JP2009523754A - 薬剤組成物及び製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
R411 318mg
ポロキサマー188 136mg
無水乳糖 228mg
プロソルブSMCC50 40mg
N−(2−クロロ−6−メチルベンゾイル)−4−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]−L−フェニルアラニン−2−(ジエチルアミノ)エチルエステル塩酸塩(R411)
以下の反応スキーム及び工程が標題生成物を製造する:
2−クロロ−6−フルオロベンズアルデヒドを、トルエン中で還流させながらn−ブチルアミンと反応させ、対応するイミン中間体を製造した。蒸留による濃縮後、反応混合物をTHFで希釈する。クロロ基の金属−ハロゲン交換は、このイミン中間体を、THF中で、1.4当量のMeMgClで処理することにより達成された。イミン基は、希酸で加水分解し、そして2−クロロ−6−メチルベンズアルデヒド(10)をヘキサンで抽出して、この工程の生成物を真空蒸留によって精製する。
2−クロロ−6−メチルベンズアルデヒド(10)を、アセトニトリル中で、DMSO/NaClO2を用いて酸化し、2−クロロ−6−メチル安息香酸中間体(11)とする。過剰のオキシダントを中和して、所望の酸をトルエンで抽出する。反応混合物中の微量の水をトルエンの部分蒸留により除去する。2−クロロ−6−メチル安息香酸中間体(11)を含むこのトルエン溶液を直接工程2の反応に付す。塩化オキサリルを、2−クロロ6−メチル安息香酸(11)のトルエン溶液に、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)の存在下、いれる。蒸留による濃縮後、過剰の塩化オキサリルをクエンチするために水を加える。生じた塩化2−クロロ−6−メチルベンゾイル中間体(2)の溶液を、酢酸エチルと水酸化ナトリウム水溶液中で、4−ニトロ−L−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩と合わせる。飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によって反応を終了させる。反応の終了後、珪藻土を用いてこのバッチを濾過してもよい。層を分離して、有機相を水で洗浄する。蒸留により酢酸エチルをトルエンで置換する。冷却及びヘキサンでの混合物の希釈後、工程3生成物を結晶化し、濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、乾燥する。
工程(3)生成物を、テトラヒドロフラン(THF)中で、加熱しながら、スルフィド化(sulfided)Pt/C触媒で水素化し、工程4中間体を得た。濾過による触媒の除去後、工程4中間体のTHF溶液を冷却し、塩化2,6−ジクロロベンゾイル及び水酸化ナトリウム水溶液と合わせた。反応の終了後、工程5中間体を追加分の水酸化ナトリウム水溶液で処理し、結果として、メチルエステルの加水分解になる。この混合物を酢酸イソプロピルで希釈して、塩酸で酸性にする。水層を分離して、有機層を水で洗浄する。THFの置換及び蒸留による酢酸エチルの濃縮後、工程6生成物を結晶化し、濾過により回収し、洗浄して、乾燥する。この物質は、酢酸イソプロピルとの溶媒和物である。
DMF中の、工程6生成物、塩化2−(ジエチルアミノ)エチル塩酸塩(1当量)及び炭酸ナトリウムの混合物を約45℃まで加熱する。反応の終了後、混合物を冷却して、酢酸イソプロピル及び塩化アンモニウム水溶液と合わせる。水相を分離して、廃棄し、そして有機層をDMF及び水で洗浄する。このバッチを酢酸イソプロピルで希釈して、真空下で濃縮して、遊離アミンの溶液を得る。このバッチを水含量について試験する。このバッチを加熱し、次に、窒素ガスで希釈したガス状塩化水素を水面下に加え、最終生成物の目的の塩酸塩(8)を沈殿させる。このバッチを冷却し、濾過により回収し、酢酸イソプロピルで洗浄して乾燥する。この最終生成物は、砕塊させるか(delump)又は粉状にしてもよい。
湿式造粒法により製造される処方
R411医薬品は、従来の湿式造粒法により製造することができる。典型的な組成と製造方法は、以下に例証される。秤量した量のR411、ポロキサマー188、クロスポビドン、ポビドンK30、マンニトール及びフマル酸を高剪断造粒機に入れる。内容物を中速に設定した羽根車及び十字スクリューで約2分間混合する。内容物を混合しながら、液体導入口を通して、水を噴霧することにより、必要量の精製水を加える。混合は、電力消費の読みに基づく、目標造粒終点を達成するまで、続ける。得られた顆粒は、フィッツ(Fitz)粉砕機により、低速で砕塊させる。この砕塊された顆粒は、目標とする水分含量に達するまで、流動床乾燥により、〜35℃で乾燥する。乾燥顆粒は、フィッツ粉砕機により粉砕され、更なる加工のための均一な大きさの顆粒を得る。これらの顆粒は、適切なブレンダーで混和することにより、クロスポビドン、タルク及びステアリン酸マグネシウムのような外部賦形剤と混合される。適切な打錠成形機を用いて、この粉末塊を、錠剤に圧縮する。この圧縮錠は、適切な錠剤コーティング装置を用いて、処方に示されるフィルムコートでコートされる。湿式造粒はこの生成物に適するが、潜在的安定性の懸念及び加工上の難問のため、適さない。この生成物の水性湿式造粒は、狭い造粒終点のため、顕著な製造上の難問を提示した。造粒工程の不適切な制御は、圧縮及び溶解プロフィールに関連する問題を引き起こす。
成分 mg
R411 318.00
ポロキサマー188 114.00
ポビドンK30 6.00
クロスポビドン(粒内) 6.00
マンニトール 0.00
フマル酸 30.00
クロスポビドン(粒外) 6.00
マンニトール 93.00
タルク 18.00
ステアリン酸Mg 9.00
核総重量 600.00
フィルムコート
ヒプロメロース・コーティング・システム(タルク、着色料及び乳白剤と共に)
17.00
アクアコート(Aquacoat)ECD30 2.18
トリアセチン 0.82
総重量 620
熱溶融造粒により製造される処方
この生成物の熱溶融造粒は、ポロキサマー188の低融点(52°〜54℃)を利用する。典型的な組成物は表に示され、そして製造方法は概略図に提示される。製造工程は、高剪断造粒、流動床冷却、粉砕、混和、圧縮及びコーティングからなる。秤量した量のR411、ポロキサマー188及びクロスポビドン(粒内)をジャケット付きの高剪断造粒機に入れる。この粉末は、ジャケットの温度を、60℃の温水を循環させることにより、上昇させながら、中速の羽根車及びチョッパーで混合される。床温度が50℃に達するまで、粉末を間欠的に混合される。ポロキサマーの均一な溶融及び均一な造粒を保証するため、連続混合は、床温度が50℃に達してから、開始される。混合は、電力消費に関して、目標造粒終点が達成されるまで続けられる。この顆粒は、フィッツ粉砕機を通すことにより、砕塊される。この砕塊される顆粒は、周囲条件の流動床で冷却される。冷却顆粒は、フィッツ粉砕機を通して粉砕され、均一な顆粒の粒度分布をうる。粉砕顆粒は、適切なブレンダーで、クロスポビドン(粒外)、フマル酸、プロソルブ、タルク、無水乳糖及びステアリン酸マグネシウムのような外部賦形剤と混合される。適切な打錠成形機を用いて、この混合顆粒を圧縮して核とする。この圧縮錠は、通気式コーティングパン中、適切なフィルムコートを用いて、フィルムコートされる。あるいは、この顆粒は、同様に硬ゼラチンカプセルに充填されうる。
成分 mg
R411 318.00
クロスポビドン(粒内) 8.00
ポロキサマー188 136.00
無水乳糖 228.00
フマル酸 30.00
タルク 24.00
クロスポビドン(粒外) 8.00
プロソルブSMCC50 40.00
ステアリン酸Mg 8.00
核総重量 800.00
フィルムコート
ヒプロメロース・コーティング・システム(乳白剤、着色料及びタルクと共に)
17.00
アクアコートECD30 2.18
トリアセチン 0.82
総重量 820
熱溶融押出法により製造される処方
R411の造粒は、熱溶融押出法により達成されうる。これは、R411とポロキサマー188が最も念入りに混合されて、その結果、より均一で確実な医薬品が得られるため、最も好ましい方法である。熱溶融押出法は、連続工程であるため、また、医薬品のスケールアップにも、加えられる利点を与える。概略図としての製造法と共に、典型的な薬剤組成物を表に与える。
成分 量(mg)
R411 318.00
ポロキサマー188 170.00
無水乳糖 100.00
クロスポビドン 25.00
フマル酸 30.00
プロソルブSMCC50 40.00
タルク 15.00
ステアリン酸マグネシウム 10.00
核総重量 710.00
フィルムコート 20.00
錠剤総重量 730.00
乾式造粒法(スラッギング又はローラー圧縮)により製造される処方
乾式造粒法による医薬品製造を例証する一例をこのセクションに提示する。典型的な医薬組成物は、下表に与えられる。R411、ポロキサマー188、プロソルブSMCC50及びステアリン酸マグネシウムの一部を、適切なブレンダー(ビン又はツインシェル型)で一緒に混合する。スラッギング法の場合には、この粉末塊を圧縮して、およそ10〜15SCU硬度の平面錠(直径1インチ)にする。ローラー圧縮では、所望の圧力で、移動ローラーの間で圧縮することにより、粉末塊を圧縮してリボン状にする。次に、このリボン又はスラッグを、適切なミル(フィッツ又はコ・ミル(Co-mill))を用いて粉砕し、100〜200ミクロンの範囲の平均粒度を持つ均一な顆粒を得る。この顆粒を、適切なブレンダーで外部賦形剤と混和する。最終混和物は、打錠成形機を用いて、錠剤に圧縮される。この核は、通気式コーティングパン中、適切なフィルムコートを用いてコートされうる。
成分 %w/w
R411 40.0
ポロキサマー188 15.0
無水乳糖 17.0
クロスポビドン 4.0
フマル酸 4.0
プロソルブSMCC50 14.5
タルク 2.0
ステアリン酸マグネシウム 1.5
フィルムコート 2.0
硬ゼラチンカプセル中にポロキサマー188を含む処方
湿式造粒、溶融造粒、溶融押出又はローラー圧縮のような、前の実施例に示されるような任意の方法により得られる顆粒を、外部賦形剤(必要に応じて)と混合して、適切なサイズの硬カプセル殻中に充填する。単純な一例が下に示され、ここで、R411、ポロキサマー188、クロスポビドン及びポビドンを湿式造粒法により造粒される。この顆粒を流動床乾燥機で乾燥し、粉砕して、ステアリン酸マグネシウムのような外部賦形剤と混合する。次に、最終混和物を硬ゼラチンカプセル中に充填する。
75mg/カプセル 300mg/カプセル
R411 79.50 318.00
ポロキサマー188(粉砕) 28.80 115.20
クロスポビドン 2.28 9.12
ポビドンK30 2.28 9.12
ステアリン酸マグネシウム 1.14 4.56
充填総重量 114.00 456.00
硬ゼラチンカプセル 37.80 104.00
カプセル総重量 151.80 560.00
Claims (8)
- a)約50mg〜400mgのN−(2−クロロ−6−メチルベンゾイル)−4−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]−L−フェニルアラニン−2−(ジエチルアミノ)エチルエステル塩酸塩、そして重量%ベースで、b)約5〜40%のポロキサマー(poloxamer)188、c)約0〜20%のプロソルブ(ProSolv)SMCC50(登録商標)及びd)約0%〜60%の無水乳糖を含む、単位用量の組成物。
- 更に、a)300〜400mgのN−(2−クロロ−6−メチルベンゾイル)−4−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]−L−フェニルアラニン−2−(ジエチルアミノ)エチルエステル塩酸塩、b)約10〜25%のポロキサマー188、c)約2〜4%のプロソルブSMCC50(登録商標)及びd)約30〜50%の無水乳糖を含む、請求項1記載の組成物。
- 該組成物が、熱溶融造粒法又は熱溶融押出法により製造される、請求項1記載の組成物。
- 以下:
N−(2−クロロ−6−メチルベンゾイル)−4−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]−L−フェニルアラニン−2−(ジエチルアミノ)エチルエステル
318.00mg
ポロキサマー188 114.00mg
ポビドンK30 6.00mg
クロスポビドン(粒内) 6.00mg
フマル酸 30.00mg
クロスポビドン(粒外) 6.00mg
マンニトール 93.00mg
タルク 18.00mg
ステアリン酸Mg 9.00mg
核総重量 600.00mg
を含む組成物を有する、フィルムコート錠。 - 以下:
N−(2−クロロ−6−メチルベンゾイル)−4−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]−L−フェニルアラニン−2−(ジエチルアミノ)エチルエステル
318.00mg
クロスポビドン(粒内) 8.00mg
ポロキサマー188 136.00mg
無水乳糖 228.00mg
フマル酸 30.00mg
タルク 24.00mg
クロスポビドン(粒外) 8.00mg
プロソルブSMCC50 40.00mg
ステアリン酸Mg 8.00mg
核総重量 800.00mg
を含む組成物を有する、フィルムコート錠。 - 以下:
N−(2−クロロ−6−メチルベンゾイル)−4−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]−L−フェニルアラニン−2−(ジエチルアミノ)エチルエステル
318.00mg
ポロキサマー188 170.00mg
無水乳糖 100.00mg
クロスポビドン 25.00mg
フマル酸 30.00mg
プロソルブSMCC50 40.00mg
タルク 15.00mg
ステアリン酸マグネシウム 10.00mg
核総重量 710.00mg
フィルムコート 20.00mg
錠剤総重量 730.00mg
を含む組成物。 - 以下:
N−(2−クロロ−6−メチルベンゾイル)−4−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]−L−フェニルアラニン−2−(ジエチルアミノ)エチルエステル
79.50mg
ポロキサマー188(粉砕) 28.80mg
クロスポビドン 2.28mg
ポビドンK30 2.28mg
ステアリン酸マグネシウム 1.14mg
充填総重量 114.00mg
硬ゼラチンカプセル 37.80mg
カプセル総重量 151.80mg
を含む組成物。 - 以下:
N−(2−クロロ−6−メチルベンゾイル)−4−[(2,6−ジクロロベンゾイル)アミノ]−L−フェニルアラニン−2−(ジエチルアミノ)エチルエステル
318.00mg
ポロキサマー188(粉砕) 115.20mg
クロスポビドン 9.12mg
ポビドンK30 9.12mg
ステアリン酸マグネシウム 4.56mg
充填総重量 456.00mg
硬ゼラチンカプセル 104.00mg
カプセル総重量 560.00mg
を含む組成物。
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