WO2003080611A1 - Derives spiro et inhibiteurs de molecules d'adhesion les contenant en tant que principe actif - Google Patents

Derives spiro et inhibiteurs de molecules d'adhesion les contenant en tant que principe actif Download PDF

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WO2003080611A1
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unsubstituted
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Takeshi Ishigaki
Koji Taniguchi
Mie Kainoh
Hiroyuki Meguro
Yoko Ishizaka
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Toray Industries, Inc.
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a spiro derivative and an adhesion molecule inhibitor containing the same as an active ingredient.
  • the present invention relates to a novel spiro derivative useful as an adhesion molecule inhibitor, particularly a VLA-4 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an adhesion molecule inhibitor containing the active ingredient as an active ingredient, particularly a VLA-4 inhibitor,
  • the present invention relates to a therapeutic agent for an inflammatory disease containing the same as an active ingredient.
  • Adhesion molecules are involved in cell-cell and cell-cell and intercellular matrix adhesion, and are involved in cell migration and cell activation.
  • the intedarin family is an adhesion molecule expressed on leukocytes such as lymphocytes, monocytes, basophils, and eosinophils, and has a heterodimer structure in which chains and three chains are non-covalently bonded.
  • VLA-4 very late antigen-4
  • a member of the integrin family is classified into several subfamilies according to the / 3 chain molecular species (Cell, 76, 301 (1994)).
  • VLA-4 vascular cell adhesion molecule-1
  • CS-1 fibronectin type III connective segment in the extracellular matrix.
  • VLA-4 on leukocytes interacts with these ligands and is involved in cell functions such as cell adhesion, migration and invasion outside the blood vessel, infiltration, differentiation, and proliferation (Springer Semin I face unopathol. , ⁇ , 379 (1995)).
  • the amino acid sequence of the binding site for VLA-4 in the CS-1 region has been reported to be the amino acid 3 residue (LDV) of leucine (Leu) -aspartic acid (Asp) -valine (Val) ( L Cell. Biol., 124, 601 (1994)). It has been reported that CS-1 peptide or a derivative of LDV inhibits the binding between VLA-4 and ligand similarly to the above-mentioned antibodies and is effective against asthma and arthritis models (J. Clin. Invest. 94. 655 (1994); Pro atl. Acad. Sci. USA, 88. 9072 (1991)).
  • VCAM-1 The binding site of VCAM-1 to VLA-4 is located in domain 1 and domain 4, of which the amino acid sequence on the CD loop, daltamin (Gin) -isoleucine (lie) -asparaginate (Asp) -serine Mutation of VCAM-1 has shown that (Ser) -proline (Pro) -leucine (Leu) is important for binding to VLA-4 (L Cell Biol., 125, 1395 (1994); J. Cell Biol., 124, 601 (1994); J. Cell Biol., 125, 215 (1994); J. Cell Science, 107, 2127 (1994)). Also, JH WANG et al.
  • adhesion molecules VLA-4 and VCAM-1 are mainly involved in the process of leukocyte accumulation at the inflammatory site, and therefore a novel compound having an adhesion inhibitory activity between VLA-4 and VCAM-1 Is considered to suppress the accumulation of leukocytes in inflammatory sites, and is likely to be an effective therapeutic agent for the above diseases.
  • An object of the present invention is to prevent inflammatory diseases caused by infiltration of leukocytes such as monocytes, lymphocytes, and eosinophils by finding substances that inhibit cell infiltration through adhesion molecules, particularly adhesion molecules VLA_4, and To enable treatment.
  • leukocytes such as monocytes, lymphocytes, and eosinophils
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that a specific spiro derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an activity of inhibiting cell adhesion through an adhesion molecule, particularly an adhesion molecule VLA-4, The present invention has been completed.
  • the present invention includes the following inventions.
  • 1 and m each independently represent an integer of 0 to 2
  • n an integer of 1 to 3
  • A represents one C ( ⁇ ) — or one S (O) 2 —
  • B represents one CH 2 — or one NH—
  • R 2 is hydrogen or C :! ⁇ 6 represents a linear alkyl group
  • R 3 is hydrogen, C 1-6 linear alkyl group, C 3-8 branched alkyl group, aryl group, homoallyl group, C 3-8 cycloalkyl-C 1-8 alkyl group, unsubstituted or substituent group E
  • R 4 is a C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkenyl group, a C 2-8 alkynyl group, a Cy, a Cy—C 1-8 alkyl group, a Cy—C 2-8 alkenyl group, a Cy— C2-8 alkynyl group, Ar, Ar—C:! -8 alkyl group, Ar—C2-8 alkenyl group or Ar_C2-8 alkynyl group,
  • R 4 an alkyl group, an alkenyl group and an alkynyl group are
  • It may be linear or branched, and may be substituted with 1 to 4 independently selected R 5 ,
  • Cy is 1-4 optionally substituted with R 6 C 3 to 8 cycloalkyl group which may optionally be substituted with one to four R 6, 1-4 selected independently A 3- to 8-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom (however, a hetero atom is not directly bonded to A);
  • Ar is 1-5 a phenyl group which may be substituted with R 7, optionally substituted with 1-5 R 7 substitution which may have a naphthyl group, or with 1-5 R 7 Independently selected 5 to 8 membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group containing 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur atoms (however, the hetero atom is directly bonded to A None)
  • R 5 is a halogen, a trifluoromethyl group, —OR a or —SR a ,
  • Ra is hydrogen, Cl-8 alkyl, aryl, homoallyl, trifluoromethyl, phenyl or benzyl;
  • R b , 1 ( : and 1 € 1 are each independently hydrogen, C 1-8 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 3-8 cycloalkyl-C 1-8 alkyl group, unsubstituted Or a phenyl group substituted with at least one substituent of Substituent Group E, an unsubstituted or benzyl group substituted with at least one substituent of Substituent Group E, an unsubstituted or substituted group A phenethyl group substituted with at least one substituent of E, an unsubstituted or styryl group substituted with at least one substituent of Substituent Group E, or an unsubstituted or at least one substitution of Substituent Group E Group or a naphthylmethyl group which is unsubstituted or substituted with at least one substituent of the substituent group E.
  • R 4 is a C 1-7 linear alkyl group, a C 3-9 branched alkyl group, an adamantyl group, 0-2 halogens, a Cl-8 alkyl group, a Cl-8 alkoxy group, cyano A benzyl or phenethyl group substituted with a nitro, hydroxyl, amino, or tetrazolyl group;
  • X 2 and Y 2 are independently hydrogen, halogen, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, an amino group or tetrazolyl Represents a group
  • R 8 is a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a linear alkyl acyl group having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkyl acyl group having 3 to 8 carbon atoms, carbon A cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms, a linear alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a branched alkylsulfonyl group having 3 to 8 carbon atoms, or
  • 1 and m each independently represent an integer of 0 to 2
  • n an integer of 1 to 3
  • A represents one C (O) one or one S ( ⁇ ) 2 —
  • B represents —CH 2 — or one NH—
  • X independently represents hydrogen, halogen, a Cl-8 alkyl group, a trifluoromethyl group, a Cl-8 alkoxy group, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, an amino group or a tetrazolyl group;
  • R 2 represents hydrogen, a C 1-6 linear alkyl group
  • R 3 is hydrogen, C 1-6 linear alkyl group, C 3-8 branched alkyl group, aryl group, homoallyl group, C 6-10 cycloalkylalkyl group, unsubstituted or at least one group of substituent group E
  • R 4 is a C 3-8 cycloalkyl group optionally substituted with 1-4 R 6 , 1-4 independently selected with 1-4 R 6 , independently selected 1-4 A 3- to 8-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing a nitrogen atom or an oxygen atom (a hetero atom is not directly bonded to A); Up to 4 tetrahydrothiophene or tetrahydrothiopyran groups optionally substituted with R 6 , 3 to 5 phenyl groups optionally substituted with 7 , 1 to 4 substituted with R 7 A 5- to 8-membered naphthyl group, which may be substituted with 1 to 4 R 7 , including 1 to 4 independently selected nitrogen, oxygen or sulfur atoms A monocyclic or bicyclic heteroaryl group, a C 3-8 cycloalkyl-C 1-8 alkyl group, or 1-4 independently selected from R 6 , independently selected 1-4 Represents a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic ring containing
  • R 6 and R 7 are each independently a halogen, a trifluoromethyl group, one OR a , one SR a , a C 1-8 alkyl group, a C 2-8 alkenyl group, a C 2-8 alkynyl group, a C 3-8 Cycloalkyl-C 1-8 alkyl group, cyano group, nitro group,
  • R a is hydrogen, C 1-8 alkyl group, aryl group, homoallyl group, trifluoromethyl group, phenyl group or benzyl group;
  • R b ! ⁇ And scale independently represent hydrogen, a C1-8 alkyl group, a C3-8 cycloalkyl group, a C3-8 cycloalkyl-C1-8 alkyl group, Or a phenyl group substituted with at least one substituent of the substituent group E, an unsubstituted or benzyl group substituted with at least one substituent of the substituent group E, an unsubstituted or substituted group E
  • a phenethyl group substituted with at least one substituent of the following, an unsubstituted or styryl group substituted with at least one substituent of the substituent group E, and an unsubstituted or at least one substituent of the substituent group E Represents a naphthyl group substituted by, or a naphthylmethyl group substituted or substituted or substituted by at least one substituent of Group E. ] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A represents one C (O) — or one S (O) 2 —
  • R 4 is a C 3-8 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 4 R 6 (R 6 is the same as defined in the above (2)), and 3 to 5 R 7 A phenyl group (R 7 has the same definition as in the above (2)), a naphthyl group optionally substituted with 1 to 4 R 7 (R 7 has the same definition as in the above (2)), 1 to 4 Formula IV optionally substituted with R s
  • R 6 has the same definition as the above (2), wherein p represents an integer of 0 to 5, and q represents
  • R 6 has the same definition as the above (2), wherein r represents an integer of 0 to 5, s represents an integer of 0 to 2, R 9 represents hydrogen, C 1-8 alkyl , One S ⁇ 2 R 3 ⁇ 4 , one S ⁇ 2 NR c R d , one C (O) R b , — C (O) OR b , — C (O) NR c R d , unsubstituted or substituted A phenyl group substituted with at least one substituent of group E, an unsubstituted or benzyl group substituted with at least one substituent of group E, and an unsubstituted or at least one group of group E; A phenethyl group substituted with a substituent, an unsubstituted or styryl group substituted with at least one substituent of the substituent group E, an unsubstituted or naphthyl group substituted with at least one substituent of the substituent group E, or It represents at least
  • R 6 is the same definition as in the above (2), wherein t represents an integer of 0 to 4, u represents an integer of 0 to 2, and represents hydrogen, a C 1-8 alkyl group.
  • R 4 is a compound of the formula IV (where p and Q have the same definitions as in the above (3)), a formula V (where r and s have the same definitions as the above (3), and R 9 is , hydrogen, C L ⁇ 8 alkyl group, an S0 2 R b or single C ( ⁇ ) R b, R b is, C L ⁇ 8 alkyl group, at least one of the substituents a substituted or substituent group E Represents a substituted phenyl group, or a benzyl group substituted or substituted with at least one substituent of the substituent group E, wherein the substituent group E is the same as the definition in the above (2)), or a formula VI (In the formula, t and u have the same definition as in the above (3), and R 10 is hydrogen, a Cl-8 alkyl group, a substituent or at least one substituent of substituent group E.
  • R 3 is hydrogen, a C6 straight-chain alkyl group, a C3-8 branched alkyl group or a benzyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Acceptable salt.
  • An adhesion molecule inhibitor comprising, as an active ingredient, the spiro derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (14).
  • a medicament comprising the spiro derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (14) as an active ingredient.
  • a therapeutic drug for an inflammatory disease comprising as an active ingredient the spiro derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (14).
  • the present invention provides a method for inhibiting an adhesion molecule, comprising administering to a patient an effective amount of the above spiro derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further, the present invention provides the use of the above spiro derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a medicament. Furthermore, the present invention provides the use of the above spiro derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing an adhesion molecule inhibitor.
  • a novel substance that inhibits cell infiltration has been provided, which has enabled the prevention and treatment of inflammatory diseases caused by leukocyte infiltration such as monocytes, lymphocytes, and eosinophils.
  • the spiro derivative of the present invention is represented by the general formula I.
  • 1 and m each represent an integer of 0 to 2.
  • n an integer of 1 to 3.
  • A represents _ C (O) — or one S ( ⁇ ) 2 —.
  • B represents —CH 2 — or 1 NH—.
  • ⁇ and ⁇ are independently hydrogen, octogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), Cl-8 alkyl group (methyl group, ethyl group, n-propyl group, 1-methylethyl group, etc.) Trifluoromethyl group, C1-8 alkoxy group (methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, 1-methylethoxy group, etc.), cyano group, nitro group, hydroxyl group, amino group or tetrazolyl group (for example, 5- Tetrazolyl group, 1-tetrazolyl group).
  • R 2 represents hydrogen or a C 6 straight-chain alkyl group (methyl group, ethyl group, ⁇ -propyl group, n-butyl group, n-pentyl group or n-hexyl group).
  • R 3 is hydrogen, C 1-6 linear alkyl group (methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group or n-hexyl group), C 3-8 branched alkyl group ( 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 3,5-dimethylhexyl , 3,6-dimethylhexyl group, 4,5-dimethylhexyl group, etc.), aryl group, homoallyl group, C3-8 cycloalkyl-C1-8 alkyl group (cyclopropylmethyl group, cyclopropylethyl) Group
  • Naphthylmethyl group (naphthylmethyl group, (2-cyanonaphthyl) methyl group, (2-hydroxynaphthyl) methyl group, (2-cyclonaphthyl) methyl group, (2-nitronaphthyl) methyl group, (2-aminonaphthyl) methyl group ) Methyl group, (2-bromonaphthyl) methyl group, (2-fluoronaphthyl group) methyl group, (2-tetrazolylnaphthyl) methyl group, (2, 8-dihydroxynaphthyl) methyl group, (2, 8-dimethoxy) (Naphthyl) methyl group, (2,8-dichloronaphthyl) methyl group, (2,8-dinitronaphthyl) methyl group, (2,8-dimethylnaphthyl) methyl group, etc.
  • Substituent group E includes halogen, Cl-8 alkyl groups (methyl group, ethyl group, 1-methylethyl group, 1, tridimethylethyl group, propyl group, trimethylpropyl group, 2-methylpropyl group, butyl group, etc.
  • Cl-8 alkoxy group (methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, etc.), trifluoro L-methyl group, trifluoromethoxy group, Cl-8 alkylthio group (methylthio group, ethylthio group, propylthio group, etc.), cyano group, nitro group, hydroxyl group, amino group, C1-8 alkyl acyl group (acetyl group, propionyl Group, butyryl group, isoptyryl group, parryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, etc.), C:!
  • alkylacylamino group Asechiruamino group, a propionyloxy Rua amino group, Puchiriruamino group, Isopuchirirua amino group, valerylamino group, isovalerylamino group, etc. Piparoiruamino group), and represents a tetrazolyl group.
  • an alkyl group refers to an alkyl group And the number of carbon atoms in the alkyl group represents the number of carbon atoms in the alkyl moiety.
  • the “C 1-8 alkyl group” represented by R 4 may be linear or branched, and may be a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, an n- Xyl group, n-heptyl group, n-octyl group, 1-methylethyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, trimethylpentyl Group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1-methylhexyl group, 2-methylhexyl group, 3-methylhexyl group, 4-methylhexyl group, 5- Methylhexyl, 1,1-dimethylethyl, 2,2-dimethylpropyl, 3,5-dimethylhexyl, 3.6-dimethylhexyl,
  • the “C 2-8 alkenyl group” represented by R 4 may be linear or branched, and may be a vinyl group, a toppropenyl group, a butbutenyl group, a 1-pentenyl group, a 1-hexenyl group.
  • the “C 2-8 alkynyl group” represented by R 4 may be linear or branched, and may be an ethynyl group, a 1-propynyl group, a topynyl group, a toppentynyl group, a trihexynyl group, a 1-heptynyl group.
  • C y represented by R 4 is C 3 optionally substituted with 1-4 R 6 3-8 membered monocyclic containing 1 to 4 nitrogen, oxygen or sulfur atoms, which may be substituted with 1 to 4 cycloalkyl groups or 1 to 4 R 6 Or a bicyclic heterocyclic group (a hetero atom is not directly bonded to A).
  • C 3 to 8 cycloalkyl group represented by “C y” represents a cyclo propyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cycloheptyl group or Shikurookuchiru group cycloheteroalkyl hexyl group, the consequent opening.
  • a 3- to 8-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing 1 to 4 independently selected nitrogen, oxygen, or sulfur atoms represented by Cy J May be saturated or partially unsaturated; Pyran, tetrahydrothiopyran, chepan, thiocan, aziridine, azetidine, dihydropyrrol, pyrrolidine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, azepan, azocan, oxazolidin, thiazoline, imidazolidine, dihydrooxazole, dihydrothiazole Dihydroimidazole, dioxolane, dithiolane, oxathiolane, dioxane, dithian, hexahydropyrimidine, piperazine, dihydrooxazine, dihydrothiazine, tetrahydropyrimidine, oxhydrohydroindole, decahydroquinoline
  • R 4 "A r" is 1 to 5 substituents optionally substituted with R 7 Hue group, 1 five naphthyl group which may be substituted with R 7, or 1 May be substituted with 5 R 7.
  • R 7 Hue group 1 five naphthyl group which may be substituted with R 7, or 1 May be substituted with 5 R 7.
  • R 4 “a 5- to 8-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing 1 to 4 independently selected nitrogen, oxygen, or sulfur atoms represented by Arj” Is furan, benzofuran, isobenzofuran, benzodioxane, thiophene, benzo [b] thiophene, benzo [c] thiophene, pyrrole, India , Isoindole, quinoline, isoquinoline, imidazole, pyrazole, indazole, benzimidazole, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, oxazole, isoxazole, benzoxazine, thiazole, isothiazole, benzoxatin, furazole Represents triazole, tetrazole, etc.
  • C y —C 1-8 alkyl group represented by R 4 represents a methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-substituted by “C y” Hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, 1-methylethyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, trimethylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1-methylpentyl group , 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5- Methylhexyl, 1,1-dimethylethyl, 2,2-dimethylpropyl, 3,5-dimethylhexyl, 3,6-dimethylhexyl, 4,5-dimethylhex
  • C y — C 1-8 alkenyl group represented by R 4 represents a vinyl group, 1-propenyl group, 1-butenyl group, 1-pentenyl group, 1- Xenyl, 1-heptenyl, octenyl, aryl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methylvinyl, 1-methyl- 1-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 1,2-dimethyl-1-propenyl group, 1-methyl-1-butenyl group, 2-methyl-1-butenyl group, 3 -Methyl-1-butenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 1,2-dimethyl-1-butenyl group and the like.
  • C y—C 1-8 alkynyl group represented by R 4 represents an ethynyl group substituted with “C y”, a 1-propynyl group, a topynyl group, a 1-pentynyl group, a 1-hexynyl group, 1-heptynyl group, 1-octynyl group, 3-methyl-1-butynyl group, 3,3-dimethyl-toptinyl group, 3-methyl-1-pentynyl group, 4-methyl-1- It represents a pentynyl group, 3,3-dimethyl-topentinyl group, 3,4-dimethyl-1-pentynyl group, 3,3,4-trimethyl-1-pentynyl group and the like.
  • the “Ar—C 1-8 alkyl group” represented by R 4 has been substituted with “Ar” Methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2 -Methylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, trimethylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 1,1-dimethylethyl, 2,2-dimethylpropyl, 3,5-dimethyl Represents a hexyl group, 3,6-dimethylhexyl group, 4,5-dimethylhexyl group and the like.
  • a r—C 1-8 alkenyl group” represented by R 4 represents a vinyl group, a 1-propenyl group, a 1-ptenyl group, a 1-pentenyl group, or a 1- Xenyl, hepeptenyl, 1-octenyl, aryl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methylvinyl, 1-methyl- 1-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 1,2-dimethyl-1-propenyl group, 1-methyl-1-butenyl group, 2-methyl-1-butenyl group, 3 -Methyl-1-butenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 1,2-dimethyl-1-butenyl group and the like.
  • “A r—C 1-8 alkynyl group” represented by R 4 represents a toppropynyl group, a topynyl group, a 1-pentynyl group, a 1-hexynyl group, a triheptynyl group substituted with “Ar” Group, octynyl group, 3-methyl-1-butynyl group, 3,3-dimethyl-1-butynyl group, 3-methyl-1-pentynyl group, 4-methyl-1-pentynyl group, 3,3- It represents a dimethyl-1-pentynyl group, a 3,4-dimethyl-1-pentynyl group, a 3,3,4-trimethyl-topentinyl group or the like.
  • C 1-8 alkyl group represented by R 6 , R a , R b , R c , R d is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group , N-hexyl, n-heptyl, n-octyl, trimethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-methylbutyl Methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, trimethylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 1,1-dimethylethyl, 2,2-dimethylpro Represents pill, 3,5-dimethylhexyl, 3,6-dimethylhexyl, 4,5-d
  • the “C 2-8 alkenyl group” represented by R 6 and R 7 includes a pinyl group, a toppropenyl group, a 1-butenyl group, a 1-pentenyl group, a trihexenyl group, a 1-heptenyl group, a 1-heptenyl group.
  • C 2-8 alkynyl group represented by R 6 and R 7 may be linear or branched, and may be ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl, 1 -Hexynyl, 1-heptynyl, octynyl, 3-methyl-1-butynyl, 3,3-dimethyl-1-butynyl, 3-methyl-1-pentynyl, 4-methyl- It represents a 1-pentynyl group, a 3,3-dimethyl-topentinyl group, a 3,4-dimethyl-topentinyl group, a 3,3,4-trimethyl-1-pentynyl group or the like.
  • C 3-8 cycloalkyl group represented by R b , R c and R d represents a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group or a cyclooctyl group.
  • C 3-8 cycloalkyl-C 1-8 alkyl group represented by R 6 , R 7 , ⁇ R c , R d is a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, Xylmethyl group, cycloheptylmethyl group, cyclooctylmethyl group, cyclopropylethyl group, cyclobutylethyl group, cyclopentylethyl group, cyclohexylethyl group, cycloheptylethyl group, cyclooctylethyl group, cyclopropylpropyl group, cyclobutyl Propyl, cyclopentylpropyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylpropyl, cyclooctylpropyl, cyclopropylbutyl, cyclobutylbutyl
  • the phenyl group which is unsubstituted or substituted by at least one substituent of the substituent group E” represented by R 6 , R 7 , R b , R c and R d is a phenyl group, 2-fluorophenyl; ⁇ -yl group, 2-chlorophenyl group, 2-bromophenyl group, 2-methylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 2-methylthiophenyl group, 2-cyanophenyl Group, 2-nitrophenyl group, 2-hydroxyphenyl group, 2-aminophenyl group, 2-acetylphenyl group, 2-acetylethylaminophenyl group, 2-tetrazolylphenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-chlorophenyl group Mouth phenyl, 3-promophenyl, 3-methylphenyl, 3-methoxyphenyl, 3-trifluoromethylphenyl,
  • the "unsubstituted or substituted benzyl group of at least one substituent of the substituent group E" represented by R 6 , R 7 , R b , R c , and R d is a benzyl group, a 2-fluoro group Benzyl, 2-chlorobenzyl, 2-bromobenzyl, 2-methylbenzyl, 2-methoxybenzyl, 2-trifluoromethylbenzyl, 2-methylthiobenzyl, 2-cyanobenzyl , 2-nitrobenzyl, 2-hydroxybenzyl, 2-aminobenzyl, 2-acetylbenzyl, 2-acetylaminobenzyl, 2-tetrazolylbenzyl, 3-fluorobenzyl, 3 -Black benzyl, 3-Promobenzyl, 3-methylbenzyl, 3-methoxybenzyl, 3-trifluoromethylbenzyl, 3-methylthiobenzyl, 3-cyanobenzyl, 3-nitro Benzil Group, 3-hydroxy
  • the ⁇ phenethyl group which is unsubstituted or substituted with at least one substituent of the substituent group E '' represented by R b , R c , R d is a phenethyl group, a 2-fluorophenyl group, a 2-chlorophenyl group, 2-promophenethyl group, 2-methylphenethyl group, 2-methoxyphenethyl group, 2-trifluoromethylphenethyl group, 2-methylthiophenethyl group, 2-cyanophenethyl group, 2-nitrophenethyl group, 2-hydroxyphenyl Enethyl, 2-aminophenyl, 2-acetylphenyl, 2-acetylaminophen, 2-tetrazolylphenethyl, 3-fluorophenethyl, 3-chlorophenethyl, 3- Promophenethyl group, 3-methylphenethyl group, 3-methoxyphenethy
  • a ⁇ styryl group which is unsubstituted or substituted with at least one substituent of the substituent group E '' represented by R b , R e , and R d is a styryl group, a 2-fluorostyryl group, a 1-chlorostyryl group, 2-bromostyryl group, 2-methylstyryl group, 2-methoxystyryl group, 2-trifluoromethylstyryl group, 2-methylthiostyryl group, 2-cyanostyryl group, 2-nitrostyryl group, 2-hydroxystyryl group 2-aminostyryl group, 2-acetylstyryl group, 2-acetylaminostyryl group, 2-tetrazolystyryl group, 3-fluorostyryl group, 3-chlorostyryl group, 3-bromostyryl group, 3-methylstyryl group, 3 -Methoxystyryl, 3-trifluoromethylstyryl, 3-methylthiostyryl, 3-cyanosty
  • the ⁇ naphthyl group which is unsubstituted or substituted with at least one substituent of the substituent group E '' represented by R b , R c , R d is a trinaphthyl group, a 2-naphthyl group, a 2-fluoronaphthyl group, 2-chloronaphthyl group, 2-promonaphthyl group, 2-methylnaphthyl group, 2-methoxynaphthyl group, 2-trifluoromethylnaphthyl group, 2-cyananaphthyl group, 2-nitronaphthyl group, 2-hydroxynaphthyl group, It represents 2-aminonaphthyl group, 2,8-dichloronaphthyl group, 2,8-dimethylnaphthyl group, 2,8-dimethoxynaphthyl group, 2,8-dinitronaphth
  • the “naphthylmethyl group unsubstituted or substituted with at least one substituent of the substituent group E” represented by R b , R c and R d is a naphthylmethyl group, (2-cyanona (Phthyl) methyl group, (2-hydroxynaphthyl) methyl group, (2-chloronaphthyl) methyl group, (2-ditronaphthyl) methyl group, (2-aminonaphthyl) methyl group, (2-promonaphthyl) methyl group , (2-fluoronaphthyl) methyl, (2-tetrazolylnaphthyl) methyl, (2,8-dihydroxynaphthyl) methyl, (2.8-dimethoxynaphthyl) methyl, (2,8-dichloronaphthyl) methyl Represents a methyl group, (2, 8-din
  • any integer is preferable as 1, more preferable is 0 or 1, and most preferable is 0.
  • n 1 or 2
  • most preferable is 1.
  • n any integer is preferable, but 1 is more preferable.
  • Any group is preferable as A, but more preferably 1 C (0) 1.
  • B is preferably any atom, but more preferably 1 NH—.
  • Both groups are preferable as C ′ and D, but more preferably, C ′ and D are combined.
  • X is preferably any group, more preferably hydrogen, halogen, methyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, cyano group, nitro group or hydroxyl group, and further preferably hydrogen.
  • R ⁇ Any group is preferable as R ⁇ , and more preferable is hydrogen or a C6-6 linear alkyl group.
  • R 2 any group is preferable, but hydrogen is more preferable.
  • R 3 is preferably hydrogen, a C 6-6 linear alkyl group, a C 3-8 branched alkyl group, a C 6-10 cycloalkylalkyl group or a benzyl group, more preferably a methyl group, An ethyl group, a propyl group, a 2-methylpropyl group or a benzyl group.
  • R 4 is preferably a group selected from the following (i) to (vi i).
  • (V) 1-4 optionally substituted naphthyl group in R 7, may be replacement with 1-4 R 7, 1-4 nitrogen atoms selected independently, oxygen A 5- to 8-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group containing an atom or a sulfur atom,
  • the C 3-8 cycloalkyl group is preferably any group, more preferably a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • a 3- to 8-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing up to 4 nitrogen atoms or oxygen atoms is preferably a 3- to 8-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms or oxygen atoms.
  • Monocyclic heterocyclic groups (oxylane, oxetane, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, oxepane, oxocan, dioxolan, dioxane, aziridine, azetidine, dihydropyrrolyl, pyrrolidine , Piperidine, azepan, azocan, imidazolidine, dihydroimidazolidine, tetrahydropyrimidine, hexahydropyrimidine, piperidine, oxazolidine, dihydrooxazolyl, oxathiolandialdehyde mouth oxazine, etc.), and more preferably A 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group containing one nitrogen atom or oxygen atom (oxolane, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, saix
  • any group is preferable, but more preferably , Furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, pyrrol, pyridine, indole, quinoline, isoquinoline, imidazole, pyrazo , Indazole, benzimidazole, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, oxazole, isooxazole, thiazol and isothiazole.
  • C 3-8 cycloalkyl— Preferred as C 1-8 alkyl group is cyclopropylpyrmethyl group, cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cyclopropylethyl group, cyclobutylethyl group, A cyclopentylethyl group and a cyclohexylethyl group.
  • a pyrrolidinylmethyl group Preferable as an independently selected 1 to 4 nitrogen atom or a 3 to 8 membered mono-C 1-8 cyclic heterocyclic C 1-8 alkyl group containing an oxygen atom are a pyrrolidinylmethyl group, Peridinylmethyl group, imidazolinyltyl group, piperidinylmethyl group, tetrahydrofuranylmethyl group, tetrahydropyranylmethyl group, oxazolinylmethyl group, pyrrolidinylethyl group, piperidinylethyl group, imidazolinylethyl group, piperidinylethyl Group, tetrahydrofuranylethyl, tetrahydrobiranylethyl, oxazolinylethyl, pyrrolidinylpropyl, piperidinylpropyl, imidazolinylpropyl, piperidinylpropyl
  • the substituent R 6 of the C 3-8 alkyl group is preferably a group selected from the following substituent groups.
  • R 4 contains independently selected 1 to 4 nitrogen or oxygen atoms 3 to
  • substituent R 6 of the 8-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group a group selected from the following substituent groups is preferable.
  • C L ⁇ 8 alkyl group, C 3 to 8 cycloalkyl one C 1 to 8 alkyl group, ⁇ , one C (0) R b, -C (O) OR b, -C (O) NR c R d, One S0 2 R b , _S0 2 NR e R d , a phenyl group that is unsubstituted or substituted with at least one substituent of Substituent Group E, and a benzyl group that is unsubstituted or substituted with at least one substituent of Substituent Group E.
  • R 4 preferred as the substituent R 7 of the phenyl group and the naphthyl group are a halogen, a trifluoromethyl group, —0R a , a C 1-8 alkyl group, a cyano group, a nitro group, and a phenyl group. It is. More preferred are a halogen, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a trifluoromethoxy group, a methyl group, a cyano group and a nitro group.
  • R 7 of an independently selected 5 to 8 membered monocyclic or bicyclic heteroaryl group containing 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms, Groups selected from the following substituent groups are preferred.
  • Halogen, triflate Ruo Russia methyl One OR a, C. 1 to 8 alkyl group, C. 3 to 8 cycloalkyl one C 1 to 8 alkyl group, one C (O) R b, - S0 2 R b, unsubstituted also Or a benzyl group substituted with at least one substituent of the substituent group E.
  • a substituent R 7 of an independently selected 3 to 8 membered monocyclic heterocyclic C 1 to 8 alkyl group containing 1 to 4 nitrogen atoms or oxygen atoms is as follows: Groups selected from the group of substituents are preferred.
  • any group is preferable as the substituent group E, which is a substituent of a phenyl group, a benzyl group, a phenethyl group, a styryl group, a naphthyl group, and a naphthylmethyl group, and more preferably a halogen, a methyl group, a methoxy group.
  • substituent group E is a substituent of a phenyl group, a benzyl group, a phenethyl group, a styryl group, a naphthyl group, and a naphthylmethyl group, and more preferably a halogen, a methyl group, a methoxy group.
  • substituent group E is a substituent of a phenyl group, a benzyl group, a phenethyl group, a styryl group, a naphthyl group, and a naphthylmethyl group,
  • the compound of the present invention include the compounds described in Tables 1 to 46 below, These include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable salts, and the compounds described in the Examples.
  • the specific compounds shown below include isomers generated by the presence of an asymmetric center, that is, optical isomers and mixtures thereof.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous lithium hydroxide solution, or an aqueous sodium hydroxide solution in an alcoholic solvent such as methanol, a solvent such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, or 1,4-dioxane.
  • a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous lithium hydroxide solution, or an aqueous sodium hydroxide solution in an alcoholic solvent such as methanol, a solvent such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, or 1,4-dioxane.
  • the hydrolysis with a base is not particularly limited, but is usually carried out at a temperature of about o ° c to room temperature.
  • the reaction can be carried out for about 1 to 48 hours, and the amount of addition is usually about 1 to 4 equivalents to the formula VIII.
  • Equation VI II is equivalent to Equation IX
  • R 4 is the same as defined above, and Z represents a chloro group, a bromo group, or a hydroxyl group).
  • the formula VI II is obtained by converting the formulas IX and X to a triethylamine in a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, chloroform, dichloromethane, 1,4-dioxane. It can be produced by reacting in the presence of a tertiary amine such as diisopropylethylamine, or pyridine or 4- ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino) pyridine.
  • the reaction between Formula IX and Formula X is not particularly limited, it can be usually performed by reacting at a temperature of about 0 ° C. to about room temperature for about 1 hour to 24 hours.
  • the mixing ratio of the formula IX and the formula X is not particularly limited, but is usually about 1: 1 to 2: 1.
  • the amount is usually, but not limited to, 1 to 4 equivalents based on Formula IX.
  • Equation VI I I is the equation XI
  • the addition amount of the tertiary amine is not particularly limited, but is usually about 1 to 4 equivalents relative to diphosgene, triphosgene and 1,1-carbonyldiimidazole.
  • the formula ⁇ is prepared in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane at a temperature of about 0 ° C. to about room temperature for about 1 to 24 hours.
  • the mixing ratio of Formula XII and Formula XIII is not particularly limited, but is usually about 1: 1 to 1: 3.
  • Step 1 After reacting Formula XII with P-nitrophenyl chloroformate and phenyl chloroformate in a solvent such as acetonitrile, dichloromethane, dimethoxyethane, etc. in the presence of a base such as sodium bicarbonate tribenzylamine. (Step 1), and a reaction with Formula XI in a solvent such as acetonitrile, dichloromethane, dimethoxyethane and the like in the presence of a tertiary amine such as triethylamine diisopropylethylamine (Step 2).
  • a solvent such as acetonitrile, dichloromethane, dimethoxyethane, etc.
  • a base such as sodium bicarbonate tribenzylamine.
  • the base such as sodium bicarbonate and tribenzylamine used for the reaction is not particularly limited, but is usually about 1 to 4 equivalents based on p-nitrophenyl chloroformate and phenyl chloroformate.
  • the amount of the tertiary amine is not particularly limited, but is usually about 1 to 6 equivalents to the formula XI.
  • the reaction temperature of the reaction formula XI I with P-ditrophenylchloroformate-phenylchloroformate is not particularly limited, but is usually about 0 ° C. to room temperature. In the case of p-nitrophenyl formate, the temperature is usually about 0 ° C. to 50 ° C., and in the case of phenyl chloroformate, it is about room temperature to about the heating reflux temperature.
  • Formula X can be produced by the following steps (in the present specification, “step” is described as “step” in the chemical reaction formula).
  • Step 1 can be carried out in the same manner as in the reaction of Formula XI and Formula) ⁇ .
  • Step 2 is a step for removing a t-butoxycarbonyl group (abbreviated as Boc) on nitrogen.
  • Boc a t-butoxycarbonyl group
  • it can be achieved by using trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid or the like in a halogen solvent such as chloroform-dichloromethane as a reaction solvent. Further, it can be carried out even with trifluoroacetic acid alone.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from o ° c to room temperature.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 1 to 24 hours.
  • Formula XII can be produced from commercially available asparagine XVI as a raw material by the following steps.
  • Step 1 can be carried out using Formula XVI and Formula IX in the same manner as in the reaction of Formula IX and Formula X.
  • Z in the formula IX is a chloro group or a bromo group
  • Step 2 can be carried out by reacting Formula XVII with bromine in a basic solvent such as an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous potassium hydroxide solution, although not particularly limited, usually for about 1 to 8 hours.
  • a basic solvent such as an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous potassium hydroxide solution, although not particularly limited, usually for about 1 to 8 hours.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually from room temperature to about 100, and the amount of bromine to be added is usually an excess amount relative to Formula XVII.
  • the method can be carried out according to the method described in J. 0rg. Chem., 62-6918 (1997) and J. Org. Chem., 49-4272 (1984).
  • Step 3 can be carried out by using thionyl chloride in a solvent such as methanol at a temperature of about 0 ° C. to about room temperature.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually about 1 hour to 8 hours.
  • the mixing ratio between the formula XVI II and thionyl chloride is not particularly limited, but is usually about 11 to 110. It can also be carried out in a solvent such as methanol at a temperature of about 0 ° C. to about room temperature, although not particularly limited, usually by treating with an excess amount of diazomethane / trimethylsilyldiazomethane.
  • step 4 an excess amount of aqueous sodium hydroxide solution, potassium hydroxide aqueous solution, aqueous carbonated lime solution, and triethylamine in a solvent such as chloroform and dichloromethane at a temperature of about 0 to about room temperature with respect to the formula XIX. It can be carried out by using a base such as
  • Formula XIV can be prepared using commercially available Formula XX by the following steps.
  • BocNH COOH step 1 BocNH COOH step 2 BocNH ⁇ COOMe
  • Step 1 can be performed in the same manner as in step 2 of the formula XII manufacturing process.
  • Step 2 can be performed in the same manner as in step 3 of the formula XII manufacturing step.
  • Step 3 is performed in the same way as step 4 in the Formula XII manufacturing process. Can be applied.
  • R 3 R 4 is the same as defined above.
  • aqueous sodium hydroxide solution lithium hydroxide water It can be produced by hydrolysis with a base such as a solution or an aqueous solution of barium hydroxide. Hydrolysis by a base such as an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous lithium hydroxide solution, or an aqueous barium hydroxide solution is not particularly limited, but is usually performed at a temperature of about o ° c to room temperature.
  • reaction can be carried out for about 1 to 24 hours, and the amount of addition is usually about 1 to 4 equivalents relative to Formula XXIV.
  • Formula XXIV is a combination of Formula X and Formula XXV
  • R 4 is the same as defined above, and Z represents a chloro group or a promo group.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, chloroform, dichloromethane, 1,4-dioxane, tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, or pyridine and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, chloroform, dichloromethane, 1,4-dioxane, tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, or pyridine and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine.
  • the reaction between Formula X and Formula XXV is not particularly limited, it can be usually performed by reacting at about 0 ° C. to about room temperature for about 1 hour to 24 hours.
  • the mixing ratio between Formula X and Formula XXV is not particularly limited, but is usually about 1: 1
  • Compounds of formula I can also be prepared by solid phase synthesis. Furthermore, it can be produced by a split & pool method using solid phase synthesis. In the split & pool method, a microcan system from IRORI or a runner system from Mimotopes can be used.
  • R 3 and R 4 are the same as defined above, and represents a resin used in ordinary solid phase synthesis, for example, wander resin
  • Cleavage from Formula XXVI can be carried out, for example, by using an acid such as trifluoroacetic acid, acetic acid, or hydrochloric acid in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, water, or methanol.
  • Preferred acidic conditions are a 1% to 20% trifluoroacetic acid-methylene chloride solution.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 to 100 ° C, preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 24 hours, and preferably 0.1 to 2 hours.
  • Formula XXVI is the result of Formula XI and Formula XXVI I
  • the mixing ratio between Formula XI and Formula XXVI I is not particularly limited, but is usually about 1: 1 to 50: 1, preferably 2 ::! To 20: 1.
  • the amount of the tertiary amine is not particularly limited, but is usually about 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, relative to the formula XXVII.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually about 0.1 to 2 hours.
  • Equation 1 is given by Equation XXVI I I,
  • It can be produced by reacting p-nitrophenyl chloroformate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or a mixed solvent of methylene chloride and tetrahydrofuran in the presence of a tertiary amine such as diisopropylethylamine N-methylmorpholine.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or a mixed solvent of methylene chloride and tetrahydrofuran in the presence of a tertiary amine such as diisopropylethylamine N-methylmorpholine.
  • the amount of p-nitrophenyl chloroformate used in the reaction is not particularly limited, but is usually about 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, relative to Formula XXVIII. .
  • the amount of the tertiary amine is not particularly limited, but is usually about 1 to 4 equivalents relative to p-nitrophenyl chlor
  • Formula XXVI II is a formula
  • reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0: to 50 ° C.
  • reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and the like, but is usually 0: 2 hours.
  • Formula XXIX can be prepared from Formula IX and Formula ⁇ .
  • the formula ⁇ is obtained by converting the formula IX and the formula XXX to an amine such as triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine in a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide or dichloromethane. It can be produced by reacting in the presence.
  • the reaction between Formula IX and Formula X is not particularly limited, it can be usually carried out at a temperature of about 0 ° C. to 50 ° C. for about 1 hour to 48 hours.
  • the mixing ratio of Formula IX and Formula]] is not particularly limited, but is usually 1 1 5 0: about 1, preferably 1: 1 to 20: 1.
  • the amount of the amine to be added is not particularly limited, but is usually about 1 to 4 equivalents to the formula IX.
  • dicyclohexylcarbodiimide is usually used in a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide or dichloromethane in the presence of a tertiary amine such as triethylamine, diisopropylethylamine or N-methylmorpholine.
  • a condensing agent such as, 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (WSC) is used.
  • the amount of the condensing agent to be added is not particularly limited, but is usually about 1 to 3 equivalents to the formula IX.
  • the mixing ratio of Formula IX and Formula XXX is not particularly limited, but is usually about 1: 1 to 50: 1, and preferably 1 ::! To 20: 1.
  • the reaction between Formula IX and Formula XXX is not particularly limited, it can be usually carried out at a temperature of about 0 ° C. to 50 ° C. for about 1 hour to 48 hours.
  • Formula XXX is a compound of formula XXXI in a solvent such as dimethylformamide or methylene chloride.
  • reaction temperature is not particularly limited, but is usually about 0 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is appropriately selected depending on the reaction temperature and the like, but is usually about 0.1 hour to 10 hours.
  • Formula ⁇ is a resin used in ordinary solid phase synthesis such as wander resin, and a commercially available formula ⁇ XI I
  • a condensing agent in a solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran.
  • a condensing agent a combination of diisopropylcarbodiimide and dimethylaminopyridine, a combination of getylazodicarbonate and triphenylphosphine, and the like are used.
  • a resin used in solid phase synthesis wander resin is preferably used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected depending on the reaction temperature and the like, but is preferably 1 hour to 48 hours.
  • novel spiroacidic conductor used in the present invention has one or more asymmetric carbon atoms, racemic forms, diastereoisomers and individual optical isomers may exist, but the present invention relates to Everything can be used.
  • the reaction product obtained by each of the above production methods is isolated and purified as various solvates such as a free compound, a salt thereof or a hydrate.
  • the salt can be produced by subjecting the salt to a usual salt-forming treatment. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • Various isomers can be isolated by a conventional method utilizing the physicochemical difference between the isomers.
  • the optical isomers can be separated by a general optical resolution method, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • the optically active substance can also be produced using a suitable optically active compound as a raw material.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Formula I include ammonium salts, alkaline metal salts (eg, sodium salts, and lithium salts), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts). Or inorganic base salts such as dichlorohexylamine, N-methyl-D-gucamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, diisopropanolamine, and tris (hydroxymethyl). Organic base salts such as aminomethane salts, and lysine and arginine salt addition salts.
  • alkaline metal salts eg, sodium salts, and lithium salts
  • alkaline earth metal salts eg, calcium salts
  • inorganic base salts such as dichlorohexylamine, N-methyl-D-gucamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, diisopropanolamine, and tris (hydroxymethyl).
  • Organic base salts such as aminomethane salts, and lysine and arginine
  • the present invention also includes various hydrates, solvates, and polymorphs of the compound (I) of the present invention and salts thereof.
  • the ability of the compound of the present invention to inhibit adhesion molecules can be confirmed, for example, by measuring the activity of inhibiting adhesion to VLA-4, a kind of integrin family.
  • VLA-4 expressing cells such as Ramos cells and Jurkat cells, and fibronectin and fibronectin fragments immobilized on an immunoplate, for example, CS-1 sequence (Gly Pro Glulie Leu Asp Val Pro Ser Thr) containing peptide (hereinafter CS-1 peptide) adhesion measurement system can be used.
  • a binding measurement system of a fibronectin-fibronectin fragment for example, a CS-1 peptide immobilized on a V-4 protein and an immunoplate can be used.
  • a fibronectin-fibronectin fragment for example, a CS-1 peptide immobilized on a V-4 protein and an immunoplate
  • W098 / 32771 When observing the inhibitory effect of a compound, it is preferable to use a mixture of soluble VLA-4 and a test compound in advance.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has an inhibitory action on adhesion molecules, particularly an inhibitory action on VLA-4 adhesion, and suppresses the accumulation of leukocytes at inflammatory sites, it is used as a therapeutic agent for inflammatory diseases, especially for chronic inflammatory diseases. it can. Above all, diseases are allergic diseases such as asthma, dermatitis and rhinitis and autoimmune diseases such as arthritis, multiple sclerosis, Crohn's disease and ulcerative colitis, hepatitis, nephritis, and after organ transplantation Rejection, type I diabetes, etc. You.
  • allergic inflammatory diseases such as bronchial asthma, atopic skin diseases, allergic rhinitis, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, hepatitis, nephritis, organs Rejection after transplantation, type I diabetes, etc.
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, hepatitis, nephritis, organs Rejection after transplantation, type I diabetes, etc.
  • it can be used as a therapeutic agent for prevention of post-operative restenosis and arteriosclerosis.
  • the inflammatory disease-suppressing effect of the compound obtained by the above method is exemplified using a mouse inflammatory model, but is not limited thereto.
  • the compound represented by the formula I and the base addition salt thereof are orally administered to mammals as a powder or as a pharmaceutical composition in an appropriate dosage form. It can be administered by parenteral or parenteral administration (for example, transdermal administration, intravenous administration, rectal administration, inhalation administration, nasal administration, ocular administration, etc.).
  • dosage forms for administration include tablets, powders, pills, capsules, granules, syrups, solutions, injections, emulsions, suspensions, suppositories, and the like.
  • Such a dosage form is produced by a method known per se and contains various carriers usually used in the field of pharmaceuticals.
  • excipients lubricants, binders, disintegrants in solid preparations, solvents, dissolution aids, suspending agents, soothing agents and the like in liquid preparations.
  • additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents and wetting agents can be used.
  • Excipients include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • examples of binders include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol Dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropylcellulose and the like.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalcodium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate, and polyvinyl alcohol
  • examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • tonicity agent examples include glucose, sodium chloride, D-sorbitol, D-mannitol and the like.
  • buffer examples include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • Examples of preservatives include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the effective dose and frequency of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt will also depend on the mode of administration, the age and weight of the patient, and the nature or severity of the condition to be treated. However, usually 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 300 mg, per day for an adult can be administered once or in several divided doses.
  • Each of the above-mentioned dosage forms may contain an active ingredient for other treatments as long as an unfavorable interaction is not caused by compounding with the compound represented by the formula I or a salt thereof.
  • an active ingredient for other treatments as long as an unfavorable interaction is not caused by compounding with the compound represented by the formula I or a salt thereof.
  • steroids non-steroidal anti-inflammatory drugs, lipoxygenase inhibitors, leukotriene antagonists, bronchodilators, tropoxane synthesis inhibitors, thromboxane antagonists, histamine antagonists, histamine release inhibitors, blood plate activating factors (PAF ) Antagonists, serotonin antagonists, adenosine receptor antagonists, adrenaline 0 receptor stimulants, immunosuppressants, immunomodulators and the like.
  • PAF blood plate activating factors
  • Example compound 102 was obtained in the same manner.
  • Microcans (96) and 10% piperidine in methylene chloride (100 ml) were added to a 500 ml flask. The mixture was shaken at room temperature for 1 hour. After filtration, the resin was washed with dimethylformamide, methanol, tetrahydrofuran, and methylene chloride (each 100 ml, 5 times) and dried under vacuum.
  • test compound was evaluated according to the method described in W098 / 32771.
  • a peptide containing a CS-1 sequence (Gys Leu His Gly Pro Glu Glu Glulie Leu Asp Val Pro Ser Thr) and rabbit A conjugate of IgG (Sigma) was prepared.
  • PBS (-) phosphate buffer
  • NUNC 96-well immunoplate
  • a 7-week-old male Balb / c mouse (Charles River Japan) was sensitized by intravenously administering an anti-DNP mouse IgE antibody. 24 hours after sensitization, 0.38% DNFB dissolved in a mixture of aceton: olive oil 4: 1 (2,4-dini trofluorobenzene) was applied to the right auricle of mice to induce inflammation. The thickness of the binaural pinna was measured every hour after the induction using a thickness gauge, and the ear swelling ratio (%) after the induction relative to that before the induction was calculated. The test compound was dissolved in ethanol and applied to the auricle before induction.
  • the present invention provides a novel substance that inhibits cell infiltration through adhesion molecules, particularly the adhesion molecule VLA-4, whereby inflammation caused by infiltration of leukocytes such as monocytes, lymphocytes, and eosinophils is provided. It has become possible to prevent and treat sexual diseases.

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Description

スピロ誘導体及びそれを有効成分とする接着分子阻害剤 技術分野
本発明は、接着分子阻害剤、特に VLA- 4阻害剤として有用な新規スピロ誘導体又 はその薬学的に許容される塩、 それを有効成分とする接着分子阻害剤、 特に VLA- 4阻害剤、 並びにそれを有効成分とし明て含有する炎症性疾患治療薬に関する。
田
背景技術
接着分子は、 細胞と細胞、 及び細胞と細胞間基質の接着に関与し、 細胞の移動 や細胞の活性化などに関与している。 接着分子には、 インテグリンファミリーや ィムノグロブリンスーパ一フアミリーなど多数のフアミリーが存在する。 インテ ダリンファミリ一は、 リンパ球、 単球、 好塩基球、 好酸球などの白血球上に発現 している接着分子であり、 《鎖、 3鎖が非共有結合したヘテロダイマー構造を有 しており、 /3鎖の分子種によりいくつかのサブファミリ一に分類される （Cell, 76, 301 (1994)) インテグリンファミリーの 1つである VLA-4 (very late antig en - 4) は、 ひ4/31、 CD49d/CD29とも呼ばれ、 リンパ球、 単球、 好酸球及びマスト 細胞上に発現している（Ann. Rev. I題 irnol., 8, 365 (1990) )。 VLA-4のリガンド としては、 血管内皮細胞上に存在している VCAM-1 (vascular cell adhesion mol ecule-1) と細胞外マトリックスのフイブロネクチンのタイプ III connective se gmentの CS- 1領域の 2つが知られている（I腿 unol. Today, U, 506 (1993)； Cell , 60- 577 (1990))。 白血球上の VLA- 4は、 これらのリガンドと相互作用し、 細胞 接着や血管外への遊走 ·浸潤、 分化、 増殖などの細胞機能に関与することが知ら れている (Springer Semin I顏 unopathol.， ϋ, 379 (1995))。
VLA- 4とリガンドとの相互作用が、炎症 ·免疫反応で重要な役割を果たしている ことは、機能阻害活性をもつ抗 VLA- 4モノクローナル抗体を用いた研究から示唆さ れている （Ciba FoundaUon Symposium, 189. 79 (1995))。 その例としては、 実 験的自己免疫性脳脊髄炎 (Nature, 356, 63 (1992))、 大腸炎 (J. Clin. Invest. , 92, 372 (1993)), 接触性過敏反応及び遅延型過敏反応 （I. I丽 imol. , 150. 1 172 (1993)； Eur. J. I匪 unol., 23, 682 (1993))、 関節炎 (J. Clin. Invest. , 89- 1445 (1992))、 移植片対宿主病 (J. Immunol., 153. 5810 (1994))、 喘息 (J. Exp. Med. , ]80, 795 (1994))、 腎炎 （J. Clin. Invest., 9i, 577 (1993) )、 免疫複合体誘発肺組織傷害（J. Immunol., 150. 2401 (1993) )などの動物モデ ルを用いた検討が挙げられる。 これらの例では、 VLA-4を阻害することによる効果 が報告されている。
CS - 1領域の VLA- 4に対する結合部位のアミノ酸配列は、ロイシン（Leu)-ァスパラ ギン酸（Asp) -バリン（Val)のァミノ酸 3残基 (LDV)であることが報告されている（L Cell. Biol. , 124, 601 (1994))。 CS- 1ペプチドあるいは LDVの誘導体は、上述の 抗体同様に VLA-4とリガンドの結合を阻害し、喘息や関節炎モデルに対して有効で あることが報告されている （J. Clin. Invest. , 94. 655 (1994)； Pro atl. Acad. Sci. USA, 88. 9072 (1991) )。また VCAM-1の VLA-4に対する結合部位はドメ ィン 1とドメイン 4に存在し、 そのうち CDループ上のアミノ酸配列であるダルタミ ン（Gin)-イソロイシン（lie)-ァスパラギン酸（Asp)-セリン（Ser)-プロリン（Pro) - ロイシン（Leu)が VLA- 4との結合に重要であることが、 VCAM-1のミュ一テーシヨン の結果から明らかにされている （L Cell Biol., 125, 1395 (1994)； J. Cell B iol., 124, 601 (1994)； J. Cell Biol. , 125, 215 (1994)； J. Cell Science, 107, 2127 (1994))。 また、 J. H. WANGらにより、 グルタミン-イソロイシン-ァス パラギン酸-セリン-プロリンを基本ペプチドとし、 VLA- 4接着阻害活性を有する環 状ペプチド Cys*GlnIleAspSerProCys* (Cys*Cys*は、 ジスルフィ ド結合を示す） が 報告されている （Pro Natl. Acad. Sci. USA, 92, 5714 (1995))。 しかし、 一 般的にぺプチドミメティックスは生体内で不安定であることが知られており、 非 ぺプチド性の低分子 VLA-4阻害化合物が望まれる。
一方、 VLA-4阻害活性を示す低分子化合物については、 複数の報告例がある （例 えば、 WO 0 1/6 8586, WO 0 1/56 994, WO 01/55 1 21, 特開 200 1— 1 63802、 特開 2001— 89368)。
しかしながら、 VLA- 4阻害活性を示すことが知られている低分子化合物は、活性 が十分でなく、 新たな骨格を持ち、 かつ、 高い VLA-4阻害活性を示す化合物が望ま れている。 発明の開示
アレルギー性炎症や慢性関節リゥマチなどの慢性炎症性疾患が進展する原因は、 白血球の炎症部位への過剰集積が繰り返されたことによるものであることが明ら かになつている。 しかしながら、 これら疾患に対する従来の治療には、 化学伝達 物質の作用を阻害する作用、 あるいは化学伝達物質の産生を抑制する作用、 活性 酸素の産生を阻害する作用を有する薬剤などが使用されている。 また、 ステロイ ド剤などのように白血球の活性化を抑制する薬剤も使用されている。 これらの薬 剤は、 主作用として白血球が炎症部位へ集積する過程を抑制する作用を有してい ないため、炎症の進展を抑制することができない。 これに対して、接着分子 VLA - 4 と VCAM- 1は、 白血球が炎症部位に集積する過程に主に関与しているので、 VLA - 4 と VCAM-1との接着阻害活性を有する新規な化合物は、白血球の炎症部位への集積 を抑制すると考えられ、 上記の疾患に有効な治療薬となる可能性が大きい。
本発明の目的は、 接着分子、 特に接着分子 VLA_4を介する細胞浸潤を阻害する 物質を見いだすことにより、 単球、 リンパ球、 好酸球などの白血球浸潤が原因と なる炎症性疾患の予防、 及び治療を可能とすることにある。
本発明者らは、 鋭意検討した結果、 特定のスピロ誘導体又はその薬学的に許容 される塩が、接着分子、特に接着分子 VLA- 4を介する細胞接着を阻害する活性を有 することを見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 以下の発明を包含する。
( 1 ) 式 I
Figure imgf000006_0001
[式中、
1及び mはそれぞれ独立に 0〜 2の整数を表し、
nは 1〜3の整数を表し、
Aは、 一 C (◦) —又は一 S (O) 2—を表し、
Bは、 一 CH2—又は一 NH—を表し、
C'、 Dはともに水素原子、 又は C，と Dが一緒になつて =0を表し、
は、 独立して、 水素、 ハロゲン、 C l〜8アルキル基、 トリフルォロメ チル基、 C l〜8アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基又はテ トラゾリル基を表し、
は、 水素、 C l〜6直鎖アルキル基、 C 3〜8分岐アルキル基、 ベンジル基 又は一 CH2OC (0) C (CH3) 3を表し、
R2は、 水素又は C：！〜 6直鎖アルキル基を表し、
R3は、 水素、 C l〜6直鎖アルキル基、 C 3〜8分岐アルキル基、 ァリル基、 ホモアリル基、 C 3〜8シクロアルキル一 C 1〜8アルキル基、 無置換もしくは 置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基、 無置換もしくは 置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたべンジル基、 無置換もしくは 置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエネチル基、 無置換もしく は置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、 無置換もしく は置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、 又は無置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基を表 し （置換基群 Eは、 ハロゲン、 C l〜8アルキル基、 C l~8アルコキシ基、 ト リフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ基、 C l~8アルキルチオ基、 シァ ノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 C 1~8アルキルァシル基、 C l〜8アル キルァシルアミノ基、 及びテトラゾリル基からなる。）、
R4は、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 C 2〜8アルキニル基、 C y、 Cy— C 1〜8アルキル基、 C y— C 2〜 8アルケニル基、 C y— C 2〜 8アルキニル基、 A r、 Ar— C：!〜 8アルキル基、 A r— C 2〜8アルケニル 基又は A r _ C 2〜 8アルキニル基を表し、
R4において、 アルキル基、 アルケニル基及びアルキニル基は、
直鎖もしくは分岐であってもよく、 また、 独立に選択される 1〜4個の R5で置 換されていてもよく、
Cyは、 1〜4個の R6で置換されていてもよい C 3〜8シクロアルキル基、 1 〜4個の R6で置換されていてもよく、 独立に選ばれた 1〜4個の窒素原子、 酸 素原子もしくは硫黄原子を含む 3〜 8員の単環性あるいは二環性へテロ環基 （た だし、 ヘテロ原子は直接 Aと結合することはない） であり、
Arは、 1 ~ 5個の R7で置換されていてもよいフエニル基、 1〜5個の R7で置 換されていてもよいナフチル基、 又は 1〜5個の R7で置換されていてもよく、 独立に選ばれた 1〜 4個の窒素原子、 酸素原子もしくは硫黄原子を含む 5〜 8員 の単環性あるいは二環性へテロァリール基 （ただし、 ヘテロ原子は直接 Aと結合 することはない） であり、
R5は、 ハロゲン、 トリフルォロメチル基、 — ORa又は— S Raであり、
Raは、 水素、 C l〜8アルキル基、 ァリル基、 ホモアリル基、 トリフルォロメ チル基、 フエニル基又はべンジル基であり、
R6と R7は、 それぞれ独立に、 R5、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル 基、 C 2〜8アルキニル基、 C 3〜8シクロアルキル一 C 1〜8アルキル基、 シ ァノ基、 ニトロ基、 =0、 一 S02Rb、 一 S〇2NRcRd、 一 C (0) Rb、 一 C (O) 〇Rb、 一 C (O) NRcRd、 一 NRcRd、 一 NRCC (〇） Rb、 一 N RcS02R\ 無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換され たフエニル基、 又は無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換 されたベンジル基であり、
Rb、 1 (：及び1 €1は、 それぞれ独立して、 水素、 C l〜8アルキル基、 C 3〜8 シクロアルキル基、 C 3〜8シクロアルキル一 C 1〜8アルキル基、 無置換もし くは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基、 無置換もし くは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたべンジル基、 無置換もし くは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエネチル基、 無置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、 無置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、 又は無置 換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基 である
(ただし、 Aが— C (O) 一である場合、
R4が、 C 1〜 7の直鎖アルキル基、 C 3〜 9の分岐アルキル基、 ァダマンチル 基、 0~ 2個のハロゲン、 C l〜8アルキル基、 C l〜8のアルコキシ基、 シァ ノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基もしくはテトラゾリル基で置換されたべンジ ル基もしくはフエネチル基、
式 II、
Figure imgf000008_0001
II
(式中、 X2、 Y2は、 独立して、 水素、 ハロゲン、 炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基又はテト ラゾリル基を表す）
又は、 式 III
Figure imgf000009_0001
III
(式中、 R 8は炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜 8の分岐アルキル基 、 炭素数 1〜 6の直鎖アルキルァシル基、 炭素数 3〜 8の分岐アルキルァシル基 、 炭素数 5〜 7のシク口アルキルァシル基、 炭素数 1〜6の直鎖アルキルスルホ ニル基、 炭素数 3〜 8の分岐アルキルスルホニル基、 又は
0〜 2個のハロゲン、 炭素数 1 ~ 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基もしくはテトラゾリル基で置換された ベンゾィル基、
0〜 2個のハロゲン、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基もしくはテトラゾリル基で置換された フエニルスルホニル基、
0〜 2個のハロゲン、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基もしくはテトラゾリル基で置換された ベンジル基を表す） である化合物を除く。）] で表されるスピロ誘導体又はその薬 学的に許容される塩。
( 2 ) 式 I
Figure imgf000010_0001
[式中、
1及び mはそれぞれ独立に 0〜 2の整数を表し、
nは 1〜3の整数を表し、
Aは、 一 C (O) 一又は一 S (〇） 2—を表し、
Bは、 — CH2—又は一 NH—を表し、
C; Dはともに水素原子、 もしくは C'と Dが一緒になつて =0を表し、
Xい は、 独立して、 水素、 ハロゲン、 C l〜8アルキル基、 トリフルォロメ チル基、 C l〜8アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基又はテ トラゾリル基を表し、
は、 水素、 C l〜6直鎖アルキル基、 C 3〜8分岐アルキル基、 ベンジル基 又は一 CH2〇C (O) C (CH3) 3を表し、
R2は、 水素、 C 1〜6直鎖アルキル基を表し、
R3は、 水素、 C l〜6直鎖アルキル基、 C 3~8分岐アルキル基、 ァリル基、 ホモアリル基、 C 6〜1 0シクロアルキルアルキル基、 無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基、 無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたべンジル基、 無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエネチル基、 無置換もしくは置換基 群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、 又は無置換もしくは置 換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基を表し （置換 基群 Eは、 ハロゲン、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 トリフルォ ロメチル基、 トリフルォロメトキシ基、 C l〜8アルキルチオ基、 シァノ基、 二 トロ基、 水酸基、 アミノ基、 C：！〜 8アルキルァシル基、 C ;！〜 8アルキルァシ ルァミノ基、 及びテトラゾリル基からなる。）、
R4は、 1〜4個の R6で置換されていてもよい C 3〜8シクロアルキル基、 1〜 4個の R6で置換されていてもよい、 独立に選ばれた 1〜 4個の窒素原子もしく は酸素原子を含む 3〜 8員の単環性あるいは二環性へテロ環基 （ただし、 ヘテロ 原子は直接 Aと結合することはない）、 ：！〜 4個の R6で置換されていてもよいテ トラヒドロチォフェン基もしくはテトラヒドロチォピラン基、 3〜5個の 7で 置換されていてもよいフエニル基、 1〜 4個の R7で置換されていてもよいナフ チル基、 1〜 4個の R7で置換されていてもよく、 独立に選ばれた 1〜 4個の窒 素原子、 酸素原子もしくは硫黄原子を含む 5〜 8員の単環性あるいは二環性へテ ロアリール基、 C 3 ~ 8シクロアルキル一 C 1〜 8アルキル基、 又は 1〜4個の R6で置換されていてもよい、 独立に選ばれた 1〜4個の窒素原子もしくは酸素 原子を含む 3〜 8員の単環性へテロ環一 C：!〜 8アルキル基を表し、
R6と R7は、 それぞれ独立に、 ハロゲン、 卜リフルォロメチル基、 一 ORa、 一 S Ra, C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 C 2~8アルキニル基、 C 3〜 8シクロアルキル一 C 1〜 8アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、
=0、 一 S〇2Rb、 一 S02NRcRd、 -C (O) Rb、 _C (O) 〇Rb、 一 C (◦) NRcRd、 一 NRcRd、 -NRC C (〇） Rb、 一 NRc S02Rb、 無 置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基、 又 は無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたべンジル基 であり、
Raは、 水素、 C 1〜8アルキル基、 ァリル基、 ホモアリル基、 トリフルォロメ チル基、 フエニル基又はべンジル基であり、
Rb、 ！^及び尺 ま、 それぞれ独立して、 水素、 C l〜8アルキル基、 C 3〜8 シクロアルキル基、 C 3〜8シクロアルキル一 C 1〜8アルキル基、 無置換もし くは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基、 無置換もし くは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたべンジル基、 無置換もし くは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエネチル基、 無置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、 無置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、 又は無置 換もしくは置換,基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基 を表す。] で表されるスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。 (3) 前記式 I中、
1、 m、 n、 B、 C'、 D、 Xい R 1¾ 2及び 3は前記 （2) と同じ定 義であり、
Aは一 C (O) —又は一 S (O) 2—を表し、
R4は、 1〜4個の R6で置換されていてもよい C 3〜8シクロアルキル基 （R6 は前記 （2) と同じ定義）、 3〜5個の R7で置換されていてもよいフエニル基 ( R7は前記 （2) と同じ定義）、 1 ~4個の R7で置換されていてもよいナフチル 基 （R7は前記 （2) と同じ定義）、 1〜4個の Rsで置換されていてもよい式 IV
Figure imgf000012_0001
(R6は前記 （2) と同じ定義であり、 式中、 pは、 0〜5の整数を表し、 qは
0~2の整数を表す。）、
1_ ~4個の R6で置換されていてもよい式 V
Figure imgf000012_0002
V (R6は前記 （2) と同じ定義であり、 式中、 rは、 0〜5の整数を表し、 sは 、 0〜2の整数を表し、 R9は、 水素、 C l〜8アルキル、 一 S〇2R¾、 一 S〇2 NRcRd、 一 C (O) Rb、 — C (O) ORb、 — C (O) NRcRd、 無置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基、 無置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたべンジル基、 無置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエネチル基、 無置換 もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、 無置換 もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、 又は無 置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル 基を表し、 Rb、 Rc, Rd及び置換基群 Eは、 前記 （2) と同じ定義である）、 又は、 1〜4個の Rfiで置換されていてもよい式 Ή
Figure imgf000013_0001
VI
(R6は前記 （2) と同じ定義であり、 式中、 tは、 0〜4の整数を表し、 uは 、 0〜2の整数を表し、 。は、 水素、 C l〜8アルキル基、 無置換もしくは置 換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基、 無置換もしくは置 換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたべンジル基、 無置換もしくは置 換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエネチル基、 無置換もしくは 置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、 無置換もしくは 置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、 又は無置換もし くは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基を表し 、 置換基群 Eは前記 （2) と同じ定義である）
を表すスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(4) 式 I中、
1、 m、 n、 A、 B、 C，、 D、 Xい Rい R2及び R3は前記 （2) と同 じ定義であり、
R4が、 式 IV、 式 Vもしくは式 VI (式 IV、 式 V、 及び式 VIは、 前記 （3) と同じ 定義） を表すスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(5) 式 I中、
1、 m、 n、 A、 B、 C，、 D、 Xい Yい Rい R2及び R3は前記 （2) と同 じ定義であり、
R4は、 式 IV (式中、 p及び Qは、 前記 （3) と同じ定義である）、 式 V (式中、 r及び sは、 前記 （3) と同じ定義であり、 R9は、 水素、 C l〜8アルキル基 、 一 S02Rbもしくは一 C (〇） Rbを表し、 Rbは、 C l〜8アルキル基、 置換 もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基、 又は置 換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基を表し 、 置換基群 Eは、 前記 （2) の定義と同じである）、 又は式 VI (式中、 t、 及び u は、 前記 （3) と同じ定義であり、 R10は、 水素、 C l〜8アルキル基、 置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基、 又は置換 もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基を表し、 置換基群 Eは、 前記 （2) の定義と同じである） を表すスピロ誘導体又はその薬 学的に許容される塩。
(6) 式 I中、
Aがー C (O) 一である前記 （1) ないし （5) のいずれかに記載のスピロ誘導 体又はその薬学的に許容される塩。
(7) 式 I中、
Bがー NH—である前記 （1) ないし （6) のいずれかに記載のスピロ誘導体又 はその薬学的に許容される塩。
(8) 式 I中、
C，と Dがー緖になって =0である前記 （1) ないし （7) のいずれかに記載のス ピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(9) 式 I中、
と がともに水素である前記 （1) ないし （8) のいずれかに記載のスピロ 誘導体又はその薬学的に許容される塩。 (1 0) 式 I中、
nが 1である前記 （1) ないし （9) のいずれかに記載のスピロ誘導体又はその 薬学的に許容される塩。
(1 1) 式 I中、
1が 0である前記 （1) ないし （10) のいずれかに記載のスピロ誘導体又はそ の薬学的に許容される塩。
(12) 式 I中、
mが 1又は 2である前記 （1) ないし （1 1) のいずれかに記載のスピロ誘導体 又はその薬学的に許容される塩。
(13) 式 I中、
R3が、 水素、 C l~6直鎖アルキル基、 C 3〜8分岐アルキル基又はべンジル 基である前記 (1) ないし （12) のいずれかに記載のスピロ誘導体又はその薬 学的に許容される塩。
(14) 式 I中、
が水素又は C 1〜 6直鎖アルキル基である前記 （1) ないし （1 3) のいず れかに記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(1 5) 前記 （1) ないし （14) のいずれかに記載のスピロ誘導体又はその薬 学的に許容される塩を有効成分として含有する接着分子阻害剤。
(16) 前記接着分子がインテグリンファミリーである前記 （1 5) に記載の接 着分子阻害剤。
(1 7) 前記インテグリンファミリ一が VLA— 4である前記 （16) に記載の 接着分子阻害剤。
(1 8) 前記 （1) ないし （14) のいずれかに記載のスピロ誘導体又はその薬 学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(1 9) 前記 （1) ないし （14) のいずれかに記載のスピロ誘導体又はその薬 学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性疾患治療薬。
(20) 炎症性疾患がアレルギー性疾患又は自己免疫疾患である前記 （1 9) に 記載の炎症性疾患治療薬。
(21) アレルギー性疾患が喘息、 鼻炎又は皮膚炎である前記 （20) に記載の 炎症性疾患治療薬。
( 2 2 ) 自己免疫疾患が多発性硬化症、 潰瘍性大腸炎、 関節炎又は腎炎である前 記 （2 0 ) に記載の炎症性疾患治療薬。
さらに本発明は、 上記本発明のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩の 有効量を患者に投与することを含む、 接着分子の阻害方法を提供する。 さらに本 発明は、 上記本発明のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩の、 医薬を製 造するための使用を提供する。 さらに本発明は、 上記本発明のスピロ誘導体又は その薬学的に許容される塩の、 接着分子阻害剤を製造するための使用を提供する 本発明により、接着分子、特に接着分子 VLA-4を介する細胞浸潤を阻害する新規 物質が提供され、 これによつて、 単球、 リンパ球、 好酸球などの白血球浸潤が原 因となる炎症性疾患の予防、 及び治療が可能となった。
上述のように、 本発明のスピロ誘導体は、 一般式 Iで表される。
1及び mは、 それぞれ 0〜 2の整数を表す。
nは、 1〜3の整数を表す。
Aは、 _ C (O) —又は一 S (〇） 2—を表す。
Bは、 _ C H 2—又は一 NH—を表す。
C '、 Dはともに水素原子、 もしくは C 'と Dが一緒になつて = 0を表す。
丄及び丫ュは、 独立して、 水素、 八ロゲン （フッ素、 塩素、 臭素もしくはヨウ 素）、 C l〜8アルキル基 （メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 1-メチルェチル 基など）、 トリフルォロメチル基、 C 1〜8アルコキシ基 （メトキシ基、 エトキシ 基、 n-プロポキシ基、 1-メチルエトキシ基など）、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基又はテトラゾリル基 （例えば、 5-テトラゾリル基、 1-テトラゾリル基） を表す。
は水素、 C l〜6直鎖アルキル基 （メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 n
-ブチル基、 n-ペンチル基もしくは n -へキシル基）、 C 3〜 8分岐アルキル (トメ チルェチル基、 1-メチルプロピル基、 2-メチルプロピル基、 1-メチルプチル基、 2 -メチルブチル基、 3 -メチルブチル基、 1-メチルペンチル基、 2 -メチルペンチル基 、 3-メチルペンチル基、 4 -メチルペンチル基、 1-メチルへキシル基、 2-メチルへ キシル基、 3-メチルへキシル基、 4-メチルへキシル基、 5-メチルへキシル基、 3, 5 -ジメチルへキシル基、 3， 6 -ジメチルへキシル基、 4, 5 -ジメチルへキシル基など )、 ベンジル基又は一 C H 2 O C (〇） C ( C H 3 ) 3を表す。
R 2は水素又は C l〜6直鎖アルキル基 （メチル基、 ェチル基、 η-プロピル基、 n -プチル基、 n-ペンチル基もしくは n-へキシル基） を表す。
R 3は水素、 C l〜6直鎖アルキル基 （メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 n -ブチル基、 n -ペンチル基もしくは n-へキシル基）、 C 3〜 8分岐アルキル基 ( 1- メチルェチル基、 1-メチルプロピル基、 2-メチルプロピル基、 1-メチルブチル基 、 2 -メチルブチル基、 3-メチルブチル基、 1-メチルペンチル基、 2 -メチルペンチ ル基、 3-メチルペンチル基、 4-メチルペンチル基、 1-メチルへキシル基、 2-メチ ルへキシル基、 3-メチルへキシル基、 4 -メチルへキシル基、 5-メチルへキシル基 、 3, 5-ジメチルへキシル基、 3， 6-ジメチルへキシル基、 4, 5-ジメチルへキシル基 など）、 ァリル基、 ホモアリル基、 C 3〜8シクロアルキル一 C 1〜8アルキル基 (シクロプロピルメチル基、 シクロプロピルェチル基、 シクロプロピルプロピル 基、 シクロプロピルブチル基、 シクロプロピルペンチル基、 シクロプロピルへキ シル基、 シクロブチルメチル基、 シクロブチルェチル基、 シクロブチルプロピル 基、 シクロブチルブチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロペンチルェチル基 、 シクロペンチルプロピル基、 シクロペンチルブチル基、 シクロへキシルメチル 基、 シクロへキシルェチル基、 シクロへキシルプロピル基、 シクロへキシルブチ ル基、 シクロへプチルメチル基、 シクロォクチルメチル基など）、 無置換もしくは 置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基 （フエニル基、 2- メチルフエニル基、 2-シァノフエニル基、 2-ヒドロキシフエニル基、 2-クロロフ ェニル基、 2-ニトロフエニル基、 2-ァミノフエ二ル基、 2-ブロモフエニル基、 2- フルオロフェニル基、 2-テトラゾリルフエ二ル基、 2-トリフルォロメチルフエ二 ル基、 2-メチルチオフエニル基、 2-ァセチルフエニル基、 2-ァセチルァミノフエ ニル基、 3 -メチルフエニル基、 3_シァノフエニル基、 3-ヒドロキシフエニル基、 3 -クロ口フエ二ル基、 3 -二トロフエニル基、 3-ァミノフエ二ル基、 3-ブロモフエ二 ル基、 3-フルオロフェニル基、 3-テトラゾリルフエ二ル基、 3-トリフルォロメチ ルフエ二ル基、 3-メチルチオフエニル基、 3 -ァセチルフエニル基、 3-ァセチルァ ミノフエニル基、 4-メチルフエニル基、 4 -シァノフエニル基、 4-ヒドロキシフエ ニル基、 4-クロ口フエ二ル基、 4-ニトロフエニル基、 4-ァミノフエ二ル基、 4-ブ ロモフエニル基、 4-フルオロフェニル基、 4-テトラゾリルフエ二ル基、 4_トリフ ルォロメチルフエニル基、 4-メチルチオフエニル基、 4-ァセチルフ： cニル基、 4 - ァセチルァミノフエニル基、 2, 6-ジヒドロキシフエニル基、 2， 6 -ジメ卜キシフエ ニル基、 2, 6-ジクロロフェニル基、 2, 6-ジニトロフエニル基、 2, 6-ジメチルフエ ニル基など）、無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換された ベンジル基 （ベンジル基、 2-シァノベンジル基、 2-ヒドロキシベンジル基、 1 -り ロロべンジル基、 2-ニトロべンジル基、 2-ァミノべンジル基、 2-ブロモベンジル 基、 2-フルォ口べンジル基、 2-テトラゾリルペンジル基、 2-トリフルォロメチル ベンジル基、 2-メチルチオべンジル基、 2-ァセチルペンジル基、 2-ァセチルアミ ノベンジル基、 3-シァノベンジル基、 3-ヒドロキシベンジル基、 3-クロ口べンジ ル基、 3-ニトロべンジル基、 3 -ァミノべンジル基、 3 -ブロモベンジル基、 3-フル ォ口べンジル基、 3-テトラゾリルべンジル基、 3-卜リフルォロメチルペンジル基 、 3-メチルチオべンジル基、 3 -ァセチルペンジル基、 3 -ァセチルァミノべンジル 基、 4-シァノベンジル基、 4-ヒドロキシベンジル基、 4-クロ口べンジル基、 4-二 トロべンジル基、 4-ァミノべンジル基、 4-ブロモベンジル基、 4-フルォロベンジ ル基、 4-テトラゾリルペンジル基、 4-トリフルォロメチルベンジル基、 4-メチル チォベンジル基、 4-ァセチルペンジル基、 4-ァセチルアミノベンジル基、 2, 6-ジ ヒドロキシベンジル基、 2, 6-ジメトキシベンジル基、 2, 6-ジクロロべンジル基、 2 , 6-ジニトロべンジル基、 2, 6 -ジメチルペンジル基など）、 無置換もしくは置換基 群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエネチル基 （フエネチル基、 2-シ ァノフエネチル基、 2-ヒドロキシフエネチル基、 2-クロロフエネチル基、 2-二卜 口フエネチル基、 2-アミノフエネチル基、 2-ブロモフエネチル基、 2 -フルオロフ エネチル基、 2 -テトラゾリルフエネチル基、 2， 6-ジヒドロキシフエネチル基、 2, 6 -ジメトキシフエネチル基、 2, 6 -ジクロロフエネチル基、 2, 6-ジニトロフエネチ ル基、 1、 6 -ジメチルフエネチル基など）、無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも 一種の置換基で置換されたスチリル基 （スチリル基、 2-シァノスチリル基、 2-ヒ ドロキシスチリル基、 2-クロロスチリル基、 2-ニトロスチリル基、 2-アミノスチ リル基、 2 -プロモスチリル基、 2-フルォロスチリル基、 2-テトラゾリルスチリル 基、 2， 6 -ジヒドロキシスチリル基、 2, 6 -ジメトキシスチリル基、 2, 6-ジクロロス チリル基、 2, 6-ジニ卜ロスチリル基、 2, 6 -ジメチルスチリル基など）、 無置換もし くは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基 （ナフチル基 、 2-シァノナフチル基、 2 -ヒドロキシナフチル基、 2-クロロナフチル基、 2-ニト ロナフチル基、 2-ァミノナフチル基、 2 -プロモナフチル基、 2-フルォロナフチル 基、 2 -テトラゾリルナフチル基、 2, 8 -ジヒドロキシナフチル基、 2, 8 -ジ トキシ ナフチル基、 2， 8-ジクロロナフチル基、 2, 8 -ジニトロナフチル基、 2, 8-ジメチル ナフチル基など）、又は無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置 換されたナフチルメチル基 (ナフチルメチル基、 (2 -シァノナフチル) メチル基、 (2 -ヒドロキシナフチル) メチル基、 （2 -クロ口ナフチル） メチル基、 （2-ニトロ ナフチル） メチル基、 （2-ァミノナフチル） メチル基、 （2-ブロモナフチル） メチ ル基、 (2-フルォロナフチル基) メチル、 (2 -テトラゾリルナフチル) メチル基、 (2, 8-ジヒドロキシナフチル） メチル基、 （2, 8-ジメトキシナフチル） メチル基、 (2, 8-ジクロロナフチル） メチル基、 （2， 8 -ジニトロナフチル） メチル基、 （2, 8- ジメチルナフチル） メチル基など） を表す。
置換基群 Eは、 ハロゲン、 C l〜8アルキル基 （メチル基、 ェチル基、 1-メチ ルェチル基、 1，卜ジメチルェチル基、 プロピル基、 卜メチルプロピル基、 2-メチ ルプロピル基、 プチル基など）、 C l〜8アルコキシ基 （メトキシ基、 エトキシ基 、 プロポキシ基、 プトキシ基、 1-メチルェチル基、 1, 1-ジメチルェチル基、 1 -メ チルプロポキシ基、 2-メチルプロポキシ基など）、 トリフルォロメチル基、 トリフ ルォロメトキシ基、 C l〜8アルキルチオ基 （メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プ ロピルチオ基など）、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 C 1〜8アルキル ァシル基 （ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 イソプチリル基、 パレリ ル基、 イソバレリル基、 ピバロィル基など）、 C：!〜 8アルキルァシルァミノ基 （ ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルアミノ基、 イソプチリルァ ミノ基、 バレリルアミノ基、 イソバレリルアミノ基、 ピパロィルァミノ基など） 、 及びテトラゾリル基を表す。
なお、 本明細書において、 アルキルァシル基とは、 アルキル基が力ルポニル基 に結合した基を意味し、 アルキルァシル基の炭素数は、 アルキル部分の炭素数を 表す。
R 4によって表される 「C 1〜8アルキル基」 は、 直鎖もしくは分岐であって もよく、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 n-プチル基、 n-ペンチル基、 n- へキシル基、 n -へプチル基、 n-ォクチル基、 1-メチルェチル基、 1-メチルプロピ ル基、 2 -メチルプロピル基、 1-メチルプチル基、 2-メチルブチル基、 3-メチルブ チル基、 卜メチルペンチル基、 2-メチルペンチル基、 3-メチルペンチル基、 4 -メ チルペンチル基、 1 -メチルへキシル基、 2-メチルへキシル基、 3-メチルへキシル 基、 4 -メチルへキシル基、 5 -メチルへキシル基、 1, 1-ジメチルェチル基、 2, 2-ジ メチルプロピル基、 3, 5-ジメチルへキシル基、 3. 6-ジメチルへキシル基、 4， 5-ジ メチルへキシル基などを表し、 また、 独立に選択される 1〜 4個の R 5で置換さ れていてもよい。
R 4によって表される 「C 2〜8アルケニル基」 は、 直鎖もしくは分岐であつ てもよく、 ビニル基、 卜プロぺニル基、 卜ブテニル基、 1-ペンテニル基、 1-へキ セニル基、 1-ヘプテニル基、 卜ォクテニル基、 ァリル基、 2-ブテニル基、 3-ブテ ニル基、 2-ペンテニル基、 3-ペンテニル基、 4-ペンテニル基、 1-メチルビニル基 、 1 -メチル - 1-プロぺニル基、 2 -メチル - 1-プロぺニル基、 1, 2 -ジメチル -1 -プロべ ニル基、 1-メチル -1-ブテニル基、 2 - チル- 1-ブテニル基、 3-メチル -1-ブテニル 基、 卜メチルー 2-ブテニル基、 2-メチル -2 -ブテニル基、 3 -メチル -2-ブテニル基 、 1， 2-ジメチル -1-ブテニル基などを表し、 また、 独立に選択される 1〜4個の R 5で置換されていてもよい。
R 4によって表される 「C 2〜8アルキニル基」 は、 直鎖もしくは分岐であつ てもよく、 ェチニル基、 1-プロピニル基、 卜プチニル基、 卜ペンチニル基、 卜へ キシニル基、 1-ヘプチニル基、 1 -才クチニル基、 3-メチル - 1-プチニル基、 3, 3- ジメチル -1 -プチニル基、 3-メチル -1-ペンチニル基、 4-メチル -1-ペンチニル基、 3， 3 -ジメチル- 1-ペンチニル基、 3， 4 -ジメチル -1 -ペンチニル基、 3, 3, 4 -トリメチ ル -1-ペンチニル基などを表し、 また、 独立に選択される 1〜4個の R 5で置換さ れていてもよい。
R 4によって表される 「C y」 は、 1〜4個の R 6で置換されていてもよい C 3 〜8シクロアルキル基、 又は 1〜4個の R 6で置換されていてもよく、 独立に選 ばれた 1〜4個の窒素原子、 酸素原子もしくは硫黄原子を含む 3〜 8員の単環性あ るいは二環性へテロ環基 （ただし、 ヘテロ原子は直接 Aと結合することはない） を表す。
R 4において、 「C y」 によって表される 「C 3〜8シクロアルキル基」 は、 シ クロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シク 口へプチル基もしくはシクロォクチル基を表す。
R 4において、 「C y J によって表される 「独立に選ばれた 1〜4個の窒素原子、 酸素原子もしくは硫黄原子を含む 3〜 8員の単環性あるいは二環性へテロ環基」 は、 飽和あるいは一部不飽和であってもよく、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒド 口フラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 才キセ パン、 ォキソカン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチ ォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒドロチォピラン、 チェパン、 チォカン 、 アジリジン、 ァゼチジン、 ジヒドロピロ一ル、 ピロリジン、 ジヒドロピリジン 、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ァゼパン、 ァゾカン、 ォキサゾリジン、 チアゾリン、 イミダゾリジン、 ジヒドロォキサゾール、 ジヒドロチアゾール、 ジ ヒドロイミダゾール、 ジォキソラン、 ジチオラン、 ォキサチオラン、 ジ才キサン 、 ジチアン、 へキサヒドロピリミジン、 ピぺラジン、 ジヒドロォキサジン、 ジヒ ドロチアジン、 テトラヒドロピリミジン、 ォク夕ヒドロインドール、 デカヒドロ キノリン、 デカヒドロイソキノリンなどを表す。
R 4によって表される 「A r」 は、 1〜 5個の R 7で置換されていてもよいフエ ニル基、 1〜 5個の R 7で置換されていてもよいナフチル基、 又は 1〜5個の R 7. で置換されていてもよく、 独立に選ばれた 1〜4個の窒素原子、 酸素原子もしくは 硫黄原子を含む 5〜 8員の単環性あるいは二環性へテロァリール基 （ただし、 へ テロ原子は直接 Aと結合することはない） を表す。
R 4において、 「A r j によって表される 「独立に選ばれた 1〜4個の窒素原子、 酸素原子もしくは硫黄原子を含む 5〜 8員の単環性あるいは二環性へテロァリ一 ル基」 は、 フラン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾジォキサン、 チォ フェン、 ベンゾ [ b ] チォフェン、 ベンゾ [ c ] チォフェン、 ピロール、 インド ール、 イソインドール、 キノリン、 イソキノリン、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 インダゾール、 ベンゾイミダゾール、 シンノリン、 キナゾリン、 キノキサリン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 ベンゾォキサジン、 チアゾール、 イソチアゾ ール、 ベンゾォキサチイン、 フラゾール、 トリァゾール、 テトラゾールなどを表 す。
R 4によって表される 「C y— C 1〜8アルキル基」 は、 「C y」 で置換された メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 n-ブチル基、 n-ペンチル基、 n-へキシル基 、 n-ヘプチル基、 n-ォクチル基、 1-メチルェチル基、 1-メチルプロピル基、 2-メ チルプロピル基、 卜メチルプチル基、 2 -メチルブチル基、 3-メチルブチル基、 1- メチルペンチル基、 2-メチルペンチル基、 3-メチルペンチル基、 4-メチルペンチ ル基、 1-メチルへキシル基、 2 -メチルへキシル基、 3-メチルへキシル基、 4-メチ ルへキシル基、 5-メチルへキシル基、 1, 1-ジメチルェチル基、 2, 2-ジメチルプロ ピル基、 3， 5-ジメチルへキシル基、 3, 6-ジメチルへキシル基、 4， 5-ジメチルへキ シル基などを表す。
R 4によって表される 「C y— C 1〜8アルケニル基」 は、 「C y」 で置換され たビニル基、 1-プロぺニル基、 1-ブテニル基、 1-ペンテニル基、 1-へキセニル基 、 1-ヘプテニル基、 卜ォクテニル基、 ァリル基、 2-ブテニル基、 3-ブテニル基、 2 -ペンテニル基、 3-ペンテニル基、 4-ペンテニル基、 1-メチルビニル基、 1-メチル -1-プロぺニル基、 2-メチル - 1-プロぺニル基、 1, 2-ジメチル- 1-プロぺニル基、 1 -メチル- 1-ブテニル基、 2-メチル -1-ブテニル基、 3-メチル -1-ブテニル基、 1 -メ チルー 2-ブテニル基、 2-メチル -2-ブテニル基、 3-メチル -2-ブテニル基、 1, 2-ジ メチル - 1-ブテニル基などを表す。
R 4によって表される 「C y— C 1〜8アルキニル基」 は、 「C y」 で置換され たェチニル基、 1-プロピニル基、 卜プチニル基、 1-ペンチニル基、 1-へキシニル 基、 1-ヘプチニル基、 1-ォクチ二ル基、 3-メチル -1-プチ二ル基、 3, 3-ジメチル- 卜プチ二ル基、 3-メチル - 1-ペンチニル基、 4-メチル -1-ペンチニル基、 3, 3-ジメ チル-卜ペンチニル基、 3， 4-ジメチル -1-ペンチニル基、 3， 3, 4-トリメチル - 1 -ペン チニル基などを表す。
R 4によって表される 「A r— C 1〜8アルキル基」 は、 「A r」 で置換された メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 n-ブチル基、 n-ペンチル基、 n-へキシル基 、 n -へプチル基、 n-ォクチル基、 1-メチルェチル基、 1-メチルプロピル基、 2 -メ チルプロピル基、 1 -メチルブチル基、 2-メチルプチル基、 3-メチルプチル基、 1 - メチルペンチル基、 2-メチルペンチル基、 3 -メチルペンチル基、 4-メチルペンチ ル基、 卜メチルへキシル基、 2-メチルへキシル基、 3-メチルへキシル基、 4-メチ ルへキシル基、 5 -メチルへキシル基、 1, 1-ジメチルェチル基、 2, 2-ジメチルプロ ピル基、 3, 5-ジメチルへキシル基、 3, 6-ジメチルへキシル基、 4, 5-ジメチルへキ シル基などを表す。
R 4によって表される 「A r— C 1〜8アルケニル基」 は、 「A r」 で置換され たビニル基、 1-プロぺニル基、 1-プテニル基、 1-ペンテニル基、 1-へキセニル基 、 卜ヘプテニル基、 1-ォクテニル基、 ァリル基、 2-ブテニル基、 3-ブテニル基、 1 -ペンテニル基、 3 -ペンテニル基、 4-ペンテニル基、 1 -メチルビニル基、 1-メチル -1 -プロぺニル基、 2-メチル - 1-プロぺニル基、 1, 2-ジメチル - 1-プロぺニル基、 1 -メチル- 1-ブテニル基、 2-メチル -1-プテニル基、 3-メチル -1-ブテニル基、 1 -メ チルー 2-ブテニル基、 2-メチル -2-ブテニル基、 3-メチル -2-ブテニル基、 1, 2-ジ メチル - 1-ブテニル基などを表す。
R 4によって表される 「A r— C 1〜 8アルキニル基」 は、 「A r」 で置換され た卜プロピニル基、 卜プチニル基、 1-ペンチニル基、 1-へキシニル基、 卜へプチ ニル基、 卜ォクチニル基、 3-メチル - 1 -プチ二ル基、 3, 3-ジメチル- 1-プチニル基 、 3-メチル -1-ペンチニル基、 4-メチル - 1 -ペンチニル基、 3, 3-ジメチル - 1-ペンチ ニル基、 3, 4-ジメチル - 1-ペンチニル基、 3, 3, 4 -卜リメチル -卜ペンチニル基など を表す。
R 6、 Rい R a、 R b、 R c、 R dによって表される 「C 1〜 8アルキル基」 は 、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 n-プチル基、 n-ペンチル基、 n-へキシル 基、 n-ヘプチル基、 n-ォクチル基、 卜メチルェチル基、 1-メチルプロピル基、 2 - メチルプロピル基、 1-メチルブチル基、 2-メチルブチル基、 3-メチルブチル基、 1 -メチルペンチル基、 2 -メチルペンチル基、 3-メチルペンチル基、 4 -メチルペンチ ル基、 卜メチルへキシル基、 2-メチルへキシル基、 3-メチルへキシル基、 4-メチ ルへキシル基、 5 -メチルへキシル基、 1, 1-ジメチルェチル基、 2, 2-ジメチルプロ ピル基、 3, 5-ジメチルへキシル基、 3， 6-ジメチルへキシル基、 4, 5-ジメチルへキ シル基などを表す。
R6, R7によって表される 「C 2〜8アルケニル基」 は、 ピニル基、 卜プロぺ ニル基、 1-ブテニル基、 1-ペンテニル基、 卜へキセニル基、 1-ヘプテニル基、 1 - ォクテニル基、 ァリル基、 2-ブテニル基、 3-ブテニル基、 2-ペンテニル基、 3-ぺ ンテニル基、 4-ペンテニル基、 1-メチルビニル基、 1-メチル -1-プロぺニル基、 2 -メチル- 1 -プロぺニル基、 1, 2-ジメチル -1 -プロぺニル基、 1-メチル -1-ブテニル 基、 2-メチル -1 -ブテニル基、 3-メチル -1-ブテニル基、 1-メチルー 2-ブテニル基 、 2-メチル -2 -プテニル基、 3_メチル -2-ブテニル基、 L 2-ジメチル- 1-ブテニル基 などを表す。
R6、 R7によって表される 「C 2〜8アルキニル基」 は、 直鎖もしくは分岐で あってもよく、 ェチニル基、 1-プロピニル基、 1 -プチ二ル基、 1-ペンチニル基、 1 -へキシニル基、 1 -へプチニル基、 卜ォクチニル基、 3 -メチル -1-プチ二ル基、 3, 3 -ジメチル- 1-プチニル基、 3 -メチル -1-ペンチニル基、 4-メチル -1-ペンチニル基 、 3, 3-ジメチル-卜ペンチニル基、 3, 4-ジメチル-卜ペンチニル基、 3,3, 4-トリメ チル- 1-ペンチニル基などを表す。
Rb、 Rc、 Rdによって表される 「C 3〜8シクロアルキル基」 は、 シクロプ 口ピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロヘプ チル基もしくはシクロォクチル基を表す。
R6、 R7、 \ Rc、 Rdによって表される 「C 3〜8シクロアルキル一 C 1 〜 8アルキル基」 は、 シクロプロピルメチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロ ペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへプチルメチル基、 シクロ ォクチルメチル基、 シクロプロピルェチル基、 シクロプチルェチル基、 シクロべ ンチルェチル基、 シクロへキシルェチル基、 シクロへプチルェチル基、 シクロォ クチルェチル基、 シクロプロピルプロピル基、 シクロブチルプロピル基、 シクロ ペンチルプロピル基、 シクロへキシルプロピル基、 シクロへプチルプロピル基、 シクロォクチルプロピル基、 シクロプロピルブチル基、 シクロブチルブチル基、 シクロペンチルブチル基、 シクロへキシルプチル基、 シクロへプチルブチル基、 シクロォクチルブチル基などを表す。 R 6、 R 7、 R b、 R c、 R dによって表される 「無置換もしくは置換基群 Eの少 なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基」 は、 フエニル基、 2-フルオロフ ； πニル基、 2-クロ口フエ二ル基、 2-ブロモフエニル基、 2-メチルフエニル基、 2 - メトキシフエニル基、 2-トリフルォロメチルフエニル基、 2-メチルチオフエニル 基、 2-シァノフエニル基、 2-ニトロフエニル基、 2-ヒドロキシフヱニル基、 2 -ァ ミノフエニル基、 2 -ァセチルフエニル基、 2 -ァセチルァミノフエニル基、 2 -テト ラゾリルフエニル基、 3-フルオロフェニル基、 3-クロ口フエ二ル基、 3 -プロモフ ェニル基、 3-メチルフエニル基、 3-メトキシフエ二ル基、 3-卜リフルォロメチル フエニル基、 3-メチルチオフエニル基、 3-シァノフエニル基、 3-ニトロフエニル 基、 3 -ヒドロキシフエニル基、 3-ァミノフエ二ル基、 3-ァセチルフエニル基、 3 - ァセチルァミノフエニル基、 3-テトラゾリルフエ二ル基、 4-フルオロフェニル基 、 4-クロ口フエ二ル基、 4 -プロモフエ二ル基、 4-メチルフエニル基、 4-メトキシ フエニル基、 4-トリフルォロメチルフエニル基、 4-メチルチオフエニル基、 4 -シ ァノフエニル基、 4 -二トロフエニル基、 4-ヒドロキシフエニル基、 4-ァミノフエ ニル基、 4-ァセチルフエニル基、 4-ァセチルァミノフエニル基、 4-テトラゾリル フエニル基、 2, 6 -ジフルオロフェニル基、 2， 6 -ジクロロフェニル基、 2, 6-ジブ口 モフエ二ル基、 2, 6-ジメチルフエニル基、 2, 6 -ジメトキシフエ二ル基、 2, 6 -ジト リフルォロメチルフエニル基、 2, 6-ジニトロフエニル基、 2, 6 -ジヒドロキシフエ ニル基、 2-プロモ- 6 -メチルフエニル基、 2-メチル -5-ニトロフエニル基、 3， 5 -ジ クロ口フエ二ル基、 2, 4， 6 -トリクロ口フエニル基などを表す。
R 6、 R 7、 R b、 R c、 R dによって表される 「無置換もしくは置換基群 Eの少 なくとも一種の置換基で置換されたべンジル基」 は、 ベンジル基、 2-フルォ口べ ンジル基、 2-クロ口べンジル基、 2-ブロモベンジル基、 2-メチルベンジル基、 2 - メトキシベンジル基、 2-トリフルォロメチルベンジル基、 2-メチルチオべンジル 基、 2-シァノベンジル基、 2-ニトロべンジル基、 2-ヒドロキシベンジル基、 2 -ァ ミノべンジル基、 2-ァセチルベンジル基、 2-ァセチルァミノべンジル基、 2 -テト ラゾリルべンジル基、 3-フルォロベンジル基、 3-クロ口べンジル基、 3 -プロモべ ンジル基、 3-メチルベンジル基、 3-メトキシベンジル基、 3-トリフルォロメチル ベンジル基、 3-メチルチオべンジル基、 3-シァノベンジル基、 3-ニトロべンジル 基、 3-ヒドロキシベンジル基、 3-ァミノべンジル基、 3 -ァセチルペンジル基、 3- ァセチルァミノべンジル基、 3 -テトラゾリルペンジル基、 4 -フルォロベンジル基 、 4-クロロべンジル基、 4 -ブロモベンジル基、 4 - チルベンジル基、 4-メトキシ ベンジル基、 4-トリフルォロメチルベンジル基、 4-メチルチオべンジル基、 4-シ ァノベンジル基、 4 -二トロべンジル基、 4 -ヒドロキシベンジル基、 4-ァミノベン ジル基、 4 -ァセチルペンジル基、 4-ァセチルァミノべンジル基、 4-テトラゾリル ベンジル基、 2, 6-ジフルォ口べンジル基、 2, 6 -ジクロ口べンジル基、 2, 6 -ジブ口 モベンジル基、 2, 6-ジメチルペンジル基、 2, 6 -ジメトキシベンジル基、 2, 6 -ジト リフルォロメチルベンジル基、 2, 6-ジニトロべンジル基、 2, 6-ジヒドロキシベン ジル基などを表す。
R b、 R c、 R dによって表される 「無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一 種の置換基で置換されたフエネチル基」 は、 フエネチル基、 2-フルオロフエネチ ル基、 2-クロロフエネチル基、 2 -プロモフエネチル基、 2-メチルフエネチル基、 2 -メトキシフエネチル基、 2-トリフルォロメチルフエネチル基、 2-メチルチオフエ ネチル基、 2-シァノフエネチル基、 2-ニトロフエネチル基、 2-ヒドロキシフエネ チル基、 2 -ァミノフエネチル基、 2-ァセチルフエネチル基、 2 -ァセチルアミノフ エネチル基、 2-テトラゾリルフエネチル基、 3-フルオロフエネチル基、 3-クロ口 フエネチル基、 3 -プロモフエネチル基、 3-メチルフエネチル基、 3 -メ卜キシフエ ネチル基、 3-トリフルォロメチルフエネチル基、 3-メチルチオフエネチル基、 3- シァノフエネチル基、 3-ニトロフエネチル基、 3-ヒドロキシフエネチル基、 3 -ァ ミノフエネチル基、 3-ァセチルフエネチル基、 3-ァセチルァミノフエネチル基、 3 -テトラゾリルフエネチル基、 4-フルオロフエネチル基、 4-クロロフエネチル基、 4 -プロモフエネチル基、 4-メチルフエネチル基、 4-メトキシフエネチル基、 4 -ト リフルォロメチルフエネチル基、 4 -メチルチオフエネチル基、 4-シァノフエネチ ル基、 4-ニトロフエネチル基、 4-ヒドロキシフエネチル基、 4 -アミノフエネチル 基、 4-ァセチルフエネチル基、 4-ァセチルァミノフエネチル基、 4-テトラゾリル フエネチル基、 2, 6-ジフルオロフエネチル基、 2， 6-ジクロロフエネチル基、 2, 6- ジブロモフエネチル基、 2, 6-ジメチルフエネチル基、 2, 6 -ジメトキシフエネチル 基、 2, 6 -ジトリフルォロメチルフエネチル基、 2J-ジニトロフエネチル基、 2, 6 - ジヒドロキシフエネチル基などを表す。
R b、 R e、 R dによって表される 「無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一 種の置換基で置換されたスチリル基」 は、 スチリル基、 2-フルォロスチリル基、 1 -クロロスチリル基、 2 -プロモスチリル基、 2 -メチルスチリル基、 2-メトキシスチ リル基、 2-トリフルォロメチルスチリル基、 2 -メチルチオスチリル基、 2 -シァノ スチリル基、 2 -二トロスチリル基、 2-ヒドロキシスチリル基、 2-アミノスチリル 基、 2 -ァセチルスチリル基、 2-ァセチルアミノスチリル基、 2-テトラゾリルスチ リル基、 3-フルォロスチリル基、 3-クロロスチリル基、 3 -プロモスチリル基、 3- メチルスチリル基、 3-メトキシスチリル基、 3-トリフルォロメチルスチリル基、 3 -メチルチオスチリル基、 3 -シァノスチリル基、 3-ニトロスチリル基、 3-ヒドロキ シスチリル基、 3 -アミノスチリル基、 3 -ァセチルスチリル基、 3-ァセチルァミノ スチリル基、 3-テトラゾリルスチリル基、 4-フルォロスチリル基、 4-クロロスチ リル基、 4-プロモスチリル基、 4-メチルスチリル基、 4-メトキシスチリル基、 4- トリフルォロメチルスチリル基、 4-メチルチオスチリル基、 4-シァノスチリル基 、 4 -二トロスチリル基、 4-ヒドロキシスチリル基、 4-アミノスチリル基、 4-ァセ チルスチリル基、 4-ァセチルアミノスチリル基、 4 -テトラゾリルスチリル基、 1 6-ジフルォロスチリル基、 2, 6 -ジクロロスチリル基、 2, 6-ジブ口モスチリル基、 2 ， 6 -ジメチルスチリル基、 , 6 -ジメトキシスチリル基、 2, 6 -ジトリフルォロメチル スチリル基、 2, 6 -ジニトロスチリル基、 2, 6 -ジヒドロキシスチリル基などを表す 。
R b、 R c、 R dによって表される 「無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一 種の置換基で置換されたナフチル基」 は卜ナフチル基、 2-ナフチル基、 2-フルォ ロナフチル基、 2-クロロナフチル基、 2-プロモナフチル基、 2-メチルナフチル基 、 2-メトキシナフチル基、 2-トリフルォロメチルナフチル基、 2-シァノナフチル 基、 2-ニトロナフチル基、 2-ヒドロキシナフチル基、 2-ァミノナフチル基、 2, 8- ジクロロナフチル基、 2， 8 -ジメチルナフチル基、 2， 8-ジメトキシナフチル基、 2, 8 -ジニトロナフチル基、 I 8-ジヒドロキシナフチル基などを表す。
R b、 R c、 R dによって表される 「無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一 種の置換基で置換されたナフチルメチル基」は、ナフチルメチル基、 （2-シァノナ フチル） メチル基、 （2-ヒドロキシナフチル） メチル基、 （2-クロ口ナフチル） メ チル基、 (2 -二トロナフチル) メチル基、 （2-ァミノナフチル） メチル基、 （2 -プロ モナフチル） メチル基、 （2-フルォロナフチル基） メチル、 （2-テトラゾリルナフ チル） メチル基、 (2, 8 -ジヒドロキシナフチル) メチル基、 (2. 8 -ジメトキシナフ チル） メチル基、 （2, 8 -ジクロ口ナフチル） メチル基、 （2, 8-ジニトロナフチル） メチル基、 （2, 8-ジメチルナフチル） メチル基などを表す。
1としていずれの整数も好ましいが、 より好ましいのは、 0又は 1であり、 最 も好ましいのは、 0である。
mとしていずれの整数も好ましいが、 より好ましいのは、 1又は 2であり、 最 も好ましいのは、 1である。
nとしていずれの整数も好ましいが、 より好ましくは、 1である。
Aとしていずれの基も好ましいが、 より好ましくは、 一 C (0 ) 一である。
Bとしていずれの原子も好ましいが、 より好ましくは、 一 NH—である。
C '、 Dとしていずれの基も好ましいが、 より好ましくは、 C 'と Dが一緒にな つた =〇である。
X としていずれの基も好ましいが、 より好ましくは、 水素、 ハロゲン、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 シァノ基、 ニトロ基又は水酸基 であり、 さらに好ましくは、 水素である。
R丄としていずれの基も好ましいが、 より好ましいのは、 水素又は C l〜6直 鎖アルキル基である。
R 2としていずれの基も好ましいが、 より好ましくは水素である。
R 3として好ましいのは水素、 C l〜6直鎖アルキル基、 C 3〜8分岐アルキ ル基、 C 6 ~ 1 0シクロアルキルアルキル基又はべンジル基であり、 さらに好ま しくは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 2—メチルプロピル基又はべンジル 基である。
R 4としては、 以下の （ i ) 〜 （vi i) から選択される基が望ましい。
( i ) 1〜4個の R 6で置換されていてもよい C 3 ~ 8シクロアルキル基、 (i i) 1〜4個の R 6で置換されていてもよい、 独立に選ばれた 1〜4個の窒 素原子もしくは酸素原子を含む 3〜 8員の単環性あるいは二環性へテロ環基 （た だし、 ヘテロ原子は直接 Aと結合することはない）、
(i i i) 1〜 4個の R (iで置換されていてもよいテトラヒドロチォフェン基もし くはテトラヒドロチォピラン基、
( iv) 3〜 5個の R 7で置換されていてもよいフエニル基、
( v ) 1〜4個の R 7で置換されていてもよいナフチル基、 1〜4個の R 7で置 換されていてもよく、 独立に選ばれた 1〜4個の窒素原子、 酸素原子もしくは硫黄 原子を含む 5〜 8員の単環性あるいは二環性へテロァリ一ル基、
(vi) C 3〜8シクロアルキル一 C 1〜8アルキル基、
(vi i) 1〜4個の R 6で置換されていてもよい、 独立に選ばれた 1 ~ 4個の窒 素原子もしくは酸素原子を含む 3〜 8員の単環性へテロ環一 C 1〜8アルキル-基 上記の場合、 C 3〜 8シクロアルキル基としてはいずれの基も好ましいが、 よ り好ましくは、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基である 独立に選ばれた 1〜 4個の窒素原子もしくは酸素原子を含む 3〜 8員の単環性 あるいは二環性へテロ環基としては好ましいのは、 1〜 2個の窒素原子もしくは 酸素原子を含む 3〜 8員の単環性へテロ環基 （ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒド 口フラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ォキセ パン、 ォキソカン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ジヒ ドロピロ一ル、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ァゼパン、 ァゾカン、 イミダゾリジン 、 ジヒドロイミダゾリジン、 テトラヒドロピリミジン、 へキサヒドロピリミジン 、 ピぺリジン、 ォキサゾリジン、 ジヒドロォキサゾ一ル、 ォキサチオランジヒド 口ォキサジンなど） であり、 より好ましくは、 1個の窒素原子もしくは酸素原子 を含む 3 ~ 8員の単環性へテロ環基 （ォキシラン、 ォキセタン、 テトラヒドロフ ラン、 テ卜ラヒドロピラン、 才キセパン、 ォキソカン、 アジリジン、 ァゼチジン 、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ァゼパン、 ァゾカン） である。
独立に選ばれた 1~4個の窒素原子、 酸素原子もしくは硫黄原子を含む 5〜 8員 の単環性あるいは二環性へテロァリ一ル基としてはいずれの基も好ましいが、 よ り好ましくは、 フラン、 ベンゾフラン、 チォフェン、 ベンゾチォフェン、 ピロ一 ル、 ピリジン、 インドール、 キノリン、 イソキノリン、 イミダゾ一ル、 ピラゾー ル、 インダゾール、 ベンゾイミダゾール、 シンノリン、 キナゾリン、 キノキサリ ン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾ一ル、 イソチアゾールである。
C 3〜8シクロアルキル— C 1〜 8アルキル基として好ましいのは、 シクロプ 口ピルメチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキ シルメチル基、 シクロプロピルェチル基、 シクロブチルェチル基、 シクロペンチ ルェチル基、 シクロへキシルェチル基である。
独立に選ばれた 1 ~4個の窒素原子もしくは.酸素原子を含む 3〜 8員の単 C 1 ~ 8環性へテロ環一 C 1-8アルキル基として好ましいのは、 ピロリジニルメチ ル基、 ピペリジニルメチル基、 イミダゾリニル チル基、 ピペリジニルメチル基 、 テトラヒドロフラニルメチル基、 テトラヒドロピラニルメチル基、 ォキサゾリ ニルメチル基、 ピロリジニルェチル基、 ピペリジニルェチル基、 イミダゾリニル ェチル基、 ピペリジニルェチル基、 テトラヒドロフラニルェチル基、 テトラヒド ロビラニルェチル基、 ォキサゾリニルェチル基、 ピロリジニルプロピル基、 ピぺ リジニルプロピル基、 イミダゾリニルプロピル基、 ピペリジニルプロピル基、 テ トラヒドロフラニルプロピル基、 テトラヒドロビラニルプロピル基、 ォキサゾリ ニルプロピル基であり、 より好ましくは、 ピロリジニルメチル基、 ピペリジニル メチル基、 テトラヒドロフラニルメチル基、 テトラヒドロピラニルメチル基、 ピ ロリジニルェチル基、 ピペリジニルェチル基、 テトラヒドロフラニルェチル基、 テトラヒドロピラエルェチル基である。
R4のうち、 C 3〜 8アルキル基の置換基 R6としては、 以下の置換基群から選 択される基が好ましい。
ハロゲン、 トリフルォロメチル基、 一 ORa、 C l〜8アルキル基、 =0、 一
C (O) Rb、 - C (0) NRcRd、 一 S02Rb、 一 S02NRcRd、 一 NRC
C (O) Rb、 一 NRcS〇2Rb、 フエニル基、 ベンジル基。
R4のうち、 独立に選ばれた 1〜 4個の窒素原子もしくは酸素原子を含む 3〜
8員の単環性あるいは二環性へテロ環基の置換基 R6としては、 以下の置換基群 から選択される基が好ましい。
C l〜8アルキル基、 C 3〜8シクロアルキル一 C 1〜8アルキル基、 =◦、 一 C (0) Rb、 -C (O) ORb、 -C (O) NRcRd、 一 S02Rb、 _S02 NReRd、 無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフ ェニル基、 無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたべ ンジル基。
R4のうち、 テトラヒドロチォフェン基もしくはテトラヒドロチォピラン基の 置換基 R6として好ましいのは、 一 ORa、 _S Ra、 C l〜8アルキル基、 =0 、 フエニル基、 ベンジル基である。
R4のうち、 フエニル基及びナフチル基の置換基 R7として好ましいのは、 ハロ ゲン、 トリフルォロメチル基、 — 0 R a、 C 1〜 8アルキル基、 シァノ基、 ニト 口基、 フエニル基である。 さらに好ましくは、 ハロゲン、 トリフルォロメチル基 、 水酸基、 メトキシ基、 トリフルォロメトキシ基、 メチル基、 シァノ基、 ニトロ 基である。
R4のうち、 独立に選ばれた 1〜4個の窒素原子、 酸素原子もしくは硫黄原子を 含む 5 ~ 8員の単環性あるいは二環性へテロァリ一ル基の置換基 R 7としては、 以下の置換基群から選択される基が好ましい。
ハロゲン、 トリフルォロメチル基、 一 ORa、 C 1〜 8アルキル基、 C 3〜 8 シクロアルキル一 C 1〜8アルキル基、 一 C (O) Rb、 — S02Rb、 無置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたべンジル基。
R4のうち、 独立に選ばれた 1〜 4個の窒素原子もしくは酸素原子を含む 3〜 8員の単環性へテロ環一 C 1〜8アルキル基の置換基 R7としては、 以下の置換 基群から選択される基が好ましい。
ハロゲン、 トリフルォロメチル基、 一〇Ra、 C 1〜 8アルキル基、 C 3〜 8 シクロアルキル一 C 1〜8アルキル基、 —C (O) Rb、 一 S02Rb、 無置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたべンジル基。
Rい R 7， R R 及び R。において、 フエニル基、 ベンジル基、 フエネチル 基、 スチリル基、 ナフチル基及びナフチルメチル基の置換基である置換基群 Eと していずれの基も好ましいが、 より好ましいのは、 ハロゲン、 メチル基、 メトキ シ基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ基、 シァノ基、 二トロ基、 水酸基である。
本発明の化合物の具体例としては、 以下の表 1〜表 46に記載した化合物、 そ れらの薬学的に許容される塩、 及び実施例に記載した化合物が挙げられるが、 本 発明はそれらに限定されるものではない。 なお、 以下に示す具体的な化合物は、 不斉中心の存在によって生じる異性体、 すなわち、 光学異性体及びその混合物を 含むものとする。
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
31
差替え ^紙（規則 26) to
Figure imgf000034_0001
表
Figure imgf000035_0001
。
Me Pr
ε
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0001
^拏Z££0/£0d£/∑Jd Tl9080/£0 OAV o
Figure imgf000037_0001
6
I
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
2g
差替え用號 (規則 26) 7
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
37 差簪ぇ用紙 （規則 2 8
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
38
差替え招弒（規則 26) 9
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
39
差替え用弒 （規則 26) 1 ◦
Figure imgf000042_0001
40
差替え用紙（規則 26) 1 1
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
41
差替え用紙（規則 26) 1 2
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
42
差替え 用紙（規則 26)
Figure imgf000045_0001
1 4
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
44 差替え用 紙（规] I 1 5
[¾
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
45
差替え用紙（規則 26) 1 6
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
46
差替 え 用 紙 （规貝! S) 1 7
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
47
差替え用紙（規則 2S) 1 8
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
48
差替え 用紙 （規則 26) 1 9
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
49
差替え用紙（規則 26)
Figure imgf000052_0001
20
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
2 3
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
53
差替え用紙（規則 26) 2 4
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
54
差替 え 用 紙 （規則 2β) W
表 2 5
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
55
差替 え 用 紙 （規則 6) 2 6
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
56
差替え用 紙（規則 26) 2 7
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
57
差替え用紙（規雕 > 2 8
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
58
差替え用紙（規則 26) 2 9
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
59
差替え用 紙（規則 26》
Figure imgf000062_0001
o
Figure imgf000063_0001
3 2
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
62
差替え用紙（規則 26) 3 3
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
63
差替え用 紙（規則 26) 3 4
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0002
64
差替え用紙（規則 20)
Figure imgf000067_0001
S9
Figure imgf000067_0003
Figure imgf000067_0002
S 8¾ l7ZCC0/C0df/X3d 119080/C0 OAV 36
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
66
差眷ぇ用紙（規則 ) Z9
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0001
ε拏
ΐΐ9080/£0 OAV 3 8
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
68
差替え 用 紙（規則 26) 3 9
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
69
差替え用紙 (規則 26) 4 0
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
70
差替え用 紙（規則 26> 表 4
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
71
差替え用弒（規則 26) 4 2
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
72
差替 え 用 紙 （規則 26) 4 3
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
73
差替え用紙（規則 26) 4 4
H
R"YNVCOOH - '-Ν >
o
R3
Figure imgf000076_0001
74 差替え用紙（規則 26) 4 5
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
75
差替え用紙（規則 26〉 表 46
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
以下に式 Iで表される化合物 （以下、 例えば 「式 Iで表される化合物」 を単に 「 式 IJ のように表すことがある） の製造法を示すが、 各化合物の製造法は、 それら に限定されるものではない。 また、 各種製造法において、 反応条件は以下に記載 したものから適宜選択される。
式 Iで表される化合物のうち、 1 =0、 m=l、 n=l、 Aが— C (O) 一、 Bがー NH—、 C'と Dが一緖になって =0、 Rい R 2が水素原子で表される式 V IIは、
差替え用 ¾ (規則 2δ)
Figure imgf000079_0001
VII
(式中、 X R3、 R4は、 前記定義と同じ。）
式 VI 11
Figure imgf000079_0002
VIII
(式中、 X1 R3、 R4は、 前記定義と同じ。）
をメタノールなどのアルコール性溶媒、 テ卜ラヒドロフラン、 ジメトキシェ夕ン 、 1， 4-ジォキサンなどの溶媒中、 水酸化ナトリウム水溶液、 水酸化リチウム水 溶液、 水酸化バリゥム水溶液などの塩基で加水分解することによって製造できる 。 水酸化ナトリウム水溶液、 水酸化リチウム水溶液、 水酸化バリウム水溶液など の塩基による加水分解は、 特に限定されないが、 通常、 o°c〜室温程度の温度下で
1時間〜 48時間程度反応させることにより行うことができ、 その添加量は、 通常、 式 VI I Iに対して 1当量〜 4当量程度である。
式 VI I Iは、 式 IX
Figure imgf000080_0001
IX
(式中、 R 4は前記定義と同じで、 Zはクロ口基、 ブロモ基又は水酸基を表す。） と、 式 Xから製造できる。
Figure imgf000080_0002
X
(式中、 Y 1 ¾ R 3は、 前記定義と同じ。）
式 IXにおいて、 Zがクロ口基又はプロモ基の場合、 式 VI I Iは式 IXと式 Xをテトラ ヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1, 4-ジ ォキサンなどの溶媒中、卜リェチルァミンゃジィソプロピルェチルアミンなどの 3 級ァミン、 あるいはピリジン、 4- (Ν, Ν-ジメチルァミノ）ピリジンなどの存在下で 反応させることによって製造できる。式 IXと式 Xの反応は特に限定されないが、通 常、 0°C〜室温程度の温度下で 1時間〜 24時間程度反応させることにより行うこと ができる。 式 IXと式 Xとの混合比率 （モル比、 以下、 特に断りがない限り同じ） は 特に限定されないが、 通常、 1： 1〜2： 1程度であり、 また 3級ァミンの添加量は特 に限定されないが、 式 IXに対して通常、 1当量〜 4当量程度である。
式 IXにおいて、 Zが水酸基の場合、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド 、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどの溶媒中、 トリェチルァミン、 ジイソプロ ピルェチルァミン、 N_メチルモルホリンなどの 3級ァミン存在下、 通常、 ジシクロ へキシルカルポジイミド (DCC)、 ベンゾトリアゾール -1-ィルォキシトリス （ジシ クロペンチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォ口リン化物塩 （PyB0P)、 ベンゾ 卜リアゾール -1-ィルォキシトリス （ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォ 口リン化物塩 （B0P)、 ジフエニルホスホリルアジド （DPPA)、 1-ェチル -3- [3- ( ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミド （WSC) などの縮合剤が用いられる。 これら縮合剤の添加量は特に限定されないが、 通常、 式 IXに対して 1当量〜 3当量 程度である。 また、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （H0BT) 等の添加剤を加え ることが、 反応の進行に有利なことがある。
式 VI I Iは、 式 XI
Figure imgf000081_0001
XI (式中、 Y 1 ¾ R 3は、 前記定義と同じ。）
をジクロロメタンやクロ口ホルムなどの溶媒中、 トリェチルアミンゃジイソプロ ピルェチルァミンなどの 3級ァミン存在下、 通常、 0. 5当量〜 2当量のジホスゲン、 トリホスゲン、 1， 1-カルボニルジイミダゾ一ルで処理した後、 式 XI I
Figure imgf000081_0002
XII (式中、 R 4は前記定義と同じ。）
と反応させることによつても製造できる。式 XIと式 XI Iとの混合比率は特に限定さ れないが、 通常、 1： 1〜2： 1程度であり、 通常、 0°C〜室温程度の温度下で 1時間 〜24時間程度反応させることにより行うことができる。 3級ァミンの添加量は特に 限定されないが、 通常、 ジホスゲン、 トリホスゲン、 1， 1-カルボニルジイミダゾ ールに対して 1当量〜 4当量程度である。
また、 式 Ή Πは、 ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェ タンなどの溶媒中、 0°C〜室温程度の温度下で 1時間〜 24時間程度、 式 XI Iと式 XI I I
Figure imgf000082_0001
XII I
(式中、 R 3は、 前記定義と同じ。）
を反応させることによつても達成できる。式 XI Iと式 XI I Iとの混合比率は特に限定 されないが、 通常 1： 1〜1： 3程度である。
他の方法としてァセトニトリル、 ジクロロメタン、 ジメトキシェタンなどの溶 媒中、炭酸水素ナトリウムゃトリベンジルァミンなどの塩基存在下、式 XI Iとクロ ロギ酸 P-ニトロフエニルゃクロロギ酸フエニルと反応させた後（第 1段階）、 ァセ トニトリル、 ジクロロメタン、 ジメトキシェタンなどの溶媒中、 トリェチルアミ ンゃジイソプロピルェチルァミンなどの 3級ァミン存在下、式 XIと反応させる (第 2段階） 方法がある。 本方法では、 反応に用いる炭酸水素ナトリウムやトリベン ジルァミンなどの塩基は、 特に限定されないが、 通常、 クロロギ酸 p-ニトロフエ ニルゃクロロギ酸フエニルに対して 1当量〜 4当量程度である。 3級ァミンの添加量 は、 特に限定されないが、 通常、 式 XIに対して 1当量〜 6当量程度である。 第 1段 階の式 XI Iとクロロギ酸 P-二トロフエ二ルゃクロロギ酸フエニルとの反応温度は、 特に限定されないが、 通常、 0°C〜室温程度であり、 第 2段階の反応温度は、 クロ ロギ酸 p-ニトロフエニルの場合、通常、 0°C〜50°C程度であり、 クロロギ酸フエ二 ルの場合、 室温〜加熱還流温度程度である。
式 Xは、 下記に示す工程によって製造することができる （なお、 本明細書におい て、 化学反応式中、 「工程」 は 「step」 と記載する）。
Η2Νヽゾ COOWIe step 2 0
0ハ N
」 N-R,
Figure imgf000083_0001
XV X
(式中、 R 3は、 前記定義と同じ）
工程 1は、 式 XIと式) Πの反応と同様に実施できる。
工程 2は、 窒素上の t-ブトキシカルボニル基 （Bocと略す） を除去する工程であ る。 通常、 反応溶媒としてクロ口ホルムゃジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒 中、 トリフルォロ酢酸、 塩酸、 臭化水素酸などを用いることによって達成できる 。 また、 トリフルォロ酢酸単独でも実施できる。 反応温度は、 特に限定されない が、 通常、 o°c〜室温が選択される。 反応時間は、 反応温度等に応じて適宜選択さ れるが、 通常 1〜24時間程度でよい。
式 XI Iは、 市販のァスパラギン XVIを原料として下記の工程により製造すること ができる。
Figure imgf000083_0002
XVI XVII XVIII
Figure imgf000083_0003
XIX XII (式中、 R 4は前記定義と同じ）。
工程 1は、 式 XVIと式 IXを用いて、 式 IXと式 Xの反応と同様に実施できる。 また 、式 IXの Zがクロ口基又はブロモ基の場合、塩基として水酸化ナトリウム水溶液や 水酸化力リゥム水溶液などを用いることも可能である。
工程 2は、 水酸化ナトリウム水溶液、 水酸化カリウム水溶液などの塩基性溶媒中 、 式 XVI Iと臭素を、 特に限定されないが、 通常、 1時間〜 8時間程度反応させる ことにより実施できる。 反応温度は、 特に限定されないが、 通常、 室温〜 100 程 度であり、 臭素の添加量は、 式 XVI Iに対して通常、 過剰量を用いる。 また、 J. 0 rg. Chem. , 62- 6918 (1997)、 J. Org. Chem. , 49- 4272 (1984) 記載の方法によ つても実施できる。
工程 3はメタノールなどの溶媒中、 0°C〜室温程度の温度下で、塩化チォニルを 用いることにより実施できる。 反応時間は、 特に限定されないが、 通常、 1時間〜 8時間程度である。 式 XVI I Iと塩化チォニルとの混合比は、 特に限定されないが、 通常、 1 1 ~ 1 10程度である。 また、 メタノールなどの溶媒中、 0°C〜室温程度 の温度下で、 特に限定されないが、 通常、 過剰量のジァゾメタンゃトリメチルシ リルジァゾメタンで処理することによつても実施できる。
工程 4は、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどの溶媒中、 0で〜室温程度の温度 下で、 式 XIXに対して過剰量の水酸化ナトリウム水溶液、 水酸化カリウム水溶液、 炭酸力リゥム水溶液、 トリエチルァミンなどの塩基を用いることにより実施でき る。
式 XIVは、 市販の式 XXを用いて下記の工程で製造できる。
BocNH COOH step 1 BocNH COOH step 2 BocNH^^COOMe
CONH2 NH2 ΝΗ2 · ΗΟΙ
XX XXI XXII step 3 BocNH^ COOMe
- NH2
XIV
工程 1は、 式 XI I製造工程の s tep 2と同様に実施できる。 工程 2は、 式 XI I製造 工程の s t ep 3と同様に実施できる。工程 3は、式 XI I製造工程の s tep 4と同様に実 施できる。
式 Iで表される化合物のうち、 1 =0、 m=l、 n= l、 Aが _S (O) 2— 、 Bがー NH—、 C'と Dが一緒になつて =0、 Rい R2が水素原子で表される 式 XXI IIは、
Rへ
Figure imgf000085_0001
XXIII
(式中、 R3 R4は、 前記定義と同じ。）
式 XXIV
Figure imgf000085_0002
XXIV
(式中、 Yい R3、 R4は、 前記定義と同じ。）
をメタノールなどのアルコール性溶媒、 テ卜ラヒドロフラン、 ジメトキシェタン 、 1, 4-ジォキサンなどの溶媒中、 水酸化ナトリウム水溶液、 水酸化リチウム水 溶液、 水酸化バリゥム水溶液などの塩基で加水分解することによつて製造できる 。 水酸化ナトリウム水溶液、 水酸化リチウム水溶液、 水酸化バリウム水溶液など の塩基による加水分解は、 特に限定されないが、 通常、 o°c〜室温程度の温度下で
1時間〜 24時間程度反応させることにより行うことができ、 その添加量は、 通常、 式 XXIVに対して 1当量〜 4当量程度である。
式 XXIVは、 式 Xと式 XXV
"4\ ノ Ζ
ヽ
02
XXV
(式中、 R 4は前記定義と同じで、 Zはクロ口基又はプロモ基を表す。）
をテトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン 、 1， 4-ジォキサンなどの溶媒中、 トリェチルアミンゃジイソプロピルェチルアミ ンなどの 3級ァミン、 あるいはピリジン、 4- (N, N -ジメチルアミノ)ピリジンなどの 存在下で反応させることによって製造できる。 式 Xと式 XXVの反応は特に限定され ないが、 通常、 0°C〜室温程度の温度下で 1時間〜 24時間程度反応させることによ り行うことができる。 式 Xと式 XXVとの混合比率は特に限定されないが、 通常、 1 : 1〜1 ： 2程度であり、 また 3級ァミンの添加量は特に限定されないが、 式 XXV に対して通常、 1当量〜 4当量程度である。
式 Iで表される化合物は固相合成によっても製造することができる。 さらに、 固相合成を用いたスプリッ卜&プール法によっても製造することができる。 スプ リット&プール法では、 I R O R I社のマイクロカンシステムや Mimo topes社のラ ン夕ンシステムなどを用いることができる。
式 Iで表される化合物のうち、 1 = 0、 m= l、 n = l、 Aが— C ( O ) 一、 B がー N H―、 C 'と Dが一緒になって =〇、 R 2が水素原子で表される式 VI I は、 式 XXVI
Figure imgf000087_0001
XXVI
(式中、 R 3、 R 4は前記定義と同じであり、 は、 通常の固相合 成で使用される樹脂、 例えばワンダレジンを表す）
から切り出し反応を行うことによつても製造することができる。
式 XXVIからの切り出しは、 例えば、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン、 水、 メタノールなどの溶媒中、 トリフルォロ酢酸、 酢酸、 塩酸などの酸を用いること で実施できる。 好ましい酸性条件としては 1 %〜2 0 %トリフルォロ酢酸—塩化 メチレン溶液である。 反応温度は特に限定されないが、 通常、 0〜 1 0 0 °Cであ り、 好ましくは 1 0〜3 0 °Cである。 また、 反応時間は特に限定されないが、 通 常、 0 . 1〜2 4時間であり、 好ましくは 0 . 1〜2時間である。
式 XXVIは、 式 XIと式 XXVI I
Figure imgf000087_0002
XXVII
(式中、 R 4、 は、 前記定義と同じ）
をジメチルホルムアミド、 塩化メチレン、 テトラヒドロフランなどの溶媒中、 ト リエチルアミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどの 3級ァミンの存在下で反応 させることによつて製造できる。式 XIと式 XXVI Iとの混合比率は特に限定されない が、 通常、 1 ： 1〜5 0 ： 1程度であり、 好ましくは 2 ： ：!〜 2 0 ： 1である。 3級ァミンの添加量は、 特に限定されないが、 通常、 式 XXVI Iに対して 1当量〜 5 0当量程度であり、 好ましくは、 1当量〜 2 0当量である。 反応温度は特に限定 されないが、 好ましくは 0 °C〜5 0 °Cである。 反応時間は、 反応温度等に応じて 適宜選択されるが、 通常、 0 . 1時間〜 2時間程度である。
式 1は、 式 XXVI I Iと、
Figure imgf000088_0001
XXVIII
(式中、 R 4、 R„は、 前記定義と同じ）
クロロギ酸 p —ニトロフエニルエステルを、 塩化メチレン、 テトラヒドロフラン 、 又は塩化メチレンーテトラヒドロフラン混合溶媒などの溶媒中、 ジイソプロピ ルェチルアミンゃ N—メチルモルホリンなどの 3級アミン存在下で反応させるこ とによって製造できる。 反応に用いるクロロギ酸 p—二トロフエニルエステルの 使用量は、 特に限定されないが、 通常、 式 XXVI I Iに対して 1当量〜 5 0当量程度 であり、 好ましくは、 1当量〜 2 0当量である。 3級ァミンの添加量は、 特に限 定されないが、 通常、 クロロギ酸 p—二トロフエニルエステルに対して 1当量〜 4当量程度である。 反応温度は特に限定されないが、 好ましくは 0 °C〜 5 0 °Cで ある。 反応時間は、 反応温度等に応じて適宜選択されるが、 通常、 0 . 1時間〜 2時間である。
式 XXVI I Iは、 式; XXIX
Figure imgf000089_0001
XXIX
(式中、 R 4 R„は、 前記定義と同じ）
をジメチルホルムアミドゃジメチルァセトアミドなどの溶媒中、 1 2 0 %ヒド ラジン水和物と反応させることによつて製造できる。 反応温度は特に限定されな いが、 通常、 0 ：〜 5 0 °Cである。 反応時間は、 反応温度等に応じて適宜選択さ れるが、 通常、 0 . ：! 2時間である。
式 XXIXは、 式 IXと式 ΧΠから製造できる。
Figure imgf000089_0002
XXX
(式中、 は前記定義と同じ）
式 IXにおいて、 Zがクロ口基又はプロモ基の場合、 式 ΠΙΧは式 IXと式 XXXをテト ラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタンなどの溶媒中、 卜リエ チルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジンなどのアミン存在下で反応 させることによって製造できる。 式 IXと式 Xの反応は特に限定されないが、 通常、 0°C 5 0 °C程度の温度下で、 1時間〜 4 8時間程度反応させることにより行うこ とができる。 式 IXと式] ίΙΧとの混合比率は特に限定されないが、 通常、 1 1 5 0 ： 1程度であり、 好ましくは 1 ： 1〜2 0 ： 1である。 ァミンの添加量は特に 限定されないが、 式 IXに対して通常、 1当量〜 4当量程度である。
式 I) [において、 Zが水酸基の場合、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド 、 ジクロロメタンなどの溶媒中、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン、 N -メチルモルホリンなどの 3級ァミン存在下、 通常、 ジシクロへキシルカルポ ジイミド （DCC；)、 ベンゾトリアゾール-卜ィルォキシトリス (ジシクロペンチルァ ミノ） ホスホニゥムへキサフルォロリン化物塩 （PyB0P)、 ベンゾトリアゾ一ル -1 -ィルォキシトリス (ジメチルァミノ) ホスホニゥムへキサフルォロリン化物塩（ B0P)、 ジフエニルホスホリルアジド (DPPA)、 1 -ェチル -3- [3- (ジメチルァミノ ) プロピル] カルポジイミド （WSC) などの縮合剤が用いられる。 これら縮合剤の 添加量は特に限定されないが、 通常、 式 IXに対して 1当量〜 3当量程度である。 ま た、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール （H0BT) 等の添加剤を加えることが、 反応 の進行に有利なことがある。式 IXと式 XXXとの混合比率は特に限定されないが、通 常、 1 ： 1〜5 0 ： 1程度であり、 好ましくは 1 ： ：!〜 2 0 ： 1である。 式 IXと 式 XXXとの反応は特に限定されないが、 通常、 0°C〜5 0 °C程度の温度下で、 1時間 〜4 8時間程度反応させることにより行うことができる。
式 XXXは、 ジメチルホルムアミドや塩化メチレンなどの溶媒中、 式 XXXI
Figure imgf000090_0001
XXXI
(式中、 は、 前記定義と同じ）
を 1 0 %〜3 0 %のピペリジンと反応させることによって製造できる。 反応温度 は特に限定されないが、 通常、 0 °C〜 5 0 程度であり、 反応時間は反応温度等 により適宜選択されるが、 通常、 0 . 1時間〜 1 0時間程度である。
式 ΠΧΙは、 ワンダレジンなど通常の固相合成で使用される樹脂と、 市販の式 Π XI I
Figure imgf000091_0001
XXXII
を、 ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフランなどの溶媒中、 縮合剤を用いて 反応させることによって製造することができる。 縮合剤としては、 ジイソプロピ ルカルポジイミドとジメチルァミノピリジンの組み合わせ、 ジェチルァゾジカル ボン酸エステルとトリフエニルホスフィンの組み合わせなどが用いられる。 固相 合成で使用される樹脂として、 ワンダレジンが好ましく用いられる。 反応温度は 特に限定されないが、 好ましくは 0 °C〜 5 0 °Cである。 反応時間は、 反応温度等 により適宜選択されるが、 好ましくは 1時間〜 4 8時間である。
本発明で用いる新規スピロ酸綉導体が 1個又はそれ以上の不斉炭素原子を有す る場合には、 ラセミ体、 ジァステレオ異性体及び個々の光学異性体が存在し得る が、 本発明はそれらすベてを用いることができる。
前記各製法によって得られた反応生成物は、 遊離化合物、 その塩あるいは水和 物などの各種の溶媒和物として単離され、 精製される。 塩は、 通常の造塩処理に 付すことにより製造できる。 単離、 精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 ろ過、 再結晶、 各種クロマトグラフィーなど、 通常の化学操作を適応して行われる。 各種異性体は、 異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。 光学異性体は、 一般的な光学分割法、 例えば、 分別結晶化又はクロマ —などにより分離できる。 また、 光学活性体は、 適当な光学活性化合物を原料と して製造することもできる。
式 Iで表される化合物の薬学的に許容される塩としては、 アンモニゥム塩、アル 力リ金属塩 （例えば、 ナトリゥム塩、 及び力リゥム塩）、 アル力リ土類金属塩 （例 えば、 カルシウム塩、 及びマグネシウム塩） などの無機塩基塩、 又はジシクロへ キシルァミン塩、 N -メチル -D-グクカミン塩、 エタノールアミン塩、 ジエタノー ルァミン塩、 トリエタノールアミン塩、 ジイソプロパノールアミン塩、 トリス （ ヒドロキシメチル） ァミノメタン塩などの有機塩基塩、 リジン、 アルギニン塩付 加塩などが挙げられる。
さらに、 本発明は、 本発明化合物 （I) 及びその塩の各種水和物や溶媒和物及び 結晶多形の物質をも包含する。
本発明の化合物が接着分子阻害作用を有することは、 例えば、 インテグリンフ アミリーの一種である VLA- 4に対する接着阻害活性を測定することで確認できる。 本発明の化合物の VLA-4に対する接着阻害活性を調べる方法としては、 Ramos細 胞ゃ Jurkat細胞などの VLA- 4発現細胞と、ィムノプレートに固定したフイブロネク チンゃフイブロネクチンフラグメント、 例えば CS- 1配列 （Gly Pro Glu l i e Leu Asp Val Pro Ser Thr) を含むペプチド （以下、 CS- 1ペプチド） の接着測定系を用 いることができる。さらに別の方法として、 V -4蛋白質とィムノプレートに固定 したフィブロネクチンゃフイブロネクチンフラグメント、 例えば CS-1ペプチドの 結合測定系を用いることができる。本発明においては、可溶性 VLA- 4と CS-1ぺプチ ドの結合測定系 （W098/32771) において、 化合物の阻害活性を評価することが好 ましいが、 これに限定されるものではない。 化合物の阻害効果を見る際には、 可 溶性 VLA- 4と被検化合物とをあらかじめ混合して用いるのがよい。
本発明の化合物は接着分子阻害作用、特に VLA- 4接着阻害作用を有し、 白血球の 炎症部位への集積を抑制するので、 炎症性疾患治療薬、 特に慢性の炎症性疾患の 治療薬として利用できる。 中でも、 疾患が喘息、 皮膚炎、 鼻炎に例示されるァレ ルギ一性疾患及び関節炎、 多発性硬化症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎に例示され る自己免疫疾患、 肝炎、 腎炎、 臓器移植後の拒絶反応、 I型糖尿病などに適用でき る。 より好ましくは、 気管支喘息、 アトピー性皮膚疾患、 アレルギ一性鼻炎など のアレルギー炎症性疾患、 慢性関節リウマチ、 多発性硬化症、 クローン病、 潰瘍 性大腸炎などの自己免疫疾患、 肝炎、 腎炎、 臓器移植後の拒絶反応、 I型糖尿病な どである。 この他にも、 術後再狭窄予防、 動脈硬化などの治療薬として用いるこ とができる。
本発明においては、 上述の方法により得られた化合物の炎症性疾患抑制効果を マウスの炎症モデルを用いて例示するが、 これには限定されない。
アレルギ一性炎症モデルとしては、 種々のモデルが報告されている。 例えば、 ァスカリスゃプタクサ花粉を抗原とする腹膜炎モデル、 あるいはハプテン抗原と してジニトロフルォロベンゼンゃォキサゾロンを用いて感作 ·誘発する耳浮腫モ デルにおいて、 炎症局所に集積した白血球数や腫脹の抑制効果を測定することに より被験化合物の効果を検討する。 より好ましくは、 耳浮腫モデルにおいて、 ジ 二トロフルォロベンゼンを抗原として用いることが好ましいが、 これに限定され るものではない。
本発明の化合物を上記疾患の治療薬として用いる場合、式 Iで表される化合物及 びその塩基付加塩は、 そのまま粉末剤として、 又は適当な剤形の医薬組成物とし て哺乳動物に対して経口的又は非経口的 （例えば経皮投与、 静脈投与、 直腸内投 与、 吸入投与、 点鼻投与、 点眼投与など） に投与することができる。
投与のための剤形としては、 具体的には錠剤、 散剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒 剤、 シロップ剤、 液剤、 注射剤、 乳剤、 懸濁剤、 坐剤などが挙げられる。 かかる 剤形は自体公知の方法によって製造され、 製剤分野において通常用いられる各種 担体を含有するものである。 例えば固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 無痛化剤などが挙げら れる。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤 などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては例えば乳糖、 白糖、 D-マンニトール、 澱粉、 コーンスターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 滑沢剤としては、 例えばス テアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカな どが挙げられる。 結合剤としては例えば結晶セルロース、 白糖、 D-マンニトール 、 デキストリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、 ポリビニルピロリドン、 澱粉、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセルロース 、 カルポキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。 崩壊剤としては、 例えば澱粉、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシ ゥム、 クロスカルメロースナトリウム、 カルポキシメチルスターチナトリウム、 L -ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤としては、例えば注射用 水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ 油などが挙げられる。 溶解補助剤としては、 例えばポリエチレングリコール、 プ ロピレングリコール、 D-マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 コレス テロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなどが 挙げられる。 懸濁化剤としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウ リル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコ 二ゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、 又はポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 メチルセルロース、 ヒドロ キシメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセル ロースなどの親水性高分子などが挙げられる。 等張化剤としては、 例えばブドウ 糖、 塩化ナトリウム、 D-ソルビトール、 D-マンニトールなどが挙げられる。 緩衝 剤としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液などが 挙げられる。 無痛化剤としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。 防腐剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕ノール、 ベ ンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルピン酸などが挙 げられる。 抗酸化剤としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルピン酸などが挙げられ る。
式 Iで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の有効投与量及び投与回 数は投与形態、 患者の年齢、 体重、 治療すべき症状の性質もしくは重篤度によつ ても異なるが、通常成人 1日当り 0. l〜1000mgを、好ましくは l〜300mgを 1回又は 数回に分けて投与することができる。
なお、上記各剤形は式 Iで表される化合物もしくはその塩との配合により好まし くない相互作用を生じない限り、 他の治療のための有効成分を含有してもよい。 例えば、 ステロイド剤、 非ステロイド抗炎症剤、 リポキシゲナーゼ阻害剤、 ロイ コトリエン拮抗剤、 気管支拡張剤、 トロンポキサン合成阻害剤、 トロンボキサン 拮抗剤、 ヒスタミン拮抗剤、 ヒスタミン遊離抑制剤、 血相板活性化因子 （PAF) 拮 抗剤、 セロトニン拮抗剤、 アデノシン受容体拮抗剤、 アドレナリン 0受容体刺激 剤、 免疫抑制剤、 免疫調節剤などが挙げられる。 本明細書は、 本願の優先権の基礎である特願 2 0 0 2 - 8 0 6 9 7の明細書に 記載された内容を包含する。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を举げてこの発明の効果を具体的に説明するが、 本発明は下記実 施例に限定されるものではない。
実施例 1
2- ( (卜ブトキシ）力ルポニルァミノ） -3- ( (2, 4, 8-トリァザ- 2 -メチル- 1-ォキソ - 4 -フエニルスピロ [4, 53デク -8-ィル）カルポニルアミノ）プロパン酸メチル ( 1 ) BocHN
Figure imgf000095_0001
アルゴン雰囲気下、 3-アミノ- 2- ( (卜ブトキシ）カルポニルアミノ）プロパン酸メ チル 12. 9gをジクロロメタン 700mlに溶解し、 0 °Cにて飽和炭酸水素ナトリゥム 7. 9g 、 クロロギ酸 P-ニトロフエニルエステル 14. 3gを加え、 室温で 5. 5時間攪拌し た。 反応混合物に 2， 4, 8-トリァザ- 2-メチル -4-フエニルスピロ [4 5]デカン- 1 -ォ ン 21. 7gとトリエチルァミン 41. 1mlを加え、室温で 13時間攪拌した。反応混合物を 濃縮した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて抽出した 。 有機層を合わせて、 0. 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン/ メタノール =60： 1) にて精製し、 2- ( (卜ブトキシ）カルボニルァミノ） - 3-（（2， 4， 8 -トリァザ- 2-メチル -1-ォキソ -4-フエニルスピロ [4, 5]デク- 8-ィル）カルボニル ァミノ）プロパン酸メチル 21.6gを得た （収率 75%)。
LR-MS (m/z) :490(M+H) +
Ή-NMR (300MHz, CDC13, δ ppm) ： 1.43 (9H, s) , 1.63-1.72 (2H, m)， 2.49-2.60 (2H, ι), 3.01 (3H， s) , 3.49-3.90 (6H, m) , 3.75 (3H, s)， 4.38 (1H, s) , 4 .68 (2H, s), 5.29 (1H, m) , 5.84 (1H, m), 6.86 (1H, m) , 7.26-7.31 (2H, m) 実施例 2
2- ( -ブトキシ）カルポニルアミノ） - 3 -（（2, 4, 8-トリァザ- 1-ォキソ -4 -フエ二 ルスピロ [4， 5]デク- 8-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル (2)
BocHN、ノ COOMe
Figure imgf000096_0001
アルゴン雰囲気下、 1, 1 -力ルポ二ルジィミダゾール 564mgをテトラヒドロフラン 8mlに溶解し、 0°Cにて 3 -ァミノ- 2- ((t-ブトキシ）力ルポニルァミノ）プロパン酸 メチル 760mgのテトラヒドロフラン 10ml溶液を 25分かけて滴下した後、 0.5時間攪 拌した。 反応混合物に 2， 4, 8 -卜リアザ- 4-フエニルスピロ [4.5]デカン- 1-オン 805 mgを加え、 室温で 13時間攪拌した。反応混合物に 10 クェン酸水溶液を加え、 酢酸 ェチルにて抽出した。 有機層を合わせて、 0.1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して、 2- ((卜ブトキシ）カルボニルァミノ）- 3 -((2, 4, 8 -トリァザ- 1 -ォキソ -4-フエニルスピロ [4, 5]デク- 8-ィル）カルボニルァ ミノ）プロパン酸メチル 1.55g を得た （収率 94%)。
LR-MS (m/z) :476(M+H) +
Ή-NMR (300MHz, CDC13, δ ppm) ： 1.43 (9H, s), 1.64-1.76 (2H, ι), 2.48-2.59 (2H, m), 3.51-3.87 (6H, m) , 3.75 (3H, s) , 4.38 (1H, m) , 4.75 (2H, s) , 5 .30 (1H, m)， 5.85 (1H, m), 6.74-6.77 (2H, m), 6.87 (1H, m), 7.26-7.31 (2 H, m). 実施例 3
2- ( (フエニルスルホニル）ァミノ） - 3 - ( (2, 4, 8-トリァザ- 2-メチル -1-ォキソ - 4 - フエニルスピロ [4. 5]デク -8-ィル)力ルポニルァミノ)プロパン酸メチル ( 3 )
Figure imgf000097_0001
2- ( (t -ブトキシ）カルボニルアミノ） -3 -（（2, 4, 8-トリァザ- 2-メチル -1-ォキソ - 4 -フエニルスピロ [4, 5]デク- 8 -ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 362mg をジクロロメタン 2mlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 lidを加えて室温で 12時間撹拌 した。 反応混合物を濃縮した後、 クロ口ホルムに溶解し、 0. 5M炭酸カリウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣を ジクロロメタン 4ίΐ こ溶解した後、 トリェチルァミン 205 x l 、 塩化ベンゼンスル ホニル 95 1を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を合わせて、 10%クェン酸水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣を カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール =60： 1 ) で精製し、 2 -（（ フエニルスルホニル）アミノ） -3- ( (2, 4, 8-トリァザ- 2-メチル -卜ォキソ -4-フエ二 ルスピロ [4. 5]デク- 8-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 295mg を得た ( 収率 75 % )。
LR-MS (m/z) : 530 (M+H) +
Ή-NMR (300匪 z, CDC lg, (5 pm) ： 1. 65-1. 70 (2H, m) , 2. 50-2. 61 (2H, m) , 3. 0 1 (3H, s) , 3. 48 (1H, m) , 3. 59 (3H, s) , 3. 63-3. 88 (5H, m) , 3. 97 (1H, m) , 4. 68 (2H, s) , 5. 06 (1H, m)， 6. 09 (1H, m) , 6. 76 (2H, d, J=7. 90) , 6. 84 (1H , t, 1=1. 32) , 7. 26 (2H, t, J=7. 32) , 7. 47-7. 61 (3H, m) , 7. 83-7. 86 (2H, m) 実施例 4 2- ((フエニルスルホニル)ァミノ）— 3— ((2, 4, 8-トリァザ- 2-メチル -1-ォキソ -4 - フエニルスピロ [4.5]デク -8-ィル）力ルポニルァミノ）プロパン酸 (4)
Figure imgf000098_0001
2 -（（フエニルスルホニル）ァミノ） - 3-（（2， 4, 8-トリァザ- 2-メチル -1-ォキソ - 4- フエニルスピロ [4.5]デク- 8-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 191mgを テトラヒドロフラン 4mlに溶解し、 0. 見定水酸化ナ卜リゥム水溶液 4ml加え、 0 °C にて 18時間撹拌した。 反応溶液に 0.1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮 した。 残渣をクロ口ホルム/ジェチルエーテルから再沈殿させて、 139mgの 2- ((フ ェニルスルホニル）ァミノ） -3- ( (2， 4， 8-トリァザ- 2-メチル -1 -ォキソ - 4-フエニル スピロ [4.5]デク- 8-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸を得た （収率 75%)。 LR-MS (m/z) :516 (M+H) +
Ή-NMR (300MHz, CDC13, (5 pm)： 1.67-1.72 (2H, m) , 2.44-2.53 (2Η, m)， 3.0 1 (3H, s), 3.54-3.79 (7H, m) , 4.68 (2H, s), 5.49 (1H, m) , 6.41 (1H， m) , 6.75 (2H, d， J=8.20), 6.87 (1H, t, J=7.03), 7.24-7.29 (2H, m) , 7.45-7.58
(3H, m), 7.82 (2H, d, J=7.61).
実施例 5
3- ((2, 4, 8-トリァザ- 2-メチル -1-ォキソ -4-フエニルスピロ [4.5]デク -8-ィル) カルボニルァミノ） - 2- (((2, 4， 6-トリクロ口フエニル）スルホニル）ァミノ）プロパ ン酸メチル （5)
Figure imgf000099_0001
2 - ( (t-プ卜キシ)カルボニルアミノ）- 3- ( (2, 4, 8 -トリァザ- 2-メチル -1-ォキソ - 4 -フエニルスピロ [4， 5]デク -8-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 220mg をジクロロメタン 2mlに溶解し、トリフルォロ酢酸 lmlを加えて室温で 5時間撹拌し た。 反応混合物を濃縮した後、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 0. 5M炭酸カリウム 水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残 渣をジクロロメタン 4mlに溶解し、 トリェチルァミン 250 1 、 塩化 2， 4， 6-トリク ロロベンゼンスルホニル 151mgを加えて、室温で一夜攪拌した。反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を合わせて 、 10%クェン酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後 、 濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール =50： 1 ) で精製し、 3 -（（2, 4， 8-トリァザ- 2-メチル - 1-ォキソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デ ク- 8-ィル）力ルポニルァミノ） - 2- ( ( (2, 4， 6 -トリクロ口フエニル）スルホニル）ァ ミノ）プロパン酸メチル 251mg を得た （収率 88% )。
LR-MS (m/z)： 632 (M+H) +
¾ -画 R (300MHz, CDC 13, δ ρριη) ： 1. 65-1. 70 (2Η, m) , 2. 49-2. 59 (2H, m) , 3. 01 (3Η， s) , 3. 64-3. 89 (6Η, m) , 3. 61 (3Η, s) , 4. 28 (1Η, m) , 4. 68 (2H, s) , 5. 09 (1H, 1) , 6. 74 (2H, d, J=8. 20) , 6. 85 (1H, t, J=7. 32) , 7. 22-7. 28 (2 H, m) , 7. 45 (2H, s) .
実施例 6
3 -（（2， 4, 8-トリァザ- 2 -メチル -卜ォキソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デク- 8 -ィル) カルボニルァミノ） - 2- ( ( (2, 4, 6-トリクロ口フエニル）スルホニル）アミノ）プロパ ン酸 （6 )
Figure imgf000100_0001
3- ( (2, 4, 8-トリァザ- 2-メチル - 1 -ォキソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デク -8-ィル) 力ルポニルアミノ）- 2 -（（（2, 4, 6-トリクロロフェニル）スルホニル）ァミノ）プロパ ン酸メチル 146mgをテトラヒドロフラン 3mlに溶解し、 0 °Cにて 0. 1規定水酸化ナト リウム水溶液 2. 8ml加え、 Π時間撹拌した。 反応溶液に 0. 1規定塩酸を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をクロ口ホルム/ジェチルェ一テル， n-へキサン から再沈殿させて、 89. lmgの 3 -（（2, 4, 8 -トリアザ- 2 -メチル -1 -ォキソ -4 -フエニル スピロ [4. 5]デク- 8-ィル）カルボニルァミノ） -2- ( ( (2, 4, 6 -トリクロ口フエニル） スルホニル）ァミノ）プロパン酸を得た （収率 63%)。
LR-MS (m/z) : 618 (M+H) +
'H-NMR (300MHz, CDC13, δ ppm) ： 1. 68-1. 73 (2H, m) , 2. 44-2. 55 (2H, m) , 3. 0 1 (3H, s) , 3. 61-3. 08 (7H, m) , 4. 68 (2H, s) , 5. 56 (1H, m)， 6. 73 (2H, d, J =8. 20) , 6. 87 (1H, t， J=7. 32) , 7. 09 (1H, m) , 7. 26 (2H, d, J=8. 20) , 7. 43 ( 2H, s) .
実施例 7
2- ( ( (2 -クロ口 -6_メチルフエニル）スルホニル）ァミノ）- 3 -（（2， 4， 8-トリァザ- 2 -メチル- 1-ォキソ - 4-フエニルスピロ [4. 5]デク -8-ィル)力ルポニルァミノ)プロ パン酸メチル （7 )
Figure imgf000101_0001
2- ( (t-プトキシ）力ルポニルァミノ） -3- ( (2， 4, 8-トリァザ- 2-メチル -1-ォキソ- 4-フエニルスピ口 [4, 5]デク- 8-ィル）力ルポニルァミノ）プロパン酸メチル 220mg をジクロロメタン 2mlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 lmlを加えて、室温で 5時間撹拌 した。 反応混合物を濃縮した後、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 0. 5M炭酸力リウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をジクロロメタン 4mlに溶解し、 トリェチルァミン 250 1 、 塩化 2 -クロ口- 6 -メチルベンゼンスルホニル 122mgを加えて、 室温で一夜攪拌した。 反応混合物 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を合 わせて、 10¾クェン酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール
=50 : 1) で精製し、 2- ( ( (2-クロ口- 6-メチルフエニル）スルホニル）ァミノ） -3 -（（ 2, 4， 8-トリァザ- 2-メチル -1-ォキソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デク- 8-ィル）カルボ ニルァミノ）プロパン酸メチル 238mg を得た （収率 92 % )。
LR-MS (m/z) : 578 (M+H) +
Ή-NMR (300MHz, CDC13, (5 ppm) ： 1. 65-1. 70 (2H, m) , 2. 51-2. 64 (2Η, m) , 2. 6 7 (3Η, s) , 3. 01 (3Η， s) , 3. 50-3. 77 (4Η, m) , 3. 58 (3H, s) , 3. 84-3. 88 (2H, m) , 4. 10 (1H, m) , 4. 68 (2H, s)， 5. 07 (1H, m) , 6. 68 (1H, m) , 6. 77 (2H, d ， J=8. 20) , 6. 84 (1H, t, J=7. 32) , 7. 19-7. 39 (5H, m) .
実施例 8
2- ( ( (2 -ク口口- 6-メチルフエニル）スルホニル）ァミノ） - 3- ( (2, 4, 8 -トリァザ- 2 -メチル -1-ォキソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デク- 8-ィル）カルボニルァミノ）プロ ノ、。ン酸 （8 )
Figure imgf000102_0001
2- ( ( (2-クロ口- 6-メチルフェエル)スルホニル）ァミノ）- 3- ( (2, 4， 8-トリァザ- 2 -メチル -1-ォキソ -4 -フエニルスピロ [4. 5]デク- 8-ィル）力ルポニルァミノ）プロ パン酸メチル 147mgをテトラヒドロフラン 3mlに溶解し、 0 °Cにて 0. 1規定水酸化ナ トリウム水溶液 3mlを加えて、 12時間撹拌した。 反応溶液に 0. 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をクロ口ホルム/ジェチルエーテル，η-へキ サンから再沈殿させて、 99. 9mgの 2- ( ( (2-ク口口- 6-メチルフエニル）スルホニル） ァミノ） - 3 -（（2, 4， 8-トリァザ- 2 -メチル -卜ォキソ -4 -フエニルスピロ [4. 5]デク- 8 -ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸を得た （収率 71 % )。
LR-MS (i/z) : 564 画 +
Ή-NMR (300MHz, CDC13, <5 pm) ： 1. 68-1. 72 (2H, m) , 2. 44-2. 54 (2Η， m) , 2. 64 (3Η, s)， 3. 01 (3Η, s) , 3. 61-3. 81 (7Η， m) , 4. 68 (2Η, s)， 5. 52 (1Η， m) , 6. 75 (2Η, d, J=7. 90) , 6. 84-6. 89 (2Η, m) , 7. 18 (1H, d, J=6. 44) , 7. 24-7. 3 7 (4H, m) .
実施例 9
2- ( ( (2S) -5-才キソ-トべンジルピ口リジン- 2-ィル）力ルポニルァミノ）- 3- ( (2, 4, 8-トリァザ- 2-メチル -1-ォキソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デク -8-ィル）カルボ二 ルァミノ）プロパン酸メチル （9 )
Figure imgf000103_0001
( 9 )
2 - ( (卜ブトキシ）力ルポニルァミノ） - 3- ( (2, 4, 8 -トリアザ- 2-メチル -1-ォキソ - 4-フエニルスピロ [4， 5]デク- 8-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 183nig をジクロロメタン 2mlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 lmlを加えて、室温で 2. 5時間撹 拌した。 反応混合物を濃縮した後、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 0. 5M炭酸カリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した 。 残渣をジクロロメタン 3mlに溶解し、 （2S) - 5-ォキソ-卜べンジルピロリジン- 2 - カルボン酸 90ing、 BOP試薬 195mg及び N, N-ジィソプロピルェチルァミン 259 i 1を加 えて、 室温で一夜攪拌した。 反応混合物に 0. 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を合わせて、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し
、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィ 一 (クロ口ホルム/メタノール =30 : 1) で精製し、 2 - ( ( (2S) -5 -才キソ-卜べンジル ピロリジン- 2 -ィル）カルボニルァミノ） - 3 -（（2， 4, 8-トリアザ- 2 -メチル -1-ォキソ -4 -フエニルスピロ [4. 5]デク -8-ィル）カルボニルァミノ)プロパン酸メチル 96. 9m g を得た （収率 44% )。
LR-MS (m/z) : 591 画) +
Ή-NMR (300MHz, CD30D, δ pm) ： 1. 63-1. 67 (2H, m) , 2. 20 (1H, m) , 2. 20-2. 6 2 (5H, m) , 2. 98 (3H, s) , 3. 51-3. 75 (4H, m) , 3. 72 (3H, s) , 3. 84-4. 01 (4H， m) , 4. 47 (1H, t, J=6. 44) , 4. 72 (2H, s) , 4. 99 (1H, d, J=14. 9) , 6. 87-6. 82 (3H, m) , 7. 18-7. 34 (7H, m) .
実施例 10
2- ( ( (2S) -5-ォキソ -1-ベンジルピ口リジン- 2-ィル)力ルポニルァミノ） - 3- ( (2, 4, 8-トリァザ- 2-メチル -1-ォキソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デク -8-ィル）力ルポ二
'酸 (10)
Figure imgf000104_0001
( 1 0 )
2 - ( ( (2S) - 5-ォキソ -1 -べンジルピ口リジン- 2 -ィル）力ルポニルアミノ） - 3 - ( (2， 4, 8 -トリアザ- 2-メチル -1-ォキソ -4-フエニルスピロ [4· 5]デク- 8-ィル）力ルポ二 ルァミノ）プロパン酸メチル 85mgをテトラヒドロフラン 2mlに溶解し、 0でにて 0. 1規定水酸化ナトリウム水溶液 1. 5ml加え、 3. 5時間撹拌した。 反応溶液に 0. 1規定 塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をテトラヒドロフラン/クロ 口ホルム ジェチルェ一テル Zn-へキサンから再沈殿させて、 64. 9nigの 2- ( ( (2S) - 5 -ォキソ -1-ベンジルピロリジン - 2-ィル）カルボニルァミノ） - 3- ( (2, 4, 8-トリア ザ- 2-メチル -1 -ォキソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デク -8-ィル）カルボニルァミノ） プロパン酸を得た （収率 80% )。
LR-MS (m/z) : 577 画 +
Ή-NMR (300MHz, CD30D, <5 pm) ： 1. 62-1. 67 (2H, m) , 2. 03 (1Η, a) , 2. 17-2. 63 (5H, m) , 2. 98 (3H, s) , 3. 52-3. 74 (4H, m) , 3. 81-3. 99 (4H, m) , 4. 48 (1H , m) , 4. 71 (2H, s) , 4. 99 (1H, d, J=14. 9) , 6. 77-6. 81 (3H, m) , 7. 18-7. 41 ( 7H, m) .
実施例 11
2- ( ( (2S) - 5-ォキソ -1 -べンジルピ口リジン -2-ィル）力ルポニルアミノ）- 3 - ( (2， 4, 8-トリァザ- 1 -ォキソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デク- 8-ィル）力ルポニルァミノ） プロパン酸メチル （11)
Figure imgf000105_0001
2 -（（卜ブトキシ）カルポニルアミノ） -3- ( (2， 4, 8-トリアザ-卜ォキソ -4 -フエ二 ルスピロ [4, 5]デク- 8-ィル）カルボニルアミノ）プロバン酸メチル 1 14mgをジクロ ロメタン 2mlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 lmlを加えて、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した後、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 0. 5M炭酸カリウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣を ジクロロメタン 2. 5mlとテトラヒドロフラン 1· 5mlの混合溶媒に溶解し、 （2S) - 5 - ォキソ -卜べンジルピロリジン- 2-カルボン酸 57mg、 BOP試薬 128mg及び N, N-ジィソ プロピルェチルァミン 168 z lを加えて、 室温で一夜攪拌した。 反応混合物に 0. 1 規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせて、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮し た。 残渣をカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール =30： 1) で精 製し、 2- ( ( (2S) -5-ォキソ - 1-ベンジルピロリジン - 2-ィル）カルボニルァミノ） - 3- ( (2, 4, 8-トリァザ- 1-ォキソ -4 -フエニルスピロ [4. 5]デク -8 -ィル）力ルポニルァ ミノ）プロパン酸メチル 54. 4«ig を得た （収率 39%〉。
LR-MS (m/z) : 577 讓"
'H-NMR (300MHz, CDC13, δ ρρπι) ： 1. 73-1. 80 (2Η, ra) , 2. 06 (ΙΗ' m)， 2. 10-2. 67 (5Η, ι) , 3. 57-3. 95 (7Η, m)， 3. 77 (3H, s)， 4. 55 (1H, m) , 4. 73 (2H, s) , 5 . 1 1-5. 16 (2H, m) , 6. 74 (2H, d, J=8. 49) , 6. 83-6. 91 (2H, m) , 7. 21-7. 32 (7H , m)， 8. 22 (1H, m) .
実施例 12
2 - ( ( (2S) -5 -ォキソ - 1 -べンジルピ口リジン- 2 -ィル）カルボニルァミノ） - 3 - ( (2， 4, 8-トリァザ- 1-ォキソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デク- 8-ィル）カルボニルァミノ）
'酸 （12)
Figure imgf000106_0001
2- ( ( (2S) -5-ォキソ -1-ベンジルピロリジン- 2 -ィル）力ルポニルァミノ）- 3 - ( (2, 4, 8-トリアザ-卜ォキソ 4 -フエニルスピロ [4.5]デク- 8-ィル）力ルポニルァミノ） プロパン酸メチル 51.9mgをテトラヒドロフラン lffllに溶解し、 0Όにて 0.1規定水 酸化ナトリウム水溶液 lml加え、 16時間撹拌した。 反応溶液に 0.1規定塩酸を加え 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をメ夕ノール/酢酸ェチル /n-へキサン から再沈殿させて、 34.3mgの - ( ( (2S) -5-ォキソ -1-ベンジルピ口リジン -2-ィル） 力ルポニルァミノ）- 3 -（（2， 4, 8-卜リァザ- 1-ォキソ -4-フエニルスピロ [4.5]デク- 8-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸を得た （収率 68%)。
LR-MS (m/z) :563 画) +
¾ -丽 R (300MHz, CD30D, δ ρπι) ： 1.66-1.71 (2Η, m), 2.02 (1H, m), 2.19-2.62
(5H, m), 3.52-3.69 (4H, m) , 3.81-4.00 (4H, m), 4.47 (1H, m) , 4.69 (2H, s), 4.99 (1H， d, J=14.9), 6.76-6.81 (3H, m) , 7.18-7.33 (7H， m).
実施例 13
2 -（ォキソラン _2-ィルカルボニルァミノ）- 3- ((2, 4, 8-トリァザ-卜ォキソ -4-フ ェニルスピロ [4.5]デク- 8-ィル）力ルポニルァミノ)プロパン酸メチル (13)
Figure imgf000106_0002
2 - ((t-ブ卜キシ)カルボニルァミノ） - 3-((2, 4, 8-トリァザ- 1 -ォキソ -4-フエ. ルスピロ [4, 5]デク- 8 -ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 150mgをジクロ ロメタン 5mlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 1. 5mlを加えて室温で 1. 5時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した後、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 0. 5M炭酸カリウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣を ジクロロメタン 2. 5mlとテトラヒドロフラン 1. 5mlの混合溶媒に溶解し、 ォキソラ ン -2-カルボン酸 34 1、 BOP試薬 167mg及び N, N-ジイソプロピルェチルァミン 220 / 1を加えて、 室温で一夜攪拌した。 反応混合物に 0. 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を合わせて、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をカラムクロマト グラフィ一 （クロ口ホルム/メタノール =80： 1) で精製し、 2- (ォキソラン- 2-ィル 力ルポニルァミノ卜 3 -（（2， 4, 8-トリアザ-卜ォキソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デク- 8 -ィル）力ルポニルァミノ）プロパン酸メチル 52. 6mg を得た （収率 34% )。
LR-MS (m/z) : 474 (M+H) +
Ή-NMR (300MHz, CDC 13, δ ρπι) ： 1. 73-2. 1 1 (5Η, m) , 2. 26 (1H, m) , 2. 42-2. 59 (2H, m) , 3. 55-4. 03 (8H, m) , 3. 76 (3H, s) , 4. 38 (1H, m) , 4. 60 (1H, m)， 4 . 74 (2H, s)， 5. 47 ( 1H, m) , 6. 74-6. 77 (2H, m) , 6. 88 (1H， m)， 7. 24-7. 33 (2 H, in) , 7. 92 (1H, m) .
実施例 14
2 - (ォキソラン- 2-ィルカルポニルアミノ） - 3- ( (2, 4, 8 -卜リァザ- 1-ォキソ -4 -フ ェニルスピロ [4. 5]デク- 8-ィル）力ルポニルァミノ）プロパン酸 （14)
Figure imgf000107_0001
2 -（ォキソラン- 2-ィルカルポニルァミノ） -3- ( (2, 4, 8 -トリァザ- 1-ォキソ 4 -フ ェニルスピロ [4 5]デク -8-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 45. 2mgをテ トラヒドロフラン lmlに溶解し、 0 にて 0. 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 lml加え W 03
、 7. 5時間撹拌した。 反応溶液に 0. 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮 した。残渣をメタノール/ジェチルエーテルから再沈殿させて、 27. 5 mgの 2 -（ォキ ソラン - 2 -ィルカルポニルァミノ） -3- ( (2， 4, 8-トリァザ- 1 -ォキソ - 4-フエニルス ピロ [4. 5]デク- 8 -ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸を得た （収率 63% )。
L -MS (ffl/z) : 460 (M+H) +
Ή-NMR (300MHz, CD30D, δ ρπι) ： 1. 64-1. 74 (2Η, m) , 1. 80-2. 09 (3Η, ι) , 2. 21
(1H, m) , 2. 43-2. 64 (2Η, m) , 3. 55-4. 06 (8Η, m)， 4. 32 (1H, m) , 4. 4 (1H, m) , 4. 70 (2H, s)， 6. 78-6. 82 (3H, m) , 7. 22-7. 27 (2H, m) .
実施例 15
2- ( ( (2S) - 1 -ァセチルピ口リジン- 2-ィル）力ルポニルアミノ）- 3- ( (2, 4， 8-トリ ァザ- 1_ォキソ - 4-フエニルスピロ [4. 5]デク- 8-ィル)力ルポニルァミノ）プロパン 酸メチル (15)
Figure imgf000108_0001
2 -（（t -プトキシ）カルボニルァミノ） - 3 -（（2, 4, 8 -トリァザ-卜ォキソ -4-フエ二 ルスピロ [4, 5]デク- 8 -ィル）力ルポニルァミノ)プロパン酸メチル 1 14mgをジクロ ロメタン 2mlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 lmlを加えて、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した後、 残渣をクロ πホルムに溶解し、 0. 5M炭酸カリウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣を ジクロロメタン 2. 5mlとテトラヒドロフラン 1. 5mlの混合溶媒に溶解し、 （2S) - 1 - ァセチルピ口リジン -2-力ルポン酸 40. 9mg、 BOP試薬 128ing及び N, N-ジィソプロピル ェチルァミン 168 ^ 1を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物に 0. 1規定塩酸を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせて、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をカ ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =30： 1) で精製し、 2- (((2 S)-卜ァセチルピロリジン- 2 -ィル）カルボニルアミノ） -3 -（（2, 4, 8-トリァザ- 1 -才 キソ -4-フエニルスピロ [4.5]デク -8-ィル）力ルポニルァミノ）プロパン酸メチル 3 8.8ig を得た （収率 31%)。
LR-MS (m/z) :515 (M+H) ¥
Ή-NM (300MHz, CDC13, 6 ppm) ： 1.66-2.19 (6H, m) , 2.01 (3Η, s), 2.53-2.64
(2Η, m), 3.41-3.82 (6H, m), 3.79 (3H, s) , 3.90-4.03 (2H, m) , 4.26 (1H, m)， 4.57 (1H， ni), .74 (2H, s), 5.86 (1H, m), 6.72-7.00 (4H, m), 7.21-7 .35 (3H, m).
実施例 16
2 - ( ( (2S) - 1-ァセチルピロリジン- 2-ィル)カルボニルァミノ） -3- ( (2, 4, 8 -トリ ァザ-卜ォキソ -4-フエニルスピロ [4.5]デク- 8-ィル >力ルポニルァミノ）プロパン 酸 (16)
Figure imgf000109_0001
2 -（（（2S)- 1 -ァセチルピロリジン- 2 -ィル〉力ルポニルァミノ） - 3- ((2, 4, 8-トリ ァザ- 1-ォキソ -4-フエニルスピロ [4.5]デク イリレ)カルボニルァミノ）プロパン 酸メチル 36.4mgをテトラヒドロフラン lmlに溶解し、 0°Cにて 0.1規定水酸化ナ卜 リウム水溶液 0.8ml加えて、 16時間撹拌した。 反応溶液に 0.1規定塩酸を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をメタノール Z酢酸ェチル Zn -へキサンから 再沈殿させて、 9.4nigの 2- ( ( (2S) - ァセチルピ口リジン- 2 -ィリレ）カルボニルァミ ノ） -3-((2, 4, 8 -トリアザ- 1-ォキソ -4 フエニルスピロ [4.5]デク- 8-ィル）カルボ ニルァミノ）プロパン酸を得た （収率 27%)。
LR-MS (m/z) :501 (M+H)† Ή-NMR (300MHz, CD30D, δ ppm) ： 1. 65-1. 69 (2H, πι) , 1. 86-2. 32 (4H, m) , 2. 00 (3H, s) , 2. 44-2. 58 (2H, m) , 3. 44-3. 80 (6H, m) , 3. 89-3. 95 (2H, m) , 4. 38- 4. 53 (2H, m) , 4. 85 (2H, s) , 6. 78-6. 82 (3H, m) , 7. 22-7. 27 (2H, m) .
実施例 17
2- ( (1-ァセチル (2 -ピぺリジル） )カルボニルァミノ） -3 - ( (2, 4， 8 -トリァザ -卜ォ キソ- 4-フエニルスピロ [4. 5]デク- 8-ィル）力ルポニルァミノ）プロパン酸メチル ( 17)
Figure imgf000110_0001
( 1 7 )
2- ( (t-プ卜キシ)力ルポニルァミノ）- 3- ( (2, 4, 8- 1、リァザ- 1-ォキソ -4-フエ二 ルスピ口 [4, 5]デク- 8-ィル）力ルポニルァミノ）プロパン酸メチル 114mgをジク口 ロメタン 2mlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 lmlを加えて、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した後、 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 0. 5M炭酸カリウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣を ジクロロメタン 2. 5mlZテトラヒドロフラン 1. 5mlの混合溶媒に溶解し、 1-ァセチ ルピペリジン- 2-力ルポン酸 53. lmg、 BOP試薬 128mg及び N, N-ジィソプロピルェチル ァミン を加え、 室温で一夜攪拌した。 反応混合物に 0. 1規定塩酸を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせて、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =30： 1) で精製し、 2- ( (1-ァセチ ル (2 -ピペリジル））カルボニルァミノ）-3 -（（2， 4, 8-トリァザ- 1-ォキソ -4-フエ二 ルスピロ [4. 5]デク- 8-イリレ）カルボニルァミノ）プロパン酸メチル 40. 5m を得た
(収率 32% )。
L -MS (m/z) : 529 闘 +
•H-NMR (300MHz, CDC13, 5 ppm) ： 1. 30-1. 77 (7H, m) , 2. 10-2. 20 (3Η, m) , 2. 27 -2. 60 (3H, m)， 3. 28 (1H, m)， 3. 60-3. 96 (9H, m) , 4. 50 (1H, m) , 4. 74 (2H, s) , 5. 14-5. 37 (2H, m) , 6. 75 (2H, d, J=8. 49) , 6. 84-6. 94 (2H, m) , 7. 25-7. 3 2 (2H, m) .
実施例 18
2 -（（卜ァセチル（2-ピペリジル) )力ルポニルァミノ） - 3- ( (2, 4, 8-トリァザ +ォ キソ- 4-フエニルスピロ [4. 5]デク- 8-ィル）カルボニルァミノ）プロパン酸 （18)
8
Figure imgf000111_0001
2- ( (1-ァセチル (2 -ピペリジル） )カルポニルアミノ） - 3 - ( (2, 4, 8- 1、リァザ-卜ォ キソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デク -8-ィル)カルボニルァミノ)プロパン酸メチル 3 6. 8nigをテトラヒドロフラン lmlに溶解し、 0 °Cにて 0. 1規定水酸化ナトリウム水溶 液 0. 8ml加え、 16時間撹拌した。 反応溶液に 0. 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機相を合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 濃縮した。 残渣をメタノール Z酢酸ェチル /n -へキサンから再沈殿させて 、 18.了 Digの 2- ( (1 -ァセチル (2-ピぺリジル) )力ルポニルァミノ） - 3 - ( (2， 4, 8-トリア ザ - 1 -ォキソ -4 -フエニルスピロ [4. 5]デク- 8 -ィル）力ルポニルァミノ）プロパン酸 を得た （収率 52 % )。
LR-MS (m/z) : 515 (M+H) +
Ή-NMR (300MHz, CD30D, δ顯) ： 1. 47-1. 70 (7Η, m) , 2. 07-2. 22 (3H, m) , 2. 32 (1Η, m) , 2. 46-2. 65 (2H, m) , 3. 38-3. 79 (6H, m) , 3. 88-4. 05 (2H, m) , 4. 39 (1H, m) , 4. 69 (2H, s) , 5. 23 (1H, m) , 6. 75-6. 82 (3H, m) , 7. 22-7. 27 (2H, m 実施例 1 9
ワンダレジン担持 2- [ (9H-フルオレン- 9-ィルメトキシ）カルボニルアミノト 3- [1 -（4, 4-ジメチル- 2, 6-ジォキソシクロへク -1-ィリデン）-3 -メチルプチルァミノ]
Figure imgf000112_0001
(構造式中、 碧はワンダレジンを表し、 以下、 特に断りのない限り、 同じ）
5 Om 1のフィルター付シリンジ型反応容器に、 ワンダレジン 2 g (ロード量 ： 1.3mmol/g) を加えた後、 N-ひ- [ (9H-フルオレン- 9-ィルメトキシ） カルボ二 ル] -N- ε- 1- (4, 4-ジメチル -2， 6-ジォキソシクロへク- 1-ィリデン） -3-メチルブ チル- L-ジァミノプロパン酸 （3.2 g, 6 龍 ol>、 ジメチルァミノピリジン （73 m g， 0.6 mmol)、 ジメチルホルムアミド （20 ml)、 及びジシクロへキシルカルポジ イミド （1.0 ml, 6.6 mmol)を加え、 4日間振蘯した。 レジンを濾過し、 ジメチル ホルムアミド、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン (それぞれ 20 m 1、 5回ずつ） で洗浄し、 真空乾燥して、 ワンダレジン担持 2- [(9H-フルオレン - 9 -ィルメトキシ）力ルポニルァミノ] - 3-[1-(4, 4-ジメチル -2， 6 -ジォキソへク- 1- イリデン） - 3-メチルブチルァミノ]プロパン酸 （3.2 g, 最大ロード量 0.81 mmol g) を得た。
同様にして実施例化合物 102を得た。
表 47
実施例 化合物番号 化合物 出発原料
20 102 実施例 1 9 ；
Ν-α-[(9Η-フルォレ ン- 9-ィルメトキシ）力 w 。 - ルポエル]- Ν- ε -1- (4, 4-ジメチル- 2, 6- ジォキソシクロへク
- 1-イリデン） -3-メチ ルブチル- L-ジアミノ ブタン酸 実施例 2 1
ワンダレジン担持 2- (2, 4， 6-トリクロ ノ）- 3-[1-(4.4-ジメチル -2, 6 -ジォキソシクロへク-卜ィリデン）-3 プロパン酸 (103 )
Figure imgf000113_0001
(
マイクロカン (96個) にワングレジン担持 2- [(9Η-フルオレン- 9-ィルメトキ シ）力ルポニルァミノ]- 3-[1- (4,4-ジメチル- 2, 6 -ジォキソシクロへ夕-卜イリデ ン） -3-メチルプチルァミノ]プロパン酸 （20 mgずつ， ca 16 μηιοΐ)を入れた。 5 00mlフラスコにマイクロカン（96個）、 10 %ピぺリジン塩化メチレン溶液 (100 ml)を加えた。 混合物を室温で 1時間 蘯した。 濾過後、 レジンをジメチル ホルムアミド、 メタノール、 テ卜ラヒドロフラン、 塩化メチレン (それぞれ 100 ml、 5回ずつ） で洗浄し、 真空乾燥した。 マイクロカン （1 2個） に塩化メチレ ン （12 ml) 、 2， 4, 6—トリクロ口べンゾイルクロリ ド （560 μ 1, 3.6 腿 ol)、 ト リエチルァミン （830 nl 5.4匪 ol)を加えた。 反応混合物を室温で 1 6時間浸 透し、 濾過した。 レジンをジメチルホルムアミド、 メタノール、 テトラヒドロフ ラン、 塩化メチレン （それぞれ 10 ml、 5回ずつ） で洗浄し、 真空乾燥を行い、 ヮ ングレジン担持 2- (2， 4, 6-トリクロ口べンゾィルァミノ）- 3- [卜 (4, 4-ジメチル -2 , 6-ジォキソシクロへク -卜ィリデン）-3-メチルプチルァミノ]プロパン酸を得た。 実施例 22〜 27
実施例 2 1と同様にして、 表 48記載の化合物 104_ 1 09を得た。 4 8
Figure imgf000114_0001
実施例 2 8
2- (2, 4， 6 -トリクロ口ベンゾィルァミノ）一 3— ( (2, 4, 8-トリァザ- 2-メチル -1-ォキ ソ- 4-フエニルスピロ [4. 5]デク -8-ィル）力ルポニルァミノ）プロパン酸 （110)
Figure imgf000115_0001
ワンダレジン担持 2- (2， 4, 6-トリクロ口べンゾィルァミノ） -3- [卜（4. 4-ジメチ ル- 2, 6-ジォキソシクロへク -1-ィリデン） - 3-メチルプチルァミノ]プロパン酸が 詰められたマイクロカン ( 1個） に 2 %ヒドラジン Zジメチルホルムアミド溶液 (1 ml)を加えた。 混合物を室温で 1時間振蘯した。 濾過後、 レジンをジメチルホ ルムアミド、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン （それぞれ 2 ml、 5回ずつ） で洗浄し、 真空乾燥した。 レジンにクロ口ホルミックアシッド 4 -二卜 口フエニルエステル （60 mg, 0. 3 mmol)とジイソプロピルェチルァミン （52 n \ ， 0. 3 mmo l)の塩化メチレン—テトラヒドロフラン （1： 1混合溶媒、 1 ml)溶液を加 え、 室温で 2 0分間浸透した。 濾過後、 塩化メチレン一テトラヒドロフラン （1 : 1混合溶媒、 2 ml、 3回）で洗浄し、 真空乾燥した。 レジンに卜フエニル -1， 3, 8 -トリァザスピロ [4. 5]デカン- 4-オン （48 mg， 0. 2 醒 ol)とトリエチルァミン （2 8 ji l 0. 2 腿 ol)のジメチルホルムアミ ド （1 ml)溶液を加えて、室温で 2 0分間 振蘯した。 濾過後、 レジンをジメチルホルムアミド、 メタノール、 テトラヒドロ フラン、 塩化メチレン （それぞれ 2 ml、 5回ずつ） で洗浄し、 真空乾燥した。 レ ジンに 1 0 %トリフルォロ酢酸ノ塩化メチレン溶液 （2 ml)を加えて 3 0分間振 蘯した。 濾過後、 レジンを塩化メチレン （1 ml、 2回）で洗浄し、 濾液を集めて濃 縮後、 真空乾燥し、 2- (2, 4, 6-トリクロ口べンゾィルァミノ）- 3- ( (2, 4， 8-トリア ザ- 2-メチル - 1 -ォキソ -4-フエニルスピロ [4. 5]デク- 8-ィル)カルボニルァミノ) プロパン酸を得た。 LC— MSデータ
カラム： ) (terra ODS 5 4.6*50匪 (Waters)
展開溶媒： 0. ギ酸水溶液： 0.1%ギ酸ァセトニトリル溶液 =90: 10 (0 min)→10:
90 (3-5 mill)
MS (ιη/ζ) 画 + = 568
保持時間： 4.06 iin
実施例 29〜 34
実施例 28と同様にして、 表 49記載の化合物 1 1 1一 1 1 6を得た。
表 4 9
Figure imgf000117_0001
実施例 3 5
CS - 1ペプチドと可溶性 VLA-4の結合に対する化合物の阻害効果
W098/32771記載の方法に従い、 被験化合物を評価した。 すなわち、 報告 （J. B i o. Chem. , 262, 6886 (1987) ) に従って、 CS-1配列を含むペプチド （Gys Leu H i s Gly Pro Gl u Gl u l i e Leu Asp Val Pro Ser Thr) とラビッ ト IgG (S igma)のコ ンジュゲートを作製した。 これをリン酸緩衝液 （以下 PBS (-)と略す） で希釈し、 9 6穴ィムノプレート (NUNC) に 100 1/ゥエルずつ入れ、 4で、 16時間静置して固定 化した。
次に、 ゥエル内を PBS (-)にて 2回洗浄後、 80°C、 10分間加熱処理した 1 % BSAを含 む PBS溶液を 300 1/ゥエルずつ入れ、 4で、 3時間静置し、 その後ゥエル内の溶液 を吸引除去した。
各化合物と可溶性 VLA-4 1 ) を室温で 20分間あらかじめ反応させた後、 ゥ エル内で CS-1ペプチドと 3(TCで 3時間反応させた。 その後、 非結合可溶性 VLA- 4を 吸引除去し、 0. 1%BSA含有 TBS緩衝液 （150mM NaC K 25mM Tr i s - HC1、 lmM MnC l2、 p H7. 4) で 2回洗浄除去した。 結合した可溶性 VLA-4にアビジン標識ヮサビペルォキ シダーゼ（S i gma)標識抗体を加えて反応させた。基質としてオルトフエ二レンジ アミンを加えて発色させ、 490mnで吸光度を測定した。 この吸光度から被検化合物 による結合阻害活性を求めた。 表 5 0に代表的な化合物の阻害活性を示した。 表 5 0
Figure imgf000118_0001
実施例 3 6
マウスァレルギ一性炎症に対する化合物の阻害効果
7週齢の雄性 Balb/c系マウス （日本チャールズリバ一） を用い、 抗 DNPマウス IgE抗体を静脈内投与することにより感作を行った。 感作の 24時間後に、 ァセト ン ： ォ リ ー ブ 油 4 ： 1 の 混 合 液 に 溶 解 し た 0. 38 % DNFB (2, 4-d ini t rof luorobenzene) を、 マウスの右耳介に塗布して炎症を誘発した。 誘発後 1時間ごとに両耳介の厚さを thickness gaugeで測定し、 誘発前に対する 誘発後の耳腫脹率 （％) を算出した。 被験化合物はエタノールに溶解して、 誘発 前に耳介に塗布した。
化合物 1 6は、 DNFB 誘発による耳腫脹率の増加を用量依存的に抑制し、 その ED50値は 0. 8mg/kgであった。 本明細書中で引用した全ての刊行物、 特許及び特許出願をそのまま参考として 本明細書中にとり入れるものとする。 産業上の利用の可能性
本発明により、接着分子、特に接着分子 VLA- 4を介する細胞浸潤を阻害する新規 物質が提供され、 これによつて、 単球、 リンパ球、 好酸球などの白血球浸潤が原 因となる炎症性疾患の予防、 及び治療が可能となった。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 Iで表されるスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩 c
Figure imgf000120_0001
[式中、
1及び mはそれぞれ独立に 0~2の整数を表し、
nは 1~3の整数を表し、
Aは、 一 C (〇） —又は— S (O) 2—を表し、
Bは、 _CH2—又は一 NH—を表し、
C'、 Dはともに水素原子、 又は C，と Dがー緖になって =〇を表し、
Xい Y:は、 独立して、 水素、 ハロゲン、 C 1〜 8アルキル基、 トリフルォロメ チル基、 C l〜8アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基又はテ トラゾリル基を表し、
は、 水素、 C l〜6直鎖アルキル基、 C 3〜8分岐アルキル基、 ベンジル基 又は一 CH2OC (0) C (CH3) 3を表し、
R2は、 水素又は C 1〜 6直鎖アルキル基を表し、
R3は、 水素、 C l〜6直鎖アルキル基、 C 3〜8分岐アルキル基、 ァリル基、 ホモアリル基、 C 3〜8シクロアルキル一 C 1〜8アルキル基、 無置換もしくは 置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基、 無置換もしくは 置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたべンジル基、 無置換もしくは 置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエネチル基、 無置換もしく は置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、 無置換もしく は置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、 又は無置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基を表 し （置換基群 Eは、 ハロゲン、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 ト リフルォロメチル基、 トリフルォロメトキシ基、 C 1〜 8アルキルチオ基、 シァ ノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基、 C 1〜8アルキルァシル基、 C l~8アル キルァシルァミノ基、 及びテトラゾリル基からなる。）、
R4は、 C l〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基、 C 2〜8アルキニル基、 C y、 Cy— C 1〜8アルキル基、 Cy-C 2〜 8アルケニル基、 C y— C 2〜 8アルキニル基、 A r、 A r - C 1〜 8アルキル基、 A r— C 2〜8アルケニル 基又は A r— C 2〜 8アルキニル基を表し、
R4において、 アルキル基、 アルケニル基及ぴアルキニル基は、
直鎖もしくは分岐であってもよく、 また、 独立に選択される 1〜 4個の R5で置 換されていてもよく、
Cyは、 1〜4個の R6で置換されていてもよい C 3~8シクロアルキル基、 1 〜4個の R6で置換されていてもよく、 独立に選ばれた 1〜4個の窒素原子、 酸 素原子、 もしくは硫黄原子を含む 3〜 8員の単環性あるいは二環性へテロ環基 （ ただし、 ヘテロ原子は直接 Aと結合することはない） であり、
Arは、 1〜 5個の R7で置換されていてもよいフエニル基、 1~5個の R7で置 換されていてもよいナフチル基、 又は 1 ~ 5個の R7で置換されていてもよく、 独立に選ばれた 1〜 4個の窒素原子、 酸素原子もしくは硫黄原子を含む 5〜 8員 の単環性あるいは二環性へテロァリール基 （ただし、 ヘテロ原子は直接 Aと結合 することはない） であり、
R5は、 ハロゲン、 トリフルォロメチル基、 一〇Ra又は一 S Raであり、
Raは、 水素、 C 1〜 8アルキル基、 ァリル基、 ホモアリル基、 トリフルォロメ チル基、 フエニル基又はべンジル基であり、 R6と R7は、 それぞれ独立に、 R5、 C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル 基、 C 2〜 8アルキニル基、 C 3〜8シクロアルキル— C 1〜8アルキル基、 シ ァノ基、 ニトロ基、 =0、 _S02Rb、 _S02NRcRd、 一 C (O) Rb、 一 C (〇） ORb、 一 C (O) NRcRd、 _NRcRd、 一 NRCC (O) Rb、 一 N Rc S〇2Rb、 無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換され たフエニル基、 又は無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換 されたベンジル基であり、
Rb、 。及ぴ ま、 それぞれ独立して、 水素、 C l〜8アルキル基、 C 3~8 シクロアルキル基、 C 3~8シクロアルキル—C 1〜8アルキル基、 無置換もし くは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基、 無置換もし くは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたべンジル基、 無置換もし くは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエネチル基、 無置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、 無置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、 又は無置 換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基 である
(ただし、 Aが _C (〇） —である場合、
R4が、 C 1〜 7の直鎖アルキル基、 C 3〜 9の分岐アルキル基、 ァダマンチル 基、 0〜 2個のハロゲン、 C 1〜 8アルキル基、 C 1~8のアルコキシ基、 シァ ノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基もしくはテトラゾリル基で置換されたべンジ ル基もしくはフエネチル基、
式 II、
Figure imgf000122_0001
(式中、 X2、 Y2は、 独立して、 水素、 ハロゲン、 炭素数 1〜8のアルキル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基又はテト ラゾリル基を表す）
Figure imgf000123_0001
III
(式中、 R 8は炭素数 1〜6の直鎖アルキル基、 炭素数 3〜 8の分岐アルキル基 、 炭素数 1〜 6の直鎖アルキルァシル基、 炭素数 3 ~ 8の分岐アルキルァシル基 、 炭素数 5〜 7のシクロアルキルァシル基、 炭素数 1〜6の直鎖アルキルスルホ ニル基、 炭素数 3〜 8の分岐アルキルスルホニル基、 又は
0〜2個のハロゲン、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基もしくはテトラゾリル基で置換された 0〜 2個のハロゲン、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基もしくはテトラゾリル基で置換された フエニルスルホニル基、
0〜 2個のハロゲン、 炭素数 1〜 8のアルキル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ基 、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基もしくはテトラゾリル基で置換された ベンジル基を表す) である化合物を除く。）]
2 . 式 Iで表されるスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
Figure imgf000124_0001
[式中、
1及び mはそれぞれ独立に 0〜 2の整数を表し、
nは 1〜3の整数を表し、
Aは、 一 C (〇） 一又は一S (O) 2—を表し、
Bは、 — CH2—又は— NH—を表し、
C'、 Dはともに水素原子、 又は C'と Dが一緒になつて =0を表し、
X は、 独立して、 水素、 ハロゲン、 C l〜8アルキル基、 トリフルォロメ チル基、 C l〜8アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 アミノ基又はテ トラゾリル基を表し、
は、 水素、 C l〜6直鎖アルキル基、 C 3〜8分岐アルキル基、 ベンジル基 又は一 CH2OC (O) C (CH3) 3を表し、
R2は、 水素又は C 1〜6直鎖アルキル基を表し、
R3は、 水素、 C l〜6直鎖アルキル基、 C 3〜8分岐アルキル基、 ァリル基、 ホモアリル基、 C 6〜 10シクロアルキルアルキル基、 無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基、 無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたべンジル基、 無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエネチル基、 無置換もしくは置換基 群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、 又は無置換もしくは置 換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基を表し （置換 基群 Eは、 ハロゲン、 C 1〜8アルキル基、 C 1〜8アルコキシ基、 トリフルォ ロメチル基、 トリフルォロメトキシ基、 C 1〜 8アルキルチオ基、 シァノ基、 二 トロ基、 水酸基、 アミノ基、 C 1〜8アルキルァシル基、 C 1〜8アルキルァシ ルァミノ基、 及びテトラゾリル基からなる。）、
R4は、 1〜4個の R6で置換されていてもよい C 3〜8シクロアルキル基、 1~ 4個の R6で置換されていてもよい、 独立に選ばれた 1 ~4個の窒素原子もしく は酸素原子を含む 3〜 8員の単環性あるいは二環性へテロ環基 （ただし、 ヘテロ 原子は直接 Aと結合することはない）、 1〜4個の R6で置換されていてもよいテ トラヒドロチォフェン基もしくはテトラヒドロチォピラン基、 3〜5個の1^7で 置換されていてもよいフエニル基、 1〜 4個の R7で置換されていてもよいナフ チル基、 1〜 4個の R7で置換されていてもよく、 独立に選ばれた 1〜 4個の窒 素原子、 酸素原子もしくは硫黄原子を含む 5〜 8員の単環性あるいは二環性へテ ロアリール基、 C 3〜8シクロアルキル一 C 1〜8アルキル基、 又は、 1〜4個 の R6で置換されていてもよい、 独立に選ばれた 1〜 4個の窒素原子もしくは酸 素原子を含む 3 ~ 8員の単環性へテロ環— C：！〜 8アルキル基を表し、
R6と R7は、 それぞれ独立に、 ハロゲン、 トリフルォロメチル基、 一 ORa、 一 SRa、 C 1〜 8アルキル基、 C 2~ 8アルケニル基、 C 2〜 8アルキニル基、 C 3〜 8シクロアルキル一 C 1~8アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、
=〇、 一 S02Rb、 一 S02NRcRd、 一C (0) Rb、 一 C (〇） 〇Rb、 -C (O) NRcRd、 一 NRcRd、 一 NRCC (O) Rb、 — NRcS〇2Rb、 無 置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基、 又 は無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基 であり、
Raは、 水素、 C 1〜 8アルキル基、 ァリル基、 ホモアリル基、 トリフルォロメ チル基、 フエニル基又はべンジル基であり、
Rb、 Rc及び Rdは、 それぞれ独立して、 水素、 C l〜8アルキル基、 C 3〜8 シクロアルキル基、 C 3〜8シクロアルキル _C 1〜8アルキル基、 無置換もし くは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基、 無置換もし くは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたべンジル基、 無置換もし くは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフェネチル基、 無置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、 無置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、 又は無置 換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基 を表す。]
3. 前記式 I中、
1、 m、 n、 B、 C'、 D、 X1¾ Y1¾ R 1¾ R 2及び R 3は請求の範囲第 2項と 同じ定義であり、
Aは一 C (O) 一又は _S (O) 2—を表し、
R4は、 1〜4個の R6で置換されていてもよい C 3〜8シクロアルキル基 （R6 は請求の範囲第 2項と同じ定義）、 3〜 5個の R7で置換されていてもよいフエ二 ル基 （R7は請求の範囲第 2項と同じ定義）、 1〜4個の R7で置換されていても よいナフチル基 （R7は請求の範囲第 2項と同じ定義）、 1〜4個の R6で置換さ れていてもよい式 IV
Figure imgf000126_0001
IV
(R6は請求の範囲第 2項と同じ定義であり、 式中、 pは、 0〜5の整数を表し
Qは、 0〜 2の整数を表す。）、
1〜 4個の R6で置換されていてもよい式 V
Figure imgf000127_0001
V
(R6は請求の範囲第 2項と同じ定義であり、 式中、 rは、 0〜5の整数を表し 、 sは、 0〜 2の整数を表し、 R9は、 水素、 C l~8アルキル、 一 S02Rb、 — S02NRcRd、 一 C (O) Rb、 — C (O) ORb、 — C (O) NRcRd、 無 置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基、 無 置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたべンジル基、 無 置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエネチル基、 無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、 無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、 又は無置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル メチル基を表し、 Rb、 R Rd及び置換基群 Eは、 請求の範囲第 2項と同じ定 義である）、
又は、 1〜4個の R6で置換されていてもよい式 VI
Figure imgf000127_0002
VI (R6は請求の範囲第 2項と同じ定義であり、 式中、 tは、 0〜4の整数を表し 、 uは、 0〜 2の整数を表し、 。は、 水素、 C l〜8アルキル基、 無置換もし くは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエニル基、 無置換もし くは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたべンジル基、 無置換もし くは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエネチル基、 無置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、 無置換も しくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、 又は無置 換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基 を表し、 置換基群 Eは請求の範囲第 2項と同じ定義である）
を表すスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
4. 式 I中、
1、 m、 n、 A、 B、 C，、 D、 X1¾ Y ^ R 2及び R 3は請求の範囲第 2 項と同じ定義であり、
R4が、 式 IV、 式 Vもしくは式 VI (式 IV、 式 V、 及び式 VIは、 請求の範囲第 3項 と同じ定義） を表すスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
5. 式 I中、
1、 m、 n、 A、 B、 C'、 D、 X1¾ Y1¾ Rx, R 2及び R 3は請求の範囲第 2 項と同じ定義であり、
R4は、 式 IV (式中、 p及び Qは、 請求の範囲第 3項と同じ定義である）、 式 V ( 式中、 r及び sは、 請求の範囲第 3項と同じ定義であり、 R9は、 水素、 C l〜 8アルキル基、 一 S02Rbもしくは—C (O) Rbを表し、 Rbは、 C 1〜 8アル キル基、 置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたフエ二 ル基、 又は置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換されたベン ジル基を表し、 置換基群 Eは、 請求の範囲第 2項の定義と同じである）、 又は式 V I (式中、 t、 及び uは、 請求の範囲第 3項と同じ定義であり、 。は、 水素、 C 1〜8アルキル基、 置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置換 されたフエニル基、 又は置換もしくは置換基群 Eの少なくとも一種の置換基で置 換されたベンジル基を表し、 置換基群 Eは、 請求の範囲第 2項の定義と同じであ る） を表すスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
6. 式 I中、
Aがー C (O) 一である請求の範囲第 1項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に 許容される塩。
7. 式 I中、
Bがー NH—である請求の範囲第 1項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容 される塩。
8. 式 I中、
C 'と Dがー緒になって = Oである請求の範囲第 1項記載のスピ口誘導体又はそ の薬学的に許容される塩。
9. 式 I中、
と がともに水素である請求の範囲第 1項記載のスピロ誘導体又はその薬 学的に許容される塩。
10. 式 I中、
nが 1である請求の範囲第 1項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される 塩。
1 1. 式 I中、
1が 0である請求の範囲第 1項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される
12. 式 I中、
mが 1又は 2である請求の範囲第 1項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容 される塩。
1 3. 式 I中、
R3が、 水素、 C 1〜 6直鎖アルキル基、 C 3 ~ 8分岐アルキル基又はべンジル 基である請求の範囲第 1項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
14. 式 I中、
R！が水素又は C 1〜 6直鎖アルキル基である請求の範囲第 1項記載のスピ口誘 導体又はその薬学的に許容される塩。
1 5. 請求の範囲第 1項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩を有 効成分として含有する接着分子阻害剤。
1 6. 前記接着分子がインテグリンファミリーである請求の範囲第 1 5項記載の 接着分子阻害剤。
1 7. 前記インテグリンファミリーが VLA_ 4である請求の範囲第 16項記載 の接着分子阻害剤。
1 8. 請求の範囲第 1項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩を有 効成分として含有する医薬。
1 9 . 請求の範囲第 1項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩を有 効成分として含有する炎症性疾患治療薬。
2 0 . 炎症性疾患がアレルギー性疾患又は自己免疫疾患である請求の範囲第 1 9 項記載の炎症性疾患治療薬。
2 1 . アレルギー性疾患が喘息、 鼻炎又は皮膚炎である請求の範囲第 2 0項記載 の炎症性疾患治療薬。
2 2 . 自己免疫疾患が多発性硬化症、 潰瘍性大腸炎、 関節炎又は腎炎である請求 の範囲第 2 0項記載の炎症性疾患治療薬。
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