8.4, 4.3 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 4.18(t, J = 4.1 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.1, 10.8Hz, 1H)。
実施例６
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロベンズアミド）プロパン酸メチル（６Ａ）の合成： ２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロ安息香酸（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、４Ｃ（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水をこの反応混合物に添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その物質を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（０～１００％）で溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
Figure 2022509509000098
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－２－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロベンズアミド）プロパン酸（６）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、６Ａで出発して調製した。MS (m/z) 574.0 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.48 (td, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.30 - 6.88 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H),6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J = 9.7, 8.0, 5.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m,2H), 4.16 (q, J = 3.2 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 14.4, 5.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J =14.4, 9.7 Hz, 1H)。
実施例７
Figure 2022509509000099
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－２－（２－フルオロ－６－メチルベンズアミド）プロパン酸メチル（７Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例６の化合物６Ａの合成について提示された方法に従って、２－フルオロ－６－メチル安息香酸および４Ｃで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－２－（２－フルオロ－６－メチルベンズアミド）プロパン酸（７）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、７Ａで出発して調製した。MS (m/z) 522.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H),7.33 - 7.20 (m, 1H), 7.08 - 6.90 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.77 (ddd, J = 11.0, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 3.5 Hz, 2H),4.17 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 14.1,11.0 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H)。
実施例８
Figure 2022509509000100
（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）安息香酸メチル（８Ａ）の合成： 撹拌棒を入れた耐圧容器に、４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸メチル（４４８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリン塩酸塩（４１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトルエン（３．６ｍＬ）を添加した。次いで、この反応容器を密封し、９０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、そしてその濾液を減圧下でエバポレートして乾固させた。得られた表題化合物の粗製物質を、さらに精製せずに使用した。
（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）安息香酸（８Ｂ）の合成： ８Ａ（４１４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ａｑ．ＬｉＯＨ（６．４ｍＬ、１Ｍ）を添加した。この反応混合物を５０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そしてそのｐＨを、１ＭのＨＣｌを使用して２～３に調整した。この反応物を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃおよび水を添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
Figure 2022509509000101
メチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－５－（（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メチル）－２，５－ジヒドロピラジン（８Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示された方法に従って、４Ａで出発して調製した。
５－（８－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－１，３，６－トリメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８Ｄ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示された方法に従って、５－ブロモ－１，３，６－トリメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンおよび８Ｃで出発して調製した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸メチル（８Ｅ）の合成： ８Ｄ（１３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．９ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でａｑ．ＨＣｌ（０．７２ｍＬ、２Ｍ）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮した。その物質を、ＭｅＯＨ中のＤＣＭ（０～２０％）で溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸メチル（８Ｆ）の合成： ８Ｅ（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、８Ｂ（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．８ｍＬ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５分間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭおよび水を添加し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その物質を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸メチルアトロプ異性体１（８Ｇ）および（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸メチルアトロプ異性体２（８Ｈ）の調製： ８Ｆを、その２つのジアステレオマーアトロプ異性体に、５０％のＭｅＯＨ／ＴＦＡ共溶媒を使用して、３ｍＬ／分の流量で、ＩＣ ５μｍ ４．６×１００ｍｍカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。表題化合物を、最初に溶出するピークおよび２番目に溶出するピークに対応させて、８Ｇおよび８Ｈと同定した。
Figure 2022509509000102
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体１（８）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、キラルＨＰＬＣからの最初に溶出するピークである８Ｇで出発して調製した。MS (m/z) 669.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 17.5, 7.9 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 11.3 Hz,3H), 6.51 (dd, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.48 (m,1H), 4.25 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.66(s, 48H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 0H), 2.85(ddd, J = 47.7, 14.0, 9.9 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 2.3 Hz, 3H)。
実施例９
Figure 2022509509000103
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体２（９）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、キラルＨＰＬＣから２番目に溶出するピークである８Ｈで出発して調製した。MS (m/z) 669.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (dd, J = 17.6, 7.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 12.6,9.8 Hz, 3H), 6.51 (dd, J = 12.1, 7.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 1H), 4.74 - 4.48(m, 1H), 4.25 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 3H), 3.96 (dd, J = 11.5, 3.6Hz, 1H), 3.69 (s, 49H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (s, 4H), 3.11 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz,0H), 2.85 (ddd, J = 47.6, 13.9, 9.9 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 2.3 Hz, 3H)。
４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０Ａ）の合成： ４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸（５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルアルコール（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９．２ｇ、４２．２ｍｏｌ）を添加し、その後、４－ジメチルアミノピリジン（０．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、そしてクエン酸の１０％水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この物質をヘキサンに懸濁させ、その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下でエバポレートして、化合物１０Ａを得た。MS (m/z) 236.6 [M+H-C4H8]+。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.56 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０Ｂ）の合成： ４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０Ａ）（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－アミン（８５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９０４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素でスパージし、次いで９０℃まで１２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧下でエバポレートして、化合物１０Ｂを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋。
（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）安息香酸（１０Ｃ）の合成： （Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０Ｂ）（１８８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出して、化合物１０Ｃを得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸メチル（１０Ｄ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ｆの合成について提示された方法に従って、１０Ｃおよび８Ｅで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸（１０）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、１０Ｄで出発して調製した。MS (m/z) 641.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (dd, J = 14.0, 7.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.70 (m, 2H),6.59 - 6.36 (m, 3H), 4.73 - 4.44 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.29 - 4.09 (m, 4H),3.40 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.83 (ddd, J = 45.4, 13.9, 9.8Hz, 1H), 2.03 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.84 - 1.45 (m, 0H), 0.93 (td, J = 7.4, 1.7Hz, 3H)。
実施例１１
Figure 2022509509000104
メチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－５－（（８－（３－メトキシナフタレン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メチル）－２，５－ジヒドロピラジン（１１Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示された方法に従って、２－ブロモ－３－メトキシナフタレンおよび８Ｃで出発して調製した。
メチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－５－（（８－（３－メトキシナフタレン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メチル）－２，５－ジヒドロピラジン（１１Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ｄの合成について提示された方法に従って、１１Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（３－メトキシナフタレン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸メチル（１１Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、１１Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（３－メトキシナフタレン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸（１１）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、１１Ｃで出発して調製した。MS (m/z) 520.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.76(m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.21 - 7.09(m, 2H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m,1H), 4.29 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 3.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.21(dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, 1H)。
実施例１２
Figure 2022509509000105
４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－アミン（１２Ａ）の合成： ３－アミノイソキノリン（１５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中の撹拌溶液に、３，３－ジメチル－１－（トリフルオロメチル）－１，２－ベンゾヨードキソール（４１２．１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリス（トリメチルシリル）シリルクロリド（０．３５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃まで１時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、そしてヘキサン中のＥｔＯＡｃを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン（１２Ｂ）の合成： １２Ａ（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（６．９ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｂｒ２（０．１３ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１０分間維持し、この時点で、ＮａＮＯ２（１４７．９６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、予め作製した水（５ｍＬ）中の溶液として添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで６０分間昇温させた。この反応を重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、そしてＨｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
３－（８－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－４－（トリフルオロメチル）イソキノリン（１２Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示された方法に従って、１２Ｂおよび８Ｃで出発して調製した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸メチル（１２Ｄ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ｄの合成について提示された方法に従って、１２Ｃで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸メチル（１２Ｅ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、１２Ｄで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（４－（トリフルオロメチル）イソキノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）プロパン酸（１２）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、１２Ｅで出発して調製した。MS (m/z) 560.4 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.10 (dd, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 8.39 -8.30 (m, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.88(ddd, J = 7.9, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.14 (q, J =8.0 Hz, 2H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 4.81 - 4.59 (m, 1H), 4.38 - 4.04 (m, 4H),3.22 (ddd, J = 32.6, 13.8, 5.2 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 23.2, 13.9, 9.8 Hz, 1H)。
実施例１３
１，４－ジブロモ－２，３－ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１３Ａ）の合成： １，４－ジブロモ－２，３－ジメチルベンゼン（７００．０ｇ、２．６５２ｍｏｌ）の四塩化炭素（５．６Ｌ）中の撹拌溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９４４．０ｇ、５．３０４ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１０．９２ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドで濾過し、そしてこのパッドをＥＡで洗浄した。その濾液を集め、減圧下で濃縮し、そして石油エーテル中２％のＥＡで溶出する１００～２００メッシュのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
Figure 2022509509000106
４，７－ジブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（１３Ｂ）の合成： 化合物１３Ａ（１００．０ｇ、０．２３７ｍｏｌ）のトルエン（１Ｌ）中の撹拌溶液に、活性アルミナ（１８．１３ｇ、５．４５３ｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドで濾過し、そしてこのパッドをＥＡで洗浄した。その濾液を集め、減圧下で濃縮し、そして石油エーテル中８％のＥＡで溶出する１００～２００メッシュのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－カルバルデヒド（１３Ｃ）の合成： 化合物１３Ｂ（３０ｇ、０．１０８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）中の撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（１８．１３ｇ、０．２１６ｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．６Ｍ、７４．２ｍＬ、０．１１９ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１２．５ｍＬ、０．１６２ｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。この反応を水（０．２００Ｌ）の添加によりクエンチし、そしてＥＡで抽出した（０．５００Ｌ、２回）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、表題化合物をさらに精製せずに得た。
（７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）メタノール（１３Ｄ）の合成： 化合物１３Ｃ（２２ｇ、９６．８９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．４８４Ｌ）およびＭｅＯＨ（０．６６０Ｌ）中の撹拌溶液に、その温度を０℃未満に維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム（５．０４ｇ、９６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１時間かけて室温まで温めながら撹拌した。この反応を氷／水スラリーでクエンチし、そしてＥＡで抽出した（０．５００Ｌ、２回）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてヘキサン中２０％のＥＡで溶出する１００～２００メッシュのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
４－ブロモ－７－（ブロモメチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（１３Ｅ）の合成： 化合物１３Ｄ（２０．０ｇ、８７．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１８０Ｌ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（３４．３１ｇ、１３０．９ｍｍｏｌ）および四塩化臭素（４３．４ｇ、１３０．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてヘキサン中２～６％のＥＡで溶出する１００～２００メッシュのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－３－（７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパン酸メチル（１３Ｆ）の合成： ２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸メチル（１８．０ｇ、７１．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５４０Ｌ）中の撹拌溶液に、（－）－シンコニジン（２．０９１ｇ、７．１０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして水酸化カリウム（５０％、０．１４４Ｌ）、化合物１３Ｅ（１９．７１ｇ、６７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３時間にわたり室温まで温めながら撹拌した。この反応を水（０．１５０Ｌ）でクエンチし、そして室温で１５分間撹拌した。その水層をＤＣＭで抽出し（０．３００Ｌ、２回）、そして合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物を得、さらに精製せずに使用した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（１３Ｇ）の合成： 粗製化合物１３Ｆ（３８．０ｇ、８１．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．１９０Ｌ）中の撹拌溶液に、０℃でジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．２６６Ｌ）を添加した［注記：ＨＣｌの添加後、均一な溶液になる］。この反応混合物を、３日間にわたり室温まで温めながら撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水（０．４００Ｌ）に溶解させ、そしてＥＡで洗浄した（０．４００Ｌ、２回）。その水層を単離し、ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３で（約８）に調整し、そしてＥＡで抽出した（０．４００Ｌ、２回）。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭ中２％のＭｅＯＨで溶出する１００～２００メッシュのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３Ｇを異性体の６０：４０の混合物として得た。この異性体の混合物をキラルＳＦＣによりさらに精製して、表題化合物（ピーク２）を得た。ＳＦＣ条件： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（３０×２５０ｍｍ）５μ、６５％ ＣＯ２、３５％共溶媒（ＭｅＯＨ中０．５％のＤＥＡ）、９０．０ｇ／分、９０．０ｂａｒ、ＵＶ ２２５．０ｎｍ、スタック時間５．４０分間、１１０ｍｇ注入。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル塩酸塩（１３Ｈ）の合成： 化合物Ｇ（ＳＦＣピーク２、１０．２ｇ、３３．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１０２Ｌ）中の溶液に、０℃で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．０４１Ｌ、１３５．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温まで温めながら１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
Figure 2022509509000107
（Ｓ）－３－（７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸メチル（１３Ｉ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ｆの合成について提示された方法に従って、１０Ｃおよび１３Ｈで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（１３Ｊ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示された方法に従って、１３Ｉで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（１３Ｋ）の合成： １３Ｉ（１９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４．９ｍＬ）中の撹拌溶液に、３－ヨード－１，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびａｑ．Ｋ３ＰＯ４（１．１ｍＬ、１Ｍ）を添加した。この反応物を窒素で脱気し、そして９０℃で１５分間加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水をこの反応混合物に添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その物質を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（０～１００％）で溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸（１３）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、１３Ｋで出発して調製した。MS (m/z) 662.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J =8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H),6.45 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.12 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 12.2 Hz,1H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.07 (dt, J =12.2, 5.7 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.6, 9.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.76 (dd, J =14.3, 6.9 Hz, 1H), 1.53 (dp, J = 21.0, 7.4 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例１４
Figure 2022509509000108
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（１４Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ａの合成について提示された方法に従って、１３Ｅで出発して調製した。
（２Ｒ，５Ｓ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－５－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）メチル）－２，５－ジヒドロピラジン（１４Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示された方法に従って、１４Ａで出発して調製した。
５－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－１，３，６－トリメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１４Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、５－ブロモ－１，３，６－トリメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンおよび１４Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（７－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（１４Ｄ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示された方法に従って、１４Ｃで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（１４Ｅ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ｆの合成について提示された方法に従って、８Ｂおよび１４Ｄで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸（１４）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、１４Ｅで出発して調製した。MS (m/z) 653.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J =11.8, 7.7 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 2H),5.10 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.63 (dtd, J= 18.4, 9.2, 4.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.6, 3.7Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 4H),3.20 (s, 4H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.90 (dt, J = 14.5, 9.6 Hz, 1H), 2.05 (d, J= 7.9 Hz, 3H)。
実施例１５
Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（１５Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ｆの合成について提示された方法に従って、１０Ｃおよび１４Ｄで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸（１５）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、１５Ａで出発して調製した。MS (m/z) 625.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.8, 7.7 Hz,1H), 6.95 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (dd,J = 11.3, 2.8 Hz, 2H), 5.17 - 5.03 (m, 2H), 4.77 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.61(dddd, J = 15.5, 10.1, 8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.39 (d, J =1.1 Hz, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 14.4, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 14.4,9.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.77 (ddd, J = 14.0, 7.1, 3.3 Hz, 1H),1.53 (ddt, J = 17.6, 14.3, 7.5 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Figure 2022509509000109
 実施例１６
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（７－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（１６Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｂの合成について提示された方法に従って、（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸および１４Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（７－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（１６Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示された方法に従って、１６Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（７－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸メチル（１６Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリドおよび１６Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（７－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（１６）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、１６Ｃで出発して調製した。MS (m/z) 510.0 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 9.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.61(m, 2H), 7.49 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.08(m, 2H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.22 - 5.09 (m, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 3H),3.16 (dd, J = 14.6, 4.7 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.6, 10.4 Hz, 1H)。
Figure 2022509509000110
 実施例１７
Figure 2022509509000111
（Ｓ）－３－（７－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸メチル（１７Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジクロロベンゾイルクロリドおよび１６Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（７－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸（１７）： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、１７Ａで出発して調製した。MS (m/z) 542.0 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.63(m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.09 (m, 2H),4.82 (ddd, J = 11.1, 8.6, 4.0 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 1.8 Hz, 2H), 3.18 (dd, J =14.6, 4.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.5, 11.2 Hz, 1H)。
実施例１８
Figure 2022509509000112
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（７－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（１８Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリドおよび１４Ｄで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（７－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸（１８）： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、１８Ａで出発して調製した。MS (m/z) 500.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 9.16 (dd, J = 11.5, 8.2 Hz, 1H), 7.49(ttd, J = 8.9, 6.6, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 7.12 (td, J =8.0, 3.2 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 7.7, 5.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 2H),4.83 - 4.77 (m, 2H), 4.70 (dddd, J = 22.6, 10.3, 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.40 (d, J =1.3 Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 14.5, 4.7 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 14.5,10.3 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 8.4 Hz, 3H)。
実施例１９
Figure 2022509509000113
（Ｓ）－３－（７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）プロパン酸メチル（１９Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ｆの合成について提示された方法に従って、８Ｂおよび１３Ｈで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（１９Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示された方法に従って、１９Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（１９Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、３－ヨード－１，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンおよび１９Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸（１９）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、１９Ｂで出発して調製した。MS (m/z) 690.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.5 Hz, 1H),6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 2H), 6.52 (t, J = 0.9 Hz, 1H),5.14 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H),4.69 - 4.57 (m, 2H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz,1H), 3.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.49 (d, J = 1.4 Hz, 3H),3.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 14.6, 5.2Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
実施例２０
Figure 2022509509000114
（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）安息香酸メチル（２０Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ａの合成について提示された方法に従って、４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸メチルおよび（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミンで出発して調製した。
（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）安息香酸（２０Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ｂの合成について提示された方法に従って、２０Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（７－ブロモ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸メチル（２０Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例６の化合物６Ａの合成について提示された方法に従って、１３Ｈおよび２０Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（２０Ｄ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示された方法に従って、２０Ｃで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（２０Ｅ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、３－ヨード－１，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンおよび２０Ｄで出発して調製した。
Figure 2022509509000115
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸（２０）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、２０Ｄで出発して調製した。MS (m/z) 648.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 1H),6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 0.9 Hz,1H), 6.42 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 2H), 5.12 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 4.76 (d, J =12.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 3.49 (d, J = 1.2Hz, 3H), 3.07 (dt, J = 14.5, 5.6 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.6, 9.8 Hz, 1H), 2.48(s, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例２１
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（２１Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、３－ヨード－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オンおよび１３Ｊで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸（２１）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、２１Ａで出発して調製した。MS (m/z) 630.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H),7.79 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J =11.5 Hz, 2H), 5.11 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.59 (td, J= 8.7, 4.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 14.4,5.0 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.3, 9.5 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.7, 7.2, 3.3 Hz,1H), 1.53 (ddd, J = 13.8, 10.4, 7.2 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Figure 2022509509000116
 実施例２２
３－クロロ－１，４，６－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２２Ａ）の合成： ３－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（４８６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４２６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１９ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間還流させた。ＥｔＯＡｃおよび水をこの反応混合物に添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その物質を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～３０％）で溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，４，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（２２Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、２２Ａおよび１３Ｊで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，４，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸（２２）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、２２Ｂで出発して調製した。MS (m/z) 608.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J =8.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 6.44 (dd, J =11.4, 3.1 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.09 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.86 - 4.78 (m,1H), 4.60 (dd, J = 18.3, 8.4 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H),3.06 (dd, J = 14.5, 4.9 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 14.7, 9.8, 5.4 Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 1.86 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H),0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Figure 2022509509000117
 実施例２３
４－メトキシ－１，６－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２３Ａ）の合成： ４－ヒドロキシ－１，６－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３．８ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７４５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．３４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、次いでＤＣＭおよび水を添加した。その水層を分離し、そしてＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その物質を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０～２０％）で溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
３－ブロモ－４－メトキシ－１，６－ジメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２３Ｂ）の合成： －４０℃に冷却した、２３Ａ（２１５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２８ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｂｒ２（０．０７２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。５分後、ａｑ．５％のＮａＨＳＯ３を添加し、そしてこの反応混合物を室温まで１５分間昇温させた。水をこの反応混合物に添加した。その水層をＤＣＭで抽出した（２回）。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
Figure 2022509509000118
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（４－メトキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（２３Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、２３Ｂおよび１３Ｊで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（４－メトキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸（２３）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、２３Ｃで出発して調製した。MS (m/z) 624.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 11.5 Hz, 2H),6.31 (s, 1H), 5.13 - 5.00 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.60 - 4.49 (m,1H), 4.31 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 14.5,5.0 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.4, 9.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.78 (ddd, J =13.7, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.53 (ddt, J = 17.4, 14.1, 7.1 Hz, 1H), 0.93 (t, J =7.3 Hz, 3H)。
実施例２４
Figure 2022509509000119
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（４，５－ジメチルピリミジン－２－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（２４Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、２－クロロ－４，５－ジメチルピリミジンおよび１３Ｊで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（４，５－ジメチルピリミジン－２－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸（２４）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、２４Ａで出発して調製した。MS (m/z) 579.2 [M+H]+。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.23(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45(d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 5.17 - 5.04 (m, 2H), 4.62 (ddd,J = 10.1, 8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.4, 4.7Hz, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.76 (dtd, J = 14.3,7.3, 3.2 Hz, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.8, 10.4, 7.2 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz,3H)。
実施例２５
１，４－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２５Ａ）の合成： ４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の撹拌溶液に、ＮａＨ（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、この時点で、発泡が止んだ。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてｐ－トルエンスルホン酸メチル（１１６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。４時間後、この反応混合物を室温まで昇温させ、減圧下で濃縮し、そしてＨｅｘ／ＥＡ ０～１００％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
Figure 2022509509000120
３－ヨード－１，４－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２５Ｂ）の合成： ２５Ａ（０．７２ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．８ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡＡ（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を密封バイアル内で１００℃で５分間加熱し、その後、ＮＩＳ（１．０８ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、そして６０℃で３時間さらに加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてＴＦＡを減圧下で除去した。その残渣をＥＡに溶解させ、そして飽和重炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。その有機層を濾過し、次いで濃縮して、表題化合物をさらに精製せずに得た。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，４－ジメチル－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（２５Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、２５Ｂおよび１３Ｊで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，４－ジメチル－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸（２５）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、２５Ｃで出発して調製した。MS (m/z) 676.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.20 (t, J =7.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 4.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 2H), 5.18 - 5.02 (m, 2H), 4.81 - 4.61 (m, 3H), 4.36 -4.26 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 14.5, 5.3 Hz, 1H), 2.94(dt, J = 14.4, 9.2 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.78 (ddd, J = 13.9, 7.2,3.1 Hz, 1H), 1.53 (ddt, J = 17.5, 14.4, 7.5 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例２６
Figure 2022509509000121
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（７－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（２６Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１９の化合物１９Ｃの合成について提示された方法に従って、３－ヨード－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オンおよび１９Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（７－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸（２６）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、２６Ａで出発して調製した。MS (m/z) 658.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H),7.79 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 6.78 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.19 - 5.04(m, 2H), 4.99 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.91 (dt, J = 11.8, 5.8 Hz, 1H), 4.62 (ddd,J = 9.6, 7.9, 5.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.6, 3.7Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.30 - 3.19(m, 2H), 3.10 (dd, J = 14.3, 5.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 14.3, 9.6 Hz, 1H)。
実施例２７
Figure 2022509509000122
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，４，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（２７Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１９の化合物１９Ｃの合成について提示された方法に従って、２２Ａおよび１９Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，４，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸（２７）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、２７Ａで出発して調製した。MS (m/z) 636.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 8.85 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.13(m, 1H), 6.91 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 2H), 6.11(s, 1H), 5.09 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.77 (m,1H), 4.69 - 4.56 (m, 2H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.7Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.41 (s,3H), 3.24 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.4, 4.9 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J =14.8, 9.9, 5.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.7 Hz, 3H)。
実施例２８
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（７－（４，５－ジメチルピリミジン－２－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（２８Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１９の化合物１９Ｃの合成について提示された方法に従って、２－クロロ－４，５－ジメチルピリミジンおよび１９Ｂで出発して調製した。
Figure 2022509509000123
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（７－（４，５－ジメチルピリミジン－２－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸（２８）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、２８Ａで出発して調製した。MS (m/z) 607.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 0.9 Hz, 1H),8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H),5.45 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.65 (ddd,J = 10.1, 8.0, 4.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 12.8, 5.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J =11.5, 4.0 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 12.9, 4.1, 2.2 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 11.9,3.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.24 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 3.12 (dd, J= 14.3, 4.7 Hz, 1H), 2.99 - 2.80 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.26 (s, 3H)。
実施例２９
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，４－ジメチル－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（２９Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１９の化合物１９Ｃの合成について提示された方法に従って、２５Ｂおよび１９Ｂで出発して調製した。
Figure 2022509509000124
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，４－ジメチル－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸（２９）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、２９Ａで出発して調製した。MS (m/z) 690.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.22 (dd, J =12.3, 7.7 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 2H),5.11 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.91 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H),4.65 (ddd, J = 22.4, 11.0, 4.7 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J= 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.50 (s, 3H),3.43 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.7, 4.7Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 14.5, 10.3 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 8.6 Hz, 3H)。
実施例３０
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，４，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（３０Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例２０の化合物２０Ｅの合成について提示された方法に従って、２０Ｄおよび２２Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（７－（１，４，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－イル）プロパン酸（３０）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、２９Ａで出発して調製した。MS (m/z) 594.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.3 Hz,1H), 6.91 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J =11.2, 2.9 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.09 (q, J = 13.0, 12.3 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 12.2Hz, 1H), 4.71 - 4.43 (m, 3H), 3.41 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.06 (dd, J = 14.5, 4.9Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 14.9, 10.0, 5.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 3H), 1.86 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 3H)。
Figure 2022509509000125
 実施例３１
Figure 2022509509000126
４－ブロモ－３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）安息香酸メチル（３１Ａ）の合成： ４－ブロモ－３－ヒドロキシ安息香酸メチル（２００ｇ、８６５．８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２３９ｇ、１７３１．３ｍｍｏｌ）のアセトン（１５００ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、トルエン中８０％の臭化プロパルギル（１９３ｍＬ、１２９８．１ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で８時間撹拌した後に、この反応混合物を室温まで冷却し、この混合物を濾別し、そして減圧下でエバポレートした。得られた物質をペンタンでさらに洗浄して、３１Ａを得た。
８－ブロモ－２Ｈ－クロメン－５－カルボン酸メチル（３１Ｂ）の合成： （アセトニトリル）［（２－ビフェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン］金（Ｉ）ヘキサフルオロアンチモネート（１．８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、アルミニウム箔で覆った丸底フラスコ内で、銀ヘキサフルオロアンチモネート（０．６４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物に、化合物３１Ａを一度に添加し、得られたものを室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、３１Ｂを得た。この粗製化合物を全く精製せずに次の工程に使用した。
８－ブロモクロマン－５－カルボン酸メチル（３１Ｃ）の合成： 酸化白金（１．２５ｇ、５ｍｏｌ％）のＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、化合物３１Ｂ（２５ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、バルーン圧下で室温で８時間水素化した。完了後、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この物質を、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃで溶出して精製して、化合物３１Ｃを得た。
（８－ブロモクロマン－５－イル）メタノール（３１Ｄ）の合成： 化合物３１ＣのＴＨＦ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ４（１１１ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、この反応混合物を４０℃で４時間加熱した。この時間の後に、この反応混合物を０℃まで冷却し、氷水でクエンチし、そして３０分間撹拌した。この混合物を、ａｑ．２Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ約４～５に調整し、そして４０℃まで２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ約８に調整し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この物質を、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで溶出して精製して、化合物３１Ｄを得た。
８－ブロモ－５－（ブロモメチル）クロマン（３１Ｅ）の合成： 化合物３１Ｄ（２５ｇ、１０３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（４０．５９ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（５１．３８ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この物質を、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中４～１０％のＥｔＯＡｃで溶出して精製して、化合物３１Ｅを得た。
Figure 2022509509000127
３－（８－ブロモクロマン－５－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパン酸メチル（３１Ｆ）の合成： ２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）酢酸メチル（１６ｇ、６３．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、（－）－シンコニジン（１．８６ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物に、５０％のＫＯＨ水溶液（１２８ｍＬ）および化合物３１Ｅ（２４ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして１５分間撹拌した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物３１Ｆを得た。この粗製化合物を全く精製せずに次の工程に使用した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－ブロモクロマン－５－イル）プロパン酸メチル（３１Ｇ）の合成： ３１Ｆ（７０ｇ、１４６．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４９０ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水に溶解させ、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。その水層を分離し、そして飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ約８に調整し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そそいて減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この物質を、２３０～４００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてＤＣＭ中４％のＭｅＯＨで溶出した。得られた物質を、５μ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（３０×２５０ｍｍ）カラムを使用するキラルＳＦＣにより精製し、そしてＣＯ２中３０％の（ＭｅＯＨ中１５ｍＭのメタノール性アンモニア）で溶出して、化合物３１Ｇを得た（所望の化合物はＳＦＣからのピーク－１である）。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－ブロモクロマン－５－イル）プロパン酸メチル塩酸塩（３１Ｈ）の合成： 化合物３１Ｇ（２５ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（７９ｍＬ、３１７．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物３１Ｈを得た。
（Ｓ）－３－（８－ブロモクロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸メチル（３１Ｉ）の合成： 表題化合物を、実施例１０の化合物１０Ｄの合成について提示された方法に従って、１０Ｃおよび３１Ｈで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（３１Ｊ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示された方法に従って、３１Ｉで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（３１Ｋ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、３－ブロモ－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オンおよび３１Ｊで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（３１）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、３１Ｋで出発して調製した。MS (m/z) 644.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H),7.71 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.51 (td, J= 9.1, 4.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.01 (dq, J = 7.5, 5.2, 3.7 Hz,2H), 3.66 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.5, 9.7 Hz,1H), 2.78 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.78 (ddd, J = 13.7, 7.3,3.2 Hz, 1H), 1.54 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例３２
（Ｓ）－３－（８－ブロモクロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）プロパン酸メチル（３２Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ｆの合成について提示された方法に従って、８Ｂおよび３１Ｈで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（３２Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示された方法に従って、３２Ａで出発して調製した。
Figure 2022509509000128
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（３２Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、３－ブロモ－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オンおよび３２Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（３２）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、３２Ｃで出発して調製した。MS (m/z) 672.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H),7.71 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J =7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.54 (ddd, J =9.6, 7.8, 4.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.02 (td, J = 6.6, 6.0, 3.6Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.66 (s, 3H),3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.25 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.12 (dd,J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.5, 9.7 Hz, 1H), 2.79 (q, J = 6.8 Hz,2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H)。
実施例３３
Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－メチル－３－オキソブタンアミド（３３Ａ）の合成： ４－フルオロ－Ｎ－メチルアニリン（０．５００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）中の溶液に、１１０℃で、開放バイアル内（アセトン副生成物を蒸発させるため）、２，２，６－トリメチル－４Ｈ－１，３－ジオキシン－４－オン（０．５６８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１１０℃で３時間加熱した。完了したら、その溶媒を減圧下でエバポレートして除去した。この物質を、ヘキサン中のＥＡを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物（ケト体とエノール体との混合物）を得た。
Figure 2022509509000129
６－フルオロ－１，４－ジメチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（３３Ｂ）の合成： ３３Ａ（０．２５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（５．５３ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を氷上に注いだ。この混合物を濾別して生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。
６－フルオロ－１，４－ジメチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（３３Ｃ）の合成： マイクロ波バイアルに、３３Ｂ（０．２１０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．４８９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をマイクロ波内で１００℃で１時間加熱した。この混合物を濾別して表題化合物を得、そしてさらに精製せずに使用した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（３３Ｄ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、３３Ｃおよび３１Ｊで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（３３）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、３３Ｄで出発して調製した。MS (m/z) 676.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.45 (m, 3H),6.91 - 6.70 (m, 3H), 6.46 (dd, J = 11.3, 4.1 Hz, 2H), 4.57 (dtd, J = 13.7, 9.2,8.5, 4.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.97 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 1.5 Hz,3H), 3.11 (ddd, J = 19.2, 14.5, 4.6 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 19.9, 14.5, 10.0Hz, 1H), 2.82 - 2.62 (m, 2H), 2.14 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.93 (d, J = 6.1 Hz,2H), 1.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例３４
Figure 2022509509000130
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（３４Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、３３Ｃおよび３２Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（３４）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、３４Ａで出発して調製した。MS (m/z) 704.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 10.1,2.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 6.90 - 6.71 (m, 4H), 4.91 (d, J = 8.5 Hz,1H), 4.68 - 4.51 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 8.1, 6.6 Hz,3H), 3.74 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.56 (t, J = 12.3 Hz,1H), 3.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 19.5,14.5, 4.5 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 23.7, 14.5, 10.0 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 8.0,7.2 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.93 (d, J = 5.9 Hz, 2H)。
実施例３５
Figure 2022509509000131
５－ブロモイソクロマン－８－アミン（３５Ａ）の合成： イソクロマン－８－アミン（２．０７ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２．３ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（２．１８ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で５分間撹拌した後に、この反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を抽出し、そしてその有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
５，８－ジブロモイソクロマン（３５Ｂ）の合成： 臭化銅（ＩＩ）（７５６．９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５．５８ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ２下でｔｅｒｔ－ブチルニトリル（０．４４ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。これに３５Ａ（７７２．９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（７．７９ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応物を８０℃でＮ２下で２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。その水層を抽出し、そしてその有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、ヘキサン中０～５％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
５－ブロモイソクロマン－８－カルバルデヒド（３５Ｃ）の合成： ３５Ｂ（１．２９ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（１２．６３ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ２で－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６５Ｍ、２．４１ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこれを－７８℃で２時間撹拌した。ギ酸メチル（０．５５ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応物を－７８℃で４５分間撹拌した。ドライアイス／アセトン浴を外し、そしてこの反応物を１５分間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その水層を抽出し、そしてその有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
（５－ブロモイソクロマン－８－イル）メタノール（３５Ｄ）の合成： ３５Ｃ（２３２．４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６．４３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９．６４ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３６．５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で５分間撹拌し、次いでこれを室温まで昇温させ、この間、４５分間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その水層を抽出し、そしてその有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
５－ブロモ－８－（ブロモメチル）イソクロマン（３５Ｅ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｅの合成について提示された方法に従って、３５Ｄで出発して調製した。
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（５－ブロモイソクロマン－８－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（３５Ｆ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ａの合成について提示された方法に従って、３５Ｅで出発して調製した。
（２Ｒ，５Ｓ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－５－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソクロマン－８－イル）メチル）－２，５－ジヒドロピラジン（３５Ｇ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示された方法に従って、３５Ｆで出発して調製した。
６－フルオロ－３－（８－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）イソクロマン－５－イル）－１，４－ジメチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（３５Ｈ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示された方法に従って、３５Ｇで出発して調製した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イソクロマン－８－イル）プロパン酸メチル（３５Ｉ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示された方法に従って、３５Ｈで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（５－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イソクロマン－８－イル）プロパン酸メチル（３５Ｊ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリドおよび３５Ｉで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（５－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）イソクロマン－８－イル）プロパン酸（３５）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、３５Ｊで出発して調製した。MS (m/z) 551.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 9.20 (dd, J = 9.9, 8.1 Hz, 1H), 7.68(dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m,2H), 7.15 (dt, J = 15.7, 7.9 Hz, 3H), 6.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.73 (m,2H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 1.7 Hz,3H), 3.07 (td, J = 15.7, 4.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.48 - 2.27 (m, 2H),2.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（（Ｒ）－８－（４－フルオロ－２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－５－イル）プロパン酸（７）の調製： ６Ｃを、その２つのジアステレオマーアトロプ異性体に、２５％のＥｔＯＨ／ＴＦＡ共溶媒を使用して、５０ｍＬ／分の流量で、ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２１×２５０ｍｍカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。表題化合物を、最初に溶出するピークとして同定した。MS (m/z) 549.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.36 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 5.0,1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (tt, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J =14.4, 5.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 4H)。
実施例３６
Figure 2022509509000132
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（（Ｒ）－８－（４－フルオロ－２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体１（３６）の調製： ３５を、その２つのジアステレオマーアトロプ異性体に、３０％のＭｅＯＨ共溶媒を使用して、３ｍＬ／分の流量で、ＡＤ－Ｈ ４．６×１００ｍｍカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。表題化合物を、最初に溶出するピークに対応すると同定した。MS (m/z) 551.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 10.0, 3.3 Hz,1H), 7.62 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 3H),6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.73 (m, 2H), 4.68 (ddd, J = 10.1, 8.1, 4.4Hz, 1H), 3.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 15.0, 4.5 Hz,1H), 2.86 (dd, J = 14.8, 10.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 2H), 2.12 (d, J = 6.7Hz, 3H)。
実施例３７
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（（Ｒ）－８－（４－フルオロ－２－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体２（３７）の調製： ３５を、その２つのジアステレオマーアトロプ異性体に、３０％のＭｅＯＨ共溶媒を使用して、３ｍＬ／分の流量で、ＡＤ－Ｈ ４．６×１００ｍｍカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。表題化合物を、２番目に溶出するピークに対応するアトロプ異性体２と同定した。MS (m/z) 551.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 9.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J =10.1, 2.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.13(t, J = 7.8 Hz, 3H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.65(ddd, J = 10.3, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.78 (dp, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 3.66 (s,3H), 3.09 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 14.8, 10.5 Hz, 1H), 2.48 -2.27 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)。
実施例３８
４－ブロモ－３－（（２－メチルアリル）オキシ）安息香酸メチル（３８Ａ）の合成： ４－ブロモ－３－ヒドロキシ安息香酸メチル（５０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、９．５２ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をこの温度で１０分間撹拌した。これに、３－クロロ－２－メチルプロパ－１－エン（５４．９ｇ、６０６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温まで温め、そしてこれを１６時間撹拌した。これを５００ｍＬの氷水に注ぎ、そして３：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで３回抽出した。この抽出物を飽和塩化ナトリウムで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を得た。
４－ブロモ－３－ヒドロキシ－２－（２－メチルアリル）安息香酸メチル（３８Ｂ）の合成： ３８Ａ（３１．５ｇ １１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジエチルアニリン（１５７．５ｍＬ）中の溶液をマイクロ波反応器内で２００℃まで３時間加熱した。これを室温まで冷却し、そしてその溶媒を蒸留により除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、そして１Ｎの塩酸で６回、そしてブラインで２回洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０～３％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物を得た。
Figure 2022509509000133
７－ブロモ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボン酸メチル（３８Ｃ）の合成： ３８Ｂ（１８．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）のギ酸（１２０ｍＬ）中の撹拌溶液を１００℃まで３０分間加熱した。これを室温まで冷却し、そして得られた物質を濾過により集め、そして水で２回洗浄して、表題化合物を得た。
（７－ブロモ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタノール（３８Ｄ）の合成： ３８Ｃ（７．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（１．０６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をこの温度で３０分間撹拌した。これを０℃で、飽和ａｑ．塩化アンモニウム（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。これにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこれを室温まで温め、そして３０分間撹拌した。その固体を濾過により除去し、そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃで４回洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮した。これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液５：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により生成して、表題化合物を得た。
７－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン（３８Ｅ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｅの合成について提示された方法に従って、３８Ｄで出発して調製した。
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（７－ブロモ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（３８Ｆ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ａの合成について提示された方法に従って、３８Ｅで出発して調製した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（７－ブロモ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（３８Ｇ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示された方法に従って、３８Ｆで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（７－ブロモ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸メチル（３８Ｈ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジクロロベンゾイルクロリドおよび３８Ｇで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）－３－（２，２－ジメチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）プロパン酸メチル（３８Ｇ）の合成： ３８Ｈ（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のトルエン中の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＫＯＡｃ（０．５９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応容器を窒素でフラッシュし、次いで１００℃まで１６時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＨｅｘ中のＥｔＯＡｃ（５～１００％）で溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）－３－（２，２－ジメチル－７－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）プロパン酸（３８）の合成： マイクロ波バイアルに、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の３８Ｇ（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、およびａｑ．Ｋ３ＰＯ４（０．９６ｍＬ、１Ｍ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。この物質を集め、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 565.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.6 Hz, 1H),7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.7, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H),7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (td, J= 8.8, 5.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.15 - 2.98 (m, 3H), 2.88 (dd, J = 14.2, 9.2Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。
実施例３９
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（３９Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、２５Ｂおよび３２Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体１（３９Ｂ）および（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体２（３９Ｃ）の調製： ３９Ａを、その２つのジアステレオマーアトロプ異性体に、３０％のＭｅＯＨ共溶媒を使用して、６０ｍＬ／分の流量で、ＩＣ ２１×２５０ｍｍカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。表題化合物を、最初および２番目に溶出するピークに対応する、３９Ｂおよび３９Ｃと同定した。
Figure 2022509509000134
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体１（３９）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、３９Ｂで出発して調製した。MS (m/z) 704.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br s, 1H), 8.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 -6.72 (m, 3H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 8.8, 3.6Hz, 1H), 4.57 (td, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (ddt,J = 21.0, 10.6, 5.4 Hz, 3H), 3.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H),3.46 (s, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.24 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.09 (dd, J =14.8, 4.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.8, 9.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.45(s, 3H), 1.90 (p, J = 6.1 Hz, 2H)。
実施例４０
Figure 2022509509000135
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体２（４０）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、３９Ｃで出発して調製した。MS (m/z) 704.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br s, 1H), 8.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 -6.73 (m, 3H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 9.0, 3.6Hz, 1H), 4.55 (td, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dddd,J = 22.0, 17.3, 8.4, 5.2 Hz, 3H), 3.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m,1H), 3.47 (s, 3H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.24 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.08 (dd, J= 14.8, 4.3 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.8, 9.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.45(s, 3H), 1.91 (d, J = 9.6 Hz, 2H)。
実施例４１
（Ｓ）－３－（８－ブロモクロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸メチル（４１Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例６の化合物６Ａの合成について提示された方法に従って、３１Ｈおよび２０Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（４１Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示された方法に従って、４１Ａで出発して調製した。
Figure 2022509509000136
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（４１Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、３－ヨード－１，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンおよび４１Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチルアトロプ異性体１（４１Ｄ）および（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチルアトロプ異性体２（４１Ｅ）の調製： ４１Ｃを、その２つのジアステレオマーアトロプ異性体に、３０％のＭｅＯＨ共溶媒を使用して、６０ｍＬ／分の流量で、ＩＣ ２１×２５０ｍｍカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。表題化合物を、最初および２番目に溶出するピークに対応するアトロプ異性体１および２と同定した。
Figure 2022509509000137
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体１（４１）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、４１Ｄで出発して調製した。MS (m/z) 662.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 19.5, 8.6 Hz,2H), 6.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 4.53 (td, J = 14.4,13.9, 7.0 Hz, 2H), 3.93 (dp, J = 21.2, 5.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.07 (dd, J =15.0, 4.7 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.8, 9.7 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H),2.45 (s, 3H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例４２
Figure 2022509509000138
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体１（４１）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、４１Ｅで出発して調製した。MS (m/z) 662.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz,2H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 4.52 (t, J = 11.1 Hz,2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 14.8, 4.3 Hz, 1H), 2.90(dd, J = 14.8, 9.9 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.90 (s,2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例４３
Figure 2022509509000139
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（４３Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、２５Ｂおよび３１Ｊで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（４３）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、４３Ａで出発して調製した。MS (m/z) 676.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 2H),6.70 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 3H), 4.53 (dtd, J = 12.4, 8.3,4.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.94 (ddt, J = 26.1, 10.6, 5.6 Hz, 2H), 3.46(s, 3H), 3.07 (dd, J = 14.9, 4.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.9, 9.8 Hz, 1H), 2.72(h, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.90 (h, J = 6.2 Hz, 2H), 1.77 (ddd, J =14.1, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 1.53 (ddt, J = 17.6, 14.5, 7.5 Hz, 1H), 0.93 (t, J =7.3 Hz, 3H)。
実施例４４および４５
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体１（４４）および（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体２（４５）の調製： ４３を、その２つのジアステレオマーアトロプ異性体に、２０％のＭｅＯＨ共溶媒を使用して、６０ｍＬ／分の流量で、ＩＣ ２１×２５０ｍｍカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。表題化合物を、最初および２番目に溶出するピークに対応するアトロプ異性体１（４４）および２（４５）と同定した。
Figure 2022509509000140
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体１（４４）： MS (m/z) 676.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 2H),6.72 - 6.65 (m, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 3H), 4.55 (ddd, J = 9.7, 7.8, 4.7 Hz, 1H),4.31 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.93 (dp, J = 21.2, 5.5 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 1.6 Hz,3H), 3.07 (dd, J = 14.8, 4.6 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.8, 9.7 Hz, 1H), 2.73(td, J = 6.5, 2.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.90 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 1.77 (ddt, J= 15.0, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 1.53 (ddq, J = 14.4, 10.3, 7.3 Hz, 1H), 0.93 (t, J =7.3 Hz, 3H)。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体２（４５）： MS (m/z) 676.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H),6.73 - 6.66 (m, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 3H), 4.52 (ddd, J = 9.9, 7.8, 4.3 Hz, 1H),4.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.98 (td, J = 6.9, 3.3 Hz, 1H), 3.90 (ddt, J = 10.5,6.9, 4.1 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H), 2.89 (dd, J =14.8, 9.9 Hz, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.90 (ddt, J = 11.4, 6.4,3.5 Hz, 2H), 1.78 (ddd, J = 13.8, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 1.53 (ddq, J = 14.3, 10.2,7.2 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例４６
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－メトキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（４６Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、２３Ｂおよび３２Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－メトキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（４６）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、４６Ａで出発して調製した。MS (m/z) 666.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.66 (m, 4H), 6.23(s, 1H), 4.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz,1H), 4.01 - 3.89 (m, 3H), 3.75 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 3.4 Hz, 3H),3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 4H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 3.06 (dd, J =14.9, 4.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14.7, 9.6 Hz, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.90 (s, 2H)。
Figure 2022509509000141
 実施例４７
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－メトキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（４７Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、２３Ｂおよび３１Ｊで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－メトキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（４７）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、４７Ａで出発して調製した。MS (m/z) 638.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.65 (m, 3H), 6.47(d, J = 11.5 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.48 (td, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.25(m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 3H), 3.04(dd, J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.7, 9.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.64 (m,2H), 2.39 (s, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.77 (ddq, J = 11.5, 7.4, 4.3, 3.7 Hz,1H), 1.54 (ddt, J = 17.5, 14.3, 7.2 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Figure 2022509509000142
 実施例４８
Figure 2022509509000143
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－メトキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（４８Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、２３Ｂおよび４１Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（４－メトキシ－１，６－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（４８）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、４８Ａで出発して調製した。MS (m/z) 624.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H),6.78 - 6.63 (m, 2H), 6.44 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.49 (dt, J =13.6, 7.9 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 6.3, 3.7 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.38(d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.04 (dd, J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.7, 9.5Hz, 1H), 2.72 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.90 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 1.28(d, J = 6.7 Hz, 3H)。
実施例４９
Figure 2022509509000144
３－クロロ－１，５，６－トリメチルピラジン－２（１Ｈ）－オン（４９Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例２２の化合物２２Ａの合成について提示された方法に従って、３－クロロ－５，６－ジメチルピラジン－２（１Ｈ）－オンで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，５，６－トリメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（４９Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、４９Ａおよび３１Ｊで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，５，６－トリメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（４９）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、４９Ｂで出発して調製した。MS (m/z) 618.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H),7.84 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45(d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.68 (dt, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 3.73(dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.4, 9.7 Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.8, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 1.57 - 1.47 (m,1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例５０
Figure 2022509509000145
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（５０）の合成： マイクロ波バイアルに、ＤＭＥ（１．３ｍＬ）中の４１Ｂ（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１，３－ジクロロ－５－フルオロベンゼン（２０９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、およびａｑ．Ｋ３ＰＯ４（０１ｍＬ、１Ｍ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波内で１３０℃で３０分間加熱した。この混合物を室温まで放冷し、そして２Ｍのａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。３０分後、そのｐＨを、１ＭのＨＣｌで約３に調整した。ＥｔＯＡｃをこの反応混合物に添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機物を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 635.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 2H), 6.95 -6.74 (m, 3H), 6.41 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.66 - 4.37 (m, 2H), 3.99 (t, J = 5.3 Hz,2H), 3.10 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.7, 10.1 Hz, 1H), 2.76(q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
実施例５１
Figure 2022509509000146
３－アミノ－４－ブロモ－２－ヒドロキシ安息香酸メチル（５１Ａ）の合成： ３－アミノ－２－ヒドロキシ安息香酸メチル（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２２．４ｍＬ）中の撹拌溶液に、７５℃で、ＮＢＳ（３．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２２．４ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３をこの反応混合物に添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その物質を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（０～１０％）で溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボン酸メチル（５１Ｂ）の合成： ５１Ａ（９８０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，２－ジブロモエタン（０．５２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を１２５℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよび水を添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その物質を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（０～５０％）で溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
５－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボン酸メチル（５１Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｂの合成について提示された方法に従って、（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸および５１Ｂで出発して調製した。
５－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－４－（３，４－ジメトキシベンジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボン酸メチル（５１Ｄ）の合成： ５１Ｃ（２０７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２８９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２．９ｍＬ）中の撹拌溶液に、４－（クロロメチル）－１，２－ジメトキシベンゼン（０．３０ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を１００℃で加熱し、そして４５分間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよび水を添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その物質を、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ（０～３０％）で溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
メチル（５－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－４－（３，４－ジメトキシベンジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）メタノール（５１Ｅ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｂの合成について提示された方法に従って、５１Ｄで出発して調製した。
８－（ブロモメチル）－５－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－４－（３，４－ジメトキシベンジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５１Ｆ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｅの合成について提示された方法に従って、５１Ｅで出発して調製した。
５－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－４－（３，４－ジメトキシベンジル）－８－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５１Ｇ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ａの合成について提示された方法に従って、５１Ｆで出発して調製した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－４－（３，４－ジメトキシベンジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）プロパン酸メチル（５１Ｈ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示された方法に従って、５１Ｇで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（５－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－４－（３，４－ジメトキシベンジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸メチル（５１Ｉ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリドおよび５１Ｈで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（５－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸メチル（５１Ｊ）の合成： ５１Ｉ（４５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．３ｍＬ）およびＴＦＡ（１．３ｍＬ）中の撹拌溶液に、アニソール（０．７１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を４０℃まで加熱し、そして４時間撹拌した。ＤＣＭおよび水を添加した。その水層を分離し、そしてＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－３－（５－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（５１）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、５１Ｊで出発して調製した。MS (m/z) 525.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H),6.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.67 (ddd, J = 9.9, 7.9, 5.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H),3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 14.0, 9.9Hz, 1H)。
実施例５２
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，４，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（５２Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、２２Ａおよび３１Ｊで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，４，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（５２）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、５２Ａで出発して調製した。MS (m/z) 622.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 - 8.66 (m, 1H), 6.77 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 6.69(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 1H),4.40 - 4.25 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.14 - 3.00 (m, 1H),2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.00 - 1.83 (m, 2H),1.83 - 1.72 (m, 4H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
Figure 2022509509000147
 実施例５３
Figure 2022509509000148
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，４，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（５３Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、２２Ａおよび５３Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，４，６－トリメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（５３）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、５３Ａで出発して調製した。MS (m/z) 608.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 2H),6.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 2H), 6.10 - 5.96 (m, 1H),4.53 (td, J = 14.2, 8.4 Hz, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.38 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.07(ddd, J = 15.1, 10.6, 4.7 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 14.6, 10.4 Hz, 1H), 2.79 -2.67 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 4H), 1.78 (d, J = 4.2 Hz,3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例５４
Figure 2022509509000149
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（５４Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、５－ブロモ－１，３，６－トリメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンおよび３１Ｊで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（５４）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、５４Ａで出発して調製した。MS (m/z) 639.2。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (p, J = 8.0 Hz,3H), 6.45 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 2H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H),4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.16 - 3.02(m, 1H), 2.87 (ddd, J = 21.4, 17.3, 8.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.00 (d,J = 5.7 Hz, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.77 (dq, J = 10.5, 3.6, 3.2 Hz, 1H),1.53 (ddt, J = 17.6, 14.2, 7.3 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例５５および５６
Figure 2022509509000150
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体１（５５）および（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体２（５６）の調製： ５４を、その２つのジアステレオマーアトロプ異性体に、３５％のＭｅＯＨ共溶媒を使用して、６０ｍＬ／分の流量で、ＩＣ ２１×２５０ｍｍカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。表題化合物を、最初および２番目に溶出するピークに対応するアトロプ異性体１および２と同定した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体１（５５）： MS (m/z) 639.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.70(m, 3H), 6.50 - 6.39 (m, 2H), 4.55 (ddd, J = 9.9, 7.9, 4.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (dd,J = 14.6, 4.4 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 14.6, 10.2 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 7.8 Hz,2H), 2.00 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.92 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.77 (dq, J = 10.6,4.4, 3.2 Hz, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.8, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz,3H)。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３，６－トリメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体２（５６）： MS (m/z) 639.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (p, J =7.8 Hz, 3H), 6.45 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 2H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.31 (d, J =8.2 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 5.5, 4.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.06(dd, J = 14.6, 4.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.7, 9.8 Hz, 1H), 2.84 - 2.64 (m,2H), 2.00 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.91 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 1H),1.53 (ddd, J = 13.7, 10.3, 6.9 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例５７
Figure 2022509509000151
（Ｓ）－３－（８－ブロモクロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸メチル（５７Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリドおよび３１Ｈで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（５７Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示された方法に従って、５７Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（５７Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、３－ブロモ－１，４－ジメチルキノリン－２（１Ｈ）－オンおよび５７Ｃで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（５７）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、５７Ｃで出発して調製した。MS (m/z) 533.2。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 9.18 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.1,2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 2H),7.28 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.4, 7.5, 3.7 Hz, 2H),6.93 - 6.70 (m, 2H), 4.71 - 4.54 (m, 1H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.62 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 3.14 (ddd, J = 19.8, 14.7, 4.5 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 24.4,14.6, 10.0 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 7.7, 6.8 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H),1.98 - 1.79 (m, 2H)。
実施例５８および５９
Figure 2022509509000152
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体１（５８）および（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体２（５９）の調製： ５７を、その２つのジアステレオマーアトロプ異性体に、３５％のＭｅＯＨ共溶媒を使用して、６０ｍＬ／分の流量で、ＩＣ ２１×２５０ｍｍカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。表題化合物を、最初および２番目に溶出するピークに対応するアトロプ異性体１および２と同定した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体１（５８）： MS (m/z) 533.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 9.18 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.83(ddd, J = 8.1, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.56 -7.41 (m, 2H), 7.28 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 7.5,3.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.72 (m, 2H), 4.63 (td, J = 12.6, 7.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.87(m, 2H), 3.62 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.13 (ddd, J = 19.7, 14.6, 4.5 Hz, 1H), 2.91(ddd, J = 24.3, 14.7, 10.1 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 7.5, 6.5 Hz, 2H), 2.15 (d, J =6.4 Hz, 3H), 1.91 (q, J = 5.9 Hz, 2H)。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体２（５９）： MS (m/z) 533.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 9.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J =8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H),7.28 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 7.6, 3.8 Hz, 2H),6.89 - 6.70 (m, 2H), 4.72 - 4.53 (m, 1H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.62 (d, J= 1.7 Hz, 3H), 3.16 (dd, J = 14.7, 4.5 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14.5, 10.1 Hz,1H), 2.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.91 (q, J = 5.9 Hz,2H)。
実施例６０
Figure 2022509509000153
（Ｓ）－３－（８－ブロモクロマン－５－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸メチル（６０Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリドおよび３１Ｈで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）－３－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（６０Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示された方法に従って、６０Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（６０）の合成： 表題化合物を、実施例３８の化合物３８の合成について提示された方法に従って、３－ブロモ－１，４－ジメチルキノリン－２（１Ｈ）－オンおよび６０Ｂで出発して調製した。MS (m/z) 565.1。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 9.17 (dd, J = 10.8, 8.3 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 8.0,1.7 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz,1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz,1H), 6.88 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 4.84 -4.61 (m, 1H), 3.96 (q, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.19 -3.03 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 24.7, 14.8, 10.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H),2.15 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H)。
実施例６１および６２
（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体１（６１）および（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体２（６２）の調製： ６０を、その２つのジアステレオマーアトロプ異性体に、３０％のＭｅＯＨ共溶媒を使用して、６０ｍＬ／分の流量で、ＡＤ－Ｈ ２１×２５０ｍｍカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。表題化合物を、最初および２番目に溶出するピークに対応するアトロプ異性体１および２と同定した。
Figure 2022509509000154
（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体（６１）： MS (m/z) 565.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 - 9.15 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H),7.62 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (ddd,J = 8.1, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 11.1,7.7 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 9.4, 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 2H),3.62 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.14 (dd, J = 14.6, 4.5 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14.6,10.1 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.93 (d, J =11.3 Hz, 2H)。
（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）－３－（８－（１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸アトロプ異性体２（６２）： MS (m/z) 565.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (dd, J = 10.8, 8.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1,1.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz,1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz,1H), 6.87 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 11.0, 7.7 Hz, 1H), 4.75 (td,J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 1.6 Hz, 3H),3.08 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.6, 9.8 Hz, 1H), 2.88 - 2.67(m, 2H), 2.15 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.91 (s, 2H)。
実施例６３
（Ｓ）－３－（８－（４－ブロモイソキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸（６３）の合成： マイクロ波バイアルに、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の６０Ｂ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３，４－ジブロモイソキノリン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、およびａｑ．Ｋ３ＰＯ４（０．３７ｍＬ、１Ｍ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波内で１２０℃で２０分間加熱した。この混合物を室温まで放冷し、そして２Ｍのａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。３０分後、そのｐＨを、１ＭのＨＣｌで約３に調整した。ＥｔＯＡｃをこの反応混合物に添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 599.0。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J =16.5, 8.4 Hz, 2H), 7.97 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 8.0,6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.30 (m, 3H), 7.09 - 6.87 (m, 2H), 4.71 (t, J = 11.9Hz, 1H), 4.03 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 14.6, 4.7 Hz, 1H), 2.94 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.94 (s, 2H)。
Figure 2022509509000155
 実施例６４
Figure 2022509509000156
１－ブロモ－２－シクロプロポキシ－４，５－ジフルオロベンゼン（６４Ａ）の合成： ２－ブロモ－４，５－ジフルオロフェノール（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液を含むマイクロ波バイアルに、ＫＩ（３９７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびブロモシクロプロパン（０．５８ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波内で１８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後に、ＥｔＯＡｃおよび水をこの反応混合物に添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その物質を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１０％）で溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－３－（８－（２－シクロプロポキシ－４，５－ジフルオロフェニル）クロマン－５－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸（６４）の合成： 表題化合物を、実施例６３の化合物６３の合成について提示された方法に従って、６４Ａおよび６０Ａで出発して調製した。MS (m/z) 562.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 4H), 7.09(dd, J = 11.2, 9.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.68 (td, J = 9.4, 4.8Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (tt, J = 6.1, 2.9 Hz, 1H), 3.07 (dd, J= 14.7, 4.8 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.7, 9.8 Hz, 1H), 2.75 (q, J = 7.0 Hz, 2H),1.90 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 0.72 (td, J = 5.7, 1.8 Hz, 2H), 0.56 (dt, J = 4.3,2.8 Hz, 2H)。
実施例６５
Figure 2022509509000157
（Ｓ）－３－（８－（４－ブロモイソキノリン－３－イル）クロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（６５）の合成： 表題化合物を、実施例６３の化合物６３の合成について提示された方法に従って、３，４－ジブロモイソキノリンおよび５７Ｂで出発して調製した。MS (m/z) 567.1。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 12.48 - 13.35 (s, 1H), 9.37 - 9.30 (m, 1H), 9.21 (t, J = 7.3 Hz,1H), 8.21 (dd, J = 17.2, 8.3 Hz, 2H), 7.96 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1H),7.80 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (p, J = 7.7, 7.0 Hz, 1H), 7.13 (td,J = 7.9, 3.5 Hz, 3H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 11.4, 7.7 Hz,1H), 4.74 - 4.46 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.17 (ddd, J = 25.6, 14.6,4.4 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 24.9, 14.5, 10.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H),2.03 - 1.82 (m, 3H)。
実施例６６
Figure 2022509509000158
（Ｓ）－３－（［８，８’－ビクロマン］－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（６６）の合成： 表題化合物を、実施例６３の化合物６３の合成について提示された方法に従って、クロマン－８－イルボロン酸および５７Ａで出発して調製した。MS (m/z) 494.1。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 9.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz,1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 6.80 - 6.70(m, 2H), 4.56 (ddd, J = 9.8, 7.9, 4.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 4H), 3.09 (dd, J= 14.6, 4.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.6, 9.8 Hz, 1H), 2.75 (q, J = 6.3 Hz, 4H),1.99 - 1.78 (m, 3H)。
実施例６７
Figure 2022509509000159
（Ｓ）－３－（［８，８’－ビクロマン］－５－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸（６７）の合成： 表題化合物を、実施例６３の化合物６３の合成について提示された方法に従って、クロマン－８－イルボロン酸および６０Ａで出発して調製した。MS (m/z) 526.1。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 12.93 - 12.60 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.31 (m,3H), 7.02 - 6.87 (m, 1H), 6.87 - 6.70 (m, 4H), 4.68 (td, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H),4.00 (dt, J = 15.8, 5.1 Hz, 4H), 3.07 (dd, J = 14.6, 5.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J =14.6, 9.7 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 1.88 (dq, J = 17.3, 6.4, 5.5 Hz,3H)。
実施例６８
Figure 2022509509000160
（Ｓ）－３－（８－（２－シクロプロポキシ－４，５－ジフルオロフェニル）クロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（６８）の合成： 表題化合物を、実施例６３の化合物６３の合成について提示された方法に従って、６４Ａおよび５７Ｂで出発して調製した。MS (m/z) 530.1。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz,1H), 7.35 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 3H), 6.87 - 6.70 (m, 2H),4.56 (ddd, J = 10.0, 8.0, 4.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.82 (tt, J = 6.0, 3.0Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.7, 4.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.7, 10.1 Hz, 1H),2.78 - 2.69 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 0.79 - 0.67 (m, 2H), 0.55 (dqt, J = 3.9,3.0, 1.5 Hz, 2H)。
実施例６９
Figure 2022509509000161
（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（６９Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示された方法に従って、３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾールおよび６０Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（６９）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、６９Ａで出発して調製した。MS (m/z) 524.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 7.35 -7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 5.9 Hz, 0H), 7.22 - 7.14 (m,1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 7.2 Hz,1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.33 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05 - 2.87(m, 2H), 2.09 (q, J = 5.8 Hz, 2H)。
実施例７０
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（８－ブロモクロマン－５－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（７０Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ａの合成について提示された方法に従って、３１Ｅで出発して調製した。
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（８－（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）クロマン－５－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（７０Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示された方法に従って、７０Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（７０Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示された方法に従って、７０Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）－３－（８－（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（７０Ｄ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジクロロベンゾイルクロリドおよび７０Ｃで出発して調製した。
Figure 2022509509000162
（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）－３－（８－（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）クロマン－５－イル）プロパン酸（７０）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、７０Ｄで出発して調製した。MS (m/z) 535.9 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.35(m, 3H), 7.13 (ddd, J = 24.2, 12.1, 8.2 Hz, 2H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 5.74 (s,0H), 4.69 (ddd, J = 9.8, 8.3, 4.9 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68 (s,3H), 3.09 (dd, J = 14.6, 4.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.68 (m, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.92(q, J = 6.5, 6.0 Hz, 2H)。
実施例７１
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル）クロマン－５－イル）プロパン酸（７１）の合成： 表題化合物を、化合物６３の合成について提示された方法に従って、（４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸および５７Ａで出発して調製した。MS (m/z) 556.2。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =8.4, 7.5 Hz, 2H), 6.83 - 6.64 (m, 2H), 6.60 (q, J = 1.3 Hz, 2H), 4.64 - 4.50(m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.93 (dt, J = 7.5, 4.2 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 4.7 Hz,6H), 3.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 14.9, 4.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J =14.9, 9.7 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.17 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。
Figure 2022509509000163
 実施例７２
Figure 2022509509000164
（Ｓ）－３－（８－（２－クロロ－４－シアノフェニル）クロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（７２）の合成： 表題化合物を、化合物６３の合成について提示された方法に従って、（２－クロロ－４－シアノフェニル）ボロン酸および５７Ａで出発して調製した。MS (m/z) 497.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.82 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz,2H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.15 (dd, J =14.6, 4.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.93 (d, J =5.5 Hz, 2H)。
実施例７３
（２Ｒ，５Ｓ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－５－（（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロマン－５－イル）メチル）－２，５－ジヒドロピラジン（７３Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示された方法に従って、７０Ａで出発して調製した。
５－（５－（（（２Ｓ，５Ｓ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）クロマン－８－イル）－１，３－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７３Ｂ）の合成： バイアルに、ｒａｃ－（５Ｓ）－３，６－ジメトキシ－２－（１－メチルエチル）－５－［［８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロマン－５－イル］メチル］－２，５－ジヒドロピラジン７３Ａ（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１，３－ジメチル－ピリミジン－２，４－ジオン（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＭＥ（２ｍＬ）を添加した。系をパージして窒素でフラッシュすることを３回行い、密封し、そして８５℃で４時間撹拌し、次いで５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｍＬの水で希釈した。この混合物を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を合わせ、そしてシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０～５０％）で精製して、表題化合物を得た。
Figure 2022509509000165
（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（７３Ｃ）の合成： １，３－ジメチル－５－［５－［［ｒａｃ－（２Ｓ）－３，６－ジメトキシ－５－（１－メチルエチル）－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル］メチル］クロマン－８－イル］ピリミジン－２，４－ジオン（０．１ｇ、０ｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、ジオキサン中２ＮのＨＣｌ（０．５８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、そして濃縮して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（７３Ｄ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリドおよび７３Ｃで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（７３）の合成： 表題化合物を、化合物１の合成について提示された方法に従って、７３Ｄで出発して調製した。MS (m/z) 500.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (tt, J =8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H),6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 1H), 4.02 (dt, J = 6.9, 3.7 Hz, 2H),3.32 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 14.6, 4.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J =14.6, 9.8 Hz, 1H), 2.74 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 7.0, 4.1 Hz, 2H)。
実施例７４
Figure 2022509509000166
（２Ｓ，５Ｓ）－２－（（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－５－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（７４Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例３８の化合物３８の合成について提示された方法に従って、２－ブロモ－１，３－ジクロロ－５－フルオロベンゼンおよび７３Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（７４Ａ）の合成： 表題化合物を、化合物３８の合成について提示された方法に従って、２－ブロモ－１，３－ジクロロ－５－フルオロベンゼンおよび７３Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（７４Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示された方法に従って、７４Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸メチル（７４Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリドおよび７４Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（７４）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、７３Ｄで出発して調製した。MS (m/z) 524.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 9.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J =0.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.48 (tt, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 4.64 (ddd, J = 10.2, 8.0, 4.4Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J= 14.8, 10.2 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 1.92 (q, J = 5.6 Hz, 2H)。
実施例７５
Figure 2022509509000167
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－５－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸メチル（７５Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジクロロベンゾイルクロリドおよび７４Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－５－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸（７４）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、７５Ａで出発して調製した。MS (m/z) 558.0 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H),, 9.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J =0.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 6.94 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.71 (ddd, J = 10.6, 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.00(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 14.7, 4.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.84- 2.64 (m, 1H), 2.01 - 1.74 (m, 2H)。
実施例７６
Figure 2022509509000168
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，５，６－トリメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（７６）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、４９Ａおよび３２Ｂで出発して調製した。MS (m/z) 665.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.65 (m, 3H), 5.01 - 4.84 (m,1H), 4.58 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 3H),3.75 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.56 (t, J = 11.4 Hz, 1H),3.47 (d, J = 1.3 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.5, 5.1Hz, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 2.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s,3H), 1.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H)。
実施例７７
４－ブロモ－３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）安息香酸メチル（７７Ａ）の合成： ４－ブロモ－３－ヒドロキシ安息香酸メチル（１．１７ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のアセトン（１７ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭化プロパルギル（０．５６ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応容器を密封し、そして６５℃まで４時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。その水層を抽出し、そしてその有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
Figure 2022509509000169
８－ブロモ－２Ｈ－クロメン－５－カルボン酸メチル（７７Ｂ）の合成： ７７Ａ（２０９ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．７８ｍＬ）中の溶液を含む反応容器をアルミニウム箔で包んで、光による分解を回避した。この溶液に、（アセトニトリル）［（２－ビフェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン］金（Ｉ）ヘキサフルオロアンチモネート（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を、ＤＣＭですすぎながらセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。この物質を、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
４－ブロモ－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－７－カルボン酸メチル（７７Ｃ）の合成： ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ、０．６１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６１ｍＬ）中の溶液を窒素でフラッシュし、そして０℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３０ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこれを０℃で１時間撹拌した。これに、ジヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３０ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこれを０℃で１時間撹拌した。これに、７７Ｂ（８２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３０ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応物を室温まで昇温させ、そしてこれを３時間撹拌した。この反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてＤＣＭで希釈した。その水層を抽出し、そしてその有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、ヘキサン中０～２０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
（４－ブロモ－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－７－イル）メタノール（７７Ｄ）の合成： ７７Ｃ（２．８１ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ２下で水素化ホウ素リチウムを一度に添加した（２．１６ｇ、９９．１ｍｍｏｌ）。この反応物を４０℃で２時間撹拌した。１ＭのＨＣｌを滴下により添加し、そしてこの反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。その水層を抽出し、そしてその有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
４－ブロモ－７－（ブロモメチル）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン（７７Ｅ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｅの合成について提示された方法に従って、７７Ｄで出発して調製した。
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（４－ブロモ－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－７－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（７７Ｆ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ａの合成について提示された方法に従って、７７Ｅで出発して調製した。
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（４－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－７－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（７７Ｇ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｂの合成について提示された方法に従って、（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸および７７Ｆで出発して調製した。
（２Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－７－イル）プロパン酸メチル（７７Ｈ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示された方法に従って、７７Ｇで出発して調製した。
（２Ｓ）－３－（４－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－７－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸メチル（７７Ｉ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリドおよび７７Ｈで出発して調製した。
（２Ｓ）－３－（４－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－７－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（７７）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、７７Ｉで出発して調製した。MS (m/z) 536.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 2H), 9.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.12 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 3H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.12 (td, J = 8.8, 7.5Hz, 4H), 6.95 (dd, J = 7.9, 6.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.82 - 4.73(m, 1H), 4.69 (td, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 4.10 (ddd, J = 10.7, 3.3, 1.8 Hz, 2H),3.87 (ddd, J = 10.7, 6.3, 2.5 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.9, 14.4, 4.6 Hz, 2H),3.07 (dt, J = 14.5, 9.6 Hz, 2H), 2.19 (ddd, J = 13.7, 8.6, 5.1 Hz, 2H), 1.89 -1.76 (m, 2H), 1.15 (qd, J = 7.9, 4.2 Hz, 2H)。
実施例７８および７９
Figure 2022509509000170
（Ｓ）－３－（（１ａＲ，７ｂＳ）－４－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－７－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（７８）の調製： ７７を、その２つのジアステレオマーに、１５％のＩＰＡ共溶媒を使用して、３ｍＬ／分の流量で、ＩＥ ４．６×１５０ｍｍカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。表題化合物を、最初に溶出するピークとして同定した。MS (m/z) 536.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 9.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dtd, J= 8.9, 5.8, 3.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J =7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J = 9.6, 7.9, 4.8 Hz, 1H),4.10 (dd, J = 10.8, 1.7 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 10.7, 2.4 Hz, 1H), 3.34 (dd, J =14.4, 4.8 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H), 2.18 (td, J = 8.5, 4.5 Hz,1H), 1.85 (td, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 1.14 (td, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 0.79 (q, J= 4.7 Hz, 1H)。
（Ｓ）－３－（（１ａＳ，７ｂＲ）－４－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－７－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（７９）の調製： ７７を、その２つのジアステレオマーに、１５％のＩＰＡ共溶媒を使用して、３ｍＬ／分の流量で、ＩＥ ４．６×１００ｍｍカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。表題化合物を、２番目に溶出するピークとして同定した。MS (m/z) 536.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 9.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (dq, J =8.7, 2.6 Hz, 2H), 7.49 (tt, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.94 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.78 (ddd, J = 10.4, 8.1, 4.2 Hz,1H), 4.09 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 10.7, 2.5 Hz, 1H), 3.38(dd, J = 14.4, 4.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.5, 10.4 Hz, 1H), 2.20 (td, J =8.5, 4.5 Hz, 1H), 1.81 (dtt, J = 8.2, 5.8, 2.6 Hz, 1H), 1.16 (td, J = 8.2, 4.2Hz, 1H), 0.79 (q, J = 4.7 Hz, 1H)。
実施例８０
Figure 2022509509000171
（２Ｓ）－３－（４－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－７－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸メチル（８０Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジクロロベンゾイルクロリドおよび８０Ａで出発して調製した。
（２Ｓ）－３－（４－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－７－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸（８０）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、８０Ａで出発して調製した。MS (m/z) 568.0 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 2H), 9.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.09 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.47 - 7.33 (m, 6H), 6.98 (dd, J = 9.2, 7.9Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 4.94 - 4.81 (m, 1H), 4.73 (td, J =9.4, 4.6 Hz, 1H), 4.07 (td, J = 11.2, 1.8 Hz, 2H), 3.86 (ddd, J = 13.4, 10.7,2.6 Hz, 2H), 3.34 (td, J = 15.2, 4.3 Hz, 2H), 3.03 (ddd, J = 14.4, 10.4, 7.0Hz, 2H), 2.19 (dtd, J = 13.0, 8.5, 4.6 Hz, 2H), 1.84 (dt, J = 26.1, 8.3 Hz,2H), 1.15 (qd, J = 8.1, 4.4 Hz, 2H), 0.77 (dq, J = 9.2, 4.7 Hz, 2H)。
実施例８１および８２
Figure 2022509509000172
（Ｓ）－３－（（１ａＲ，７ｂＳ）－４－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－７－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸（８１）の調製： ８０を、その２つのジアステレオマーに、２０％のＥｔＯＨ共溶媒を使用して、６０ｍＬ／分の流量で、ＩＣ ２１×２５０ｍｍカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。表題化合物を、最初に溶出するピークとして同定した。MS (m/z) 568.0 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 9.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (dt, J =8.4, 2.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 10.8, 1.7 Hz, 1H), 3.86 (dd, J= 10.7, 2.4 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.4, 10.1Hz, 1H), 2.19 (td, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 1.88 (q, J = 8.0, 7.4 Hz, 1H), 1.16(td, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 0.80 (q, J = 4.6 Hz, 1H)。
（Ｓ）－３－（（１ａＳ，７ｂＲ）－４－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］クロメン－７－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸（８２）の調製： ８０を、その２つのジアステレオマーに、２０％のＥｔＯＨ共溶媒を使用して、６０ｍＬ／分の流量で、ＩＣ ２１×２５０ｍｍカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。表題化合物を、２番目に溶出するピークとして同定した。MS (m/z) 568.0 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dq, J =8.7, 2.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.89 (ddd, J = 10.6, 8.3, 3.9 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz,1H), 3.89 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.39 (m, J = 8.3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J =14.4, 10.8 Hz, 1H), 2.22 (td, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 1.81 (td, J = 8.2, 5.5 Hz,1H), 1.18 (td, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 0.78 (q, J = 4.7 Hz, 1H)。
実施例８３
Figure 2022509509000173
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）プロパン酸メチル（８３Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ｆの合成について提示された方法に従って、８Ｂおよび８３Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）プロパン酸（８３）の合成： ８３Ａ（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＯＨの溶液（０．７ｍＬ、水中２Ｍ）を添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 677.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J =8.6, 0.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 4.89 (dd, J = 8.6, 3.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.14 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H),3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.22 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.11 (dd,J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.7, 10.2 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 6.4 Hz,2H), 1.92 (q, J = 5.3 Hz, 2H)。
実施例８４
Figure 2022509509000174
（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）安息香酸メチル（８４Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ａの合成について提示された方法に従って、（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエタン－１－アミンおよび４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸メチルで出発して調製した。
（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）安息香酸（８４Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ｂの合成について提示された方法に従って、８４Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（８－ブロモクロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸メチル（８４Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ｆの合成について提示された方法に従って、３１Ｇおよび８４Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（８４Ｄ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示された方法に従って、８４Ｃで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（８４）の合成： マイクロ波バイアルに、ＤＭＥ（１．３ｍＬ）中の８４Ｄ（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１，３－ジクロロ－５－フルオロベンゼン（１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびａｑ．Ｋ３ＰＯ４（０．８９ｍＬ、１Ｍ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波内で１３０℃で３０分間加熱した。この混合物を室温まで放冷し、そして２Ｍのａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。３０分後、そのｐＨを、１ＭのＨＣｌで約３に調整した。ＥｔＯＡｃをこの反応混合物に添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 697.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 5H), 7.45 -7.30 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J =11.2 Hz, 2H), 5.75 - 5.63 (m, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 3.99 (t, J = 5.3 Hz,2H), 3.08 (dd, J = 14.6, 4.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.7, 10.2 Hz, 1H), 2.74(q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90 (q, J = 5.6 Hz, 2H)。
実施例８５
Figure 2022509509000175
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（８５）の合成： 表題化合物を、実施例８４の化合物８４の合成について提示された方法に従って、５－ブロモ－１，３－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンおよび８４Ｄで出発して調製した。MS (m/z) 673.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (dd, J =17.6, 8.7 Hz, 3H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J =7.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.78 - 5.62 (m, 1H), 4.51 - 4.38 (m,1H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 14.5,4.4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 1.90 (d, J =2.6 Hz, 2H)。
実施例８６
Figure 2022509509000176
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（８６）の合成： 表題化合物を、実施例８４の化合物８４の合成について提示された方法に従って、２－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンおよび８４Ｄで出発して調製した。MS (m/z) 680.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.78 (m, 1H), 8.78 - 8.66 (m, 1H), 8.26 - 8.14(m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.51 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 3H),6.92 - 6.73 (m, 2H), 6.55 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.69 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H),4.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 3.9 Hz, 0H), 3.20 - 3.00 (m, 1H), 2.98- 2.80 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 1.89 (s, 2H)。
実施例８７
Figure 2022509509000177
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－シアノフェニル）クロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（８７）の合成： 表題化合物を、実施例８４の化合物８４の合成について提示された方法に従って、４－ブロモ－３，５－ジクロロベンゾニトリルおよび８４Ｄで出発して調製した。MS (m/z) 704.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.56(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 6.88 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.76 - 5.59(m, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 1H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 14.7, 4.3Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.7, 10.2 Hz, 1H), 2.75 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 1.98 -1.81 (m, 2H)。
実施例８８
Figure 2022509509000178
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，３－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（８８）の合成： 表題化合物を、実施例８４の化合物８４の合成について提示された方法に従って、５－ブロモ－１，３－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンおよび４１Ｂで出発して調製した。MS (m/z) 611.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.86 (dd, J =17.9, 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.59 -4.37 (m, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.06 (dd, J =14.6, 4.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.5, 9.7 Hz, 1H), 2.74 (q, J = 6.8 Hz, 2H),1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.71 (s, 0H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
実施例８９
Figure 2022509509000179
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（８－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（８９）の合成： 表題化合物を、実施例８４の化合物８４の合成について提示された方法に従って、２－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンおよび４１Ｂで出発して調製した。MS (m/z) 618.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.80 - 8.62 (m, 1H), 8.20(dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 4H), 6.42 (dd,J = 11.0, 2.8 Hz, 3H), 4.51 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 4.13 - 3.94 (m, 1H), 3.23 -2.99 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.60 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.26 (d,J = 6.7 Hz, 4H)。
実施例９０
Figure 2022509509000180
１－ブロモ－２－（エチニルオキシ）－４，５－ジフルオロベンゼン（９０Ａ）の合成： ２－ブロモ－４，５－ジフルオロフェノール（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ（２３０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１０分間撹拌した後に、１－ブロモプロパ－１－イン（０．５ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を１０分間続けた。ＥｔＯＡｃおよび水をこの反応混合物に添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その物質を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た。
８－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２Ｈ－クロメン（９０Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例７７の化合物７７Ｂの合成について提示された方法に従って、９０Ａで出発して調製した。
８－ブロモ－５，６－ジフルオロ－２Ｈ－クロメン（９０Ｃ）の合成： ９０Ｂ（２４２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、バルーンを取り付けたフラスコ内で、Ｈ２下でＰｔＯ２（２２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）－３－（５’，６’－ジフルオロ－［８，８’－ビクロマン］－５－イル）プロパン酸（９０）の合成： ９０Ｃ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、６０Ｂ（２３５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（４９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。溶液をＮ２で１０分間パージし、次いでジクロロ［１，１’－ビス（ジアルキル／ジアリールホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１０５℃で３時間加熱した。この物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 562.1. [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 6.92(dd, J = 11.1, 9.3 Hz, 1H), 6.83 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.68 (td, J = 9.0, 4.9Hz, 1H), 4.01 (dt, J = 7.5, 4.9 Hz, 4H), 3.08 (dd, J = 14.6, 5.0 Hz, 1H), 2.97- 2.59 (m, 6H), 1.99 - 1.74 (m, 2H)。
実施例９１
Figure 2022509509000181
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－シアノフェニル）クロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（９１）の合成： 表題化合物を、実施例８４の化合物８４の合成について提示された方法に従って、４－ブロモ－３，５－ジクロロベンゾニトリルおよび４１Ｂで出発して調製した。MS (m/z) 642.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 2H), 6.91(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 6.41 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.64 -4.41 (m, 2H), 4.00 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 2.91(dd, J = 14.7, 10.1 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.92 (q, J = 5.7 Hz,2H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
実施例９２
２，６－ジフルオロ－４－（メチルスルホンアミド）安息香酸メチル（９２Ａ）の合成： ４－アミノ－２，６－ジフルオロ安息香酸メチル（５００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の撹拌溶液に、メチルスルホニルクロリド（０．３１ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１．０８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥＡで希釈し、１ＭのＨＣｌ、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そして乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を得た。
２，６－ジフルオロ－４－（メチルスルホンアミド）安息香酸（９２Ｂ）の合成： ９２Ａ（５３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の撹拌溶液に、水性ＬｉＯＨ（５ｍＬ、２Ｍ）を添加した。この混合物を室温で２日間撹拌し、水で希釈し、そして１ＭのＨＣｌで酸性にした。この物質をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この物質を、ＥＡ／ヘキサンを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
Figure 2022509509000182
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルスルホンアミド）ベンズアミド）プロパン酸メチル（９２Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ｆの合成について提示された方法に従って、７４Ｂおよび９２Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（メチルスルホンアミド）ベンズアミド）プロパン酸（９２）の合成： ９２Ｃ（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＯＨの水溶液（０．４ｍＬ、２Ｍ）を添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 617.0 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J =8.6 Hz, 2H), 6.93 - 6.73 (m, 4H), 4.61 (ddd, J = 10.2, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.99(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.90 (dd, J = 14.8, 10.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 1.92 (q, J = 5.7 Hz, 2H)。
実施例９３
２－ブロモ－１，３－ジメトキシ－５－（（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ベンゼン（９３Ａ）の合成： ２－ブロモ－５－ヨード－１，３－ジメトキシベンゼン（１５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、１－エチニル－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（８４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応容器を密封し、そして４０℃まで１６時間加熱した。この反応物を減圧下で濃縮した。この物質を、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
Figure 2022509509000183
（２Ｓ，５Ｓ）－２－（（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－５－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（９３Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示された方法に従って、７８Ａおよび９３Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（２，６－ジメトキシ－４－（（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（９３Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示された方法に従って、９３Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）－３－（８－（２，６－ジメトキシ－４－（（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（９３Ｄ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジクロロベンゾイルクロリドおよび９３Ｄで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）－３－（８－（２，６－ジメトキシ－４－（（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）クロマン－５－イル）プロパン酸（９３）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、９３Ｄで出発して調製した。MS (m/z) 714.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 3H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 36.4,7.8 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.93 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 2.6 Hz, 6H),3.07 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 1.89 (s, 2H)。
実施例９４
Figure 2022509509000184
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（９４）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、２５Ｂおよび３２Ｂで出発して調製した。MS (m/z) 718.3, [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 6.83- 6.68 (m, 4H), 6.43 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.61(dq, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.75(d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.47 (s,3H), 3.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.11 - 2.90 (m, 2H), 2.80 -2.66 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 2H)。
実施例９５
４－ブロモ－３－（（２－メチルブタ－３－イン－２－イル）オキシ）安息香酸メチル（９５Ａ）の合成： ４－ブロモ－３－ヒドロキシ安息香酸メチル（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１００ｍＬ）を含む、火炎乾燥させたフラスコに、０℃で１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．９４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３－クロロ－３－メチルブタ－１－イン（１．３３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１６時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を得た。
Figure 2022509509000185
８－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－カルボン酸メチル（９５Ｂ）の合成： ４－ブロモ－３－（（２－メチルブタ－３－イン－２－イル）オキシ）安息香酸メチル（３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、（アセトニトリル）［（２－ビフェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン］金（Ｉ）ヘキサフルオロアンチモネート（０．３９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この混合物を濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～４０％）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を得た。
（８－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イル）メタノール（９５Ｃ）の合成： ８－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－カルボン酸メチル（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃で水素化ホウ素リチウム（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１Ｎ）を添加し、そしてこの混合物を一晩撹拌した。１ｍＬの濃Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩溶液を添加し、そしてこの混合物をさらに１時間撹拌した。この混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そしてその溶出液を濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～６０％）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を得た。
８－ブロモ－５－（ブロモメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン（９５Ｄ）の合成： （８－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イル）メタノール（５２７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、三臭化リン（ＤＣＭ中１Ｎ、１．９６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を一晩撹拌し、シリカゲルに直接装填し、そしてヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～２０％）で溶出するクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を得た。
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（８－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（９５Ｅ）の合成： （Ｒ）－２，５－ジヒドロ－３，６－ジメトキシ－２－イソプロピルピラジン（１．０１ｍｌ、５．６６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２８ｍＬ）を含む、火炎乾燥させたバイアルに、－７８℃でヘキサン中２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（２．２６ｍｌ、５．６６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を２０分間撹拌し、このときに８－ブロモ－５－（ブロモメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメンを添加し（１．０４４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、そしてこの混合物を－７８℃で１時間撹拌し、そして塩化アンモニウム（ｓａｔ）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１０％）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イル）プロパン酸メチル（９５Ｆ）の合成：
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（８－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジンおよびＴＨＦ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、２ＮのＨＣｌ（１１．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして重炭酸ナトリウム（ｓａｔ）で塩基性になるまで処理した。その有機層を濃縮して、ジクロロメタン中のＭｅＯＨ（０～３０％）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－３－（８－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸メチル（９５Ｇ）の合成： （Ｓ）－２－アミノ－３－（８－ブロモ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イル）プロパン酸メチル（３６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃でＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．３７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）、および２，６－ジクロロベンゾイルクロリド（０．１５ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を４時間撹拌し、そして重炭酸ナトリウム（ｓａｔ、１ｍＬ）を添加し、そしてその有機層を濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０～１００％）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，２－ジメチルクロマン－５－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸（９５）の合成： ＴＨＦ（５ｍＬ）および（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸メチル（１２９ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を含むバイアルを窒素でパージし、そして酸化白金（ＩＶ）（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を水素でスパージし、そして水素のバルーン下に４時間置いた。次いで、水酸化リチウム（１Ｎ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＴＦＡを添加し、そしてこの混合物を減圧下で再度濃縮し、そしてＡＣＮおよび０．４％のＴＦＡを含む水で溶出する逆相でのクロマトグラフィーで分離して、表題化合物を得た。MS (m/z) 586.0 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 9.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J =8.4 Hz, 0H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz,1H), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.76 (ddd, J = 10.6, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.16 (dd,J = 14.7, 4.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.7, 10.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 2H),1.78 (dq, J = 13.5, 6.9 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 2.0 Hz, 6H)。
実施例９６
９－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－６－カルボン酸エチル（９６Ａ）の合成： ４－ブロモ－２，３－ジヒドロキシ安息香酸エチル（１．１０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，３－ジブロモプロパン（１．２８ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を１２５℃で１６時間撹拌し、次いで水（３０．０ｍＬ）およびＥＡ（３０．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。その水層をＥＡで抽出し（３０．０ｍＬ、３回）、合わせた有機物をブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン／ＥＡ ０～５０％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
（９－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－６－イル）メタノール（９６Ｂ）の合成： ９６Ａ（１．２４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８．８ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（４．７６ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）添加した。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を、０℃で、水（０．９０ｍＬ）、その後、１ＭのＮａＯＨ（０．９０ｍＬ）、および２回目の水（２．７０ｍＬ）滴下による添加によりクエンチした。無水硫酸ナトリウムを添加し、そしてこの反応混合物を４５分間撹拌し、この間に室温まで温めた。この反応物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物をさらに精製せずに得た。
６－ブロモ－９－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（９６Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｅの合成について提示された方法に従って、９６Ｂで出発して調製した。
Figure 2022509509000186
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（９－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－６－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（９６Ｄ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ａの合成について提示された方法に従って、９６Ｃで出発して調製した。
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（９－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－６－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（９６Ｅ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｂの合成について提示された方法に従って、（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸および９６Ｄで出発して調製した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（９－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－６－イル）プロパン酸メチル（９６Ｆ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示された方法に従って、９６Ｅで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（９－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－６－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸メチル（９６Ｇ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリドおよび９６Ｆで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（９－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－６－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（９６）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、９６Ｇで出発して調製した。MS (m/z) 540.1 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz,2H), 7.45 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz,1H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.71 (td, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H),4.00 (p, J = 5.9, 5.2 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J =13.7, 10.3 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例９７
Figure 2022509509000187
（Ｓ）－３－（９－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－６－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸メチル（９７Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジクロロベンゾイルクロリドおよび９６Ｆで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（９－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン－６－イル）－２－（２，６－ジクロロベンズアミド）プロパン酸（９７）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、９６Ｇで出発して調製した。MS (m/z) 572.0 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.43 -7.34 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.81 (ddd, J= 11.0, 8.6, 4.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.25 (dd, J= 13.7, 4.3 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.8, 11.0 Hz, 1H), 2.06 (t, J = 5.4 Hz, 2H)。
実施例９８
Figure 2022509509000188
（５－ブロモクロマン－８－イル）メタノール（９８Ａ）の合成： ５－ブロモクロマン－８－カルボン酸（１．５ｇ、５．８ｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、ＴＨＦ中１ＭのＢＨ３の溶液（１７．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を加熱還流させ、そして１時間撹拌した。完了したら、この混合物を室温まで冷却し、６ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、そして１時間撹拌した。この混合物のｐＨを、ＫＯＨで約１３に調整した。この混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この物質を２３０～４００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてヘキサン中のＥｔＯＡｃ（１０～１００％）で溶出して、表題化合物を得た。
５－ブロモ－８－（クロロメチル）クロマン（９８Ｂ）の合成： 化合物９８Ａ（５９７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌの溶液（２．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（５－ブロモクロマン－８－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（９８Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ａの合成について提示された方法に従って、（Ｒ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジンおよび９８Ｂで出発して調製した。
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（５－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－８－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（９８Ｄ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｂの合成について提示された方法に従って、（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸および９８Ｃで出発して調製した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－８－イル）プロパン酸メチル（９８Ｅ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示された方法に従って、９８Ｄで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（５－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－８－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸メチル（９８Ｆ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリドおよび９８Ｅで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（５－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）クロマン－８－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（９８）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、９８Ｆで出発して調製した。MS (m/z) 568.8 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 9.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.46 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 6.52 (d, J =7.7 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J = 10.1, 8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H),3.16 (dd, J = 14.1, 4.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.1, 10.2 Hz, 1H), 2.21 (t, J =6.5 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 1H)。
実施例９９
Figure 2022509509000189
（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－ブロモクロマン－８－イル）プロパン酸メチル（９９Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示された方法に従って、９８Ｃで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（５－ブロモクロマン－８－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸メチル（９９Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリドおよび９９Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（５－（４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル）クロマン－８－イル）プロパン酸（９９）の合成： ９９Ｂ（１０３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．５ｍＬ）中の溶液に、マイクロ波管内で、（４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（０．４ｍＬ、２Ｍ）を添加した。この反応物を窒素で脱気し、そしてマイクロ波内で１３０℃で３０分間加熱した。その物質を濾過し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 556.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (ddd, J = 15.0, 8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m,3H), 6.64 (s, 2H), 6.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.17 - 4.00 (m, 2H),3.62 (d, J = 1.9 Hz, 6H), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.76(dd, J = 14.9, 8.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.76(s, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例１００
（Ｓ）－３－（５－ブロモクロマン－８－イル）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（４－（２－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）スルホンアミド）ベンズアミド）プロパン酸メチル（１００Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジフルオロ－４－（（４－（２－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）スルホンアミド）安息香酸および９９Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（４－（２－フルオロピリジン－４－イル）フェニル）スルホンアミド）ベンズアミド）－３－（５－（４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル）クロマン－８－イル）プロパン酸（１００）の合成： 表題化合物を、実施例９９の化合物９９の合成について提示された方法に従って、（４－（エトキシメチル）－２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸および１００Ａで出発して調製した。MS (m/z) 806.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.33 - 8.23 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (s,1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.50 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.40(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 3H), 4.06 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 1.0Hz, 6H), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 14.3, 4.7 Hz, 1H), 2.76 (dd, J= 14.2, 9.6 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.17(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
Figure 2022509509000190
 実施例１０１
８－ブロモ－５－メチルキノリン（１０１Ａ）の合成： ２－ブロモ－５－メチルアニリン（１２００ｇ、６．４５ｍｏｌ）の、ニトロベンゼン（６６０ｍＬ）および７５％のＨ２ＳＯ４（３．６Ｌ）中の撹拌溶液に、グリセロール（１１８０ｇ、６．４５ｍｏｌ）を室温で添加し、次いで１５０℃まで３時間ゆっくりと加熱した。注意： 非常に発熱性の反応。この混合物を室温まで冷却し、そしてその温度を１０℃未満に維持しながら氷水に注いだ。そのｐＨを、ａｑ．１０ＮのＮａＯＨで約１０に調整し、そしてその生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この物質をＤＣＭ／ヘキサン（５：１）に溶解させ、そして３０分間撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下でエバポレートして、１０１Ａを得た。
Figure 2022509509000191
８－ブロモ－５－（ブロモメチル）キノリン（１０１Ｂ）の合成： 化合物１０１Ａ（５００ｇ、２．２５ｍｏｌ）のベンゼン（７．５Ｌ）中の撹拌溶液に、ＮＢＳ（４８１ｇ、２．７ｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物をタングステン灯下で８０℃まで１２時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水を添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この物質をヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで室温で磨砕し、ヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、１０１Ｂを得た。
８－ブロモ－５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）キノリン（１０１Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ａの合成について提示された方法に従って、（Ｒ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジンおよび１０１Ｂで出発して調製した。
５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン（１０１Ｄ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示された方法に従って、１０１Ｃで出発して調製した。
８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－５－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）キノリン（１０１Ｅ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示された方法に従って、２－ブロモ－１，３－ジクロロ－５－フルオロベンゼンおよび１０１Ｄで出発して調製した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）キノリン－５－イル）プロパン酸メチル（１０１Ｆ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示された方法に従って、１０１Ｅで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）キノリン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸メチル（１０１Ｇ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリドおよび１０１Ｆで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）キノリン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（１０１Ｈ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、１０１Ｇで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（１０１）の合成： 化合物１０１Ｈ（６１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＰａｒｒシェーカー瓶に加え、その後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。ＰｔＯ２（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（数滴）を添加し、そしてこの瓶を６０ｐｓｉの水素ガス下でシェーカーに置き、室温で一晩振盪した。この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、そしてｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 524.7 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.48(tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 6.57 - 6.44 (m, 2H),4.58 (ddd, J = 9.8, 7.9, 4.5 Hz, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 3H), 2.83 (dd, J = 14.7,9.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 1.80 (q, J = 5.9 Hz, 2H)。
実施例１０２
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（１０２）の合成： １０１（７０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ２Ｏ（３７％水溶液、０．０２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．０１ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、その溶媒を減圧下で除去した。この反応を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮し、そしてｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。MS (m/z) 538.4 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.48(tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J = 9.9, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.8,4.4 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 14.9, 10.0 Hz, 1H), 2.72(q, J = 6.1, 5.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.83 (q, J = 6.1 Hz, 2H)。
Figure 2022509509000192
 実施例１０３
Figure 2022509509000193
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸メチル（１０３Ａ）の合成： 表題化合物を、１０１の合成について提示された方法に従って、１０１Ｇで出発して調製した。
（Ｓ）－８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－５－（２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０３Ｂ）の合成： １０３Ａ（１８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の撹拌溶液に、ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその粗製物を、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－５－（２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）－２－オキソ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０３Ｃ）の合成： １０３Ｂ（１５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のアセトン中の撹拌溶液に、１５％のＭｇＳＯ４（０．２４ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＫＭｎＯ４（１９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、そしてその粗製物を、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－３－（８－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－５－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（１０３）の合成： ４（１１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．４１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、そしてその粗製物をＴＨＦに再度溶解させ、ＬｉＯＨ（０．６５ｍＬ、１Ｍ）を添加し、そして１時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、そしてその粗製物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た。MS (m/z) 537.0 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H),7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H),6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J = 10.0, 8.1,4.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14.4, 4.7 Hz, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 3H), 2.45 - 2.37(m, 2H)。
実施例１０４
７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－カルバルデヒド（１０４Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の１３Ｃの合成について提示された方法に従って、４，７－ジブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンで出発して調製した。
（７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メタノール（１０４Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の１３Ｄの合成について提示された方法に従って、１０４Ａで出発して調製した。
４－ブロモ－７－（ブロモメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン（１０４Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の１３Ｅの合成について提示された方法に従って、１０４Ｂで出発して調製した。
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（（７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（１０４Ｄ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ａの合成について提示された方法に従って、（Ｒ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジンおよび１０４Ｃで出発して調製した。
Figure 2022509509000194
（Ｓ）－２－アミノ－３－（７－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）プロパン酸メチル（１０４Ｆ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示された方法に従って、１０４Ｅで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（７－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸メチル（１０４Ｇ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリドおよび１０４Ｆで出発して調製した。
（Ｓ）－３－（７－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）プロパン酸（１０４）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、１０４Ｇで出発して調製した。MS (m/z) 508.0 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 9.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.49 (ddd, J = 14.9, 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 3H), 6.88(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 9.5, 8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.5,4.7 Hz, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 3H), 2.55 - 2. (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 (q, J =7.2, 6.8 Hz, 2H)。
実施例１０５
Figure 2022509509000195
（２Ｒ，５Ｓ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－５－（（７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－２，５－ジヒドロピラジン（１０５Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｇの合成について提示された方法に従って、１０４Ｄで出発して調製した。
６－フルオロ－３－（７－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－１，４－ジメチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（１０５Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｈの合成について提示された方法に従って、３１Ｋおよび１０５Ａで出発して調製した。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（７－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）プロパン酸メチル（１０５Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示された方法に従って、１０５Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（７－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）プロパン酸メチル（１０５Ｄ）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１Ｆの合成について提示された方法に従って、１０５Ｃで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（７－（６－フルオロ－１，４－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）プロパン酸（１０５）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、１０５Ｄで出発して調製した。MS (m/z) 535.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.43 (m, 4H), 7.19 -7.04 (m, 3H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.68 (dt, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 3.66(d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.17 (td, J = 14.4, 4.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 3H), 2.71- 2.53 (m, 2H), 2.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.98 (q, J = 6.7 Hz, 2H)。
実施例１０６
Figure 2022509509000196
５－ブロモ－８－（２，６－ジメトキシフェニル）イソキノリン（１０６Ａ）の合成： ５，８－ジブロモイソキノリン（１．５８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）および（２，６－ジメトキシフェニル）ボロン酸（１．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１９３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。２．０Ｍの炭酸ナトリウムの水溶液（５．７７ｍＬ、１１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をマイクロ波照射に１２０℃で３０分間供した。この反応混合物から、有機層を廃棄し、そして減圧下で濃縮した。得られた物質を、ヘキサン中１０～１００％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
（Ｚ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（８－（２，６－ジメトキシフェニル）イソキノリン－５－イル）アクリル酸メチル（１０６Ｂ）の合成： １０６Ａ（２５０．０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．７０ｍＬ）中の撹拌溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加した。これをＮ２で３０分間脱気した。別の容器内で、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリル酸メチル（２９２．３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（２４２．２ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で撹拌した。この臭化物溶液を上記アクリレート溶液に添加し、そしてトリエチルアミンを添加した（０．１２ｍＬ、０．８４３ｍｍｏｌ）。この反応容器を密封し、そして９０℃まで１６時間加熱した。この物質をシリカに直接装填し、そしてヘキサン中１０～１００％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
Figure 2022509509000197
２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（８－（２，６－ジメトキシフェニル）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）プロパン酸メチル（１０６Ｃ）および２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（８－（２，６－ジメトキシフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）プロパン酸メチル（１０６Ｄ）の合成： １０６Ｂ（２００．０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ中の撹拌溶液に、炭素担持パラジウム（２５．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応容器をＰａｒｒ水素化機で室温で６５ｐｓｉで３時間振盪した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。その粗製物質を、ヘキサン中１０～１００％のＥｔＯＡｃ、その後、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２つの化合物を得た。
２－アミノ－３－（８－（２，６－ジメトキシフェニル）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）プロパン酸メチル（１０６Ｅ）の合成： 表題化合物を、実施例３の化合物３Ｄの合成について提示された方法に従って、１０６Ｃで出発して調製した。
２－（４－（（４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）スルホンアミド）－２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（２，６－ジメトキシフェニル）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）プロパン酸メチル（１０６Ｆ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ｆの合成について提示された方法に従って、４－（（４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）スルホンアミド）－２，６－ジフルオロ安息香酸および１０６Ｅで出発して調製した。
２－（４－（（４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）スルホンアミド）－２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（２，６－ジメトキシフェニル）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）プロパン酸（１０６）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、１０６Ｆで出発して調製した。MS (m/z) 733.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 9.89 (s,1H), 9.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.11 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.5Hz, 1H), 8.14 - 7.99 (m, 5H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 14.6, 7.8Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.8, 3.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.66 (m, 4H), 4.60 - 4.45 (m,1H), 3.86 (s, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 6H), 3.19 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.10 (s,2H), 2.83 (d, J = 4.4 Hz, 4H)。
実施例１０７
３－（２－アセチル－８－（２，６－ジメトキシフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸メチル（１０７Ａ）の合成： １０６Ｄ（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、無水酢酸（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび飽和ａｑ．ＮＨ４ＯＨをこの反応混合物に添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、表題化合物をさらに精製せずに得た。
３－（２－アセチル－８－（２，６－ジメトキシフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）－２－アミノプロパン酸メチル（１０７Ｂ）の合成： 表題化合物を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示された方法に従って、１０７Ａで出発して調製した。
２－（４－（（４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）スルホンアミド）－２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（２－アセチル－８－（２，６－ジメトキシフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）プロパン酸メチル（１０７Ｃ）の合成： 表題化合物を、実施例８の化合物８Ｆの合成について提示された方法に従って、４－（（４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）スルホンアミド）－２，６－ジフルオロ安息香酸および１０７Ｂで出発して調製した。
Figure 2022509509000198
２－（４－（（４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）スルホンアミド）－２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（８－（２，６－ジメトキシフェニル）－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）プロパン酸（１０７）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、１０７で出発して調製した。MS (m/z) 761.3. [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 9.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.14 - 7.98 (m, 4H), 7.32 (q, J = 8.4Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.83 - 6.69 (m, 4H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 4.19 -4.04 (m, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.78(m, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.76 (s, 1H)。
実施例１０８
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，５，６－トリメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（１０８Ａ）の合成： 表題化合物を、実施例１３の化合物１３Ｋの合成について提示された方法に従って、４９Ａおよび３２Ｂで出発して調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（４，５，６－トリメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（１０８）の合成： 表題化合物を、実施例１の化合物１の合成について提示された方法に従って、１０８Ａで出発して調製した。MS (m/z) 651.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H),6.84 - 6.72 (m, 3H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.15 (s, 1H),4.01 - 3.96 (m, 3H), 3.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.47 (d, J= 1.3 Hz, 4H), 3.26 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.6, 4.6 Hz, 1H), 2.95- 2.85 (m, 1H), 2.77 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.96 -1.86 (m, 2H)。
Figure 2022509509000199
 実施例１１４
（Ｓ）－３－（８－（（ジフェニルメチレン）アミノ）クロマン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパン酸メチル（１１４Ｂ）の合成： １１４Ａ（６．３０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（４．１０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．１ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ－１７６（４５６ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）中の溶液を９５℃まで２２時間加熱した。この反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
Figure 2022509509000200
（Ｓ）－３－（８－アミノクロマン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパン酸メチル（１１４Ｃ）の合成： １１４Ｂ（７．４４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸ナトリウム三水和物（４．６２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－３－（３－（５－（３－メトキシ－３－オキソ－２－（トリチルアミノ）プロピル）クロマン－８－イル）ウレイド）イソニコチン酸メチル（１１４Ｄ）の合成： 無水条件下で、ジイソプロピルエチルアミン（１．０６ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）を、４－（メトキシカルボニル）ニコチン酸（６１８ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に添加し、その後、ホスゲン（２．９０ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１時間撹拌し、次いで１１４Ｃ（１．００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＤＣＭ中のＭｅＯＨを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－３－（８－（２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）クロマン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパン酸メチル（１１４Ｅ）の合成： 炭酸カリウム（７７３ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を、１１４Ｄ（７５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５．０ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこれを室温で１時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてその粗生成物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－３－（８－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）クロマン－５－イル）－２－（トリチルアミノ）プロパン酸メチル（１１４Ｆ）の合成： １１４Ｅ（６９６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（７５３ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）およびトシル酸メチル（０．１６ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１６時間撹拌した。その粗生成物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（８－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（１１４Ｇ）の合成： １１４Ｆ（１１０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．１３ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２滴）を添加した。この反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮した。その生成物をさらに精製せずに次の反応で使用した。
Figure 2022509509000201
（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸メチル（１１４）の合成： ７（６９２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、８Ｂ（６３０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。その粗生成物を、水中のＭｅＣＮを溶出液として使用する逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 701.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.79 - 8.47 (m, 1H), 8.22(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H),6.83 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.24 (m, 6H), 5.07 (q, J = 6.7 Hz, 1H),4.30 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.21 - 3.97 (m, 5H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.73 (dd,J = 10.7, 2.2 Hz, 6H), 3.65 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 12.2 Hz, 1H),3.27 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.19 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 2H), 2.98 - 2.57 (m, 2H),2.35 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.05 (q, J = 6.0 Hz, 2H)。
実施例１１５
Figure 2022509509000202
（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（８－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）クロマン－５－イル）プロパン酸（１１５）の合成： １１４（２９３ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に、１．５ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．５６ｍＬ、０．８３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．２１ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で２０分間撹拌した。次いで、さらなるジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．４２ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で９０分間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてその粗生成物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。MS (m/z) 686.6 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H),8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H),6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H),4.64 (s, 1H), 4.15 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.74 (d, J = 12.8 Hz,1H), 3.61 (s, 3H), 3.55 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.27(d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.78 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 3H), 1.93 (s, 3H)。
下記の表１の化合物を、本明細書中に記載される手順により調製した。
Figure 2022509509000203
Figure 2022509509000204
Figure 2022509509000205
Figure 2022509509000206
Figure 2022509509000207
Figure 2022509509000208
Figure 2022509509000209
Figure 2022509509000210
Figure 2022509509000211
Figure 2022509509000212
Figure 2022509509000213
Figure 2022509509000214
Figure 2022509509000215
Figure 2022509509000216
Figure 2022509509000217
Figure 2022509509000218
Figure 2022509509000219
Figure 2022509509000220
Figure 2022509509000221
Figure 2022509509000222
Figure 2022509509000223
Figure 2022509509000224
Figure 2022509509000225
Figure 2022509509000226
Figure 2022509509000227
 インテグリン細胞捕捉アッセイ
α４β７インテグリンのＭａｄＣＡＭ－１との相互作用の予防における阻害剤の効力を、組換えＭａｄＣＡＭ－１細胞外ドメインコーティングプレート上のα４β７インテグリン発現細胞の捕捉をモニタリングすることにより測定した。
３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３７０２）を、２０μＬのＭＡｄＣＡＭ－１を１ウェルあたり１．０μｇ／ｍＬで分配して終夜４℃でインキュベートすることにより、ＭａｄＣＡＭ－１細胞外ドメインでコーティングした。プレートを、次いで、ＰＢＳで洗浄し、３％ＢＳＡで２時間ブロッキングし、その後、再度洗浄した。
ＲＰＭＩ８８６６細胞をスピンダウンし、アッセイ培地（ＤＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳ＋０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２）中に０．５×１０６細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。細胞を、次いで、１ウェルあたり６０ｎＬの試験化合物で事前にスポッティングした３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１２８０）へと分配した（６０μＬ／ウェル）。プレートを、３７℃で１時間インキュベートした。５０μＬの細胞を、ブロッキングされたＭａｄＣＡＭ－１コーティングプレートへと移し、３０分、３７℃でインキュベートした。Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２（０．０６ｍｇ／ｍＬ）を含有する１０μＬの１２％グルタルアルデヒドを、細胞へと添加した（２％グルタルアルデヒドおよび０．０１ｍｇ／ｍＬの最終濃度）。プレートを、９０分、室温でインキュベートした。プレートを、次いで、１ウェルあたり７０μＬのＰＢＳで３回洗浄し、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ ＡｒｒａｙＳｃａｎ機器で撮像した。プレートに結合した細胞を数え、化合物濃度に対してプロットし、試験化合物のＥＣ５０を決定した。結果を表２に示す。
Figure 2022509509000228
Figure 2022509509000229
一部の実施形態では、炎症性疾患を処置するための方法が提供され、この方法は、被験体に、式（Ｉ）、もしくは本明細書中に記載される任意の式の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログを含有する、有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式（Ｉ）：
Figure 2022509509000315
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において：
Ｘ １ およびＸ ２ は各々独立して、ＣＲ １０ およびＮから選択され；
Ｘ ３ およびＸ ５ は各々独立して、ＮＲ １１ 、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、およびＣ（Ｒ １０ ） ２ から選択され；
各Ｘ ４ は独立して、ＮＲ １１ 、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、およびＣ（Ｒ １０ ） ２ から選択され；
Ｒ １ は、－Ｌ－Ａ １ 、－Ｌ－Ａ ２ 、－Ｌ－Ａ ３ 、および－Ｌ－Ａ ４ から選択され；
Ｌは、結合、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ ＊ 、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－ ＊ 、および－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－ ＊ から選択され；ここで ＊ は、ＬのＡ １ 、Ａ ２ 、Ａ ３ 、またはＡ ４ への結合点を示し；
Ａ １ は、１個～６個のＲ ａ で必要に応じて置換されたＣ ６～１０ アリールであり；
Ａ ２ は、Ｓ、Ｎ、およびＯから独立して選択される１個～５個のヘテロ原子、ならびに必要に応じて１個または２個のＣ（Ｏ）を含む、５員～１０員ヘテロアリールであり；ここでＡ ２ は、１個～６個のＲ ａ で必要に応じて置換されており；
Ａ ３ は、５員～１０員シクロアルキルまたは５員～１４員ヘテロシクリルであり；ここでＡ ３ は、１個～６個のＲ ａ で必要に応じて置換されており；そして
Ａ ４ は－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ であり；
ここで各Ｒ ａ は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ １～６ アルコキシル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ ハロアルコキシル、－Ｓ（Ｏ） ｍ －Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、３員～６員ヘテロシクリル、Ｃ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、－Ｏ－（３員～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキレン－Ｃ ３～８ シクロアルキル、－Ｏ－フェニル、および－Ｏ－Ｃ ３～８ シクロアルキルから選択され；
Ｒ ａ のＣ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ １～６ アルコキシル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ ハロアルコキシル、および－Ｓ（Ｏ） ｍ －Ｃ １～６ アルキルの各々は、１個～３個のＲ ａ３ で必要に応じて置換されており；ここで各Ｒ ａ３ は独立して、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～６ アルコキシル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、フェニル、および３員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ ａ３ のＣ ３～８ シクロアルキル、フェニル、および３員～６員ヘテロシクリルの各々は独立して、１個～３個のＲ ａ４ で必要に応じて置換されており；ここで各Ｒ ａ４ は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシル、Ｃ １～６ ハロアルコキシル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、および３員～６員ヘテロシクリルから選択され；そして
Ｒ ａ のＣ ３～８ シクロアルキル、３員～６員ヘテロシクリル、Ｃ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、－Ｏ－（３員～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－Ｃ １～４ アルキレン－Ｃ ３～８ シクロアルキル、－Ｏ－フェニル、および－Ｏ－Ｃ ３～８ シクロアルキルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシル、およびＣ １～６ ハロアルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、およびＲ ６ の各々は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ １～６ アルコキシル、Ｃ １～８ ハロアルキル、Ｃ １～８ ハロアルコキシル、－ＮＲ ｂ１ Ｒ ｂ２ 、－Ｒ ｂ３ Ｓ（Ｏ） ｍ Ｒ ｂ４ 、－Ｓ（Ｏ） ｍ Ｒ ｂ４ 、－ＮＲ ｂ１ Ｓ（Ｏ） ｖ Ｒ ｂ４ 、－ＣＯＯＲ ｂ１ 、－ＣＯＮＲ ｂ１ Ｒ ｂ２ 、－ＮＲ ｂ１ ＣＯＯＲ ｂ２ 、－ＮＲ ｂ１ ＣＯＲ ｂ４ 、－Ｒ ｂ３ ＮＲ ｂ１ Ｒ ｂ２ 、－Ｓ（Ｏ） ｖ ＮＲ ｂ１ Ｒ ｂ２ 、Ｃ ３～１２ シクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、および３員～１２員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、およびＲ ６ のＣ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ １～６ アルコキシル、Ｃ １～８ ハロアルキル、およびＣ １～８ ハロアルコキシルの各々は独立して、１個～２個のＲ ｃ で必要に応じて置換されており；ここで各Ｒ ｃ は独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ ｃ のＣ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、およびＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、およびＲ ６ のＣ ６～１０ アリールおよび５員～６員ヘテロアリールの各々は独立して、１個～５個のＲ ｂ で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、およびＲ ６ のＣ ３～１２ シクロアルキルおよび３員～１２員ヘテロシクリルの各々は独立して、＝ＣＲ ｂ１ Ｒ ｂ２ 、およびＲ ｂ から独立して選択される１個～６個の基で必要に応じて置換されており；
ここで各Ｒ ｂ は独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～８ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ ｂ のＣ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、およびＣ １～４ アルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ｂ１ およびＲ ｂ２ の各々は独立して、Ｈ、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～８ ハロアルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、および３員～８員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ ｂ１ およびＲ ｂ２ のＣ １～８ アルキルおよびＣ １～６ ハロアルキルの各々は、１個～２個のＲ ｂ５ で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ ｂ１ およびＲ ｂ２ のＣ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、および３員～８員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～８ アルキル、Ｃ １～８ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ｂ３ はＣ １～４ アルキレンであり；
Ｒ ｂ４ は、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ ｂ４ のＣ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、および該４員～６員ヘテロシクリルの各々は、１個～３個のＲ ｂ６ で必要に応じて置換されており；
各Ｒ ｂ５ は独立して、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ ｂ５ のＣ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；そして
各Ｒ ｂ６ は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル、４員～６員ヘテロシクリル、および５員～６員ヘテロアリールから選択され；ここでＲ ｂ６ のＣ ３～６ シクロアルキル、４員～６員ヘテロシクリル、および５員～６員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、およびＣ １～４ アルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ ２ とＲ ３ 、Ｒ ３ とＲ ４ 、またはＲ ５ とＲ ６ は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ ３～６ シクロアルキル、または５員～６員ヘテロシクリルを形成し得；ここでＣ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ ３～６ シクロアルキル、または５員～６員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、３員～６員ヘテロシクリル、Ｃ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ １～４ アルキレン－Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ １～４ アルキレン－Ｃ ６～１０ アリール、およびＣ １～４ アルキレン－（５員～６員ヘテロアリール）から独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ７ は、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、およびＣ １～４ ハロアルキルから選択され；
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、およびＣ １～４ ハロアルキルから選択され；
Ｒ ９ は、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～４ アルキレン－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １～４ アルキレン－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｃ ３～８ シクロアルキル、４員～６員ヘテロシクリル、および－Ｃ １～４ アルキレン－（４員～６員ヘテロシクリル）から選択され；
ここでＲ ９ のＣ ３～８ シクロアルキル、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｃ ３～８ シクロアルキル、４員～６員ヘテロシクリルおよび－Ｃ １～４ アルキレン－（４員～６員ヘテロシクリル）の各々は、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、およびＣ １～４ ハロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されているか；あるいは
Ｒ ９ は、Ｒ ８ に結合しているＮと一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し；ここで該５員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシル、Ｃ １～６ ハロアルキル、およびＣ ６～１０ アリールから独立して選択される１個～２個の基で必要に応じて置換されており；ここでＣ ６～１０ アリールは、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシル、およびＣ １～６ ハロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ １０ は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ１ 、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ ハロアルコキシル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクリル、Ｃ ６～１０ アリール、および５員～６員ヘテロアリールから選択され；ここでＣ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ ハロアルコキシル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクリル、Ｃ ６～１０ アリール、および５員～６員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、およびＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいは、同じ原子または隣接する原子に結合している２個のＲ １０ は、Ｃ ３～１２ シクロアルキルまたは３員～１０員ヘテロシクリルを形成し；ここでＣ ３～１２ シクロアルキルおよび３員～１０員ヘテロシクリルの各々は、Ｈ、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ １～４ ハロアルキル、およびＣ １～４ ハロアルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ １１ は独立して、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、およびＣ １～４ ハロアルキルから選択され；ここでＲ １１ のＣ １～４ アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ１ 、およびＣ １～４ ハロアルキルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、およびＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されているか；
あるいはＲ １０ とＲ １１ 、または２個のＲ １１ は、これらが結合している原子と一緒になって、３員～１２員ヘテロシクリルを形成し；ここで３員～１２員ヘテロシクリルは、Ｈ、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ １～４ ハロアルキル、およびＣ １～４ ハロアルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ ａ１ およびＲ ａ２ の各々は独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、およびＣ １～６ ハロアルキルから選択され；
ｎは、１、２、および３から選択され；
ｍは、０、１、および２から選択され；そして
ｖは、１および２から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目２)
ＹとＺとにより形成される環は、
Figure 2022509509000316
 から選択され；
ここで ＊ は、Ｒ １ への結合点を示し；
ここで各基は、１個～７個のＲ １０ で必要に応じて置換されており；そして
ここで各Ｒ １０ は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ ハロアルコキシル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクリル、Ｃ ６～１０ アリール、５員～６員ヘテロアリール、および－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ から選択され；ここでＲ １０ のＣ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ ハロアルコキシル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクリル、Ｃ ６～１０ アリール、および５員～６員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、およびＣ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されている、
項目１に記載の化合物。
(項目３)
式（ＩＩ）
Figure 2022509509000317
 の、項目１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目４)
式（ＩＩＩ）
Figure 2022509509000318
 の、項目１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目５)
式（ＩＶ）
Figure 2022509509000319
 の、項目１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目６)
Ｌは結合であり、そしてＲ １ は、Ａ １ 、Ａ ２ 、およびＡ ３ から選択される、項目１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目７)
ｎは、１、２、および３から選択され、そしてＸ ３ 、Ｘ ４ 、およびＸ ５ のうちの少なくとも１つはＯである、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目８)
Ｒ １ は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジノニル、キノリノニル、イソキノリノニル、キナゾリンジオニル、ピラジノニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリダジノニル、キナゾリノニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジノニル、ナフチリジノニル、クロマニル、イソクロマニル、およびクロメノニルから選択され、そしてここで各Ｒ １ は独立して、１個～４個のＲ ａ で必要に応じて置換されている、項目１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目９)
Ｒ １ は、
Figure 2022509509000320
Figure 2022509509000321
 から選択され；ここで各Ｒ １ は、１個～４個のＲ ａ で必要に応じて置換されている、項目１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１０)
Ｒ １ は、
Figure 2022509509000322
 から選択され；ここで各Ｒ １ は、１個～４個のＲ ａ で必要に応じて置換されている、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１１)
Ｒ １ は、１個～４個のＲ ａ で置換されており、そしてここで各Ｒ ａ は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ ハロアルコキシル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル、および－Ｏ－Ｃ ３～６ シクロアルキルから選択される、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１２)
Ｒ １ は、１個～３個のＲ ａ で置換されており、そしてここで各Ｒ ａ は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ ２ 、－Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＨ ２ ＣＮ、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＮ、－ＣＨ ２ ＯＨ、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、－ＯＣＤ ３ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＯＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＯＣ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＯＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨ ２ ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、－ＯＣＨ ２ Ｆ、－ＯＣＨＦ ２ 、－ＯＣＦ ３ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ、－ＯＣＨ ２ ＣＨＦ ２ 、－ＯＣＨ ２ ＣＦ ３ 、－ＳＯ ２ ＣＨ ３ 、－ＳＯ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、
Figure 2022509509000323
 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｏ－ＣＨ ２ －シクロプロピル、－Ｏ－シクロブチル、－Ｏ－ＣＨ ２ シクロブチル、－Ｏ－シクロペンチル、－Ｏ－ＣＨ ２ シクロペンチル、－Ｏ－シクロヘキシル、－Ｏ－ＣＨ ２ シクロヘキシル、および－Ｏ－フェニルから選択される、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に受容可能な塩。
(項目１３)
Ｒ １ は、
Figure 2022509509000324
Figure 2022509509000325
 から選択される、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１４)
Ｒ １ は、
Figure 2022509509000326
 から選択される、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１５)
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、およびＲ ６ の各々は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ｂ１ Ｒ ｂ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ ハロアルコキシル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、および－Ｏ－Ｃ ３～６ シクロアルキルから選択される、項目１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１６)
Ｒ ２ およびＲ ６ の各々は独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＨ ３ 、－ＣＤ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、シクロプロピル、－ＯＣＨ ３ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨ ２ ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、－ＮＨ ２ 、および－Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ から選択される、項目１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１７)
Ｒ ２ およびＲ ６ の各々は独立して、－ＣＨ ３ 、－ＣＤ ３ 、Ｆ、およびＣｌから選択される、項目１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１８)
Ｒ ３ およびＲ ５ の各々は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ １～４ ハロアルキル、およびＣ １～４ ハロアルコキシルから選択される、項目１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１９)
Ｒ ３ およびＲ ５ の各々は独立してＨである、項目１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目２０)
Ｒ ４ は、Ｈ、－ＮＲ ｂ１ Ｒ ｂ２ 、－ＮＲ ｂ１ Ｓ（Ｏ） ｖ Ｒ ｂ４ 、ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ） ２ から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子または基を含む４員～６員ヘテロシクリルから選択される、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目２１)
Ｒ ４ は－ＮＨＲ ｂ２ であり、そしてここでＲ ｂ２ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、および４員～６員ヘテロシクリルから選択される、項目１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目２２)
Ｒ ４ は、
Figure 2022509509000327
Figure 2022509509000328
 から選択される、項目１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目２３)
Ｒ ４ は、
Figure 2022509509000329
 から選択される、項目１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目２４)
Ｒ ４ は、１個～３個のＲ ｂ で必要に応じて置換された５員～６員ヘテロシクリルであり；ここで各Ｒ ｂ は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、およびＣ １～４ ハロアルキルから選択される、項目１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目２５)
Ｒ ４ は、
Figure 2022509509000330
 から選択され；ここで各Ｒ ４ は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、およびＣ １～４ ハロアルキルから独立して選択される１個～２個のＲ ｂ で必要に応じて置換されている、項目１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目２６)
Ｒ ４ は、
Figure 2022509509000331
 から選択され；ここで各Ｒ ４ は、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ ２ 、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨ ２ ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、Ｃ ３～６ シクロアルキル、および－ＣＨ ２ Ｃ ３～６ シクロアルキルから独立して選択される１個～２個の基で必要に応じて置換されている、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目２７)
Ｒ ４ は、
Figure 2022509509000332
Figure 2022509509000333
 から選択される、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目２８)
Ｒ ４ は、
Figure 2022509509000334
 から選択される、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目２９)
Ｒ ４ は－ＮＨＳ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ４ であり；そしてここでＲ ｂ４ は、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、およびフェニルから選択され；そしてここでフェニルは、ハロ、およびＣ １～４ アルキルから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されたピリジニルまたはトリアゾリルで必要に応じて置換されている、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目３０)
Ｒ ４ は－ＮＨＳ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ４ であり；そしてここでＲ ｂ４ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、およびフェニルから選択され；そしてここでフェニルは、ハロ、およびＣ １～４ アルキルから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されたピリジニルまたはトリアゾリルで必要に応じて置換されている、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目３１)
Ｒ ４ は、
Figure 2022509509000335
 から選択される、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目３２)
Ｒ ４ は、
Figure 2022509509000336
 から選択される、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目３３)
Ｒ ７ およびＲ ８ の各々はＨである、項目１～３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目３４)
Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ １０ およびＲ １１ の各々はＨである、項目１～３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目３５)
Ｒ ９ は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－（ＣＨ ２ ） ２ Ｎ（ＣＨ ２ ＣＨ ３ ） ２ 、－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ３ 、－（ＣＨ ２ ） ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ） ３ 、－（ＣＨ ２ ） ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ） ３ 、－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－（ＣＨ ２ ） ２ Ｃ（Ｏ）ＣＨ ３ 、
Figure 2022509509000337
 から選択される、項目１～３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目３６)
Ｒ ９ はＨである、項目１～３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目３７)
式（ＩＩａ）：
Figure 2022509509000338
 の構造を有する、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目３８)
式（ＩＩｂ）：
Figure 2022509509000339
 の構造を有し、式（ＩＩｂ）において：
Ｗ １ は、ＣＲ ３１ およびＮから選択され；
Ｗ ２ は、ＣＲ ３１ Ｒ ３１ 、ＮＲ ３２ 、Ｏ、およびＳ（Ｏ） ２ から選択され；
各Ｒ ３１ は独立して、ＨおよびＲ ｂ から選択され；
Ｒ ３２ は、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、およびＣ １～４ ハロアルキルから選択され；
ｑは、０、１、２、および３から選択され；そして
ｔは０または１である、
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目３９)
式（ＩＩｃ）：
Figure 2022509509000340
 の構造を有する、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目４０)
式（ＩＩｄ）：
Figure 2022509509000341
 の構造を有する、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目４１)
Figure 2022509509000342
Figure 2022509509000343
Figure 2022509509000344
Figure 2022509509000345
Figure 2022509509000346
Figure 2022509509000347
Figure 2022509509000348
Figure 2022509509000349
Figure 2022509509000350
 から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目４２)
Figure 2022509509000351
Figure 2022509509000352
 から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目４３)
前記化合物が、
Figure 2022509509000353
Figure 2022509509000354
Figure 2022509509000355
Figure 2022509509000356
 から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目４４)
実施例１１４～２０５から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目４５)
項目１～４４のいずれかに記載の化合物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(項目４６)
第二の治療剤をさらに含有する、項目４４に記載の薬学的組成物。
(項目４７)
α４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、被験体に、有効量の項目１～４４のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または項目４５もしくは４６に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目４８)
前記疾患または状態が炎症性疾患である、項目４７に記載の方法。
(項目４９)
前記疾患または状態が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である、項目４７または４８に記載の方法。
(項目４９)
α４β７インテグリンにより少なくとも部分的に媒介される疾患または状態の処置において使用するための、項目１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目５０)
炎症性疾患の処置において使用するための、項目１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目５１)
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置において使用するための、項目１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目５２)
α４β７インテグリンにより少なくとも部分的に媒介される疾患または状態を処置するための医薬の製造における、項目１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目５３)
炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、項目１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
(項目５４)
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための医薬の製造における、項目１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。

Claims (55)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022509509000230
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において：
    Ｘ１およびＸ２は各々独立して、ＣＲ１０およびＮから選択され；
    Ｘ３およびＸ５は各々独立して、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、およびＣ（Ｒ１０）２から選択され；
    各Ｘ４は独立して、ＮＲ１１、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、およびＣ（Ｒ１０）２から選択され；
    Ｒ１は、－Ｌ－Ａ１、－Ｌ－Ａ２、－Ｌ－Ａ３、および－Ｌ－Ａ４から選択され；
    Ｌは、結合、－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－＊、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－＊、および－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－＊から選択され；ここで＊は、ＬのＡ１、Ａ２、Ａ３、またはＡ４への結合点を示し；
    Ａ１は、１個～６個のＲａで必要に応じて置換されたＣ６～１０アリールであり；
    Ａ２は、Ｓ、Ｎ、およびＯから独立して選択される１個～５個のヘテロ原子、ならびに必要に応じて１個または２個のＣ（Ｏ）を含む、５員～１０員ヘテロアリールであり；ここでＡ２は、１個～６個のＲａで必要に応じて置換されており；
    Ａ３は、５員～１０員シクロアルキルまたは５員～１４員ヘテロシクリルであり；ここでＡ３は、１個～６個のＲａで必要に応じて置換されており；そして
    Ａ４は－ＮＲａ１Ｒａ２であり；
    ここで各Ｒａは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、３員～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、－Ｏ－（３員～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｏ－フェニル、および－Ｏ－Ｃ３～８シクロアルキルから選択され；
    ＲａのＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、および－Ｓ（Ｏ）ｍ－Ｃ１～６アルキルの各々は、１個～３個のＲａ３で必要に応じて置換されており；ここで各Ｒａ３は独立して、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル、および３員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲａ３のＣ３～８シクロアルキル、フェニル、および３員～６員ヘテロシクリルの各々は独立して、１個～３個のＲａ４で必要に応じて置換されており；ここで各Ｒａ４は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、および３員～６員ヘテロシクリルから選択され；そして
    ＲａのＣ３～８シクロアルキル、３員～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、－Ｏ－（３員～６員ヘテロシクリル）、－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｏ－フェニル、および－Ｏ－Ｃ３～８シクロアルキルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、およびＣ１～６ハロアルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ１～８ハロアルコキシル、－ＮＲｂ１Ｒｂ２、－Ｒｂ３Ｓ（Ｏ）ｍＲｂ４、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｂ４、－ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）ｖＲｂ４、－ＣＯＯＲｂ１、－ＣＯＮＲｂ１Ｒｂ２、－ＮＲｂ１ＣＯＯＲｂ２、－ＮＲｂ１ＣＯＲｂ４、－Ｒｂ３ＮＲｂ１Ｒｂ２、－Ｓ（Ｏ）ｖＮＲｂ１Ｒｂ２、Ｃ３～１２シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および３員～１２員ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～８ハロアルキル、およびＣ１～８ハロアルコキシルの各々は独立して、１個～２個のＲｃで必要に応じて置換されており；ここで各Ｒｃは独立して、アジド、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲｃのＣ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のＣ６～１０アリールおよび５員～６員ヘテロアリールの各々は独立して、１個～５個のＲｂで必要に応じて置換されており；そして
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のＣ３～１２シクロアルキルおよび３員～１２員ヘテロシクリルの各々は独立して、＝ＣＲｂ１Ｒｂ２、およびＲｂから独立して選択される１個～６個の基で必要に応じて置換されており；
    ここで各Ｒｂは独立して、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲｂのＣ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４アルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
    Ｒｂ１およびＲｂ２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および３員～８員ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒｂ１およびＲｂ２のＣ１～８アルキルおよびＣ１～６ハロアルキルの各々は、１個～２個のＲｂ５で必要に応じて置換されており；そして
    Ｒｂ１およびＲｂ２のＣ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および３員～８員ヘテロシクリルの各々は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
    Ｒｂ３はＣ１～４アルキレンであり；
    Ｒｂ４は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲｂ４のＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および該４員～６員ヘテロシクリルの各々は、１個～３個のＲｂ６で必要に応じて置換されており；
    各Ｒｂ５は独立して、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルから選択され；ここでＲｂ５のＣ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および４員～６員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびフェニルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；そして
    各Ｒｂ６は独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、４員～６員ヘテロシクリル、および５員～６員ヘテロアリールから選択され；ここでＲｂ６のＣ３～６シクロアルキル、４員～６員ヘテロシクリル、および５員～６員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４アルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されているか；あるいは
    Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、またはＲ５とＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ３～６シクロアルキル、または５員～６員ヘテロシクリルを形成し得；ここでＣ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ３～６シクロアルキル、または５員～６員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、３員～６員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ１～４アルキレン－Ｃ６～１０アリール、およびＣ１～４アルキレン－（５員～６員ヘテロアリール）から独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４ハロアルキルから選択され；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４ハロアルキルから選択され；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキレン－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、４員～６員ヘテロシクリル、および－Ｃ１～４アルキレン－（４員～６員ヘテロシクリル）から選択され；
    ここでＲ９のＣ３～８シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、４員～６員ヘテロシクリルおよび－Ｃ１～４アルキレン－（４員～６員ヘテロシクリル）の各々は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されているか；あるいは
    Ｒ９は、Ｒ８に結合しているＮと一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し；ここで該５員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６ハロアルキル、およびＣ６～１０アリールから独立して選択される１個～２個の基で必要に応じて置換されており；ここでＣ６～１０アリールは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、およびＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
    各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、および５員～６員ヘテロアリールから選択され；ここでＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、および５員～６員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されているか；
    あるいは、同じ原子または隣接する原子に結合している２個のＲ１０は、Ｃ３～１２シクロアルキルまたは３員～１０員ヘテロシクリルを形成し；ここでＣ３～１２シクロアルキルおよび３員～１０員ヘテロシクリルの各々は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４ハロアルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
    各Ｒ１１は独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４ハロアルキルから選択され；ここでＲ１１のＣ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、およびＣ１～４ハロアルキルの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されているか；
    あるいはＲ１０とＲ１１、または２個のＲ１１は、これらが結合している原子と一緒になって、３員～１２員ヘテロシクリルを形成し；ここで３員～１２員ヘテロシクリルは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４ハロアルコキシルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されており；
    Ｒａ１およびＲａ２の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６ハロアルキルから選択され；
    ｎは、１、２、および３から選択され；
    ｍは、０、１、および２から選択され；そして
    ｖは、１および２から選択される、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. ＹとＺとにより形成される環は、
    Figure 2022509509000231
     から選択され；
    ここで＊は、Ｒ１への結合点を示し；
    ここで各基は、１個～７個のＲ１０で必要に応じて置換されており；そして
    ここで各Ｒ１０は独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５員～６員ヘテロアリール、および－ＮＲａ１Ｒａ２から選択され；ここでＲ１０のＣ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、および５員～６員ヘテロアリールの各々は独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される１個～３個の基で必要に応じて置換されている、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＩ）
    Figure 2022509509000232
     の、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  4. 式（ＩＩＩ）
    Figure 2022509509000233
     の、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  5. 式（ＩＶ）
    Figure 2022509509000234
     の、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  6. Ｌは結合であり、そしてＲ１は、Ａ１、Ａ２、およびＡ３から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  7. ｎは、１、２、および３から選択され、そしてＸ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも１つはＯである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  8. Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジノニル、キノリノニル、イソキノリノニル、キナゾリンジオニル、ピラジノニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリダジノニル、キナゾリノニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジノニル、ナフチリジノニル、クロマニル、イソクロマニル、およびクロメノニルから選択され、そしてここで各Ｒ１は独立して、１個～４個のＲａで必要に応じて置換されている、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  9. Ｒ１は、
    Figure 2022509509000235
    Figure 2022509509000236
     から選択され；ここで各Ｒ１は、１個～４個のＲａで必要に応じて置換されている、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  10. Ｒ１は、
    Figure 2022509509000237
     から選択され；ここで各Ｒ１は、１個～４個のＲａで必要に応じて置換されている、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  11. Ｒ１は、１個～４個のＲａで置換されており、そしてここで各Ｒａは独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、および－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキルから選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  12. Ｒ１は、１個～３個のＲａで置換されており、そしてここで各Ｒａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＤ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
    Figure 2022509509000238
     シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル、－Ｏ－シクロブチル、－Ｏ－ＣＨ２シクロブチル、－Ｏ－シクロペンチル、－Ｏ－ＣＨ２シクロペンチル、－Ｏ－シクロヘキシル、－Ｏ－ＣＨ２シクロヘキシル、および－Ｏ－フェニルから選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に受容可能な塩。
  13. Ｒ１は、
    Figure 2022509509000239
    Figure 2022509509000240
     から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  14. Ｒ１は、
    Figure 2022509509000241
     から選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  15. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲｂ１Ｒｂ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、Ｃ３～６シクロアルキル、および－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキルから選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  16. Ｒ２およびＲ６の各々は独立して、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＮＨ２、および－Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  17. Ｒ２およびＲ６の各々は独立して、－ＣＨ３、－ＣＤ３、Ｆ、およびＣｌから選択される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  18. Ｒ３およびＲ５の各々は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、およびＣ１～４ハロアルコキシルから選択される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  19. Ｒ３およびＲ５の各々は独立してＨである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  20. Ｒ４は、Ｈ、－ＮＲｂ１Ｒｂ２、－ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）ｖＲｂ４、ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）２から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子または基を含む４員～６員ヘテロシクリルから選択される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  21. Ｒ４は－ＮＨＲｂ２であり、そしてここでＲｂ２は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、および４員～６員ヘテロシクリルから選択される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  22. Ｒ４は、
    Figure 2022509509000242
    Figure 2022509509000243
     から選択される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  23. Ｒ４は、
    Figure 2022509509000244
     から選択される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  24. Ｒ４は、１個～３個のＲｂで必要に応じて置換された５員～６員ヘテロシクリルであり；ここで各Ｒｂは独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ１～４ハロアルキルから選択される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  25. Ｒ４は、
    Figure 2022509509000245
     から選択され；ここで各Ｒ４は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、およびＣ１～４ハロアルキルから独立して選択される１個～２個のＲｂで必要に応じて置換されている、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  26. Ｒ４は、
    Figure 2022509509000246
     から選択され；ここで各Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシル、ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ３～６シクロアルキル、および－ＣＨ２Ｃ３～６シクロアルキルから独立して選択される１個～２個の基で必要に応じて置換されている、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  27. Ｒ４は、
    Figure 2022509509000247
    Figure 2022509509000248
     から選択される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  28. Ｒ４は、
    Figure 2022509509000249
     から選択される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  29. Ｒ４は－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ４であり；そしてここでＲｂ４は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；そしてここでフェニルは、ハロ、およびＣ１～４アルキルから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されたピリジニルまたはトリアゾリルで必要に応じて置換されている、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  30. Ｒ４は－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ４であり；そしてここでＲｂ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、およびフェニルから選択され；そしてここでフェニルは、ハロ、およびＣ１～４アルキルから独立して選択される１個または２個の基で必要に応じて置換されたピリジニルまたはトリアゾリルで必要に応じて置換されている、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  31. Ｒ４は、
    Figure 2022509509000250
     から選択される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  32. Ｒ４は、
    Figure 2022509509000251
     から選択される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  33. Ｒ７およびＲ８の各々はＨである、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  34. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１の各々はＨである、請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  35. Ｒ９は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ）３、－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ）３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３、－（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
    Figure 2022509509000252
     から選択される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  36. Ｒ９はＨである、請求項１～３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  37. 式（ＩＩａ）：
    Figure 2022509509000253
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  38. 式（ＩＩｂ）：
    Figure 2022509509000254
     の構造を有し、式（ＩＩｂ）において：
    Ｗ１は、ＣＲ３１およびＮから選択され；
    Ｗ２は、ＣＲ３１Ｒ３１、ＮＲ３２、Ｏ、およびＳ（Ｏ）２から選択され；
    各Ｒ３１は独立して、ＨおよびＲｂから選択され；
    Ｒ３２は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、およびＣ１～４ハロアルキルから選択され；
    ｑは、０、１、２、および３から選択され；そして
    ｔは０または１である、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  39. 式（ＩＩｃ）：
    Figure 2022509509000255
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  40. 式（ＩＩｄ）：
    Figure 2022509509000256
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  41. Figure 2022509509000257
    Figure 2022509509000258
    Figure 2022509509000259
    Figure 2022509509000260
    Figure 2022509509000261
    Figure 2022509509000262
    Figure 2022509509000263
    Figure 2022509509000264
    Figure 2022509509000265
     から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  42. Figure 2022509509000266
    Figure 2022509509000267
     から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  43. 前記化合物が、
    Figure 2022509509000268
    Figure 2022509509000269
    Figure 2022509509000270
    Figure 2022509509000271
     から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  44. 実施例１１４～２０５から選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  45. 請求項１～４４のいずれかに記載の化合物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
  46. 第二の治療剤をさらに含有する、請求項４４に記載の薬学的組成物。
  47. α４β７インテグリンにより媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、被験体に、有効量の請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項４５もしくは４６に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
  48. 前記疾患または状態が炎症性疾患である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記疾患または状態が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である、請求項４７または４８に記載の方法。
  50. α４β７インテグリンにより少なくとも部分的に媒介される疾患または状態の処置において使用するための、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  51. 炎症性疾患の処置において使用するための、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  52. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置において使用するための、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  53. α４β７インテグリンにより少なくとも部分的に媒介される疾患または状態を処置するための医薬の製造における、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
  54. 炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
  55. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための医薬の製造における、請求項１～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
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