JP6316209B2 - αVβ3を発現する細胞への標的化送達のためのインテグリンアンタゴニスト結合体 - Google Patents
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Description
の化合物であって、式中、R1、R2およびnは詳細な説明および特許請求の範囲に定義されている、化合物に関する。特に、本発明は、様々な治療用途および他の用途のための、小分子、ペプチド、核酸、蛍光部分およびポリマーなどの結合体化された部分の、αVβ3二量体を発現する標的細胞への改善された送達のための、式Iの化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を製造および使用する方法に関する。
[本発明1001]
式I:
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
式中、nは1〜24であり、かつ
R 1 は、
(1) 式:
の化合物であって、式中、mは0または1である、化合物;
(2) 式:
の化合物であって、式中、XはNまたはCHである、化合物;
(3) 式:
の化合物;
(4) 式:
の化合物;および
(5) 式:
の化合物
からなる群より選択され、
R 2 は、
(1) 式:
の化合物;
(2) 式:
の化合物;
(3) 式:
の化合物;および
(4) 式:
の化合物であって、式中、R 3 は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す、化合物
からなる群より選択される。
[本発明1002]
R 1 が式:
の化合物であって、式中、mは0または1である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 1 が式:
の化合物であって、式中、XはNまたはCHである、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
R 1 が式:
の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
R 1 が式:
の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
R 1 が式:
の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
R 2 が式:
の化合物である、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
R 2 が式:
の化合物である、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R 2 が式:
の化合物である、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1010]
R 2 が式:
の化合物であって、式中、R 3 は一本鎖もしくは二本鎖オリゴヌクレオチドであり、Xは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1011]
R 3 がsiRNA分子である、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
R 3 がフルオレセインイソチオシアネートである、本発明1010の化合物。
[本発明1013]
以下からなる群より選択される、本発明1001〜1012のいずれかの化合物:
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;
3-(S)-N-[[[4-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-1-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-[グアニジノ]-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸トリフルオロ酢酸塩;
(S)-N-[[[4-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-1-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(テトラヒドロピリミジン-2-イリデンアミノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;
(S)-N-[[4-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]メチル]フェニル]-3-[2-[[2-(3-ベンジルウレイド)チアゾール-4-カルボニル]アミノ]アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]エトキシ]-フェニル]-3-[2-[[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;および
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-アセチルスルファニル-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸。
[本発明1014]
(R)-3-[2-{(2-[3-{2-[3-(3-(2-{2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-プロピオニルアミノ)-プロポキシ]-ベンジル}-ウレイド]-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ}-アセチルアミノ]-フェニル-3-イル-プロピオン酸である、本発明1001の化合物。
[本発明1015]
3-[2-{(2-[3-{2-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-プロピオニルアミノ)-プロポキシ]-ベンジル}-ウレイド]-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ}-アセチルアミノ]-フェニル-3-イル-プロピオン酸である、本発明1001の化合物。
[本発明1016]
(R)-3-[2-{(2-[3-{2-[3-(3-(2-{2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-プロピオニルアミノ)-プロポキシ]-ベンジル}-ウレイド]-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ}-アセチルアミノ]-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸である、本発明1001の化合物。
[本発明1017]
(R)-3-[2-{(2-[3-{2-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-プロピオニルアミノ)-プロポキシ]-ベンジル}-ウレイド]-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ}-アセチルアミノ]-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸である、本発明1001の化合物。
[本発明1018]
本発明1001〜1017のいずれかの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1019]
炎症、がん、または代謝疾患もしくは代謝状態の治療のための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本発明1001〜1017のいずれかの化合物を投与する段階を含む方法。
[本発明1020]
炎症、がん、または代謝疾患もしくは代謝状態の治療または予防のための、本発明1001〜1017のいずれかの化合物の使用。
[本発明1021]
炎症、がん、または代謝疾患もしくは代謝状態の治療または予防用の医薬の調製のための、本発明1001〜1017のいずれかの化合物の使用。
[本発明1022]
以上に記載の発明。
別途指定がない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語および語句は以下のように定義される。
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、nは1〜24であり、かつ
R1は、
(1) 式:
の化合物(式中、mは0または1である);
(2) 式:
の化合物(式中、XはNまたはCHである);
(3) 式:
の化合物;
(4) 式:
の化合物;ならびに
(5) 式:
の化合物
からなる群より選択され、
R2は、
(1) 式:
の化合物;
(2) 式:
の化合物;
(3) 式:
の化合物;および
(4) 式:
の化合物(式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す)
からなる群より選択される、
前記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
という記号は、構造または部分が共有結合によってベース分子(base molecule)に結合する場所を示すために使用される。さらに、上記の記号との組み合わせで使用される「PEGへ」もしくは「Sへ」という語句または同様の文言は、複数の結合点が存在する場合に構造または部分がベース分子に結合する場所または方法を示す。例えば、R2が式:
(式中、Xは式:
の化合物である)の化合物である場合、
式Iに基づく構造は、式:
(式中、R1、R3およびnは式Iに定義の通りである)である。
(式中、mは0または1である)のαVβ3標的化部分、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
(式中、XはNまたはCHである)のαVβ3インテグリン標的化部分、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
のαVβ3インテグリン標的化部分、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
のαVβ3インテグリン標的化部分、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
のαVβ3インテグリン標的化部分、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
からなる群より選択される部分が挙げられる。
部分を表し得、
式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す。
(式中、R1、nおよびXは式Iに定義の通りである)中に示すRNAのセンス鎖を含む。
に示すフルオレセインイソチオシアネート(FITC)の構造異性体の1つである、式Iの化合物に関する。
に示すFITC-14の構造異性体の1つである、式Iの化合物に関する。
αVβ3リガンド試薬1: (S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;
αVβ3リガンド試薬2: (S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;
αVβ3リガンド試薬3: 3:(S)-N-[[[4-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-1-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-[グアニジノ]-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸トリフルオロ酢酸塩;
αVβ3リガンド試薬4: (S)-N-[[[4-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-1-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(テトラヒドロピリミジン-2-イリデンアミノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;
αVβ3リガンド試薬5: (S)-N-[[4-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]メチル]フェニル]-3-[2-[[2-(3-ベンジルウレイド)チアゾール-4-カルボニル]アミノ]アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;
αVβ3リガンド試薬6: (S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;
αVβ3リガンド試薬7: (S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]エトキシ]-フェニル]-3-[2-[[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;
αVβ3リガンド試薬8: (S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-アセチルスルファニル-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;
αVβ3リガンド試薬9: (R)-3-[2-{(2-[3-{2-[3-(3-(2-{2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-プロピオニルアミノ)-プロポキシ]-ベンジル}-ウレイド]-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ}-アセチルアミノ]-フェニル-3-イル-プロピオン酸;
αVβ3リガンド試薬10: 3-[2-{(2-[3-{2-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-プロピオニルアミノ)-プロポキシ]-ベンジル}-ウレイド]-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ}-アセチルアミノ]-フェニル-3-イル-プロピオン酸;
αVβ3リガンド試薬11: (R)-3-[2-{(2-[3-{2-[3-(3-(2-{2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-プロピオニルアミノ)-プロポキシ]-ベンジル}-ウレイド]-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ}-アセチルアミノ]-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸;
αVβ3リガンド試薬12: (R)-3-[2-{(2-[3-{2-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-プロピオニルアミノ)-プロポキシ]-ベンジル}-ウレイド]-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ}-アセチルアミノ]-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸。
式Iの化合物を合成するための好適な方法を実施例に示す。一般に、式Iの化合物は、以下に示すスキームに従って調製することができる。別途指定がない限り、以下のスキーム中の変数nならびにR1およびR2は、式Iの部類に関する以前の定義と同様に定義される。
様々な長さのPEGのスキーム1の26などの化合物は市販されている(例えばPierce BioScienceから)。そのような化合物は、PEGアミノ酸のアミノ末端をアミド結合形成条件下で3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオン酸によってアシル化した後、エステル形成条件下でのN-ヒドロキシコハク酸との反応によって反応性N-ヒドロキシコハク酸エステルを形成することで作製することもできる。スキーム1に示すように、化合物26と27などの一級または二級アミンを含有する化合物との反応を、非プロトン性またはプロトン性溶媒中、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)などの塩基性アミンの存在下、室温で行うことで、PEG化中間体28を生成させる。
αVβ3標的化モジュールである中間体117は、以下のスキーム15に示すように合成することができる。簡潔に言えば、m-アミノ安息香酸110とN,N-ジ-Boc-メチルチオ尿素111とをDMF、ジクロロメタンおよびピリジン中、酢酸第二水銀の存在下で反応させる。この時点で、ベンジルエステル保護グリシンと上記反応の生成物のカルボン酸とを標準的ペプチド形成条件下でカップリングする。ベンジルエステルを水素化分解条件によって除去することで遊離酸112を得る。別の反応系列において、p-ニトロフェノール113と(2-ヒドロキシ-エチル)カルバミン酸tert-ブチルエステルとをテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下でカップリングする。この生成物のニトロ基を対応するアニリン114に還元し、これをアミド結合形成条件下でN-α-Fmoc-L-アスパラギン酸β-tert-ブチルエステルとカップリングする。ピペリジンでの処理によるアミノ保護基Fmocの除去後、アミノ末端と中間体115とをやはり標準的アミド結合形成条件下でカップリングすることで中間体116を形成する。中間体117をトリフルオロ酢酸などの強酸での処理によって形成し、当業者に周知の精製方法(例えば分取HPLC)によって単離する。
式Iの化合物は、様々な治療用途および他の用途で、αVβ3インテグリン受容体複合体を発現する標的細胞に治療薬、小分子、ペプチド、核酸、蛍光部分およびポリマーなどの結合体化された部分を送達する上で有用である。したがって、式Iの化合物は、αVβ3の発現または過剰発現に関連する様々な疾患および状態を治療するために使用することができる。そのような疾患および状態としては炎症、がん、および代謝関連疾患を挙げることができる。
AIBN 2,2'-アゾビスイソブチロニトリル
Bu ブチル
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA ジエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC-HCl 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エチルアルコール
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィー
h 時間
HBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解能質量スペクトル
LRMS 低分解能質量スペクトル
LC 液体クロマトグラフィー
L-Pro L-プロリン
MCPBA メタ-クロロ過安息香酸
MeOH メチルアルコール
MW マイクロ波
NIS N-ヨードスクシンイミド
NBS N-ブロモスクシンイミド
NMP 1-メチル-2-ピロリジノン
PdCl2(dppf) [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PEGn ポリエチレングリコールのn回繰り返し(例えばPEG2 = -OCH2CH2OCH2CH2-)
PG 保護基
PyBroP ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rt 室温
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS tert-ブチル-ジメチルシリル
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート
TMS トリメチルシリル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TPP トリフェニルホスフィン
実施例1
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;αVβ3リガンド試薬1
3-アミノ安息香酸(82.3g、0.60モル)、N,N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-S-メチルイソチオ尿素(1,3-ジ-boc-2-メチルイソチオ尿素、CAS # 107819-90-9)(174.2g、0.6モル)およびピリジン(94.92g、97mL、1.20モル、2.0当量)の無水ジメチルホルムアミド(600mL)と無水1,2-ジクロロエタン(600mL)との混合物中溶液を酢酸第二水銀(95.6g、0.30モル、0.5当量)で処理し、オーバーヘッドメカニカルスターラーによって室温で5時間攪拌した。次に固体を濾去し、ジクロロメタンで洗浄し、一緒にした濾液および洗浄液を蒸発させて粗生成物(約307g)を得た。この粗材料にメタノール(240mL)を加え、混合物を2時間激しく攪拌した。次に、激しく攪拌しながら水2400mLをゆっくりと加えた。濾過し、固体を水で徹底的に洗浄し、終夜吸引乾燥させて3-(N,N-ビス-tert-ブトキシカルボニルグアニジノ)-安息香酸を理論値を超えた収率で得た。高真空ポンプ乾燥させた。
3-(N,N-ビス-tert-ブトキシカルボニルグアニジノ)安息香酸(171.56g、0.4073モル)、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-トリアジン(71.52g、0.4073モル)およびN-メチルモルホリン(41.2g、44.78mL、0.4073モル)の無水テトラヒドロフラン(1600mL)中明褐色溶液を室温で2時間攪拌(オーバーヘッドメカニカルスターラー)した後、グリシンベンジルエステルp-TsOH塩(137.44g、0.4073モル)および第2の等量のN-メチルモルホリン(41.2g、44.78mL、0.4073モル)を加えた。得られた混合物を室温で36時間攪拌した。次にテトラヒドロフランをロータリーエバポレーター上で除去した後、酢酸エチル(2000mL)を加えた。得られた混合物を氷冷0.5N HCl(3x1000mL)、水(1x1000mL)、5%炭酸ナトリウム水溶液(1x1000mL)、水(1x1000mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(1x1000mL)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾去し、溶媒を蒸発させて粗生成物(228.5g)を油状物として得た。粗材料を、40:45:15の比のジクロロメタン:ヘキサン:酢酸エチルを溶離液として使用するWaters Prep500(運転10回)上でのクロマトグラフィーで精製して2-(3-(N,N-ビス-tert-ブトキシカルボニルグアニジノ)ベンゾイル)-アミノ-酢酸ベンジルエステル(収率79.3%)を得た。(注: 1回目の運転では清浄な材料152gおよびわずかに不純な材料33gが得られ、後者は2回の運転で再度クロマトグラフィーにかけた)。
2-(3-(N,N-ビス-tert-ブトキシカルボニルグアニジノ)ベンゾイル)-アミノ-酢酸ベンジルエステル(170.0g、0.323モル)の無水エタノール(2000mL)溶液を高圧設備中、60psiにて、室温で終夜(18時間)、10% Pd炭素(湿式触媒20g、水を約50%含有)上で水素化した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させて生成物を得た。生成物をトルエン(3回)と共沸させてすべてのエタノールを除去することで、2-(3-(N,N-ビス-tert-ブトキシカルボニルグアニジノ)ベンゾイル)-アミノ-酢酸(収率97.88%)を白色固体として得た。
(3-ヒドロキシ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(7.03g、40.1mmol)の無水THF(40mL)溶液に4-ニトロフェノール(5.07g、36.5mmol)、トリフェニルホスフィン(10.5g、40.1mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた溶液を氷水浴で約0℃に冷却した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD、8.1g、40.1mmol)を15〜20分間滴下した。添加後、溶液を室温に昇温させ、15時間攪拌し、その時点でLCMS分析は16%の出発原料の存在を示した。次にすべての上記試薬をさらに0.1当量加え、反応混合物をさらに15時間攪拌した。固体を濾去し、酢酸エチルで洗浄した後、濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮によって粗残渣を得て、これをISCO(340g)カラムクロマトグラフィーを使用して精製して[3-(4-ニトロ-フェノキシ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(収率64%)を白色固体として得た。
[3-(4-ニトロ-フェノキシ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(7.7g、26mmol)のメタノール(200mL、出発原料を溶解させるように加熱)溶液に水(10mL)、塩化アンモニウム(20.9g、390mmol、15当量)および亜鉛末(16.4g、260mmol、10当量、3回に分けて)を室温で加えた。亜鉛末の添加後、反応混合物は発熱性になり、反応混合物を1〜2時間攪拌し、その時点で混合物のTLC分析は出発原料の非存在を示した。次に固体を濾去し、水および酢酸エチルで洗浄し、濾液からの有機化合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。一緒にした抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮によって粗残渣を得て、これをISCO(330g)カラムクロマトグラフィーを使用して精製して[3-(4-アミノ-フェノキシ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(収率79%)を白色固体として単離した。
[3-(4-アミノ-フェノキシ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.41g、20.2mmol)および(S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-コハク酸tert-ブチルエステルのDMF(40mL)溶液にHOBT(3g、22.2mmol)およびDIPEA(8.52g、66.6mmol)を室温で加えた。得られた溶液を氷浴で0℃に冷却し、固体HBTU(8.43g、22.2mmol)を5〜10分間で3回に分けて加えた。添加後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に昇温させ、2.5時間攪拌し、その時点でLCMS分析は出発原料の非存在を示した。次に反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、水(400ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(400mL)およびブライン溶液(400mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾液を濃縮し、粗残渣をISCO(330g)カラムクロマトグラフィーを使用して精製して(S)-N-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-スクシンアミド酸tert-ブチルエステル(収率95%)を白色固体として単離した。
(S)-N-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-スクシンアミド酸tert-ブチルエステル(11g、16.67mmol)のTHF(95mL)溶液にピペリジン(4.26g、50mmol)を室温で加えた。得られた溶液を4時間攪拌し、その時点でLCMS分析は出発原料の非存在を示した。次に溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンと共沸させて白色固体を得て、これを最小限の酢酸エチル(25〜30mL)に高温条件で溶解させた後、析出するまでヘキサン(250〜300mL)で希釈した。得られた固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、風乾後に(S)-3-アミノ-N-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-スクシンアミド酸tert-ブチルエステル(収率81%)を白色固体として得た。
(S)-3-アミノ-N-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-スクシンアミド酸tert-ブチルエステル(2.0g、4.58mmol)、2-(3-(N,N-ビス-tert-ブトキシカルボニルグアニジノ)ベンゾイル)-アミノ-酢酸(2.0g、4.58mmol)、HBTU(1.91g、5.04mmol)およびHOBT(681mg、5.04mmol)の混合物にDMF(15mL)、続いてDIPEA(1.95g、15.12mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた明褐色溶液を2日間攪拌し、その時点で多くのゲル様固体が形成された。次に水(約50mL)を加え、得られた明褐色ペースト状物を酢酸エチル(約200mL)に高温条件で溶解させた。次に2つの層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)でもう1回抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブライン溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮によって粗明褐色固体を得て、これをISCO(120g)カラムクロマトグラフィーを使用して精製して(S)-3-(2-(3-(N,N-ビス-tert-ブトキシカルボニルグアニジノ)-ベンゾイルアミノ)-アセチルアミノ)-N-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-スクシンアミド酸tert-ブチルエステル(収率94%)を白色固体として単離した。
(S)-3-(2-(3-(N,N-ビス-tert-ブトキシカルボニルグアニジノ)-ベンゾイルアミノ)-アセチルアミノ)-N-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-スクシンアミド酸tert-ブチルエステル(3.7g、4.32mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液に過剰のトリフルオロ酢酸(40mL)を窒素雰囲気下、0℃(氷浴)で加えた。得られた無色溶液をこの温度で1〜2時間攪拌した後、冷却浴を取り外すことで室温に昇温させた。15時間攪拌後、溶媒を減圧除去し、残渣をトルエンと共沸した。得られた濃青色ペースト状物をtert-ブチルメチルエーテルでトリチュレートしたが、良好な固体は得られなかった。そこで溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンおよびジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた明褐色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。風乾後、(S)-N-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(2-(3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ)-アセチルアミノ)-スクシンアミド酸2.7gをトリフルオロ酢酸塩(収率85%)として単離した。
(S)-N-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(2-(3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ)-アセチルアミノ)-スクシンアミド酸(245mg、0.289mmol)および3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(200mg、0.289mmol)のDMSO(5mL)溶液に過剰のDIPEA(186mg、252uL、1.44mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた明黄色溶液を2時間攪拌し、その時点でLCMS分析は出発原料の非存在を示した。次に、過剰のDIPEAを減圧除去し、所望の生成物をHPLCを使用する精製によって単離して(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸212mg(収率68%)を明黄色固体として得た。
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;αVβ3リガンド試薬2の調製
(S)-N-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(2-(3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ)-アセチルアミノ)-スクシンアミド酸(245mg、0.289mmol)、3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(250mg、0.289mmol)およびDIPEA(373mg、503uL、2.89mmol)から出発して実施例1、工程10に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に明褐色油状物(312mg、86%)を得た。
(S)-N-[[[4-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-1-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-[グアニジノ]-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸トリフルオロ酢酸塩;αVβ3リガンド試薬3の調製
(S)-N-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(2-(3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ)-アセチルアミノ)-スクシンアミド酸(245mg、0.289mmol)、3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(172mg、0.289mmol)およびDIPEA(503uL、2.89mmol)から出発して実施例1、工程10に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に明黄色粘稠油状物(172mg、73%)を得た。
(S)-N-[[[4-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-1-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(テトラヒドロピリミジン-2-イリデンアミノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;αVβ3リガンド試薬4
無水テトラヒドロフラン(90mL)中の2-[3-カルボキシフェニルイミノ]-ジヒドロピリミジン-1,3-ジカルボン酸ジtert-ブチルエステル(4.85g、11.56mmol)、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-トリアジン(2.03g、11.56mmol)、N-メチルモルホリン(1.17g、1.27mL、11.56mmol)、グリシンベンジルエステルp-TsOH塩(3.9g、11.56mmol)および第2の等量のN-メチルモルホリン(1.17g、1.27mL、11.56mmol)から出発して実施例1、工程2に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、ISCOカラムクロマトグラフィー精製後に無色粘稠油状物(3.19g、49%)を得た。
無水エタノール(20mL)中の2-[3-(ベンジルオキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニルイミノ]-ジヒドロピリミジン-1,3-ジカルボン酸ジtert-ブチルエステル(475mg、0.84mmol)および10% Pd/炭素(250mg)から出発して実施例1、工程3に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製して非晶質白色固体(355mg、89%)を得た。
DMF(5mL)中の2-[3-(カルボキシメチル-カルバモイル)フェニルイミノ]-ジヒドロピリミジン-1,3-ジカルボン酸ジtert-ブチルエステル(332mg、0.69mmol)、(S)-3-アミノ-N-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-スクシンアミド酸tert-ブチルエステル(305mg、0.69mmol)、HBTU(290mg、0.76mmol)、HOBT(104mg、0.76mmol)およびDIPEA(297mg、400uL、2.3mmol)から出発して実施例1、工程8に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、ISCOカラムクロマトグラフィー精製後に非晶質白色固体(602mg、97%)を得た。
ジクロロメタン(20mL)中の2-[3-[[[(S)-2-tert-ブトキシカルボニル-1-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)フェニルカルバモイル]エチルカルバモイル]メチル]カルバモイル]フェニルイミノ]ジヒドロピリミジン-1,3-ジカルボン酸ジtert-ブチルエステル(595mg、0.66mmol)およびトリフルオロ酢酸(10mL)から出発して実施例1、工程9に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製して明褐色固体をトリフルオロ酢酸塩(555mg、96%)として得た。
(S)-N-[4-(3-アミノ-プロポキシ)フェニル]-3-[2-[3-(テトラヒドロピリミジン-2-イリデンアミノ)ベンゾイルアミノ]アセチルアミノ]-スクシンアミド酸(265mg、0.3mmol)、3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(179mg、0.3mmol)およびDIPEA(387mg、526uL、3.0mmol)から出発して実施例1、工程10に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に明黄色粘稠油状物(208mg、68%)を得た。
(S)-N-[[4-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]メチル]フェニル]-3-[2-[[2-(3-ベンジルウレイド)チアゾール-4-カルボニル]アミノ]アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;αVβ3リガンド試薬5の調製
(S)-N-[4-アミノメチルフェニル]-3-[2-[[2-(3-ベンジルウレイド)チアゾール-4-カルボニル]アミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸(166mg、0.3mmol)、3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(232mg、0.3mmol)およびDIPEA(387mg、522uL、3.0mmol)から出発して実施例1、工程10に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に明褐色油状物(362mg、99%)を得た。
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;αVβ3リガンド試薬6
冷却器、温度計およびメカニカルスターラーを備え、油浴中に固定した3L三つ口フラスコにチオ尿素(48.2g、634mmol)およびブロモピルビン酸エチル(137g、88.3mL、634mmol)を装入した。透明溶液が形成されるまで反応液をゆっくりと慎重に加熱し(60℃)、その時点で反応液は発熱性になり(反応液の温度が110℃に到達)、反応液が凝固した時点で攪拌した。反応液にEA(500mL)を加え、反応液を熱から取り外し、室温に冷却した。固体を濾過し、EAおよびEt2Oで洗浄して2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩を白色固体(157g、98%)として得た。
2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル臭化水素酸塩(66.6g、263mmol)、4-エチルモルホリン(60.7g、67.1mL、527mmol)および無水DMF(660ml)を含む反応容器にベンジルイソシアネート(42.1g、316mmol)を加え、反応液をアルゴン下、室温で7時間攪拌し、ベンジルイソシアネート(42.1g、316mmol)をさらに加え、反応液をアルゴン下、室温で終夜攪拌した。翌日、反応液を2/3に濃縮し、水(1.6L)で希釈し、得られた析出物を濾過し、終夜吸引乾燥させて2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを帯黄白色固体(146g、182%)として得た。NMR分析は材料が依然として水およびDMFで湿潤していることを示唆しており、これをそのまま使用した。
湿潤2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(146g、推定理論値263mmol)を含む反応容器にエタノール(1.2L)および1N NaOH(1.31L)を加えた。反応液を昇温させ(60℃)、アルゴン下で4時間攪拌した。反応液を濾過し、固体を廃棄した。濾液を氷浴中で冷却し、1N HCl(1.31L)で酸性化し、得られた析出物を濾過し、水で洗浄し、2日間吸引乾燥させて2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボン酸(72g、99%)を得た。
2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボン酸(72g、259mmol)、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-トリアジン(45.5g、259mmol)、N-メチルモルホリン(26.2g、28.5ml、259mmol)、グリシンエチルエステル塩酸塩(36.2g、259mmol)および第2の等量のN-メチルモルホリン(26.2g、259mmol)から出発して実施例1、工程2に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、結晶化およびクロマトグラフィー後に白色結晶を固体(72.6g、76%)として得た。
{[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-酢酸エチルエステル(72.3g、199mmol)、メタノール(200mL)、THF(1L)、1N NaOH(0.2L)および1N HCl(0.2L)から出発して実施例1、工程3に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、中和、蒸発および結晶化後に白色結晶(73.1g、109%)を得た。NMR分析は生成物が溶媒を含むことを示唆しており、これをそのまま使用した。
{[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-酢酸、(S)-3-アミノ-N-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-スクシンアミド酸tert-ブチルエステル(1.5g、3.43mmol)、HBTU(1.43g、3.77mmol)、HOBT(0.51g、3.77mmol)およびDIPEA(1.46g、1.97mL、11.3mmol)から出発して実施例1、工程8に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製して白色固体(1.83g、70%)を得た。
(S)-3-(2-{[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-アセチルアミノ)-N-[4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-スクシンアミド酸tert-ブチルエステル(1.83g、2.48mmol)から出発して実施例1、工程9に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製して白色固体(1.29g、88%)を得た。
(S)-N-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(2-{[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-アセチルアミノ)-スクシンアミド酸αVβ3リガンド試薬8、40389-052)(242mg、0.405mmol)、3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(280mg、0.405mmol)およびDIPEA(262.2mg、353μL、2.03mmol)から出発して実施例1、工程10に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に明褐色ゴム状物(206mg、43%)を得た。
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]エトキシ]-フェニル]-3-[2-[[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;αVβ3リガンド試薬7、40389-058)の調製
(S)-N-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(2-{[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-アセチルアミノ)-スクシンアミド酸αVβ3リガンド試薬8、40389-052)(155mg、0.260mmol)、3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(225mg、0.260mmol)およびDIPEA(167mg、226μL、1.29mmol)から出発して実施例1、工程10に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に明黄色ゴム状物(149mg、42%)を得た。
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-アセチルスルファニル-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;αVβ3リガンド試薬8の調製
(S)-N-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-フェニル]-3-(2-{[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-アセチルアミノ)-スクシンアミド酸、40389-052)(120mg、0.201mmol)、3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-アセチルスルファニル-エトキシ]-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオン酸-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(120mg、0.201mmol)およびDIPEA(129.2mg、174μL、1.01mmol)から出発して実施例1、工程10に記載のものと同様の手順を使用して標記化合物を調製し、HPLC精製後に明褐色ゴム状物(206mg、43%)を得た。
未希釈の化合物2-メトキシベンジルアミン(40g、0.29mol)にAc2O(80mL、0.85mol)を氷水浴上で滴下した。次に反応混合物を室温でさらに2時間攪拌した。混合物を水50mLに注ぎ、酢酸エチル(3x300mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x150mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣を石油エーテル(200mL)に懸濁させ、10分間攪拌した後、濾過し、乾燥させて標記化合物(36.5g、69.9%)を純粋な白色固体として得た。
N-(2-メトキシベンジル)アセトアミド(6.5g、0.036mol)をDCM(100mL)に溶解させ、溶液を窒素下で-10℃に冷却した。この溶液にBBr3(15mL、0.15mol)を滴下した。添加後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を-10℃に再冷却し、水(20mL)で反応停止させた。混合物をDCM(3x100mL)で抽出し、有機層を水(3x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させて標記化合物(4.3g、71.7%)を固体として得た。それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
3-ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩(50g、0.228mol)のDCM(1000mL)懸濁液に(Boc)2O(52g、0.238mol)およびトリエチルアミン(100mL、0.722mol)を加えた。次に反応液を室温でさらに3時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を石油エーテル(500mL)で洗浄した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて標記化合物(54g、99.2%)を無色油状物として得た。
N-(2-ヒドロキシベンジル)アセトアミド(18.8g、0.11mol)のDMF(100mL)中攪拌溶液にtert-ブチル 3-ブロモプロピルカルバメート(32g、0.135mol)およびK2CO3(47g、0.34mol)を室温で加えた。次に反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧除去して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 1:3〜1:4)で精製して標記化合物(23g、62.8%)を固体として得た。
{3-[2-(アセチルアミノ-メチル)-フェノキシ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10.4g、0.032mol)をヒドラジン水和物(150mL、85%)に懸濁させ、反応混合物を還流温度で20時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(3x150mL)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH = 20:1〜1:1)で精製して標記化合物(4g、44.6%)を得た。
化合物150(125g、0.525mol)のTHF(2500mL)懸濁液にNaOH溶液(水790mL中63g)を1時間かけて滴下した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を2N HCl(770mL)で処理し、濾過し、乾燥させて化合物120(75g、99.1%)を黄色固体として得た。
化合物120(1g、6.93mmol)のDMF(50mL)溶液に化合物121(0.97g、7.73mmol)、DIPEA(3.5mL、21.1mmol)およびHATU(2.93g、7.7mmol)を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応溶液を85℃で減圧蒸発乾固し、THF 30mLで処理し、室温で約0.5時間攪拌した後、濾過し、少しのエタノールで洗浄し、乾燥させて化合物122(0.7g、46.9%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル 3-(2-(アミノメチル)フェノキシ)プロピルカルバメート(489mg、1.74mmol)のDCM(50mL)中攪拌溶液にDIPEA(449mg、3.48mmol)のDCM(5.0mL)溶液を加えた。この溶液を別のトリホスゲン(180mg、0.61mmol)のDCM(5mL)溶液に窒素下、0℃で滴下した。添加後、混合物を0℃でさらに15分間攪拌した。溶液を蒸発させて[3-(2-イソシアナトメチル-フェノキシ)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た。それをDMF 2.5mLに溶解させて次の工程に直接使用した。
[(2-{3-[2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-ベンジル]-ウレイド}-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-酢酸メチルエステル(0.165g、0.31mmol)のTHF(5mL)溶液にLiOH.H2O(0.132g、3.1mmol)の水(1mL)溶液を室温で滴下した。次に溶液をこの温度で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水5mLで希釈した。水溶液を酢酸エチル(10mL)で抽出し、水相をpH約5まで1Nクエン酸溶液によって酸性化した。水溶液を酢酸エチル(3x15mL)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、標記化合物(0.080g、50.9%)を固体として得た。
[(2-{3-[2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-ベンジル]-ウレイド}-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-酢酸(0.7g、1.38mmol)のTHF(25mL)溶液にDIPEA(1.4g、10.8mmol)およびHATU(0.525g、1.38mmol)を室温で加えた。次に反応液を20分間攪拌した。メチル 3-アミノ-3-フェニルプロパノエート塩酸塩(0.29g、1.34mmol)を1回で加え、反応混合物を16時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル50mLに溶解させ、1N NaOH溶液(3x15mL)、続いて1N HCl(3x15mL)および水(3x15mL)、次にブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル/メタノール = 25:25:2で溶離)で精製して標記化合物(0.54g、58.6%)を固体として得た。
HClの酢酸エチル(250mL)中攪拌飽和溶液にメチル 3-(2-(2-(3-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロポキシ)ベンジル)ウレイド)チアゾール-4-カルボキサミド)アセトアミド)-3-フェニルプロパノエート(5.5g、8.23mmol)の酢酸エチル(30mL)溶液を室温で滴下した後、混合物を室温で16時間攪拌した。有機溶媒を減圧除去し、固体をジエチルエーテル(50mL)で処理した後、濾過して標記化合物(4.7g、94.5%)を白色固体として得た。
3-{2-[(2-{3-[2-(3-アミノ-プロポキシ)-ベンジル]-ウレイド}-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-アセチルアミノ}-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(2.0g、3.31mmol、当量: 1.00)のメタノール(10ml)溶液に2M水酸化ナトリウム(33.1mmol、当量: 10.00)を加えた。反応混合物を55℃で終夜攪拌した。1N HClでの中和の間に粗生成物が析出し、これを濾取した(2.19g)。粗生成物を逆相HPLCで精製して標記化合物1041mgをTFA塩として得た。
HRMS m/e 555.2006 (M+H)+
[(2-{3-[2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-ベンジル]-ウレイド}-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-酢酸(7.08g、13.9mmol)およびHATU(5.8g、15.2mmol)のTHF(150mL)溶液にDIPEA(13.9g、107.7mmol)を窒素下、室温で加えた。次に反応混合物を室温でさらに20分間攪拌した。化合物(R)-エチル 3-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート塩酸塩(4.45g、16.8mmol)を1回で加え、反応液をこの温度で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル500mLに溶解させ、0.3N HCl(2x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させて粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中10%メタノールで溶離)で精製して標記化合物(7.2g、77.3%)を固体として得た。LC-MS: 684.2 [M+H]+、tR = 2.60分。
(R)-エチル 3-(2-(2-(3-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロポキシ)ベンジル)ウレイド)チアゾール-4-カルボキサミド)アセトアミド)-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート(2.3g、3.36mmol)のエタノール(50mL)中攪拌溶液に塩化アセチル(5mL)を0℃で加えた。次に溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)で洗浄して標記化合物(1.1g、52.6%)を白色固体として得た。
(R)-エチル 3-(2-(2-(3-(2-(3-アミノプロポキシ)ベンジル)ウレイド)チアゾール-4-カルボキサミド)アセトアミド)-3-(ピリジン-3-イル)プロパノエート二塩酸塩(1.99g、3.1mmol)のMeOH(10mL)溶液に2N水酸化ナトリウム(15.5mL、31.0mmol)を加え、得られた反応混合物を55℃で終夜攪拌した。次にそれを1N塩酸で中和し、逆相HPLCで精製して標記化合物1.10gを得た。
αVβ3リガンド試薬9の調製
3-{2-[(2-{3-[2-(3-アミノ-プロポキシ)-ベンジル]-ウレイド}-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-アセチルアミノ}-3-フェニル-プロピオン酸および3-(2-{2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルを用いて、実施例7に示すのと同様にして標記化合物を調製した。HRMS m/e 883.2978 (M+Na)+
αVβ3リガンド試薬10の調製
3-{2-[(2-{3-[2-(3-アミノ-プロポキシ)-ベンジル]-ウレイド}-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-アセチルアミノ}-3-フェニル-プロピオン酸および1-(S-アセチル)-メルカプト-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステルを用いて、実施例7に示すのと同様にして標記化合物を調製した。HRMS m/e 1213.5248 (M+H)+
αVβ3リガンド試薬11の調製
(R)-3-(2-(2-(3-(2-(3-アミノプロポキシ)ベンジル)ウレイド)チアゾール-4-カルボキサミド)アセトアミド)-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオン酸TFAおよび3-(2-{2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルを用いて、実施例7に示すのと同様にして標記化合物を調製した。HRMS m/e 884.2924 (M+H)+
αVβ3リガンド試薬12の調製
(R)-3-(2-(2-(3-(2-(3-アミノプロポキシ)ベンジル)ウレイド)チアゾール-4-カルボキサミド)アセトアミド)-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオン酸TFAおよび1-(S-アセチル)-メルカプト-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-酸N-ヒドロキシスクシンイミジルエステルを用いて、実施例7に示すのと同様にして標記化合物を調製した。HRMS m/e 1214.5205 (M+H)+。
標的化試薬は、標的化小分子に対する受容体を発現する細胞へのそれらの結合の追跡を試験するために有用であり得るフルオロフォアで誘導体化することができる。そのような分子は2つの方法の一方または両方で作製することができる。第一に、標的化マレイミドと2-[(5-フルオレセイニル)アミノカルボニル]エチルメルカプタンとの反応を行うことが可能である。あるいは、インテグリンアンタゴニスト小分子標的化リガンドのワンポット反応を行うことが可能であり、2-[(5-フルオレセイニル)アミノカルボニル]エチルメルカプタン、ならびにスキーム17および18に示す二官能性PEG試薬を用いる。
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸-FITCの調製
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸(37.5mg、0.03mmol)および2-[(5-フルオレセイニル)アミノカルボニル]エチルメルカプタン(FITC試薬)(15.6mg、0.036mml)のメタノール(5mL)中黄色懸濁液に過剰のDIPEA(38.7mg、52uL、0.3mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた明黄色懸濁液を2時間攪拌し、その時点でLCMS分析は出発原料の非存在を示した。次に、過剰のDIPEAを減圧除去し、所望の生成物をHPLCを使用する精製によって単離して(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸-FITC誘導体25mg(収率50%)を褐色固体として得た。
リガンド(1当量)のDMSO溶液にDIEA(2当量)およびSM(PEG)4n(1当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。次に、チオールハンドルを有するフルオレセイン(1当量)を加え、反応混合物をさらに10分間攪拌した。生成物をHPLCで精製した。
siRNAの調製
オリゴリボヌクレオチド合成
ABI 394合成機(Applied Biosystems)を10μmolスケールで使用する固相上でのホスホラミダイト技術に従ってオリゴリボヌクレオチドを合成した。RNA配列の情報は表1および2を参照のこと。対応するsiRNAはハウスキーピング遺伝子AHA1に対するものである。細孔制御ガラスでできた固体支持体(CPG、520Å、負荷75μmol/g、米国ペンシルベニア州アストンのPrime Synthesisから得た)上で合成を行った。定型的RNAホスホラミダイトである2'-O-メチルホスホラミダイト、および補助試薬をProligo(ドイツ・ハンブルク)から購入した。具体的には、以下のアミダイトを使用した: (5'-O-ジメトキシトリチル-N6-(ベンゾイル)-2'-O-t-ブチルジメチルシリル-アデノシン-3'-O-(2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルアミノ)ホスホラミダイト、5'-O-ジメトキシトリチル-N4-(アセチル)-2'-O-t-ブチルジメチルシリル-シチジン-3'-O-(2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルアミノ)ホスホラミダイト、(5'-O-ジメトキシトリチル-N2-(イソブチリル)-2'-O-t-ブチルジメチルシリル-グアノシン-3'-O-(2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルアミノ)ホスホラミダイトおよび5'-O-ジメトキシトリチル-2'-O-t-ブチルジメチルシリル-ウリジン-3'-O-(2-シアノエチル-N,N-ジイソプロピルアミノ)ホスホラミダイト。2'-O-メチルホスホラミダイトは定型的RNAアミダイトと同一の保護基を有していた。すべてのアミダイトを無水アセトニトリル(100mM)に溶解させ、モレキュラーシーブ(3Å)を加えた。オリゴマーの5'-末端においてスルフヒドリルリンカーを生成させるために、Glen Research(米国バージニア州スターリング)からの1'-[(2-シアノエチル)-(N,N-ジイソプロピル)]-ホスホラミダイトリンカーである1-O-ジメトキシトリチル-ヘキシル-ジスルフィドを使用した。小分子の結合体化の前に、トリス-(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP、以下参照)を使用してジスルフィドリンカーを還元した。Nu547フルオロフォアによる5'-末端標識のために、Thermo Fisher(ウィスコンシン州ミルウォーキー)から得た対応するホスホラミダイトを使用した。5-エチルチオテトラゾール(ETT、アセトニトリル中500mM)をアクチベーター溶液として使用した。カップリング時間は6分とした。ホスホロチオエート結合を導入するために、3-エトキシ-1,2,4-ジチアゾリン-5-オン(EDITH、スコットランド・ラナークシャーのLink Technologiesから得た)の無水アセトニトリル中100mM溶液を使用した。
固相合成の完了後、乾燥固体支持体を15mL管に移し、メタノール中メチルアミン(2M、Aldrich)によって45℃で180分間処理した。遠心分離後、上澄み液を新たな15mL管に移し、CPGをN-メチルピロリジン-2-オン(NMP、スイス・ブックス、Fluka)1200μLで洗浄した。洗浄液をメチルアミンのメタノール溶液と一緒にし、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(TEA・3HF、ドイツ・カールスルーエ、Alfa Aesar)450μLを加えた。この混合物を65℃に150分間到達させた。室温に冷却後、NMP 0.75mLおよびエトキシトリメチルシラン(スイス・ブックス、Fluka)1.5mLを加えた。10分後、析出したオリゴリボヌクレオチドを遠心分離により収集し、上澄み液を廃棄し、固体を緩衝液A(以下参照)1mL中で再構成した。
粗オリゴリボヌクレオチドを、AKTA Explorerシステム(GE Healthcare)上で分取22x250mm DNA Pac 100カラム(ドイツ・イトシュタイン、Dionex)を使用する強アニオン交換(SAX)HPLCにより精製した。緩衝液Aは10mM NaClO4、1mM EDTA、10mMトリス(pH 7.4)、6M尿素および20%アセトニトリルからなっていた。緩衝液Bは緩衝液A中に500mM NaClO4を有していた。流量4.5mL/分を使用した。260および280nmでのUVトレースを記録した。55分以内の20%B〜45%Bの勾配を使用した。適切な画分をプールし、3M NaOAc(pH=5.2)および70%エタノールで析出させた。
マレイミド官能基を備えた小分子を、チオエーテル結合を通じた共有結合により、RNAと結合体化させた。この化学反応を可能にするために、5'-ジスルフィドリンカーを含有するRNA約60mgを、TCEP(水中0.5M、Sigma Aldrichから得た)1mLを使用して水(5mL)中で対応するチオールに還元した。分析用アニオン交換HPLCが反応の完了を示した時点で(室温で約2時間)、RNAをエタノール/3M NaOAc(pH 5.4)32:1(v/v)30mLによって-20℃で終夜析出させた。ペレットを遠心分離により収集し、引き続く小分子の結合体化に使用した。
等モルのRNA溶液を組み合わせることで相補鎖をアニールした。混合物を凍結乾燥させ、適切な量のアニーリング緩衝液(100mM NaCl、20mMリン酸ナトリウム、pH 6.8)で再構成することで所望の濃度を実現した。この溶液を95℃の水浴に入れ、3時間以内に室温に冷却した。
αVβ3 100uL(1x)を各ウェルに加え、プレートを4℃で終夜インキュベートすることで、イムノ96ウェルプレート(NUNC、Part# 439454)をαVβ3(R &;D、Cat# 3050-AV)でコーティングした。緩衝液A(20mMトリス、150mM NaCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、pH 7.4)を使用した。コーティング試薬の除去後、緩衝液A中3.5% BSA 150uLを各ウェルに加えてプレートを37℃で105分間ブロッキングした。ブロッキング後、プレートを緩衝液B(緩衝液A + 1mM MnCl2)200uLで5回洗浄した。次に5% DMSO中試験化合物溶液50uL(2x)およびフィブリノーゲン50uL(2x)(Innovative Research、Cat# IFIB)を各ウェルに加えた。プレートを2分間振盪した後、37℃で2時間インキュベートした。プレートを緩衝液B 200uLで5回洗浄した後、100uL/ウェルの量の一次抗体であるウサギ抗ヒトフィブリノーゲン(Innovative Research、Cat IASHFBGN-GF)および50uL/ウェルの量の二次抗体であるヤギ抗ウサギIgG西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体(Invitrogen、Cat#G21234)をそれぞれプレートに加えた。一次抗体の添加後および二次抗体の添加後、プレートを2分間振盪し、37℃で60分間インキュベートした後、同様に緩衝液B 200uLで5回洗浄した。固相アッセイの最終条件は[avβ3] = 1.25ug、[フィブリノーゲン] = 0.75ug/mL、[抗FG] = 1/2400(希釈)、[HPR-抗ウサギ] = 1/1000(希釈)とした。結合アッセイが完了した時点で検出試薬ABTS(試薬Aと試薬Bとの混合物)(KPL、Cat#50-62-00)100uL/ウェルをプレートに加えた。プレートを室温で5〜8分間振盪したところ、緑色の発色が徐々に現れた。停止緩衝液(1.0Mリン酸(HPO4))100uL/ウェルを加えた後、プレートをEnvision上にて吸光度モード450nmで読み取った。
手順
成長培地(10% FBSを有するRPMI 1640)中で、AML MV4-11細胞を二本鎖-27(500nM)と共に37℃で1時間インキュベートした。VLA-4非依存性結合を決定するために、VLA-4依存性結合をブロッキングする1つの条件に140(10μM)を含めた。インキュベーション後、細胞をD-PBSで2回洗浄し、1%パラホルムアルデヒド中で10分間固定した。ImageStreamx(シアトル、Aminis Corporation)を使用するイメージングフローサイトメトリーによってsiRNAの取り込みを分析した。結果を表Aおよび図1〜4に示す。
材料および方法
Claims (11)
- 式I:
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
式中、nは1〜24であり、かつ
R1は、
(1) 式:
の化合物であって、式中、mは0または1である、化合物;および
(2 ) 式:
の化合物
からなる群より選択され、
R2は、
(1) 式:
の化合物;
(2) 式:
の化合物;
(3) 式:
の化合物;および
(4) 式:
の化合物であって、式中、R3は結合体化された部分であり、かつXは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す、化合物
からなる群より選択される。 - R1が式:
の化合物であって、式中、mは0または1である、請求項1に記載の化合物。 - R1が式:
の化合物である、請求項1に記載の化合物。 - R2が式:
の化合物である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - R2が式:
の化合物である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - R2が式:
の化合物である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - R2が式:
の化合物であって、式中、R3は一本鎖もしくは二本鎖オリゴヌクレオチドであり、Xは硫黄または式:
の化合物のいずれかを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - R3がsiRNA分子である、請求項7に記載の化合物。
- R3がフルオレセインイソチオシアネートである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1〜6 のいずれか一項に記載の化合物:
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-(グアニジノ)-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;
3-(S)-N-[[[4-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-アセチルスルファニル-エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]-1-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[3-[グアニジノ]-ベンゾイルアミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸トリフルオロ酢酸塩;
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-プロピオニルアミノ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]エトキシ]-フェニル]-3-[2-[[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸;および
(S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-アセチルスルファニル-エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロピオニルアミノ]プロポキシ]-フェニル]-3-[2-[[2-(3-ベンジル-ウレイド)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ]-アセチルアミノ]-スクシンアミド酸。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
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