JP6159740B2 - Vla−4を発現する細胞への標的化送達のためのインテグリンアンタゴニスト結合体 - Google Patents
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- C07D207/448—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide
- C07D207/452—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. maleimide with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, directly attached to the ring nitrogen atom
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Description
の化合物であって、式中、R1、R2およびnは詳細な説明および特許請求の範囲に定義されている、化合物に関する。特に、本発明は、様々な治療用途および他の用途のための、小分子、ペプチド、核酸、蛍光部分およびポリマーなどの結合体化された部分の、インテグリンα4β1(最晩期抗原4)二量体を発現する標的細胞への改善された送達のための、式Iの化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を製造および使用する方法に関する。
[本発明1001]
式I:
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、かつ
R1は、
(1) 式:
の化合物であって、式中、mは0〜3であり、かつGは、
からなる群より選択される、化合物;
(2) 式:
の化合物であって、式中、mは0〜3であり、R4およびR5は独立して水素またはハロゲンであり、WはOまたはCH 2 であり、かつGは、
からなる群より選択される、化合物;ならびに
(3) 式:
の化合物
からなる群より選択され、
R2は、
(1) 式:
の化合物;
(2) 式:
の化合物;
(3) 式:
の化合物;および
(4) 式:
の化合物であって、式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す、化合物
からなる群より選択される、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
[本発明1002]
R1が式:
の化合物であって、式中、mは0〜3である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R1が式:
の化合物であって、式中、mは0〜3である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
R1が式:
の化合物であって、式中、mは0〜3である、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
R1が式:
の化合物であって、式中、mは0〜3である、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
R1が式:
の化合物であって、式中、mは0〜3であり、R4およびR5は水素またはハロゲンであり、かつWはOまたはCH 2 である、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
R1が式:
の化合物であって、式中、mは0〜3であり、R4およびR5は水素またはハロゲンであり、かつWはOまたはCH 2 である、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
R1が式:
の化合物であって、式中、mは0〜3であり、R4およびR5は水素またはハロゲンであり、かつWはOまたはCH 2 である、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
R1が式:
の化合物であって、式中、mは0〜3であり、R4およびR5は水素またはハロゲンであり、かつWはOまたはCH 2 である、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
R1が式:
の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
R2が式:
の化合物である、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
R2が式:
の化合物である、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1013]
R2が式:
の化合物である、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1014]
R2が式:
の化合物であって、式中、R3は一本鎖または二本鎖オリゴヌクレオチドであり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1015]
R3がsiRNA分子である、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
以下からなる群より選択される、本発明1001の化合物:
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[[1-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]エチル]シクロペンタンカルボニル]アミノ]プロピオン酸;
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[[[1-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]エチル]シクロペンチル]カルボニル]アミノ]プロピオン酸;
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[[1-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]エチル]シクロペンタンカルボニル]アミノ]プロピオン酸;および
(S)-2-[[1-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]-エチル]-シクロペンタンカルボニル]-アミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸。
[本発明1017]
以下からなる群より選択される、本発明1001の化合物:
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]プロピオン酸;
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]プロピオン酸;
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]プロピオン酸;および
(S)-2-[[1-[4-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]ブチル]シクロペンタンカルボニル]アミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸。
[本発明1018]
以下からなる群より選択される、本発明1001の化合物:
(S)-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸;
(S)-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸;および
(S)-2-[4-[(3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ)メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩。
[本発明1019]
以下からなる群より選択される、本発明1001の化合物:
(S)-2-[4-[(3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ)メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩;
(S)-2-[4-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-アセチルスルファニル-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸;および
(S)-2-[4-[[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニルエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロピオニル]-[4-[(S)-1-カルボキシ-2-[4-[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]フェニル]エチルカルバモイル]-3,5-ジフルオロベンジルアミノ]メチル]-2,6-ジフルオロベンジルアミノ]-3-[4-[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]フェニル]プロピオン酸。
[本発明1020]
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸-FITCである、本発明1001の化合物。
[本発明1021]
本発明1001〜1020のいずれかの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1022]
炎症、がん、または代謝疾患もしくは代謝状態の治療のための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本発明1001〜1020のいずれかの化合物を投与する段階を含む、方法。
[本発明1023]
炎症、がん、または代謝疾患もしくは代謝状態の治療または予防のための、本発明1001〜1020のいずれかの化合物の使用。
[本発明1024]
炎症、がん、または代謝疾患もしくは代謝状態の治療または予防用の医薬の調製のための、本発明1001〜1020のいずれかの化合物の使用。
[本発明1025]
以上に記載の発明。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、
R1は、
(1) 式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、かつGは、
からなる群より選択される);
(2) 式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、R4およびR5は独立して水素またはハロゲンであり、WはOまたはCH2であり、かつGは、
からなる群より選択される);ならびに
(3) 式:
の化合物
からなる群より選択され、
R2は、
(1) 式:
の化合物;
(2) 式:
の化合物;
(3) 式:
の化合物;および
(4) 式:
の化合物(式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す)
からなる群より選択される、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
という記号は、構造または部分が共有結合によってベース分子(base molecule)に結合する場所を示すために使用される。さらに、上記の記号との組み合わせで使用される「PEGへ」もしくは「Sへ」という語句または同様の文言は、複数の結合点が存在する場合に構造または部分がベース分子に結合する場所または方法を示す。例えば、R2が式:
(式中、Xは式:
の化合物である)の化合物である場合、
式Iに基づく構造は、式:
(式中、R1、R3およびnは式Iに定義の通りである)である。
(式中、mは0〜3であり、R4およびR5は水素またはハロゲンであり、WはOまたはCH2である)のVLA-4標的化部分、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
(式中、mは0〜3であり、R4およびR5は水素またはハロゲンであり、WはOまたはCH2である)のVLA-4標的化部分、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
(式中、mは0〜3であり、R4およびR5は水素またはハロゲンであり、WはOまたはCH2である)のVLA-4標的化部分、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
(式中、mは0〜3であり、R4およびR5は水素またはハロゲンであり、WはOまたはCH2である)のVLA-4標的化部分、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
からなる群より選択される部分が挙げられる。
部分を表し得、
式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す。
VLA-4リガンド試薬1
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[[1-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]エチル]シクロペンタンカルボニル]アミノ]プロピオン酸;
VLA-4リガンド試薬2
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[[[1-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]エチル]シクロペンチル]カルボニル]アミノ]プロピオン酸;
VLA-4リガンド試薬3
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[[1-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]エチル]シクロペンタンカルボニル]アミノ]プロピオン酸;
VLA-4リガンド試薬4
(S)-2-[[1-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]-エチル]-シクロペンタンカルボニル]-アミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸;
VLA-4リガンド試薬5
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]プロピオン酸;
VLA-4リガンド試薬6
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]プロピオン酸;
VLA-4リガンド試薬7
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]プロピオン酸;
VLA-4リガンド試薬8
(S)-2-[[1-[4-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]ブチル]シクロペンタンカルボニル]アミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸;
VLA-4リガンド試薬9
(S)-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸;
VLA-4リガンド試薬10
(S)-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸;
VLA-4リガンド試薬11
(S)-2-[4-[(3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ)メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩;
VLA-4リガンド試薬12
(S)-2-[4-[(3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ)メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩;
VLA-4リガンド試薬13
(S)-2-[4-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-アセチルスルファニル-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸;および
VLA-4リガンド試薬14
(S)-2-[4-[[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニルエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロピオニル]-[4-[(S)-1-カルボキシ-2-[4-[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]フェニル]エチルカルバモイル]-3,5-ジフルオロベンジルアミノ]メチル]-2,6-ジフルオロベンジルアミノ]-3-[4-[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]フェニル]プロピオン酸。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、
R1は、
(1) 式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、かつGは、
からなる群より選択される);
(2) 式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、R4およびR5は独立して水素またはハロゲンであり、WはOまたはCH2であり、かつGは、
からなる群より選択される);ならびに
(3) 式:
の化合物
からなる群より選択され、
R2は、
(1) 式:
の化合物;
(2) 式:
の化合物;
(3) 式:
の化合物;および
(4) 式:
の化合物(式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す)
からなる群より選択される、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、R1は式:
(式中、mは0〜3である)である、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。
(1) 式:
の化合物;
(2) 式:
の化合物;
(3) 式:
の化合物;および
(4) 式:
の化合物(式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す)
からなる群より選択される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、
R1は式:
(式中、mは0〜3である)の化合物である、
前記式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。
(1) 式:
の化合物;
(2) 式:
の化合物;
(3) 式:
の化合物;および
(4) 式:
の化合物(式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す)
からなる群より選択される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、
R1は式:
(式中、mは0〜3である)の化合物である、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。
(1) 式:
の化合物;
(2) 式:
の化合物;
(3) 式:
の化合物;および
(4) 式:
の化合物(式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す)
からなる群より選択される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、
R1は式:
(式中、mは0〜3である)の化合物である、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。
(1) 式:
の化合物;
(2) 式:
の化合物;
(3) 式:
の化合物;および
(4) 式:
の化合物(式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す)
からなる群より選択される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、
R1は式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、R4およびR5は水素またはハロゲンであり、WはOまたはCH2である)である、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。
(1) 式:
の化合物;
(2) 式:
の化合物;
(3) 式:
の化合物;および
(4) 式:
の化合物(式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す)
からなる群より選択される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、
R1は式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、R4およびR5は水素またはハロゲンであり、WはOまたはCH2である)である、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。
(1) 式:
の化合物;
(2) 式:
の化合物;
(3) 式:
の化合物;および
(4) 式:
の化合物(式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す)
からなる群より選択される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、
R1は式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、R4およびR5は水素またはハロゲンであり、WはOまたはCH2である)である、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。
(1) 式:
の化合物;
(2) 式:
の化合物;
(3) 式:
の化合物;および
(4) 式:
の化合物(式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す)
からなる群より選択される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、
R1は式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、R4およびR5は水素またはハロゲンであり、WはOまたはCH2である)である、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。
(1) 式:
の化合物;
(2) 式:
の化合物;
(3) 式:
の化合物;および
(4) 式:
の化合物(式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す)
からなる群より選択される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、
R1は式:
の化合物である、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。
(1) 式:
の化合物;
(2) 式:
の化合物;
(3) 式:
の化合物;および
(4) 式:
の化合物(式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す)
からなる群より選択される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、
R1は、
(1) 式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、かつGは、
からなる群より選択される);
(2) 式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、R4およびR5は独立して水素またはハロゲンであり、WはOまたはCH2であり、かつGは、
からなる群より選択される);ならびに
(3) 式:
の化合物
からなる群より選択され、
R2は、式:
の化合物(式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す)である、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、
R1は、
(1) 式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、かつGは、
からなる群より選択される);
(2) 式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、R4およびR5は独立して水素またはハロゲンであり、WはOまたはCH2であり、かつGは、
からなる群より選択される);ならびに
(3) 式:
の化合物
からなる群より選択され、
R2は、式:
の化合物(式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す)である、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、
R1は、
(1) 式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、かつGは、
からなる群より選択される);
(2) 式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、R4およびR5は独立して水素またはハロゲンであり、WはOまたはCH2であり、かつGは、
からなる群より選択される);ならびに
(3) 式:
の化合物
からなる群より選択され、
R2は、式:
の化合物(式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物である)である、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、
R1は、
(1) 式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、かつGは、
からなる群より選択される);
(2) 式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、R4およびR5は独立して水素またはハロゲンであり、WはOまたはCH2であり、かつGは、
からなる群より選択される);ならびに
(3) 式:
の化合物
からなる群より選択され、
R2は式:
の化合物(式中、R3は一本鎖もしくは二本鎖オリゴヌクレオチドであり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す)である、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、
R1は、
(1) 式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、かつGは、
からなる群より選択される);
(2) 式:
の化合物(式中、mは0〜3であり、R4およびR5は独立して水素またはハロゲンであり、WはOまたはCH2であり、かつGは、
からなる群より選択される);ならびに
(3) 式:
の化合物
からなる群より選択され、
R2は、
(1) 式:
の化合物;
(2) 式:
の化合物;
(3) 式:
の化合物;および
(4) 式:
の化合物(式中、R3はsiRNA分子である)
からなる群より選択される、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供される。
式Iの化合物を合成するための好適な方法を実施例に示す。一般に、式Iの化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。別途指定がない限り、以下のスキーム中の変数nならびにR1およびR2は、式Iの部類に関する以前の定義と同様に定義される。
様々な長さのPEGのスキーム1の26などの化合物は市販されている(例えばPierce BioScienceから)。そのような化合物は、PEGアミノ酸のアミノ末端をアミド結合形成条件下で3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオン酸によってアシル化した後、エステル形成条件下でのN-ヒドロキシコハク酸との反応によって反応性N-ヒドロキシコハク酸エステルを形成することで作製することもできる。スキーム1に示すように、化合物26と27などの一級または二級アミンを含有する化合物との反応を、非プロトン性またはプロトン性溶媒中、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)などの塩基性アミンの存在下、室温で行うことで、PEG化中間体28を生成させる。
式Iの化合物は、様々な治療用途および他の用途で、VLA-4インテグリン受容体複合体を発現する標的細胞に治療薬、小分子、ペプチド、核酸、蛍光部分およびポリマーなどの結合体化された部分を送達する上で有用である。したがって、式Iの化合物は、VLA-4の発現または過剰発現に関連する様々な疾患および状態を治療するために使用することができる。そのような疾患および状態としては炎症、がん、および代謝関連疾患を挙げることができる。
AIBN 2,2'-アゾビスイソブチロニトリル
Bu ブチル
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA ジエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC-HCl 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エチルアルコール
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィー
h 時間
HBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解能質量スペクトル
LRMS 低分解能質量スペクトル
LC 液体クロマトグラフィー
L-Pro L-プロリン
MCPBA メタ-クロロ過安息香酸
MeOH メチルアルコール
MW マイクロ波
NIS N-ヨードスクシンイミド
NBS N-ブロモスクシンイミド
NMP 1-メチル-2-ピロリジノン
PdCl2(dppf) [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PEGn ポリエチレングリコールのn回繰り返し(例えばPEG2 = -OCH2CH2OCH2CH2-)
PG 保護基
PyBroP ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rt 室温
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS tert-ブチル-ジメチルシリル
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート
TMS トリメチルシリル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TPP トリフェニルホスフィン
実施例1
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[[1-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]エチル]シクロペンタンカルボニル]アミノ]プロピオン酸;VLA-4リガンド試薬1:
ジイソプロピルアミン(56mL、396mmol)のTHF(85mL)溶液に、温度を0℃未満に維持しながらn-ブチルリチウム(240mL、393mmol、1.6M)のヘキサン溶液を-10℃で滴下した。添加後、溶液を0℃で30分間攪拌した。これに、内温を-60〜-70℃に維持しながらシクロペンタンカルボン酸メチルエステル(37.4g、263mmol)のTHF(50mL)溶液を-70℃で滴下した。添加後、反応混合物を-50〜-60℃で1時間攪拌した。次に1,2-ジブロモエタン(47mL、545mmol)のTHF(50mL)溶液を滴下し、明褐色懸濁液を-70〜-60℃で1時間攪拌した。次にそれを室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)に注ぎ、有機化合物をエーテル(2 X 100mL)に抽出した。一緒にした抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤の濾過後、溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を95〜105℃/2.5mmHgで蒸留して1-[2-ブロモエチル]シクロペンタンカルボン酸メチルエステル49.6g(収率80%)を無色油状物として得た。
1-[2-ブロモエチル]シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(49.6g、211mmol)およびアジ化ナトリウム(54g、831mmol)のDMF(200mL)溶液を窒素雰囲気下50℃で5時間攪拌した。次に固体を濾過し、濾液をほぼ濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル(500mL)で希釈し、未溶解固体を濾取し、濾液を濃縮して粗1-(2-アジドエチル)シクロペンタンカルボン酸エチルを得て、これをヘキサン中5%酢酸エチルで溶離するシリカゲル250g上でのクロマトグラフィーで精製して1-[2-アジドエチル]シクロペンタンカルボン酸メチルエステル36.2g(収率87%)を明褐色油状物として得た。EI(+)-HRMS m/e C9H15N3O2の計算値(M-H)+ 196.1086、実測値196.1342。
1-[2-アジドエチル]シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(36.2g、184mmol)をTHF(500mL)およびメタノール(250mL)に溶解させ、LiOH一水和物(15.44g、368mmol)の水(300mL)溶液を加えた。得られた溶液を40℃で終夜攪拌し、濃縮した。残渣を、1N NaOH 40mLを含有する水1Lに溶解させ、ヘキサン(500mL)で洗浄した。水層を1N塩酸で酸性化し、有機化合物をエーテル(2x500mL)で抽出した。一緒にした抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤の濾過および濃縮によって1-[2-アジドエチル]シクロペンタンカルボン酸32.5g(収率96%)を琥珀色液体として得た。ES(+)-HRMS m/e C8H13N3O2の計算値(M+Na)+ 206.0900、実測値206.0900。
(S)-3-[4-ニトロフェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(70.2g、226.2mmol)および炭酸ナトリウム(95g、1.13モル)のDMF(500mL)懸濁液にヨウ化メチル(70.4mL、1.13モル)を室温で加えた。懸濁液を室温で15時間攪拌し、その時点で混合物のTLC分析は出発原料の非存在および過剰のヨウ化メチルを示し、一部のDMFを高真空除去した。次にそれを水(2L)に注ぎ、室温で攪拌したところ、析出物が72時間かけてゆっくりと形成された。析出固体を濾取し、水(2L)で洗浄した。風乾および減圧乾燥後、(S)-3-[4-ニトロフェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル72g(収率98%)を明黄色固体(融点95〜96℃)として単離した。ES(+)-HRMS m/e C15H20N2O6の計算値(M+H)+ 325.1400、実測値325.1404。
(S)-3-[4-ニトロフェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル(72g、222mmol)、亜鉛末(約325メッシュ、145.2g、2.2モル、10当量)および塩化アンモニウム(178.1g、3.3モル、15当量)の混合物にメタノール(1L)および水(500mL)を室温で加えた。水の添加後、発熱反応が起こり、内温が45〜50℃に上昇した。懸濁液を室温で30分間〜1時間攪拌し、その時点で混合物のTLC分析は出発原料の非存在を示し、反応混合物をセライトパッドを通じて濾過し、フィルターケーキをメタノール(1L)および水(500mL)で洗浄した。濃縮により大部分のメタノールおよび一部の水を除去することで白色固体を得て、これを濾取し、水で洗浄した。風乾後、(S)-3-[4-アミノフェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル65.5g(収率100%)を白色固体(融点86〜89℃)として単離した。ES(+)-HRMS m/e C15H22N2O4の計算値(M+H)+ 294.1621、実測値294.1614。
(S)-3-[4-アミノフェニル]-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル(37.57g、127.6mmol)および塩化2,6-ジクロロベンゾイル(29.45g、140.6mmol)のジクロロメタン(350mL)溶液にDIPEA(24.8g、192mmol)を室温で加えた。褐色溶液を室温で15時間攪拌して白色懸濁液を得て、この時点で混合物のTLC分析は出発原料の非存在を示した。次に固体を濾取し、固体をジクロロメタン(150mL)で洗浄し、風乾させて(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルエステル52.75g(収率88.4%)を白色固体として得た: 融点192〜194℃。ES(+)-HRMS m/e C22H24Cl2N2O5の計算値(M+H)+ 466.1062、実測値466.1069。
ジオキサン(90mL)中の固体(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルエステル(43.45g、92.97mmol)をジオキサン中4.0N塩酸166mLによって室温で処理した。5分後、固体は溶解し、混合物を2時間攪拌した。次にジオキサンの一部を減圧除去して黄色シロップ状物を得て、エチルエーテル250mLを加えた。形成されたゴム状物をTHF(100mL)およびメタノール(100mL)に溶解させた。溶媒を減圧除去して(S)-2-アミノ-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩43.7g(収率100%)を白色固体として得た: 融点180〜195℃。これをアルゴン雰囲気下で冷蔵庫に貯蔵した。ES(+)-HRMS m/e C17H16Cl2N2O3の計算値(M+H)+ 367.0616、実測値367.0611。
(S)-2-アミノ-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(10g、24.79mmol)および1-[2-アジドエチル]シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(5.0g、27.29mmol)のDMF(100mL)溶液にHBTU(10.37g、27.33mmol)およびDIPEA(8.82g、68.3mmol)を室温で加えた。透明溶液を室温で48時間攪拌し、水(約200mL)を反応混合物に加えて生成物を析出させた。固体を濾取し、水(100mL)およびヘキサン(約100mL)で洗浄した。風乾後、生成物11.2gを明るいれんが状固体として得て、これを高温条件下でアセトニトリル(100mL)によって処理した。すべての不純物はアセトニトリルに溶解させ、固体を濾取してカップリング生成物8.24gを得た。アセトニトリル溶液を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、生成物をヘキサンの添加によって析出させた。再度固体を濾取し、固体を風乾させて(S)-2-[[1-(2-アジドエチル)シクロペンタンカルボニル]アミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルエステルをさらに2.03g(全収率78%)、白色固体として得た。ES(+)-HRMS m/e C25H27Cl2N5O4の計算値(M+Na)+ 554.1332、実測値554.1334。
(S)-2-[[1-(2-アジドエチル)シクロペンタンカルボニル]アミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルエステル(14.77g、27.7mmol)のTHF(200mL)およびエタノール(200mL)懸濁液に1.0N水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を室温で加えた。混合物を室温で15時間攪拌し、その時点で混合物のTLC分析は出発原料の非存在を示した。次にそれを水(20mL)で希釈し、THFおよびエタノールを回転蒸発で除去し、水100mLで希釈し、エーテル(200mL)で抽出してあらゆる中性不純物を除去した。水層を1N HClで中和し、得られた白色固体を濾取し、水およびヘキサンで洗浄した。風乾後、(S)-2-[[1-(2-アジドエチル)シクロペンタンカルボニル]アミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸13.37g(収率93%)を白色固体として得た。ES(+)-HRMS m/e C24H25Cl2N5O4の計算値(M+Na)+ 540.1176、実測値540.1177。
(S)-2-[[1-(2-アジドエチル)シクロペンタンカルボニル]アミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸(6.28g、12.11mmol)のTHF(91mL)溶液にトリメチルホスフィンのTHF溶液(48.5mL、48.46mmol、1.0M)を0℃で加えた。それは当初は透明溶液であり、30分後に何らかの析出物が形成され、この混合物を終夜攪拌し、その時点で混合物のTLC分析は出発原料の非存在を示した。次に水10当量(120mmol、2.16mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンと2回共沸させてペースト状材料を得て、これをHPLCを使用して精製して(S)-2-[[1-(2-アミノエチル)シクロペンタンカルボニル]アミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸4.57g(収率77%)を非晶質白色固体として得た。ES(+)-HRMS m/e C24H27Cl2N3O4の計算値(M+H)+ 492.1452、実測値492.1451。
(S)-2-[[1-(2-アミノエチル)シクロペンタンカルボニル]アミノ]3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸(191.5mg、0.39mmol)および3-[2-[2-[2-[[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(200mg、0.39mmol)のDMSO(2mL)溶液に過剰のDIPEA(151mg、203uL、1.17mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた明黄色溶液を1時間攪拌し、その時点でLCMS分析は出発原料の非存在を示した。次に、過剰のDIPEAを減圧除去し、所望の生成物をHPLC法を使用する精製によって単離して(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[[1-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]エチル]シクロペンタンカルボニル]アミノ]プロピオン酸90mg(収率26%)を白色固体として得た。ES(+)-HRMS m/e C42H53Cl2N5O12の計算値(M+H)+ 890.3141、実測値890.3140。
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[[[1-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]エチル]シクロペンチル]カルボニル]アミノ]プロピオン酸;VLA-4リガンド試薬2の調製
(S)-2-[[1-(2-アミノエチル)シクロペンタンカルボニル]アミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸(607mg、1.0mmol)、3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(689mg、1.0mmol)およびDIPEA(388mg、522uL、3.0mmol)から出発して実施例1、工程11に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に明黄色固体(788mg、74%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C50H69Cl2N5O16の計算値(M+H)+ 1066.4189、実測値1066.4182。
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[[1-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]エチル]シクロペンタンカルボニル]アミノ]プロピオン酸;VLA-4リガンド試薬3の調製
(S)-2-[[1-(2-アミノエチル)シクロペンタンカルボニル]アミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸(100mg、0.2mmol)、3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(176mg、0.2mmol)およびDIPEA(258mg、191uL、2.0mmol)から出発して実施例1、工程11に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に白色固体(28mg、11%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C58H85Cl2N5O20の計算値(M+H)+ 1242.5238、実測値1242.5248。
(S)-2-[[1-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]-エチル]-シクロペンタンカルボニル]-アミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸;VLA-4リガンド試薬4の調製
(S)-2-[[1-(2-アミノエチル)シクロペンタンカルボニル]アミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸(194mg、0.32mmol)、3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(190mg、0.32mmol)およびDIPEA(124mg、167uL、0.96mmol)から出発して実施例1、工程11に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に黄色粘稠油状物(220mg、70%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C45H65Cl2N3O14Sの計算値(M+H)+ 974.3637、実測値974.3631。
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]プロピオン酸;VLA-4リガンド試薬5
3,5-ジクロロフェノール(16.3g、100mmol)、イミダゾール(14.98g、220mmol)およびトリイソプロピルクロロシラン(21.21g、110mmol)の混合物にDMF(200mL)を室温で加えた。得られた褐色溶液を15時間攪拌した後、水(500mL)で希釈した。有機化合物を酢酸エチル(2x100mL)に抽出し、一緒にした有機層をブライン溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過および濃縮によって粗残渣を得て、これをISCO(400g)カラムクロマトグラフィーを使用して精製して(3,5-ジクロロフェノキシ)-トリイソプロピルシラン31.1g(97%)を無色油状物として得た。EI(+)-HRMS m/e C15H24Cl2OSiの計算値(M)+ 318.0973、実測値318.0971。
THF(110mL)溶液にn-ブチルリチウム(28mL、70mmol、2.5M)のヘキサン溶液、およびテトラメチルエチレンジアミン(8.42g、10.94mL、72.45mmol)を-78℃で加えた。得られた明黄色溶液をこの温度で30分間攪拌した後、(3,5-ジクロロフェノキシ)-トリイソプロピルシラン(15.97g、50mmol)のTHF(20mL)溶液を30分間滴下した。得られた明黄色溶液を3時間攪拌した後、二酸化炭素ガスを反応混合物に吹き込んだ。CO2の吹き込み中に反応混合物の色は10分以内に褐色から明黄色溶液に変化し、吹き込みを-75で1時間続けた後、30分でCO2の吹き込みを続けながら室温に昇温させた。次にそれを1N HClに注ぎ、有機化合物をジクロロメタン(2x150mL)に抽出した。一緒にした有機層をブライン溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過および濃縮によって粗残渣を得て、これをISCO(400g)カラムクロマトグラフィーを使用して精製して2,6-ジクロロ-4-トリイソプロピルシラニルオキシ-安息香酸7.02g(39%)を白色固体として得た。ES(+)-HRMS m/e C16H24Cl2O3Siの計算値(M+H)+ 363.0945、実測値363.0944。
2,6-ジクロロ-4-トリイソプロピルシラニルオキシ-安息香酸(3.63g、10mmol)のトルエン(50mL)溶液に過剰の塩化チオニル(11.89g、7.2mL、100mmol)を室温で加えた。得られた無色溶液を還流温度に5時間加熱した後、室温に冷却し、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧除去した。得られた残渣をトルエンと1回共沸した。次に上記2,6-ジクロロ-4-トリイソプロピルシラニルオキシ-安息香酸クロリドをジクロロメタン(50mL)に溶解させ、固体(S)-2-アミノ-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(4.1g、10mmol)およびDIPEA(3.87g、5.26mL、30mmol)を室温で加えた。得られた溶液を室温で15時間攪拌し、水(約200mL)を反応混合物に加えた。次に有機化合物をジクロロメタン(2x150mL)に抽出した。一緒にした有機層をブライン溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過および濃縮によって粗残渣を得て、これをISCO(120g)カラムクロマトグラフィーを使用して精製して(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-(2,6-ジクロロ-4-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンゾイルアミノ)プロピオン酸メチルエステル6.48g(95%)を白色固体として得た。ES(+)-HRMS m/e C33H38Cl4N2O5Siの計算値(M+H)+ 711.1377、実測値711.1377。
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-(2,6-ジクロロ-4-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンゾイルアミノ)プロピオン酸メチルエステル(6.76g、9.48mmol)のTHF(150mL)溶液にTBAF(14.22mL、14.22mmol、1M)のTHF溶液を0℃で加えた。得られた溶液を室温にゆっくりと昇温させ、15時間攪拌した。次に反応混合物を水で希釈し、有機化合物を酢酸エチル(2x150mL)に抽出した。一緒にした有機層をブライン溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過および濃縮によって粗残渣を得て、これを高温条件下で酢酸エチルに溶解させた後、ヘキサンで希釈した。得られた固体を濾取し、ヘキサンで洗浄した。風乾後、(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-(2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)プロピオン酸メチルエステル5.23g(99%)を白色固体として得た。ES(+)-HRMS m/e C24H18Cl4N2O5の計算値(M-H)- 552.9897、実測値552.9897。
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-(2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)プロピオン酸メチルエステル(5.05g、9.07mmol)、3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピルブロミド(2.59g、10.89mmol)および炭酸カリウム(3.77g、27.29mmol)の混合物にDMF(66mL)およびアセトン(132mL)を室温で加えた。次に得られた懸濁液を還流温度に15時間加熱し、その時点でTLC分析は出発原料の非存在を示した。次に反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、有機化合物を酢酸エチル(2x150mL)に抽出した。一緒にした有機層をブライン溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過および濃縮によって粗残渣を得て、これをISCO(150g)カラムクロマトグラフィーで精製して(S)-2-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロポキシ)-2,6-ジクロロベンゾイルアミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルエステル5.75g(89%)を白色固体として得た。ES(+)-HRMS m/e C32H33Cl4N3O7の計算値(M+Na)+ 734.0965、実測値734.0961。
(S)-2-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロポキシ)-2,6-ジクロロベンゾイルアミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルエステル(7.5g、7.98mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に過剰のTFA(9.12g、5.9mL、80mmol)を室温で加えた。得られた溶液を15時間攪拌した。次に溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンと1回共沸した。高真空乾燥後、(S)-2-[4-(3-アミノプロポキシ)-2,6-ジクロロベンゾイルアミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルエステル5.8g(99%)を白色固体として得た。ES(+)-HRMS m/e C27H25Cl4N3O5の計算値(M+H)+ 612.0621、実測値612.0619。
(S)-2-[4-(3-アミノプロポキシ)-2,6-ジクロロベンゾイルアミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸メチルエステル(5.8g、7.98mmol)のTHF(200mL)溶液に水酸化リチウム(2.4g、100mmol)の水(30mL)溶液を室温で加えた。混合物を室温で15時間攪拌し、その時点で混合物のTLC分析は出発原料の非存在を示した。次に溶媒を回転蒸発で除去し、残渣をHPLC法で精製して(S)-2-[4-(3-アミノプロポキシ)-2,6-ジクロロベンゾイルアミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸3.7g(収率65%)を白色固体として得た。ES(+)-HRMS m/e C26H23Cl4N3O5の計算値(M+H)+ 598.0465、実測値598.0465。
(S)-2-[4-(3-アミノプロポキシ)-2,6-ジクロロベンゾイルアミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸(214mg、0.3mmol)、3-[2-[2-[2-[[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(154mg、0.3mmol)およびDIPEA(388mg、522uL、3.0mmol)から出発して実施例1、工程11に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に白色固体(52mg、17%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C44H49Cl4N5O13の計算値(M+Na)+ 1018.1973、実測値1018.1965。
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]プロピオン酸;VLA-4リガンド試薬6
(S)-2-[4-(3-アミノプロポキシ)-2,6-ジクロロベンゾイルアミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸(107mg、0.15mmol)、3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(100mg、0.145mmol)およびDIPEA(194mg、261uL、1.5mmol)から出発して実施例1、工程11に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に白色固体(50mg、28%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C52H65Cl4N5O17の計算値(M+Na)+ 1194.3022、実測値1194.3028。
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]プロピオン酸;VLA-4リガンド試薬7
(S)-2-[4-(3-アミノプロポキシ)-2,6-ジクロロベンゾイルアミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸(143mg、0.2mmol)、3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(173mg、0.2mmol)およびDIPEA(258mg、348uL、2.0mmol)から出発して実施例1、工程11に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に白色固体(45mg、16.6%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C60H81Cl4N5O21の計算値(M+Na)+ 1370.4070、実測値1370.4066。
(S)-2-[[1-[4-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]ブチル]シクロペンタンカルボニル]アミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸;VLA-4リガンド試薬8
ジイソプロピルアミン(21mL、150mmol)、n-ブチルリチウム(58mL、145mmol)、シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(13.1g、100mmol)および1,4-ジブロモブタン(21.59g、100mmol)から出発して実施例1、工程1に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、蒸留後に無色油状物(12.8g、48%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C11H19BrO2の計算値(M+H)+ 262.0568、実測値262.0565。
1-[4-ブロモブチル]シクロペンタンカルボン酸メチルエステルおよびアジ化ナトリウムから出発して実施例1、工程2に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製した。
1-[4-アジドブチル]シクロペンタンカルボン酸メチルエステルおよび水酸化リチウムから出発して実施例1、工程3に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製した。
亜鉛末(52.29g、800mmol)のTHF(26.0mL)懸濁液に1,2-ジブロモエタン(4.58mL、53.2mmol)を室温で加えた。エチレンガスの生成が停止する(ことが観察される)まで、この懸濁液をヒートガンで60〜65℃に加熱した。懸濁液を室温に冷却し、トリメチルクロロシラン(3.38mL、26.6mmol)を加え、混合物を15分間攪拌した。5-ヨード-1,3,6-トリメチルウラシル(74.6g、266mmol)のDMA(225mL)懸濁液を昇温させて透明溶液を得て、反応混合物に1回で加えた。添加後、混合物を70℃に加熱した。反応混合物の内温は発熱反応が理由で80〜85℃に上昇した。反応混合物を70℃で3〜4時間攪拌し、その時点で、飽和塩化アンモニウムで反応停止したアリコートのTLCは出発原料の非存在を示した。反応混合物をTHF(140mL)で希釈し、室温に冷却し、過剰の亜鉛末を2〜3時間かけて沈殿させた。
上記で得た固体(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸メチルエステル(7.4g、17.15mmol)の一部をジオキサン中4N塩酸(17mL、68mmol)によって室温で処理し、溶液を1時間攪拌したところ、白色析出物が形成された。混合物をジエチルエーテルで希釈し、上澄み液をデカントし、残渣を最初にロータリーエバポレーター上で乾燥させ、次に高真空乾燥させて(S)-2-アミノ-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸メチルエステル塩酸塩6.28g(収率99%)を非晶質黄色固体として得た。FAB-HRMS m/e C17H21N3O4の計算値(M+H) 332.1610、実測値332.1617。
(S)-2-アミノ-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸プロピルエステル(10.78g、30mmol)、1-[4-アジドブチル]シクロペンタンカルボン酸(8.24g、39mmol)、HBTU(14.79g、39mmol)およびDIPEA(11.63g、15.68mL、90mmol)から出発して実施例1、工程8に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、ISCOカラムクロマトグラフィー精製後に非晶質帯黄白色固体(14.1g、85%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C29H40N6O5の計算値(M+H)+ 553.3133、実測値553.3133。
(S)-2-[[1-(4-アジドブチル)シクロペンタンカルボニル]アミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸プロピルエステル(4.1g、7.42mmol)およびNaOH(35mL、35mmol、1M)から出発して実施例1、工程9に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、白色固体(3.75g、99%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C26H34N6O5の計算値(M+H)+ 511.2664、実測値511.2664。
(S)-2-[[1-(4-アジドブチル)シクロペンタンカルボニル]アミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸(1.02g、2mmol)およびトリメチルホスフィン(8mL、8mmol、1M)から出発して実施例1、工程10に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製して白色固体(0.96g、99%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C26H36N4O5の計算値(M+H)+ 485.2759、実測値485.2757。
(S)-2-[[1-(4-アミノブチル)シクロペンタンカルボニル]アミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸(300mg、0.62mmol)、3-[2-[2-[2-[[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(318mg、0.62mmol)およびDIPEA(160mg、215uL、1.24mmol)から出発して実施例1、工程11に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に明黄色固体(274mg、50%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C44H62N6O13の計算値(M+H)+ 883.4448、実測値883.4449。
(S)-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸;VLA-4リガンド試薬9
(S)-2-アミノ-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸プロピルエステル(3.95g、11mmol)、2,6-ジクロロ-4-トリイソプロピルシラニルオキシ-安息香酸(3.63g、10mmol)、HBTU(5.42g、14.3mmol)およびDIPEA(4.26g、5.75mL、33.0mmol)から出発して実施例1、工程8に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、ISCOカラムクロマトグラフィー精製後に非晶質白色固体(1.7g、24%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C35H47Cl2N3O6Siの計算値(M+H)+ 704.2684、実測値704.2683。
(S)-2-(2,6-ジクロロ-4-トリイソプロピルシラニルオキシ-ベンゾイルアミノ)-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸プロピルエステル(1.66g、2.35mmol)およびTBAF(3.5mL、3.5mmol、1M)から出発して実施例5、工程4に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、ISCOカラムクロマトグラフィー精製後に白色固体(884mg、69%)を得た。ES(+)-LRMS m/e C26H27Cl2N3O6の計算値(M+H)+ 548、実測値548。
(S)-2-(2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸プロピルエステル(558mg、1.07mmol)、3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピルブロミド(306mg、1.28mmol)および炭酸カリウム(445mg、3.22mmol)から出発して実施例5、工程5に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、ISCOカラムクロマトグラフィー精製後に白色固体(654mg、87%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C34H42Cl2N4O8の計算値(M+H)+ 705.2453、実測値705.2451。
(S)-2-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロポキシ)-2,6-ジクロロベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸プロピルエステル(781mg、1.1mmol)およびTFA(1.14g、742uL、10mmol)から出発して実施例5、工程6に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製して吸湿性白色固体(790mg、99%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C29H34Cl2N4O6の計算値(M+H)+ 605.1928、実測値605.1929。
(S)-2-[4-(3-アミノプロポキシ)-2,6-ジクロロベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸プロピルエステル(852mg、1.1mmol)およびLiOH(53mg、2.2mmol)から出発して実施例5、工程7に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製して非晶質白色固体(740mg、99%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C26H28Cl2N4O6の計算値(M+H)+ 563.1459、実測値563.1455。
(S)-2-[4-(3-アミノプロポキシ)-2,6-ジクロロベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩(203mg、0.3mmol)、3-[2-[2-[2-[[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(154mg、0.3mmol)およびDIPEA(194mg、261uL、1.5mmol)から出発して実施例1、工程11に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に非晶質白色固体(175mg、61%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C44H54Cl2N6O14の計算値(M+H)+ 961.3148、実測値961.3156。
(S)-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸;VLA-4リガンド試薬10の調製
(S)-2-[4-(3-アミノプロポキシ)-2,6-ジクロロベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩(98mg、0.145mmol)、3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(100mg、0.145mmol)およびDIPEA(187mg、252uL、1.45mmol)から出発して実施例1、工程11に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に吸湿性白色固体(88mg、53%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C52H70Cl2N6O18の計算値(M+H)+ 1137.4197、実測値1137.4196。
(S)-2-[4-[(3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ)メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩;VLA-4リガンド試薬11
(S)-2-アミノ-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸プロピルエステル(4.67g、13mmol)、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(3.12g、13.16mmol)、HBTU(4.99g、13.16mmol)およびDIPEA(6.8mL、39mmol)から出発して実施例1、工程8に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、ISCOカラムクロマトグラフィー精製後に非晶質帯黄白色固体(6.71g、89%)を得た。ES-HRMS m/e C26H26BrF2N3O5の計算値(M+H)+ 578.1097、実測値578.1096。
DMF(40mL、蒸留および脱気済み)中、(S)-2-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ)-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸プロピルエステル(5.78g、10mmol)の懸濁液にシアン化亜鉛(940mg、8mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.16g、1mmol)を室温で加えた。得られた溶液を85℃に加熱し、24時間攪拌し、その時点で混合物のTLC分析は出発原料の非存在を示した。次に反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)に注いで混濁懸濁液を得た。次に有機化合物を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。一緒にした抽出物をブライン溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤の濾過および溶媒の濃縮によって粗生成物を得て、これをISCO(150g)カラムクロマトグラフィーを使用して精製して(S)-2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ)-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸プロピルエステル5.2g(収率99%)を非晶質白色固体として得た。ES-HRMS m/e C27H26F2N4O5の計算値(M+H)+ 525.1944、実測値525.1942。
水素化ホウ素ナトリウム(0.29g、7.62mmol、2当量)のTHF(5ml)溶液にTFA(566μL、7.62mmol、2当量)を加え、反応液を10分間攪拌した後、(S)-2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロ-ベンゾイルアミノ)-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-プロピオン酸プロピルエステル(2.0g、3.81mmol)のTHF(6ml)溶液を滴下した(フラスコをTHF(2x1ml)ですすいで反応液に加えた)。反応液を窒素下、室温で1.3時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(20ml)および塩化ナトリウム溶液(水20ml、飽和溶液100ml)で反応停止させた。水性混合物をDCM(2x200ml)で抽出し、次に有機層をブラインで洗浄し、一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮して帯黄白色固体1.77gを得た。粗生成物を酢酸イソプロピル(75ml)に懸濁させ、イソプロピルアルコール(0.75ml)およびTMSCl(1ml)を滴下した。反応液を室温で2時間攪拌し、白色析出物を濾過し、酢酸イソプロピルおよびヘキサンで洗浄して(S)-2-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ)-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸プロピルエステル1.5g(収率63%)を非晶質白色固体として得た。ES-HRMS m/e C27H30F2N4O5の計算値(M+H)+ 529.2257、実測値529.2258。
(S)-2-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ)-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸プロピルエステル(508mg、0.96mmol)のTHF(10mL)懸濁液に水酸化リチウム(240mg、10mmol)の水(2mL)溶液を室温で加えた。混合物を15時間攪拌し、その時点でTLC分析は出発原料の非存在を示した。次にTHFを減圧除去し、残渣を水(100mL)で希釈し、混合物をTFAで酸性化した。粗生成物をHPLCで精製してTFA塩としての(S)-2-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ)-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸450mg(収率78%)を白色固体として得た。ES-LRMS m/e C24H24F2N4O5の計算値(M+H)+ 487、実測値487。
(S)-2-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ)-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸TFA塩(120mg、0.2mmol)、3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(103mg、0.2mmol)およびDIPEA(129mg、174uL、1.0mmol)から出発して実施例1、工程11に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に白色固体(75mg、43%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C42H50F2N6O13の計算値(M+Na)+ 907.3296、実測値907.3296。
(S)-2-[4-[(3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ)メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩;VLA-4リガンド試薬12の調製
(S)-2-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ)-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸TFA塩(121mg、0.2mmol)、3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(100mg、0.145mmol)およびDIPEA(258mg、348uL、2.0mmol)から出発して実施例1、工程11に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に白色固体(80mg、38%)を得た。ES(+)-HRMS m/e C50H66F2N6O17の計算値(M+H)+ 1061.4526、実測値1061.4521。
(S)-2-[4-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-アセチルスルファニル-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸;VLA-4リガンド試薬13の調製
(S)-2-(4-アミノメチル-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ)-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸(64mg、0.11mmol)、3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-アセチルスルファニル-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(64mg、0.11mmol)およびDIPEA(42mg、56μL、0.32mmol)から出発して実施例1、工程11に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に粘稠油状物(90mg、87%)を得た。ES(+)-LRMS m/e C45H62F2N4O15S1の計算値(M+H)+ 969、実測値969。
(S)-2-[4-[[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニルエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロピオニル]-[4-[(S)-1-カルボキシ-2-[4-[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]フェニル]エチルカルバモイル]-3,5-ジフルオロベンジルアミノ]メチル]-2,6-ジフルオロベンジルアミノ]-3-[4-[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]フェニル]プロピオン酸;VLA-4リガンド試薬14の調製
n-プロパノール(20mL)に溶解した(S)-2-(4-シアノ-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ)-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸プロピルエステル(524mg、1.0mmol)を含有し、窒素で掃流した100mLフラスコに、パラジウム炭素(10%、106mg)を加えた。反応液を封止し、窒素への3回の曝露およびハウスバキュームで脱気した後、窒素バルーンに終夜曝露した。反応液をEAで希釈し、再度脱気し、水素に終夜曝露した。反応液をセライトを通じて濾過し、濃縮し、HPLCで精製して標記化合物(204mg、19%)を得た。ES(+)-LRMS m/e C54H57F4N7O10の計算値(M+H)+ 1041、実測値1041。
(S)-2-[4-[[3,5-ジフルオロ-4-[(S)-1-プロポキシカルボニル-2-[4-[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]フェニル]エチルカルバモイル]ベンジルアミノ]メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]フェニル]プロピオン酸プロピルエステル(1004mmg、0.97mmol)を含有する200mLフラスコにTHF(25mL)、水(25mL)およびLiOH(193mg、4.6mmol)を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、アセトニトリルから乾燥させて白色固体を得て、これをDMSO(13mL)および水(12mL)と混合した。この混合物を最小限に加熱し、濾過し、濾液にTFA(0.25mL)を加えて析出物を得た。析出物を水(50mL)で希釈し、濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、高真空乾燥させて標記化合物を白色固体(696mg、75%)として得た。ES(+)-LRMS m/e C48H45F4N7O10の計算値(M+H)+ 956、実測値956。
(S)-2-[4-[[3,5-ジフルオロ-4-[(S)-1-カルボキシ-2-[4-[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]フェニル]エチルカルバモイル]ベンジルアミノ]メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]フェニル]プロピオン酸(560mg、0.59mmol)を含有するフラスコにメタノール(50mL)およびTMSCl(398mg、460mL、3.66mmol)を加え、反応液を終夜攪拌した。反応液をEA(10mL)、DCM(140mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(水:飽和溶液50mL:50mL、ブライン10mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物を白色固体として得て、直接そのまま使用した。ES(+)-LRMS m/e C50H49F4N7O10の計算値(M+H)+ 984、実測値984。
CBZ-βアラニン(123mg、0.55mmol)およびDCM(1mL)を含有するフラスコに、DCM(5mL)に溶解した塩化オキサリル(710mg、0.488mL、5.5mmol)を滴下した。反応液を室温で2.5時間攪拌した後、固体に濃縮した。固体をDCM(1mL)に再懸濁させ、(S)-2-[4-[[3,5-ジフルオロ-4-[(S)-1-メトキシカルボニル-2-[4-[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]フェニル]エチルカルバモイル]ベンジルアミノ]メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル]フェニル]プロピオン酸メチルエステル(0.59mmol)のDMF(5mL)およびDIPEA(131mg、0.178mL、1.0mmol)溶液に、DCM(2x0.4mL)でさらにすすぎながら少しずつ滴下し、反応液を室温で週末にかけて攪拌した。反応液をEA(200mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(水:飽和溶液100ml:100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、DCM中10% MeOH/DCMの濃度を30%に増大させるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。標記化合物を白色固体(400mg、67%)として単離した。ES(+)-LRMS m/e C61H60F4N8O13の計算値(M+H)+ 1189、実測値1189。
(S)-2-[4-[[3-ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル]-3,5-ジフルオロ-4-[(S)-1-メトキシカルボニル-2-[4-[[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル]フェニル]エチルカルバモイル]ベンジルアミノ]メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-((1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)フェニルプロピオン酸メチルエステル(380mg、0.32mmol)、THF(8mL)、水(8mL)、LiOH(51mg、1.21mmol)および1N HClから出発して実施例5、工程7に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、析出、溶解および濃縮後に白色固体(325mg)を得た。ES(+)-LRMS m/e C59H56F4N8O13の計算値(M+H)+ 1161、実測値1161。
(S)-2-[4-[[3-ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオニル]-3,5-ジフルオロ-4-[(S)-1-カルボキシ-2-[4-[[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル]フェニル]エチルカルバモイル]ベンジルアミノ]メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-((1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)フェニルプロピオン酸(313mg、0.27mmol)、パラジウム炭素(10%)および1気圧の水素から出発して実施例14、工程1に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製した。4回の曝露(3x65mg、0.061mmol、室温3時間、4時間、18時間;および205mg、0.19mmol、40℃ 4.5時間)ならびに濾過後に標記化合物を帯黄白色固体(79mg、28%)として得た。ES(+)-LRMS m/e C51H50F4N8O11の計算値(M+H)+ 1027、実測値1027。
(S)-2-[4-[[3-アミノプロピオニル]-3,5-ジフルオロ-4-[(S)-1-カルボキシ-2-[4-[[1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル]フェニル]エチルカルバモイル]ベンジルアミノ]メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-((1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)フェニルプロピオン酸(84.3mg、0.082mmol)、3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-アセチルスルファニル-エトキシ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(49.1mg、0.082mmol)およびDIPEA(31mg、43μL、0.246mmol)から出発して実施例1、工程11に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に白色固体(57mg、46%)を得た。ES(+)-LRMS m/e C72H88F4N8O21S1の計算値(M/2+H)+ 755、実測値755。
標的化試薬は、標的化小分子に対する受容体を発現する細胞へのそれらの結合の追跡を試験するために有用であり得るフルオロフォアで誘導体化することができる。そのような分子は2つの方法の一方または両方で作製することができる。第一に、標的化マレイミドと2-[(5-フルオレセイニル)アミノカルボニル]エチルメルカプタンとの反応を行うことが可能である。あるいは、インテグリンアンタゴニスト小分子標的化リガンドのワンポット反応を行うことが可能であり、2-[(5-フルオレセイニル)アミノカルボニル]エチルメルカプタン、ならびにスキーム17および18に示す二官能性PEG試薬を用いる。
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸-FITCの調製
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸(37.5mg、0.03mmol)および2-[(5-フルオレセイニル)アミノカルボニル]エチルメルカプタン(FITC試薬)(15.6mg、0.036mml)のメタノール(5mL)中黄色懸濁液に過剰のDIPEA(38.7mg、52uL、0.3mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた明黄色懸濁液を2時間攪拌し、その時点でLCMS分析は出発原料の非存在を示した。次に、過剰のDIPEAを減圧除去し、所望の生成物をHPLCを使用する精製によって単離して(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸-FITC誘導体25mg(収率50%)を褐色固体として得た。
ES(+)-HRMS m/e C80H104N10O28Sの計算値(M+2H)2+ 843.3444、実測値843.3437。
LCMSデータ = M+H、1687.6
リガンド(1当量)のDMSO溶液にDIEA(2当量)およびSM(PEG)4n(1当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。次に、チオールハンドルを有するフルオレセイン(1当量)を加え、反応混合物をさらに10分間攪拌した。生成物をHPLCで精製した。
siRNAの調製
オリゴリボヌクレオチド合成
ABI 394合成機(Applied Biosystems)を10μmolスケールで使用する固相上でのホスホラミダイト技術に従ってオリゴリボヌクレオチドを合成した。
siRNAセンス鎖: SEQ ID NO. 1
siRNAアンチセンス鎖: SEQ ID NO. 2
固相合成の完了後、乾燥固体支持体を15mL管に移し、メタノール中メチルアミン(2M、Aldrich)によって45℃で180分間処理した。遠心分離後、上澄み液を新たな15mL管に移し、CPGをN-メチルピロリジン-2-オン(NMP、スイス・ブックス、Fluka)1200μLで洗浄した。洗浄液をメチルアミンのメタノール溶液と一緒にし、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(TEA・3HF、ドイツ・カールスルーエ、Alfa Aesar)450μLを加えた。この混合物を65℃に150分間到達させた。室温に冷却後、NMP 0.75mLおよびエトキシトリメチルシラン(スイス・ブックス、Fluka)1.5mLを加えた。10分後、析出したオリゴリボヌクレオチドを遠心分離により収集し、上澄み液を廃棄し、固体を緩衝液A(以下参照)1mL中で再構成した。
粗オリゴリボヌクレオチドを、AKTA Explorerシステム(GE Healthcare)上で分取22x250mm DNA Pac 100カラム(ドイツ・イトシュタイン、Dionex)を使用する強アニオン交換(SAX)HPLCにより精製した。緩衝液Aは10mM NaClO4、1mM EDTA、10mMトリス(pH 7.4)、6M尿素および20%アセトニトリルからなっていた。緩衝液Bは緩衝液A中に500mM NaClO4を有していた。流量4.5mL/分を使用した。260および280nmでのUVトレースを記録した。55分以内の20%B〜45%Bの勾配を使用した。適切な画分をプールし、3M NaOAc(pH=5.2)および70%エタノールで析出させた。
マレイミド官能基を備えた小分子を、チオエーテル結合を通じた共有結合により、RNAと結合体化させた。この化学反応を可能にするために、5'-ジスルフィドリンカーを含有するRNA約60mgを、TCEP(水中0.5M、Sigma Aldrichから得た)1mLを使用して水(5mL)中で対応するチオールに還元した。分析用アニオン交換HPLCが反応の完了を示した時点で(室温で約2時間)、RNAをエタノール/3M NaOAc(pH 5.4)32:1(v/v)30mLによって-20℃で終夜析出させた。ペレットを遠心分離により収集し、引き続く小分子の結合体化に使用した。
等モルのRNA溶液を組み合わせることで相補鎖をアニールした。混合物を凍結乾燥させ、適切な量のアニーリング緩衝液(100mM NaCl、20mMリン酸ナトリウム、pH 6.8)で再構成することで所望の濃度を実現した。この溶液を95℃の水浴に入れ、3時間以内に室温に冷却した。表3: siRNA配列情報;小文字: 2'-OMeヌクレオチド;s: ホスホロチオエート結合;dT: デオキシチミジン;(C6SSC6): C-6ジスルフィドリンカー;(Cy5): シアニン5色素。
手順
成長培地(10% FBSを有するRPMI 1640)中で、AML MV4-11細胞を二本鎖-27(500nM)と共に37℃で1時間インキュベートした。VLA-4非依存性結合を決定するために、VLA-4依存性結合をブロッキングする1つの条件に140(10μM)を含めた。インキュベーション後、細胞をD-PBSで2回洗浄し、1%パラホルムアルデヒド中で10分間固定した。ImageStreamx(シアトル、Aminis Corporation)を使用するイメージングフローサイトメトリーによってsiRNAの取り込みを分析した。結果を表Aおよび図1〜4に示す。
Claims (23)
- 式I:
の化合物またはその薬学的に許容される塩、メチルエステルもしくはエチルエステルであって、
式中、nは1〜24であり、かつ
R1は、
(1) 式:
の化合物であって、式中、mは0〜3であり、かつGは、
からなる群より選択される、化合物;
(2) 式:
の化合物であって、式中、mは0〜3であり、R4およびR5は独立して水素またはハロゲンであり、WはOまたはCH2であり、かつGは、
からなる群より選択される、化合物;ならびに
(3) 式:
の化合物
からなる群より選択され、
R2は、
(1) 式:
の化合物;
(2) 式:
の化合物;
(3) 式:
の化合物;および
(4) 式:
の化合物であって、式中、R3は一本鎖もしくは二本鎖オリゴヌクレオチドまたはsiRNA分子であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す、化合物
からなる群より選択される、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、メチルエステルもしくはエチルエステル。 - R3がsiRNA分子である、請求項14に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、メチルエステルもしくはエチルエステル。
- 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、メチルエステルもしくはエチルエステル:
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[[1-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]エチル]シクロペンタンカルボニル]アミノ]プロピオン酸;
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[[[1-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]エチル]シクロペンチル]カルボニル]アミノ]プロピオン酸;
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[[1-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]エチル]シクロペンタンカルボニル]アミノ]プロピオン酸;および
(S)-2-[[1-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]-エチル]-シクロペンタンカルボニル]-アミノ]-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]プロピオン酸。 - 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、メチルエステルもしくはエチルエステル:
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]プロピオン酸;
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]プロピオン酸;
(S)-3-[4-(2,6-ジクロロベンゾイルアミノ)フェニル]-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]プロピオン酸;および
(S)-2-[[1-[4-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]ブチル]シクロペンタンカルボニル]アミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸。 - 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、メチルエステルもしくはエチルエステル:
(S)-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸;
(S)-2-[2,6-ジクロロ-4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]ベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸;および
(S)-2-[4-[(3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ)メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩。 - 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、メチルエステルもしくはエチルエステル:
(S)-2-[4-[(3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロピロール-1-イル)プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ)メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩;および
(S)-2-[4-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-アセチルスルファニル-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]メチル]-2,6-ジフルオロベンゾイルアミノ]-3-[4-(1,3,6-トリメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)フェニル]プロピオン酸。 - 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、メチルエステルもしくはエチルエステルと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 炎症、がん、または代謝疾患の治療または予防のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、メチルエステルもしくはエチルエステルと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 炎症、がん、または代謝疾患の治療または予防用の医薬の調製のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、メチルエステルもしくはエチルエステルの使用。
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