ES2605939T3 - Conjugados de antagonistas de la integrina para una administración dirigida a células que expresan alfa-V-beta-3 - Google Patents

Conjugados de antagonistas de la integrina para una administración dirigida a células que expresan alfa-V-beta-3 Download PDF

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Matthew Michael Hamilton
Agnieszka Kowalczyk
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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que n es 1-24 y en la que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) un compuesto de la fórmula:**Fórmula** en la que m es 0 o 1; (2) un compuesto de la fórmula:**Fórmula** en la que X es N o CH; (3) un compuesto de la fórmula:**Fórmula** (4) un compuesto de la fórmula:**Fórmula** (5) un compuesto de la fórmula:**Fórmula** R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: (1) un compuesto de la fórmula:**Fórmula** (2) un compuesto de la fórmula:**Fórmula** (3) un compuesto de la fórmula:**Fórmula** y (4) un compuesto de la fórmula:**Fórmula** en la que R3 es un resto conjugado y X representa azufre o un compuesto de la fórmula:**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Conjugados de antagonistas de la integrina para una administracion dirigida a celulas que expresan alfa-V-beta-3 Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a la smtesis y la reaccion de potentes y selectivos antagonistas de la integrina de molecula pequena que contienen conectores y grupos funcionales apropiados para su reaccion qmmica con otras moleculas que contienen nucleofilos reactivos tales como tioles, de forma que se forme un enlace covalente entre un resto que va a ser conjugada y la entidad de direccionamiento. Los antagonistas de direccionamiento de molecula pequena se unen a sistemas receptores cognados como antagonistas del receptor de la integrina de tipo alfa-V- beta-3 (aVp3) al dfmero de aVp3. El resto unido covalentemente incluye polfmeros, peptidos y oligonucleotidos terapeuticos de molecula pequena. Estan incluidos los oligonucleotidos que contienen un tio en 5' para la formacion de derivados 5'-tio-ARNip como un medio para permitir la administracion dirigida de dichos ARNip. Dichos ARNip derivatizados, junto con los apropiados agentes de transfeccion, ayudan en la administracion selectiva de los ARNip a las celulas que expresan dichos receptores de integrina, previniendo asf la expresion de los genes objetivo a traves de un aRn interferente (ARNi).
Antecedentes de la invencion
La integrina de tipo aVp3 es un receptor de la vitronectina [Hermann, P. et al. "The vitronectin receptor and its associated CD47 molecule mediates proinflammatory cytokine synthesis in human monocytes by interaction with soluble CD23" [The Journal of cell biology 144 (1999): 767-75]. Consiste en dos componentes, la integrina alfa V y la integrina beta 3 (CD61), y es expresado por las plaquetas asf como por otros tipos de celulas. Se ha demostrado que los inhibidores del aVp3 como el taracizumab pueden usarse como antiangiogenicos.
El ARN interferente es un proceso bien conocido en el que la traduccion del ARN mensajero (ARNm) en una protema es interferida por la asociacion con la union de oligonucleotidos complementarios o parcialmente complementarios, tales como ARN interferente pequeno (ARNip), ARN pequeno en horquilla (ARNph), microARN (miARN) u oligonucleotidos antisentido. Los ARNip son moleculas de ArN bicatenarias, habitualmente con una longitud que vana entre 19-25 nucleotidos, que estan asociados con un conjunto de protemas del citoplasma conocidas como RISC (complejo de silenciamiento inducido por ARN). Los RISC finalmente se separan del ARNip bicatenario permitiendo que una hebra se una o se asocie a una porcion complementaria o parcialmente complementaria de una molecula de ARNm, tras lo cual el ARNm es destruido por el RISC o de otro modo se impide que sea traducido, con la consecuente supresion de la expresion de la protema codificada o del producto genico.
Uno de los problemas del uso de acidos nucleicos tales como un ARNip en aplicaciones terapeuticas (especialmente para su administracion sistemica a seres humanos) ha sido la administracion de los acidos nucleicos a: (1) tejidos o tipos de celulas objetivo en particular, y (2) al citoplasma de esas celulas (es decir, donde el ARNm esta presente y es traducido en una protema). Parte del problema de la administracion se basa en el hecho de que los acidos nucleicos estan cargados negativamente y son facilmente degradados (especialmente si estan sin modificar), son eficazmente filtrados por el rinon y no pueden transportarse facilmente al citoplasma de las celulas por sf mismos. Por lo tanto, una cantidad significativa de la investigacion se ha centrado en la resolucion del problema de la administracion con diversos portadores y formulaciones que incluyen liposomas, micelas, peptidos, polfmeros, conjugados y aptameros. Vease Ling et al, Advances in Systemic ARNip Delivery Drugs Future 34 (9): 721 (septiembre de 2009). Algunos de los vehmulos de administracion mas prometedores han implicado el uso de sistemas lipfdicos, incluyendo nanopartmulas lipfdicas. Vease Wu et al., Lipidic Systems for In Vivo siRNA Delivery, AAPS J. 11 (4) 639-652 (diciembre de 2009); la Publicacion de Solicitud de Patente Internacional N° WO 2010/042877 de Hope et al ("Improved Amino Lipids And Methods For the Delivery of Nucleic Acids"). El documento US20060030575 desvela antagonistas del receptor aVp3 que comprenden un grupo tetrahidropiridimidinilaminoetiloxibenzono en una sulfoanilino-beta-alanina.
Sin embargo, sigue habiendo una necesidad de un direccionamiento adicionalmente mejorado del ARNip; asf como de sustancias, tales como moleculas pequenas, peptidos, otros acidos nucleicos, fracciones fluorescentes y polfmeros, que se dirijan a celulas objetivo en particular y al citoplasma de dichas celulas.
Sumario de la invencion
La invencion se refiere a compuestos de formula I:
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en la que R1, R2 y n se definen en la descripcion detallada y en las reivindicaciones. En particular, la presente invencion se refiere a los compuestos de formula I para la administracion mejorada de fracciones conjugadas tales como moleculas pequenas, peptidos, acidos nucleicos, fracciones fluorescentes y polfmeros para dirigirse a celulas que expresan el dfmero aVp3 para diversas aplicaciones terapeuticas y otras. La presente divulgacion tambien se refiere a los metodos para la elaboracion y el uso de dichos compuestos.
Breve descripcion de los dibujos
Figura 1a): la Tabla 1 muestra la composicion de un ARNip mono y bicatenario en particular derivatizado en 5'.
Figura 1b): la Tabla 2 muestra los datos analfticos de conjugados de ARNip de molecula pequena.
Figura 1c): la Tabla 3 muestra las potencias de los conjugados de molecula pequena-ARNip en los ensayos de los antagonistas de la integrina y los datos de la KD del ARNip.
Figura 1d): la Tabla 4 muestra la identidad, la caracterizacion y las potencias de union de reactivos marcados con un isomero de FITC.
La Figura 1e) muestra una histograffa (en rojo, Duplex-27 500 nM y Ejemplo 140 10 |jM; en verde, Duplex -27).
La Figura 2 muestra una imagen representativa de la captacion del ARNip (Duplex-27 (500 nM).
La Figura 3 muestra imagenes de celulas Jurkat con FITC conjugado con el FITC-5 del Ejemplo (FITC marcado con un antagonista de LFA-1) a 10 jM.
La Figura 4 muestra imagenes de celulas Jurkat con FITC conjugado con el FITC-14 del Ejemplo (FITC marcado con un antagonista de VLA-4) a 10 jM. La histograffa indica un cambio en presencia del duplex de ARNip con un elemento de direccionamiento VLA-4. En presencia del antagonista de VLA-4 del ejemplo 140, este cambio esta atenuado.
La Figura 5 muestra la reduccion en la expresion de AHA1 en celulas H1299 cuando se tratan con duplex de ARNip que han sido derivatizados con la hebra sentido 5' con una molecula pequena dirigida a la integrina. El eje y indica el nivel de expresion observado de AHA1. La barra inferior indica un mayor grado de inactivacion (un mayor grado de transfeccion del ARNip); una barra superior, un menor grado de inactivacion (es decir, un menor grado de transfeccion del ARNip). Los duplex de color azul tienen modificaciones en el direccionamiento en el extremo 5' de la hebra sentido; los de color rosa tienen modificaciones en el direccionamiento en el extremo 5' de la hebra sentido, asf como un fluoroforo Nu547 unido al extremo 5' de la hebra antisentido.
La Figura 6 muestra los niveles de expresion del ARNm de GAPDH, un marcador de la muerte celular. La similitud en los niveles de expresion para las celulas tratadas con el ARNip derivatizado y la de las celulas simuladas y las celulas sin tratar es una indicacion de la ausencia de toxicidad celular a la concentracion y la duracion del tratamiento.
Descripcion detallada de la invencion
Salvo que se indique de otro modo, los siguientes terminos y expresiones espedficas usados en la descripcion y en las reivindicaciones se definen como sigue:
el termino "fraccion" se refiere a un atomo o un grupo de atomos unidos qmmicamente que estan unidos a otro atomo o molecula por uno o mas enlaces qmmicos, formando asf parte de una molecula. Por ejemplo, las variables R1 y R2 de la formula I se refieren a fracciones que estan unidas a la estructura mostrada en la formula I mediante un enlace covalente donde se indique.
El termino "fraccion conjugada" se refiere a una fraccion que es un compuesto, un peptido, un polfmero, una molecula pequena, una fraccion fluorescente, un oligonucleotido o un acido nucleico, terapeutico o util. Algunos ejemplos incluyen farmacos, peptidos terapeuticos, oligonucleotidos antisentido, ARNip e isotiocianato de fluorescema (FITC).
Salvo que se indique de otro modo, el termino "hidrogeno" o "hidro" se refiere al resto de un atomo de hidrogeno (-H) y no al H2.
El termino "halogeno" se refiere a un resto de fluor, de cloro, de bromo o de yodo.
El termino "alquilo" representa un grupo hidrocarbonado saturado monovalente lineal o ramificado de entre 1 y 12 atomos de carbono. En algunas realizaciones en particular, el alquilo tiene entre 1 y 7 atomos de carbono, y en algunas realizaciones mas en particular, entre 1 y 4 atomos de carbono. Algunos ejemplos de alquilo incluyen metilo,
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etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo o terc-butilo.
El termino "TFA" se refiere al acido trifluoroacetico.
Salvo que se indique de otro modo, el termino "un compuesto de la formula" o "un compuesto de formula" o "compuestos de la formula" o "compuestos de formula" significa cualquier compuesto seleccionado entre el genero de compuestos segun se ha definido por la formula, incluyendo cualquier sal o ester farmaceuticamente aceptable de cualquiera de dichos compuestos, si no se indica de otro modo).
El termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biologicas de las bases libres o de los acidos libres, que no son biologicamente ni de otro modo indeseables. Las sales pueden formarse con acidos inorganicos, tales como acido clortudrico, acido bromtudrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico y similares, preferentemente con acido clortudrico, y con acidos organicos tales como acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido salidlico, acido succmico, acido fumarico, acido tartarico, acido cttrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metansulfonico, acido etansulfonico, acido p-toluensulfonico, N-acetilcistema y similares. Ademas, las sales pueden prepararse mediante la adicion de una base inorganica o de una base organica al acido libre. Algunas sales derivadas de una base inorganica incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio y de magnesio y similares. Algunas sales derivadas de bases inorganicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, de aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, de aminas dclicas y de resinas de intercambio ionico basicas, tales como resinas de isopropilamina, de trimetilamina, de dietilamina, de trietilamina, de tripropilamina, de etanolamina, de lisina, de arginina, de N-etilpiperidina, de piperidina, de poliamina y similares. Dependiendo de los patrones de sustitucion, los compuestos de la presente invencion tambien pueden existir en forma de iones bipolares.
Los compuestos de la presente invencion pueden estar presentes en forma de sales farmaceuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invencion tambien pueden estar presentes en forma de esteres farmaceuticamente aceptables (es decir, los esteres de metilo y de etilo de los acidos de formula I que se van a usar como profarmacos). Los compuestos de la presente invencion tambien pueden estar solvatados, es decir, hidratados. La solvatacion puede efectuarse en el transcurso del proceso de elaboracion o puede tener lugar, es decir, como consecuencia de las propiedades higroscopicas de un compuesto de formula I inicialmente anhidro (hidratacion).
Los compuestos que tienen la misma formula molecular pero que difieren en la naturaleza o en la secuencia de los enlaces de sus atomos o en la disposicion de sus atomos en el espacio se denominan "isomeros." Los isomeros que difieren en la disposicion de sus atomos en el espacio se denominan "estereoisomeros." Los diastereomeros son estereoisomeros con una configuracion opuesta en uno o mas centros quirales que no son enantiomeros. Los estereoisomeros portadores de uno o mas centros asimetricos que son imagenes especulares no superponibles entre sf se denominan "enantiomeros." Cuando un compuesto tiene un centro asimetrico, por ejemplo, si un atomo de carbono esta unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiomeros. Un enantiomero puede ser caracterizado por la configuracion absoluta de su centro o centros asimetricos, y es descrito por las normas de secuencia R y S de Cahn, Ingold y Prelog, o por la forma en la que la molecula rota el plano de la luz polarizada, y se indica como dextrorrotatoria o levorrotatoria (es decir, como isomeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir en forma de un enantiomero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene unas proporciones iguales de los enantiomeros se denomina una "mezcla racemica".
El termino "una cantidad terapeuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que es eficaz para la prevencion, el alivio o la mejora de los smtomas de la enfermedad, o para prolongar la supervivencia del sujeto que se esta tratando. La determinacion de una cantidad terapeuticamente eficaz esta en la pericia de la materia. La cantidad o dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto segun esta invencion puede variar en unos amplios lfmites, y puede ser determinada de una forma conocida en la materia. Dicha dosis sera ajustada segun los requisitos individuales en cada caso en particular, incluyendo el (los) compuesto(s) espedfico(s) que se va(n) a administrar, la via de administracion, la afeccion que se va a tratar, asf como el paciente que se va a tratar. La dosis diaria puede ser administrada en forma de una dosis individual o en dosis divididas, o para una administracion parenteral, puede administrarse en forma de una infusion continua.
El termino "portador farmaceuticamente aceptable" esta destinado a incluir cualquiera y todos los materiales compatibles con una administracion farmaceutica, incluyendo disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotonicos y retardantes de la absorcion, y otros materiales y compuestos compatibles con una administracion farmaceutica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se contempla el uso de los mismos en las composiciones de la invencion. En las composiciones tambien pueden incorporarse compuestos activos complementarios.
Con detalle, la presente invencion se refiere a los compuestos de formula I:
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o a sales o esteres farmaceuticamente aceptables del mismo; en la que n es 1-24 y en la que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(1) un compuesto de la formula:
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en la que m es 0 o 1;
(2) un compuesto de la formula:
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(3) un compuesto de la formula:
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(4) un compuesto de la formula:
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(5) un compuesto de la formula:
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5 R2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
(1) un compuesto de la formula:
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10 (2) un compuesto de la formula:
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(3) un compuesto de la formula:
y
(4) un compuesto de la formula:
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en la que R3 es un resto conjugado y X representa azufre o un compuesto de la formula:
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Segun se usa en las estructuras anteriores, el sfmbolo
se usa para indicar el lugar en el que la estructura o el resto esta unido a la molecula de base por un enlace covalente. Ademas, la frase "un PEG" o "un S" o un lenguaje similar usado junto con el sfmbolo anterior, indica donde o como esta unida la estructura o el resto a la molecula de base si hay multiples puntos de union. Por ejemplo, si R2 es un compuesto de la formula:
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en la que X es un compuesto de la formula:
imagen14
entonces la estructura basada en la formula I sena:
imagen15
en la que R , R , y n son segun se ha definido en la formula I.
La presente invencion tambien se refiere a metodos para la elaboracion y el uso de los compuestos de formula I, asf como a las composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos. Los compuestos de formula I son utiles para mejorar la administracion de moleculas pequenas, de protemas, de acidos nucleicos, de polfmeros, de marcadores fluorescentes y de otras sustancias para dirigirse a las celulas que expresan el receptor aVp3. En algunas realizaciones en particular, la presente invencion se refiere a composiciones y a formulaciones que contienen los compuestos de formula I que son utiles en la administracion de un ARNip al citoplasma de las celulas objetivo que expresan el receptor aVp3 para inhibir la expresion de ciertas protemas objetivo a traves de un ARN interferente.
En algunas realizaciones mas particulares, la invencion se refiere al uso de los compuestos de formula I para su formulacion para facilitar la administracion de acidos nucleicos tales como un ARNip a celulas tumorales y a otros
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tipos de celulas que expresan los receptores aVp3. Adicionalmente, el uso de los compuestos de formula I para sintetizar formulaciones de administracion para el tratamiento de la inflamacion y de trastornos proliferativos, como canceres, es parte de la invencion.
R1 representa antagonistas de la integrina de molecula pequena que dirigen los compuestos de Formula I a los complejos de receptores de la integrina, facilitando asf su administracion a las celulas que expresan dichos receptores.
En algunas realizaciones en particular, las fracciones de direccionamiento del antagonista de la integrina de molecula pequena de R1 estan unidas en una posicion tal que la afinidad de union de la molecula pequena por el receptor de la integrina no esta sustancialmente reducida con respecto al antagonista de la integrina de molecula pequena libre. Las fracciones R1 de formula I se dirigen al dfmero de la integrina avp3.
En algunas realizaciones en particular, R1 es un resto de direccionamiento a la integrina avp3 de la formula:
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o una sal o un ester farmaceuticamente aceptable de la misma, en la que m es 0 o 1.
En otras realizaciones, R1 es un resto de direccionamiento a la integrina avp3 de la formula:
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o una sal o un ester farmaceuticamente aceptable de la misma, en la que X es N o CH.
En otras realizaciones, R1 es un resto de direccionamiento a la integrina avp3 de la formula:
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o una sal o un ester farmaceuticamente aceptable de la misma.
En otras realizaciones, R1 es un resto de direccionamiento a la integrina avp3 de la formula:
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o una sal o un ester farmaceuticamente aceptable de la misma.
En otras realizaciones, R1 es un resto de direccionamiento a la integrina avp3 de la formula:
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o una sal o un ester farmaceuticamente aceptable de la misma.
R puede representar fracciones reactivas que pueden formar enlaces covalentes con compuestos terapeuticos o con otros compuestos utiles, o fracciones conjugadas que tienen nucleofilos fuertes tales como moleculas que contienen un tiol. Algunos ejemplos de dichas fracciones reactivas incluyen fracciones seleccionadas entre el grupo que consiste en:
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Alternativamente, R2 puede representar un resto que ya esta unido a un resto conjugado, tal como un compuesto terapeutico u otro compuesto util, una protema o un oligonucleotido (R3). Mas espedficamente, R2 puede representar un resto de la formula:
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en la que R3 es un resto conjugado y X representa azufre o un compuesto de la formula:
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En algunas realizaciones en particular, R representa un oligonucleotido. En algunas realizaciones mas espedficas, R3 representa el extremo 5' de la hebra sentido de una molecula de ARN, que puede existir como una unica hebra o
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en un duplex, tal como una molecula de ARNip. Dichas moleculas de ARNip, conocidas tambien como agentes de ARNi, inhiben la expresion de un gen objetivo en una celula. En algunas realizaciones espedficas, R3 es una molecula de ARNip que consiste esencialmente en una hebra de un oligorribonucleotido de entre 15 y 30 nucleotidos de longitud, en la que el extremo 5' de la hebra del oligorribonucleotido sentido se acopla con R2, segun se muestra en las estructuras anteriores, y es complementaria de al menos una porcion de un ARNm correspondiente al gen objetivo. En otras realizaciones, R3 es un oligonucleotido de ADN unido por su extremo 5'. Dicho ADN derivatizado puede existir como una unica hebra o como una hebra hibridada con una hebra complementaria de otro oligonucleotido. Las hebras del oligonucleotido pueden estar sin modificar o modificadas para una estabilidad metabolica. Dichas modificaciones incluyen, pero no se limitan a, sustituciones en posiciones espedficas del fosfato (por ejemplo, fosforotioato) y del 2'-hidroxi (por ejemplo, 2'-O-metilo y 2'-fluoro).
En algunas realizaciones en particular, R2 de formula I representa -X-S-CH-2-R3 en la que R3 incluye una hebra sentido de ARN segun se muestra a continuacion en la formula 5 (basada en la formula I):
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en la que R1, n, y X son segun se ha definido en la formula I.
En otras realizaciones en particular, la hebra sentido puede estar unida a una hebra antisentido.
En otras realizaciones espedficas, R2 representa -X-S-CH-2-R3 en la que R3 representa una molecula pequena o una protema, formando asf una entidad dirigida espedficamente unida covalentemente de formula I.
En algunas realizaciones mas espedficas, R2 representa -X-S-CH-2-R3 en la que R3 representa una molecula pequena o una protema terapeutica.
En otras realizaciones espedficas, R2 representa -X-S-CH-2-R3 en la que R3 representa un resto fluorescente util para la visualizacion de estas uniones al receptor de la integrina mediante el uso de tecnicas de microscopfa celular.
En otras realizaciones espedficas, R2 representa -X-S-CH-2-R3 en la que R3 representa un polfmero que tiene sulfuros primarios reactivos. Mas espedficamente, R3 puede representar un polfmero cationico util para la complejacion y la administracion de un ARNip a las superficies celulares y a los dominios citoplasmaticos de las celulas.
En algunas realizaciones mas particulares, la presente invencion se refiere a compuestos de formula I en la que R3 es uno de los isomeros estructurales del isotiocianato de fluorescema (FITC) mostrado a continuacion:
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En otras realizaciones mas particulares, la presente invencion se refiere a compuestos de formula I en la que R3 es uno de los isomeros estructurales del FITC-14 mostrado a continuacion:
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En otras realizaciones, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula I en la que n es 9-13, preferentemente 12.
En algunas realizaciones mas espedficas, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula I seleccionado entre el grupo que consiste en uno de los siguientes compuestos (o una sal o un ester farmaceuticamente aceptable del mismo):
Reactivo ligando del aVp3 1: acido (S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-
propionilamino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]-propionilamino]propoxi]-fenil]-3-[2-[3-(guanidino)-
benzoilamino]-acetilamino]-succinamico;
Reactivo ligando del aVp3 2: acido (S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-
1-il)-propionilamino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]-propionilamino]propoxi]-
fenil]-3-[2-[3-(guanidino)-benzoilamino]-acetilamino]-succinamico;
Reactivo ligando del aVp3 3: sal de trifluoroacetato del acido 3:(S)-N-[[[4-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-acetilsulfanil-
etoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]metoxi]etoxi]metoxi]-1-oxopropil]amino]propoxi]-fenil]-3-[2-[3-[guanidino]-
benzoilamino]-acetilamino]-succinamico;
Reactivo ligando del aVp3 4: acido (S)-N-[[[4-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-acetilsulfanil-
etoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]metoxi]etoxi]metoxi]-1-oxopropil]amino]propoxi]-fenil]-3-[2-[3-(tetrahidropirimidin-2-
ilidenoamino)-benzoilamino]-acetilamino]-succinamico;
Reactivo ligando del aVp3 5: acido (S)-N-[[4-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-acetilsulfanil-
etoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]propionilamino]metil]fenil]-3-[2-[[2-(3-
bencilureido)tiazol-4-carbonil]amino]acetilamino]-succinamico;
Reactivo ligando del aVp3 6: acido (S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)- propionilamino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]propionilamino]propoxi]-fenil]-3-[2-[[2-(3-bencil-ureido)- tiazol-4-carbonil]-amino]-acetilamino]-succinamico;
Reactivo ligando del aVp3 7: acido (S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il)-propionilamino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]propionilamino]etoxi]-fenil]-3- [2-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino]-acetilamino]-succinamico;
Reactivo ligando del aVp3 8: acido (S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-acetilsulfanil-
etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]propionilamino]propoxi]-fenil]-3-[2-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-
carbonil]-amino]-acetilamino]-succinamico;
Reactivo ligando del aVp3 9: acido (R)-3-[2-{(2-[3-{2-[3-(3-(2-{2-[2-(2-Acetilsulfanil-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}- propionilamino)-propoxi]-bencil}-ureido]-tiazol-4-carbonil)-amino}-acetilamino]-fenil-3-il-propionico;
Reactivo ligando del aVp3 10: acido 3-[2-{(2-[3-{2-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-acetilsulfanil-etoxi)-
etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-propionilamino)-propoxi]-bencil}-ureido]-
tiazol-4-carbonil)-amino}-acetilamino]-fenil-3-il-propionico;
Reactivo ligando del aVp3 11: acido (R)-3-[2-{(2-[3-{2-[3-(3-(2-{2-[2-(2-acetilsulfanil-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}- propionilamino)-propoxi]-bencil}-ureido]-tiazol-4-carbonil)-amino}-acetilamino]-3-piridin-3-il-propionico;
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Reactivo ligando del aVp3 12: acido (R)-3-[2-{(2-[3-{2-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-acetilsulfanil-etoxi)-
etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-propionilamino)-propoxi]-bencil}-ureido]-
tiazol-4-carbonil)-amino}-acetilamino]-3-piridin-3-il-propionico;
Ademas, la presente invention se refiere a nuevas composiciones y formulaciones que contienen los compuestos de formula I para la creation de nanopartfculas tras la combination con un ARNip, dando como resultado una administration mejorada de acidos nucleicos, tales como un ARNip, al citoplasma de celulas objetivo que expresan los dimeros aVp3. En algunas realizaciones en particular, la presente invencion se refiere a una formulation de un ARNip que comprende: (1) un compuesto de formula I en la que R2 incluye un oligonucleotido de ARNip en 5'; y (2) un agente de transfection policationico.
La presente invencion tambien se refiere a metodos para la elaboration y el uso de dichos compuestos y composiciones. Los compuestos de formula I son utiles como componentes de composiciones o de formulaciones que mejoran la administracion de farmacos, de acidos nucleicos o de otros compuestos terapeuticos a tejidos o celulas que expresan los dimeros aVp3. En algunas realizaciones en particular, la presente invencion se refiere a formulaciones que contienen los compuestos de formula I que son utiles en la administracion de un ARNip al citoplasma de celulas objetivo de dimeros aVp3 para inhibir la expresion de ciertas protemas a traves de un ARN interferente. En algunas realizaciones mas particulares, la presente invencion se refiere a los compuestos de formula I y a composiciones que contienen dichos compuestos que pueden administrar eficazmente un ARNip a celulas tumorales y a otros tipos de celulas que expresan los dimeros aVp3 para el tratamiento del cancer o de enfermedades inflamatorias. Dichos compuestos y composiciones son mas eficaces y muestran una capacidad de inactivation mejorada en comparacion con formulaciones similares que carecen de los compuestos de formula I.
SfNTESIS GENERAL DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION
En los ejemplos se proporcionan algunos procesos adecuados para la smtesis de los compuestos de formula I. Generalmente, los compuestos de formula I pueden ser preparados segun los esquemas ilustrados a continuation. Salvo que se indique de otro modo, las variables n y R1 y R2 en los siguientes esquemas se definen de la misma forma a la definida previamente para el genero de formula I.
Smtesis general de agentes de conjugation de antagonistas de maleimida-(PEG)n-integrina
Los compuestos tales como el 26 del esquema 1 con diversas longitudes de PEG estan disponibles en el mercado (por ejemplo, en Pierce BioScience). Dichos compuestos tambien pueden ser elaborados mediante la acilacion de los amino terminales de los aminoacidos PEG con acido 3-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-pimol-1-il)-propionico en unas condiciones de formation de enlaces amida, seguido de la formation de esteres N-hidroxisuctinicos reactivos mediante la reaction del acido N-hidroxi succmico en condiciones de formacion de un ester. Segun se muestra en el esquema 1, las reacciones de los compuestos de 26 con compuestos que contienen aminas primarias o secundarias, tales como 27 se llevan a cabo en disolventes aproticos o proticos en presencia de aminas basicas tales como DIEA (diisopropiletilamina) a la temperatura ambiente, generando los intermedios PEGilados de 28.
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Los compuestos tales como 29 del esquema 2 para el cual R4 es tioacetilo o 2-ditiopiridilo, y que tienen fracciones de PEG de diversas longitudes, tambien estan disponibles en el mercado (por ejemplo, en Pierce BioScience). La reaccion de los compuestos que tienen la estructura de 29 con compuestos que contienen aminas primarias o secundarias tales como 27 se llevan a cabo en disolventes aproticos o proticos en presencia de aminas basicas tales como DIEA (diisopropiletilamina) a la temperatura ambiente, generando los intermedios PEGilados de 30.
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Como un ejemplo espedfico no limitante de esta invencion, el intermedio 26 se hace reaccionar con 31 para producir el intermedio de maleimida de 32 segun se muestra en el Esquema 3:
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De una forma similar, el intermedio 26 puede hacerse reaccionar con 33 para producir el intermedio de maleimida de 34 segun se muestra en el Esquema 4:
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De una forma similar, el intermedio 29 puede hacerse reaccionar con 35 para producir el intermedio de 36 segun se muestra en el Esquema 5, en el que R4 representa tioacetilo o 2-ditiopiridilo:
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Para los compuestos con la estructura general 26 o 29, hay disponibles diferentes longitudes de PEG o pueden ser facilmente elaborados por los expertos en la materia; preferentemente n = 8-24. Este asunto ha sido profundamente 10 notificado y revisado (por ejemplo, Chemistry for peptide and protein PEGylation, Advanced Drug Delivery Reviews Volumen 54, Numero 4, 17 de junio de 2002, Paginas 459-476).
El intermedio 31 puede ser sintetizado de una forma similar a la que se ha notificado (por ejemplo, Sidduri, A. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 2475-2478) segun se muestra en el Esquema 7:
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Espedficamente, segun se muestra en el Esquema 7, el intermedio 41 se creo partir del acido (S)-3-[4-nitrofenil]-2- ferc-butoxicarbonilamino-propionico 40 disponible en el mercado. El grupo nitro del material de partida 40 disponible en el mercado se redujo en una solucion de metanol con polvo de cinc en presencia de cloruro de amonio a la temperatura ambiente durante el transcurso de varias horas, dando como resultado la anilina 41. Otros metodos para la reduccion del nitro son conocidos por los expertos en la materia. La anilina 41 fue acilada con derivados de un haluro de benzoflo, tales como cloruro de 2,6-diclorobenzoHo 42 en un disolvente aprotico tal como diclorometano en presencia de una base tal como di-isopropil-etil amina a la temperatura ambiente. De esta forma se formo la amida 43. El grupo protector de la amina f-butilcarbonilo (Boc) se elimino segun los metodos habituales conocidos por los expertos en la materia, tales como mediante el tratamiento con una solucion de HCl en dioxano a la temperatura ambiente; esto dio como resultado el clorhidrato 44. El clorhidrato 44 se trato en unas condiciones de formacion de enlaces amida (tambien bien conocidas por los expertos en la materia) en presencia del conocido acido 1-(2-azido-etil)-ciclopentanocarboxnico 45, dando como resultado la produccion de la diamida 46. El grupo azida del intermedio 46 se redujo mediante un tratamiento con tri-alquilfosfina en un disolvente aprotico tal como tetrahidrofurano a la temperatura ambiente. Ademas, el ester de metilo fue saponificado mediante un tratamiento con hidroxido de sodio en una mezcla disolvente tal como etanol y tetrahidrofurano a una temperatura elevada tal como 50 °C y durante 15 horas. Este proceso dio como resultado la formacion del intermedio 31, que tambien puede presentarse en forma de un ion bipolar.
La union del resto de PEG tambien es posible con el intermedio 39, que es sintetizado segun se muestra en el Esquema 8. Espedficamente, el 3,5-diclorofenol 47 se protege con cloruro de tri-isopropilsililo en presencia de una base tal como imidazol en un disolvente aprotico polar tal como DMF antes de la reaccion con una base fuerte tal como butil-litio en tetrahidrofurano anhidro a baja temperaturas, tal como a -78 grados C. El complejo de litio resultante se inactiva con dioxido de carbono anadido en forma de hielo seco, dando como resultado el intermedio 48, un derivado del acido benzoico. Despues, el intermedio 48 se clora para formar el cloruro de acilo mediante un tratamiento con cloruro de sulfonilo (SOCy en un disolvente aprotico tal como tolueno. En este momento, el cloruro de acilo se hace reaccionar despues con clorhidrato de amina 49 en presencia de una base tal como di-isopropiletil amina (DIPEA) en un disolvente aprotico tal como diclorometano (DCM), formando asf el intermedio 50. El grupo protector de sililo del intermedio 50 se elimina mediante un tratamiento con fluoruro de tetrabutil amonio (TBAF) en un disolvente protico tal como tetrahidrofurano a la temperatura ambiente. Este intermedio de fenol se hace reaccionar en presencia de una base tal como carbonato de potasio (K2CO3) en un disolvente aprotico tal como dimetilformamida (DMF) con 3-N-t-butil-carbomato-1-bromopropano. De esta manera se forma el intermedio 52, que tras la desproteccion con acido trifluoroacetico (TFA) y la posterior hidrolisis con una base tal como hidroxido de sodio en un disolvente protico tal como etanol, forma el intermedio 39:
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1) SOCI„Tolueno, a reflujo
2) DIPEA, CH2CI.
TIPSO"
1) TFA, CI-LjCL
2) NaOH, EtOH, H?0
1) TIPSCI, imidazol, DMF
2) n-BuLi, THF, 78°C, C02 TIPSO
1) TBAF, THF
Esquema 8
Smtesis de agentes de derivatizacion de los antagonistas del aVp3
5 El intermedio 117, un modulo de direccionamiento al aVp3, puede ser sintetizado segun se muestra en el siguiente Esquema 15. En resumen, se hace reaccionar acido meta-aminobenzoico 110 con N,N-di-Boc-metiltiourea 111 en DMF, diclorometano y piridina en presencia de acetato mercurico. En este punto, la glicina protegida por el ester de bencilo se acopla al acido carboxilico del producto de la reaccion anterior en unas condiciones formadoras de peptido estandar. El ester de bencilo se elimina en unas condiciones de hidrogenolisis, proporcionando asi el acido 10 libre 112. En una secuencia de reaccion individual, se acopla para-nitrofenol 113 con el terc-butil ester del acido (2- hidroxi-etil) carbamico en presencia de trifenil fosfina y azodicarboxilato de diisopropilo en un disolvente aprotico tal como tetrahidrofurano. El grupo nitro de este producto se reduce a la correspondiente anilina 114, la cual se acopla en unas condiciones de formacion de un enlace amida al p - terc - butil ester del acido N - a - Fmoc - L - aspartico. Despues de la elimination del grupo protector de amino Fmoc mediante un tratamiento con piperidina, el amino 15 terminal se acopla al intermedio 115 de nuevo en unas condiciones de formacion de un enlace amida estandar, para formar el intermedio 116. Despues del tratamiento con un acido fuerte, tal como acido trifluoroacetico, se forma el intermedio 117 y se aisla mediante metodos de purificacion bien conocidos por los expertos en la materia (por ejemplo, una HPLC preparativa).
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1) Piridina, Hg(OAc) DMF, DCE
2) H-Gly-OBzI.pTSOH, CI-(M0O)y-triazina,
3) Pd/C 10 %, H2, EtOH, 60 psi
1) ferc-butil ester del acido (2-hidroxi- etil)-carbamico, TPP, DIAD, THF
1) Fmoc-AspfOtBu)-OH HOBT, HBTU DIEA, DMF
'O 2) Zn,NH4CI,Me0H,H80
2) Piperidina, THF
N metilmortohna
nr
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O 1) HOBT, HBTUDIEA DMF
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Esquema 15
El analogo de amina con una cadena de 3 carbonos de 117 puede ser preparado de una manera similar segun se muestra en el Esquema 15 mediante el uso del ferc-butil ester del acido (3-bromopropil) carbamico en lugar del ferc- butil ester del acido (2-hidroxietil) carbamico.
Otros modulos de direccionamiento al aVp3 pueden ser sintetizados segun se muestra en el siguiente Esquema 16. Se ha notificado el metil ester del acido [(2-amino-tiazol-4-carboxHico 120 (Amide derivatives and their preparation and use as pesticides, de Kobayashi, Yumi; Daido, Hidenori; Katsuta, Hiroyuki; Nomura, Michikazu; Tsukada, Hidetaka; Hirabayashi, Atsushi; Takahashi, Yusuke; Aoki, Yoji; Kawahara, Atsuko; Fukazawa, Yasuaki; et al., Publicacion de Solicitud de Patente de EE.UU. (2011), documento US 20110201687 Al 20110818). El Intermedio 120 se hace reaccionar en unas condiciones de formacion de un enlace amida estandar con clorhidrato del metil ester de alanina 121, creando asi el intermedio ester 122. Por separado, se produce 3-(2-(aminometil)fenoxi) propilcarbamato de ferc-butilo 129 mediante la reaccion de N-(2-hidroxibencil) acetamida 127 en un disolvente aprotico tal como DMF con 3-bromopropilcarbamato de ferc-butilo 124 en presencia de una base tal como carbonato de potasio. El grupo amino del intermedio 129 es revelado mediante un tratamiento con hidrato de hidrazina. La amina libre resultante 130 se trata con trifosgeno para crear el isocianato 131, que se combina con el metil ester del acido [(2-amino-tiazol-4-carbonil)-amino]-acetico 132 en un disolvente aprotico tal como DMF produciendo el intermedio 133. La transformacion del metil ester del Intermedio 133 se consigue en unas condiciones de saponificacion estandar, seguido del acoplamiento con el clorhidrato de 3-amino-3-fenilpropanoato de metilo disponible comercialmente 146 o los isomeros enantiomericamente puros del clorhidrato 3-amino-3-(3- piridil)propanoato de metilo 147 y 148 en unas condiciones de reaccion de formacion de enlaces amida estandar, formando asi el intermedio 135. El grupo protector Boc se elimina en las condiciones convencionales para formar la molecula pequena de direccionamiento al aVp3 136.
Esquema de reaccion 16 para los siguientes ejemplos: Reactivo ligando del aVp3 9, Reactivo ligando del aVp3 10, Reactivo ligando del aVp3 11 y Reactivo ligando del aVp3 12:

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula I:
    5
    imagen1
    o una sal o un ester farmaceuticamente aceptable del mismo; en la que n es 1-24 y en la que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    10 (1)un compuesto de la formula:
    imagen2
    en la que m es 0 o 1;
    (2) un compuesto de la formula: 15
    imagen3
    en la que X es N o CH;
    (3) un compuesto de la formula:
    imagen4
    20 (4) un compuesto de la formula:
    imagen5
    y
    (5) un compuesto de la formula:
    imagen6
    R se selecciona entre el grupo que consiste en:
    5
    (1) un compuesto de la formula:
    10
    (2) un compuesto de la formula:
    imagen7
    15
    (3) un compuesto de la formula:
    imagen8
    y
    20 (4) un compuesto de la formula:
    imagen9
    imagen10
    en la que R3 es un resto conjugado y X representa azufre o un compuesto de la formula:
    imagen11
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 es un compuesto de la formula:
    5
    imagen12
    en la que m es 0 o 1.
  3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 es un compuesto de la formula:
    10
    imagen13
    15
    en la que X es N o CH.
  4. 4. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 es un compuesto de la formula:
    imagen14
    imagen15
  5. 6. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 es un compuesto de la formula:
    5
    imagen16
    10
  6. 7. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 es un compuesto de la formula:
    imagen17
  7. 8. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 es un compuesto de la formula:
    imagen18
    15 9. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 es un compuesto de la formula:
    imagen19
  8. 10. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 es un compuesto de la formula:
    20
    imagen20
    en la que R3 es un oligonucleotido mono o bicatenario y X representa azufre o un compuesto de la formula:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    imagen21
  9. 11. Un compuesto segun la reivindicacion 10, en el que R3 es una molecula de ARNip.
  10. 12. Un compuesto segun la reivindicacion 10, en el que R3 es isotiocianato de fluorescema.
  11. 13. Un compuesto segun la reivindicacion 1 -12, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    acido (S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-
    propionilamino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]-propionilamino]propoxi]-fenil]-3-[2-[3-(guanidino)- benzoilamino]-acetilamino]-succinamico; y
    acido (S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-
    propionilamino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]-propionilamino]propoxi]-fenil]-3-
    [2-[3-(guanidino)-benzoilamino]-acetilamino]-succinamico.
    sal de trifluoroacetato del acido 3-(S)-N-[[[4-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-acetilsulfanil- etoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]-1-oxopropil]amino]propoxi]-fenil]-3-[2-[3-[guanidino]-benzoilamino]- acetilamino]-succinamico; y
    acido (S)-N-[[[4-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-acetilsulfanil-etoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]-1-
    oxopropil]amino]propoxi]-fenil]-3-[2-[3-(tetrahidropirimidin-2-ilidenoamino)-benzoilamino]-acetilamino]-
    succinamico.
    acido (S)-N-[[4-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-acetilsulfanil-
    etoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]propionilamino]metil]fenil]-3-[2-[[2-(3- bencilureido)tiazol-4-carbonil]amino]acetilamino]-succinamico acido; y (S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5- dioxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-propionilamino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]propionilamino]propoxi]- fenil]-3-[2-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino]-acetilamino]-succinamico.
    acido (S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-
    propionilamino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]propionilamino]etoxi]-fenil]-3-[2 acido -[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-carbonil]-amino]-acetilamino]-succinamico; y (S)-N-[4-[3-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-acetilsulfanil-
    etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]propionilamino]propoxi]-fenil]-3-[2-[[2-(3-bencil-ureido)-tiazol-4-
    carbonil]-amino]-acetilamino]-succinamico.
  12. 14. Un compuesto segun la reivindicacion 1 que es: acido (R)-3-[2-{(2-[3-{2-[3-(3-(2-{2-[2-(2-acetilsulfaniletoxi}-etoxi)- etoxi]-etoxi}-propionilamino)-propoxi]-bencil}-ureido]-tiazol-4-carbonil)-amino}-acetilamino]-fenil-3-il-propionico.
  13. 15. Un compuesto segun la reivindicacion 1 que es: acido 3-[2-{(2-[3-{2-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2- acetilsulfanil-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-propionilamino)-propoxi]- bencil}-ureido]-tiazol-4-carbonil)-amino}-acetilamino]-fenil-3-il-propionico.
  14. 16. Un compuesto segun la reivindicacion 1 que es: acido (R)-3-[2-{(2-[3-{2-[3-(3-(2-{2-[2-(2-acetilsulfanil-etoxi}- etoxi)-etoxi]-etoxi}-propionilamino)-propoxi]-bencil}-ureido]-tiazol-4-carbonil)-amino}-acetilamino]-3-piridin-3-il- propionico.
  15. 17. Un compuesto segun la reivindicacion 1 que es: acido (R)-3-[2-{(2-[3-{2-[3-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2- acetilsulfanil-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-etoxi]-etoxi}-propionilamino)-propoxi]- bencil}-ureido]-tiazol-4-carbonil)-amino}-acetilamino]-3-piridin-3-il-propionico.
  16. 18. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un portador farmaceuticamente aceptable.
  17. 19. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para su uso en un metodo para el tratamiento de la inflamacion, del cancer o de una enfermedad o una afeccion metabolica, que comprende la administracion a un paciente en necesidad de la misma, de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
  18. 20. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la inflamacion, del cancer o de una enfermedad o una afeccion metabolica.
  19. 21. El uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparacion de un 5 medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la inflamacion, del cancer o de una enfermedad o una afeccion
    metabolica.
    Tabla 1: Resumenes de la composicion de los ARNip mono y bicatenarios derivatizados en 5’
    Duplex ID
    Sentido ID Secuencia 5' -> 3' Antisentido ID Secuencia 5' —> 3'
    Duplex-1
    Sentido-1 GGAuGAAGuGGAGAuuAGudTsdT (Seq. Id- N° 1) Antisentido-1 ACuAAUCUCcACUUcAUCCdTsdT (Seq. Id. N° 2)
    Duplex-15
    Sentido-15 Reactivo ligando del aVp3 1-(SC6)GGAuGAAGuGGAGAuuAGudTsdT (Seq. Id N° 1) Antisentido-1 ACuAAUCUCcACUUcAUCCdTsdT (Seq. Id. N° 2)
    Duplex-16
    Sentido-16 Reactivo ligando del aVfiS 2-(SC6)GGAuGAAGuGGAGAuuAGudTsdT (Seq. Id. N° 1) Antisentido-1 ACuAAUCUCcACUUcAUCCdTsdT (Seq. Id. N° 2)
    Duplex-17
    Sentido-17 Reactivo ligando del aVp3 6-(SC6)GGAuGAAGuGGAGAuuAGudTsdT (Seq. Id. N° 1) Antisentido-1 ACuAAUCUCcACUUcAUCCdTsdT (Seq, Id. N° 2)
    Duplex-18
    Sentido-18 Reactivo ligando del aVp3 7-(SC6)GGAuGAAGuGGAGAuuAGudTsdT (Seq. Id. N° 1) Antisentido-1 ACuAAUCUCcACUUcAUCCdTsdT (Seq. Id. N° 2)
    Tabla 2: Datos analiticos para los conjugados del ARNip de molecula pequena
    Molecula pequena
    Objetivo Numero Secuencia (51 — 3') Masa calculada Masa experimental IEX % de FLP
    a V B3-PEG8-Maleimida
    Aha1 Sentido-15 Reactivo ligando del aVp3 1- (SC6)GGAuGAAGuGGAGAuuAGudTsdT (Seq. Id. N° 1) 8.170,5 8.175,3 >82,7
    aVB3-PEG 12-Maleimida
    Aha1 Sentido-16 Reactivo ligando del aV|33 2- (SC6)GGAuGAAGuGGAGAuuAGudTsdT (Seq. Id. N° 1) 8.346,7 8.349.4 >75
    a VB3-PEGS-maleimida
    Aha1 Sentido-17 Reactivo ligando del aVp3 6- (SC6)GGAuGAAGuGGAGAuuAGudTsdT (Seq. Id. N° 1) 8.268,6 8.270,9 86
    aVB3-PEGI2-maleimida
    Aha1 Sentido-18 Reactivo ligando del aVp3 7- (SC6)GGAuGAAGuGGAGAuuAGudTsdT (Seq. Id. N° 1) 8.444,8 8.447.6 >85
    Tabla 3: Resumen de las potencias del conjugado de molecula pequena-ARNip en ensayos con antagonistas de la integrina y datos de la KD del ARNip
    Elemento de direccionamiento
    Configuracion Derivado del ARNip Ensayo de adhesion a celulas Jurkat/ VCAM-1 (nM) Ensayo de adhesion a aVB3 (nM) Ensayo de adhesion a LFA1 (nM) % de KD de la AHA1
    Reactivo ligando de molecula pequena
    ARNip Fluorocromo
    Ninguno
    AHA-1 Duplex-1 No RD-03518 >200 98
    Ninguno
    AHA-1 Duplex-1 N Nu547 RD-05170 > 200
    Ligando del aVB3 1-PEG 8
    Reactivo ligando del aV(33 1 Aha1 Duplex-15 no RD-08412 4.6
    Ligando del aVB3 1-PEG 12
    Reactivo ligando del aVp3 2 Aha1 Duplex-16 no RD-08413 3,4
    Ligando del aVB3 3-PEG 8
    Reactivo ligando del aVp3 6 Aha1 Duplex-17 no RD-08414 0,7
    Ligando del aVB3 3-PEG 12
    Reactivo ligando del aVp3 7 Aha1 Duplex-18 no RD-08415 0,1
    Molecula pequena de aVB3
    141 2
    Referencia de ensayo negativa
    FITC-22 > 200
    Referencia de ensayo negativa
    FITC-23 > 200
    imagen22
    imagen23
    Ejemplo
    Elemento de direccionamiento Metodo de sintesis: en un paso o con el correspondiente ejemplo de direccionamiento Ensayo de adhesion a celulas Jurkat/VCAM-1 (CI50 nM) Ensayo con aVB3 (Cl 50 nM) Ensayo de adhesion a LFA1 (CI50 nM) Masa calculada Masa observada
    FITC-17
    Ligando del aVB3 1-REG12-FITC Reactivo ligando del aVp3 2 801 1.685,81 1.687,6 [M + 2]+
    FITC-18
    Ligando del aVB3 3-PEG12-FITC Reactivo ligando del aVp3 7 6 869,99 890,7 (M + 2H)2+
    FITC-19
    Ligando del aVB3 3-PEG8-FITC Reactivo ligando del aVp3 8 803,86 804,5 [M + 2]+
    FITC-20
    Ligando del aVB3 4-PEG8-FITC Metodo B (en un paso) 7,8 791,355 791,7855 [M + 2H]+
    FITC-21
    Ligando del aVB3 5-PEG8-FITC Metodo B (en un paso) 84 782,845 783,2784 [M + 2H]2+
    FITC-22
    bencil-PEG4-FITC no dirigido Metodo B (en un paso) 9.400 941,019 941,3269 (M + H)+
    FITC-23
    bencil-PEG8-FITC no dirigido Metodo B (en un paso) >200 > 10.000 1.117,23 1.117,4317 [M + H]+
    142
    control positivo 74
    140
    control positivo 4
    141
    control positivo 2
    imagen24
    imagen25
    Fig. 3
    Imagenes de las celulas Jurkat con FITC conjugado con el FITC-5 del Ejemplo (FITC marcado con el antagonista de LFA-1) a 10 pM
    imagen26
    imagen27
    cn
    CD
    Fig. 5
    0,06
    Series de ARNip AHSA1 1/15/09 en celulas H1299_Nut-Onc (p0393)
    imagen28
    ARNip / % de la KD / Formato del ARNip
    09
    m •
    m :
    o o
    o o o o
    35 03
    M 5
    a
    Cn
    O
    s
    _1_
    _1_
    C up I ex-1 Duplex-2 Duplex- 3 Duplex-4 Duplex 5 Duplex-6 DOp lex-7 Duplex-11 Duplex-22 Duplex-23 Duplex-24 Duplex-25 Duplex-26 Duplex-27 K- Luc Ctrl-1 0 siTox Simulado Sin tratar
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    9U03-SU-U0 8t^Z P0Z£ P3
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