JP2006503070A - 眼細胞のゼラチナーゼａ活性を上昇させる低有機分子 - Google Patents

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Abstract

水分流出のバリアとして近傍小管（ｊｕｘｔａｃａｎａｌｉｃｕｌａｒ）の小柱網を減少させることにより眼における効果的な「薬理学的線維柱帯管切開術（ｔｒａｂｅｃｕｌｏｃａｎａｌｏｔｏｍｙ）」をもたらし得る低有機分子。この低有機分子は膜型マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＴ−ＭＭＰ）の細胞膜の発現を上昇させることにより眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を増強させ、原発性開放隅角緑内障（ｏｐｅｎ ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ）の処置として水分流出を上昇させる。

Description

（発明の分野）
本発明は、一般に、水分流出のバリアとして近傍小管（ｊｕｘｔａｃａｎａｌｉｃｕｌａｒ）の小柱網を減少させることにより眼における「薬理学的線維柱帯管切開術（ｔｒａｂｅｃｕｌｏｃａｎａｌｏｔｏｍｙ）」をもたらし得る低有機分子に関する。特に、本発明は、膜型マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＴ−ＭＭＰ）の細胞膜の発現を上昇させることにより眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を増強させ、原発性開放隅角緑内障（ｏｐｅｎ ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ）の処置として水分流出を上昇させる低有機分子に関する。本発明は、さらに原発性開放隅角緑内障（ｏｐｅｎ ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ）の処置における低有機分子の製造方法および使用方法も包含する。
（発明の背景）
眼の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）は、特定のタンパク質、糖タンパク質、およびプロテオグリカンの連合であり、それは構造を結合組織の生理学的機能の役に立ちそして連絡する。細胞レベルでは、ＥＣＭは、構造、柔軟性、および支持を供給するだけでなく、濾過バリアとしても作用し、細胞接着を媒介し、そして組織の形態形成および分化に影響を与える。ＥＣＭの正常な機能の一部は、ＥＣＭの厳重に調節された代謝回転に関係し、その代謝回転は、種々の新しく合成されたＥＣＭ成分の分泌および統合とともに、失活した分子の分解および処理のバランスをとっている。
特定の細胞外タンパク質分解酵素（マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）と呼ばれる）は、多くの細胞型によって生産される。ＭＭＰはコラーゲン、フィブロネクチンおよび種々のプロテオグリカンのようなＥＣＭ分子の初期分解において重要な役割を果たす。ＭＭＰ活性は、不活性なプロ酵素としての分泌およびより低分子量形態へのタンパク質分解性プロセシングによる活性化を介して、部分的に調節される。この調節されたＭＭＰ活性は、一般にプロテアーゼ活性ならびに自己分解機構を必要とする。ＭＭＰは、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＴＩＭＰ）の内在性組織阻害剤によって阻害される。ＭＭＰであるゼラチナーゼＡ（ＧｅｌＡ）（ＭＭＰ−２；７２ｋＤゼラチナーゼ；ＩＶ型コラゲナーゼ；Ｅ．Ｃ．３．４．２４．２４）にとって、特異的なタンパク質分解性活性化剤は、ＭＭＰファミリーの他のメンバー（すなわち、ＭＴ−ＭＭＰ）であることが公知である。他のＭＭＰとは対照的に、ＭＴ−ＭＭＰは、内在性膜タンパク質として優位に発現される。ＭＴ−ＭＭＰの６個の既知のサブタイプが存在し、それは、ＭＭＰ−１４についてＭＴ１−ＭＭＰ、ＭＭＰ−１５についてＭＴ２−ＭＭＰ、ＭＭＰ−１６についてＭＴ３−ＭＭＰ、ＭＭＰ−１７についてＭＴ４−ＭＭＰ、ＭＭＰ−２４についてＭＴ５−ＭＭＰ、およびＭＭＰ−２５についてＭＴ６−ＭＭＰと命名されている。すべてのＭＴ−ＭＭＰサブタイプ（ＭＴ４−ＭＭＰを除く）は、７２ｋＤのｐｒｏＧｅｌＡにおいて切断をもたらし、ＧｅｌＡの６６ｋＤ（中間体）形態，５９ｋＤ（活性）形態および４３ｋＤ（「小型」）形態へのタンパク質分解の「カスケード」を開始する。ＭＴ−ＭＭＰは、特異的な阻害性タンパク質であるＴＩＭＰ−２と複合体を形成するＧｅｌＡを活性化させることが可能である。このことは、ＭＴ−ＭＭＰ発現および／またはＭＴ−ＭＭＰの活性をＥＣＭ代謝回転の調節における主たる制御ポイントとして位置付ける。
小柱網（ＴＭ）は、眼の前方部分の虹彩角膜角に位置する組織である。ＴＭは毛様体上皮によって分泌された水分が眼の外部へ流出する場所である。ＴＭの細胞は、膠原性梁、または小柱のどちらかに存在するか、あるいはシュレム管と結合したＥＣＭに包埋されて存在する。シュレム管は、水分が流れる内皮で覆われたチャネルである。眼内の流体圧（ＩＯＰ）は水分の分泌および水分の流出のバランスを介して維持される。正常なＩＯＰは、ＴＭでの流出抵抗に部分的に起因して、静脈圧をわずかに超える。ＴＭの流出抵抗は、ＴＭのＥＣＭ巨大分子および小柱と結合したＥＣＭの水力学的な特性の結果であると考えられる。
ＩＯＰにおける潜行性、進行性の上昇が特徴である原発性開放隅角緑内障（ｏｐｅｎ ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ）（ＰＯＡＧ）と呼ばれる潜在的に盲眼になる眼の疾患の複合症について、その疾患の有力な原因説は、ＴＭのレベルでのＥＣＭ代謝回転の調節における機能不全である。ＴＭに対して局在性の生化学的な病変が存在し、その病変はＥＣＭの一般的な過剰として明示されるか、またはＥＣＭの特定成分に関して不均衡として明示される。これらの病変のどちらかは、眼を正常な生理学的な状態（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒａｔｅ）にさせておく流体の能力を障害する。蓄積されたＥＣＭを減少させる薬理学的処置は、これらの疾患の高められたＩＯＰ特性の低下をもたらし得ると提起されている。
ＭＴ−ＭＭＰの発現の上昇可能な治療的低有機分子はＩｔｏらによって記載されている（Ｉｔｏら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５１，３５３−３５８（１９９８））。Ｉｔｏらによって記載されたように、ヒト頚部線維芽細胞のトリフロペラジン処理は、ＭＴ１−ＭＭＰ誘導性のゼラチナーゼＡ（ＧｅｌＡ）の活性化をもたらす。以前は、トリフロペラジンは治療的「抗精神病薬」に分類されていた。しかしながら、Ｉｔｏらは、トリフロペラジンをカルモジュリンアンタゴニストとして分類し、そして別のカルモジュリン阻害剤（Ｗ−７）について同様の主張をしたが、この後者の化合物の効果は特に言明しなかった。Ｉｔｏらは、カルモジュリンがＭＴ−ＭＭＰの発現を負に調節することを推論した。
ＭＴ−ＭＭＰの存在は、ウエスタンブロット免疫化学を用いて、ＴＭ細胞以外のヒトの眼組織、ならびに新しいブタのＴＭ細胞および培養されたブタのＴＭ細胞において実証されている。（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．およびＡｃｏｔｔ，Ｔ．Ｓ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０（ＡＲＶＯ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）：Ｓ５０６，＃２６７０（１９９９））。（Ｓｍｉｎｅ，Ａ．およびＰｌａｎｔｎｅｒ，Ｊ．Ｊ．，Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．１６：９２５（１９９７））。ＡｌｅｘａｎｄｅｒおよびＡｃｏｔｔは、ホルボールエステル（ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート）とともにＭＴ１−ＭＭＰの発現の上昇を記載したが、どちらの場合においてもＧｅｌＡの活性化は実証されなかった。しかしながら、ホルボールエステルは公知の発癌物質であることから、治療的有用性を有していない。
トリフルオペラジンおよびホルボールエステルに加え、以下の薬剤は、ＴＭの細胞以外の細胞においてＭＴ−ＭＭＰ発現および／またはＧｅｌＡ活性化を上昇させることが示されている。
コンカナバリンＡ
インターロイキン−１α
オルトバナデート
エラスチン由来ヘキサペプチド
サイトカラシンＤ
モネンシン
腫瘍壊死因子−α
細菌性ポリ多糖
過酸化水素
酸化型低密度リポタンパク質
肝細胞成長因子／拡散因子（ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ）
β−アミロイドペプチド
活性化タンパク質Ｃ
成長ホルモン
インターロイキンＶＩＩＩ
グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン−Ｃｕ２＋
リゾホスファチジン酸
米国特許の検索によりたった一つの特許（米国特許第５，２６０，０５９号）が発見され、その特許は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）活性を上昇させる試薬を言及する。その‘０５９特許は、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ−３（ＭＭＰ−３）を含め、ＴＭ細胞に一連の巨大分子を提供することにより、緑内障を処置する方法を開示する。ＭＴ−ＭＭＰとして命名されるＭＭＰのクラスは、‘０５９特許が出願されたときには特徴付けられていなかった。‘０５９特許を出願するときは、ＧｅｌＡの生理学的な活性化は自己触媒性の機構単独によってもたらされると推測された。‘０５９特許で特に記載される他の分子は、塩基性ヘパリン結合成長因子、神経成長因子、インターロイキン−１、インターロイキン−６、ホルボールエステル、カルシウムイオン、亜鉛イオン、プラスミン、トリプシン、およびアミノフェニル酢酸水銀（ＡＰＭＡ）である。
従って、当該分野において原発性開放隅角緑内障（ｏｐｅｎ ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ）という疾患の処置のための組成物および方法を提供する必要性が未だ存在する。
（発明の要旨）
本発明に従う低有機分子は、細胞および組織における薬理学的な効果を有することにより、原発性開放隅角緑内障（ｏｐｅｎ ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ）と呼ばれる疾患の処置において治療的に有用である。対象の低有機分子は、ＭＴ−ＭＭＰ発現または酵素活性、あるいはＧｅｌＡを活性化させるＴＭにおいて発現される類似酵素の発現または酵素活性を上昇させる。ＧｅｌＡの活性化は、ＥＣＭの上昇した分解を導き、結果として起こるＩＯＰの減少を伴って、次に水分の流出を上昇させる。
本発明の低有機分子はまた、原発性開放隅角緑内障（ｏｐｅｎ ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ）のような疾患の新しい薬物治療を発見するためのモデルシステムを構築することにおいても有用である。同一のことを成し遂げるため、対象の低有機分子は、インビトロのＴＭ細胞および組織を調節するために使用され、ＭＴ−ＭＭＰの発現上昇および／またはＭＴ−ＭＭＰの活性上昇をもたらす。これについての証拠は、ｐｒｏＧｅｌＡからのＧｅｌＡ活性種の産生である。ＧｅｌＡの活性化は、ＴＭ細胞により内因的に分泌されるｐｒｏＧｅｌＡ、または精製された酵素として実験組織または実験細胞に外因的に加えられるｐｒｏＧｅｌＡのいずれかを利用して、実証され得る。この点で、房水が十分なｐｒｏＧｅｌＡを有することに注目することは重要である。眼の流出システムの細胞におけるＭＴ−ＭＭＰレベルまたはＭＴ−ＭＭＰ活性の増強は、ｐｒｏＧｅｌＡからＥＣＭのタンパク分解性再構築にとって局所的に利用可能なＧｅｌＡを作る。
体の組織および体の臓器の全体にわたって、ＥＣＭ調節が重要であると仮定すると、これらの病理の一部として、多くの疾患は、上昇したＭＭＰの活性の結果としてＥＣＭの過剰分解と関連を有していることは意外なことではない。ＭＭＰ活性を阻害する薬物は、ＭＭＰの正常な機能と正常な調節の明らかな欠損に関連する疾患のための治療として有用である。従って、本発明は、本発明の低有機分子を使用して、ＭＴ−ＭＭＰ活性および／またはＭＴ−ＭＭＰ発現の細胞性調節を介した特定の疾患を処置する治療方法を包含する。
従って、原発性開放隅角緑内障（ｏｐｅｎ ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ）の処置に有効な低有機分子を提供することは本発明の目的である。
本発明の別の目的は、ＭＴ−ＭＭＰ活性および／またはＭＴ−ＭＭＰ発現の細胞性調節に有効な低有機分子を提供することである。
本発明の別の目的は、原発性開放隅角緑内障（ｏｐｅｎ ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ）を効果的に処置する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、ＭＴ−ＭＭＰ活性および／またはＭＴ−ＭＭＰ発現の細胞性調節を介して、特定の疾患を効果的に処置する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、ＭＴ−ＭＭＰ活性および／またはＭＴ−ＭＭＰ発現の細胞性調節を介して、特定の疾患の処置をもたらす低有機分子を製造する方法を提供することである。
さらに、本発明の別の目的は、原発性開放隅角緑内障（ｏｐｅｎ ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ）の処置をもたらす低有機分子を製造する方法を提供することである。
本発明のこれら等の目的、および本発明のこれら等の利点は、そのいくつかは具体的には記載され、その他のものは具体的には記載されていないが、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲により明らかになる。
（発明の詳細な説明）
以下の詳細な説明は、本発明に係る当業者が、同一のものを作製し、そして使用することを可能にするために提供され、そして本発明を実施する本発明者らによって検討された最良の態様を記載する。
本発明は低有機分子の使用であり、その低有機分子は、眼の小柱網（ＴＭ）に発現している一つ以上の膜型マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＴ−ＭＭＰ）あるいは類似酵素の酵素活性および／または発現を上昇させる細胞または組織に対する、薬理学的効果を有し、原発性開放隅角緑内障（ｏｐｅｎ ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ）の処置にためにゼラチナーゼＡ（ＧｅｌＡ）を活性化する。
ＭＴ−ＭＭＰの細胞膜の発現を上昇させ、そして結果としてＧｅｌＡを活性化する本発明の目的の低有機分子の使用は、細胞外マトリックスの代謝回転を上昇させ、細胞外マトリックスの蓄積を減少させる。ＴＭにおける活性化型ＧｅｌＡは、水分の流出を上昇させ、そして眼内圧を低下させ、それにより原発性開放隅角緑内障（ｏｐｅｎ ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ）の処置における治療的可能性を有する。
本発明の目的の低有機分子のさらなる使用は、インビトロモデルでの開発における一以上のＭＴ−ＭＭＰの細胞膜の発現を上昇させるためであって、そのモデルは新しい医療処置の開発に使用され得る。概して、本発明の低有機分子は、一以上のＭＴ−ＭＭＰ発現およびＧｅｌＡ活性化の変化を含めた病態生理を有する任意の眼疾患に対する新しい処置の開発に貢献し得る。
本発明の低有機化合物は、概して、以下の図１により表される：
Figure 2006503070
 ここで、Ｗは酸素、硫黄、およびＣ１−２０水酸化炭素基からなる群から選択され；
Ｚは酸素および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ１は、分枝型または非分枝型、および置換型または非置換型である、Ｃ６−２５アリール（例えば、フェニルまたはナフチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ３−２０シクロアルキル（例えば、飽和二環式炭素環式環または飽和三環式炭素環式環などであるが、これに限定されない）、Ｃ３−２０シクロアルケニル（例えば、不飽和二環式炭素環式環または不飽和三環式炭素環式環などであるが、これに限定されない）、Ｃ３−３０複素環（例えば、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチエニル、４−ピペリジニル、２−ピロリジジニルまたは３−モルホリニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０ヘテロアリール（例えば、フラニル、イミダゾリル、キノリニル、チアゾリル、インドリル、３−チエニル、２−ベンゾフラニルまたは４−ピリジルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールオキシ（例えば、フェノキシなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアルコキシ（例えば、フェニルメトキシなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールオキシカルボニル（例えば、ナフチルオキシカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアミノカルボニル（例えば、ナフチルアミノカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアルキル（例えば、フェニルメチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールオイル（例えば、ベンゾイルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアルキルカルボニル（例えば、フェニルメチルカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアルコキシカルボニル（例えば、フェニルメトキシカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールチオアルキル（例えば、フェニルチオプロピルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアルケニル（例えば、フェニルプロペニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアルキニル（例えば、フェニルエチニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアルキルチオアルキル（例えば、フェニルメチチオメチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアルコキシアルキル（例えば、フェニルプロポキシエチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールチオカルボニル（例えば、フェニルチオカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアルキルアミノカルボニル（例えば、ナフチルプロピルアミノカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル（例えば、Ｎ−オクチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０Ｎ−アリールアミノスルホニル（例えば、ナフチルアミノスルホニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０Ｎ−アリールアミノスルフィニル（例えば、Ｎ−ナフチルアミノスルフィニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールスルホニル（例えば、ナフチルスルホニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールスルフィニル（例えば、ナフチルスルフィニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールオイルオキシ（例えば、ベンゾイルオキシなど）、Ｃ６−３０アリールチオ（例えば、フェニルチオなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアルキルチオ（例えば、フェニルメチルチオなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアシルオキシ、Ｃ６−３０アリールアルキルスルホニル（例えば、フェニルメチルスルホニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアルキルスルフィニル（例えば、ナフチルプロピルスルフィニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアルキルチオカルボニル（例えば、ナフチルプロピルチオカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル（例えば、Ｎ−オクチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルフィニル（例えば、Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニルアミノスルフィニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールオキシカルボニルアルキルカルボニル（例えば、フェノキシカルボニルメチルカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールオイルチオ（例えば、ナフトイルオイルチオなどであるが、これに限定されない）およびＣ６−３０アリールアシルチオ（例えば、ベンゾイルチオなどであるが、これに限定されない）からなる群から選択され、
そして、置換されている場合、上記で規定されたＲ１は、一以上の置換基で置換され、Ｃ１−２５アルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルケニル（例えば、メテニル、プロペニルまたはオクテニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキニル（例えば、エチニル、ブチニルまたはヘキシニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルコキシ（例えば、メトキシ、プロポキシまたはブトキシなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルケンオキシ（例えば、メテンオキシ、プロペンオキシまたはオクテンオキシなどであるが、これに限定されない）、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキルカルボニル）アミノ（例えば、（Ｎ−メチルカルボニル）アミノなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキルカルボニル）−Ｎ−アルキルアミノ（例えば、（Ｎ−メチルカルボニル）−Ｎ−プロピルアミノなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキルカルボニルアルキル）アミノ（例えば、（Ｎ−メチルカルボニルプロピル）アミノなどであるが、これに限定されない）、シアノ、ニトロ、Ｃ６−３０アリールアゾ（例えば、アゾベンゼンなどであるが、これに限定されない）、スルホ、スルフィノ、スルフヒドリル、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなど）、Ｃ１−２５ハロアルキル（例えば、フルオロメチルまたはクロロプロピルなどであるが、これに限定されない）、トリフルオロメチル、Ｃ１−２５トリフルオロメチルアルキル（例えば、トリフルオロメチルプロピルなど）、Ｃ６−３０アリールアルキル（例えば、フェニルメチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリール（例えば、フェニルまたはナフチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルアミノ（例えば、Ｎ−メチルアミノなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルアミノ（例えば、Ｎ−ジメチルアミノなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル）アミノ（例えば、（Ｎ−メチル−Ｎ−プロペニル）アミノなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルケニルアミノ（例えば、Ｎ−ジプロペニルアミノなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキルスルホニル（例えば、プロピルスルホニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキルチオ（例えば、メチルチオなどであるが、これに限定されない）、ヒドリド、Ｃ１−２５シアノアルキル（例えば、シアノブチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アシル（例えば、アセチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキルカルボニルオキシ（例えば、メチルカルボニルオキシなどであるが、これに限定されない）、ニトロソ、Ｃ１−２５アルコキシアルキル（例えば、メトキシプロピルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシブチルなどであるが、これに限定されない）、チオカルボキシ、Ｃ１−２５チオカルボキシアルキル（例えば、チオカルボキシプロピルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキルチオカルボニル（例えば、ブチルチオカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキルチオカルボニルアルキル（例えば、メチルチオカルボニルエチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルコキシチオカルボニル（例えば、メトキシチオカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルコキシチオカルボニルアルキル（例えば、メトキシチオカルボニルプロピルなどであるが、これに限定されない）、スルファモイル、スルフィナモイル、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−メチルスルファモイルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−ジプロピルスルファモイルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルスルフィナモイル（例えば、Ｎ−プロピルスルフィナモイルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルスルフィナモイル（例えば、Ｎ−ジメチルスルフィナモイルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５スルファモイルアルキル（例えば、スルファモイルメチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５スルフィナモイルアルキル（例えば、スルフィナモイルプロピルなどであるが、これに限定されない）、アミノカルボニル、Ｃ１−２５アミノカルボニルアルキル（例えば、アミノカルボニルメチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルアミノカルボニル（例えば、Ｎ−プロピルアミノカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル（例えば、Ｎ−ジメチルアミノカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルコキシカルボニルアミノ（例えば、ポロポキシカルボニルアミノなどであるが、これに限定されない）、チオカルバモイル、Ｃ１−２５チオカルバモイルアルキル（例えば、チオカルバモイルプロピルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキル）チオカルバモイル（例えば、（Ｎ−メチル）チオカルバモイルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５（Ｎ−ジアルキル）チオカルバモイル（例えば、（Ｎ−ジメチル）チオカルバモイルなどであるが、これに限定されない）、アミノチオ、Ｃ１−２５アルキルアミノチオ（例えば、プロピルアミノチオなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルアミノチオ（例えば、Ｎ−ジメチルアミノチオなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５シクロアルキル（例えば、飽和単環式炭素環式環、飽和二環式炭素環式環または飽和三環式炭素環式環などであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５シクロアルケニル（例えば、不飽和単環式炭素環式環、不飽和二環式炭素環式環または不飽和三環式炭素環式環などであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アリールオキシ（例えば、フェノキシなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５シクロアルコキシ（例えば、シクロペントキシなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５シクロアルケンオキシ（例えば、シクロペンテンオキシなどであるが、これに限定されない）、ヘテロシクロオキシ、Ｃ１−２５ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−２５ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリジノ、モルホリニルまたはモルホリノなどであるが、これに限定されない）、複素環式アミン、複素環式アミド（例えば、ピペリジノまたはピペリジノスルファモイルなどであるが、これに限定されない）、Ｎ−オキソまたはＳ−オキソおよびＮ−チオオキソまたはＳ−チオオキソからなる群から選択される一以上の置換基で置換され；
Ｒ２は、分枝型または非分枝型および置換型または非置換型である、ヒドリド、Ｃ１−１０アルキル（例えば、メチル、プロピルまたはブチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−１０アルケニル（例えば、メテニル、プロペニルまたはオクテニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−１０アルキニル（例えば、エチニル、ブチニルまたはヘプチニルなど）、シアノ、Ｃ１−１０ハロアルキル（例えば、フルオロメチル、クロロプロピルまたはフルオロオクチルなどであるが、これに限定されない）、トリフルオロメチル、Ｃ６−１５シクロアルキル（例えば、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−１５シクロアルケニル（例えば、シクロオクテニルまたはシクロノネニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−１５ヘテロシクリル（例えば、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロチエニル、４−ピペリジニル、２−ピロリジニルまたは３−モルホリニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリール（例えば、フェニルまたはナフチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０ヘテロアリール（例えば、フラニル、イミダゾリル、キノリニル、チアゾリル、インドリル、２−チエニル、３−ベンゾフラニルまたは４−ピリジルなどであるが、これに限定されない）、ハロ、ニトロ、Ｃ６−３０アルキルアリール（例えば、メチルフェニルまたはプロピルフェニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アルコキシアリール（例えば、エトキシフェニルまたはブトキシナフチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−１５アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニルまたはプロピルカルボニルなどであるが、これに限定されない）、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−１５Ｎ−アルキルアミノカルボニル（例えば、Ｎ−ブチルアミノカルボニルまたはＮ−プロピルアミノカルボニルなどであるが、これに限定されない）およびＣ１−１５アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニルまたはプロポキシカルボニルなどであるが、これに限定されない）からなる群から選択され；
そして、上記で規定されたＲ２は、Ｒ１について上記で規定されるような一以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ３は、分枝型または非分枝型および置換型または非置換型である、ヒドリド、Ｃ１−１２アルキル（例えば、メチルまたはプロピルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−１２アルケニル（例えば、エテニルまたはブテニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−１２アルキニル（例えば、オクチニルまたはヘプチニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２０アルコキシアルキル（例えば、メトキシプロピルまたはエトキシブチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２０アルコキシアルケニル（例えば、メトキシプロペニルまたはエトキシブテニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２０アルケンオキシアルキル（例えば、メテンオキシプロピルまたはエテンオキシブチルなどであるが、これに限定されない）およびＣ１−２０アルケンオキシアルケニル（例えば、エテンオキシメテニルまたはエテンオキシプロペニルなどであるが、これに限定されない）からなる群から選択され；
そして、上記で規定されたＲ３は、Ｒ１について上記で規定されるような一以上の置換基で置換されてもよく；そして
Ｒ４は、分枝型または非分枝型および置換型または非置換型である、ヒドリド、Ｃ１−１２アルキル（例えば、メチルまたはブチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−１２アルケニル（例えばメテニルまたはプロペニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−１２アルキニル（例えば、メチニルまたはブチニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２０アルコキシアルキル（例えば、メトキシプロピルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２０アルコキシアルケニル（例えば、メトキシプロペニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２０アルケンオキシアルキル（例えば、メテンオキシプロピルなど）、Ｃ１−２０アルケンオキシアルケニル（例えば、メテンオキシプロペニルなど）、Ｃ６−３０アリール（例えば、フェニルまたはナフチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０シクロアルキル（例えば、飽和単環式炭素環式環、飽和二環式炭素環式環または飽和三環式炭素環式環などであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０シクロアルケニル（例えば、不飽和単環式炭素環式環、不飽和二環式炭素環式環または不飽和三環式炭素環式環などであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０ヘテロシクリル（例えば、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチエニル、３−ピペリジニル、２−ピロリジニルまたは３−モルホリニルなどであるが、これに限定されない）およびＣ６−３０ヘテロアリール（例えば、フラニル、イミダゾリル、キノリニル、チアゾリル、インドリル、３−チエニル、２−ベンゾフラニルまたは４−ピリジルなどであるが、これに限定されない）からなる群から選択され；
そして、上記で規定されたＲ４は、Ｒ１について上記で規定されるような一以上の置換基で置換され得る。
最も好ましくは、上記で記載されたＲ１は、フェニル、ベンゾイル、２，６−ジフルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フェノキシフェニルおよび２−チエニルからなる群から選択される。
最も好ましくは、上記で記載されたＲ２は、シアノ、シクロペンタニル、フェニルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
最も好ましくは、上記で記載されたＲ３は、ヒドリドおよびアルキルからなる群から選択される。
最も好ましくは、上記で記載されたＲ４は、フェニル、シクロヘキシルおよびアルキルからなる群から選択される。
Ｒ３がおよびＲ４が複素環に縮合し、それがピロリジノ、ピペリジノ、４−メチルピペリジノおよびモルホリノからなる群から選択されたアミド窒素を組み込んでいることもまた、好ましい。
Ｒ３およびＲ４が複素環に縮合する場合、それはまた置換基（例えば、詳細な上記に記載されるように、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルケンオキシアルキルまたはアルケンオキシアルケニルなどであるが、これに限定されない）を含み得る。限定されることを意図しない例は、以下の図２の次のグリオキシロニトリル、アリールカルバモイルオキシム、Ｏ−カルバモイルオキシムである。
Figure 2006503070
 本発明のさらなる低有機化合物は、概して、以下の図３により表される：
Figure 2006503070
 ここで、Ｒ６は、分枝型または非分枝型および置換型または非置換型である、Ｃ６−２５アリール（例えば、フェニルまたはナフチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ３−２０シクロアルキル（例えば、飽和二環式炭素環式環または飽和三環式炭素環式環などであるが、これに限定されない）、Ｃ３−２０シクロアルケニル（例えば、不飽和二環式炭素環式環または不飽和三環式炭素環式環などであるが、これに限定されない）、Ｃ３−３０複素環（例えば、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチエニル、４−ピペリジニル、２−ピロリジジニルまたは３−モルホリニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０ヘテロアリール（例えば、フラニル、イミダゾリル、キノリニル、チアゾリル、インドリル、３−チエニル、２−ベンゾフラニルまたは４−ピリジルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアルキル（例えば、フェニルメチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールチオアルキル（例えば、フェニルチオプロピルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアルケニル（例えば、フェニルプロペニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアルキニル（例えば、フェニルメチニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアルキルチオアルキル（例えば、フェニルメチルチオメチル（ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ）などであるが、これに限定されない）およびＣ６−３０アリールアルコキシアルキル（例えば、フェニルプロポキシエチルなどであるが、これに限定されない）からなる群から選択され、
そして、置換されている場合、上記で規定されたＲ６は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ニトレート、Ｃ１−２５アルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルケニル（例えば、メテニル、プロペニルまたはオクテニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキニル（例えば、エチニル、ブチニルまたはヘキシニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルコキシ（例えば、メトキシ、プロポキシまたはブトキシなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルケンオキシ（例えば、メテンオキシ、プロペンオキシまたはオクテンオキシなどであるが、これに限定されない）、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキルカルボニル）アミノ（例えば、（Ｎ−メチルカルボニル）アミノなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキルカルボニル）−Ｎ−アルキルアミノ（例えば、（Ｎ−メチルカルボニル）−Ｎ−プロピルアミノなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキルカルボニルアルキル）アミノ（例えば、（Ｎ−メチルカルボニルプロピル）アミノなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアゾ（例えば、アゾベンゼンなどであるが、これに限定されない）、スルホ、スルフィノ、スルフヒドリル、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５ハロアルキル（例えば、フルオロメチルまたはクロロプロピルなどであるが、これに限定されない）、トリフルオロメチル、Ｃ１−２５トリフルオロメチルアルキル（例えば、トリフルオロメチルプロピルなど）、Ｃ６−３０アリールアルキル（例えば、フェニルメチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリール（例えば、フェニルまたはナフチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルアミノ（例えば、Ｎ−メチルアミノなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルアミノ（例えば、Ｎ−ジメチルアミノなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル）アミノ（例えば、（Ｎ−メチル−Ｎ−プロペニル）アミノなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルケニルアミノ（例えば、Ｎ−ジプロペニルアミノなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキルスルホニル（例えば、プロピルスルホニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキルチオ（例えば、メチルチオなどであるが、これに限定されない）、ヒドリド、Ｃ１−２５シアノアルキル（例えば、シアノブチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アシル（例えば、アセチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキルカルボニルオキシ（例えば、メチルカルボニルオキシなどであるが、これに限定されない）、ニトロソ、Ｃ１−２５アルコキシアルキル（例えば、メトキシプロピルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシブチルなどであるが、これに限定されない）、チオカルボキシ、Ｃ１−２５チオカルボキシアルキル（例えば、チオカルボキシプロピルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキルチオカルボニル（例えば、ブチルチオカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキルチオカルボニルアルキル（例えば、メチルチオカルボニルエチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルコキシチオカルボニル（例えば、メトキシチオカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルコキシチオカルボニルアルキル（例えば、メトキシチオカルボニルプロピルなどであるが、これに限定されない）、スルファモイル、スルフィナモイル、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−メチルスルファモイルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−ジプロピルスルファモイルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルスルフィナモイル（例えば、Ｎ−プロピルスルフィナモイルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルスルフィナモイル（例えば、Ｎ−ジメチルスルフィナモイルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５スルファモイルアルキル（例えば、スルファモイルメチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５スルフィナモイルアルキル（例えば、スルフィナモイルプロピルなどであるが、これに限定されない）、アミノカルボニル、Ｃ１−２５アミノカルボニルアルキル（例えば、アミノカルボニルメチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルアミノカルボニル（例えば、Ｎ−プロピルアミノカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル（例えば、Ｎ−ジメチルアミノカルボニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルコキシカルボニルアミノ（例えば、プロポキシカルボニルアミノなどであるが、これに限定されない）、チオカルバモイル、Ｃ１−２５チオカルバモイルアルキル（例えば、チオカルバモイルプロピルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキル）チオカルバモイル（例えば、（Ｎ−メチル）チオカルバモイルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５（Ｎ−ジアルキル）チオカルバモイル（例えば、（Ｎ−ジメチル）チオカルバモイルなどであるが、これに限定されない）、アミノチオ、Ｃ１−２５アルキルアミノチオ（例えば、プロピルアミノチオなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルアミノチオ（例えば、Ｎ−ジメチルアミノチオなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５シクロアルキル（例えば、飽和単環式炭素環式環、飽和二環式炭素環式環または飽和三環式炭素環式環などであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５シクロアルケニル（例えば、不飽和単環式炭素環式環、不飽和二環式炭素環式環または不飽和三環式炭素環式環などであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アリールオキシ（例えば、フェノキシなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５シクロアルコキシ（例えば、シクロペントキシなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５シクロアルケンオキシ（例えば、シクロペンテンオキシなどであるが、これに限定されない）、ヘテロシクロオキシ、Ｃ１−２５ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−２５ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリジノ、モルホリニルまたはモルホリノなどであるが、これに限定されない）、複素環式アミン、複素環式アミド（例えば、ピペリジノまたはピペリジノスルファモイルなどであるが、これに限定されない）、Ｎ−オキソまたはＳ−オキソおよびＮ−チオオキソまたはＳ−チオオキソからなる群から選択される一以上の置換基で置換され；
ＹはＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ７基は、同じであっても異なってもよく、ＨまたはＣ１−１５アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、分枝型または非分枝型および置換型または非置換型である、ヒドリド、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−１２アルキル（例えば、メチルまたはブチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−１２アルケニル（例えば、メテニルまたはプロペニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−１２アルキニル（例えば、メチニルまたはブチニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルコキシ（例えば、メトキシ、プロポキシまたはブトキシなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルケンオキシ（例えば、メテンオキシ、プロペンオキシまたはオクテンオキシなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキンオキシ（例えば、メチンオキシ、プロピンオキシまたはオクチンオキシなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキルチオ（例えば、メチルチオ、プロピルチオまたはオクチルチオなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキルカルボキシ（例えば、メチルカルボキシ、プロピルカルボキシまたはオクチルカルボキシなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルケニルカルボキシ（例えば、メテニルカルボキシ、プロペニルカルボキシまたはオクテニルカルボキシなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキニルカルボキシ（例えば、メチニルカルボキシ、プロピニルカルボキシまたはオクチニルカルボキシなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アミノアルキル（例えば、アミノメチル、アミノプロピルまたはアミノオクチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５アルキルアミノアルキル（例えば、プロピルアミノメチル、エチルアミノプロピルまたはブチルアミノオクチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ１−２５ジアルキルアミノアルキル（例えば、ジプロピルアミノメチル、ジエチルアミノプロピルまたはジブチルアミノオクチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリール（例えば、フェニルまたはナフチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０シクロアルキル（例えば、飽和単環式炭素環式環、飽和二環式炭素環式環または飽和三環式炭素環式環などであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０シクロアルケニル（例えば、不飽和単環式炭素環式環、不飽和二環式炭素環式環または不飽和三環式炭素環式環などであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０ヘテロシクリル（例えば、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチエニル、３−ピペリジニル、２−ピロリジニルまたは３−モルホリニルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０ヘテロアリール（例えば、フラニル、イミダゾリル、キノリニル、チアゾリル、インドリル、３−チエニル、２−ベンゾフラニルまたは４−ピリジルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールアルキル（例えば、フェニルメチルまたはナフチルプロピルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０シクロアルキルアルキル（例えば、飽和単環式アルキル化炭素環式環、飽和二環式アルキル化炭素環式環または飽和三環式アルキル化炭素環式環などであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０シクロアルケニルアルキル（例えば、不飽和単環式アルキル化炭素環式環、不飽和二環式アルキル化炭素環式環または不飽和三環式アルキル化炭素環式環などであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０シクロアルキルカルボキシ（例えば、シクロペンチルカルボキシなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０シクロアルケニルカルボキシ（例えば、シクロペンテニルカルボキシなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙａｌｋｙｌ）（例えば、ヘテロシクリルオクチル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｏｃｔｙｌ）などであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０ヘテロアリールアルキル（例えば、ヘテロフェニルメチルなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０アリールカルボキシ（例えば、ナフチルカルボキシなどであるが、これに限定されない）、Ｃ６−３０ヘテロシクリルカルボキシ、およびＣ６−３０ヘテロアリールカルボキシ（例えば、ヘテロナフチルカルボキシなどであるが、これに限定されない）からなる群から選択され、
そして、上記で記載されたＲ８は、Ｒ６について上記で規定されるような一以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ９は
Figure 2006503070
 のどちらかであり、
Ｒ１０は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ−ＮＯ２、Ｎ−ＮＯ２、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３およびＮ−ＣＮからなる群から選択され；
Ｑは、ＮＲ８Ｒ８であり、これによってＲ８基は複素環に縮合し得、それはまた置換基（例えば、詳細に上記に記載されるように、ヒドリド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、Ｃ１−２５アルコキシアルキル、Ｃ１−２５アルコキシアルケニル、Ｃ１−２５アルケンオキシアルキルまたはＣ１−２５アルケンオキシアルケニルなどであるが、これに限定されない）を含み得る。
ｍは３より小さい整数であり；そして
ｎは７より小さい整数である。
上記の図３の一般的構造を有する好ましい分子としては、例えば、Ｒ６はナフチル（α−ナフチルまたはβ−ナフチル）あるいは２，３−ジクロロフェニルであり、Ｙは酸素であり、Ｒ７基はともにヒドリドであり、ｎは２または３であり、Ｒ８はイソプロピルであり、そしてＲ９は
Figure 2006503070
 であり、ここでＲ１０は酸素であり、そしてＱは、一つのＲ８基がヒドリドであり、かつ他方がヒドリドまたはメチルであるＮＲ８Ｒ８である分子が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の特定の分子は、異なる異性体形態で存在し得る。本発明は、個々に純粋な形態とラセミ体混合物を含む混合物との両方において、全てのそのような異性体を意図する。
本発明のさらなる低有機化合物は、一般に以下の図４によって表され：
Figure 2006503070
 ここで、Ｒ６は、図３のＲ６について規定されるものと同一であり、Ｒ６について上記で規定されるような、一以上の置換基で置換されてもよく；
Ｙは上記の図３のＹについて規定されるものと同一であり；
Ｒ１１は、ヒドリド、Ｃ１−１５分枝型アルキルまたはＣ１−１５直鎖アルキルおよびＣ１−１５分枝型アルケニルまたはＣ１−１５直鎖アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、ヒドリドおよびＣ１−１５アルキルからなる群から選択され；
Ｌは、ニトレート、ＹＲ１３およびＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１５アルケニル、Ｃ１−１５アルキニル、Ｃ１−１５ハロアルキル、トリフルオロメチルおよびシアノメチルからなる群から選択され；
Ｒ８は、図３のＲ８について規定されるものと同一であり、Ｒ８について上記で規定されるような一以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｑおよびｍはそれぞれ、上記の図３のＲ９、Ｒ１０、Ｑおよびｍについて規定されるものと同一であり；
ｑは５より小さい整数であり；そして
ｔは９より小さい整数である。
非古典的生物学的等価性の原理に基づく本発明のさらなる化合物は、以下の図５から図８までの一般的構造により図示され：
Figure 2006503070
Figure 2006503070
 ここで、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、図１において上記で規定されるようなものであり；
Ｕはスルフィニルまたはスルホニルであり；そして
Ｒ５は、上記の図１におけるＲ１の置換基についてさらに規定される場合、ヒドリド、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケンオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシからなる群から選択される。
本発明のある低有機化合物は、異なる異性体形態で存在し得、それは特に、オキシム窒素−炭素結合に関連した異性体であり、記号
Figure 2006503070
 によって図１から図８において描かれる。本発明は、個々に純粋な形態とラセミ体混合物を含む混合物との両方において、全てのそのような異性体を意図する。
本発明の低有機分子の例は、アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）阻害剤（例えば、９−（テトラヒドロ−２’−フリル）アデニン、２’，５’−ジデオキシアデノシンおよびミコナゾールなどであるが、これらに限定されない）、ホスホリパーゼＤ（ＰＬＤ）活性化剤（ロキシスロマイシン、フッ化物イオン、ブラジキニン、プロゲステロン、エンドセリン、バソプレッシン、４−ヒドロキシノネナル、インターロイキン−１１、アンジオテンシンＩＩ、Ｎ−（６−アミノヘキシル）−５−クロロ−１−ナフタレンスルホンアミドおよび酸化型低密度リポタンパク質などであるが、これらに限定されない）、サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼ（ＣＡＰ）活性化剤（例えば、ホスファチジン酸（ジオレオイル、ジオクタノイルおよび１−ステアロイル−２−アラキドニル−ｓｎ−グリセロール−３−ホスフェートなど）、ホスファチジン酸アナログ（チオホスファチジン酸およびホスファチジン酸（ＰＡ）（エステル結合よりむしろアルキルエーテル、またはビニルエーテル結合を含む）など）およびピラジノイルグアニジンなどであるが、これらに限定されない）、プロテインキナーゼＡ阻害剤（例えば、（Ｎ−［２−（（ｐ−ブロモシンナミル）アミノ）エチル］−５−イソキノリンスルホンアミドなどであるが、これに限定されない）、プロテインホスファターゼ阻害剤（例えば、バナジウム塩（ビスペルオキソ（１，１０−フェナントロリン）オキソバナジン酸カリウムおよびビスペルオキソ（ピコリネート）オキソバナジン酸二カリウムなどであるが、これらに限定されない）、モリブデン酸オキソアニオン、タングステン酸オキソアニオンおよびデホスタチン（例えば、３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルーＮ−ニトロソアニリンおよび３，６−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソアニリンなど）などであるが、これらに限定されない）、ホスファチジン酸ホスホヒドロラーゼ阻害剤／陽イオン性両親媒性物（例えば、プロプラノロール、テトラカイン、メパクリン、デスメチルイミプラミン、クロプロマジンおよびデシプラミンなどであるが、これらに限定されない）、Ｒｈｏ活性化剤（例えば、スフィンゴシン−１−ホスフェート、脂質低下剤または高リポタンパク質血症剤（ｈｙｐｅｒｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉｃ）（例えば、２−テトラデシルグリシド酸、５−（テトラデシルオキシ）−２−フロ酸、３−チアジカルボン酸、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルプロパノン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｅ］アゼピン、Ｎ−２−ｎ−ブチルインダゾロン、４−フェニル−５，５−ジカルベトキシ−２−ピロリジノン、４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）３，５−ジヨードヒドロ桂皮酸、１−メチル−４−ピペリジルビス（ｐ−クロロフェノキシ）アセテート、２−［［１−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］エタノール安息香酸エステルおよび５−メチルピラジンカルボン酸４−オキシドなどであるが、これらに限定されない）ならびにコンカナバリンＡ（Ｃｏｎ Ａ）受容体リガンド（例えば、アセチルコリンエステラーゼおよび補体タンパク質１ｑなどであるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の低有機分子は、以下の実施例において、さらにより詳細に記載される。
（実施例１：ゼラチナーゼ活性を有する細胞に関連する成分の発現または活性を上昇させ、チオペプトリド（ｔｈｉｏｐｅｐｔｏｌｉｄｅ）基質の加水分解を測定する細胞ベースのスクリーニングアッセイの使用により検出される、低分子）
（Ａ．ＭＴ−ＭＭＰに起因する細胞に関連するゼラチナーゼ活性の検出に使用されるチオペプトリドアッセイ）
少なくとも二週間にわたり、９６−ウェルマイクロタイタープレートで、増殖培地（１％子牛血清を含む１５パーセント（ｖ／ｖ）胎児牛血清（ＦＢＳ）を加えたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）または、内皮細胞増殖補填剤、１％以下のＦＢＳまたは１％以下の子牛血清および、ＫｎｅｄｌｅｒおよびＨａｍ，Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２３：４８１（１９８７）で記載されるような規定補填剤を補填されたＭＣＤＢ １３１などの、より低い血清含有量のために内皮細胞に、より適した培地など）で、アカゲザルＴＭ細胞を培養し、維持する。分子試験する二日前に、その培地を、規定無血清培地（ＳｃｈａｃｈｔｓｃｈａｂｅｌおよびＢｉｎｎｉｎｇｅｒ，Ｚ．ｆ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．２６：２４３（１９９３）で記載されるように規定補填剤を含む最小必須培地（ＭＥＭ）など）に置換するが、好ましくは規定補填剤を含むＭＣＤＢ １３１などの基本培地を使用して置換する。なぜなら、試験化合物に結合または競合し得る妨害物質が存在しないためであり、そしてＴＭ細胞などの内皮様細胞を、天然の構造的性状および天然の機能的性状の発現を最適化しながら、安定かつ非増殖性の単層として維持し得るためである。特に記述しない限り、試験された全ての分子を、ストック溶液として、終濃度１０ｍｇ／ｍｌになるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製した。そのストックを、摂氏−２０度で、デシケータ内で保存した。分子を試験する場合、その分子を、エイムス培地に基づく単純培養培地（コンカナバリンＡ（Ｃｏｎ Ａ）条件培地（ＣＡＣＭと呼ばれる））中で、終濃度０．３μｇ／ｍｌおよび１５μｇ／ｍｌに希釈した。サルＴＭ細胞を、４８時間、試験分子とともにインキュベートした。ＤＭＳＯを加えたＣＡＣＭのコントロール培地およびＤＭＳＯを加えた５μｇ／ｍｌのＣｏｎ Ａを有するポジティブコントロール培地を、同時に作動させた。インキュベーション期間の終わりに、実験培地を、チオペプトリドアッセイ混合物（５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、５ｍｍｏｌ／Ｌ ＣａＣｌ２、３．５ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、１０６ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、０．０２％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ ３５、ｐＨ７．５）の一部である１００μＬの緩衝液で置換した。次に、１００μＬの、チオール試薬（１ｍｍｏｌ／Ｌを与えるように、二十倍（２０Ｘ）濃縮したＤＭＳＯストックからの５，５’ジチオビス（２−ニトロ安息香酸（ＤＴＮＢ））と新たに混合したチオペプトリド基質（終濃度１ｍｍｏｌ／Ｌを与えるように、四十倍（４０Ｘ）に濃縮したＤＭＳＯストックから）の二倍（２Ｘ）濃縮した混合物を、各ウェルに加え、摂氏３７度で、穏やかに攪拌しながら二時間にわたりインキュベートした。
インキュベーション期間の終わりに、分光光度プレートリーダを用いて、反応混合液を含むが細胞を含まないウェルについてのブランク値の自動減算後、各ウェルについて４１０ｎｍにおける光学密度（ＯＤ）を決定した。全濃度で各試験分子について、二時間の終点における、三連での平均値ＯＤを計算した。この計算を、細胞に関連するＭＴ−ＭＭＰレベルの尺度であると解釈し、同等にその活性（酵素の触媒性質）または発現（機能的分子の数）のどちらかとして規定した。ＣＡＣＭコントロールと比較した各サンプルについてのＯＤにおけるパーセント差は、ＭＴ−ＭＭＰレベルの増加の誘発における各試験分子、または分子の組み合わせの有効性を反映する。終点ＯＤの読み取りの代わりとして、当業者は、反応生成物の出現の平均速度（平均値Ｖ）を使用し得、これは、吸光度対時間のデータの最も優れた直線フィットから計算される。その際、初めの時点およびできる限り最後の時点とともに五分毎に測定し、優れた直線フィットをもたらなさいものは、通常排除される。
（Ｂ．会合型ＭＴ−ＭＭＰ活性のための低有機分子の試験）
ＴＭ細胞を、別個のストックからインキュベーション培地へと、同時添加によって、分子および組み合わされた分子に暴露させた。
（１．ピペリジルカルボニルニトリルオキシム分子）
その全体が本明細書中で参考として援用される米国特許第４，４５３，９７４号に記載されるように、ピペリジルカルボニルニトリルオキシム分子を合成する。試験された分子の結果を表１で以下に示す。
Figure 2006503070
 （２．アリールオキシジアルキル尿素分子）
その全体が本明細書中で参考として援用される米国特許第５，０２１，４２９号に記載されるように、アリールオキシジアルキル尿素分子を合成する。試験された分子の結果を表２で以下に示す。
Figure 2006503070
Figure 2006503070
 （３．グアナベンズ分子）
グアナベンズ分子は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉから市販されている。試験された分子からの結果を以下の表３に示す。
Figure 2006503070
Figure 2006503070
 （４．三環系分子）
三環系分子は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉから市販されている。試験された分子からの結果を以下の表４に示す。
Figure 2006503070
 ＭＴ−ＭＭＰについてのスクリーニングアッセイにおける負のＯＤの読み取りに関しては、いくらかの着色がコントロールに生じることから、コントロールのＯＤの読み取りは、ゼロより大きい。このゼロは、ＭＴ−ＭＭＰの発現の構成性レベルを反映する。同様に、負の値は、試験化合物の吸光特性に一部起因して、４１０ｎｍにおけるＯＤを読み取る際の人為的結果の干渉から生じ得るか、またはウェル内の細胞の喪失から生じ得る。同様に、４８時間にわたる特定濃度での試験化合物とのインキュベーションの結果として、ＭＴ−ＭＭＰタンパク質分子の正味の喪失があったこと、またはコントロールと比較して、このＭＭＰの活性の減少があった可能性がある。
上記に示される結果により例示されるように、特定の構造上の特徴が、活性にとって明らかに重大である：１）ピペリジン環；２）カルボニル−オキシム骨格；３）ニトリル官能基；および４）ニトリルと同一のオキシム炭素に結合される芳香族環。同様に、芳香族環に結合される特定の官能基は、その化合物の活性を上昇させる。
（実施例２：互いの組み合わせで、またはレクチンであるコンカナバリンＡと組み合わせで使用される場合、ゼラチナーゼ活性に伴う細胞に関連する成分の発現上昇または活性上昇に対して相乗効果を有する低分子であって、チオペプトリド（ｔｈｉｏｐｅｐｔｏｌｉｄｅ）基質の加水分解を測定する細胞ベースのスクリーニングアッセイを用いて検出される、低分子）
コンカナバリンＡ（Ｃｏｎ Ａ）は、細胞膜糖タンパク質上のマンノース基に結合する。その四価の性質のため、Ｃｏｎ Ａの結合は、おそらく異種凝集体の形態でこれら「受容体」のオリゴマー化を引き起こす。Ｃｏｎ Ａ刺激は、ｐｒｏＧｅｌ Ａを活性化する付随能力を有するＭＴ−ＭＭＰの発現の上昇を誘発する。ザイモグラフのバンドの強度により、およびチオププトリドアッセイにより測定されるように、その反応は用量依存的である。従って、Ｃｏｎ Ａの最大下用量およびそれ自体で活性があり得るか、または活性でないかもしれない低分子を用いた処理を使用する共活性化効果を、この活性化アッセイにおいて測定する。
（Ａ．ＭＴ−ＭＭＰに帰する細胞に関連するゼラチナーゼ活性を検出するために使用される共活性化アッセイ）
共活性化アッセイについて、実施例１において、試験化合物とのインキュベーションに先立つ、上記に示された予備工程に続いて、引き続き、細胞に次のプロトコルのうちの一つを行う。
プロトコル１．細胞を二十四時間にわたり、特定の試験化合物とともにインキュベーションする。このインキュベーション期間に続き、第二の二十四時間インキュベーション期間がある。この第二のインキュベーション期間において、第一の試験化合物を含む培養培地を、５μｇ／ｍｌのＣｏｎ Ａを含む培地に完全に置換する。
プロトコル２．細胞を二十四時間にわたり、特定の第一の試験化合物とともにインキュベーションし、続いて第二の四十八時間インキュベーションを行う。この第二のインキュベーション期間において、第一の試験化合物を含む培地を、上記に記載されるようにＣｏｎ Ａ、または第二の試験化合物のいずれかを含む培地に、完全に置換する。
プロトコル３．細胞を四十八時間にわたり、試験化合物と５μｇ／ｍｌのＣｏｎ Ａととの組み合わせとともにインキュベーションする。
実施例１に記載されるように、５μｇ／ｍｌのＣｏｎ Ａとともに、または５μｇ／ｍｌのＣｏｎ Ａなしで、二つのコントロールを、平行して行う。これら薬剤とのインキュベーション後、実施例１における細胞と同様に、細胞を処理する。ＯＤ値をＣＡＣＭコントロールと比較する代わりに、その結果を、以下の表５に示すように、Ｃｏｎ Ａ単独を使用するサンプル、または上記のプロトコル２に記載されるような単一の試験化合物と比較する。
Figure 2006503070
 眼細胞におけるゼラチナーゼＡ活性を上昇させる、本発明の一以上の低分子を投与するための都合のよい形態は、一以上の以下のものを含む薬学的に受容可能な組成物を介する：
一以上の低有機分子、または一以上の分子の水酸化物；
一以上の低有機分子、またはその分子の一以上の分子の酸付加塩であって、ここで適切な塩としては、例えば、鉱酸（ヒドロハロ（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ）酸など）、有機酸（酢酸など）、またはやや溶けにくく、およびそれらの塩に対し持続放出性の性質を与える酸（パモ酸）が挙げられるが、これらに限定されない、ものが挙げられる；および
一以上の低有機分子、またはその分子の一以上の塩基付加塩であって、ここで適切な塩としては、無機塩（水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、あるいはアルカリのアルコキシドまたはアルカリ土類金属のアルコキシドなど）、有機塩（モノアルキルアミン、ジアルキルアミンおよびトリアルキルアミン、アルカノールアミ、アルケン−ジアミン、フェニルアルキルアミン、など）、環式飽和塩、環式不飽和塩もしくは四級塩を形成するアルキルアミン、から形成される塩が挙げられる。
そのような塩を形成する有機塩基は、治療的に受容可能な、適した分子サイズである。本発明に従う酸付加塩および塩基付加塩を、当業者に公知の通常の手段により調製する。
そのような薬学的に受容可能な組成物を、滅菌溶液あるいは水における懸濁液、または他の水溶液培地における懸濁液として処方する場合、同様に、上記の処方物は生理的食塩水を含むことにより、そのｐＨが適切に調整され、ならびに／または緩衝され、そしてその張性は、眼を覆う作用部位または眼の内部の作用部位において、至適な吸収、至適な分布、至適な放出、および／または至適な有効性について、適切に調整される。
そのような薬学的に受容可能な組成物を、非水溶液または非水溶性の懸濁液として処方する場合、同様に、上記の処方物は、油、有機溶媒またはメチルスルホキシドを含む。同様に、本発明の処方物は、シクロデキストリン、界面活性剤、または当業者に公知のような、生分解性または非腐食性のカプセル化物質（ポリマーなど）と共有結合されたか、または非共有結合された、他の無毒の薬学的賦形剤を、含み得る。
本発明の低有機化合物を、眼の小柱網の組織へ送達する方法によって投与して、緑内障を処置する。本発明の一以上の低有機分子のそのような送達方法は、例えば、外部から適用された点眼液、軟膏剤またはインプラントの適用、溶液、懸濁液または持続放出植込錠を前眼房または眼の強膜への注射あるいは挿入、眼の強膜表面上への外部の適応および／または、濾過を伴う手術として、緑内障の外科的処置時における補助的医薬品処置のような投与、を含むが、これらに限定されない。種々の送達形態は、単一の投薬または複数の投薬を含み、よって特定の期間で、一度または断続的に実施される緊急の短期的治療計画は、持続的治療の代わる手段として、有用であり得る。このように、その化合物は、小柱網および隣接構造を介して、種々の倍率の水分流出をもたらすために有用であり得る。
本明細書中に記載された、本発明のある特定の実施形態はあるが、根底にある発明概念の精神および範囲から逸脱することなく、種々の改変が作製され得ること、および同一のことは、添付された請求項の範囲によって示されるような範囲を除いて、本明細書中に記載された特定の形態を限定しないことは当業者に明らかになる。

Claims (19)

  1. 以下の構造を含む眼細胞のゼラチナーゼＡ活性を上昇させるために有用な低有機分子であって：
    Figure 2006503070
     ここで、Ｗは酸素、硫黄、およびＣ１−２０水酸化炭素基からなる群から選択され；
    Ｚは酸素および硫黄からなる群から選択され；
    Ｒ１は、分枝型または非分枝型および置換型または非置換型である、Ｃ６−２５アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ３−３０ヘテロシクリル、Ｃ６−３０ヘテロアリール、Ｃ６−３０アリールオキシ、Ｃ６−３０アリールアルコキシ、Ｃ６−３０アリールオキシカルボニル、Ｃ６−３０アリールアミノカルボニル、Ｃ６−３０アリールアルキル、Ｃ６−３０アリールオイル、Ｃ６−３０アリールアルキルカルボニル、Ｃ６−３０アリールアルコキシカルボニル、Ｃ６−３０アリールチオアルキル、Ｃ６−３０アリールアルケニル、Ｃ６−３０アリールアルキニル、Ｃ６−３０アリールオキシアルキル、Ｃ６−３０アリールアルキルチオアルキル、Ｃ６−３０アリールアルコキシアルキル、Ｃ６−３０アリールチオカルボニル、Ｃ６−３０アリールアルキルアミノカルボニル、Ｃ６−３０Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｃ６−３０Ｎ−アリールアミノスルホニル、Ｃ６−３０Ｎ−アリールアミノスルフィニル、Ｃ６−３０アリールスルホニル、Ｃ６−３０アリールスルフィニル、Ｃ６−３０アリールオイルオキシ、Ｃ６−３０アリールチオ、Ｃ６−３０アリールアルキルチオ、Ｃ６−３０アリールアシルオキシ、Ｃ６−３０アリールアルキルスルホニル、Ｃ６−３０アリールアルキルスルフィニル、Ｃ６−３０アリールアルキルチオカルボニル、Ｃ６−３０Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル、Ｃ６−３０Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルフィニル、Ｃ６−３０アリールオキシカルボニルアルキルカルボニル、Ｃ６−３０アリールオイルチオおよびＣ６−３０アリールアシルチオからなる群から選択され；
    そして、置換されている場合、上記で規定されたＲ１は、Ｃ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルケニル、Ｃ１−２５アルキニル、Ｃ１−２５アルコキシ、Ｃ１−２５アルケンオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキルカルボニル）アミノ、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキルカルボニル）−Ｎ−アルキルアミノ、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキルカルボニルアルキル）アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ６−３０アリールアゾ、スルホ、スルフィノ、スルフヒドリル、ハロ、Ｃ１−２５ハロアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−２５トリフルオロメチルアルキル、Ｃ６−３０アリールアルキル、Ｃ６−３０アリール、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルアミノ、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル）アミノ、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルケニルアミノ、Ｃ１−２５アルキルスルホニル、Ｃ１−２５アルキルスルフィニル、Ｃ１−２５アルキルチオ、ヒドリド、Ｃ１−２５シアノアルキル、Ｃ１−２５アシル、Ｃ１−２５アルキルカルボニルオキシ、ニトロソ、Ｃ１−２５アルコキシアルキル、Ｃ１−２５アルコキシカルボニル、Ｃ１−２５ヒドロキシアルキル、チオカルボキシ、Ｃ１−２５チオカルボキシアルキル、Ｃ１−２５アルキルチオカルボニル、Ｃ１−２５アルキルチオカルボニルアルキル、Ｃ１−２５アルコキシチオカルボニル、Ｃ１−２５アルコキシチオカルボニルアルキル、スルファモイル、スルフィナモイル、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルスルファモイル、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルスルファモイル、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルスルフィナモイル、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルスルフィナモイル、Ｃ１−２５スルファモイルアルキル、Ｃ１−２５スルフィナモイルアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−２５アミノカルボニルアルキルアミノカルボニルメチル、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−２５アルコキシカルボニルアミノ、チオカルバモイル、Ｃ１−２５チオカルバモイルアルキル、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキル）チオカルバモイル、Ｃ１−２５（Ｎ−ジアルキル）チオカルバモイル、アミノチオ、Ｃ１−２５アルキルアミノチオ、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルアミノチオ、Ｃ１−２５シクロアルキル、Ｃ１−２５シクロアルケニル、Ｃ１−２５アリールオキシ、Ｃ１−２５シクロアルコキシ、Ｃ１−２５シクロアルケンオキシ、ヘテロシクロオキシ、Ｃ１−２５ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−２５ヘテロアリール、複素環式アミン、複素環式アミド、Ｎ−オキソまたはＳ−オキソおよびＮ−チオオキソまたはＳ−チオオキソからなる群から選択される一以上の置換基で置換され；
    Ｒ２は、分枝型または非分枝型および置換型または非置換型である、ヒドリド、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、シアノ、Ｃ１−１０ハロアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ６−１５シクロアルキル、Ｃ６−１５シクロアルケニル、Ｃ６−１５ヘテロシクリル、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、Ｃ６−３０アルキルアリール、Ｃ６−３０アルコキシアリール、Ｃ１−１５アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−１５Ｎ−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−１５アルコキシカルボニルからなる群から選択され；
    そして、上記で規定されたＲ２は、Ｒ１について上記で規定されるような一以上の置換基で置換されてもよく；
    Ｒ３は、分枝型または非分枝型および置換型または非置換型である、ヒドリド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、Ｃ１−２０アルコキシアルキル、Ｃ１−２０アルコキシアルケニル、Ｃ１−２０アルケンオキシアルキルおよびＣ１−２０アルケンオキシアルケニルからなる群から選択され；
    そして、上記で規定されたＲ３はＲ１について上記で規定されるような一以上の置換基で置換されてもよく；
    Ｒ４は、分枝型または非分枝型および置換型または非置換型である、ヒドリド、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、Ｃ１−２０アルコキシアルキル、Ｃ１−２０アルコキシアルケニル、Ｃ１−２０アルケンオキシアルキル、Ｃ１−２０アルケンオキシアルケニル、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０シクロアルキル、Ｃ６−３０シクロアルケニル、Ｃ６−３０ヘテロシクリルおよびＣ６−３０ヘテロアリールからなる群から選択され；
    そして、上記で規定されたＲ４はＲ１について上記で規定されるような一以上の置換基で置換されてもよい、
    低有機分子。
  2. 請求項１に記載の低有機分子であって、ここで、Ｒ１が、フェニル、ベンゾイル、２，６−ジフルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フェノキシフェニルおよび２−チエニルからなる群から選択される、低有機分子。
  3. 請求項１に記載の低有機分子であって、ここで、Ｒ２が、シアノ、シクロペンタニル、フェニルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、低有機分子。
  4. 請求項１に記載の低有機分子であって、ここで、Ｒ３が、ヒドリドおよびアルキルからなる群から選択される、低有機分子。
  5. 請求項１に記載の低有機分子であって、ここで、Ｒ４が、フェニル、シクロヘキシルおよびアルキルからなる群から選択される、低有機分子。
  6. 請求項１に記載の低有機分子であって、ここで、Ｒ３およびＲ４が複素環に縮合する、低有機分子。
  7. 請求項１に記載の低有機分子であって、ここで、Ｒ３およびＲ４が複素環に縮合し、該複素環が、ピロリジノ、ピペリジノ、４−メチルピペリジノおよびモルホリノからなる群から選択される、低有機分子。
  8. 以下の構造：
    Figure 2006503070
    Figure 2006503070
    Figure 2006503070
    Figure 2006503070
     を含む眼細胞のゼラチナーゼＡ活性を上昇させるために有用な低有機分子。
  9. 眼細胞のゼラチナーゼＡ活性を上昇させるために有用な低有機分子であって、アデニリルシクラーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＤ活性化剤、環式アデノシンモノリン酸ホスホジエステラーゼ活性化剤、プロテインキナーゼＡ阻害剤、プロテインホスファターゼ阻害剤、モリブデン酸オキソアニオン、タングステン酸オキソアニオンおよびデホスタチン、ホスファチジン酸ホスホヒドロラーゼ阻害剤／陽イオン性両親媒性化合物、Ｒｈｏ活性化剤、脂質低下剤または高リポタンパク質血症およびコンカナバリンＡ受容体リガンドからなる群から選択される、低有機分子。
  10. 眼細胞のゼラチナーゼＡ活性を上昇させるために有用な低有機分子であって、９−（テトラヒドロ−２’−フリル）アデニン、２’，５’−ジデオキシアデノシン、ミコナゾール、ロキシスロマイシン、フッ化物イオン、ブラジキニン、プロゲステロン、エンドセリン、バソプレッシン、４−ヒドロキシノネナール、インターロイキン１１、アンジオテンシンＩＩ、Ｎ−（６−アミノへキシル）−５−クロロ−１−ナフタレンスルホンアミド、酸化型低密度リポタンパク質、ホスファチジン酸、ジオレオイル、ジオクタノイル、１−ステアロイル−２−アラキドニル−ｓｎ−グリセロール−３−ホスフェート、ホスファチジン酸アナログ、チオホスファチジン酸、フェニルアラニン、ピラジノイルグアニジン、（Ｎ−［２−（（ｐ−ブロモシンナミル）アミノ）エチル］−５−イソキノリンスルホンアミド、バナジウム塩、ビスペルオキソ（１，１０−フェナントロリン）オキソバナジウム酸カリウム、ビスペルオキソ（ピコリネート）オキソバナジウム酸ジカリウム、モリブデン酸オキソアニオン、タングステン酸オキソアニオン、デホスタチン、３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソアニリン、３，６−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソアニリン、プロプラノロール、テトラカイン、メパクリン、デスメチルイミプラミン、クロルプロマジン、デシプラミン、スフィンゴシン−１−ホスフェート、２−テトラデシルグリシド酸、５−（テトラデシルオキシ）−２−フランカルボン酸、３−チアジカルボン酸、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルプロパノン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｅ］アゼピン、Ｎ−２−ｎ−ブチルインダゾロン、４−フェニル−５，５−ジカルベトキシ−２−ピロリジノン、４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェノキシ）３，５−ジヨードヒドロ桂皮酸、１−メチル−４−ピペリジルビス（ｐ−クロロフェノキシ）アセテート、２−［［１−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］エタノール安息香酸エステル、５−メチルピラジンカルボン酸４−オキシド、アセチルコリンエステラーゼおよび補体タンパク質１ｑからなる群から選択される、低有機分子。
  11. 以下の構造を含む眼細胞のゼラチナーゼＡ活性を上昇させるために有用な低有機分子であって：
    Figure 2006503070
     ここで、Ｒ６は、分枝型または非分枝型および置換型または非置換型である、Ｃ６−２５アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ３−３０ヘテロシクリル、Ｃ６−３０ヘテロアリール、Ｃ６−３０アリールアルキル、Ｃ６−３０アリールチオアルキル、Ｃ６−３０アリールアルケニル、Ｃ６−３０アリールアルキニル、Ｃ６−３０アリールオキシアルキル、Ｃ６−３０アリールアルキルチオアルキル、およびＣ６−３０アリールアルコキシアルキルからなる群から選択され、
    そして、置換される場合、上記で規定されるＲ６は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ニトレート、Ｃ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルケニル、Ｃ１−２５アルキニル、Ｃ１−２５アルコキシ、Ｃ１−２５アルケンオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキルカルボニル）アミノ、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキルカルボニル）−Ｎ−アルキルアミノ、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキルカルボニルアルキル）アミノ、Ｃ６−３０アリールアゾ、スルホ、スルフィノ、スルフヒドリル、ハロ、Ｃ１−２５ハロアルキル、Ｃ１−２５トリフルオロメチルアルキル、Ｃ６−３０アリールアルキル、Ｃ６−３０アリール、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルアミノ、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル）アミノ、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルケニルアミノ、Ｃ１−２５アルキルスルホニル、Ｃ１−２５アルキルスルフィニル、Ｃ１−２５アルキルチオ、ヒドリド、Ｃ１−２５シアノアルキル、Ｃ１−２５アシル、Ｃ１−２５アルキルカルボニルオキシ、ニトロソ、Ｃ１−２５アルコキシアルキル、Ｃ１−２５アルコキシカルボニル、Ｃ１−２５ヒドロキシアルキル、チオカルボキシ、Ｃ１−２５チオカルボキシアルキル、Ｃ１−２５アルキルチオカルボニル、Ｃ１−２５アルキルチオカルボニルアルキル、Ｃ１−２５アルコキシチオカルボニル、Ｃ１−２５アルコキシチオカルボニルアルキル、スルファモイル、スルフィナモイル、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルスルファモイル、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルスルファモイル、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルスルフィナモイル、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルスルフィナモイル、Ｃ１−２５スルファモイルアルキル、Ｃ１−２５スルフィナモイルアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−２５アミノカルボニルアルキル、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−２５アルコキシカルボニルアミノ、チオカルバモイル、Ｃ１−２５チオカルバモイルアルキル、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキル）チオカルバモイル、Ｃ１−２５（Ｎ−ジアルキル）チオカルバモイル、アミノチオ、Ｃ１−２５アルキルアミノチオ、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルアミノチオ、Ｃ１−２５シクロアルキル、Ｃ１−２５シクロアルケニル、Ｃ１−２５アリールオキシ、Ｃ１−２５シクロアルコキシ、Ｃ１−２５シクロアルケンオキシ、ヘテロシクロオキシ、Ｃ１−２５ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−２５ヘテロアリール、複素環式アミン、複素環式アミド、Ｎ−オキソまたはＳ−オキソおよびＮ−チオオキソまたはＳ−チオオキソからなる群から選択される一以上の置換基で置換され；
    ＹはＯおよびＳからなる群から選択され；
    Ｒ７基は、同じであっても異なってもよく、Ｃ１−１５アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ８は、分枝型または非分枝型および置換型または非置換型である、ヒドリド、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、Ｃ１−２５アルコキシ、Ｃ１−２５アルケンオキシ、Ｃ１−２５アルキンオキシ、Ｃ１−２５アルキルチオ、Ｃ１−２５アルキルカルボキシ、Ｃ１−２５アルケニルカルボキシ、Ｃ１−２５アルキニルカルボキシ、Ｃ１−２５アミノアルキル、Ｃ１−２５アルキルアミノアルキル、Ｃ１−２５ジアルキルアミノアルキル、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０シクロアルキル、Ｃ６−３０シクロアルケニル、Ｃ６−３０ヘテロシクリル、Ｃ６−３０ヘテロアリール、Ｃ６−３０アリールアルキル、Ｃ６−３０シクロアルキルアルキル、Ｃ６−３０シクロアルケニルアルキル、Ｃ６−３０シクロアルキルカルボキシ、Ｃ６−３０シクロアルケニルカルボキシ、Ｃ６−３０ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙａｌｋｙｌ）、Ｃ６−３０ヘテロアリールアルキル、Ｃ６−３０アリールカルボキシ、Ｃ６−３０ヘテロシクリルカルボキシおよびＣ６−３０ヘテロアリールカルボキシからなる群から選択され、
    そして、上記で規定されるＲ８は、Ｒ６について上記で規定されるような一以上の置換基で置換されてもよく；
    Ｒ９は
    Figure 2006503070
     のいずれかであり、
    Ｒ１０は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ−ＮＯ２、Ｎ−ＮＯ２、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３およびＮ−ＣＮからなる群から選択され；
    ＱはＮＲ８Ｒ８であり、
    ｍは３未満の整数であり；そして
    ｎは７未満の整数である、
    低有機分子。
  12. 請求項１１に記載の有機分子であって、ここで、Ｒ６はナフチルまたは２，３−ジクロロフェニルであり、Ｙは酸素であり、両方のＲ７基はヒドリドであり、ｎは２または３であり、Ｒ８はイソプロピルであり、Ｒ９は
    Figure 2006503070
     であり、Ｒ１０は酸素であり、そしてＱは、一方のＲ８基がヒドリドであり、他方がヒドリドまたはメチルであるＮＲ８Ｒ８である、有機分子。
  13. より小さい構造を含む眼細胞のゼラチナーゼＡ活性を上昇させるために有用な低有機分子であって：
    Figure 2006503070
     ここで、Ｒ６は、分枝型または非分枝型および置換型または非置換型である、Ｃ６−２５アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルケニル、Ｃ３−３０ヘテロシクリル、Ｃ６−３０ヘテロアリール、Ｃ６−３０アリールアルキル、Ｃ６−３０アリールチオアルキル、Ｃ６−３０アリールアルケニル、Ｃ６−３０アリールアルキニル、Ｃ６−３０アリールオキシアルキル、Ｃ６−３０アリールアルキルチオアルキルおよびＣ６−３０アリールアルコキシアルキルからなる群から選択され、
    そして、置換されている場合のＲ６は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ニトレート、Ｃ１−２５アルキル、Ｃ１−２５アルケニル、Ｃ１−２５アルキニル、Ｃ１−２５アルコキシ、Ｃ１−２５アルケンオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキルカルボニル）アミノ、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキルカルボニル）−Ｎ−アルキルアミノ、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキルカルボニルアルキル）アミノ、Ｃ６−３０アリールアゾ、スルホ、スルフィノ、スルフヒドリル、ハロ、Ｃ１−２５ハロアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−２５トリフルオロメチルアルキル、Ｃ６−３０アリールアルキル、Ｃ６−３０アリール、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルアミノ、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル）アミノ、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルケニルアミノ、Ｃ１−２５アルキルスルホニル、Ｃ１−２５アルキルスルフィニル、Ｃ１−２５アルキルチオ、ヒドリド、Ｃ１−２５シアノアルキル、Ｃ１−２５アシル、Ｃ１−２５アルキルカルボニルオキシ、ニトロソ、Ｃ１−２５アルコキシアルキル、Ｃ１−２５アルコキシカルボニル、Ｃ１−２５ヒドロキシアルキル、チオカルボキシ、Ｃ１−２５チオカルボキシアルキル、Ｃ１−２５アルキルチオカルボニル、Ｃ１−２５アルキルチオカルボニルアルキル、Ｃ１−２５アルコキシチオカルボニル、Ｃ１−２５アルコキシチオカルボニルアルキル、スルファモイル、スルフィナモイル、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルスルファモイル、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルスルファモイル、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルスルフィナモイル、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルスルフィナモイル、Ｃ１−２５スルファモイルアルキル、Ｃ１−２５スルフィナモイルアルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−２５アミノカルボニルアルキル、Ｃ１−２５Ｎ−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−２５アルコキシカルボニルアミノ、チオカルバモイル、Ｃ１−２５チオカルバモイルアルキル、Ｃ１−２５（Ｎ−アルキル）チオカルバモイル、Ｃ１−２５（Ｎ−ジアルキル）チオカルバモイル、アミノチオ、Ｃ１−２５アルキルアミノチオ、Ｃ１−２５Ｎ−ジアルキルアミノチオ、Ｃ１−２５シクロアルキル、Ｃ１−２５シクロアルケニル、Ｃ１−２５、Ｃ１−２５シクロアルコキシ、Ｃ１−２５シクロアルケンオキシ、ヘテロシクロオキシ、Ｃ１−２５ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−２５ヘテロアリール、複素環式アミン、複素環式アミド、Ｎ−オキソまたはＳ−オキソおよびＮ−チオオキソまたはＳ−チオオキソからなる群から選択される一以上の置換基で置換され；
    ＹはＯまたはＳからなる群から選択され；
    Ｒ１１はヒドリド、分枝型または直鎖状のＣ１−１５アルキルおよび分枝型または直鎖状のＣ１−１５アルケニルであり；
    Ｒ１２は、ヒドリドおよびＣ１−１５アルキルからなる群から選択され；
    Ｌは、ニトレート、ＹＲ１３、およびＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
    Ｒ１３は、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１５アルケニル、Ｃ１−１５アルキニル、Ｃ１−１５ハロアルキル、トリフルオロメチルおよびシアノメチルからなる群から選択され；
    Ｒ８は、分枝型または非分枝型および置換型または非置換型である、ヒドリド、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、Ｃ１−２５アルコキシ、Ｃ１−２５アルケンオキシ、Ｃ１−２５アルキンオキシ、Ｃ１−２５アルキルチオ、Ｃ１−２５アルキルカルボキシ、Ｃ１−２５アルケニルカルボキシ、Ｃ１−２５アルキニルカルボキシ、Ｃ１−２５アミノアルキル、Ｃ１−２５アルキルアミノアルキル、Ｃ１−２５ジアルキルアミノアルキル、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０シクロアルキル、Ｃ６−３０シクロアルケニル、Ｃ６−３０ヘテロシクリル、Ｃ６−３０ヘテロアリール、Ｃ６−３０アリールアルキル、Ｃ６−３０シクロアルキルアルキル、Ｃ６−３０シクロアルケニルアルキル、Ｃ６−３０シクロアルキルカルボキシ、Ｃ６−３０シクロアルケニルカルボキシ、Ｃ６−３０ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙａｌｋｙｌ）、Ｃ６−３０ヘテロアリールアルキル、Ｃ６−３０アリールカルボキシ、Ｃ６−３０ヘテロシクリルカルボキシおよびＣ６−３０ヘテロアリールカルボキシからなる群から選択され、
    そして、上記で規定されたＲ８は、Ｒ６について上記で規定されるような一以上の置換基で置換されてもよく；
    Ｒ９は
    Figure 2006503070
     のいずれかであり；
    Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＣＨ−ＮＯ２、Ｎ−ＮＯ２、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、およびＮ−ＣＮからなる群から選択され；
    ＱはＮＲ８Ｒ８であり；
    ｍは３未満の整数であり；
    ｑは５未満の整数であり；そして
    ｔは９未満の整数である、
    低有機分子。
  14. 眼細胞のゼラチナーゼＡ活性を上昇させるために有用な低有機分子であって、ピペリジルカルボニルニトリルオキシム分子、アリールオキシジアルキル尿素分子、アリールオキシジアルキル尿素分子、グアナベンズ分子および三環式分子からなる群から選択させる、低有機分子。
  15. 薬学的に受容可能な組成物であって：
    眼細胞のゼラチナーゼＡ活性を上昇させる治療的有効量において、一以上の低有機分子または一以上の該分子の水和物を含む、
    薬学的に受容可能な組成物。
  16. 薬学的に受容可能な組成物であって：
    眼細胞のゼラチナーゼＡ活性を上昇させる治療的有効量において、一以上の低有機分子または一以上の該分子の酸付加塩を含む、
    薬学的に受容可能な組成物。
  17. 薬学的に受容可能な組成物であって：
    眼細胞のゼラチナーゼＡ活性を上昇させる治療的有効量において、一以上の低有機分子または一以上の該分子の塩基付加塩を含む、
    薬学的に受容可能な組成物。
  18. 請求項１５、１６、または１７に記載の薬学的に受容可能な組成物の投与方法であって、以下の工程：
    滅菌水または非水溶液として該組成物を処方する工程；および
    眼の表面にまたは眼の内部に該溶液を適用する工程、
    を包含する、方法。
  19. 請求項１５、１６、または１７に記載の薬学的に受容可能な組成物の投与方法であって、以下の工程：
    眼インプラントの形態において該組成物を提供する工程；および
    該眼インプラントを眼の内部へ移植する工程、
    を包含する、方法。
JP2004540121A 2002-09-27 2003-09-19 眼細胞のゼラチナーゼａ活性を上昇させる低有機分子 Pending JP2006503070A (ja)

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WO (1) WO2004028538A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017521494A (ja) * 2014-07-02 2017-08-03 インフレクティス・バイオサイエンス プロテオパチーの処置のためのベンジリデングアニジン誘導体の新規な治療的使用

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1730476B (zh) * 2004-08-06 2011-04-06 中国医学科学院药物研究所 芳胺酮类化合物、其合成方法、含有其的药物组合物及用途
KR100784337B1 (ko) * 2004-11-12 2007-12-13 한국생명공학연구원 신규한 ｏ-아실옥심 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용약학 조성물
US20060111388A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-25 University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth Phenanthroline and derivatives thereof used to lower intraocular pressure in an affected eye
CA2608476A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Bausch & Lomb Incorporated Preparations comprising arylazine substituted with a carbonylic moiety to increase the activity of gelatinase a in ocular cells
US20070004672A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-04 Dharmendra Jani Long lasting alginate dry eye, related methods of manufacture and methods of use
US8202226B2 (en) * 2007-01-23 2012-06-19 Kci Licensing, Inc. Providing automated or manual guidance on dynamic patient positioning based on measured variables for ventilation control
CN103387960B (zh) * 2013-07-22 2015-08-19 南京医科大学 mTOR信号通路激活剂及其在原始卵泡体外激活中的应用
EP3164391B1 (en) * 2014-07-02 2019-07-31 InFlectis BioScience O-alkyl-benzylideneguanidine derivatives and therapeutic use for the treatment of disorders associated an accumulation of misfolded proteins
US20180230105A1 (en) 2017-01-13 2018-08-16 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
WO2019215470A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of guanabenz or derivates thereof for the treatment of type i ifn-dependent pathologies
CN113072467B (zh) * 2021-03-24 2022-04-12 南方医科大学 含取代胍基衍生物及其在制备破骨细胞分化抑制剂上的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5535002A (en) * 1978-08-31 1980-03-11 Ciba Geigy Ag Oxime carbamate and oxime carbonate and cultured plant protecting agent
JPH08503475A (ja) * 1992-11-25 1996-04-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体
JP2001503631A (ja) * 1996-11-08 2001-03-21 ユニヴァーシティー オブ アイオワ リサーチ ファンデーション 緑内障に関連するタンパク質ならびに対応する核酸とそれらの治療および診断への利用
JP2001526245A (ja) * 1997-12-23 2001-12-18 ワーナー−ランバート・カンパニー Ａｃｅ阻害剤−ｍｍｐ阻害剤組み合わせ物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290320A (en) 1963-06-12 1966-12-06 Schering Corp Benzoyl pyridine oximino ethers and methods for their manufacture
GB1019120A (en) 1964-03-18 1966-02-02 Shell Int Research Novel hydrazine compounds and compositions containing them
US3975533A (en) 1970-04-29 1976-08-17 Shell Oil Company Therapeutic agents
US3686409A (en) 1971-01-27 1972-08-22 Abbott Lab Combination of l-dopa and 2-imino-5-phenyl-4-oxazolidinone used to treat parkinson{40 s disease
FR2178304A5 (ja) 1972-03-27 1973-11-09 Rhone Poulenc Sa
GB1458355A (en) * 1973-01-31 1976-12-15 Agfa Gevaert Recording processes and materials containing a photo-and or thermo-sensitive amine progenitor
GB1554708A (en) * 1975-09-16 1979-10-24 Agfa Gevaert Stabilization of free-radical photosensitive materials
US4347372A (en) 1978-09-01 1982-08-31 Ciba-Geigy Corporation Benzoxazolyl-glyoxylonitrile-2-oxime ether derivatives
US4453974A (en) 1980-01-14 1984-06-12 Ciba-Geigy Corporation Phenyl- and naphthyl-glyoxylonitrile oximino carbamates for the protection of crops against injury by herbicides
FR2477537A1 (fr) 1980-03-07 1981-09-11 Francaise Sucrerie Nouvelles guanidines acylees, urees et urees substituees, leur procede de fabrication et leur application en tant que medicaments
JPS59157637A (ja) * 1983-02-25 1984-09-07 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像カラ−感光材料
US5260059A (en) 1989-04-14 1993-11-09 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon Health Sciences University Treatment of open-angle glaucoma by modulation matrix metalloproteinases and their inhibitor
US5668133A (en) * 1992-12-09 1997-09-16 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic compositions comprising emedastine and methods for their use
US5438056A (en) 1993-10-05 1995-08-01 American Home Products Corporation Heterocyclic oxime carbamates
US6566384B1 (en) * 1996-08-07 2003-05-20 Darwin Discovery Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
AU777655B2 (en) * 1999-06-03 2004-10-28 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic histamine compositions and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5535002A (en) * 1978-08-31 1980-03-11 Ciba Geigy Ag Oxime carbamate and oxime carbonate and cultured plant protecting agent
JPH08503475A (ja) * 1992-11-25 1996-04-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体
JP2001503631A (ja) * 1996-11-08 2001-03-21 ユニヴァーシティー オブ アイオワ リサーチ ファンデーション 緑内障に関連するタンパク質ならびに対応する核酸とそれらの治療および診断への利用
JP2001526245A (ja) * 1997-12-23 2001-12-18 ワーナー−ランバート・カンパニー Ａｃｅ阻害剤−ｍｍｐ阻害剤組み合わせ物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6010003809, ＬＩ，Ｈ． ｅｔ ａｌ， ＭＭＰ／ＴＩＭＰ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｒａｔｓ： ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＡＣＥ *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017521494A (ja) * 2014-07-02 2017-08-03 インフレクティス・バイオサイエンス プロテオパチーの処置のためのベンジリデングアニジン誘導体の新規な治療的使用
JP6994939B2 (ja) 2014-07-02 2022-02-04 インフレクティス・バイオサイエンス プロテオパチーの処置のためのベンジリデングアニジン誘導体の新規な治療的使用

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KR20050057581A (ko) 2005-06-16
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ATE421879T1 (de) 2009-02-15
US20060121090A1 (en) 2006-06-08
PL375046A1 (en) 2005-11-14
DE60326051D1 (de) 2009-03-19
US7071211B2 (en) 2006-07-04
EP1542687A1 (en) 2005-06-22
EP1542687B1 (en) 2009-01-28

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