CN110305042A - Nα-芴甲氧羰基-Nγ-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基-丁酸制法 - Google Patents

Nα-芴甲氧羰基-Nγ-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基-丁酸制法 Download PDF

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陈盼
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Abstract

本发明提供了一种(2S)‑4‑[[1‑(4,4‑二甲基‑2,6‑二氧代环己亚基)乙基]氨基]‑2‑[[(9H‑芴‑9‑基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，主要解决现有制备方法存在的操作步骤繁琐成本高，且有氢解高危工艺不利于工业化生产的技术问题，本发明包括以下步骤：(1)将N‑芴甲氧羰基‑L‑谷氨酸经过重排、水解反应，制得N‑芴甲氧羰基‑L‑2,4‑二氨基丁酸，（2）1‑(4，4‑二甲基‑2，6‑二氧代环亚己基)‑乙醇的制备，(3)将N‑芴甲氧羰基‑L‑2,4‑二氨基丁酸和1‑(4，4‑二甲基‑2，6‑二氧代环亚己基)‑乙醇混合制得(2S)‑4‑[[1‑(4,4‑二甲基‑2,6‑二氧代环己亚基)乙基]氨基]‑2‑[[(9H‑芴‑9‑基甲氧基)羰基]氨基]丁酸。本发明适合大批量生产。

Description

Nα-芴甲氧羰基-Nγ-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙 基-丁酸制法
技术领域
本发明涉及多肽合成，具体涉及一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸（cas：235788-61-1）及其中间体的制备方法，简写为Nα-芴甲氧羰基-Nγ-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基-丁酸制法。
背景技术
目前现有技术中，(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸及其中间体的制备方法路线为：第一步将谷氨酰胺做成N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺；第二步将z-gln-OH和醋酸碘苯混合于DMF中反应制得z-dab-OH；第三步将z-dab-OH和DDE-cl反应制得z-dab(DDE)-OH；第四步将z-dab(DDE)-OH溶于甲醇中通氢气反应制得h-dab(DDE)-OH；第五步将h-dab(DDE)-OH和fmoc-osu或者fmoc-cl混合，在碱性条件下制得fmoc-dab(DDE)-OH。这种方法操作步骤繁琐成本高，且有氢解高危工艺不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种快速、高产的(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸及其中间体的制备方法，主要解决现有制备方法存在的操作步骤繁琐成本高，且有氢解高危工艺不利于工业化生产的技术问题。
为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1) N-芴甲氧羰基-L-谷氨酸加入DMF中，加入DIEA搅拌，之后加入重排酰化剂并加热反应，之后加入酸调节pH值水解反应，TLC跟踪监测进程，之后加乙酯萃取，再经水洗、盐水洗、结晶得N-芴甲氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸；
(2) 将DDE加入DMF中，之后加入DMAP，再加入乙酰基供体搅拌，之后加入催化缩水剂，进行醇化反应，TLC跟踪检测进程反应好后，处理后得1-(4,4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-乙醇；
(3) 将N-芴甲氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸和1-(4,4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-乙醇混合在有机碱催化下制得(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸。
所述步骤（1）中，N-芴甲氧羰基-L-谷氨酰胺、二异丙基乙胺和重排酰化剂的物质的量比为1:1.5:（1-2），所述反应时间为12-24h，所述反应温度为40-60℃，所述的pH值范围为1-3；优选pH=3。
所述步骤（1）中所述重排酰化剂为：DPPA、NaN3或羟基（苯磺酸基）碘代苯中的一种，优选DPPA。所述酸为盐酸。
所述步骤（2）中，DDE、乙酰基供体、催化缩水剂的物质的量的比为1:（3-4）:（1-2），反应时间为24-48h，反应温度为25-35℃。
所述步骤（2）中所述乙酰基供体为：醋酐、冰醋酸或乙酰乙酸乙酯中的一种，优选冰醋酸，所述催化缩水剂为：DCC、TBTU或HBTU中一种，优选DCC。
所述步骤（3）中，所述N-芴甲氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸和1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-乙醇及有机碱的物质的量比为：1:（1-2）:（0.75-1.25），反应时间为16-24h；所述反应温度为20-30℃；所述有机碱为：三乙胺、DIEA或吡啶中的一种，优选DIEA。
所述TLC跟踪检测进程的条件：1）正丁醇：冰醋酸：水体积比=4:1:1；2）三氯甲烷:甲醇:乙酸体积比=90:8:2。
本发明的有益技术效果：(1)简化了步骤，由原先的5步反应简化为3步反应，总产率提高15%以上；（2）用便宜易得的谷氨酸代替较贵的谷氨酰胺降低了成本；（3）避开使用催化氢化工艺既降低了成本也降低了危险性，（4）使用DDE-OH代替DDE-CL 降低了原料的制备和保持难度；。故经济效益明显增加，工艺难易程度优势明显，更适合大批量生产。
附图说明
图1为本发明产品的质谱图。
图2为本发明产品的色谱图。
图3为本发明产品的核磁谱图。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，但本发明的实施方式不限于此。
实验所用主要检测仪器：
1、岛津20A
2、检验条件：色谱柱：4.6*250㎜，sinochrom ODS-BP 5μm
3、检测波长：220nm
4、流动相：A： 0.1%质量百分浓度三氟乙酸溶液
B：0.1%质量百分浓度三氟乙酸乙腈混合溶液
5、流速：1.0ml/min
6、柱温：25℃。
实施例1
（1）在反应瓶中加入N-芴甲氧羰酰基-L-谷氨酸184.7g(0.5mol),之后加入923.5ml的DMF，再加入97g（0.75mol） DIEA和137.6g（0.5mol） DPPA搅拌,加热至40℃反应24h，TLC跟踪监测反应进程，反应完成后加入6N盐酸水调节体系pH值为3，并至反应完全，之后处理加乙酸乙酯结晶得到fmoc-dab-OH 109.6g（0.32mol），产率64.4%，放置待用；
（2）将100g(0.71mol) 5,5-二甲基-1,3-环己二酮加入反应瓶中，之后加入86.7g(0.71mol)DMAP,再加入500ml DMF并搅拌溶解，冰盐浴降温，之后加入217.5g(2.13mol)冰醋酸，并加入292.9g（1.42mol）DCC（溶解在878.8ml的DMF中），加完后升温至25℃反应48h，TLC检测反应完成后，处理制备得到干重 84.5g，即为DDE-OH，密封保存待下步反应用；
（3）将109.6g（0.32mol） fmoc-dab-OH 加入反应器中，之后加入1096ml 无水乙醇，再加入116.6g （0.64mol）DDE-OH，之后用31g（0.24mol）DIEA，之后升温至30℃反应24h，TLC跟踪反应，反应完成后，经乙酯石油醚混合液洗涤2次，柠檬酸酸化醋酸乙酯萃取，并经柠檬酸水洗、水洗、饱和盐水洗 干燥浓缩，并加石油醚结晶得到白色固体，经核磁、质谱（参见图1、图3）确定，即为fmoc-dab(DDE)-OH，烘干得91.2g，得率56.1%。
实施例2
（1） 在反应瓶中加入N-芴甲氧羰酰基-L-谷氨酸100g(0.27),之后加入500ml的DMF，再加入52.5g （0.41mol）DIEA和111.5g （0.41mol）DPPA搅拌,加热至50℃反应18h，TLC跟踪监测反应进程，反应完成后加入6N盐酸水调节体系pH值为3，并至反应完全，之后处理加乙酸乙酯结晶得到fmoc-dab-OH 70.5g（0.21mol），产率76.5%，放置待用；
（2）将100g(0.71mol) 5,5-二甲基-1,3-环己二酮加入反应瓶中，之后加入86.7g(0.71mol)DMAP,再加入500ml DMF并搅拌溶解，冰盐浴降温，之后加入253.7g(2.485mol)冰醋酸，并加入219.7g（1.065mol）DCC（溶解在660ml的DMF中），加完后升温至30℃反应36h，TLC检测反应完成后，处理制备得到干重 100.1g，即为DDE-OH，密封保存待下步反应用；
（3）将70.5g（0.21mol） fmoc-dab-OH 加入反应器中，之后加入705ml 无水乙醇，再加入57.4g （0.32mol）DDE-OH，之后用27.1g（0.21mol）DIEA，之后升温至25℃反应20h，TLC跟踪反应，反应完成后，经乙酯石油醚混合液洗涤2次，柠檬酸酸化醋酸乙酯萃取，并经柠檬酸水洗、水洗、饱和盐水洗 干燥浓缩，并加石油醚结晶得到白色固体，经核磁、质谱确定，即为fmoc-dab(DDE)-OH，烘干得80.5g，得率77%。
实施例3
（1）在反应瓶中加入N-芴甲氧羰酰基-L-谷氨酸300g(0.81mol),之后加入1500ml的DMF，再加入157.5g DIEA和447g DPPA搅拌,加热至60℃反应12h，TLC跟踪监测反应进程，反应完成后加入6N盐酸水调节体系pH值为3，并至反应完全，之后处理加乙酸乙酯结晶得到fmoc-dab-OH 193.6g（0.57mol），产率70%，放置待用；
（2）将200g(1.42mol) 5,5-二甲基-1,3-环己二酮加入反应瓶中，之后加入173.4g(1.42mol)DMAP,再加入1000ml DMF并搅拌溶解，冰盐浴降温，之后加入579.9g(5.68mol)冰醋酸，并加入292.9g（1.42mol）DCC（溶解在878.8ml的DMF中），加完后升温至35℃反应24h，TLC检测反应完成后，处理制备得到干重 176.5g，即为DDE-OH，密封保存待下步反应用；
（3）将193.6g（0.57mol） fmoc-dab-OH 加入反应器中，之后加入1936ml 无水乙醇，再加入103.8g （0.57mol）DDE-OH，之后用92.1g（0.71mol）DIEA，之后升温至20℃反应16h，TLC跟踪反应，反应完成后，经乙酯石油醚混合液洗涤2次，柠檬酸酸化醋酸乙酯萃取，并经柠檬酸水洗、水洗、饱和盐水洗 干燥浓缩，并加石油醚结晶得到白色固体，经核磁、质谱确定，即为fmoc-dab(DDE)-OH，烘干得196.5g，得率68.5%。
实施例4
（1）在反应瓶中加入N-芴甲氧羰酰基-L-谷氨酸184.7g(0.5mol),之后加入923.5ml的DMF，再加入64.6g DIEA和206.4g DPPA搅拌,加热至40℃反应24h，TLC跟踪监测反应进程，反应完成后加入6N盐酸水调节体系pH值为3，并至反应完全，之后处理加乙酸乙酯结晶得到fmoc-dab-OH 109.4g（0.32mol），产率64.2%，放置待用；
（2）将140.1g(1mol) 5,5-二甲基-1,3-环己二酮加入反应瓶中，之后加入134.4g(1.1mol)DMAP,再加入700ml DMF并搅拌溶解，冰盐浴降温，之后加入357.4g(3.5mol)冰醋酸，并加入309.4g（1.5mol）DCC（溶解在928.4ml的DMF中），加完后升温至30℃反应36h，TLC检测反应完成后，处理制备得到干重 114.7g，即为DDE-OH，密封保存待下步反应用；
（3）将109.4g（0.32mol） fmoc-dab-OH 加入反应器中，之后加入1100ml 无水乙醇，再加入87.5g （0.48mol）DDE-OH，之后用41.4g（0.32mol）DIEA，之后升温至25℃反应20h，TLC跟踪反应，反应完成后，经乙酯石油醚混合液洗涤2次，柠檬酸酸化醋酸乙酯萃取，并经柠檬酸水洗、水洗、饱和盐水洗 干燥浓缩，并加石油醚结晶得到白色固体，经核磁、质谱确定，即为fmoc-dab(DDE)-OH，烘干得97.4g，得率60%。
实施例5
（1） 在反应瓶中加入N-芴甲氧羰酰基-L-谷氨酸100g(0.27),之后加入500ml的DMF，再加入43.6g（0.34mol） DIEA和116.5（0.3mol）羟基（苯磺酸基）碘代苯搅拌,加热至40℃反应24h，TLC跟踪监测反应进程，反应完成后加入6N盐酸水调节体系pH值为3，并至反应完全，之后处理加乙酸乙酯结晶得到fmoc-dab-OH 107.4g（0.31mol），产率63.2%，放置待用；
（2）将140.1g(1mol) 5,5-二甲基-1,3-环己二酮加入反应瓶中，之后加入134.4g(1.1mol)DMAP,再加入700ml DMF并搅拌溶解，冰盐浴降温，之后加入204.1g(2mol)醋酐，并加入568.9g（1.5mol）HBTU（溶解在2280ml的DMF中），加完后升温至30℃反应36h，TLC检测反应完成后，处理制备得到干重 110.7g，即为DDE-OH，密封保存待下步反应用；
（3）将100g（0.29mol） fmoc-dab-OH 加入反应器中，之后加入1000ml 无水乙醇，再加入80.2g （0.44mol）DDE-OH，之后用44.5g（0.44mol）三乙胺，之后升温至25℃反应20h，TLC跟踪反应，反应完成后，经乙酯石油醚混合液洗涤2次，柠檬酸酸化醋酸乙酯萃取，并经柠檬酸水洗、水洗、饱和盐水洗 干燥浓缩，并加石油醚结晶得到白色固体，经核磁、质谱确定，即为fmoc-dab(DDE)-OH，烘干得89g，得率59.8%。
比较例：
（1）向2L三口瓶中加入100g L-谷氨酰胺，再加1L的水，用碳酸钠控制体系pH值到9，降温至T<0℃,再滴加入151.8g z-cl ，反应好处理好得到干品147g(0.52mol)，即为N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺，得率76.6%；
（2）将147g （0.52mol）z-gln-OH 和735ml的DMF加入2L反应瓶中,再加入251.2g（0.78mol）醋酸碘苯反应过夜，反应好后经乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，之后浓缩并加石油醚结晶，抽滤烘干得 102.1g（0.4mol） 即为 z-dab-OH ，得率：77.2%；
（3）将102.1g （0.4mol）z-dab-OH加入丙酮和水1:1（v/v）的混合液中，之后碳酸钠调节pH值8-9，再加入109.3g（0.6mol）DDE-OH ,室温下反应48h，之后用乙酸乙酯和石油醚洗涤杂质，柠檬酸酸化乙酸乙酯萃取、再经水洗、盐水洗，浓缩结晶，烘干得：123.1g 即为z-dab(DDE)-OH，得率73%；
（4）将123.1g z-dab(DDE)-OH 加入2L三口瓶中，之后加入1.2L甲醇，再加入6g钯炭，再补氮气通氢气反应2天，反应好后处理好得到干品53.5g，即为h-dab(DDE)-OH,得率：64%；
（5）将53.5g h-dab(DDE)-OH 悬浮于600ml丙酮和水1:1（v/v）的混合液中2L三口瓶中于，碳酸钠调节体系PH值为8-9，再加入70.3g fmoc-osu反应12h，反应完成后，处理好得到干品87.6g，即为fmoc-dab(DDE)-OH，得率：92%，总产率24.5%。经NMR、MS确定结构正确，HPLC：99.5%，见图2。
本发明所使用的缩写或英文全称的含义如下：
Fmoc-osu：芴甲氧羰基琥珀酰亚胺
Fmoc-cl：芴甲氧羰基氯
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
HPLC: 高效液相色谱
DDE:5,5-二甲基-1,3-环己二酮
DDE-OH：2-(1-羟基亚乙基)-5,5-二甲基-1,3-环己二酮
DPPA: 叠氮磷酸二苯酯
DCC: 二环己基碳二亚胺
TBTU: O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸
HBTU: O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯
z-gln-OH：N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺
z-dab-OH：Nα-苄氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸
NMR：核磁
MS:质谱。

Claims (10)

1.一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1) N-芴甲氧羰基-L-谷氨酸加入DMF中，加入DIEA搅拌，之后加入重排酰化剂并加热反应，之后加入酸调节pH值水解反应，TLC跟踪监测进程，之后加乙酯萃取，再经水洗、盐水洗、结晶得N-芴甲氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸；
(2) 将DDE加入DMF中，之后加入DMAP，再加入乙酰基供体搅拌，之后加入催化缩水剂，进行醇化反应，TLC跟踪检测进程反应好后，处理后得1-(4,4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-乙醇；
(3) 将N-芴甲氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸和1-(4,4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-乙醇混合在有机碱催化下制得(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸。
2.根据权利要求1所述一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，N-芴甲氧羰基-L-谷氨酰胺、二异丙基乙胺和重排酰化剂的物质的量比为1:1.5:（1-2），所述反应时间为12-24h，所述反应温度为40-60℃，所述的pH值范围为1-3。
3.根据权利要求1所述一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中所述重排酰化剂为：DPPA、NaN3或羟基（苯磺酸基）碘代苯中的一种，所述的酸为盐酸。
4.根据权利要求3所述一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，所述重排酰化剂为DPPA。
5.根据权利要求1所述一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，DDE、乙酰基供体、催化缩水剂的物质的量的比为1:（3-4）:（1-2），反应时间为24-48h，反应温度为25-35℃。
6.根据权利要求1所述一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中所述乙酰基供体为：醋酐、冰醋酸或乙酰乙酸乙酯中的一种，所述催化缩水剂为：DCC、TBTU或HBTU中一种。
7.根据权利要求6所述一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述乙酰基供体为醋酐，所述催化缩水剂为DCC。
8.根据权利要求1所述一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所述N-芴甲氧羰基-L-2,4-二氨基丁酸和1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-乙醇及有机碱的物质的量比为：1:（1-2）:（0.75-1.25），反应时间为16-24h；所述反应温度为20-30℃；所述TLC跟踪检测进程的条件：1）正丁醇：冰醋酸：水体积比=4:1:1；2）三氯甲烷:甲醇:乙酸体积比=90:8:2。
9.根据权利要求1所述一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所述有机碱为：三乙胺、DIEA或吡啶中的一种。
10.根据权利要求9所述一种(2S)-4-[[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸的制备方法，其特征在于，所述有机碱为DIEA。
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