CN115197281A - 依托泊苷中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了依托泊苷中间体的制备方法，包括如下内容：化合物SM1和化合物SM2在缚酸剂存在的条件下反应，然后在催化剂存在的条件下生成中间体M1；所述催化剂选自碱和/或醋酸锌。本发明方法合成路线短，操作简单，高效便捷，可显著降低生产成本和劳动强度，更适合实际生产应用，应用于依托泊苷的制备。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别是涉及依托泊苷中间体的制备方法。
背景技术
依托泊苷，是一种细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于晚S期或G2期，其作用位点是拓扑异构酶Ⅱ，形成一种药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，使DNA复制过程中产生的瞬间链的断裂难以修复，导致细胞产生依托泊苷剂量依赖性的DNA损伤，促进细胞凋亡。作为一种靶向DNA拓扑异构酶Ⅱ的药物，依托泊苷广泛用于治疗各种恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤和实体瘤。
依托泊苷最早在1966年首次合成，1983年获得美国FDA批准，在依托泊苷的生产制备中，式M所示结构的化合物是重要的中间体。
目前合成中间体M最常用的路线如下：
以4,6-O-乙缩醛葡萄糖为起始物料，采用Cbz选择性保护4,6-O-乙缩醛葡萄糖中的一个羟基，再用烷基酰氯(常用2,2-二氯乙酰氯)保护其它羟基，之后用Pd/C做催化剂脱除Cbz保护基得到中间体M；如专利CN108129525A、CN102180920A中公开的方案，均采用上述路线合成中间体M。
该类方法合成路线较长，操作复杂，直接导致生产效率较低且成本偏高，不适合大规模工业化生产，另外，该路线不可避免地会用到氢化釜等高压设备，不仅会增加设备成本，在工业化生产中更是具有较大的安全风险。
为了缩短反应路线，CN1337402A中公开了一种合成依托泊苷的新方法：
该方法通过TMS保护4,6-O-乙缩醛葡萄糖的三个羟基后，不用选择性地去保护，直接与4-去甲表鬼臼毒素进行缩合，虽然节省了反应步骤，但该反应会产生α构型的缩合产物和糖环其他位点的缩合产物，需要进行柱层析纯化，且纯化难度大，总收率也仅有约20％，不适合工业化生产。
可以看出，现有的合成依托泊苷中间体的方法，存在着操作繁琐复杂，安全风险高，产率低，成本高等问题，还有待改进。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种依托泊苷中间体的制备方法，能够高效合成依托泊苷中间体，步骤短，条件温和，适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：
提供一种依托泊苷中间体M1的制备方法，包括如下内容：
化合物SM1和化合物SM2在缚酸剂存在的条件下反应，然后在催化剂存在的条件下生成中间体M1；其中，R1、R2分别独立选自H、Cl；所述催化剂选自碱和/或醋酸锌；
所述缚酸剂，是指在反应体系中可结合反应中的酸性物质，促进反应进行的物质。
本发明方法的反应原理如下：
首先是化合物SM1与酰氯化合物SM2反应，化合物SM1中的3个羟基无差别地被保护，接着，在本发明特殊的反应条件下，四氢吡喃上与O原子相邻的羟基的保护基高选择性地脱除，成功制得了依托泊苷中间体M1。
由于现有合成依托泊苷中间体M的工艺中，大多需要先用Cbz选择性保护4,6-O-乙缩醛葡萄糖中的一个羟基，后续再选择性地脱掉Cbz保护基，这样的合成路线步骤较为冗长，其还会使用高压釜，增加操作难度。
本发明制备方法，直接采用同一种烷基酰氯保护4,6-O-乙缩醛葡萄糖中的三个羟基，接着成功实现了四氢吡喃环上氧临位羟基的保护基的选择性脱除，大大缩短了依托泊苷中间体的合成步骤。
更值得注意的是，本发明的两步反应是通过一锅法进行，第一步反应后无需任何后处理，直接添加物料进行第二步反应，且反应条件温和，无需使用任何高压设备，显著简化了生产工艺，提高了生产的安全性。
进一步地，所述碱选自有机碱和/或无机碱。
在本发明中，所述有机碱、无机碱中的“碱”是指碱性的物质，不局限于含有氢氧根基团的物质，则碳酸钠、碳酸钾等盐类物质属于本发明中的所述的无机碱。
进一步地，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、醇钠中的一种或几种，优选三乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或几种。
在本发明的具体实施方式中，所述有机碱选自三乙胺和/或甲醇钠。
所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、NH3中的一种或几种。
进一步地，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、NH3中的一种或几种。
在本发明的具体实施方式中，所述无机碱选自碳酸钠和/或NH3。
进一步地，所述化合物SM1：催化剂的质量用量比为1：0.02～0.2，优选为1：0.03～0.1，更优选为1：0.05。
根据前述缚酸剂定义，应当理解为，本领域所有的无机或有机的碱性物质均可以作为缚酸剂使用。
在本发明中，所述缚酸剂优选第二有机碱。
所述第二有机碱，应当理解为指代本领域所有的有机碱化合物，指代范围同“有机碱”；其中的“第二”，其作用仅在于与本发明催化剂中的“有机碱”区分，无其它限定作用。
进一步地，所述第二有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或几种。
在本发明的具体实施方式中，所述第二有机碱选自三乙胺和/或二异丙基乙胺。
在本发明的反应中，所述化合物SM1：缚酸剂的摩尔用量比为1：2～5，更优选为1：4～4.5。
在本发明的具体实施方式中，所述化合物SM1：缚酸剂的摩尔用量比为1：4.2。
进一步地，本发明依托泊苷中间体M1的制备方法包括如下内容：
(1)将化合物SM1、第一溶剂、缚酸剂、化合物SM2混合；
(2)将步骤(1)反应后的体系与催化剂、第二溶剂混合。
所述“将化合物SM1、第一溶剂、缚酸剂、化合物SM2混合”的混合方式和添加顺序不限，可以是依次将四种物质混合，也可以是同时加入，还可以是任意一种或几种混合后，再与剩余的原料混合等，本发明中其余类似情况同理。
本领域技术人员知晓，在合成工艺中，酰氯的添加及缩合反应时，通常都需要在低温下进行。
优选地，化合物SM1和化合物SM2(酰氯)反应时的反应温度为-10℃～10℃，优选-5℃～5℃。
在本发明的具体实施方式中，化合物SM1和化合物SM2反应时的反应温度为0℃～5℃。
进一步地，所述化合物SM1：化合物SM2的摩尔用量比为1：3～5。
在本发明的具体实施方式中，化合物SM1：化合物SM2的摩尔用量比为1：3。
进一步地，所述化合物SM2是分批次加入反应体系中的。
所述分批次加入，是指可以是以一定的或不同的加料速度在一段时间内将原料连续加入(例如滴加)，也可以是将需加入的原料分为若干份，在一定的时间内分若干次加入。
在本发明的具体实施方式中，是将化合物SM2滴加入反应液中。
在本发明的具体实施方式中，所述化合物SM2为乙酰氯或2,2-二氯乙酰氯。
进一步地，所述第一溶剂选自二氯甲烷、乙腈、DMF中的一种或几种。
在本发明的具体实施方式中，所述第一溶剂为二氯甲烷；
进一步地，所述化合物SM1：第一溶剂的质量体积比为1g：5mL～15mL，优选为1g：10mL。
进一步地，所述第二溶剂为质子溶剂。
进一步地，所述第二溶剂选自H2O、甲醇、乙醇中的一种或几种。
在本发明的具体实施方式中，所述第二溶剂为水和/或甲醇。
进一步地，所述化合物SM1：第二溶剂的质量体积比为1g：2mL～15mL，优选为1g：3mL～8mL。
在本发明的具体实施方式中，所述化合物SM1：第二溶剂的质量体积比为1g：5mL。
进一步地，步骤(2)是将步骤(1)反应后的液体体系与催化剂、第二溶剂混合。即，步骤(1)的体系充分反应后，通过固液分离手段除去其中的固体物质，剩余的液体体系与催化剂、第二溶剂混合进行后续反应。
进一步地，本发明制备方法还包括如下内容：将步骤(2)反应后的有机相分别用盐酸和水洗涤，干燥，移除溶剂。
在本发明中，步骤(2)反应后可能存在两种情况，第一种情况是第二溶剂与第一溶剂不互溶，步骤(2)反应后的体系为两相体系，此时需先分离出有机相，在进行洗涤、干燥等；第二种情况是第二溶剂与第一溶剂互溶，步骤(2)反应后的体系为有机相均相体系，此时可直接将有机相进行洗涤、干燥等。
移除溶剂后即得到中间体M的粗产品，由于本发明的反应体系非常简单，因此，该粗产品无需纯化即可直接用于后续反应，不会产生与最终产物难分离的杂质成分，可进一步简化依托泊苷的制备工艺。
当然，利用本发明方法制得中间体M1粗产品后，可以通过本领域常规的纯化手段如重结晶、柱层析等对中间体M1粗产品进行进一步地纯化，得到纯度更高的中间体M1产品，应当理解为也落入了本发明的保护范围。
在本发明中，所述盐酸是指HCl的水溶液。
进一步地，所述盐酸的摩尔浓度为0.1mol/L～5mol/L，优选0.5mol/L～3mol/L，更优选1mol/L～2mol/L。
本发明还提供了一种依托泊苷的制备方法，包括如下内容：采用上述本发明方法制备中间体M1。
通过本发明制备中间体M1的方法制备得到中间体M1后，即可通过现有的方法继续合成制备依托泊苷，但只要制备过程中采用了本发明方法制备中间体M1，均属于本发明保护的范围。
例如，可以是将中间体M1与SM3反应生成M2，再通过水解反应制备依托泊苷(如CN1025918C)：
进一步地，本发明依托泊苷的制备方法包括如下内容：
(I)采用本发明中的方法制备中间体M1；
(II)将中间体M1、SM3、第三溶剂混合，在-60℃～-30℃下分批次加入三氟化硼乙醚；
(III)将步骤(II)反应后的体系、脱保护剂、第四溶剂混合反应2～10h；所述脱保护剂选自吡啶和/或NH3，所述第四溶剂为质子溶剂；
进一步地，所述中间体M1：化合物SM3的摩尔用量比为1：0.8～1.5，优选为1：1；
所述中间体M1：三氟化硼乙醚的摩尔用量比为1：1～2，优选为1：1.6；
所述中间体M1：吡啶的摩尔用量比为1：2～8，优选为1：3～6.5，更优选为1：3.2；
所述第三溶剂选自二氯甲烷、乙腈中的一种或几种，优选二氯甲烷；
所述中间体M1：第三溶剂的质量体积比为1g：1mL～5mL，更优选为1g：2mL～3mL。
所述第四溶剂选自H2O、甲醇、乙醇中的一种或几种，优选水和/或甲醇；
所述中间体M1：第四溶剂的质量体积比为1g：0.5mL～3mL，优选为1g：1mL。
CN1025918C中公开的依托泊苷合成路线与本发明一致，但其制备化合物M2的反应完成后，需对反应体系进行后处理、重结晶得到化合物M2，在85℃使化合物M2在醋酸锌在作用下脱保护得到依托泊苷。
本发明制备依托泊苷的方法，虽然后续路线与专利CN1025918C一致，但本发明是采用中间体M2一锅法制备依托泊苷，在制得化合物M2后，无需进行任何后处理，直接通过加入吡啶和质子溶剂混合实现了化合物M2的脱保护，制得依托泊苷，简化了生产工艺和操作难度，脱保护过程无需加热，可进一步降低生产成本。
进一步地，通过一锅法制得依托泊苷粗产品后，再采用常规重结晶依托泊苷粗产品的方法进行重结晶(如CN1025918C中采用甲醇重结晶)，即可得到高纯度的依托泊苷。
本发明的有益效果是：
(1)本发明可高选择性地脱除特定保护基得到中间体M1，通过一锅法直接制备，条件温和，相较于现有技术极大地缩短了反应路线，简化了生产工艺，安全性高，还可有效地降低生产成本，更适合实际生产应用。
(2)本发明可通过中间体M1为反应物，可以一锅法直接制备依托泊苷，相较于现有技术简化了生产工艺，降低了成本。
(3)采用本发明方法制备依托泊苷，在实际操作中仅需两锅反应即可制得依托泊苷，且仅在最终制得依托泊苷后才需纯化，操作简单，可显著提高生产效率、降低生产成本和劳动强度，非常适合在大规模工业化生产中推广应用。
下面的缩写具有如下所示的意义：
DIPEA表示二异丙基乙胺；
TEA表示三乙胺；
DMF表示N,N-二甲基甲酰胺。
附图说明
图1是本发明制备的依托泊苷中间体M1-1的1H NMR谱图；
图2是本发明制备的依托泊苷的纯度检测图。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
2,3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4,6-O-乙叉-D-吡啶葡萄糖(M1-1)的制备：
合成路线：
实施例1
在500ml单口瓶内加入20.0g 4,6-O-乙叉-D-吡啶葡萄糖(SM1)、52.8g DIPEA(4.212eq.)和200ml二氯甲烷，降温至0～5℃搅拌，0～5℃缓慢滴加2,2-二氯乙酰氯42.89g(3.0eq.)，滴完后保温搅拌0.5小时，过滤，滤液中加入1％碳酸钠水溶液100ml室温搅拌反应5小时，静置分出有机相，加盐酸(1mol/L)30ml和水30ml各洗一次，有机相加无水硫酸钠干燥，30℃减压浓缩，得2,3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4,6-O-乙叉-D-吡啶葡萄糖(M1-1)39.3g(HPLC纯度为92.2％)，收率87％。
本实施例制得的中间体M1-1核磁谱图见图1。
1HNMR(400Hz，DMSO)δ7.45(d，J＝8.0Hz，1H，OH)，6.95(t，J＝4.0Hz，2H，COCHCl2),5.44(m，1H，3-H),5.33(m，1H，2-H),4.96(m，1H，7-H),4.78(m，1H，7-H),4.03(m，1H，4-H),3.78(m，2H，6-H),3.56(m，1H，5-H),1.20(m，3H，8-H)
实施例2
在500ml单口瓶内加入20.0g 4,6-O-乙叉-D-吡啶葡萄糖(SM1)、41.2g TEA(4.212eq.)和200ml二氯甲烷，降温至0～5℃搅拌，0～5℃缓慢滴加2,2-二氯乙酰氯42.89g(3.0eq.)，滴完后保温搅拌0.5小时，过滤，滤液中加入1％三乙胺甲醇溶液100ml室温搅拌反应2小时，加盐酸(1mol/L)30ml和水30ml各洗一次，有机相加无水硫酸钠干燥，30℃减压浓缩，得2,3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4,6-O-乙叉-D-吡啶葡萄糖(M1-1)39.5g(HPLC纯度为90.3％)，收率86％。
实施例3
在500ml单口瓶内加入20.0g 4,6-O-乙叉-D-吡啶葡萄糖(SM1)、41.2g TEA(4.2eq.)和200ml二氯甲烷，降温至0～5℃搅拌，0～5℃缓慢滴加2,2-二氯乙酰氯42.89g(3.0eq.)，滴完后保温搅拌0.5小时，过滤，滤液中加入1％乙酸锌水溶液100ml，室温搅拌反应3小时，静置分出有机相，加盐酸(1mol/L)30ml和水30ml各洗一次，有机相加无水硫酸钠干燥，30℃减压浓缩，得2,3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4,6-O-乙叉-D-吡啶葡萄糖(M1-1)36.3g(HPLC纯度为89.1％)，收率78％。
2,3-双-O-乙酰基-4,6-O-乙叉-D-吡啶葡萄糖(M1-2)的制备：
合成路线：
实施例4
在500ml单口瓶内加入20.0g 4,6-O-乙叉-D-吡啶葡萄糖、41.2g TEA(4.2eq.)和200ml二氯甲烷，降温至0～5℃搅拌，0～5℃缓慢滴加乙酰氯22.84g(3.0eq.)，滴完后保温搅拌0.5小时，过滤，滤液中加入1％氨水溶液100ml，室温搅拌反应14小时，静置分出有机相，加盐酸(2mol/L)30ml和水30ml各洗一次，有机相加无水硫酸钠干燥，30℃减压浓缩，得2,3-双-O-乙酰基-4,6-O-乙叉-D-吡啶葡萄糖26.0g(HPLC纯度为93.6％)，收率86％。
实施例5
在500ml单口瓶内加入20.0g 4,6-O-乙叉-D-吡啶葡萄糖、41.2g TEA(4.2eq.)和200ml二氯甲烷，降温至0～5℃搅拌，0～5℃缓慢滴加乙酰氯22.84g(3.0eq.)，滴完后保温搅拌0.5小时，过滤，滤液中加入1％甲醇钠甲醇溶液200ml，室温搅拌反应9小时，加盐酸30ml和水30ml各洗一次，有机相加无水硫酸钠干燥，30℃减压浓缩，得2,3-双-O-乙酰基-4,6-O-乙叉-D-吡啶葡萄糖27.1g(HPLC纯度为92.9％)，收率89％。
依托泊苷的制备：
合成路线：
实施例6
在500ml单口瓶中加入10.8g实施例1制备的2,3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4,6-O-乙叉-D-吡啶葡萄糖(M1-1)(纯度92.2％，约含10g纯品)、10.0g 4-去甲表鬼臼毒素(SM3)(1.07eq.)和20ml二氯甲烷，冷却至-50℃滴加5.3g三氟化硼乙醚溶液(1.60eq.)，搅拌2小时后，加入吡啶(3.2eq)、水(10ml)，室温下搅拌反应3小时，分出有机相干燥、过滤、减压浓缩至干，得依托泊苷粗品19.6g。
在500ml单口瓶中加入19.6g依托泊苷粗品和200ml甲醇，升温至50℃溶解，搅拌2小时后降温析晶，过滤、干燥，得依托泊苷9.2g(HPLC纯度为99.2％)，收率67％。
本实施例制得的依托泊苷纯度检测谱图见图2，可以很直观地看出本发明制备得到的依托泊苷具备高纯度。
将实施例2、3制得的2,3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4,6-O-乙叉-D-吡啶葡萄糖粗品用本实施例相同的方法制备依托泊苷，结果表明，均能得到纯度大于99％的依托泊苷产品。
实施例7
在500ml单口瓶中加入7.3g实施例5制备的2,3-双-O-(2,2-乙酰基)-4,6-O-乙叉-D-吡啶葡萄糖(M1-2)(纯度92.9％，约含6.8g纯品)、10.0g 4-去甲表鬼臼毒素(SM3)(1.07eq.)和20ml二氯甲烷，冷却至-50℃滴加5.3g三氟化硼乙醚溶液(1.60eq.)，搅拌2小时后，加入22～25％氨水10ml(约6.0eq)，室温下搅拌反应3小时，分出有机相干燥、过滤、减压浓缩至干，得依托泊苷粗品16.3g。
在500ml单口瓶中加入16.3g依托泊苷粗品和200ml甲醇，升温至50℃溶解，搅拌2小时后降温析晶，过滤、干燥，得依托泊苷8.9g(HPLC纯度为99.0％)，收率65％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种依托泊苷中间体M1的制备方法，其特征在于，包括如下内容：
化合物SM1和化合物SM2在缚酸剂存在的条件下反应，然后在催化剂存在的条件下生成中间体M1；其中，R1、R2分别独立选自H、Cl；所述催化剂选自碱和/或醋酸锌；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自有机碱和/或无机碱；
进一步地，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、醇钠中的一种或几种，优选三乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或几种，更优选三乙胺和/或甲醇钠；
所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、NH3中的一种或几种，优选碳酸钠、碳酸钾、NH3中的一种或几种，更优选碳酸钠和/或NH3；
进一步地，所述化合物SM1：催化剂的质量用量比为1：0.02～0.2，优选为1：0.03～0.1，更优选为1：0.05。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自第二有机碱；
进一步地，所述第二有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或几种，优选三乙胺和/或二异丙基乙胺；
进一步地，所述化合物SM1：缚酸剂的摩尔用量比为1：2～5，更优选为1：4～4.5，更优选为1：4.2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下内容：
(1)将化合物SM1、第一溶剂、缚酸剂、化合物SM2混合；
(2)将步骤(1)反应后的体系与催化剂、第二溶剂混合；
优选地，化合物SM1和化合物SM2反应时的反应温度为-10℃～10℃，优选-5℃～5℃，更优选0℃～5℃。
5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物SM1：化合物SM2的摩尔用量比为1：3～5，优选为1：3；
进一步地，所述化合物SM2是分批次加入反应体系中的；
进一步地，是将化合物SM2滴加入反应液中；
优选地，所述化合物SM2为乙酰氯或2,2-二氯乙酰氯。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂选自二氯甲烷、乙腈、DMF的一种或几种，优选二氯甲烷；
进一步地，所述化合物SM1：第一溶剂的质量体积比为1g：5mL～15mL，优选为1g：10mL。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为质子溶剂；
进一步地，所述第二溶剂选自H2O、甲醇、乙醇的一种或几种，优选水和/或甲醇；
进一步地，所述化合物SM1：第二溶剂的质量体积比为1g：2mL～15mL，优选为1g：3mL～8mL，更优选为1g：5mL。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)是将步骤(1)反应后的液体体系与催化剂、第二溶剂混合；
进一步地，所述依托泊苷中间体M1的制备方法还包括如下内容：将步骤(2)反应后的有机相分别用盐酸和水洗涤，干燥，移除溶剂；
进一步地，所述盐酸的摩尔浓度为0.1mol/L～5mol/L，优选0.5mol/L～3mol/L，更优选1mol/L～2mol/L。
9.一种依托泊苷的制备方法，其特征在于，包括如下内容：采用权利要求1～9任一项所述的方法制备中间体M1；
进一步地，将中间体M1与SM3反应生成M2，再通过水解反应生成依托泊苷：
10.根据权利要求9所述依托泊苷的制备方法，其特征在于，包括如下内容：
(I)采用权利要求1～8任一项所述的方法制备中间体M1；
(II)将中间体M1、SM3、第三溶剂混合，在-60℃～-30℃下分批次加入三氟化硼乙醚；
(III)将步骤(II)反应后的体系、脱保护剂、第四溶剂混合反应2～10h；所述脱保护剂选自吡啶和/或NH3，所述第四溶剂为质子溶剂；
进一步地，所述中间体M1：化合物SM3的摩尔用量比为1：0.8～1.5，优选为1：1；
所述中间体M1：三氟化硼乙醚的摩尔用量比为1：1～2，优选为1：1.6；
所述中间体M1：脱保护剂的摩尔用量比为1：2～8，优选为1：3～6.5，更优选为1：3.2；
所述第三溶剂选自二氯甲烷、乙腈的一种或几种，优选二氯甲烷；
所述中间体M1：第三溶剂的质量体积比为1g：1mL～5mL，更优选为1g：2mL～3mL；
所述第四溶剂选自H2O、甲醇、乙醇中的一种或几种，优选水和/或甲醇；
所述中间体M1：第四溶剂的质量体积比为1g：0.5mL～3mL，优选为1g：1mL；
进一步地，还包括重结晶步骤。
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