CN1656095A

CN1656095A - 螺衍生物和包含其作为活性组分的粘着分子抑制剂

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Publication number: CN1656095A
Application number: CNA038116766A
Authority: CN
Inventors: 石垣刚; 谷口晃司; 戎能美枝; 目黑裕之; 石坂阳子
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2002-03-22
Filing date: 2003-03-19
Publication date: 2005-08-17
Also published as: EP1489081A4; JPWO2003080611A1; AU2003227186A1; EP1489081A1; CA2480039A1; US20060241132A1; WO2003080611A1

Abstract

公开了粘着分子抑制剂的用途，即通过抑制介导粘着分子、尤其是粘着分子VLA－4的细胞渗透，可有效用于预防和治疗由白细胞比如单核细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的渗透引起的炎症性疾病。根据本发明的螺酸衍生物具有极好的抑制通过粘着分子、尤其是粘着分子VLA－4的细胞粘着的效果，因此它们可有效用作治疗各种炎症性疾病的药物。例如，提供了螺衍生物和包括如以下式(18)所示的螺衍生物作为活性组分的粘着分子抑制剂。

Description

螺衍生物和包含其作为活性组分的粘着分子抑制剂

技术领域

本发明涉及可有作粘着分子抑制剂，尤其是VLA-4抑制剂的新的螺衍生物或其药学可接受的盐，并涉及含有该螺衍生物作为活性组分的粘着分子抑制剂，尤其是VLA-4抑制剂，和涉及含有该螺衍生物作为活性组分的炎症性疾病的治疗剂。

背景技术

粘着分子与细胞之间和细胞与细胞间基质之间的粘着以及细胞的迁移和活化作用有关。粘着分子包括许多族比如整联蛋白族和免疫球蛋白超族。属于整联蛋白族的粘着分子是在白细胞比如淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性白细胞和嗜酸性粒细胞上表达的。这些粘着分子具有一种异源双体结构，其中α链和β链是非共价结合的，并根据β链的分子种类可被分为若干亚族(Cell，76，301(1994))。VLA-4(非常晚期抗原-4)也称作α4β1，CD49d/CD29，为整联蛋白族的一个成员，是在淋巴细胞，单核细胞，嗜酸性粒细胞和肥大细胞上表达的(Ann.Rev.Immunol.， 8，365(1990))。存在于血管内皮细胞上的VCAM-1(血管细胞粘着分子-1)和在细胞外基质纤连蛋白的III型连接片段中的CS-1区域都已知为VLA-4配体(Immunol.Today， 14，506(1993)；Cell， 60，577(1990))。已知白血球上的VLA-4与这些配体相互作用，参与细胞功能比如细胞粘着、血管外迁移或渗透、分化和增殖(Springer Semin.Immunopathol.， 16，379(1995))。

用具有功能抑制活性的抗VLA-4单克隆抗体进行的研究已经提出了VLA-4和配体之间的相互作用在炎症和免疫反应中起重要作用的事实(Ciba Foundation Symposium， 189，79(1995))。这种例子包括使用动物模型进行的研究，比如实验性自身免疫脑脊髓炎(Nature， 356，63(1992))，结肠炎(J.Clin.Invest.， 92，372(1993))，接触超敏反应和迟发性超敏反应(J.Immunol.， 150，1172(1993)；Eur.J.Immunol.， 23，682(1993))，关节炎(J.Clin.Invest.， 89，1445(1992))，移植物抗宿主疾病(J.Immunol.， 153，5810(1994))，哮喘(J.Exp.Med.， 180，795(1994)，肾炎(J.Clin.Invest.， 91，577(1993))和免疫复合物-诱导的肺损伤(J.Immunol.， 150，2401(1993))。在这些例子中报到了由抑制VLA-4产生的效果。

已有报道认为具有VLA-4的结合位点的CS-1区域氨基酸序列是亮氨酸(Leu)-天冬氨酸(Asp)-缬氨酸(Val)的3个氨基酸残基(LDV)(J.Cell Biol.， 124，601(1994))。据报道CS-1肽或LDV衍生物通过用和上述抗体同样的方法抑制配体与VLA-4结合而对哮喘或关节炎模型是有效的(J.Clin.Invest.， 94，655(1994)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 88，9072(1991))。此外，VCAM-1的突变结果表明，与VLA-4结合的VCAM-1上的结合位点存在于功能区1和4中，其中显然在CD环上的谷氨酰胺(Gln)-异亮氨酸(Ile)-天冬氨酸(Asp)-丝氨酸(Ser)-脯氨酸(Pro)-亮氨酸(Leu)氨基酸序列对于与VLA-4结合是重要的(J.Cell Biol.， 125，1395(1994)；J.Cell Biol.， 124，601(1994)；J.Cell Biol.， 125，215(1994)；J.Cell Science， 107，2127(1994))。J.H.Wang等人报到了一种对VLA-4具有粘着抑制活性的环肽Cys*GlnIleAspSerProCys*(其中Cys*Cys*代表二硫键)，该环肽是以谷氨酰胺-异亮氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-脯氨酸为基础的(Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 92，5714(1995))。然而，通常已知肽模拟物是体内不稳定的，因此需要制造一种非肽的低分子量VLA-4抑制化合物。

另外，已经有一些与显示VLA-4抑制活性的低分子量化合物有关的报道(例如，WO 01/68586，WO 01/56994，WO 01/55121，JP-A-2001-163802，JP-A-2001-89368)。

然而，已知的显示VLA-4抑制活性的低分子量化合物不具有足够的活性，需要制造一种具有新的骨架且显示高的VLA-4抑制活性的化合物。

本发明公开

现已证明慢性炎症性疾病比如过敏性炎症和类风湿性关节炎发展的原因是白细胞在炎症性位点的反复过量累积。然而，对于这些疾病的常规治疗是使用那些对化学介质的作用具有抑制效果的药物，那些对化学介质的产生具有抑制效果的药物，或那些对活性氧的产生具有抑制效果的药物。还使用那些抑制白细胞的活性的药物，比如甾体。由于这些药物不具有抑制白细胞在炎症性位点的累积过程的效用作为它们的主要作用，因此它们不能抑制炎症的进程。相反，由于粘着分子VLA-4和VCAM-1主要参与白细胞到炎症性位点的累积过程，因此具有VLA-4和VCAM-1粘着抑制活性的新的化合物被认为可抑制白细胞到炎症性位点的累积。因此，这样的化合物是对以上所述疾病有效的治疗药物的概率是很高的。

本发明的目的是发现一种通过粘着分子，尤其是粘着分子VLA-4抑制细胞渗透的化合物，由此使预防和治疗由白细胞比如单核细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的渗透引起的炎症性疾病成为可能。

通过深入细致的研究，本发明人发现了特定的新的螺衍生物和其药学可接受的盐通过粘着分子、尤其是粘着分子VLA-4具有抑制细胞粘着的活性，由此完成本发明。

即，本发明包括下面的发明。

(1)一种式I代表的螺衍生物或其药学可接受的盐，

其中l和m各自独立地代表0到2的整数；

n代表1到3的整数，

A代表-C(O)-或-S(O)₂-；

B代表-CH₂-或-NH-；

C′和D都代表氢原子，或C′和D一起代表＝O；

X₁和Y₁独立地代表氢，卤素，C_1-8烷基，三氟甲基，C_1-8烷氧基，氰基，硝基，羟基，氨基，或四唑基；

R₁代表氢，C_1-6直链烷基，C_3-8支链烷基，苄基或-CH₂OC(O)C(CH₃)₃；

R₂代表氢或C_1-6直链烷基；

R₃代表氢，C_1-6直链烷基，C_3-8支链烷基，烯丙基，高烯丙基(homoallyl)，C_3-8环烷基-C_1-8烷基，未取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基甲基，(其中取代基团E由卤素，C_1-8烷基，C_1-8烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C_1-8烷硫基，氰基，硝基，羟基，氨基，C_1-8烷基酰基，C_1-8烷基酰基氨基和四唑基组成)；

R₄代表C_1-8烷基，C_2-8链烯基，C_2-8炔基，Cy，Cy-C_1-8烷基，Cy-C_2-8链烯基，Cy-C_2-8炔基，Ar，Ar-C_1-8烷基，Ar-C_2-8链烯基或Ar-C_2-8炔基，其中烷基、链烯基和炔基可以是直链或支链的，并可以被1到4个独立选择的取代基R₅取代，其中

Cy是可以被1到4个取代基R₆取代的C_3-8环烷基，或包括1到4个独立地选择的氮原子、氧原子或硫原子的3-到8-元单环或双环杂环，该杂环可以被1到4个取代基R₆取代(条件是杂原子不与A直接键合)，

Ar是可以被1到5个取代基R₇取代的苯基，可以被1到5个取代基R₇取代的萘基，或包括1到4个独立选择的氮原子、氧原子或硫原子的5-到8-元单环或双环杂芳基，该杂环可以被1到5个取代基R₇取代(其中杂原子不与A直接键合)，

R₅是卤素，三氟甲基，-OR^a或-SR^a，

R^a是氢，C_1-8烷基，烯丙基，高烯丙基，三氟甲基，苯基或苄基，

R₆和R₇各自独立地是R₅，C_1-8烷基，C_2-8链烯基，C_2-8炔基，C_3-8环烷基-C_1-8烷基，氰基，硝基，＝O，-SO₂R^b，-SO₂NR^cR^d，-C(O)R^b，-C(O)OR^b，-C(O)NR^cR^d，-NR^cR^d，-NR^cC(O)R^b，-NR^cSO₂R^b，未取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，或未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，

R^b，R^c和R^d是各自独立的，且是氢，C_1-8烷基，C_3-8环烷基，C_3-8环烷基-C_1-8烷基，未取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基甲基，

(条件是排除以下的化合物，其中当A是-C(O)-时，R₄是被0到2个取代基卤素、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的C_1-7直链烷基、C_3-9支链烷基、金刚烷基、苄基或苯乙基；

式II，

其中X₂和Y₂各自独立地代表氢，卤素，含有1到8个碳原子的烷基，含有1到8个碳原子的烷氧基，氰基，硝基，羟基，氨基，或四唑基；或

式III

其中R₈代表含有1到6个碳原子的直链烷基，含有3到8个碳原子的支链烷基，含有1到6个碳原子的直链烷基酰基，含有3到8个碳原子的支链烷基酰基，含有5到7个碳原子的环烷基酰基，含有1到6个碳原子的直链烷基磺酰基或含有3到8个碳原子的支链烷基磺酰基，或

被0到2个取代基卤素、含有1到8个碳原子的烷基、含有1到8个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯甲酰基，

被0到2个取代基卤素、含有1到8个碳原子的烷基、含有1到8个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯磺酰基，

被0到2取代基卤素、含有1到8个碳原子的烷基、含有1到8个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苄基)。

(2)一种式I代表的螺衍生物或其药学可接受的盐，

其中l和m各自独立地代表0到2的整数；

n代表1到3的整数，

A代表-C(O)-或-S(O)₂-；

B代表-CH₂-或-NH-；

C′和D都代表氢原子，或C′和D一起代表＝O；

R₂代表氢或C_1-6直链烷基；

R₃代表氢，C_1-6直链烷基，C_3-8支链烷基，烯丙基，高烯丙基，C_{6- 10}环烷基烷基，未取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙烯基，或未取代的萘基甲基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基甲基，(其中取代基团E由卤素，C_1-8烷基，C_1-8烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C_1-8烷硫基，氰基，硝基，羟基，氨基，C_1-8烷基酰基，C_1-8烷基酰基氨基和四唑基组成)；

R₄代表可以被1到4个取代基R₆取代的C_3-8环烷基，或包括1到4个独立地选择的氮原子或氧原子的3-到8-元单环或双环杂环，该杂环可以被1到4个取代基R₆取代(条件是杂原子不与A直接键合)，可以被1到4个取代基R₆取代的四氢噻吩或四氢噻喃，可以被3到5个取代基R₇取代的苯基，可以被1到4个取代基R₇取代的萘基，包括1到4个独立选择的氮原子、氧原子或硫原子的5-到8-元单环或双环杂芳基，该杂环可以被1到4个取代基R₇取代，C_3-8环烷基-C_1-8烷基，或3-到8-元单环杂环-C_1-8烷基，该杂环包括1到4个独立选择的氮原子或氧原子和该杂环可以被1到4个取代基R₆取代，其中

R₆和R₇独立地是卤素，三氟甲基，-OR^a，-SR^a，C_1-8烷基，C_2-8链烯基，C_2-8炔基，C_3-8环烷基-C_1-8烷基，氰基，硝基，＝O，-SO₂R^b，-SO₂NR^cR^d，-C(O)R^b，-C(O)OR^b，-C(O)NR^cR^d，-NR^cR^d，-NR^cC(O)R^b，-NR^cSO₂R^b，未取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，或未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，

(3)一种螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在上述的式I中，

l，m，n，B，C′，D，X₁，Y₁，R₁，R₂，和R₃如上述描述(2)所述同样的方式所定义，

A代表-C(O)-或-S(O)₂-，

R₄代表可以被1到4个取代基R₆取代的C_3-8环烷基(其中R₆如上述描述(2)所述同样的方式所定义)，可以被3到5个取代基R₇取代的苯基(其中R₇如上述描述(2)所述同样的方式所定义)，可以被1到4个取代基R₇取代的萘基(其中R₇如上述描述(2)所述同样的方式所定义)，可以被1到4个取代基R₆取代的式IV，

(其中R₆如上述描述(2)所述同样的方式所定义，且p代表0到5的整数和q代表0到2的整数)，可以被1到4个取代基R₆取代的式V，

(其中R₆如上述描述(2)所述同样的方式所定义，r代表0到5的整数和s代表0到2的整数，R₉代表氢，C_1-8烷基，-SO₂R^b，-SO₂NR^cR^d，-C(O)R^b，-C(O)OR^b，-C(O)NR^cR^d，未取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基甲基，且R^b，R^c，R^d和取代基团E如上述(2)同样的方式定义)，或可以被1到4个取代基R₆取代的式VI，

(其中R₆如上述(2)所述同样的方式所定义，t代表0到4的整数和u代表0到2的整数，R₁₀代表氢，C_1-8烷基，未取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基甲基，和取代基团E如上述(2)所述同样的方式所定义)。

(4)一种螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，l，m，n，A，B，C′，D，X₁，Y₁，R₁，R₂，和R₃如上述(2)所述同样的方式所定义，和R₄代表式IV，式V或式VI(其中式IV，式V和式VI如上述(3)所述同样的方式所定义)。

(5)一种螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，

l，m，n，A，B，C′，D，X₁，Y₁，R₁，R₂，和R₃如上述(2)所述同样的方式所定义，和

R₄代表式IV(其中p和q如上述(3)所述同样的方式所定义)，式V(其中r和s如上述(3)所述同样的方式所定义，R₉代表氢，C_1-8烷基，-SO₂R^b，或-C(O)R^b，R^b代表C_1-8烷基，取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，和取代基团E如上述(2)所述同样的方式所定义)，或式VI(其中t和u如上述(3)所述同样的方式所定义，R₁₀代表氢，C_1-8烷基，取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，和取代基团E如上述(2)所述同样的方式所定义)。

(6)根据上述(1)到(5)的任一项的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，A是-C(O)-。

(7)根据上述(1)到(6)任一项的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，B是-NH-。

(8)根据上述(1)到(7)任一项的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，C′和D一起代表＝O。

(9)根据上述(1)到(8)任一项的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，X₁和Y₁两个都是氢。

(10)根据上述(1)到(9)任一项的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，n是1。

(11)根据上述(1)到(10)任一项的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，l是0。

(12)根据上述(1)到(11)任一项的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，m是1或2。

(13)根据上述(1)到(12)任一项的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，R₃是氢，C_1-6直链烷基，C_3-8支链烷基，或苄基。

(14)根据上述(1)到(13)任一项的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，R₁是氢或C_1-6直链烷基。

(15)一种粘着分子抑制剂，包含作为活性组分的根据上述(1)到(14)任一项的螺衍生物或其药学可接受的盐。

(16)根据上述(15)的粘着分子抑制剂，其中粘着分子是整联蛋白族。

(17)根据上述(16)的粘着分子抑制剂，其中整联蛋白族是VLA-4。

(18)一种药物，包含作为活性组分的根据上述(1)到(14)任一项的螺衍生物或其药学可接受的盐。

(19)一种炎症性疾病治疗剂，包含作为活性组分的根据上述(1)到(14)任一项的螺衍生物或其药学可接受的盐。

(20)根据上述(19)的炎症性疾病治疗剂，其中炎症性疾病是过敏性疾病或自身免疫性疾病。

(21)根据上述(20)的炎症性疾病治疗剂，其中过敏性疾病是哮喘、鼻炎或皮炎。

(22)根据上述(20)的炎症性疾病治疗剂，其中自身免疫性疾病是多发性硬化、溃疡性结肠炎、关节炎或肾炎。

此外，本发明提供了一种抑制粘着分子的方法，包括对患者给予有效量的根据本发明的螺衍生物或其药学可接受的盐。本发明进一步提供根据本发明的螺衍生物或其药学可接受的盐在生产药物中的用途。本发明更进一步提供根据本发明的螺衍生物或其药学可接受的盐在生产粘着分子抑制剂中的用途。

根据本发明，提供了一种通过粘着分子，尤其是粘着分子VLA-4抑制细胞渗透的新的物质，由此使预防和治疗由白细胞比如单核细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的渗透引起的炎症性疾病成为可能。

如上所述，根据本发明的螺衍生物由通式I代表。

l和m各自独立地代表0到2的整数。

n代表1到3的整数。

A代表-C(O)-或-S(O)₂-。

B代表-CH₂-或-NH-。

C′和D都代表氢原子，或C′和D一起代表＝O。

X₁和Y₁独立地代表氢，卤素(氟，氯，溴或碘)，C_1-8基(甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基等等)，三氟甲基，C_1-8烷氧基(甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基等等)，氰基，硝基，羟基，氨基，或四唑基(例如，5-四唑基和1-四唑基)。

R₁代表氢，C_1-6直链烷基(甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基或正己基)，C_3-8支链烷基(1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，3，5-二甲基己基，3，6-二甲基己基，4，5-二甲基己基等等)，苄基或-CH₂OC(O)C(CH₃)₃。

R₂代表氢或C_1-6直链烷基(甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基或正己基)。

R₃代表氢，C_1-6直链烷基(甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基或正己基)，C_3-8支链烷基(1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，3，5-二甲基己基，3，6-二甲基己基，4，5-二甲基己基等等)，烯丙基，高烯丙基，C_3-8环烷基-C_1-8烷基(环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丙基，环丙基丁基，环丙基戊基，环丙基己基，环丁基甲基，环丁基乙基，环丁基丙基，环丁基丁基，环戊基甲基，环戊基乙基，环戊基丙基，环戊基丁基，环己基甲基，环己基乙基，环己基丙基，环己基丁基，环庚基甲基，环辛基甲基等等)，未取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基(苯基，2-甲基苯基，2-氰基苯基，2-羟基苯基，2-氯苯基，2-硝基苯基，2-氨基苯基，2-溴苯基，2-氟苯基，2-四唑基苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲硫基苯基，2-乙酰基苯基，2-乙酰基氨基苯基，3-甲基苯基，3-氰基苯基，3-羟基苯基，3-氯苯基，3-硝基苯基，3-氨基苯基，3-溴苯基，3-氟苯基，3-四唑基苯基，3-三氟甲基苯基，3-甲硫基苯基，3-乙酰基苯基，3-乙酰基氨基苯基，4-甲基苯基，4-氰基苯基，4-羟基苯基，4-氯苯基，4-硝基苯基，4-氨基苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，4-四唑基苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲硫基苯基，4-乙酰基苯基，4-乙酰基氨基苯基，2，6-二羟苯基，2，6-二甲氧基苯基，2，6-二氯苯基，2，6-二硝基苯基，2，6-二甲基苯基等等)，未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基(苄基，2-氰基苄基，2-羟基苄基，2-氯苄基，2-硝基苄基，2-氨基苄基，2-溴苄基，2-氟苄基，2-四唑基苄基，2-三氟甲基苄基，2-甲硫基苄基，2-乙酰基苄基，2-乙酰氨基苄基，3-氰基苄基，3-羟基苄基，3-氯苄基，3-硝基苄基，3-氨基苄基，3-溴苄基，3-氟苄基，3-四唑基苄基，3-三氟甲基苄基，3-甲硫基苄基，3-乙酰基苄基，3-乙酰氨基苄基，4-氰基苄基，4-羟基苄基，4-氯苄基，4-硝基苄基，4-氨基苄基，4-溴苄基，4-氟苄基，4-四唑基苄基，4-三氟甲基苄基，4-甲硫基苄基，4-乙酰基苄基，4-乙酰氨基苄基，2，6-二羟基苄基，2，6-二甲氧基苄基，2，6-二氯苄基，2，6-二硝基苄基，2，6-二甲基苄基等等)，未取代的苯乙基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙基(苯乙基，2-氰基苯乙基，2-羟基苯乙基，2-氯苯乙基，2-硝基苯乙基，2-氨基苯乙基，2-溴苯乙基，2-氟苯乙基，2-四唑基苯乙基，2，6-二羟基苯乙基，2，6-二甲氧基苯乙基，2，6-二氯苯乙基，2，6-二硝基苯乙基，2，6-二甲基苯乙基等等)，未取代的苯乙烯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙烯基(苯乙烯基，2-氰基苯乙烯基，2-羟基苯乙烯基，2-氯苯乙烯基，2-硝基苯乙烯基，2-氨基苯乙烯基，2-溴苯乙烯基，2-氟苯乙烯基，2-四唑基苯乙烯基，2，6-二羟基苯乙烯基，2，6-二甲氧基苯乙烯基，2，6-二氯苯乙烯基，2，6-二硝基苯乙烯基，2，6-二甲基苯乙烯基等等)，未取代的萘基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基(萘基，2-氰基萘基，2-羟基萘基，2-氯萘基，2-硝基萘基，2-氨基萘基，2-溴萘基，2-氟萘基，2-四唑基萘基，2，8-二羟基萘基，2，8-二甲氧基萘基，2，8-二氯萘基，2，8-二硝基萘基，2，8-二甲基萘基等等)，或未取代的萘基甲基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基甲基(萘基甲基，(2-氰基萘基)甲基，(2-羟基萘基)甲基，(2-氯萘基)甲基，(2-硝基萘基)甲基，(2-氨基萘基)甲基，(2-溴萘基)甲基，(2-氟萘基)甲基，(2-四唑基萘基)甲基，(2，8-二羟基萘基)甲基，(2，8-二甲氧基萘基)甲基，(2，8-二氯萘基)甲基，(2，8-二硝基萘基)甲基，(2，8-二甲基萘基)甲基等等)。

取代基团E代表卤素，C_1-8烷基(甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，丁基等等)，C_1-8烷氧基(甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基等等)，三氟甲基，三氟甲氧基，C_1-8烷硫基(甲硫基，乙硫基，丙硫基等等)，氰基，硝基，羟基，氨基，C_1-8烷基酰基(乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰，戊酰，异戊酰，特戊酰等等)，C_1-8烷基酰基氨基(乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，异丁酰氨基，戊酰氨基，异戊酰氨基，新戊酰氨基等等)，和四唑基。

在本说明书中，烷基酰基意指一种烷基与羰基相键连的基团，其中烷基酰基的碳原子数目由烷基部分的碳原子数目代表。

由R₄代表的“C_1-8烷基”可以是直链或支链的，且代表甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，1，1-二甲基乙基，2，2-二甲丙基，3，5-二甲基己基，3，6-二甲基己基，4，5-二甲基己基等等，并且还可以被1到4个独立地选择的取代基R₅所取代。

由R₄代表的“C_2-8链烯基”可以是直链或支链的，并代表乙烯基，1-丙烯基，1-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基乙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-1-丁烯基等等，并且还可以被1到4个独立地选择的取代基R₅所取代。

由R₄代表的“C_2-8炔基”可以是直链或支链的，并代表乙炔基，1-丙炔基，1-丁炔基，1-戊炔基，1-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基，3-甲基-1-丁炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，3-甲基-1-戊炔基，4-甲基-1-戊炔基，3，3-二甲基-1-戊炔基，3，4-二甲基-1-戊炔基，3，3，4-三甲基-1-戊炔基等等，并且还可以被1到4个独立地选择的取代基R₅所取代。

由R₄代表的Cy是可以被1到4个取代基R₆取代的C_3-8环烷基，或包括1到4个独立地选择的氮原子、氧原子或硫原子的3-到8-元单环或双环杂环，该杂环可以被1到4个取代基R₆取代(条件是杂原子不与A直接键合)。

对于R₄，由“Cy”代表的“C_3-8环烷基”代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。

对于R₄，由“Cy”代表的“包括1到4个独立地选择的氮原子、氧原子或硫原子的3-到8-元单环或双环杂环”可以是饱和的或部分不饱和的，和代表环氧乙烷，氧杂环丁烷，二氢呋喃，四氢呋喃，二氢吡喃，四氢吡喃，oxepane，氧杂环辛烷，硫杂丙环，thietane，二氢噻吩，四氢噻吩，二氢噻喃，四氢噻喃，thiepane，硫杂环辛烷(thiocane)，氮丙啶，氮杂环丁烷，二氢吡咯，吡咯烷，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，氮杂，氮杂环辛烷(azocane)，噁唑烷，噻唑啉，咪唑烷，二氢噁唑，二氢噻唑，二氢咪唑，二氧戊环，二硫戊环(dithiolane)，氧硫杂环戊烷(oxathiolane)，二氧六环，二噻烷，六氢嘧啶，哌嗪，二氢噁嗪，二氢噻嗪，四氢嘧啶，八氢吲哚，十氢喹啉，十氢异喹啉等等。

由R₄代表的“Ar”是可以被1到5个取代基R₇取代的苯基，可以被1到5个取代基R₇取代的萘基，或包括1到4个独立选择的氮原子、氧原子或硫原子的5-到8-元单环或双环杂芳基，该杂环可以被1到5个取代基R₇取代(其中杂原子不与A直接键合)。

对于R₄，由“Ar”代表的“包括1到4个独立地选择的氮原子、氧原子或硫原子的5-到8-元单环或双环杂芳基”代表呋喃，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并二噁烷，苯并二噁烷，噻吩，苯并[b]噻吩，苯并[c]噻吩，吡咯，吲哚，异吲哚，喹啉，异喹啉，咪唑，吡唑，吲唑，苯并咪唑，噌啉，喹唑啉，喹喔啉，噁唑，异噁唑，苯并噁嗪，噻唑，异噻唑，benzoxathiin，furazole，三唑，四唑等等。

由R₄代表的“Cy-C_1-8烷基”代表被“Cy”取代的甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，1，1-二甲基乙基，2，2-二甲丙基，3，5-二甲基己基，3，6-二甲基己基，4，5-二甲基己基等等。

由R₄代表的“Cy-C_1-8链烯基”代表被“Cy”取代的乙烯基，1-丙烯基，1-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基乙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-1-丁烯基等等。

由R₄代表的“Cy-C_1-8炔基”代表被“Cy”取代的乙炔基，1-丙炔基，1-丁炔基，1-戊炔基，1-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基，3-甲基-1-丁炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，3-甲基-1-戊炔基，4-甲基-1-戊炔基，3，3-二甲基-1-戊炔基，3，4-二甲基-1-戊炔基，3，3，4-三甲基-1-戊炔基等等。

由R₄代表的“Ar-C_1-8烷基”代表被“Ar”取代的甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，1，1-二甲基乙基，2，2-二甲丙基，3，5-二甲基己基，3，6-二甲基己基，4，5-二甲基己基等等。

由R₄代表的“r-C_1-8链烯基”代表被“Ar”取代的乙烯基，1-丙烯基，1-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基乙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-1-丁烯基等等。

由R₄代表的“Ar-C_1-8炔基”代表被“Ar”取代的1-丙炔基，1-丁炔基，1-戊炔基，1-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基，3-甲基-1-丁炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，3-甲基-1-戊炔基，4-甲基-1-戊炔基，3，3-二甲基-1-戊炔基，3，4-二甲基-1-戊炔基，3，3，4-三甲基-1-戊炔基等等。

由R₆，R₇，R^a，R^b，R^c和R^d代表的“C_1-8烷基”代表甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，1，1-二甲基乙基，2，2-二甲基丙基，3，5-二甲基己基，3，6-二甲基己基，4，5-二甲基己基等等。

由R₆和R₇代表的“C_2-8链烯基”代表乙烯基，1-丙烯基，1-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，烯丙基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基乙烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1，2-二甲基-1-丙烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-1-丁烯基等等。

由R₆和R₇代表的“C_2-8炔基”可以是直链或支链的，并代表乙炔基，1-丙炔基，1-丁炔基，1-戊炔基，1-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基，3-甲基-1-丁炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，3-甲基-1-戊炔基，4-甲基-1-戊炔基，3，3-二甲基-1-戊炔基，3，4-二甲基-1-戊炔基，3，3，4-三甲基-1-戊炔基等等。

由R^b，R^c和R^d代表的“C_3-8环烷基”代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。

由R₆，R₇，R^b，R^c和R^d代表的“C_3-8环烷基-C_1-8烷基”代表环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环庚基甲基，环辛基甲基，环丙基乙基，环丁基乙基，环戊基乙基，环己基乙基，环庚基乙基，环辛基乙基，环丙基丙基，环丁基丙基，环戊基丙基，环己基丙基，环庚基丙基，环辛基丙基，环丙基丁基，环丁基丁基，环戊基丁基，环己基丁基，环庚基丁基，环辛基丁基等等。

由R₆，R₇，R^b，R^c和R^d代表的“未取代的苯基或被至少一个取代基团E取代基取代的苯基”代表苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，2-溴苯基，2-甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲硫基苯基，2-氰基苯基，2-硝基苯基，2-羟基苯基，2-氨基苯基，2-乙酰基苯基，2-乙酰基氨基苯基，2-四唑基苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，3-甲基苯基，3-甲氧基苯基，3-三氟甲基苯基，3-甲硫基苯基，3-氰基苯基，3-硝基苯基，3-羟基苯基，3-氨基苯基，3-乙酰基苯基，3-乙酰基氨基苯基，3-四唑基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-三氟甲基苯基，4-甲硫基苯基，4-氰基苯基，4-硝基苯基，4-羟基苯基，4-氨基苯基，4-乙酰基苯基，4-乙酰基氨基苯基，4-四唑基苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二氯苯基，2，6-二溴苯基，2，6-二甲基苯基，2，6-二甲氧基苯基，2，6-二(三氟甲基)苯基，2，6-二硝基苯基，2，6-二羟苯基，2-溴-6-甲基苯基，2-甲基-5-硝基苯基，3，5-二氯苯基，2，4，6-三氯苯基等等。

由R₆，R₇，R^b，R^c和R^d代表的“未取代的苄基或被至少一个取代基团E取代基取代的苄基”代表苄基，2-氟苄基，2-氯苄基，2-溴苄基，2-甲基苄基，2-甲氧基苄基，2-三氟甲基苄基，2-甲硫基苄基，2-氰基苄基，2-硝基苄基，2-羟基苄基，2-氨基苄基，2-乙酰基苄基，2-乙酰氨基苄基，2-四唑基苄基，3-氟苄基，3-氯苄基，3-溴苄基，3-甲基苄基，3-甲氧基苄基，3-三氟甲基苄基，3-甲硫基苄基，3-氰基苄基，3-硝基苄基，3-羟基苄基，3-氨基苄基，3-乙酰基苄基，3-乙酰氨基苄基，3-四唑基苄基，4-氟苄基，4-氯苄基，4-溴苄基，4-甲基苄基，4-甲氧基苄基，4-三氟甲基苄基，4-甲硫基苄基，4-氰基苄基，4-硝基苄基，4-羟基苄基，4-氨基苄基，4-乙酰基苄基，4-乙酰氨基苄基，4-四唑基苄基，2，6-二氟苄基，2，6-二氯苄基，2，6-二溴苄基，2，6-二甲基苄基，2，6-二甲氧基苄基，2，6-二(三氟甲基)苄基，2，6-二硝基苄基，2，6-二羟基苄基等等。

由R^b、R^c和R^d代表的“未取代的苯乙基或被至少一个取代基团E取代基取代的苯乙基”代表苯乙基，2-氟苯乙基，2-氯苯乙基，2-溴苯乙基，2-甲基苯乙基，2-甲氧基苯乙基，2-三氟甲基苯乙基，2-甲硫基苯乙基，2-氰基苯乙基，2-硝基苯乙基，2-羟基苯乙基，2-氨基苯乙基，2-乙酰基苯乙基，2-乙酰氨基苯乙基，2-四唑基苯乙基，3-氟苯乙基，3-氯苯乙基，3-溴苯乙基，3-甲基苯乙基，3-甲氧基苯乙基，3-三氟甲基苯乙基，3-甲硫基苯乙基，3-氰基苯乙基，3-硝基苯乙基，3-羟基苯乙基，3-氨基苯乙基，3-乙酰基苯乙基，3-乙酰氨基苯乙基，3-四唑基苯乙基，4-氟苯乙基，4-氯苯乙基，4-溴苯乙基，4-甲基苯乙基，4-甲氧基苯乙基，4-三氟甲基苯乙基，4-甲硫基苯乙基，4-氰基苯乙基，4-硝基苯乙基，4-羟基苯乙基，4-氨基苯乙基，4-乙酰基苯乙基，4-乙酰氨基苯乙基，4-四唑基苯乙基，2，6-二氟苯乙基，2，6-二氯苯乙基，2，6-二溴苯乙基，2，6-二甲基苯乙基，2，6-二甲氧基苯乙基，2，6-二(三氟甲基)苯乙基，2，6-二硝基苯乙基，2，6-二羟基苯乙基等等。

由R^b、R^c和R^d代表的“未取代的苯乙烯基或被至少一个取代基团E取代基取代的苯乙烯基”代表苯乙烯基，2-氟苯乙烯基，2-氯苯乙烯基，2-溴苯乙烯基，2-甲基苯乙烯基，2-甲氧基苯乙烯基，2-三氟甲基苯乙烯基，2-甲硫基苯乙烯基，2-氰基苯乙烯基，2-硝基苯乙烯基，2-羟基苯乙烯基，2-氨基苯乙烯基，2-乙酰基苯乙烯基，2-乙酰氨基苯乙烯基，2-四唑基苯乙烯基，3-氟苯乙烯基，3-氯苯乙烯基，3-溴苯乙烯基，3-甲基苯乙烯基，3-甲氧基苯乙烯基，3-三氟甲基苯乙烯基，3-甲硫基苯乙烯基，3-氰基苯乙烯基，3-硝基苯乙烯基，3-羟基苯乙烯基，3-氨基苯乙烯基，3-乙酰基苯乙烯基，3-乙酰氨基苯乙烯基，3-四唑基苯乙烯基，4-氟苯乙烯基，4-氯苯乙烯基，4-溴苯乙烯基，4-甲基苯乙烯基，4-甲氧基苯乙烯基，4-三氟甲基苯乙烯基，4-甲硫基苯乙烯基，4-氰基苯乙烯基，4-硝基苯乙烯基，4-羟基苯乙烯基，4-氨基苯乙烯基，4-乙酰基苯乙烯基，4-乙酰氨基苯乙烯基，4-四唑基苯乙烯基，2，6-二氟苯乙烯基，2，6-二氯苯乙烯基，2，6-二溴苯乙烯基，2，6-二甲基苯乙烯基，2，6-二甲氧基苯乙烯基，2，6-二(三氟甲基)苯乙烯基，2，6-二硝基苯乙烯基，2，6-二羟基苯乙烯基等等。

由R^b、R^c和R^d代表的“未取代的萘基或被至少一个取代基团E取代基取代的萘基”代表1-萘基，2-萘基，2-氟萘基，2-氯萘基，2-溴萘基，2-甲基萘基，2-甲氧基萘基，2-三氟甲基萘基，2-氰基萘基，2-硝基萘基，2-羟基萘基，2-氨基萘基，2，8-二氯萘基，2，8-二甲基萘基，2，8-二甲氧基萘基，2，8-二硝基萘基，2，8-二羟基萘基等等。

由R^b、R^c和R^d代表的“未取代的萘基甲基或被至少一个取代基团E取代基取代的萘基甲基”代表萘基甲基，(2-氰基萘基)甲基，(2-羟基萘基)甲基，(2-氯萘基)甲基，(2-硝基萘基)甲基，(2-氨基萘基)甲基，(2-溴萘基)甲基，(2-氟萘基)甲基，(2-四唑基萘基)甲基，(2，8-二羟基萘基)甲基，(2，8-二甲氧基萘基)甲基，(2，8-二氯萘基)甲基，(2，8-二硝基萘基)甲基，(2，8-二甲基萘基)甲基等等。

虽然l可取任何整数，但更优选是0或1，且最优选是0。

虽然m可取任何整数，但更优选是1或2，且最优选是1。

虽然n可取任何整数，但更优选是1。

虽然A可取任何基团，但更优选是-C(O)-。

虽然B可取任何原子，但更优选是-NH-。

虽然C′和D优选是任何基团，但更优选其中C′和D一起代表＝O。

虽然X₁和Y₁优选是任何基团，但更优选是氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基或羟基，且更优选是氢。

虽然R₁优选是任何基团，但更优选是氢或C_1-6直链烷基。

虽然R₂优选是任何基团，但更优选是氢。

优选R₃是氢、C_1-6直链烷基、C_3-8支链烷基、C_6-10环烷基烷基或苄基，且更优选是甲基、乙基、丙基、2-甲基丙基或苄基。

R₄优选选自下面(i)到(vii)的基团。

(i)可以被1到4个取代基R₆取代的C_3-8环烷基，

(ii)包括1到4个独立选择的氮原子或氧原子的3-到8-元单环或双环杂环，该杂环可以被1到4个取代基R₆取代(条件是杂原子不与A直接键合)，

(iii)可以被1到4个取代基R₆取代的四氢噻吩或四氢噻喃，

(iv)可以被3到5个取代基R₇取代的苯基，

(v)可以被1到4个取代基R₇取代的萘基，或包括1到4个独立选择的氮原子、氧原子或硫原子的5-到8-元单环或双环杂芳基，该杂芳基可以被1到4个取代基R₇取代，

(vi)C_3-8环烷基-C_1-8烷基，

(vii)3-到8-元单环杂环-C_1-8烷基，该单环杂环包括1到4个独立选择的氮原子或氧原子且可以被1到4个取代基R₆取代。

在上述情况中，尽管C_3-8环烷基优选是任何基团，但更优选是环丙基、环戊基或环己基。

包括1到4个独立地选择的氮原子或氧原子的3-到8-元单环或双环杂环优选是包括1到2个氮原子或氧原子的3-到8-元单环杂环(环氧乙烷，氧杂环丁烷，二氢呋喃，四氢呋喃，二氢吡喃，四氢吡喃，Oxepane，氧杂环辛烷，二氧戊环，二氧六环，氮丙啶，氮杂环丁烷，二氢吡咯，吡咯烷，哌啶，氮杂，氮杂环辛烷，咪唑烷，二氢咪唑烷，四氢嘧啶，六氢嘧啶，哌啶，噁唑烷，二氢噁唑，氧硫杂环戊烷，二氢噁嗪等等)，且更优选包括1个氮原子或氧原子的3-到8-元单环杂环(环氧乙烷，氧杂环丁烷，四氢呋喃，四氢吡喃，oxepane，氧杂环辛烷，氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，氮杂或氮杂环辛烷)。

包括1到4个独立地选择的氮原子、氧原子或硫原子的5-到8-元单环或双环杂芳基可以优选任何基团，但更优选呋喃，苯并呋喃，噻吩，苯并噻吩，吡咯，吡啶，吲哚，喹啉，异喹啉，咪唑，吡唑，吲唑，苯并咪唑，噌啉，喹唑啉，喹喔啉，噁唑，异噁唑，噻唑或异噻唑。

C_3-8环烷基-C_1-8烷基优选环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环丙基乙基，环丁基乙基，环戊基乙基或环己基甲基。

包括1到4个独立选择的氮原子或氧原子的3-到8-元单环杂环-C_1-8烷基优选是吡咯烷基甲基，哌啶基甲基，咪唑啉基甲基，哌啶基甲基，四氢呋喃基甲基，四氢吡喃基甲基，噁唑啉基甲基，吡咯烷基乙基，哌啶基乙基，咪唑啉基乙基，哌啶基乙基，四氢呋喃基乙基，四氢吡喃基乙基，噁唑啉基乙基，吡咯烷基丙基，哌啶基丙基，咪唑啉基丙基，哌啶基丙基，四氢呋喃基丙基，四氢吡喃基丙基或噁唑啉基丙基，更优选是吡咯烷基甲基，哌啶基甲基，四氢呋喃基甲基，四氢吡喃基甲基，吡咯烷基乙基，哌啶基乙基，四氢呋喃基乙基或四氢吡喃基乙基。

在R₄中，C_3-8烷基的取代基R₆优选选自下面的取代基团：

即，卤素，三氟甲基，-OR^a，C_1-8烷基，＝O，-C(O)R^b，-C(O)NR^cR^d，-SO₂R^b，-SO₂NR^cR^d，-NR^cC(O)R^b，-NR^cSO₂R^b，苯基或苄基。

在R₄中，包括1到4个独立地选择的氮原子或氧原子的3-到8-元单环或双环杂环的取代基R₆优选选自下面的取代基团：

即，C_1-8烷基，C_3-8环烷基-C_1-8烷基，＝O，-C(O)R^b，-C(O)OR^b，-C(O)NR^cR^d，-SO₂R^b，-SO₂NR^cR^d，未取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，或未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基。

在R₄中，四氢噻吩或四氢噻喃的取代基R₆优选是-OR^a，-SR^a，C_1-8烷基，＝O，苯基或苄基。

在R₄中，苯基和萘基的取代基R₇优选是卤素，三氟甲基，-OR^a，C_1-8烷基，氰基，硝基或苯基，且更优选是卤素，三氟甲基，羟基，甲氧基，三氟甲氧基，甲基，氰基或硝基。

在R₄中，包括1到4个独立地选择的氮原子、氧原子或硫原子的5-到8-元单环或双环杂芳基的取代基R₇优选选自下面的取代基团。

即，卤素，三氟甲基，-OR^a，C_1-8烷基，C_3-8环烷基-C_1-8烷基，-C(O)R^b，-SO₂R^b，或未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基。

在R₄中，包括1到4个独立地选择的氮原子或氧原子的3-到8-元单环杂环-C_1-8烷基的取代基R₇优选选自下面的取代基团。

虽然对于R₆，R₇，R^a，R^b和R^c即对于苯基，苄基，苯乙基，苯乙烯基，萘基和萘基甲基的取代基，优选是任一项取代基团E，但更优选是卤素，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基和羟基。

根据本发明的化合物的具体实例包括下面的表1-46举例说明的化合物，其药学可接受的盐和在实施例中举例说明的化合物。然而，本发明并不只限于这些化合物。此外，本发明可能包括由不对称中心的存在形成的异构体，即包含光学异构体和其混合物。

表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

表15

表16

表17

表18

表19

表20

表21

表22

表23

表24

表25

表26

表27

表28

表29

表30

表31

表32

表33

表34

表35

表36

表37

表38

表39

表40

表41

表42

表43

表44

表45

表46

现在将描述制备式I代表的化合物(以下，例如，“式I代表的化合物”还可以简单地表示为“式I”)的方法。然而，制备每个化合物的方法不局限于本文中描述的这些。在各种制备方法中，反应条件可以从如下所述的条件中适当地选择。

在式I代表的化合物中，式VII的化合物，即式I，其中l＝0，m＝1，n＝1，A是-C(O)-，B是-NH-，C′和D一起形成＝O且R₁和R₂是氢原子

(其中X₁，Y₁，R₃和R₄具有如上所述同样的定义)可以通过水解式VIII制得，

(其中X₁，Y₁，R₃和R₄具有如上所述同样的定义)

使用碱比如氢氧化钠水溶液，氢氧化锂水溶液或氢氧化钡水溶液在溶剂比如醇溶剂，比如甲醇，或四氢呋喃，二甲氧基乙烷或1，4-二氧六环中进行水解。尽管使用碱，比如氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液或氢氧化钡水溶液的水解没有特别的限制，但其通常是通过在0℃到约室温的温度下反应大约1到48小时而进行的。碱的加入量相对于式VIII通常为约1到4当量。

式VIII可以由式IX

(其中R₄具有如上所述同样的定义，Z代表氯、溴或羟基)和式X制备

(其中X₁，Y₁和R₃具有如上所述同样的定义)。

在式IX中，当Z是氯或溴时，式VIII可以通过使式IX和式X在溶剂比如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或1，4-二氧六环中，在叔胺比如三乙胺或二异丙基乙胺、吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶的存在下反应来制备。尽管式IX和式X的反应没有特别的限制，但它通常是通过在0℃到约室温的温度下反应大约1到24小时进行的。尽管式IX和式X的混合比(摩尔比，除非另作说明，在下文中术语“混合比”是指摩尔比)没有限制，但它通常可以是大约1∶1到2∶1，且尽管加入的叔胺的量没有限制，但其通常为相对于式IX约1到4当量。

在式IX中，当Z是羟基时，通常，可使用缩合剂比如二环己基碳二亚胺(DCC)，苯并三唑-1-基氧基三(二环戊基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，二苯基膦酰基叠氮化物(DPPA)或1-乙基-3-[3-(二甲基氨基))丙基]碳二亚胺(WSC)，在溶剂比如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯仿或二氯甲烷中，在叔胺比如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下进行。所加入的这样的缩合剂的量没有限制，且通常为相对于式IX约1到3当量。有时候在反应的过程中加入添加剂比如1-羟基苯并三唑(HOBT)可能是有利的。

式VIII还可以如下制备：用通常0.5到2当量的双光气、三光气、1，1-羰二咪唑等等在溶剂比如二氯甲烷或氯仿中，在叔胺比如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下处理式XI，

(其中X₁，Y₁和R₃具有如上所述同样的定义)

然后使得到的产物与式XII反应，

(其中R₄具有如上所述同样的定义)。

式XI与式XII的混合比，尽管没有限制，但通常可以是约1∶1到2∶1，且反应通常可以在大约0℃到室温下进行约1到24小时。所加入的叔胺的量没有限制，且通常为相对于双光气、三光气或1，1-羰二咪唑的约1到4当量。

或者，式VIII可通过使式XII与式XIII，在溶剂比如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲氧基乙烷中，在大约0℃到室温下反应约1到24小时来得到。

(其中X₁，Y₁和R₃具有如上所述同样的定义)

式XII与式XIII的混合比没有限制，通常约为1∶1到1∶3。

另外的方法是使式XII与对硝基苯基氯甲酸酯或苯基氯甲酸酯在溶剂比如乙腈，二氯甲烷或二甲氧基乙烷中，在碱比如碳酸氢钠或三苄胺的存在下反应(第一步)；而后使得到的产物与式XI在溶剂比如乙腈、二氯甲烷或二甲氧基乙烷中，在叔胺比如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下反应(第二步)。在此方法中，用于反应的碱比如碳酸氢钠或三苄胺的量没有限制，且通常为相对于对硝基苯基氯甲酸酯或苯基氯甲酸酯约1到4当量。所加入的叔胺的量没有限制，且通常为相对于式XI约1到6当量。在第一步中，式XII和对硝基苯基氯甲酸酯或苯基氯甲酸酯的反应温度尽管没有限制，但通常为约0℃到室温。在第二步中当使用对-硝基苯基氯甲酸酯时反应温度通常可以为大约0℃到50℃，且当使用苯基氯甲酸酯时通常可以是大约室温到回流温度。

式X可以通过下面的步骤制备(在本说明书中在化学反应中用英语术语“步骤”表示日语字“步骤”)：

(其中X₁，Y₁和R₃具有如上所述同样的定义)

步骤1可以按照与式XI和式XII之间的反应中同样的方式进行。

步骤2是一个除去氮原子上的叔丁氧羰基基团(简称为“BOC”)的步骤。通常，此步骤可以使用三氟乙酸、盐酸、氢溴酸等等，在作为反应溶剂的含卤溶剂比如氯仿或二氯甲烷中进行。或者，此步骤可以用三氟乙酸单独进行。反应温度没有限制，且通常在0℃到室温之间选择。反应时间可以根据反应温度等等适当地选择，且通常为大约1到24小时。

式XII可以用可商业购买的天冬酰胺XVI为起始原料通过下面的步骤制备。

(其中R₄具有如上所述同样的定义)。

步骤1可以按照与式IX和X之间的反应中同样的方式使用式XVI和IX进行。当在式IX中Z是氯或溴时，可以使用氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等等作为碱。

步骤2可以通过使式XVII和溴在碱性溶剂比如氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液等等中反应约1到8小时来进行，尽管这些没有限制。反应温度没有限制，且通常为约室温到100℃之间。通常使用过量的溴用于式XVII。此步骤还可以用J.Org.Chem.， 62，6918(1997)或J.Org.Chem.， 49，4272(1984)中描述的方法进行。

步骤3可以通过使用亚硫酰氯在溶剂比如甲醇中在大约0℃到室温下进行。反应时间没有限制，且通常为约1到8小时。式XVIII与亚硫酰氯的混合比没有限制，通常约为1∶1到1∶10。反应还可以通过用过量的重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷在溶剂比如甲醇中在大约0℃到室温下处理式XVIII来进行，尽管这些没有限制。

步骤4可以通过使用相对于式XIX过量的碱比如氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液或三乙胺，在溶剂比如氯仿或二氯甲烷中在大约0℃到室温下进行。

式XIV可以用可商业购买的式XX为原料通过下面的步骤制备。

步骤1可以按照与制备式XII的过程中的步骤2中同样的方式进行。步骤2可以按照与制备式XII的过程中的步骤3中同样的方式进行。步骤3可以按照与制备式XII的过程中的步骤4中同样的方式进行。

在式I代表的化合物中，式XXIII的化合物，即式I，其中l＝0，m＝1，n＝1，A是-S(O)₂-，B是-NH-，C′和D共同形成＝O且R₁和R₂是氢原子

(其中X₁，Y₁，R₃和R₄具有如上所述同样的定义)

可以通过水解式XXIV制得，

(其中X₁，Y₁，R₃和R₄具有如上所述同样的定义)。

使用碱比如氢氧化钠水溶液，氢氧化锂水溶液或氢氧化钡水溶液在溶剂比如醇溶剂，例如甲醇，或四氢呋喃，二甲氧基乙烷或1，4-二氧六环中进行。尽管使用碱，比如氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液或氢氧化钡水溶液的水解没有特别的限制，但其通常是通过在0℃到约室温的温度下反应大约1到24小时而进行的。碱的加入量相对于式XXIV通常为约1到4当量。

式XXIV可以通过使式XXV和式X在溶剂比如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或1，4-二氧六环中，在叔胺比如三乙胺或二异丙基乙胺、吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶的存在下反应来制备，

(其中R₄具有如上所述同样的定义，Z代表氯或溴)。

尽管式X和式XXV的反应没有特别的限制，但它通常是通过在0℃到约室温的温度下反应大约1到24小时进行的。尽管式X和式XXV的混合比没有限制，但它可以是约1∶1到1∶2，且尽管加入的叔胺的量没有限制，但其通常为相对于式XXV约1到4当量。

由式I代表的化合物还可以通过固相合成制备。化合物还可以通过使用应用固相合成的裂解和汇聚方法制备。在裂解和汇聚方法中，可使用IRORI′s MicroKan系统或Mimotopes′Lantern系统。

在式I代表的化合物中，式VII的化合物，即式I，其中l＝0，m＝1，n＝1，A是-C(O)-，B是-NH-，C′和D一起形成＝O且R₁和R₂是氢原子，还可以通过由式XXVI的裂解反应制备

(其中X₁，Y₁，R₃和R₄具有如上所述同样的定义，且R代表用于通常地固相合成的树脂，例如Wang树脂)。

由式XXVI的裂解可以通过，例如，使用酸比如三氟乙酸、乙酸或盐酸，在溶剂比如二氯甲烷、四氢呋喃、水或甲醇中进行。优选的酸性条件是1-20％的三氟乙酸-二氯甲烷溶液。尽管反应温度没有特别限制，但温度通常在0到100℃，且优选在10到30℃。尽管反应时间没有特别限制，但反应时间通常在0.1到24小时，且优选在0.1到2小时。

式XXVI还可以是通过使式XI和式XXVII

(其中R₄和R₁1具有如上所述同样的定义)

在溶剂比如二甲基甲酰胺、二氯甲烷或四氢呋喃中，在叔胺比如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下反应来制备。尽管式XI和式XXVII的混合比没有特别的限制，但它通常为约1∶1到50∶1，优选为2∶1到20∶1。所加入的叔胺的量尽管没有限制，但通常为相对于式XXVII约1到50当量，优选1到20当量。反应温度没有限制，且优选在0到50℃之间。反应时间可以根据反应温度等等适当地选择，且通常为大约0.1到2小时。

式XXVII可以是通过使XXVIII

(其中R₄和R₁₁具有如上所述同样的定义)

与对硝基苯基氯甲酸酯在溶剂比如二氯甲烷、四氢呋喃或二氯甲烷-四氢呋喃的混合物中，在叔胺比如二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下反应来制备。所使用的对硝基苯基氯甲酸酯的量尽管没有限制，但通常为相对于式XXVIII约1到50当量，优选1到20当量。所加入的叔胺的量尽管没有限制，但通常为相对于对硝基苯基氯甲酸酯约1到4当量。反应温度没有限制，且优选在0到50℃之间。反应时间可以根据反应温度等等适当地选择，且通常为大约0.1到2小时。

式XXVIII可以是通过使式XXIX

(其中R₄和R₁₁具有如上所述同样的定义)

与1到20％水合肼在溶剂比如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中反应制备。反应温度没有限制，且通常在0到50℃之间。反应时间可以根据反应温度等等适当地选择，且通常为大约0.1到2小时。

式XXIX可以由式IX和式XXX制备

(其中R₁₁具有如上所述同样的定义)

在式IX中，当Z是氯或溴时，式XXIX可以通过使式IX和式XXX在溶剂比如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在胺比如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶的存在下反应来制备。尽管式IX和式X的反应没有特别的限制，但通常可以在0到50℃的温度下反应大约1到48小时来进行。尽管式IX和式XXX的混合比没有特别的限制，但它通常为约1∶1到50∶1，优选为1∶1到20∶1。所加入的胺的量尽管没有限制，但通常为相对于式IX约1到4当量。

在式IX中，当Z是羟基时，通常，可使用缩合剂比如二环己基碳二亚胺(DCC)，苯并三唑-1-基氧基三(二环戊基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，二苯基膦酰基叠氮化物(DPPA)或1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(WSC)，在溶剂比如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在叔胺比如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下进行。所加入的这样的缩合剂的量没有限制，且通常为相对于式IX约1到3当量。有时候在反应的过程中加入添加剂比如1-羟基苯并三唑(HOBT)可能是有利的。尽管式IX和式XXX的混合比没有特别的限制，但它通常为约1∶1到50∶1，优选为1∶1到20∶1。尽管式IX和式XXX的反应没有特别的限制，但通常可在0到50℃的温度下反应大约1到48小时来进行。

式XXX可以通过使式XXXI

(其中R₁₁具有如上所述同样的定义)

与10-30％哌啶在溶剂比如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中反应制备。反应温度没有特别限制，且通常在约0到50℃之间。反应时间可以根据反应温度等等适当地选择，且通常为大约0.1到10小时。

式XXXI可以通过使用缩合剂将用于普通固相合成中的树脂，比如Wang树脂，与可商业购买的式XXXII

在溶剂比如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中反应制备。可使用二异丙基碳二亚胺和二甲基氨基吡啶的组合物或二乙基氮杂二羧酸酯和三苯基膦的组合物作为缩合剂。优选，使用Wang树脂作为固相合成中的树脂。尽管反应温度没有特别限制，但优选在约0到50℃之间。反应时间可以根据反应温度等等适当地选择，且优选由1到48小时。

当用于本发明的新的螺衍生物具有一或多个不对称碳原子时，存在消旋体，非对映体和旋光异构体。在本发明中，可以使用任何这些异构体。

可以将通过上述方法得到的反应产物以游离的化合物、其盐或溶剂化物比如水合物的形式分离和纯化。可以通过常用的盐制备处理方法制备盐。分离和纯化可以通过普通的化学过程比如萃取、浓缩、蒸发、结晶、过滤、重结晶和各种形式的色谱分离法来进行。

可以通过常规方法利用异构体之间的物理化学性质的不同来分离各种异构体。旋光异构体可以通过通常的旋光拆分方法，比如分级结晶或色谱分离法来分离。旋光活性物质还可以通过以合适的旋光活性化合物作为起始原料来制备。

式I代表的化合物的药学可接受的盐的例子包括：无机盐比如铵盐，碱金属盐(例如，钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如，钙盐和镁盐)；有机盐比如二环己基胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，乙醇胺盐，二乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二异丙醇胺盐和三(羟基甲基)氨基甲烷盐；和赖氨酸盐和精氨酸盐。

此外，本发明的化合物(1)和其盐的各种水合物、溶剂化物和结晶多晶型物都包括在本发明的范围内。

可以通过例如测定对为整联蛋白族成员之一的VLA-4的粘着抑制活性来证实根据本发明的化合物具有粘着分子抑制作用。

根据本发明的化合物对VLA-4的粘着抑制活性可以通过使用粘着-测定系统确定，其中测定了固定在免疫平皿上的VLA-4-表达细胞比如Ramos细胞或Jurkat细胞和纤维连接蛋白或纤维连接蛋白片段比如含有CS-1序列的肽(Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr)(以下简称“CS-1肽”)之间的粘着。或者，可以使用一种结合-测定系统，其中测定固定在免疫平皿上的VLA-4蛋白和纤维连接蛋白或纤维连接蛋白片段比如CS-1肽之间的粘着。在本发明中，优选使用可溶性VLA-4与CS-1肽的结合-测定系统(WO 98/32771)来评价化合物的抑制活性，但测定方法并不限制于此。当测试化合物的抑制效果时，优选预先将可溶性VLA-4与试验化合物混合。

由于根据本发明的化合物具有抑制粘着分子，尤其是VLA-4的粘着的活性，并从而抑制白细胞在炎症性位点的累积，因此它们可以用作治疗炎症性疾病，特别是慢性炎症性疾病的药物。这样的疾病的例子包括过敏性疾病比如哮喘、皮炎和鼻炎，自身免疫疾病比如关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，肝炎，肾炎，器官移植后的移植排斥和I型糖尿病。更优选用于过敏性的炎症性疾病比如支气管性哮喘、特异性皮炎和过敏性鼻炎，自身免疫疾病比如类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，肝炎，肾炎，器官移植后移植排斥和I型糖尿病。除这些之外，化合物可以用作预防手术后再狭窄，动脉硬化等等的治疗药物。

在本发明中，根据上述方法所得到的化合物的炎症性疾病抑制效果将使用小鼠炎症模型举例说明，尽管这样的效果并不限制于其中。

已经报道了作为过敏性炎症模型的各种模型。例如，在用阿斯卡里(ascaris)或豚草花粉的抗原敏化的腹膜炎模型，或使用二硝基氟苯或噁唑酮作为半抗原敏化或诱导的耳浮肿模型中，通过测定在炎症性位点或肿胀处白细胞积聚的数目的抑制效果检验了目标化合物的效果。尽管在耳浮肿模型中更优选使用二硝基氟苯作为抗原，但并不局限于此。

当使用本发明的化合物作为治疗以上所述疾病的药物时，式I代表的化合物或其碱加成盐可以以其本身以粉末的形式给药，或可以以合适的制剂的形式以药物组合物对哺乳动物口服或肠胃外给药(例如，经皮给药、静脉内给药、直肠给药、吸入、鼻滴入或滴眼)。

用于给药的制剂的例子包括片剂，粉末，药丸，胶囊，颗粒，糖浆，液体制剂，针剂，乳液，悬浮液和栓剂。这些制剂可以通过本身已知的方法制备，且含有通常用于制剂领域的各种载体。其例子包括用于固态剂型的赋形剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂；和用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂和安慰剂。如果需要的话，可以使用添加剂比如防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂，吸附剂和润湿剂。

赋形剂的例子包括乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，淀粉，玉米淀粉、结晶纤维素和轻型无水硅酸。润滑剂的实例包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉，胶态氧化硅。粘合剂的例子包括结晶纤维素，蔗糖，D-甘露糖醇，糊精，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，蔗糖，凝胶，甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。崩解剂的例子包括淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，交联(carmelose)钠，羧甲基淀粉钠和L-羟丙基纤维素。溶剂的例子包括注射用水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油和玉米油。增溶剂的例子包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸苄酯，乙醇，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠和柠檬酸钠。悬浮剂的例子包括表面活性剂比如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、月桂酰氨基丙酸盐、卵磷脂、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵和单硬脂酸甘油酯，和亲水性大分子比如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。等渗剂的例子包括葡萄糖，氯化钠，D-山梨糖醇和D-甘露糖醇。缓冲剂的例子包括含有磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐或柠檬酸盐的缓冲溶液。安慰剂的例子包括苯甲醇。防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸酯，氯代丁醇，苯甲醇，苯乙醇，脱氢乙酸和山梨酸。抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐和抗坏血酸。

式I代表的化合物和其药学可接受的盐给药的有效剂量和次数可根据给药形式、患者的年龄和体重、所治疗的疾病的类型和严重程度而不同。且通常可以每天给每个成年人一次或以几次给予0.1到1000毫克，优选1到300毫克的化合物。

以上所述制剂可以含有用于治疗的其它活性组分，只要其与式I代表的化合物、或其盐的组合不会导致不合要求的相互作用。其例子包括类固醇药物，非甾体抗炎药物，脂氧合酶抑制剂，白三烯抑制剂，支气管扩张药，血栓素合成抑制剂，血栓素拮抗剂，组胺拮抗剂，组胺释放抑制剂，血小板活化因子(PAF)拮抗剂，血清素拮抗剂，腺苷受体拮抗剂，肾上腺素β受体激活剂，免疫抑制剂和免疫调节剂。

此说明书包括日本专利申请No.2002-80697中公开的部分或全部内容，其是本申请的优先权文件。

进行本发明的最佳方式

现在将通过实施例的方式具体地描述本发明的效果。应注意到本发明并不局限于实施例。

实施例1

2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(1)

在氩气氛下，将12.9克3-氨基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)丙酸甲酯溶于700毫升二氯甲烷中，而后在0℃下向其中加入7.9克饱和碳酸氢钠和14.3克对-硝基苯基氯甲酸酯，而后将得到的混合物在室温下搅拌5.5小时。向反应混合物中，加入21.7克2，4，8-三氮杂-2-甲基-4-苯基螺[4.5]癸烷-1-酮和41.1毫升三乙胺，并将得到的混合物在室温下搅拌13小时。将反应混合物浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用氯仿萃取。将有机层合并，用0.1N盐酸和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝60∶1)，得到21.6克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(收率：75％)。

LR-MS(m/z)：490(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.43(9H，s)，1.63-1.72(2H，m)，2.49-2.60(2H，m)，3.01(3H，s)，3.49-3.90(6H，m)，3.75(3H，s)，4.38(1H，s)，4.68(2H，s)，5.29(1H，m)，5.84(1H，m)，6.86(1H，m)，7.26-7.31(2H，m).

实施例2

2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(2)

在氩气氛下，将564毫克1，1-羰二咪唑溶于8毫升四氢呋喃中，并在0℃下于25分钟内向此溶液中滴加10毫升含有760毫克3-氨基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)丙酸基酯的四氢呋喃溶液。然后将得到的溶液搅拌0.5小时。向反应混合物中，加入805毫克2，4，8-三氮杂-4-苯基螺[4.5]癸烷-1-酮，并将得到的混合物在室温下搅拌13小时。向反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用0.1N盐酸和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到1.55克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(收率：94％)。

LR-MS(m/z)：476(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.43(9H，s)，1.64-1.76(2H，m)，2.48-2.59(2H，m)，3.51-3.87(6H，m)，3.75(3H，s)，4.38(1H，m)，4.75(2H，s)，5.30(1H，m)，5.85(1H，m)，6.74-6.77(2H，m)，6.87(1H，m)，7.26-7.31(2H，m).

实施例3

2-((苯磺酰)氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(3)

在2毫升二氯甲烷中，溶解362毫克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，并向其中加入1毫升三氟乙酸，而后将得到的混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，然后溶于氯仿，用碳酸钾水溶液(0.5M)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于4毫升二氯甲烷中，而后向其中加入205μl三乙胺和95μl苯磺酰氯，而后将得到的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用氯仿萃取。将有机层合并，用10％柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝60∶1)，得到295毫克2-((苯磺酰)氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)丙酸甲酯(收率：75％)。

LR-MS(m/z)：530(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.65-1.70(2H，m)，2.50-2.61(2H，m)，3.01(3H，s)，3.48(1H，m)，3.59(3H，s)，3.63-3.88(5H，m)，3.97(1H，m)，4.68(2H，s)，5.06(1H，m)，6.09(1H，m)，6.76(2H，d，J＝7.90)，6.84(1H，t，J＝7.32)，7.26(2H，t，J＝7.32)，7.47-7.61(3H，m)，7.83-7.86(2H，m).

实施例4

2-((苯磺酰)氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(4)

在4毫升四氢呋喃中，溶解191毫克2-((苯磺酰)氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，并向其中加入4毫升0.1N氢氧化钠水溶液，而后将得到的混合物在0℃下搅拌18小时。向反应混合物中加入盐酸(0.1N)，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用氯仿/乙醚再次沉淀，得到139毫克2-((苯磺酰)氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)丙酸(收率：75％)。

LR-MS(m/z)：516(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.67-1.72(2H，m)，2.44-2.53(2H，m)，3.01(3H，s)，3.54-3.79(7H，m)，4.68(2H，s)，5.49(1H，m)，6.41(1H，m)，6.75(2H，d，J＝8.20)，6.87(1H，t，J＝7.03)，7.24-7.29(2H，m)，7.45-7.58(3H，m)，7.82(2H，d，J＝7.61).

实施例5

3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)-2-(((2，4，6-三氯苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯(5)

在2.0毫升二氯甲烷中，溶解220毫克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，并向其中加入1毫升三氟乙酸，而后将得到的混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩后，将得到的残余物溶于氯仿，用碳酸钾水溶液(0.5M)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于4毫升二氯甲烷中，而后向其中加入250μl三乙胺和151毫克2，4，6-三氯苯磺酰氯，而后将得到的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用氯仿萃取。将有机相合并，用10％柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到251毫克3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)-2-(((2，4，6-三氯苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯(收率：88％)。

LR-MS(m/z)：632(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.65-1.70(2H，m)，2.49-2.59(2H，m)，3.01(3H，s)，3.64-3.89(6H，m)，3.61(3H，s)，4.28(1H，m)，4.68(2H，s)，5.09(1H，m)，6.74(2H，d，J＝8.20)，6.85(1H，t，J＝7.32)，7.22-7.28(2H，m)，7.45(2H，s).

实施例6

3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)-2-(((2，4，6-三氯苯基)磺酰基)氨基)丙酸(6)

在3毫升四氢呋喃中，溶解146毫克3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)-2-(((2，4，6-三氯苯基)磺酰基)氨基)-丙酸甲酯，并在0℃下向其中加入2.8毫升0.1N氢氧化钠水溶液，而后将得到的混合物搅拌17小时。向反应混合物中加入盐酸(0.1N)，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用氯仿/乙醚，正己烷再次沉淀，得到89.1毫克3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)-2-(((2，4，6-三氯苯基)磺酰基)氨基)丙酸(收率：63％)。

LR-MS(m/z)：618(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.68-1.73(2H，m)，2.44-2.55(2H，m)，3.01(3H，s)，3.61-3.08(7H，m)，4.68(2H，s)，5.56(1H，m)，6.73(2H，d，J＝8.20)，6.87(1H，t，J＝7.32)，7.09(1H，m)，7.26(2H，d，J＝8.20)，7.43(2H，s).

实施例7

2-(((2-氯-6-甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(7)

在2毫升二氯甲烷中，溶解220毫克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，并向其中加入1毫升三氟乙酸，而后将得到的混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩后，将得到的残余物溶于氯仿，用碳酸钾水溶液(0.5M)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于4毫升二氯甲烷中，而后向其中加入250μl三乙胺和122毫克2-氯-6-甲基苯磺酰氯，而后将得到的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的混合物用氯仿萃取。将有机层合并，用10％柠檬酸液水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到238毫克2-(((2-氯-6-甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(收率：92％)。

LR-MS(m/z)：578(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.65-1.70(2H，m)，2.51-2.64(2H，m)，2.67(3H，s)，3.01(3H，s)，3.50-3.77(4H，m)，3.58(3H，s)，3.84-3.88(2H，m)，4.10(1H，m)，4.68(2H，s)，5.07(1H，m)，6.68(1H，m)，6.77(2H，d，J＝8.20)，6.84(1H，t，J＝7.32)，7.19-7.39(5H，m).

实施例8

2-(((2-氯-6-甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(8)

在3毫升四氢呋喃中，溶解147毫克2-(((2-氯-6-甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，并在0℃下向其中加入3毫升0.1N氢氧化钠水溶液，而后将得到的混合物搅拌12小时。向反应混合物中加入盐酸(0.1N)，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用氯仿/乙醚，正己烷再次沉淀，得到99.9毫克2-(((2-氯-6-甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(收率：71％)。

LR-MS(m/z)：564(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.68-1.72(2H，m)，2.44-2.54(2H，m)，2.64(3H，s)，3.01(3H，s)，3.61-3.81(7H，m)，4.68(2H，s)，5.52(1H，m)，6.75(2H，d，J＝7.90)，6.84-6.89(2H，m)，7.18(1H，d，J＝6.44)，7.24-7.37(4H，m).

实施例9

2-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(9)

在2毫升二氯甲烷中，溶解183毫克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，并向其中加入1毫升三氟乙酸，而后将得到的混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物浓缩后，将得到的残余物溶于氯仿，用碳酸钾水溶液(0.5M)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于3毫升二氯甲烷中，而后向其中加入90毫克(2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-羧酸，195毫克BOP试剂和259μlN，N-二异丙基乙胺，而后将得到的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入盐酸(0.1N)，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到96.9毫克2-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(收率：44％)。

LR-MS(m/z)：591(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：1.63-1.67(2H，m)，2.20(1H，m)，2.20-2.62(5H，m)，2.98(3H，s)，3.51-3.75(4H，m)，3.72(3H，s)，3.84-4.01(4H，m)，4.47(1H，t，J＝6.44)，4.72(2H，s)，4.99(1H，d，J＝14.9)，6.87-6.82(3H，m)，7.18-7.34(7H，m).

实施例10

2-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(10)

在2毫升四氢呋喃中，溶解85毫克2-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)丙酸甲酯，并在0℃下向其中加入1.5毫升0.1N氢氧化钠水溶液，而后将得到的混合物搅拌3.5小时。向反应混合物中加入盐酸(0.1N)，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用四氢呋喃/氯仿/乙醚/正己烷再次沉淀，得到64.9毫克2-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(收率：80％)。

LR-MS(m/z)：577(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：1.62-1.67(2H，m)，2.03(1H，m)，2.17-2.63(5H，m)，2.98(3H，s)，3.52-3.74(4H，m)，3.81-3.99(4H，m)，4.48(1H，m)，4.71(2H，s)，4.99(1H，d，J＝14.9)，6.77-6.81(3H，m)，7.18-7.41(7H，m).

实施例11

2-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(11)

在2毫升二氯甲烷中，溶解114毫克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，并向其中加入1毫升三氟乙酸，而后将得到的混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩后，将得到的残余物溶于氯仿，用碳酸钾水溶液(0.5M)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于2.5毫升二氯甲烷和1.5毫升四氢呋喃的混合溶剂中，而后向其中加入57毫克(2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-羧酸，128毫克BOP试剂和168μl N，N-二异丙基乙胺，而后将得到的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入盐酸(0.1N)，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到54.4毫克2-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(收率：39％)。

LR-MS(m/z)：577(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.73-1.80(2H，m)，2.06(1H，m)，2.10-2.67(5H，m)，3.57-3.95(7H，m)，3.77(3H，s)，4.55(1H，m)，4.73(2H，s)，5.11-5.16(2H，m)，6.74(2H，d，J＝8.49)，6.83-6.91(2H，m)，7.21-7.32(7H，m)，8.22(1H，m).

实施例12

2-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(12)

在1毫升四氢呋喃中，溶解51.9毫克2-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)-丙酸甲酯，并在0℃下向其中加入1毫升0.1N氢氧化钠水溶液，而后将得到的混合物搅拌16小时。向反应混合物中加入盐酸(0.1N)，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用甲醇/乙酸乙酯/正己烷再次沉淀，得到34.3毫克2-(((2S)-5-氧代-1-苄基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)-丙酸(收率：68％)。

LR-MS(m/z)：563(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：1.66-1.71(2H，m)，2.02(1H，m)，2.19-2.62(5H，m)，3.52-3.69(4H，m)，3.81-4.00(4H，m)，4.47(1H，m)，4.69(2H，s)，4.99(1H，d，J＝14.9)，6.76-6.81(3H，m)，7.18-7.33(7H，m).

实施例13

2-(氧杂环戊烷-2-基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(13)

在5毫升二氯甲烷中溶解150毫克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，并向其中加入1.5毫升三氟乙酸，而后将得到的混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩后，将得到的残余物溶于氯仿，用碳酸钾水溶液(0.5M)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于2.5毫升二氯甲烷和1.5毫升四氢呋喃的混合溶剂中，而后向其中加入34μl氧杂环戊烷-2-羧酸，167毫克BOP试剂和220μlN，N-二异丙基乙胺，而后将得到的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入盐酸(0.1N)，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝80∶1)，得到52.6毫克2-(氧杂环戊烷-2-基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)丙酸甲酯(收率：34％)。

LR-MS(m/z)：474(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.73-2.11(5H，m)，2.26(1H，m)，2.42-2.59(2H，m)，3.55-4.03(8H，m)，3.76(3H，s)，4.38(1H，m)，4.60(1H，m)，4.74(2H，s)，5.47(1H，m)，6.74-6.77(2H，m)，6.88(1H，m)，7.24-7.33(2H，m)，7.92(1H，m).

实施例14

2-(氧杂环戊烷-2-基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)丙酸(14)

在1毫升四氢呋喃中，溶解45.2毫克2-(氧杂环戊烷-2-基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，并在0℃下向其中加入1毫升0.1N氢氧化钠水溶液，而后将得到的混合物搅拌7.5小时。向反应混合物中加入盐酸(0.1N)，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用甲醇/乙醚再次沉淀，得到27.5毫克2-(氧杂环戊烷-2-基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)丙酸(收率：63％)。

LR-MS(m/z)：460(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：1.64-1.74(2H，m)，1.80-2.09(3H，m)，2.21(1H，m)，2.43-2.64(2H，m)，3.55-4.06(8H，m)，4.32(1H，m)，4.44(1H，m)，4.70(2H，s)，6.78-6.82(3H，m)，7.22-7.27(2H，m).

实施例15

2-(((2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(15)

在2毫升二氯甲烷中，溶解114毫克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，并向其中加入1毫升三氟乙酸，而后将得到的混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩后，将得到的残余物溶于氯仿，用碳酸钾水溶液(0.5M)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于2.5毫升二氯甲烷和1.5毫升四氢呋喃的混合溶剂中，而后向其中加入40.9毫克(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-羧酸，128毫克BOP试剂和168μl N，N-二异丙基乙胺，而后将得到的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入盐酸(0.1N)，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到38.8毫克2-(((2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(收率：31％)。

LR-MS(m/z)：515(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.66-2.19(6H，m)，2.01(3H，s)，2.53-2.64(2H，m)，3.41-3.82(6H，m)，3.79(3H，s)，3.90-4.03(2H，m)，4.26(1H，m)，4.57(1H，m)，4.74(2H，s)，5.86(1H，m)，6.72-7.00(4H，m)，7.21-7.35(3H，m).

实施例16

2-(((2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(16)

在1毫升四氢呋喃中，溶解36.4毫克2-(((2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)-丙酸甲酯，并在0℃下向其中加入0.8毫升0.1N氢氧化钠水溶液，而后将得到的混合物搅拌16小时。向反应混合物中加入盐酸(0.1N)，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用甲醇/乙酸乙酯/正己烷再次沉淀，得到9.4毫克2-(((2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(收率：27％)。

LR-MS(m/z)：501(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：1.65-1.69(2H，m)，1.86-2.32(4H，m)，2.00(3H，s)，2.44-2.58(2H，m)，3.44-3.80(6H，m)，3.89-3.95(2H，m)，4.38-4.53(2H，m)，4.85(2H，s)，6.78-6.82(3H，m)，7.22-7.27(2H，m).

实施例17

2-((1-乙酰基(2-哌啶基))羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯(17)

在2毫升二氯甲烷中，溶解114毫克2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯，并向其中加入1毫升三氟乙酸，而后将得到的混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩后，将得到的残余物溶于氯仿，用碳酸钾水溶液(0.5M)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于2.5毫升二氯甲烷和1.5毫升四氢呋喃的混合溶剂中，而后向其中加入53.1毫克1-乙酰基哌啶-2-羧酸，128毫克BOP试剂和168μl N，N-二异丙基乙胺，而后将得到的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入盐酸(0.1N)，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到40.5毫克2-((1-乙酰基(2-哌啶基))羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)丙酸甲酯(收率：32％)。

LR-MS(m/z)：529(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.30-1.77(7H，m)，2.10-2.20(3H，m)，2.27-2.60(3H，m)，3.28(1H，m)，3.60-3.96(9H，m)，4.50(1H，m)，4.74(2H，s)，5.14-5.37(2H，m)，6.75(2H，d，J＝8.49)，6.84-6.94(2H，m)，7.25-7.32(2H，m).

实施例18

2-((1-乙酰基(2-哌啶基))羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(18)

在1毫升四氢呋喃中，溶解36.8毫克2-((1-乙酰基(2-哌啶基))羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)-羰基氨基)丙酸甲酯，并在0℃下向其中加入0.8毫升0.1N氢氧化钠水溶液，而后将得到的混合物搅拌16小时。向反应混合物中加入盐酸(0.1N)，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用甲醇/乙酸乙酯/正己烷再次沉淀，得到18.7毫克2-((1-乙酰基(2-哌啶基))-羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(收率：52％)。

LR-MS(m/z)：515(M+H)⁺

¹H-NMR(300MHz，CD₃OD，δppm)：1.47-1.70(7H，m)，2.07-2.22(3H，m)，2.32(1H，m)，2.46-2.65(2H，m)，3.38-3.79(6H，m)，3.88-4.05(2H，m)，4.39(1H，m)，4.69(2H，s)，5.23(1H，m)，6.75-6.82(3H，m)，7.22-7.27(2H，m).

实施例19

装载了2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基氨基]-3-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁胺基]丙酸的Wang树脂(101)

(其中在结构式中，·代表Wang树脂；以下除非另作说明具有同样的定义)。

在装有滤过器的50毫升注射器反应管中，填充2克Wang树脂(负载：1.3mmol/克)，然后向其中加入N-α-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-ε-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基-L-二氨基丙酸(3.2克，6mmol)，二甲基氨基吡啶(73毫克，0.6mmol)，二甲基甲酰胺(20毫升)和二环己基碳二亚胺(1.0毫升，6.6mmol)，并将得到的混合物摇动4天。滤过树脂，然后用二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃和二氯甲烷(分别为20毫升，各5次)洗涤，并真空干燥，得到装载了2-[(9H-芴-9-基甲氧基)-羰基氨基]-3-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代己-1-亚基)-3-甲基丁胺基]丙酸的Wang树脂(3.2克，最大负荷0.81mmol/克)。

以同样方式得到实施例化合物102。

表47

实施例21

装载了2-(2，4，6-三氯苯甲酰氨基)-3-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁氨基]丙酸的Wang树脂(103)

将装载了2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基氨基]-3-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁胺基]丙酸的Wang树脂加料到96个MicroKans中(各自为20毫克，约16μmol)。将96个MicroKans和10％哌啶的二氯甲烷(100毫升)溶液加料到500毫升烧瓶中，并将得到的混合物在室温下摇动1小时。滤过树脂，然后用二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃和二氯甲烷(分别为100毫升，各5次)洗涤，并真空干燥，将二氯甲烷(12毫升)，2，4，6-三氯苯酰氯(560μl，3.6mmol)和三乙胺(830μl，5.4mmol)加入到12个MicroKans中。将反应混合物在室温下摇动16小时，过滤。将树脂用二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃和二氯甲烷(分别为10毫升，各5次)洗涤，并真空干燥，得到装载了2-(2，4，6-三氯苯甲酰氨基)-3-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁氨基]丙酸的Wang树脂。

实施例22到27

用和实施例21同样的方法得到表48中给出的化合物104到109。

表48

实施例28

2-(2，4，6-三氯苯甲酰氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸(110)

将2％肼/二甲基甲酰胺溶液(1毫升)加入到装满了装载有2-(2，4，6-三氯苯甲酰氨基)-3-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁氨基]丙酸酯的Wang树脂的MicroKan(一个)中，并将混合物在室温下摇动1小时。滤过树脂，然后用二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃和二氯甲烷(分别为2毫升，各5次)洗涤，并真空干燥，将4-硝基苯基氯甲酸酯(6 0毫克，0.3mmol)和二异丙基乙胺(52μL，0.3mmol)在二氯甲烷-四氢呋喃(1∶1混合溶剂，1毫升)中的溶液加入树脂中，并在室温下摇动20分钟。滤过得到的混合物，然后二氯甲烷-四氢呋喃(1∶1混合溶剂，2毫升，3次)洗涤，并真空干燥。将1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮(48毫克，0.2mmol)和三乙胺(28μL，0.2mmol)的二甲基甲酰胺(1毫升)溶液加入到树脂中，并将混合物在室温下摇动20分钟。滤过后，将树脂用二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃和二氯甲烷(分别为2毫升，各5次)洗涤，并真空干燥。将10％三氟乙酸/二氯甲烷溶液(2毫升)加入到树脂中，并摇动30分钟。过滤后，将树脂用二氯甲烷(1毫升，2次)洗涤。收集滤液，浓缩，然后真空干燥，得到2-(2，4，6-三氯苯甲酰氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺[4.5]癸-8-基)羰基氨基)丙酸。

LC-MS数据

柱：XterraODS 5μm，4.6×50mm(Waters)

展开剂∶0.1％甲酸水溶液∶0.1％甲酸/乙腈溶液＝90∶10(0分钟)→10∶90(3-5分钟)

MS(m/z)(M+H)⁺＝568

保留时间：4.06分钟

实施例29到34

用和实施例28同样的方法得到表49中给出的化合物111到116。

表49

实施例35.

化合物对CS-1肽和可溶性VLA-4之间的结合的抑制效果

根据WO 98/32771中描述的方法对试验化合物进行评价。即，根据报道中的教导(J.Bio.Chem.， 262，6886(1987))，制备含有CS-1序列的肽(Gys Leu His Gly Pro Glu Glu Ile Leu Asp Val Pro SerThr)和兔IgG(Sigma)的共轭物。将其用磷酸盐缓冲液(以下缩写作为“PBS(-)”)稀释，并将得到溶液以100μl/孔的量置于96-孔免疫平皿(NUNC)的孔中，而后将其在4℃下在免疫平皿上静置16小时以将共轭物固定。

然后将孔用PBS(-)洗涤两次，并在每个孔中以300μL/孔的量加入1％牛血清白蛋白(BSA)的PBS溶液，其中BSA在80℃下加热10分钟。将免疫平皿在4℃下静置3小时，而后通过抽滤除去每个孔中的溶液。

将每个化合物与可溶性VLA-4(100μl)预先在室温下反应20分钟，而后将得到的混合物与CS-1肽在每个孔中在30℃下反应3小时。而后，通过抽吸除去未结合的可溶性VLA-4，并将每个孔用0.1％含有BSA的TBS缓冲液(150mM NaCl，25mM三-HCl，1mMMnCl₂，pH值7.4)洗涤两次。向结合的可溶性VLA-4中加入抗生物素蛋白标记的辣根过氧化酶(Sigma)-标记抗体，由此使其反应。然后加入作为底物的邻苯二胺以使反应溶液显色，并测定490nm处的吸光度。由此吸光度确定每个化合物的结合抑制活性。代表性的化合物的抑制活性见表50。

表50

化合物编号	抑制活性(IC₅₀：nM)
化合物编号	抑制活性(IC₅₀：nM)	8	110
16	110	8	110
16	110	18	65

实施例36

化合物对小鼠过敏性炎症的抑制效果

使用七周大的雄性Balb/c小鼠(Charles River Japan，Inc.)，通过静脉内给予抗DNP小鼠IgE抗体进行敏化。敏化二十四小时后，对小鼠的右耳廓施用其溶于4∶1的丙酮∶橄榄油的混合溶液中的0.38％DNFB(2，4-二硝基氟代苯)，以诱导炎症。在诱导后每个小时用厚度计测定两个耳廓的厚度，来计算诱导后与诱导前相比的耳肿胀比(％)。将试验化合物溶于乙醇以便在诱导之前对耳廓施用。

化合物16抑制由DNFB诱导的以剂量依赖性方式的耳肿胀的比例的增加，其ED50值为0.8毫克/千克。

本文中所引用的全部出版物、专利和专利申请在此以其整体被引入作为参考。

工业实用性

Claims

1.式I代表的螺衍生物或其药学可接受的盐，

其中l和m各自独立地代表0到2的整数；

n代表1到3的整数，

A代表-C(O)-或-S(O)₂-；

B代表-CH₂-或-NH-；

C′和D都代表氢原子，或C′和D一起代表＝O；

R₂代表氢或C_1-6直链烷基；

R₃代表氢，C_1-6直链烷基，C_3-8支链烷基，烯丙基，高烯丙基，C_3-8环烷基-C_1-8烷基，未取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基甲基(其中取代基团E由卤素，C_1-8烷基，C_1-8烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C_1-8烷硫基，氰基，硝基，羟基，氨基，C_1-8烷基酰基，C_1-8烷基酰基氨基和四唑基组成)；

R₄代表C_1-8烷基，C_2-8链烯基，C_2-8炔基，Cy，Cy-C_1-8烷基，Cy-C_2-8链烯基，Cy-C_2-8炔基，Ar，Ar-C_1-8烷基，Ar-C_2-8链烯基或Ar-C_2-8炔基，其中烷基、链烯基和炔基可以是直链或支链的，并可以被1到4个独立选择的R₅取代，其中

R₅是卤素，三氟甲基，-OR^a或-SR^a，

R₆和R₇各自独立地是R₅，C_1-8烷基，C_2-8链烯基，C_2-8炔基，C_3-8环烷基-C_1-8烷基，氰基，硝基，＝O，-SO₂R^b，-SO₂NR^cR^d，-C(O)R^b，-C(O)OR^b，-C(O)NR^cR^d，-NR^cR^d，-NR^cC(O)R^b，-NR^cSO₂R^b，未取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基或未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，

R^b，R^c和R^d是各自独立的，且是氢，C_1-8烷基，C_3-8环烷基，C_3-8环烷基-C_1-8烷基，未取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基甲基

式II，

式III

被0到2个取代基卤素、含有1到8个碳原子的烷基、含有1到8个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苄基)。

2.式I代表的螺衍生物或其药学可接受的盐，

其中l和m各自独立地代表0到2的整数；

n代表1到3的整数，

A代表-C(O)-或-S(O)₂-；

B代表-CH₂-或-NH-；

C′和D都代表氢原子，或C′和D一起代表＝O；

R₂代表氢或C_1-6直链烷基；

R₃代表氢，C_1-6直链烷基，C_3-8支链烷基，烯丙基，高烯丙基，C_{6- 10}环烷基烷基，未取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙烯基，或未取代的萘基甲基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基甲基(其中取代基团E由卤素，C_1-8烷基，C_1-8烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C_1-8烷硫基，氰基，硝基，羟基，氨基，C_1-8烷基酰基，C_1-8烷基酰基氨基和四唑基组成)；

R^b，R^c和R^d是各自独立的，并且是氢，C_1-8烷基，C_3-8环烷基，C_3-8环烷基-C_1-8烷基，未取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基甲基，

3.螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在上述的式I中，

l，m，n，B，C′，D，X₁，Y₁，R₁，R₂，和R₃用和权利要求2中同样的方式定义，

A代表-C(O)-或-S(O)₂-，

R₄代表可以被1到4个取代基R₆取代的C_3-8环烷基(其中R₆用和权利要求2中同样的方式定义)，可以被3到5个取代基R₇取代的苯基，(其中R₇用和权利要求2中同样的方式定义)，可以被1到4个取代基R₇取代的萘基(其中R₇用和权利要求2中同样的方式定义)，可以被1到4个取代基R₆取代的式IV，

其中R₆用和权利要求2中同样的方式定义，且p代表0到5的整数和q代表0到2的整数，

可以被1到4个取代基R₆取代的式V，

其中R₆用和权利要求2中同样的方式定义，r代表0到5的整数和s代表0到2的整数，R₉代表氢，C_1-8烷基，-SO₂R^b，-SO₂NR^cR^d，-C(O)R^b，-C(O)OR^b，-C(O)NR^cR^d，未取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基甲基，且R^b，R^c，R^d和取代基团E用和权利要求2中同样的方式定义，或

可以被1到4个取代基R₆取代的式VI，

其中R₆用和权利要求2中同样的方式定义，t代表0到4的整数和u代表0到2的整数，R₁₀代表氢，C_1-8烷基，未取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，未取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，未取代的苯乙基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙基，未取代的苯乙烯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯乙烯基，未取代的萘基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基，或未取代的萘基甲基或被至少一个取代基团E的取代基取代的萘基甲基，和取代基团E用和权利要求2中所述同样的方式定义。

4.螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，

l，m，n，A，B，C′，D，X₁，Y₁，R₁，R₂，和R₃用和权利要求2中同样的方式定义，和R₄代表式IV，式V或式VI(其中式IV，式V和式VI用和权利要求3中同样的方式定义)。

5.螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，

l，m，n，A，B，C′，D，X₁，Y₁，R₁，R₂，和R₃用和权利要求2中同样的方式定义，和

R₄代表式IV(其中p和q用和权利要求3所述同样的方式定义)，式V(其中r和s用和权利要求3中同样的方式定义，R₉代表氢，C_1-8烷基，-SO₂R^b，or-C(O)R^b，R^b代表C_1-8烷基，取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，取代基团E用和权利要求2中同样的方式定义)，或式VI(其中t和u用和权利要求3中同样的方式定义，R₁₀代表氢，C_1-8烷基，取代的苯基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苯基，取代的苄基或被至少一个取代基团E的取代基取代的苄基，取代基团E用和权利要求2中同样的方式定义)。

6.根据权利要求1的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，A是-C(O)-。

7.根据权利要求1的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，B是-NH-。

8.根据权利要求1的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，C′和D一起代表＝O。

9.根据权利要求1的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，X₁和Y₁两个都是氢。

10.根据权利要求1的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，n是1。

11.根据权利要求1的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，l是0。

12.根据权利要求1的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，m是1或2。

13.根据权利要求1的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，R₃是氢，C_1-6直链烷基，C_3-8支链烷基，或苄基。

14.根据权利要求1的螺衍生物或其药学可接受的盐，其中在式I中，R₁是氢或C_1-6直链烷基。

15.一种粘着分子抑制剂，包含作为活性组分的根据权利要求1的螺衍生物或其药学可接受的盐。

16.根据权利要求15的粘着分子抑制剂，其中粘着分子是整联蛋白族。

17.根据权利要求16的粘着分子抑制剂，其中整联蛋白族是VLA-4。

18.一种药物，包含作为活性组分的根据权利要求1的螺衍生物或其药学可接受的盐。

19.一种炎症性疾病治疗剂，包含作为活性组分的根据权利要求1的螺衍生物或其药学可接受的盐。

20.根据权利要求19的炎症性疾病治疗剂，其中炎症性疾病是过敏性疾病或自身免疫性疾病。

21.根据权利要求20的炎症性疾病治疗剂，其中过敏性疾病是哮喘，鼻炎或皮炎。

22.根据权利要求20的炎症性疾病治疗剂，其中自身免疫性疾病是多发性硬化、溃疡性结肠炎、关节炎或肾炎。