JP6994939B2 - プロテオパチーの処置のためのベンジリデングアニジン誘導体の新規な治療的使用 - Google Patents
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Description
R1は、アルキル、O-アルキル、Cl、F又はBrであり、
R2は、H又はFであり、
R3は、H及びアルキルから選択され、
R4は、H及びC(O)R6から選択され、
R5は、Hであり、
或いはR4及びR5は、連結されて、R4及びR5が結合されているN原子に加えてN等の1個又は2個のヘテロ原子を場合により含む5員から6員の飽和又は不飽和の複素環式基を形成し、ここで前記複素環式基は、1個以上のR10基で場合により置換されており、
R6は、R7、OR7及びNR8R9から選択され、
R7、R8及びR9は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル及びアリールから選択され、これらの各々は、1個以上のR10基で場合により置換されており、
各R10は、独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、COO-アルキル、アラルキル、SO2-アルキル、SO2-アリール、COOH、CO-アルキル、CO-アリール、NH2、NH-アルキル、N(アルキル)2、CF3、アルキル及びアルコキシから選択され、
X及びZは、各々独立してCR11であり、Yは、CR11及びNから選択され、
R11は、H、アルキル又はFである)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
R1は、アルキル、O-アルキル、Cl、F又はBrであり、
R2は、H又はFであり、
R3は、H及びアルキルから選択され、
R4は、H及びC(O)R6から選択され、
R5は、Hであり、
或いはR4及びR5は、連結されて、R4及びR5が結合されているN原子に加えてN等の1個又は2個のヘテロ原子を場合により含む5員から6員の飽和又は不飽和の複素環式基を形成し、ここで前記複素環式基は、1個以上のR10基で場合により置換されており、
R6は、R7、OR7及びNR8R9から選択され、
R7、R8及びR9は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル及びアリールから選択され、これらの各々は、1個以上のR10基で場合により置換されており、
各R10は、独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、COO-アルキル、アラルキル、SO2-アルキル、SO2-アリール、COOH、CO-アルキル、CO-アリール、NH2、NH-アルキル、N(アルキル)2、CF3、アルキル及びアルコキシから選択され、
X、Y及びZは、各々独立してCR11であり、
R11は、H、アルキル又はFである)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
R1は、Clであり、
R2は、Hであり、
R3は、H及びアルキルから選択され、
R4は、H及びC(O)R6から選択され、
R5は、Hであり、
或いはR4及びR5は、連結されて、R4及びR5が結合されているN原子に加えてN等の1個又は2個のヘテロ原子を場合により含む5員から6員の飽和又は不飽和の複素環式基を形成し、ここで前記複素環式基は、1個以上のR10基で場合により置換されており、
R6は、R7、OR7及びNR8R9から選択され、
R7、R8及びR9は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル及びアリールから選択され、これらの各々は、1個以上のR10基で場合により置換されており、
各R10は、独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、COO-アルキル、アラルキル、SO2-アルキル、SO2-アリール、COOH、CO-アルキル、CO-アリール、NH2、NH-アルキル、N(アルキル)2、CF3、アルキル及びアルコキシから選択され、
X、Y及びZは、各々独立してCR11であり、
R11は、H、アルキル又はFである)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
R1は、アルキル、O-アルキル、Cl、F又はBrであり、
R2は、H又はFであり、
R3は、H及びアルキルから選択され、
R4は、H及びC(O)R6から選択され、
R5は、Hであり、
或いはR4及びR5は、連結されて、R4及びR5が結合されているN原子に加えてN等の1個又は2個のヘテロ原子を場合により含む5員から6員の飽和又は不飽和の複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、1個以上のR10基で場合により置換されており、
R6は、R7、OR7及びNR8R9から選択され、
R7、R8及びR9は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル及びアリールから選択され、これらの各々は、1個以上のR10基で場合により置換されており、
各R10は、独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、COO-アルキル、アラルキル、SO2-アルキル、SO2-アリール、COOH、CO-アルキル、CO-アリール、NH2、NH-アルキル、N(アルキル)2、CF3、アルキル及びアルコキシから選択され、
X及びZは、各々独立してCR11であり、Yは、Nであり、
R11は、H、アルキル又はFである)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
又は薬学的に許容されるその塩である。
式(I)の化合物は、ミスフォールドタンパク質及び/又はアンフォールドタンパク質の蓄積と関連するプロテオパチー及び/又は障害の処置とに潜在的な治療用途を有する。特に、式(I)の化合物は、細胞毒性小胞体(ER)ストレス及び加齢関連性障害に対して保護効果を有する。
- ここで、前記化合物は、PPP1R15A-PP1ホロホスファターゼに対する活性を有するが、PPP1R15B-PP1ホロホスファターゼに対する活性を有していないか、又は低減された該活性を有しており、
- ここで、前記化合物についての比(PPP1R15A-PP1ホロホスファターゼに対する活性/PPP1R15B-PP1に対する活性)は、少なくとも等しいか、又はグアナベンズについての比(PPP1R15A-PP1ホロホスファターゼに対する活性/PPP1R15B-PP1に対する活性)よりも優れており、
- ここで、前記化合物は、アドレナリン作動性アルファ2アゴニスト活性を有していないか、又はグアナベンズとの比較において低減された該活性を有している。
(i) ERストレス応答活性と関連する、並びに/又は
(ii)タンパク質ミスフォールディングストレス、特にミスフォールドタンパク質及び/若しくはアンフォールドタンパク質の蓄積である、並びに/又は
(iii) UPR障害である、並びに/又は
(iv) PPP1R15A関連疾患である、並びに/又は
(v) プロテオパチーである。
神経変性疾患、例えばタウオパチー(とりわけアルツハイマー病等)、シヌクレイノパチー(とりわけパーキンソン病等)、ハンチントン病及び関連のポリグルタミン病、ポリアラニン病(眼咽頭筋ジストロフィー等)、プリオン病(伝達性海綿状脳症とも名付けられている)、脱髄障害、例えばシャルコー・マリー・トゥース病(遺伝性運動感覚性ニューロパチーとも名付けられている)、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症(運動ニューロン疾患及びルー・ゲーリック病とも称される)、セイピノパチー及び多発性硬化症。
Norezら(2008 Eur. J. Pharmacol. 592巻 33~40頁)は、グアナベンズが嚢胞性線維症ヒト気道上皮細胞においてCa2+依存性クロライド電流を活性化することを実証した。理論によって結び付けられることなく、グアナベンズ誘導体PPP1R15A阻害剤である本発明の化合物は、嚢胞性線維症の疾患徴候を寛解させることが見込まれる。好ましい実施形態によると、本発明は、嚢胞性線維症を処置する際の使用のための、式(I)のPPP1R15A阻害剤又は薬学的に許容されるその塩に関する。
近年発表された文献は、UPRが、網膜変性症:遺伝性網膜変性症、例えば網膜繊毛関連疾患&網膜色素変性症、黄斑変性症、未熟児網膜症、光誘発網膜変性症、網膜剥離、糖尿病性網膜症及び緑内障の発症に関与するという証拠を提供している(概説について、Gorbatyuk et Gorbatyuk 2013 Molecular Vision 19巻 1985~1998頁; Jingら、2012、Exp Diabetes Res、2012、589589)。
リソソーム蓄積症は、リソソーム機能における欠陥に起因するおよそ50種の希な遺伝性代謝障害の群である。リソソーム機能不全は、通常、脂質、糖タンパク質又はいわゆるムコ多糖類の代謝に必要とされる単一酵素の欠損症の帰結である。本明細書に記載されている式(I)のPPP1R15A阻害剤で処置することができるリソソーム蓄積症の例としては、以下に限定されないが、アクチベーター欠損症/GM2ガングリオシドーシス、アルファ-マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、ニーマン・ピック病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病(I型、II型、II型)、GM1ガングリオシドーシス(小児型、後期小児型/若年型、成人型/慢性型)、I細胞疾患/ムコリピドーシス、小児性遊離シアル酸蓄積症/ISSD、若年性ヘキソサミニダーゼA欠損症、クラッベ病(小児発症型、後期発症型)、リソソーム酸リパーゼ欠損症(早期発症型/後期発症型)、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症障害(偽性ハーラー・ポリジストロフィー/ムコリピドーシスIIIA、ムコ多糖症I (MPS I)ハーラー症候群、MPS Iシャイエ症候群、MPS Iハーラー-シャイエ症候群、MPS IIハンター症候群、サンフィリポ症候群A型(MPS IIIA)、サンフィリポ症候群B型(MPS IIIB)、サンフィリポ症候群C型(MPS IIIC)、サンフィリポ症候群D型(MPS IIID)、モルキオA型/MPS IVA、モルキオB型/MPS IVB、MPS IXヒアルロニダーゼ欠損症、MPS VIマロトー・ラミー、MPS VIIスライ症候群、ムコポリリピドーシス(mucopolylipidosis)I/シアリドーシス、ムコリピドーシスIIIC、ムコリピドーシスIV型等)、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン・ピック病(A型、B型、C型)、CLN6疾患(非定型後期小児型、後期発症変異型、早期若年型)、バッテン・シュピールマイアー・フォークト/若年性NCL/CLN3疾患、フィンランド変異型後期小児性CLN5、ヤンスキー・ビールショースキー病/後期小児性CLN2/TPP1疾患、クッフス/成人発症型NCL/CLN4疾患、北方(ノーザン)てんかん/変異型後期小児性CLN8、サンタブオリ・ハルチア(Santavuori-Haltia)/小児性CLN1/PPT疾患、ベータ-マンノシドーシス、ポンペ病/グリコーゲン蓄積症II型、濃化異骨症、サンドホフ病/GM2ガングリオシドーシス(成人発症型、小児発症型、若年発症型)、シンドラー病、サラ病/シアル酸蓄積症、テイ・サックス/GM2ガングリオシドーシス、及びウォルマン病が挙げられる。別の好ましい実施形態によると、本発明は、脂質、糖タンパク質又はいわゆるムコ多糖類の代謝に必要とされる少なくとも1種の単一酵素の欠損症の帰結であり、前記酵素が小胞体(ER)においてミスフォールディングされているリソソーム蓄積症を処置する際の使用のための、式(I)のPPP1R15A阻害剤又は薬学的に許容されるその塩に関する。好ましい実施形態によると、リソソーム蓄積症はゴーシェ病である。
アミロイドーシスは、集団的にアミロイドーシスと呼ばれるいくつかの異なる疾患を指す非特定用語である。アミロイドは、二次構造が変化して、タンパク質が特徴的形態のベータひだ状シートにフォールディングするのを引き起こすタンパク質である。正常な可溶性タンパク質がフォールディングすることでアミロイドになる場合、それらは不溶性になり、堆積し、器官又は組織に蓄積して、正常機能を妨害する。異なる型のアミロイドーシスは、アミロイドタンパク質が凝集する場所及び器官に依存して異なる兆候及び症状を有する。アミロイドーシス疾患の例としては、以下に限定されないが、AL、AH、ALHアミロイドーシス(それぞれ軽鎖、重鎖、重及び軽鎖抗体から誘導されるアミロイド)、AAアミロイドーシス(血清Aタンパク質から誘導されるアミロイド)、ATTRアミロイドーシス(トランスサイレチンから誘導されるアミロイド)、原発性全身性アミロイドーシス、二次性全身性アミロイドーシス、老年性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイド多発ニューロパチー1、遺伝性脳アミロイド血管症、血液透析関連アミロイドーシス、家族性アミロイド多発ニューロパチーIII、フィンランド遺伝性全身性アミロイドーシス、心房性アミロイドーシス、遺伝性非ニューロパチー性全身性アミロイドーシス、注射限局性アミロイドーシス、遺伝性腎アミロイドーシス、及びアルツハイマー病がとりわけ挙げられる。別の好ましい実施形態によると、アミロイドはアミロイドベータ(Aβ又はAベータ)であり、本発明は、アルツハイマー病を処置する際の使用のための、式(I)のPPP1R15A阻害剤又は薬学的に許容されるその塩に関する。
PPP1R15Aは、病原状態に至る炎症性サイトカイン及び他の分泌分子メディエーターの放出を遮断することによって炎症を制御するための有望な標的を表す。本明細書に記載されている式(I)のPPP1R15A阻害剤によって処置することができる、それらと関連する炎症を有する疾患又は状態の非限定的な例としては、以下に限定されないが、肺における感染関連又は非感染性の炎症状態(即ち、セプシス、肺感染、呼吸窮迫症候群、気管支肺異形成症等);他の器官における感染関連又は非感染性の炎症状態、例えば大腸炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、糖尿病性腎症、出血性ショック、脊椎関節症、膵炎;及び炎症誘発がん(即ち、大腸炎又は炎症性腸疾患を有する患者におけるがん進行)等が挙げられる。
Yokotaら(BMC Musculoskeletal disorders 2013、14、197)及びHeら(Cellular Signaling 2013、25 552~560)は、サルブリナル(Boyceら2005)が、マウスモデルにおいて骨粗鬆症を効果的に遮断し、骨形成を刺激することを実証した。しかしながら、サルブリナルは毒性であり、ヒト患者を処置するのに使用することはできない。対照的に、式(I)のPPP1R15A阻害剤は、安全であると予測され、骨粗鬆症の処置に有用であり得る。好ましい一実施形態において、式(I)の化合物は、骨粗鬆症を処置する際の使用のためのものである。
Ohriら(Neurobiology of disease、2013 58巻 29~37頁)は、サルブリナルが、白質温存の改善及びオリゴデンドロサイトアポトーシスの減少と比例する後肢自発運動を著しく改善し、したがって、脊髄損傷の機能回復を改善することを実証した。
本発明は、壊死又はアポトーシスによる細胞傷害又は細胞死に起因する組織傷害を予防及び/又は処置するための、本発明の式(I)のPPP1R15A阻害剤を使用する方法を提供する。神経の組織傷害の例としては、虚血及び再灌流損傷、例えば大脳虚血性脳卒中及び頭部外傷が挙げられる。好ましい一実施形態において、式(I)の化合物は、大脳虚血性脳卒中及び頭部外傷等の脳虚血の予防的及び/又は治療的処置のためのものである。
加齢は、細胞、組織及び器官の変性症と関連して、がん、心血管不全、肥満、2型真性糖尿病、非アルコール性脂肪肝臓及び神経変性疾患等の疾患、並びに生理学的性能の大部分の尺度の減退をもたらす。
本発明による使用のために、本明細書に記載されている化合物又は生理学的に許容されるその塩、エステル若しくは他の生理的官能性誘導体は、該化合物又は生理学的に許容されるその塩、エステル若しくは他の生理的官能性誘導体を、そのための1種以上の薬学的に許容される担体、及び場合により他の治療的及び/若しくは予防的成分と一緒に含む医薬製剤として提示することができる。担体は、該製剤の他の成分と適合性があるとともにそのレシピエントに有害でない意味で許容されるものでなければならない。該医薬組成物は、ヒト及び獣医学におけるヒト又は動物の使用法のためであり得る。
本発明の化合物は、塩又はエステル、特に薬学的及び獣医学的に許容される塩又はエステルとして存在することができる。
前に考察されている本発明の全ての態様において、本発明には、適切な場合、本発明の化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及び互変異性体が含まれる。当業者は、光学的性質(1個以上のキラル炭素原子)又は互変異性特徴を有する化合物を認識されよう。対応するエナンチオマー及び/又は互変異性体は、当技術分野において知られている方法によって単離/調製することができる。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対立体配置を特徴とし、Cahn、Ingold及びPrelogのR-及びS-配列ルールによって記載されている。こうした慣例は当技術分野においてよく知られている(例えば、「Advanced Organic Chemistry」、第3版、編集 March、J.、John Wiley and Sons、New York、1985を参照されたい)。
本発明の化合物の一部は、立体異性体及び/又は幾何異性体として存在することができ、例えば、それらは1つ以上の不斉中心及び/又は幾何学的中心を有することができ、それで、2種以上の立体異性形態及び/又は幾何学的形態で存在することができる。本発明は、それらの阻害剤薬剤の全ての個々の立体異性体及び幾何異性体、並びにそれらの混合物の使用を企図する。特許請求の範囲において使用される用語は、これらの形態を包含するが、前記形態が適切な機能活性を(必ずしも同じ程度というわけでないが)保持するという条件である。
本発明には、プロドラッグ形態における本発明の化合物、即ち、一般式(I)に従った活性親薬物をインビボにおいて放出する共有結合化合物が更に含まれる。こうしたプロドラッグは、一般に、1個以上の適切な基が、ヒト又は哺乳動物の対象への投与で修飾が逆戻り(復帰、逆転、転換)され得るように修飾された本発明の化合物である。逆戻りは、通常、こうした対象において天然に存在する酵素によって実施されるが、こうしたプロドラッグとともに第2の薬剤が投与されることで、インビボにおいて逆戻りを実施することが可能である。こうした修飾の例としては、エステル(例えば、上に記載されているものの任意のもの)が挙げられ、ここで、逆転はエステラーゼ等によって実施することができる。他のこうした系は当業者によく知られている。
本発明には、本発明の化合物の溶媒和物形態も含まれる。特許請求の範囲において使用される用語は、これらの形態を包含する。
本発明は、更に、それらの様々な結晶性形態、多形形態及び(無水)含水形態における本発明の化合物に関する。化学的化合物が、こうした化合物の合成調製において使用される溶媒からの精製及び/又は単離の方法をわずかに変動させることによって、こうした形態のいずれかに単離することができることは、医薬産業内で十分に確立されている。
本発明の医薬組成物は、直腸投与、経鼻投与、気管支内投与、局所的投与(頬側、舌下及び眼科の投与を含め、特に眼球内、硝子体内、局所的眼球又は眼球周囲の投与のため)、腟内投与又は非経口投与(皮下の、筋肉内、静脈内、動脈内及び皮内を含める)、腹腔内投与又はくも膜下腔内投与のために適応することができる。好ましくは。該製剤は、経口投与される製剤である。該製剤は、好都合には、単位剤形において、即ち、単位用量又は単位用量の多重単位若しくはサブ単位を含有する別個の部分の形態で提示することができる。例として、該製剤は、錠剤及び徐放性カプセル剤の形態であってよく、調剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法によって調製することができる。
当業者ならば、過度の実験を行わずに、対象に投与するための即時組成物の1種の適切な用量を容易に決定することができる。典型的に、医師が、個々の患者に最も適当である実際の投与量を決定し、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的な健康、性別、食餌療法、投与の方法及び時間、排出速度、薬物組合せ、特別な状態の重症度、並びに治療を受ける個体を含めて、様々な因子に依存する。本明細書において開示されている投与量は、平均的症例の例証である。より高い又はより低い投与量範囲がメリットのある個々の例が当然あり得、こうしたものは本発明の範囲内である。
特に好ましい実施形態において、本発明の1種以上の化合物は、1種以上の他の活性薬剤、例えば、市場で入手可能な現存の薬物との組合せにおいて投与される。こうした場合において、本発明の化合物は、1種以上の他の活性薬剤と連続して、同時に又は順次に投与することができる。
本発明のさらなる態様は、PPP1R15A-PP1を阻害することができるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、上に記載されている通りの化合物の使用に関する。
(i)公知基質の存在下で、リガンドをPPP1R15A-PP1と接触させる工程と、
(ii) PPP1R15A-PP1と前記公知基質との間の相互作用における任意の変化を検出する工程と
を含み、前記リガンドが本発明の化合物である、方法を提供する。
(a)上文において記載されているアッセイ方法を実施する工程と、
(b)リガンド結合ドメインに結合することができる1つ以上のリガンドを同定する工程と、
(c)分量の前記1つ以上のリガンドを用意する工程と
を含む方法に関する。
(a)上文において記載されているアッセイ方法を実施する工程と、
(b)リガンド結合ドメインに結合することができる1つ以上のリガンドを同定する工程と、
(c)前記1つ以上のリガンドを含む医薬組成物を調製する工程と
を含む方法を提供する。
(a)上文において記載されているアッセイ方法を実施する工程と、
(b)リガンド結合ドメインに結合することができる1つ以上のリガンドを同定する工程と、
(c)リガンド結合ドメインに結合することができる前記1つ以上のリガンドを修飾する工程と、
(d)上文において記載されているアッセイ方法を実施する工程と、
(e)場合により、前記1つ以上のリガンドを含む医薬組成物を調製する工程と
を含む方法を提供する。
化合物3は、Chembridge ref:5173161から購入した
化合物4は、Chemdiv ref:0589-0012から購入した
化合物5は、Chemdiv ref:1683-6502から購入した
1.1-本発明による化合物の調製
反応物及び市販の化合物は、Acros Organics、Sigma-Aldrich社から購入した。本発明による化合物は、以下の一般手順に従って調製することができる。
一般的手順Aに従って2-クロロベンズアルデヒド(10g)から調製することで、11.1gの所望の化合物が得られた(収率: 79.6%)。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 5.66 (s, 2H); 6.05 (s broad, 2H); 7.27 (m, 2H); 7.40 (m, 1H); 8.14 (dd, 1H); 8.27 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 197.2 [M+H]+.
メタノール(450ml)中の2-クロロベンズアルデヒド(30.0g)及び重炭酸アミノグアニジン(29.0g)の懸濁液に、酢酸(30ml)を25℃で添加した。反応混合物を70℃で30分間撹拌した。ジクロロメタン/メタノール(8/2)を移動相として使用するTLC上で、反応完了をモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を25℃に冷却させておき、真空下で濃縮した。残渣をメタノール(250ml)中に懸濁させ、不溶性材料を濾過によって除去した。結果として得られた濾液を真空下で濃縮し、上述されているプロセス(メタノール中に懸濁+濾過)を更に3回反復した。次いで、固体材料をジエチルエーテル(3×100ml)ですりつぶし、真空下で乾燥させることで、46.0gの2-(2-クロロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート塩を提供した(収率: 84.2%)LC-MS: m/z=197.2 (M+H)。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.81 (s, 3H), 7.12 (m, 4H); 7.34 (m, 2H); 7.46 (m, 1H); 8.22 (m, 1H); 8.36 (s, 1H); LC-MS: m/z= 197.2 [M+H]+.
一般的手順Aに従って2-クロロベンズアルデヒド(0.5g)から調製することで、0.16gの所望の化合物が得られた(収率: 23%)。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 6.00 (s broad, 2H); 6.32 (s broad, 2H); 8.10 (d, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.35 (dd, 1H); 8.52 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 198.0 [M+H]+.
メタノール(28ml)中の3-クロロイソニコチンアルデヒド(2.0g)及び重炭酸アミノグアニジン(2.12g)の懸濁液に、酢酸(2ml)を25℃で添加した。反応混合物を70℃で約2時間の間撹拌した。ジクロロメタン/メタノール(8/2)を移動相として使用するTLC上で、反応完了をモニタリングした。反応の完了後、粗製混合物を25℃に冷却させておき、真空下で濃縮した。固体材料をメタノール:ジエチルエーテル(9:1) (4×50ml)ですりつぶし、2.0gの2-[(3-クロロピリジン-4-イル)メチリデン]ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート塩に真空下で乾燥させた(収率: 55.1%)。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 6.01 (brs, 2H); 6.48 (m, 4H); 8.12 (d, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.38 (dd, 1H); 8.54 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 198.1 [M+H]+.
メタノール(22ml)中の2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒド(1.5g)及び重炭酸アミノグアニジン(1.29g)の懸濁液に、酢酸(1.5ml)を25℃で添加した。反応混合物を70℃で約1時間の間撹拌した。ジクロロメタン/メタノール(8/2)を移動相として使用するTLC上で、反応完了をモニタリングした。反応の完了後、混合物を25℃に冷却させておき、真空下で濃縮した。結果として得られた固体材料をメタノール:ジエチルエーテル(9:1) (3×50ml)ですりつぶし、真空下で乾燥させることで、2.2gの2-(2-クロロ-6-フルオロベンジリデン)ヒドラジンカルボキシイミドアミドアセテート塩が得られた(収率: 84.8%)。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 1.89 (s, 3H), 6.13 (s broad, 4H); 7.24 (m, 1H); 7.33 (m, 2H) 8.17 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 215.1 [M+H]+.
一般的手順Aに従って2-クロロ-4-メチルベンズアルデヒド(0.2g)から調製することで、255mgの所望の化合物が得られた(収率: 93.8%)。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.29 (s, 3H); 5.60 (s broad, 2H); 6.00 (s broad, 2H); 7.10 (d, 2H); 7.27 (s, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.24 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 210.9 [M+H]+.
一般的手順Aに従って2-クロロ-5-メチルベンズアルデヒド(0.2g)から調製することで、156mgの所望の化合物が得られた(収率: 57.4%)。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.30 (s, 3H); 5.64 (s broad, 2H); 6.06 (s broad, 2H); 7.07 (d, 2H); 7.27 (d, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 210.9 [M+H]+.
一般的手順Aに従って2-クロロ-3-メチルベンズアルデヒド(0.2g)から調製することで、226mgの所望の化合物が得られた(収率: 83.1%)。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.17 (s, 3H); 5.64 (s broad, 2H); 6.03 (s broad, 2H); 7.18 (t, 2H); 7.24 (d, 1H); 7.99 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); MS (ESI+): m/z = 210.9 [M+H]+.
10%のウシ胎児血清(FBS) (Biowest社)を含有する、グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、ペニシリン及びストレプトマイシン(Lonza社)が補充されているイーグル最小必須培地(EMEM)中で、HeLa細胞を培養した。ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン(Lonza社)及び10%のウシ胎児血清(FBS) (Biowest社)が補充されているダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で、293T細胞を培養した。
このアッセイは、Tsaytlerら (Science 2011)に記載されている。
- 「-」細胞保護効果なし、
- 「+」グアナベンズと比較して、より低い細胞保護効果、
- 「++」グアナベンズと比較して、同様の細胞保護効果。
各実験の24時間前に6ウェルプレートにおいて、HeLa細胞(100,000細胞/mL)を平板培養し、2.5時間、5時間及び9時間の間、未処理で又は化合物(50μM)で処理して放置した。化合物添加の30分前にメチオニンフリーのDMEM培地(Invitrogen社)によって、培養培地を置き換えた。各時点の1時間前に、50μMのClick-iT(登録商標) AHA (L-アジドホモアラニン) (Invitrogen社)を培養培地に添加することで、新たに合成されたタンパク質を標識した。各時点の最後に、細胞を氷冷PBSで洗浄し、Trypsine解離(Lonza社)によって収集し、次いで、1%のSDS (Sigma社)及びプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Sigma社)を含有する50mMのトリス-HCl緩衝剤中に溶解した。Click-iT(登録商標)タンパク質反応緩衝液キット(Invitrogen社)を使用して、タンパク質試料をアルキンビオチン(Invitrogen社)にカップリングした。試料を70℃で10分間変性し、ECL4~20%のプレキャストゲル(GE Healthcare社)上で分解し、ニトロセルロース膜(GE Healthcare社)に移した。新たに合成されたタンパク質に組み込まれたClick-iT(登録商標) AHAにカップリングしたアルキンビオチンを、ストレプトアビジン-HRP (Gentex社)を使用して検出した。顕色をECL Prime (GE Healthcare社)のインキュベーションによって実施し、Fusion Solo 3S (Vilber Lourmat社)を使用する化学発光法によって読み取った。
ツニカマイシン(5μg/ml)を化合物と一緒に添加したことを除いて、非ストレス細胞における翻訳を測定することに関する処理を実施した。
ヒトアルファ2A受容体を内因的に発現するCHO細胞上で、化合物のアゴニスト活性を評価し、CellKey検出方法を使用してインピーダンス変調に対するそれらの効果を測定することによって決定した。
ニューロンと共培養されたオリゴデンドロサイトの培養
Yangら (2005 J Neurosci Methods;149(1) 50~6頁)によって以前に記載されているものに変更を加えた方法の通りにニューロン/OPCを培養した。簡潔には、17日齢ラット胎仔(Wistar、Janvier labs社)から得られた全脳(小脳を用いない)を除去した。20分間37℃でトリプシン-EDTA (Pan Biotech社)溶液を用いて0.05%のトリプシン及び0.02%のEDTAの最終濃度で、完全脳を処理した。DNAse IグレードII (最終濃度0.5mg/ml; Pan Biotech社、バッチ: h140508)及び10%のウシ胎児血清(FCS; Invitrogen社、バッチ: 41Q7218K)を含有する、4.5g/リットルのグルコース(Pan Biotech社)を用いるダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)の添加によって、解離を停止させた。10mlピペットの先を介する3回の強制的通過によって、細胞を力学的に解離させた。細胞を次いで515gにて10分間4℃で遠心分離させた。上清を捨て、B27サプリメントの2%溶液(Invitrogen社、バッチ: 1660670)、2mmol/リットルのL-グルタミン(Pan Biotech社)、2%のPS溶液、1%のFCS及び10ng/mlの血小板誘導成長因子(PDGF-AA、バッチ: H131205)を有するNeurobasal培地(Invitrogen社、バッチ: 1636133)からなる定義した培養培地中で、ペレットを再懸濁した。PLL (BD corning社、バッチ: 6614022)及びラミニン(Sigma社、バッチ: 083M4034V)で予備コーティングされた96ウェルプレート中に1ウェル当たり20000個の細胞の密度で、細胞を播種した。プレートを、37℃で加湿インキュベーターにて、空気(95%)-CO2 (5%)の雰囲気中で維持した。培地の半分を2日毎に新鮮な培地と変えた。18日目に、試験化合物をインターフェロン-ガンマ(70U/ml、48H、R&Dシステム、バッチ: AAL2214081)適用の1時間前に予備インキュベートした。
培養の18日目に、試験化合物(4つの濃度)を培養培地中に溶解し、次いで、インターフェロン-ガンマ(70U/ml、48H)適用前に1時間の間ニューロンと共培養されたオリゴデンドロサイトで予備インキュベートした。試験化合物インキュベーションの1時間後、インターフェロン-ガンマを70U/ml濃度で48時間の間、また試験化合物の存在下にて添加した。次いで、エタノールの冷たい溶液(95%、Sigma社、バッチ: SZBD3080V)及び酢酸(5%、Sigma社、バッチ: SZBD1760V)によって5分間-20℃で、細胞を固定した。0.1%のサポニン(Sigma社、バッチ: BCBJ8417V)を用いる透過処理後、細胞を2時間の間、マウス(Sigma社、バッチ: SLBF5997V)において生成された単クローン性抗O4抗体を用いて、1/1000の希釈度で、1%のFCS、0.1%のサポニンを含有するPBS (PAN社、バッチ: 8410813)中にて、2時間の間室温でインキュベートした。この抗体は、Alexa Fluor 488ヤギ抗マウスIgG (Invitrogen社、バッチ: 1664729)を用いて、1/400の希釈度にて、1%のFCS、0.1%のサポニンを含有するPBS中で、1時間の間室温で検出される。
各条件について、ImageXpress (Molecular Device社)を使用して20xの倍率で、1ウェル当たり30枚の写真を撮った。全ての画像を同じ条件で撮った。Customモジュールエディタ(Molecular Device社)を使用することによって自動的に、O4細胞の合計数の分析を実施した。インターフェロン-ガンマ損傷を表すために、データを対照条件の百分率で表した(中毒処理なし、インターフェロン-ガンマなし=100%)。全ての値を平均+/-SEM (s.e.平均)として表した(1条件につきn=6ウェル)。
中脳ドーパミン作動性ニューロンの培養
ラットドーパミン作動性ニューロンを、Schinelliら、(1988 J. Neurochem 50 1900~07頁)及びVisanjiら、(2008 FASEB J. 22(7) 2488~97頁)によって記載されている通りに培養した。簡潔には、15日齢ラット胎仔(Janvier Labs社、France)から得られた中脳を顕微鏡下で解剖した。胎仔中脳を除去し、2%のペニシリン-ストレプトマイシン(PS、Pan Biotech社、バッチ: 1451013)及び1%のウシ血清アルブミン(BSA、Pan Biotech社、バッチ: h140603)を含有するLeibovitz (L15、Pan Biotech社、バッチ: 9310614)の氷冷培地に入れた。ドーパミン作動性ニューロンに富む脳を発達させる領域である中脳屈の腹側部分を細胞調製のために使用した。
免疫標識された培養物をImageXpress (Molecular device社USA)で自動的に検査した。各条件について、3ウェルから1ウェル当たり20の自動的に選択された領域(ウェルの総表面の約80%に相当する)を分析した。Customモジュールエディタ(Molecular device社、USA)を使用して、THニューロンの合計数を自動的に分析した。ロテノン損傷を表すために、データを対照条件の百分率(中毒処理なし、ロテノンなし=100%)で表した。全ての値を1培養の平均+/-SEM (s.e.平均)として表した(1培養につき1条件当たりn=3ウェル)。
ラット皮質ニューロンの培養
ラット皮質ニューロンを、Singerら、(1999 J. Neuroscience 19 2455~63頁)及びCallizotら、(2013 J.Neurosci. Res. 91 706~16頁)によって記載されている通りに培養した。
Callizotら、2013によって記載されている手順に従って、アミロイドベータ1-42調製を行った。簡潔には、血清を欠いている上に記述されている定義した培養培地中に40μmol/リットルの初濃度で、アミロイドベータ1-42ペプチド(Bachem社、バッチ: 1014012)を溶解させた。この溶液を3日間37℃で暗所にて攪拌し、使用濃度に培養培地中で適切に希釈された後に直ちに使用した。
免疫標識した培養物をImageXpress (Molecular device社USA)にて×20倍率で自動的に検査した。各条件について、3ウェルから、1ウェル当たり30の自動的に選択された領域(ウェルの総表面の約80%に相当する)を分析した。カスタムモジュールエディタ(Molecular device社、USA)を使用して、ニューロンの合計数を自動的に分析した。Aベータ1-42損傷を表すために、データを対照条件(中毒処理なし、アミロイドベータ1-42なし=100%)の百分率で表した。全ての値を平均+/-SEM (s.e.平均)として表した(1培養につき1条件当たりn=3ウェル)。
突然変異ヒトSOD1-G93Aを発現するトランスジェニック(TG)マウス(ヘテロ接合性TgN-SOD1-G93A-1Gur; Gurneyら(1994) Science 264、1772~1775)及び5匹の野生型同腹仔を実験のために使用した。JAX Laboratories社 USAから得られたヘミ接合性TG雄性(系統002726M; B6SJL TG SOD1 x G93A 1GUR/J、JAX社)をWT雌性(系統10012、JAX社)と交配させることによって、G93A SOD1マウスをCharles River社 Germanyによって育種した。動物を以下の通りにグループ化した(雌性及び雄性を処置群に同等に分配し、即ち、各処置群が等しい数の雄性及び雌性を有するようにした):
トランスジェニックG93A SOD1マウス
○ 生後60日で開始してエンドポイントまで続く経口胃管栄養法を介してビヒクルQD (即ち1日1回)で処置された12匹のトランスジェニックG93A SOD1マウス。
○ 生後60日で開始してエンドポイントまで続く経口胃管栄養法を介して化合物2 (1.5mg/kg) BID (即ち1日2回)で処置された12匹のトランスジェニックG93A SOD1マウス。
○ 生後60日で開始してエンドポイントまで続く経口胃管栄養法を介して化合物2 (3mg/kg) QDで処置された12匹のトランスジェニックG93A SOD1マウス。
○ 生後60日で開始してエンドポイントまで続く経口胃管栄養法を介して、リルゾール(20mg/kg)との組合せにおける化合物2 (3mg/kg) QDで処置された12匹のトランスジェニックG93A SOD1マウス。
○ 生後60日で開始してエンドポイントまで続く経口胃管栄養法を介して化合物2 (10mg/kg) QDで処置された12匹のトランスジェニックG93A SOD1マウス。
投薬を開始する前(ベースライン、60日目)、並びに75日目、90日目、105日目、及び120日目あたりで、ロータロッド試験を実施した。2~4日以内に産まれたマウスが、ロータロッド試験のためにプールされる。1日セッションには、ロータロッド器具(AccuScan Instruments社、Columbus、USA)上にて4rpmで5分の訓練試行が含まれる。30分後に、動物は、360秒かけて0rpmから40rpmに変化する速度で6分及び少なくとも30分の試行間間隔の3つの連続した加速試行について試験される。ロッドから落下する潜時が記録される。360秒を超えてロッド上に残っているマウスを除き、それらの時間を360秒としてスコア化した。
CMT1Aトランスジェニックラットを、雄性PMP-22ラット(Laboratory of Pr Nave、Max-Planck Institut fur experimentelle Medizin、Gottingen、Germany)及び雌性スプラーグドーリーラット(Elevage Janvier社、France)の交配から得た。動物をKey-Obs (Orleans、France)で収容及び維持した。動物手順を2010年9月22日のEU Directive (2010/63/UE)に厳密に順守して行った。
○ 生後5週で開始してエンドポイントまで続く経口胃管栄養法を介してビヒクルQDで処置された8匹のトランスジェニックラット。
○ 生後5週で開始してエンドポイントまで続く経口胃管栄養法を介して化合物2 (1mg/kg) QDで処置された8匹のトランスジェニックラット。
○ 生後5週で開始してエンドポイントまで続く経口胃管栄養法を介して化合物2 (3mg/kg) QDで処置された8匹のトランスジェニックラット。
処置及び転帰の測定のためにランダム及びブラインドの方式で、動物を試験した。挙動実験及びバーの読み取りを実施し、処置について盲検された検査者によってKey-Obs施設で検証した。バー試験は、処置の3週及び5週後にCMT1Aラットで実施した。バー試験は、4つ足の筋肉強度及び固定ロッド上での平衡性能を評価した。木製ロッド(直径: 2.5cm;長さ: 50cm)の中央にラットの4つの足を載せた。各試行におけるバー上で費やした時間(落下潜時)及び落下の数を記録した。5つの連続的試行を実施した(最大60秒)。
トランスフェクションの1日前に、293T細胞を300,000細胞/mLで平板培養した。PLP1及びDM20突然変異体コンストラクトを用いて、リポフェクタミン2000を使用して、製造者の手順に従って、293T細胞をトランスフェクトした。トランスフェクション後、細胞を分子で処理するか、又は未処理で放置した。対照として、細胞をタンパク質の天然形態でトランスフェクトした。48時間後に、細胞ライセートを収集した。タンパク質蓄積をウエスタンブロットによって判定した。
ERストレスからの細胞保護
96ウェルプレートにおいて、Min6細胞株については0.5.106細胞/mL、INS1細胞株については0,4.106細胞/mLの密度で処置の前日に、細胞を平板培養した。
Min6細胞をインスリンAkita突然変異体コンストラクトでヌクレオフェクトし、96ウェル-プレートにおいて、300,000細胞/mLで播種し、及び24時間後に、細胞を分子で処理するか、又は未処理で放置した。対照として、細胞を非関連プラスミドでヌクレオフェクトした。6日後に、選択的薬剤を添加した(G418)。
実験プロトコール
マウス胚性線維芽細胞(MEF)をポリI:Cでリポフェクトし、本発明の化合物(25μM)の2つの濃度で6時間の間処理した。培養の6時間後、eIF2alpha-リン酸化(eIF2a-P)及びPPP1R15A (GADD34)発現をウエスタンブロッティングによってモニタリングし、一方で、I型インターフェロン(IFN)ベータ産生を培養上清中でELISAによって定量化した。対照(nt)及びポリI:C/DMSOは、それぞれ陰性及び陽性対照である。
MEFを、DMEM、10%のFCS (HyClone、Perbio社)、100単位/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、2mMのグルタミン、1×のMEM非必須アミノ酸及び50μMの2-メルカプトエタノール中で培養した。リポフェクタミン2000 (Invitrogen社)との組合せにおける10μg/mlのポリI:C (InvivoGen社)を用いて表示時間の間、MEFを処理した。
Complete Mini Protease Inhibitor Cocktail Tablets (Roche社)が補充されている、1%のTriton X-100、50mMのHepes、10mMのNaCl、2.5mMのMgCl2、2mMのEDTA、10%のグリセロール中に、細胞を溶解した。BCA Protein Assay (Pierce社)を使用して、タンパク質定量化を実施した。25~50μgのTriton X-100-可溶性材料を、2%~12%勾配又は8%のSDS-PAGE上に免疫ブロッティング及び化学発光検出(SuperSignal West Pico Chemi-luminescent Substrate、Pierce社)前に負荷した。GADD34 (C-19)を認識するウサギポリクローナル抗体はSanta Cruz Biotechnology社から、抗-eIF2alpha[pS52]はInvitrogen社からであった。
Mouse Interferon Beta ELISAキット(PBL Interferon Source社)を使用して製造者指示に従って、培養上清中のIFN-ベータ定量化を実施した。
ノックアウトマウスの世代及び管理
Bbs12-/-/JマウスをC57BL/6遺伝的背景で保持した(Mockelら、2012 J. Biol. Chem. 287 37483~494頁)。マウスを湿度及び温度が制御された部屋において12時間の明/暗サイクルにて、通常の固形飼料及び水へのアクセスが自由な状態で保持及び飼育した。KAPAマウス遺伝子型同定キット(カタログ番号KK7302、Kapa Biosystems社、Woburn、Massachusetts、USA)を使用するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を介して遺伝子型を同定することによって、Bbs12-/-全ノックアウトマウスを同定した。
硝子体内注射のために使用される溶液を滅菌条件下で調製した。次いで、1.25mMの化合物2及び100mMのバルプロ酸(VPA)の原液をPBS、pH6中に希釈することで、化合物2 (2.5μM)+VPA (0.2mM)及び化合物2 (2.5μM)溶液を得た。バルプロ酸を調達した(カタログ番号4543、Sigma-Aldrich社)。
Bbs12-/-マウス網膜表現型及び機序が公表された(Mockelら、2012)。生後14~16日目に、マウスに硝子体内に注射した。作業を手術用顕微鏡下で実施した。マウスにイソフルランで麻酔した。マウスの瞳孔を0.3%のアトロピン点眼薬 (Alcon社) で拡張した。反復ディスペンサー(Hamilton Bonaduz AG社、Bonaduz、Switzerland)に接続された33規格針を縁から硝子体腔に挿入した。顕微鏡を介して、針の位置をモニタリングした。1μlの処置溶液をマウスの左眼に注射し、1μlのPBS、pH6を対照として右眼に投与した。硝子体出血又は網膜傷害を有するマウスを分析から除いた。
HMsERGシステム(Ocuscience(登録商標)、Kansas City、Missouri、USA)を使用して硝子体内注射の2週後に、網膜電図(ERG)を実施した。マウスに終夜暗適応させ、次いで、ドミトール(7.6μg/g体重)及びケタミン(760μg/g体重)の腹腔内注射によって麻酔した。瞳孔を上に記載されている通りに拡張した。実験を薄暗い赤色光(カタログ番号R125IRR、Philips社、Suresnes、France)において実施した。ERG標準的手順を製造者のプロトコール(Ocuscience(登録商標)、Kansas City、Missouri、USA)に従って使用した。簡潔には、プロトコールは、0.1cd.s/m2から25cd.s/m2を範囲とする強度でフォトニック刺激後に、暗適応ERG (暗順応ERG)を記録することに存する。ERG結果をERG Viewシステム4.3 (Xenotec社、Ocuscience(登録商標)、Kansas City、Missouri、USA)によってデジタル的に増幅及び捕捉した。暗順応応答のa波及びb波を次いで測定した。
試料をカコジル酸緩衝液(0.1M、pH7.4)中2.5%のグルタルアルデヒド及び2.5%のパラホルムアルデヒドにおける浸漬によって固定し、0.1Mのカコジル酸緩衝液中1%の四酸化オスミウムにおいて1時間の間4℃で後固定し、段階的アルコール(50%、70%、90%、100%)及び酸化プロピレンを介して各々30分間脱水した。試料をEpon(商標)812 (Sigma-Aldrich社、Saint-Louis、Missouri、USA)中に包埋した。半薄片をウルトラミクロトーム(Leica Ultracut UCT、Leica Biosystems社、Wetzlar、Germany)を用いて2μmに切断し、トルイジンブルーで染色し、光学顕微鏡法によって組織学的に分析した。極薄片を70nmに切断し、酢酸ウラニル及びクエン酸鉛でコントラストをつけ、Morgagni 268D電子顕微鏡を用いて70kvで検査した。画像をMega View IIIカメラ(Soft Imaging System社)によってデジタル的に捕捉した。
細胞培養
新生仔ラット心筋細胞の初代培養物を1日齢Sprague Dawleyラット(Janvier社、France)の心室から得た。ラットを安楽死させ、それらの心臓を切除した。心臓を小片(1~2mm3)に切断し、Neonatal Heart Dissociation Kitラット及びgentleMACS(商標) Dissociator (MiltenyiBiotec社、Germany)を使用して酵素的に消化した。解離後、ホモジネートを濾過することで(70μm)、単細胞懸濁液を得た。単離細胞を遠心分離によって回収し、10%のウマ血清(HS)、5%のウシ胎児血清(FBS)及び1%のペニシリン/ストレプトマイシンを含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中に再懸濁した。培養物に予備プレーティングによって90分間筋細胞を富化(enrich)することで、非筋細胞の集団を枯渇させた。非付着細胞を6ウェル又は96ウェルプレート上に適切な細胞密度で平板培養した。細胞を37℃で95%の空気/5%のCO2中にて24時間の間培養した。次いで、正常又は低酸素性(N2/CO2、95%/5%; 0.3%のO2)培養チャンバーにおいてインキュベーションの30分前に1%のFBS及び異なる濃度の試験化合物を含有する新鮮なDMEMと、培養培地を交換した。
精製された新生仔ラット心筋細胞を、96ウェルプレートにおいて106細胞/2mLでフローサイトメトリー実験のために播種した。
処置期間の最後に、フローサイトメトリーを実施することで、アポトーシス細胞の量を測定した。Miltenyi社からのAnnexin Vフルオレセインイソチオシアネート(FITC)アポトーシス検出キットを使用した。細胞をPBSで2回洗浄し、結合緩衝剤中に再懸濁した。FITC-アネキシンV及びヨウ化プロピジウムを製造者のプロトコールに従って添加した。混合物を15分間暗所にて室温でインキュベートし、細胞蛍光を次いでFACS走査フローサイトメトリーによって測定した。
2.1-細胞保護&化合物選択性
本発明の選択化合物を用いて実行された異なるアッセイの結果が、Table 1 (表4)において下記に示されている。
図2は、本発明の化合物1による、インターフェロン-ガンマ損傷ラットオリゴデンドロサイトの用量依存性保護を示している。
図3は、本発明の化合物2による、ロテノン損傷一次中脳ラットニューロンの用量依存性保護を示している。
図4は、本発明の化合物2による、アミロイドベータ1-42損傷一次皮質ラットニューロンの用量依存性保護を示している。
図5は、本発明の化合物2を用いる、トランスジェニックSOD1 G93Aマウスの90日目でのロータロッド試験の結果を表す。
図6は、本発明の化合物2で処置された、PMP22を過剰発現させるトランスジェニックラットの3週及び5週でのバー試験の結果を表す。
PLP1及びDM20タンパク質中のT181P及びL223P突然変異は、ペリツェウス・メルツバッヘル病の重度表現型を引き起こすと記載されている(Strautnieksら 1992、Am. J. Hum. Genet. 51 (4): 871~878; Gow及びLazzarini、1996 Nat Genet. 13(4):422~8)。
図8は、本発明の化合物6を用いるMin6細胞におけるプレプロインスリン担持Akita突然変異の過剰発現の結果を表す。
化合物2は、アポトーシスに対して光受容体を保護すること、光検出を保存すること(図11)、及びBBS12-/-マウスにおいて小胞体におけるタンパク質負荷を減少させること(図12)ができる。これらの結果は、Bbs12-/-マウスにおいて、化合物2及びバルプロ酸(VPA)組合せ又は単独で化合物2を用いて処置された場合の、ERG応答の増加を示している(図11)。図12は、表示されている投与処置又は遺伝子型への応答における、BBS12-/-マウスの光受容体のERの代表的な透過型電子顕微鏡法写真を示している。PBSだけが注射される場合に拡張が観察され(左)、一方、VPA (バルプロ酸) (0.2mM)との組合せにおける化合物2 (2.5マイクロM)は、1つの単回硝子体内注射後にこの拡張を減少させることができる。
ポリI:Cに対するMEFの正常な応答は、PPP1R15A発現、PKR活性化によって媒介されるeIF2alpha-Pの増加(時間の可変、及びPPP1R15A発現のレベルに関連する)、及びI型IFN産生(500pg/mlから700pg/mlの範囲)を特徴とする。ノックアウトPPP1R15A-/-MEFは、ポリI:Cに応答してこのサイトカインを産生することができない。
本発明の化合物2は、培養された新生仔ラット心筋細胞を低酸素症誘発アポトーシスから保護する(図14)。これらのデータは、本発明の化合物が、虚血、具体的には心虚血の有望な有効処置であることを示している。
Claims (14)
- マシャド・ジョセフ病;眼咽頭筋ジストロフィー;及び白質ジストロフィーの群において選択される障害を処置するための医薬組成物を調製するための、式(I)
R1は、アルキル、O-アルキル、Cl、F又はBrであり、
R2は、H又はFであり、
R3は、H及びアルキルから選択され、
R4は、H及びC(O)R6から選択され、
R5は、Hであり、
或いはR4及びR5は、連結されて、R4及びR5が結合されているN原子に加えて1個又は2個のN原子を場合により含む5員から6員の飽和又は不飽和の複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、1個以上のR10基で場合により置換されており、
R6は、R7、OR7及びNR8R9から選択され、
R7、R8及びR9は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル及びアリールから選択され、これらの各々は、1個以上のR10基で場合により置換されており、
各R10は、独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、COO-アルキル、アラルキル、SO2-アルキル、SO2-アリール、COOH、CO-アルキル、CO-アリール、NH2、NH-アルキル、N(アルキル)2、CF3、アルキル及びアルコキシから選択され、
X及びZは、各々独立してCR11であり、Yは、CH及びNから選択され、
R11は、H、アルキル又はFである)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその互変異性体の使用。 - 白質ジストロフィーを処置するための医薬組成物を調製するための、式(I)
R1は、アルキル、Cl、F又はBrであり、
R2は、H又はFであり、
R3は、H及びアルキルから選択され、
R4は、H及びC(O)R6から選択され、
R5は、Hであり、
或いはR4及びR5は、連結されて、R4及びR5が結合されているN原子に加えて1個又は2個のN原子を場合により含む5員から6員の飽和又は不飽和の複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、1個以上のR10基で場合により置換されており、
R6は、R7、OR7及びNR8R9から選択され、
R7、R8及びR9は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル及びアリールから選択され、これらの各々は、1個以上のR10基で場合により置換されており、
各R10は、独立して、ハロゲン、OH、CN、COO-アルキル、アラルキル、SO2-アルキル、SO2-アリール、COOH、CO-アルキル、CO-アリール、NH2、NH-アルキル、N(アルキル)2、CF3、アルキル及びアルコキシから選択され、
X及びZは、各々独立してCR11であり、Yは、CH及びNから選択され、
R11は、H、又はFである)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその互変異性体の使用。 - R1がCl、Br、Me又はFである、請求項1又は2に記載の使用。
- R2がHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
- YがCHである、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
- R3及びR4が両方ともHである、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
- R3がHであり、R4がC(O)R6であり、R6がMe又はOMeである、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物が、化合物1又は薬学的に許容されるその塩である、請求項8に記載の使用。
- 障害が白質ジストロフィーである、請求項1に記載の使用。
- 障害がペリツェウス・メルツバッヘル病である、請求項1に記載の使用。
- 網膜繊毛関連疾患から選択される遺伝性網膜変性症、網膜色素変性、黄斑変性症、未熟児網膜症、光誘発網膜変性症、網膜剥離、糖尿病性網膜症及び緑内障の群において選択される網膜疾患を処置する際の使用のための、式(I)
R1は、アルキル、O-アルキル、Cl、F又はBrであり、
R2は、H又はFであり、
R3は、H及びアルキルから選択され、
R4は、H及びC(O)R6から選択され、
R5は、Hであり、
或いはR4及びR5は、連結されることで、R4及びR5が結合されているN原子に加えて1個又は2個のN原子を場合により含む5員から6員の飽和又は不飽和の複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、1個以上のR10基で場合により置換されており、
R6は、R7、OR7及びNR8R9から選択され、
R7、R8及びR9は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル及びアリールから選択され、これらの各々は、1個以上のR10基で場合により置換されており、
各R10は、独立して、ハロゲン、OH、=O、CN、COO-アルキル、アラルキル、SO2-アルキル、SO2-アリール、COOH、CO-アルキル、CO-アリール、NH2、NH-アルキル、N(アルキル)2、CF3、アルキル及びアルコキシから選択され、
X及びZは、各々独立してCR11であり、Yは、CH及びNから選択され、
R11は、H、アルキル又はFである)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその互変異性体と、バルプロ酸、2-エン-バルプロ酸、トリコスタチンA、リチウム、1-(3,4ジヒドロキシ-フェニル)-2-チオシアネート-エタノン、及びエキセンディン-4から選択される、BIPタンパク質の発現及び/又は活性を増加させる化合物との組み合わせ製品。
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