ES2340544T3 - Composiciones farmaceuticas de valatograst y proceso para su preparacion. - Google Patents

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ES2340544T3 ES07703695T ES07703695T ES2340544T3 ES 2340544 T3 ES2340544 T3 ES 2340544T3 ES 07703695 T ES07703695 T ES 07703695T ES 07703695 T ES07703695 T ES 07703695T ES 2340544 T3 ES2340544 T3 ES 2340544T3
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Abstract

Una composición en una forma de dosificación unitaria que contiene a) de 50 mg a 400 mg del clorhidrato del éster 2-(dietilamino)etílico de la N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-L-fenilalanina y en una base de % en peso b) del 5 al 40% de poloxámero 188, c) del 0 al 20% de ProSolv® SMCC50 y d) del 0% al 60% de lactosa anhidra.

Description

Composiciones farmacéuticas de valatograst y proceso para su preparación.
La presente invención se refiere a una nueva formulación que, como ingrediente activo, tiene la sal clorhidrato del éster 2-(dietilamino)etilo de la N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-L-fenilalanina, que a continuación se llamará R411. El R411 tiene actividad en el tratamiento del asma.
El R411 está disponible en forma cristalina y tiene propiedades físico-químicas dependientes del Ph en el intervalo fisiológico, es decir, la solubilidad, la estabilidad y la permeabilidad.
Además del efecto del Ph, la solubilidad del R411 depende también del tipo y concentración del contra-ion.
El R411, que tiene un enlace éster, es también propenso a la hidrólisis básica (a Ph>6). Las propiedades físico-químicas dependientes del Ph y una permeabilidad limitada (58x10^{-6} cm^{2}/s) hacen que este compuesto tenga una biodisponibilidad oral baja y variable. La biodisponibilidad en diversas especies animales se sitúa entre el 6% (en monos) y el 20% (en ratas y perros).
Las bases débiles con propiedades físico-químicas dependientes del Ph plantean retos únicos a los científicos formuladores. En el caso de fármacos con solubilidad y biodisponibilidad limitadas por la velocidad de disolución, el reto puede ser significativo. Las estrategias generales aplicadas para mejorar la biodisponibilidad incluyen la reducción del tamaño de partícula del fármaco, el uso de codisolventes y complejantes, la dispersión de fármaco en matrices hidrófilas, el uso de sistemas de entrega de fármaco de base lípida, por ejemplo los sistemas de autoemulsión del fármaco, las microemulsiones, los sistemas micelares, la dispersión sólida y la dispersión molecular, y se han descrito en varios artículos y patentes de la bibliografía técnica, p.ej., Choi y col., Drug Dev. Ind. Pharm., vol. 29(10), 1085-1094, 2003; Yueksel y col., Eur. J. Pharm. and Biopharm., vol. 56(3), 453-459, 2003 y la patente US
6,632,455.
El reto de biodisponibilidad que plantea el R411 se debe no solo a su baja solubilidad, sino también a su estabilidad limitada en los jugos gastrointestinales. Por lo tanto, se requieren ensayos de formulación que permitan soslayar ambos problemas. En la bibliografía técnica se ha documento el uso de poloxámeros para mejorar la biodisponibilidad basadas en una mejor solubilidad (Reddy y col., J. Pharm. Sci, vol. 65, 115-118 y 1753-1758, 1976 y Geneidi y col., Pharm. Ind., 42, 315, 1980). No obstante, en la bibliografía técnica no se menciona que el poloxámero puede mejorar la biodisponibilidad a pesar de la disolución más lenta. Tampoco se menciona su efecto en la estabilidad química del fármaco o la mejora que el fármaco pueda producir en el perfil de efectos en los alimentos. Estos hallazgos forman la base de nuestra invención.
Se describe el uso de desecantes internos para mejorar la estabilidad de los fármacos sensibles a la humedad. Las isotermas de adsorción-desorción de la lactosa anhidra indican que esta forma de lactosa tiene tendencia a absorber humedad cuando la concentración de esta última es elevada. Debido a esta atracción de humedad se considera que la lactosa anhidra no es favorable para formular fármacos sensibles a la humedad (Patel y col., Int. J. Pharm., vol. 264, 35-43, Is: 1-2, 2003 y Eur, J. Pharm. and Biopharm., vol. 46, 177-182, Is: 2, 1998). Contrariamente a los datos de la bibliografía técnica, la inclusión de lactosa anhidra en la formulación del R411 ha demostrado ser beneficiosa para la inestabilidad en la interviene la humedad.
El uso del ProSolv como auxiliar de compresión es bien aceptado. Igualmente se ha aceptado su superioridad sobre la mezcla física de sus componentes individuales, celulosa microcristalina y dióxido de silicio coloidal (Drug Dev. Ind. Pharm., vol. 30, 103-109, Is: 1, 2004). Sin embargo, su capacidad de influir en la estabilidad de la disolución, especialmente de modo favorable, es un hallazgo sorprendente y se considera otra mejora en la formula-
ción.
Finalmente se incluye también el uso de un método de procesado. Las mezclas del poloxámero R411 pueden procesarse de varias maneras. Sin embargo, para sacar el máximo provecho de su perspectiva de biodisponibilidad es preferida la mezcla íntima por métodos tales como la granulación de masa fundida y la extrusión de masa fundida. La utilidad de varias de estas técnicas se ha descrito en la bibliografía técnica. Se ha documentado también su superioridad con respecto a otros métodos de granulación para productos sensibles a la humedad (Passerini y col., Eur. J. Pharm. Sci., vol. 15, 71-78, Is: 1, 2002). Sin embargo, la bibliografía técnica limita su ventaja solamente a la estabilidad química inicial, mientras que en el caso de la formulación del R411, su ventaja se observa durante un período prolongado de tiempo en forma de estabilidad de disolución, que no es obvia.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica, en forma de dosificación oral, del R411 con mejores características farmacocinéticas, es decir, mayor biodisponibilidad y efecto reducido sobre el alimento. La composición contiene de 50 mg a 400 mg de R411 en una dosificación unitaria junto con el poloxámero 188 (Lutrol® F68) fabricado por métodos de granulación de masa fundida o de extrusión de masa fundida. Se ha descrito también el uso de excipientes secundarios, tales como el ProSolv® SMCC50 y la lactosa anhidra para mejorar la estabi-
lidad.
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La presente invención proporciona una composición farmacéutica para la administración oral del R411 que contiene de 50 mg a 400 mg de R411, y del 5 al 40% de poloxámero 188, del 1 al 20% de ProSolv® SMCC50 y del 20 al 60% de lactosa anhidra, porcentajes referidos al peso.
Una composición preferida contiene 300-400 mg de R411, del 10 al 25% de poloxámero 188, del 2 al 4% ProSolv® SMCC50 y del 30 al 50% de lactosa anhidra.
Una composición especialmente preferida en los que respecta a los excipientes clave se presenta seguidamente:
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1 
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Pueden añadirse otros excipientes, tales como desintegrantes, lubricantes y cargas de relleno, si fueran necesarios, para mejorar la fabricación y/o propiedades de la forma de dosificación, que ya son conocidos de la técnica anterior. El poloxámero 188 (Lutrol® F68) es copolímero de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno y figura en la lista de la monografía NF como poloxámero 188. Los poloxámeros están disponibles en un amplio intervalo de pesos moleculares, puntos de fusión y carácter hidrófilo y se utilizan habitualmente en las formulaciones farmacéuticas como agentes humectantes para mejorar la biodisponibilidad. Los suministra la empresa BASF (NJ, USA). El Lutrol® F68empleado en esta invención tiene un peso molecular en torno a 8400 daltones, punto de fusión de 52º-54ºC, un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB, hidrophilic-lipophilic balance) de 18-29 y un tamaño medio de partícula comprendido entre 1 micra y 500 micras. Su utilización con el R411 en la formulación proporciona una situación única, ya que proporciona una matriz de disolución más lenta que la tableta convencional y a pesar de ello proporciona una biodisponibilidad mayor que un fármaco que tiene una solubilidad y estabilidad desfavorables en el intestino pequeño. Además, esta composición farmacéutica minimiza el efecto de la comida en las propiedades farmacocinéticas del producto. La forma física preferida del poloxámero 188 es un material dividido en partículas finas, con el fin de lograr una mezcla íntima. Los demás tensioactivos no iónicos que son una opción secundaria son el TPGS de la vitamina E (Eastman Kodak), Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 (Gattefosse, NJ), Solutol HS15, poloxámero 407, poloxámero 338, Lutrol F77, Cremophor RH40 (BASF, NJ), dipalmitato de sucrosa y diestearato de sucrosa (Croda, NJ).
La lactosa anhidra se suministra en las empresas Cary Biosciences (IL, USA) o DMV International (Holanda). Se utiliza habitualmente como carga de relleno, auxiliar de compresión y vehículo de principios farmacéuticamente activos. Debido a su carácter higroscópico, no se recomienda para el uso en materiales sensibles a la humedad, sin embargo, en este caso concreto, su carácter higroscópico imparte una mejor estabilidad a la disolución, puesto que actúa como capturador de humedad.
El ProSolv® SMCC es un excipiente coprocesado que contiene un 2% de dióxido de silicio coloidal y un 98% celulosa microcristalina. Los excipientes individuales de la formulación cumplen los requisitos de la USP/NF. La empresa JRS lo suministra en dos calidades: el ProSolv® SMCC50 y el ProSolv® SMCC90, nombres que indican los diferentes tamaños de partícula de la celulosa microcristalina, es decir, 50 micras y 90 micras, respectivamente. El ProSolv se utiliza en la fabricación farmacéutica como auxiliar de compresión. Su utilización en la formulación del R411 obedece a que es un auxiliar de compresión y que mejora la estabilidad de disolución del producto. Este es un hallazgo sorprendente, ya que todos los datos de la bibliografía técnica indica que el ProSolv es superior en características de compresión, pero no se menciona que mejore la estabilidad física cuando se utiliza como excipiente coprocesado, en mayor grado que sus componentes individuales.
La formulación del núcleo de matriz polimérica puede contener además otros excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo aglutinantes, cargas de relleno, estabilizantes, auxiliares de compresión, lubricantes, auxiliares de granulación, auxiliares reológicos y similares. El recubrimiento de membrana puede contener otros excipientes revestidores, por ejemplo agentes opacificadores, pigmentos, colorantes y similares. La elección de materiales y cantidades a emplear son cosa de la técnica. Para minimizar el endurecimiento y la ruptura del revestimiento de membrana, a menudo es deseable usar un plastificante combinado con otros materiales poliméricos de recubrimiento. Los ejemplos de plastificantes que puede utilizarse según la invención incluyen a: la triacetina, propilenglicol, polietilenglicol de un peso molecular comprendido entre 200 y 1.000, el ftalato de dibutilo, el sebacato de dibutilo, el citrato de trietilo, los aceites vegetales y minerales, los ácidos grasos, los glicéridos de ácidos grasos C_{6}-C_{18} y similares.
El elemento del núcleo preparado según está invención puede fabricarse con un equipo convencional de fabricación de tabletas, de rellenado de cápsulas o de moldeo.
La invención se ilustra a continuación, pero no se limita a los ejemplos siguientes:
Ejemplo 1
Clorhidrato del éster 2-(dietilamino)etilo de la N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-L-fenilalanina (R411)
Mediante el siguiente esquema de reacción y sus pasos se puede obtener el compuesto epigrafiado:
2
Obtención del producto del paso 10
Se hace reaccionar el 2-cloro-6-fluorbenzaldehído con la n-butilamina en tolueno a reflujo para obtener el correspondiente producto intermedio imina. Después de concentrar por destilación, se diluye la mezcla reaccionante con THF. El intercambio de metal-halógeno del grupo cloro se lleva a cabo tratando el compuesto intermedio imina con 1,4 equivalentes de MeMgCl en THF. Se hidroliza el grupo imina con un ácido diluido, se extrae el 2-cloro-6-metilbenzaldehído (10) con hexanos y se purifica el producto de este paso mediante destilación con vacío.
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Obtención del producto del paso 3
Se oxida el 2-cloro-6-metilbenzaldehído (10) para obtener el compuesto intermedio ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (11) en acetonitrilo empleando DMSO/NaClO_{2}. Se neutraliza el exceso de oxidante y se extrae el ácido deseado con tolueno. Se eliminan las trazas de agua de la mezcla reaccionante por destilación parcial del tolueno. La solución toluénica que contiene el compuesto intermedio ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (11) se lleva directamente a la reacción del paso 2. Se añade cloruro de oxalilo a la solución toluénica del ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (11) en presencia de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida (DMF). Después de la concentración por destilación, se añade agua para eliminar el exceso de cloruro de oxalilo. La solución resultante del compuesto intermedio cloruro de 2-cloro-6-metilbenzoílo (2) se reúne con el clorhidrato del éster metílico de la 4-nitro-L-fenilalanina en acetato de etilo e hidróxido sódico acuoso. Se completa la reacción con la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Una vez finalizada la reacción puede filtrarse la mezcla reaccionante a través de tierra de diatomeas. Se separan las capas y se lava la fase orgánica con agua. Se reemplaza el acetato de etilo por tolueno tolueno mediante destilación. Después de enfriar y diluir la mezcla con hexanos, se cristaliza el producto del paso 3, se recoge por filtración, se lava con hexanos y se seca.
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Obtención del producto del paso 6
Se hidrogena el producto del paso 3 con un catalizador de Pt/C sulfurado en tetrahidrofurano (THF) con calentamiento, obteniéndose el producto intermedio del paso 4. Una vez separado el catalizador por filtración del compuesto intermedio del paso 4 se enfría la solución de THF, se reúne con cloruro de 2,6-diclorobenzoílo y una solución acuosa de hidróxido sódico. Una vez finalizada la reacción se trata el producto intermedio del paso 5 con una porción adicional de hidróxido sódico acuoso, produciendo la hidrólisis del éster de metilo. Se diluye la mezcla con acetato de isopropilo y se acidifica con ácido clorhídrico. Se separa la fase acuosa y se lava la fase orgánica con agua. Después de reemplazar el THF y concentrar el acetato de isopropilo por destilación, se cristaliza el producto del paso 6, se recoge por filtración, se lava y se seca. Este material es un solvato de acetato de isopropilo.
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Obtención del producto del paso 8
Se calienta a 45ºC una mezcla del producto del paso 6, el clorhidrato del cloruro de 2-(dietilamino)etilo (1 equivalente) y carbonato sódico en DMF. Una vez finalizada la reacción, se enfría la mezcla y se reúne con acetato de isopropilo y una solución acuosa de cloruro amónico. Se separa la fase acuosa y se descarta y se lava la fase orgánica con DMF y agua. Se diluye la mezcla con acetato de isopropilo y se concentra con vacío, obteniéndose una solución de la amina libre. Se analiza el contenido de agua de la mezcla. Se calienta la mezcla y se le añade, por debajo de la superficie, cloruro de hidrógeno gaseoso diluido con nitrógeno gas, para precipitar la sal clorhidrato deseada del producto final (8). Se enfría la mezcla, se recoge por filtración, se lava con acetato de isopropilo y se seca. El producto final puede desmenuzarse o molerse.
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Ejemplo 2
Formulaciones fabricadas por el método de granulación húmeda
El producto farmacológico R411 puede fabricarse por un método convencional de granulación húmeda. A continuación se ilustra una composición típica y un método de fabricación. Se introducen en un granulador de alto cizallamiento las cantidades pesada del R411, poloxámero 188, crospovidona, povidona K30, manita y ácido fumárico. Se mezclan estos ingredientes con un conjunto de husillo impulsor y cruzado a una velocidad media durante 2 minutos. Se añade la cantidad necesaria de agua purificada pulverizando el agua a través de la boca de alimentación de líquido, al tiempo que se mezclan los ingredientes. Se prosigue el mezclado hasta que se alcanza el punto final deseado de la granulación, basado en la lectura del consumo eléctrico. Se desmenuzan los gránulos obtenidos en un molino Fitz a baja velocidad. Se secan los gránulos desmenuzados a \sim35ºC por secado en lecho fluidizado, hasta que se alcanza el contenido deseado de humedad. Se muelen los gránulos secados en un molino Fitz para conseguir gránulos de tamaño uniforme para el procesado ulterior. Se mezclan estos gránulos con excipientes externos, por ejemplo la crospovidona, talco y estearato magnésico en una mezcladora apropiada. Se comprime esta masa pulverulenta para obtener tabletas en una máquina compresora adecuada. Se recubren las tabletas comprimidas con una película, cuya composición se indica en la fórmula, empleando un equipo apropiado de recubrir tabletas. Aunque es factible la granulación húmeda de este producto, no se lleva a la práctica por los temas de la estabilidad potencial y los problemas de procesado. La granulación húmeda acuosa de este producto plantea problemas significativos de fabricación, debido al punto final estrecho de la granulación. Un control inadecuado del proceso de granulación provoca problemas de compactación y de perfiles de disolución.
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Granulación húmeda 
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4 
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Película de recubrimiento 
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6 
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Ejemplo 3
Formulaciones fabricadas por granulación húmeda caliente
La granulación húmeda caliente de este producto saca partido del bajo punto de fusión del poloxámero 188 (52º-54ºC). En la tabla se recoge una composición típica y se presenta de forma esquemática el proceso de fabricación. El proceso de fabricación consta de una granulación de alto cizallamiento, enfriamiento en lecho fluidizado, molienda, mezclado, compresión y recubrimiento. Se introducen las cantidades pesadas de R411, poloxámero 188 y crospovidona (intragranular) en el granulador de alto cizallamiento, provisto de encamisado. Se mezcla el polvo con tornillo impulsor y troceador a una velocidad media, al tiempo que se eleva la temperatura del encamisado con la circulación de agua caliente de 60ºC. Se mezcla el polvo de forma intermitente hasta que la temperatura del lecho alcanza los 50ºC. Se inicia el mezclado continuo hasta que la temperatura del lecho alcanza los 50ºC para asegurar una fusión uniforme del poloxámero y una granulación uniforme. Se continúa la operación de mezclado hasta alcanzar el punto final, en lo que respecta al consumo eléctrico. Se desmenuzan los gránulos pasándolos por un molino Fitz. Se enfrían los gránulos desmenuzados en un lecho fluidizado a condiciones ambientales. Se muelen los gránulos enfriados en un molino Fitz para lograr una distribución uniforme de tamaños de gránulo. Se mezclan en una mezcladora apropiada los gránulos molidos con excipientes externos, por ejemplo la crospovidona (extragranular), el ácido fumárico, el ProSolv, el talco, la lactosa anhidra y el estearato magnésico. Se comprimen los gránulos mezclados para formar los núcleos empleando para ello máquinas apropiadas de compresión de tabletas. Las tabletas comprimidas se recubren con una película, empleando para ello cubetas recubridoras provistas de respiradero. Como alternativa, los gránulos pueden envasarse también en cápsulas de gelatina
dura.
Granulación húmeda 
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Película de recubrimiento 
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La granulación de masa fundida caliente utiliza el comportamiento de fusión del poloxámero 188 a 52-54ºC para efectuar la granulación y permite un control muy superior del proceso de granulación. La granulación consistente proporciona un procesado más robusto en sentido descendente y una disolución de rendimiento reproducible. Por lo tanto, la granulación de masa fundida caliente, en contraposición a la granulación húmeda acuosa convencional, proporciona un producto más robusto.
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Ejemplo 4
Formulaciones fabricadas por el método de extrusión de masa fundida caliente
La granulación del R411 puede realizarse mediante un proceso de extrusión de masa fundida caliente. Este es el proceso más preferido porque proporciona un mezclado más íntimo del R411 con el poloxámero 188, que se traduce en un producto farmacológico más uniforme y robusto. Dado que la extrusión de masa fundida caliente es un proceso continuo, este método proporciona una ventaja añadida en la extrapolación del producto farmacológico. Una composición farmacéutica típica se proporciona en la tabla con un esquema del proceso de fabrica-
ción.
El R411 y el poloxámero 188 se mezclan juntos en una mezcladora apropiada (arca o doble casco). Se alimenta la mezcla a una extrusora apropiada (extrusora Leistritz de doble husillo) con un alimentador de engranajes a velocidad constante (10-20 g/minuto), mientras que la rotación del husillo se mantiene a 100-200 rpm. La extrusora de doble husillo está equipada con una geometría de husillo apropiada y se mantienen las temperaturas de tambor (para los 8 tambores de la unidad Micro-1) en 30, 40, 60, 70, 70, 70, 70 y 70ºC. Se recoge el material extruido en la boca de salida empleando una boquilla de 3 mm y se enfrían con aire sobre una cinta transportadora. Los materiales extruidos recogidos se muelen en un molino Fitz empleando condiciones apropiadas (por ejemplo tamiz de 2 mm, velocidad media). Se mezclan los gránulos con los excipientes externos en una mezcladora apropiada. Se comprime la mezcla final en tabletas empleando una máquina de compresión de tabletas. Los núcleos pueden recubrirse con una película apropiada en cubetas recubridoras provistas de respiradero.
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Extrusión de masa fundida caliente 
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Ejemplo 5
Formulaciones fabricadas por el método de granulación seca (fabricación de barras o compactación de rodillo)
En esta sección se presenta un ejemplo que ilustra la fabricación de producto farmacológico por granulación seca. Una composición farmacéutica típica se propone en la siguiente tabla. Se mezclan el R411, el poloxámero 188, el ProSolv SMCC50 y una porción de estearato magnésico en una mezcladora apropiada (arca o doble casco). En el caso del método de la fabricación de barras se comprime esta masa pulverulenta en tabletas de caras lisas (diámetro: 1'') de una dureza SCU aproximadamente 10-15. Para la compactación con rodillo se comprime la masa pulverulenta en cintas pasándola entre dos rodillos que se mueven aplicando la presión deseada. Las cintas o las barras se muelen seguidamente en un molino apropiado (molino Fitz o adicional) para obtener gránulos uniformes que tienen un tamaño medio comprendido entre 100 y 200 micras. Se mezclan los gránulos con excipientes externos en una mezcladora apropiada. Se comprime la mezcla final en tabletas empleando una máquina de compresión de tabletas. Los núcleos pueden recubrirse aplicando una película en cubetas recubridoras provistas de respira-
dero.
Método de granulación
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Ejemplo 6
Formulaciones que contienen el poloxámero 188 en cápsulas de gelatina dura
Se mezclan los gránulos obtenidos por cualquiera de los métodos descritos en los ejemplos anteriores, ya sea la granulación húmeda, la granulación de masa fundida, la extrusión de masa fundida o la compactación entre rodillos, con los excipientes externos (si fueran necesarios) y se envasan en cápsulas de gelatina dura de tamaño apropiado. Un ejemplo sencillo se propone a continuación, en el que se granulan por el método de granulación húmeda el R411, el poloxámero 188, la Crospovidona y la Povidona. Los gránulos se secan en un secador de lecho fluidizado, se muelen y se mezclan con excipientes externos, por ejemplo estearato magnésico. Después se envasa la mezcla final en cápsulas de gelatina dura.
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13
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Claims (8)

1. Una composición en una forma de dosificación unitaria que contiene
a) de 50 mg a 400 mg del clorhidrato del éster 2-(dietilamino)etílico de la N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-L-fenilalanina y en una base de % en peso b) del 5 al 40% de poloxámero 188, c) del 0 al 20% de ProSolv® SMCC50 y d) del 0% al 60% de lactosa anhidra.
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2. La composición de la reivindicación 1 que contiene a) de 300 l 400 mg de clorhidrato del éster 2-(dietilamino)etílico de la N-(2-cloro-6-metilbenzoil)-4-[(2,6-diclorobenzoil)amino]-L-fenilalanina, b) del 10 al 25% de poloxámero 188, c) del 2 al 4% de ProSolv® SMCC50 y d) del 30 al 50% de lactosa anhidra.
3. La composición de la reivindicación 1, dicha composición se fabrica por un proceso de granulación de masa fundida caliente o por un proceso de extrusión de masa fundida caliente.
4. Una tableta recubierta con una película, que tiene una composición que consta de
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5. Una tableta recubierta con una película, que tiene una composición que consta de
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6. Una composición que contiene
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7. Una composición que contiene
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8. Una composición que contiene
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