KR20050057581A - 안구 세포 내 젤라티나아제 ａ의 활성을 증가시키는 작은유기 분자 - Google Patents

안구 세포 내 젤라티나아제 ａ의 활성을 증가시키는 작은유기 분자 Download PDF

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Abstract

수액의 유출에 대한 장벽으로서 소관주위 그물(juxtacanalicular meshwork)을 감소시킴으로써 눈의 "약리학적 섬유관주절개(pharmacologic trabeculocanalotomy)"를 수행할 수 있는 작은 유기 분자. 상기 작은 유기 분자는 막-형 매트릭스 메탈로프로테나아제(MT-MMP)의 세포 막 발현을 증가시킴으로써 안구 세포 내 젤라티나아제 A 활성을 증가시켜 1차적 개방 각 녹내장의 치료로서 수액 유출을 증가시킨다.

Description

안구 세포 내 젤라티나아제 Ａ의 활성을 증가시키는 작은 유기 분자 {SMALL ORGANIC MOLECULES THAT INCREASE THE ACTIVITY OF GELATINASE A IN OCULAR CELLS}
본 발명은 일반적으로 수액 유출에 대한 장벽으로서 소관주위 그물(juxtacanalicular meshwork)을 감소시킴으로써 눈의 "약리학적 섬유관주절개(pharmacologic trabeculocanalotomy)"를 수행할 수 있는 작은 유기 분자에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 막-형 매트릭스 메탈로프로테나아제(MT-MMP)의 세포 막 발현을 증가시킴으로써 안구 세포 내 젤라티나아제 A 활성을 증가시켜 1차적 개방 각 녹내장의 치료로서 수액 유출을 증가시키는 작은 유기 분자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 작은 분자의 제조 및 1차적 개방 각 녹내장의 치료에서 사용하는 방법을 포함한다.
눈의 세포외 매트릭스(ECM)는 연결 조직의 생리적 기능을 증진시키고 구조를 부여하는 특수화된 단백질, 당단백질 및 단백당의 조합이다. 세포 수준에서, ECM은 구조, 유연성 및 지지를 제공할 뿐 아니라 여과 장벽으로 작용하고, 세포 부착을 매개하며 조직 형태형성 및 분화에 영향을 주기도 한다. ECM의 통상적인 기능의 부분은 ECM의 긴밀하게 조절된 전환을 수반하며, 이는 쇠퇴한 분자의 분해 및 폐기와 다양한 새로 합성된 ECM 요소의 분비 및 동화를 균형시킨다.
매트릭스 메탈로프로테나아제(MMP)라고 불리우는 특수화된 세포외 단백분해 효소가 다양한 세포 종류에 의해 생성된다. MMP는 그러한 ECM 분자의 콜라겐, 피브로넥틴 및 각종 단백당으로서의 초기 분해에 중요한 역할을 한다. MMP 활성은 비활성 효소 전구체로서의 분비 및 더 작은 분자량의 형태로의 단백분해 과정에 의한 활성화를 통해 부분적으로 조절된다. 상기 조절된 MMP의 활성은 통상적으로 자기분해 메카니즘 뿐만 아니라 프로테아제 활성을 필요로 한다. MMP는 매트릭스 메탈로프로테나아제의 내인성 조직 저해제(TIMP)에 의해 저해된다. MMP의 경우, 특이적 단백분해 활성화제인 젤라티나아제 A(GelA)(MMP-2; 72 kD 젤라티나아제; IV 형 콜라게나아제; E.C. 3.4.24.24)가 소위 MT-MMP라고 하는 MMP 부류의 또하나의 일원으로 알려져 있다. 다른 MMP와는 대조적으로, MT-MMP는 필수적 막 단백질로서 주로 발현된다. MT-MMP의 6종의 공지된 아류형이 존재하며, 따라서 MMP-14에 대하여 MT1-MMP, MMP-15에 대하여 MT2-MMP, MMP-16에 대하여 MT3-MMP, MMP-17에 대하여 MT4-MMP, MMP-24에 대하여 MT5-MMP, 및 MMP-25에 대하여 MT6-MMP라 명명한다. MT4-MMP를 제외한 MT-MMP의 모든 아류형은 72 kD의 GelA 전구체에서 절단을 수행하여 66 kD (중간), 59 kD (활성) 및 43 kD("미니") 형태의 GelA로 단백분해성 "연속단계(cascade)"를 개시한다. MT-MMP는 특이적 저해 단백질인 TIMP-2와 함께 복합체를 형성하는 GelA를 활성화할 수 있다. 이는 ECM 전환의 조절에서 주된 제어 지점으로서 MT-MMP 발현 및(또는) 활성을 배치한다.
잔기둥 그물(Trabecular meshwork, TM)은 눈의 전방 부분의 홍채-각막 각에 위치한 조직이다. TM은 속눈썹 상피에 의해 분비된 수액이 눈 밖으로 흘러 나오는 곳이다. TM의 세포는 콜라겐 빔 또는 잔기둥 위에 위치하거나 쉴렘 관과 연결된 ECM에 삽입되어 있다. 쉴렘 관은 그 안으로 수액이 배출되는 상피-라이닝을 가진 채널이다. 눈안의 유체 압력(IOP)은 수액의 분비 및 유출의 균형을 통해 유지된다. 정상의 IOP는 정맥압보다 약간 높으며, 이는 TM에서 유출 저항으로부터 부분적으로 결과된다. TM 유출 저항은 TM의 ECM 거대분자 및 잔기둥과 관련된 ECM의 수력학적 성질의 결과인 것으로 생각된다.
1차적 개방 각 녹내장(POAG)라고 불리우는 잠재적으로 실명하게 하는 눈병의 복잡성에 있어서, 그 특징은 IOP의 잠행적인 진행성의 증가이며, 이 병의 병인학의 지배적인 이론은 TM 수준에서 ECM 전환의 조절 이상이다. TM에 국소화된 생화학적 괴사가 있고, 이는 일반적인 과량의 ECM 또는 ECM의 특정 성분에 대한 불균형으로 명백히 나타나며, 이 중 어느 하나가 눈에서 정상적인 생리적 속도로 유체가 배출되는 능력을 손상시킨다. 축적된 ECM을 감소시키기 위한 약리학적 개입이 상기 질환의 상승된 IOP 특성을 낮추는 결과를 가져올 수 있을 것으로 제안된 바 있다.
MT-MMP의 발현을 증가시킬 수 있는 치료적 작은 유기 분자가 문헌[Ito 등, Eur. J. Biochem. 251, 353-358 (1998)]에 기재되었다. 이토(Ito) 등에 의해 기재된 바와 같이, 인체 경부 섬유모세포의 트리플루오페라진 처리는 젤라티나아제 A(GelA)의 MT1-MMP-유도된 활성화의 결과를 가져왔다. 트리플루오페라진은 종전에는 치료적 "항정신병제"로 분류되었다. 그러나 이토 등은 트리플루오페라진을 칼모듈린 길항제로 분류하고, 또하나의 칼모듈린 저해제인 W-7에 대한 것과 유사한 주장을 하였다(비록 후자 화합물로부터의 효과는 특별히 현저하지는 않지만). 이토 등은 칼모듈린이 MT-MMP 발현을 소극적으로 조절하는 것으로 추론하였다.
웨스턴 블롯 면역화학을 이용하여, TM 세포가 아닌 인체의 눈 조직에서, 뿐만 아니라 새로운 및 배양된 돼지 TM 세포에서도, MT-MMP의 존재가 문헌에 기재되었다. (Alexander, J. and Acott, T.S., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40 (ARVO Abstracts): S506, #2670 (1999)). (Smine, A. and Plantner, J.J., Curr. Eye Res. 16:925 (1997)). 알렉산더(Alexander)와 아콧(Acott)은 포르볼 에스테르(포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트)를 이용하여 증가된 MT1-MMP의 발현을 기재하고 있지만, 어떠한 경우에도 GelA의 활성화가 개시되지는 않았다. 그러나 포르볼 에스테르는 그것이 발암제로 알려져 있기 때문에 치료적 유용성을 갖지 않는다.
트리플루오페라진 및 포르볼 에스테르 외에도, 다음의 약품들이 TM 세포 외의 세포에서 MT-MMP 발현 및(또는) GelA 활성화를 증가시키는 것으로 나타났다.
콘카나발린 A
인터류킨-1α
오르토바나데이트
엘라스틴으로부터 유래된 헥사펩티드
시토칼라신 D
모넨신
종양 괴사 인자-알파
세균성 리포다당질
과산화 수소
산화된 저밀도 지질단백
간세포 성장 인자/산란 계수
베타-아밀로이드 펩티드
활성화된 단백질 C
성장 호르몬
인터류킨 VIII
글리실-L-히스티딜-L-리신-Cu2+
리소포스파티드산
미국 특허의 검색 결과, 단 하나의 특허인 미국 특허 제 5,260,059 호가 매트릭스 메탈로프로테나아제(MMP)의 활성을 증가시키는 약품을 포함하고 있음을 발견하였다. '059 특허는 매트릭스 메탈로프로테나아제-1 (MMP-1), 매트릭스 메탈로프로테나아제-2 (MMP-2) 및 매트릭스 메탈로프로테나아제-3(MMP-3)을 포함하는, TM 세포에 거대분자의 배열을 제공함으로써 녹내장을 치료하는 방법을 개시한다. MT-MMP로 명명되는 MMP의 부류는 '059 특허가 출원될 당시에는 특징화되어 있지 않았다. '059 특허의 출원 시에는, GelA의 생리적 활성화가 자가촉매 메카니즘에 의해서만 일어나는 것으로 생각되었다. '059 특허에 구체적으로 언급된 여타 분자들은 염기성 헤파린-결합 성장 인자, 신경 성장 인자, 인터류킨-1, 인터류킨-6, 포르볼 에스테르, 칼슘 이온, 아연 이온, 플라스민, 트립신 및 아미노페닐 제이수은 아세테이트(APMA)이다.
따라서, 1차적 개방 각 녹내장이라 불리우는 질병의 치료를 위한 조성물 및 방법의 필요성이 당 분야에 여전히 존재한다.
발명의 요약:
본 발명에 따르는 작은 유기 분자는 세포 및 조직에 대한 약리 작용을 가짐으로써 1차적 개방 각 녹내장이라 불리우는 질병의 치료에 치료적으로 유용하다. 본 발명의 작은 유기 분자는, GelA를 활성화하는 MT-MMP, 또는 TM에서 발현되는 유사한 효소의 발현 또는 효소 활성을 증가시킨다. GelA의 활성화는 ECM 붕괴의 증가, 및 이어서 결과되는 IOP의 감소와 함께 수액 유출의 증가를 초래한다.
본 발명의 작은 유기 분자는 또한 1차적 개방 각 녹내장과 같은 질병을 위한 새로운 의약 치료법을 발견하기 위한 모델 시스템을 구축하는 데도 유용하다. 이를 이루기 위해, 본 발명의 작은 유기 분자는 MT-MMP의 증가된 발현 및(또는) 활성을 수행하기 위해 생체 외에서 TM 세포 및 조직을 조절하는 데 사용된다. 그 증거는 GelA 전구체로부터 GelA의 활성 종이 생성되는 것일 것이다. GelA의 활성화는 TM 세포에 의해 내부적으로 분비되거나, 실험 조직 또는 세포에 정제된 효소로서 외부적으로 첨가되는 GelA 전구체를 사용하여 나타날 수 있다. 이와 관련하여, 수액은 다량의 GelA 전구체를 가짐을 인지하는 것이 중요하다. 눈의 유출 시스템의 세포 중 MT-MMP 수준 또는 활성의 향상은 ECM의 단백분해적 재형성에 국소적으로 사용가능한 GelA 전구체로부터 GelA를 만들 것이다.
신체의 조직 및 기관을 통한 ECM 조절의 중요성을 감안하면, 다수의 질병들이 그 병리의 일부로서 증가된 MMP 활성의 결과로서 ECM의 과도한 붕괴와 관련을 갖는다는 것은 놀라운 일이 아니다. MMP 활성을 저해하기 위한 의약이 MMP의 정상 기능 및 조절의 분명한 상실과 관련된 질병을 위한 치료법으로서 유용할 것이다. 그를 위해 본 발명은, 본 발명의 작은 유기 분자를 이용하는 MT-MMP 활성 및(또는) 발현의 세포 조절을 통해 특정 질병을 치료하는 치료적 방법을 포함한다.
따라서, 본 발명의 목적은 1차적 개방 각 녹내장의 치료에 유효한 작은 유기 분자를 제공하는 것이다.
본 발명의 또하나의 목적은 MT-MMP 활성 및(또는) 발현의 세포 조절에 유효한 작은 유기 분자를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 1차적 개방 각 녹내장을 효과적으로 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 MT-MMP 활성 및(또는) 발현의 세포 조절을 통해 특정 질병을 효과적으로 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 MT-MMP 활성 및(또는) 발현의 세포 조절을 통해 특정 질병을 치료하는 데 유효한 작은 유기 분자의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 1차적 개방 각 녹내장의 치료에 유효한 작은 유기 분자의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 및 기타 목적과 장점은, 일부는 구체적으로 기재되고 다른 것은 기재되지 않았지만, 이하의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
이하의 상세한 설명은 본 발명이 속한 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 누구라도 이를 만들고 사용할 수 있도록 제공되는 것이며, 본 발명을 실시하는 발명자에 의해 고찰된 최상의 방식을 기재한다.
본 발명은, 1차적 개방 각 녹내장의 치료를 위해 젤라티나아제 A(GelA)를 활성화하도록 눈의 잔기둥 그물(TM)에서 발현되는, 1종 이상의 막-형 매트릭스 메탈로프로테나아제(MT-MMP), 또는 유사한 효소의 효소적 활성 및(또는) 발현을 증가시키기 위해 세포 및 조직에 대하여 약리학적 효과를 갖는 작은 유기 분자를 사용하는 것이다.
MT-MMP의 세포 막 발현을 증가시키고, 그 결과로서 GelA를 활성화시키기 위한 본 발명의 이러한 작은 유기 분자의 사용은 세포외 매트릭스의 전환을 증가시키고 축적을 감소시킨다. TM에서 GelA를 활성화하는 것은 수액의 유출을 증가시키고 안압을 강하시킴으로써 1차적 개방 각 녹내장의 치료에 치료 가능성을 갖는다.
본 발명의 상기 작은 유기 분자의 추가의 용도는, 새로운 의학적 치료의 발견에 사용될 수 있는 생체 외 모델의 개발에서 1종 이상의 MT-MMP의 세포 막 발현을 증가시키기 위한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 작은 유기 분자는 1종 이상의 MT-MMP의 발현 및 GelA의 활성화에 변화를 수반하는 병태생리학을 갖는 임의의 안과 질환의 새로운 치료를 발견하는 데 기여할 수 있을 것이다.
본 발명의 작은 유기 분자는 일반적으로 하기 화학식 (1)로 표시된다:
상기 식에서, W는 산소, 황 및 C1-20 히드록실화 탄소 기로 구성되는 군에서 선택되고;
Z는 산소 및 황으로 구성되는 군에서 선택되며;
R1은 예를 들면 비제한적으로 페닐 또는 나프틸과 같은 C6-25 아릴, 예를 들면 비제한적으로 포화된 비시클릭 카보시클릭 또는 트리시클릭 카보시클릭 고리와 같은 C3-20 시클로알킬, 예를 들면 비제한적으로 불포화된 비시클릭 카보시클릭 또는 트리시클릭 카보시클릭 고리와 같은 C3-20 시클로알케닐, 예를 들면 비제한적으로 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티에닐, 4-피페리디닐, 2-피롤리디닐 또는 3-모르폴리닐과 같은 C3-30 헤테로시클릴, 예를 들면 비제한적으로 푸라닐, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 인돌릴, 3-티에닐, 2-벤조푸라닐 또는 4-피리딜과 같은 C6-30 헤테로아릴, 예를 들면 비제한적으로 페녹시와 같은 C6-30 아릴옥시, 예를 들면 비제한적으로 페닐메톡시와 같은 C6-30 아릴알콕시, 예를 들면 비제한적으로 나프틸옥시카르보닐과 같은 C6-30 아릴옥시카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 나프틸아미노카르보닐과 같은 C6-30 아릴아미노카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 페닐메틸과 같은 C6-30 아릴알킬, 예를 들면 비제한적으로 벤조일과 같은 C6-30 아릴로일, 예를 들면 비제한적으로 페닐메틸카르보닐과 같은 C6-30 아릴알킬카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 페닐메톡시카르보닐과 같은 C6-30 아릴알콕시카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 페닐티오프로필과 같은 C6-30 아릴티오알킬, 예를 들면 비제한적으로 페닐프로페닐과 같은 C6-30 아릴알케닐, 예를 들면 비제한적으로 페닐에티닐과 같은 C6-30 아릴알키닐, 예를 들면 비제한적으로 페녹시메틸과 같은 C6-30 아릴옥시알킬, 예를 들면 비제한적으로 페닐메트티오메틸과 같은 C6-30 아릴알킬티오알킬, 예를 들면 비제한적으로 페닐프로폭시에틸과 같은 C6-30 아릴알콕시알킬, 예를 들면 비제한적으로 페닐티오카르보닐과 같은 C6-30 아릴티오카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 나프틸프로필아미노카르보닐과 같은 C6-30 아릴알킬아미노카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 N-옥틸-N-페닐아미노카르보닐과 같은 C6-30 N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 나프틸아미노술포닐과 같은 C6-30 N-아릴아미노술포닐, 예를 들면 비제한적으로 N-나프틸아미노술피닐과 같은 C6-30 N-아릴아미노술피닐, 예를 들면 비제한적으로 나프틸술포닐과 같은 C6-30 아릴술포닐, 예를 들면 비제한적으로 나프틸술피닐과 같은 C6-30 아릴술피닐, 예를 들면 벤조일옥시와 같은 C6-30 아릴로일옥시, 예를 들면 페닐티오와 같은 C6-30 아릴티오, 예를 들면 비제한적으로 페닐메틸티오와 같은 C6-30 아릴알킬티오, C6-30 아릴아실옥시, 예를 들면 비제한적으로 페닐메틸술포닐과 같은 C6-30 아릴알킬술포닐, 예를 들면 비제한적으로 나프틸프로필술피닐과 같은 C6-30 아릴알킬술피닐, 예를 들면 비제한적으로 나프틸프로필티오카르보닐과 같은 C6-30 아릴알킬티오카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 N-옥틸-N-페닐아미노술포닐과 같은 C6-30 N-알킬-N-아릴아미노술포닐, 예를 들면 비제한적으로 N-부틸-N-페닐아미노술피닐과 같은 C6-30 N-알킬-N-아릴아미노술피닐, 예를 들면 비제한적으로 페녹시카르보닐메틸카르보닐과 같은 C6-30 아릴옥시카르보닐알킬카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 나프토일로일티오와 같은 C6-30 아릴로일티오 및 예를 들면 비제한적으로 벤조일티오와 같은 C6-30 아릴아실티오로 구성되는 군에서 선택된 분지를 갖거나 갖지 않는 치환 또는 비치환의 것이고;
상기 정의된 R1은 치환될 경우, 예를 들면 비제한적으로 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 C1-25 알킬, 예를 들면 비제한적으로 메테닐, 프로페닐 또는 옥테닐과 같은 C1-25 알케닐, 예를 들면 비제한적으로 에티닐, 부티닐 또는 헥시닐과 같은 C1-25 알키닐, 예를 들면 비제한적으로 메톡시, 프로폭시 또는 부톡시와 같은 C1-25 알콕시, 예를 들면 비제한적으로 메텐옥시, 프로펜옥시 또는 옥텐옥시와 같은 C1-25 알켄옥시, 히드록시, 카르복시, 아미노, 예를 들면 비제한적으로 (N-메틸카르보닐)아미노와 같은 C1-25 (N-알킬카르보닐)아미노, 예를 들면 비제한적으로 (N-메틸카르보닐)-N-프로필아미노와 같은 C1-25 (N-알킬카르보닐)-N-알킬아미노, 예를 들면 비제한적으로 (N-메틸카르보닐프로필)아미노와 같은 C1-25 (N-알킬카르보닐알킬)아미노, 시아노, 니트로, 예를 들면 비제한적으로 아조벤젠과 같은 C6-30 아릴아조, 술포, 술피노, 술프히드릴, 예를 들면 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도와 같은 할로, 예를 들면 비제한적으로 플루오로메틸 또는 클로로프로필과 같은 C1-25 할로알킬, 트리플루오로메틸, 예를 들면 트리플루오로메틸프로필과 같은 C1-25 트리플루오로메틸알킬, 예를 들면 비제한적으로 페닐메틸과 같은 C6-30 아릴알킬, 예를 들면 비제한적으로 페닐 또는 나프틸과 같은 C6-30 아릴, 예를 들면 비제한적으로 N-메틸아미노와 같은 C1-25 N-알킬아미노, 예를 들면 비제한적으로 N-디메틸아미노와 같은 C1-25 N-디알킬아미노, 예를 들면 비제한적으로 (N-메틸-N-프로페닐)아미노와 같은 C1-25 (N-알킬-N-알케닐)아미노, 예를 들면 비제한적으로 N-디프로페닐아미노와 같은 C1-25 N-디알케닐아미노, 예를 들면 비제한적으로 프로필술포닐과 같은 C1-25 알킬술포닐, 예를 들면 비제한적으로 메틸술피닐과 같은 C1-25 알킬술피닐, 예를 들면 비제한적으로 메틸티오와 같은 C1-25 알킬티오, 히드라이도, 예를 들면 비제한적으로 시아노부틸과 같은 C1-25 시아노알킬, 예를 들면 비제한적으로 아세틸과 같은 C1-25 아실, 예를 들면 비제한적으로 메틸카르보닐옥시와 같은 C1-25 알킬카르보닐옥시, 니트로소, 예를 들면 비제한적으로 메톡시프로필과 같은 C1-25 알콕시알킬, 예를 들면 비제한적으로 메톡시카르보닐과 같은 C1-25 알콕시카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 히드록시부틸과 같은 C1-25 히드록시알킬, 티오카르복시, 예를 들면 비제한적으로 티오카르복시프로필과 같은 C1-25 티오카르복시알킬, 예를 들면 비제한적으로 부틸티오카르보닐과 같은 C1-25 알킬티오카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 메틸티오카르보닐에틸과 같은 C1-25 알킬티오카르보닐알킬, 예를 들면 비제한적으로 메톡시티오카르보닐과 같은 C1-25 알콕시티오카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 메톡시티오카르보닐프로필과 같은 C1-25 알콕시티오카르보닐알킬, 술파모일, 술핀아모일, 예를 들면 비제한적으로 N-메틸술파모일과 같은 C1-25 N-알킬술파모일, 예를 들면 비제한적으로 N-디프로필술파모일과 같은 C1-25 N-디알킬술파모일, 예를 들면 비제한적으로 N-프로필술핀아모일과 같은 C1-25 N-알킬술핀아모일, 예를 들면 비제한적으로 N-디메틸술핀아모일과 같은 C1-25 N-디알킬술핀아모일, 예를 들면 비제한적으로 술파모일메틸과 같은 C1-25 술파모일알킬, 예를 들면 비제한적으로 술핀아모일프로필과 같은 C1-25 술핀아모일알킬, 아미노카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 아미노카르보닐메틸과 같은 C1-25 아미노카르보닐알킬, 예를 들면 비제한적으로 N-프로필아미노카르보닐과 같은 C1-25 N-알킬아미노카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 N-디메틸아미노카르보닐과 같은 C1-25 N-디알킬아미노카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 프로폭시카르보닐아미노와 같은 C1-25 알콕시카르보닐아미노, 티오카바모일, 예를 들면 비제한적으로 티오카바모일프로필과 같은 C1-25 티오카바모일알킬, 예를 들면 비제한적으로 (N-메틸)티오카바모일과 같은 C1-25 (N-알킬)티오카바모일, 예를 들면 비제한적으로 (N-디메틸)티오카바모일과 같은 C1-25 (N-디알킬)티오카바모일, 아미노티오, 예를 들면 비제한적으로 프로필아미노티오와 같은 C1-25 알킬아미노티오, 예를 들면 비제한적으로 N-디메틸아미노티오와 같은 C1-25 N-디알킬아미노티오, 예를 들면 비제한적으로 포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카보시클릭 고리와 같은 C1-25 시클로알킬, 예를 들면 비제한적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카보시클릭 고리와 같은 C1-25 시클로알케닐, 예를 들면 비제한적으로 페녹시와 같은 C1-25 아릴옥시, 예를 들면 비제한적으로 시클로펜톡시와 같은 C1-25 시클로알콕시, 예를 들면 비제한적으로 시클로펜텐옥시와 같은 C1-25 시클로알켄옥시, 헤테로시클록시, C1-25 헤테로아릴옥시, 예를 들면 비제한적으로 피리딜, 피리디노, 모르폴리닐 또는 모르폴리노와 같은 C1-25 헤테로아릴, 헤테로시클릭 아민, 예를 들면 비제한적으로 피페리디노 또는 피페리디노술파모일과 같은 헤테로시클릭 아미드, N- 또는 S-옥소 및 N- 또는 S-티옥소로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
R2는 히드라이도, 예를 들면 비제한적으로 메틸, 프로필 또는 부틸과 같은 C1-10 알킬, 예를 들면 비제한적으로 메테닐, 프로페닐 또는 옥테닐과 같은 C1-10 알케닐, 예를 들면 에티닐, 부티닐 또는 헵티닐과 같은 C1-10 알키닐, 시아노, 예를 들면 비제한적으로 플루오로메틸, 클로로프로필 또는 플루오로옥틸과 같은 C1-10 할로알킬, 트리플루오로메틸, 예를 들면 비제한적으로 시클로헵틸 또는 시클로옥틸과 같은 C6-15 시클로알킬, 예를 들면 비제한적으로 시크로옥테닐 또는 시클로노네닐과같은 C6-15 시클로알케닐, 예를 들면 비제한적으로 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로티에닐, 4-피페리디닐, 2-피롤리디닐 또는 3-모르폴리닐과 같은 C6-15 헤테로시클릴, 예를 들면 비제한적으로 페닐 또는 나프틸과 같은 C6-30 아릴, 예를 들면 비제한적으로 푸라닐, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 인돌릴, 2-티에닐, 3-벤조푸라닐 또는 4-피리딜과 같은 C6-30 헤테로아릴, 할로, 니트로, 예를 들면 비제한적으로 메틸페닐 또는 프로필페닐과 같은 C6-30 알킬아릴, 예를 들면 비제한적으로 에톡시페닐 또는 부톡시나프틸과 같은 C6-30 알콕시아릴, 예를 들면 비제한적으로 메틸카르보닐 또는 프로필카르보닐과 같은 C1-15 알킬카르보닐, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 N-부틸아미노카르보닐 또는 N-프로필아미노카르보닐과 같은 C1-15 N-알킬아미노카르보닐 및 예를 들면 비제한적으로 메톡시카르보닐 또는 프로폭시카르보닐과 같은 C1-15 알콕시카르보닐로 구성되는 군에서 선택된 분지를 갖거나 갖지 않는 치환 또는 비치환의 것이고;
상기 정의된 R2는 R1에 대하여 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
R3는 히드라이도, 예를 들면 비제한적으로 메틸 또는 프로필과 같은 C1-12 알킬, 예를 들면 비제한적으로 에테닐 또는 부테닐과 같은 C1-12 알케닐, 예를 들면 비제한적으로 옥티닐 또는 헵티닐과 같은 C1-12 알키닐, 예를 들면 비제한적으로 메톡시프로필 또는 에톡시부틸과 같은 C1-20 알콕시알킬, 예를 들면 비제한적으로 메톡시프로페닐 또는 에톡시부테닐과 같은 C1-20 알콕시알케닐, 예를 들면 비제한적으로 메텐옥시프로필 또는 에텐옥시부틸과 같은 C1-20 알켄옥시알킬 및 예를 들면 메텐옥시메테닐 또는 에텐옥시프로페닐과 같은 C1-20 알켄옥시알케닐로 구성되는 군에서 선택된 분지를 갖거나 갖지 않는 치환 또는 비치환의 것이고;
상기 정의된 R3는 R1에 대하여 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
R4는 히드라이도, 예를 들면 비제한적으로 메틸 또는 부틸과 같은 C1-12 알킬, 예를 들면 비제한적으로 메테닐 또는 프로페닐과 같은 C1-12 알케닐, 예를 들면 비제한적으로 메티닐 또는 부티닐과 같은 C1-12 알키닐, 예를 들면 비제한적으로 메톡시프로필과 같은 C1-20 알콕시알킬, 예를 들면 비제한적으로 메톡시프로페닐과 같은 C1-20 알콕시알케닐, 예를 들면 메텐옥시프로필과 같은 C1-20 알켄옥시알킬, 예를 들면 메텐옥시프로페닐과 같은 C1-20 알켄옥시알케닐, 예를 들면 비제한적으로 페닐 또는 나프틸과 같은 C6-30 아릴, 예를 들면 비제한적으로 포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카보시클릭 고리와 같은 C6-30 시클로알킬, 예를 들면 비제한적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카보시클릭 고리와 같은 C6-30 시클로알케닐, 예를 들면 비제한적으로 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티에닐, 3-피페리디닐, 2-피롤리디닐 또는 3-모르폴리닐과 같은 C6-30 헤테로시클릴 및 예를 들면 비제한적으로 푸라닐, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 인돌릴, 3-티에닐, 2-벤조푸라닐 또는 4-피리딜과 같은 C6-30 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 분지를 갖거나 갖지 않는 치환 또는 비치환의 것이고;
상기 정의된 R4는 R1에 대하여 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
가장 바람직하게는, 상기 정의된 R1은 페닐, 벤조일, 2,6-디플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-페녹시페닐 및 2-티에닐로 구성되는 군에서 선택된다.
가장 바람직하게는, 상기 정의된 R2는 시아노, 시클로펜타닐, 페닐 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군에서 선택된다.
가장 바람직하게는, 상기 정의된 R3는 히드라이도 및 알킬로 구성되는 군에서 선택된다.
가장 바람직하게는, 상기 정의된 R4는 페닐, 시클로헥실 및 알킬로 구성되는 군에서 선택된다.
R3 및 R4가 피롤리디노, 페페리디노, 4-메틸피페리디노 및 모르폴리노로 구성되는 군에서 선택된 아미도 질소를 도입하는 헤테로시클릭 고리로 융합되는 것이 또한 바람직하다.
R3 및 R4가 헤테로시클릭 고리로 융합되는 경우, 이는 예를 들면 비제한적으로 위에 상술한 바와 같은 히드라이도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시알케닐, 알켄옥시알킬 또는 알켄옥시알케닐 등의 치환체를 또한 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 하기 화학식 (2)의 글리옥실로니트릴, 아릴-, O-카바모일 옥심을 들 수 있다:
본 발명의 추가의 작은 유기 화합물은 하기 화학식 (3)으로 일반적으로 표시된다:
상기 식에서, R6은 예를 들면 비제한적으로 페닐 또는 나프틸과 같은 C6-25 아릴, 예를 들면 비제한적으로 포화된 비시클릭 카보시클릭 또는 트리시클릭 카보시클릭 고리와 같은 C3-20 시클로알킬, 예를 들면 비제한적으로 불포화된 비시클릭 카보시클릭 또는 트리시클릭 카보시클릭 고리와 같은 C3-20 시클로알케닐, 예를 들면 비제한적으로 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티에닐, 4-피페리디닐, 2-피롤리니닐 또는 3-모르폴리닐과 같은 C3-30 헤테로시클릴, 예를 들면 비제한적으로 푸라닐, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 인돌릴, 3-티에닐, 2-벤조푸라닐 또는 4-피리딜과 같은 C6-30 헤테로아릴, 예를 들면 비제한적으로 페닐메틸과 같은 C6-30 아릴알킬, 예를 들면 비제한적으로 페닐티오프로필과 같은 C6-30 아릴티오알킬, 예를 들면 비제한적으로 페닐프로페닐과 같은 C6-30 아릴알케닐, 예를 들면 비제한적으로 페닐메티닐과 같은 C6-30 아릴알키닐, 예를 들면 비제한적으로 페녹시메틸과 같은 C6-30 아릴옥시알킬, 예를 들면 비제한적으로 페닐메트티오메틸과 같은 C6-30 아릴알킬티오알킬 및 예를 들면 비제한적으로 페닐프로폭시에틸과 같은 C6-30 아릴알콕시알킬로 구성되는 군에서 선택된 분지를 갖거나 갖지 않는 치환 또는 비치환의 것이고;
상기 정의된 R6은 치환될 경우, 히드록시, 카르복시, 아미노, 시아노, 니트로, 니트레이트, 예를 들면 비제한적으로 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 C1-25 알킬, 예를 들면 비제한적으로 메테닐, 프로페닐 또는 옥테닐과 같은 C1-25 알케닐, 예를 들면 비제한적으로 에티닐, 부티닐 또는 헥시닐과 같은 C1-25 알키닐, 예를 들면 비제한적으로 메톡시, 프로폭시 또는 부톡시와 같은 C1-25 알콕시, 예를 들면 비제한적으로 메텐옥시, 프로펜옥시 또는 옥텐옥시와 같은 C1-25 알켄옥시, 히드록시, 카르복시, 아미노, 예를 들면 비제한적으로 (N-메틸카르보닐)아미노와 같은 C1-25 (N-알킬카르보닐)아미노, 예를 들면 비제한적으로 (N-메틸카르보닐)-N-프로필아미노와 같은 C1-25 (N-알킬카르보닐)-N-알킬아미노, 예를 들면 비제한적으로 (N-메틸카르보닐프로필)아미노와 같은 C1-25 (N-알킬카르보닐알킬)아미노, 예를 들면 비제한적으로 아조벤젠과 같은 C6-30 아릴아조, 술포, 술피노, 술프히드릴, 예를 들면 비제한적으로 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도와 같은 할로, 예를 들면 비제한적으로 플루오로메틸 또는 클로로프로필과 같은 C1-25 할로알킬, 트리플루오로메틸, 예를 들면 트리플루오로메틸프로필과 같은 C1-25 트리플루오로메틸알킬, 예를 들면 비제한적으로 페닐메틸과 같은 C6-30 아릴알킬, 예를 들면 비제한적으로 페닐 또는 나프틸과 같은 C6-30 아릴, 예를 들면 비제한적으로 N-메틸아미노와 같은 C1-25 N-알킬아미노, 예를 들면 비제한적으로 N-디메틸아미노와 같은 C1-25 N-디알킬아미노, 예를 들면 비제한적으로 (N-메틸-N-프로페닐)아미노와 같은 C1-25 (N-알킬-N-알케닐)아미노, 예를 들면 비제한적으로 N-디프로페닐아미노와 같은 C1-25 N-디알케닐아미노, 예를 들면 비제한적으로 프로필술포닐과 같은 C1-25 알킬술포닐, 예를 들면 비제한적으로 메틸술피닐과 같은 C1-25 알킬술피닐, 예를 들면 비제한적으로 메틸티오와 같은 C1-25 알킬티오, 히드라이도, 예를 들면 비제한적으로 시아노부틸과 같은 C1-25 시아노알킬, 예를 들면 비제한적으로 아세틸과 같은 C1-25 아실, 예를 들면 비제한적으로 메틸카르보닐옥시와 같은 C1-25 알킬카르보닐옥시, 니트로소, 예를 들면 비제한적으로 메톡시프로필과 같은 C1-25 알콕시알킬, 예를 들면 비제한적으로 메톡시카르보닐과 같은 C1-25 알콕시카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 히드록시부틸과 같은 C1-25 히드록시알킬, 티오카르복시, 예를 들면 비제한적으로 티오카르복시프로필과 같은 C1-25 티오카르복시알킬, 예를 들면 비제한적으로 부틸티오카르보닐과 같은 C1-25 알킬티오카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 메틸티오카르보닐에틸과 같은 C1-25 알킬티오카르보닐알킬, 예를 들면 비제한적으로 메톡시티오카르보닐과 같은 C1-25 알콕시티오카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 메톡시티오카르보닐프로필과 같은 C1-25 알콕시티오카르보닐알킬, 술파모일, 술핀아모일, 예를 들면 비제한적으로 N-메틸술파모일과 같은 C1-25 N-알킬술파모일, 예를 들면 비제한적으로 N-디프로필술파모일과 같은 C1-25 N-디알킬술파모일, 예를 들면 비제한적으로 N-프로필술핀아모일과 같은 C1-25 N-알킬술핀아모일, 예를 들면 비제한적으로 N-디메틸술핀아모일과 같은 C1-25 N-디알킬술핀아모일, 예를 들면 비제한적으로 술파모일메틸과 같은 C1-25 술파모일알킬, 예를 들면 비제한적으로 술핀아모일프로필과 같은 C1-25 술핀아모일알킬, 아미노카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 아미노카르보닐메틸과 같은 C1-25 아미노카르보닐알킬, 예를 들면 비제한적으로 N-프로필아미노카르보닐과 같은 C1-25 N-알킬아미노카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 N-디메틸아미노카르보닐과 같은 C1-25 N-디알킬아미노카르보닐, 예를 들면 비제한적으로 프로폭시카르보닐아미노와 같은 C1-25 알콕시카르보닐아미노, 티오카바모일, 예를 들면 비제한적으로 티오카바모일프로필과 같은 C1-25 티오카바모일알킬, 예를 들면 비제한적으로 (N-메틸)티오카바모일과 같은 C1-25 (N-알킬)티오카바모일, 예를 들면 비제한적으로 (N-디메틸)티오카바모일과 같은 C1-25 (N-디알킬)티오카바모일, 아미노티오, 예를 들면 비제한적으로 프로필아미노티오와 같은 C1-25 알킬아미노티오, 예를 들면 비제한적으로 N-디메틸아미노티오와 같은 C1-25 N-디알킬아미노티오, 예를 들면 비제한적으로 포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카보시클릭 고리와 같은 C1-25 시클로알킬, 예를 들면 비제한적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카보시클릭 고리와 같은 C1-25 시클로알케닐, 예를 들면 비제한적으로 페녹시와 같은 C1-25 아릴옥시, 예를 들면 비제한적으로 시클로펜톡시와 같은 C1-25 시클로알콕시, 예를 들면 비제한적으로 시클로펜텐옥시와 같은 C1-25 시클로알켄옥시, 헤테로시클록시, C1-25 헤테로아릴옥시, 예를 들면 비제한적으로 피리딜, 피리디노, 모르폴리닐 또는 모르폴리노와 같은 C1-25 헤테로아릴, 헤테로시클릭 아민, 예를 들면 비제한적으로 피페리디노 또는 피페리디노술파모일과 같은 헤테로시클릭 아미드, N- 또는 S-옥소 및 N- 또는 S-티옥소로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
Y는 O 및 S로 구성되는 군에서 선택되고;
R7 기는 H 또는 C1-15 알킬로 구성되는 군에서 선택된 동일 또는 상이한 것일 수 있으며;
R8은 히드라이도, 트리플루오로메틸, 시아노, 예를 들면 비제한적으로 메틸 또는 부틸과 같은 C1-12 알킬, 예를 들면 비제한적으로 메테닐 또는 프로페닐과 같은 C1-12 알케닐, 예를 들면 비제한적으로 메티닐 또는 부티닐과 같은 C1-12 알키닐, 예를 들면 비제한적으로 메톡시, 프로폭시 또는 부톡시와 같은 C1-25 알콕시, 예를 들면 비제한적으로 메텐옥시, 프로펜옥시 또는 옥텐옥시와 같은 C1-25 알켄옥시, 예를 들면 비제한적으로 메틴옥시, 프로핀옥시 또는 옥틴옥시와 같은 C1-25 알킨옥시, 예를 들면 비제한적으로 메틸티오, 프로필티오 또는 옥틸티오와 같은 C1-25 알킬티오, 예를 들면 비제한적으로 메틸카르복시, 프로필카르복시 또는 옥틸카르복시와 같은 C1-25 알킬카르복시, 예를 들면 비제한적으로 메테닐카르복시, 프로페닐카르복시 또는 옥테닐카르복시와 같은 C1-25 알케닐카르복시, 예를 들면 비제한적으로 메티닐카르복시, 프로피닐카르복시 또는 옥티닐카르복시와 같은 C1-25 알키닐카르복시, 예를 들면 비제한적으로 아미노메틸, 아미노프로필 또는 아미노옥틸과 같은 C1-25 아미노알킬, 예를 들면 비제한적으로 프로필아미노메틸, 에틸아미노프로필 또는 부틸아미노옥틸과 같은 C1-25 알킬아미노알킬, 예를 들면 비제한적으로 디프로필아미노메틸, 디에틸아미노프로필 또는 디부틸아미노옥틸과 같은 C1-25 디알킬아미노알킬, 예를 들면 비제한적으로 페닐 또는 나프틸과 같은 C6-30 아릴, 예를 들면 비제한적으로 포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카보시클릭 고리와 같은 C6-30 시클로알킬, 예를 들면 비제한적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 카보시클릭 고리와 같은 C6-30 시클로알케닐, 예를 들면 비제한적으로 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티에닐, 3-피페리디닐, 2-피롤리디닐 또는 3-모르폴리닐과 같은 C6-30 헤테로시클릴, 예를 들면 비제한적으로 푸라닐, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 인돌릴, 3-티에닐, 2-벤조푸라닐 또는 4-피리딜과 같은 C6-30 헤테로아릴, 예를 들면 비제한적으로 페닐메틸 또는 나프틸프로필과 같은 C6-30 아릴알킬, 예를 들면 비제한적으로 포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 알킬화된 카보시클릭 고리와 같은 C6-30 시클로알킬알킬, 예를 들면 비제한적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 알킬화된 카보시클릭 고리와 같은 C6-30 시클로알케닐알킬, 예를 들면 비제한적으로 시클로펜틸카르복시와 같은 C6-30 시클로알킬카르복시, 예를 들면 비제한적으로 시클로펜테닐카르복시와 같은 C6-30 시클로알케닐카르복시, 예를 들면 비제한적으로 헤테로시클릴옥틸과 같은 C6-30 헤테로시클릴알킬, 예를 들면 비제한적으로 헤테로페닐메틸과 같은 C6-30 헤테로아릴알킬, 예를 들면 비제한적으로 나프틸카르복시와 같은 C6-30 아릴카르복시, C6-30 헤테로시클릴카르복시 및 예를 들면 비제한적으로 헤테로나프틸카르복시와 같은 C6-30 헤테로아릴카르복시로 구성되는 군에서 선택된 분지를 갖거나 갖지 않는 치환 또는 비치환의 것이고;
상기 정의된 R8는 R6에 대하여 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
R9는 또는 S(O)mR8의 기 중 어느 하나이고;
R10은 O, S, CH-NO2, N-NO2, N-S(O)2-CH3 및 N-CN으로 구성되는 군에서 선택되며;
Q는 NR8R8이고; 여기에서 R8 기는 헤테로시클릭 고리로 융합될 수 있고, 이는 또한 위에 상술한 바와 같이 예를 들면 비제한적으로 히드라이도, C1-12 알킬, C1-12 알케닐, C1-12 알키닐, C1-25 알콕시알킬, C1-25 알콕시알케닐, C1-25 알켄옥시알킬 또는 C1-25 알켄옥시알케닐과 같은 치환체를 포함할 수 있으며;
m은 3 미만의 정수이고;
n은 7 미만의 정수이다.
상기 화학식 (3)의 일반적 구조를 갖는 바람직한 분자는 예를 들면 비제한적으로 R6가 나프틸(알파- 또는 베타-) 또는 2,3-디클로로페닐이고, Y는 산소이며, R7 기가 둘 다 히드라이도이고, n이 2 또는 3이며, R8이 이소프로필이고 R9가 의 기인 분자를 포함한다.
(상기 식에서, R10은 산소이고 Q는 NR8R8이며, 여기에서 R8 기의 하나는 히드라이도이고 다른 하나는 히드라이도 또는 메틸이다.) 뿐만 아니라, 본 발명의 특정 분자는 상이한 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 상기 이성체가 각각 순수한 형태인 것과, 라세믹 혼합물을 포함하는 혼합물의 형태인 것을 둘 다 고려한다.
본 발명의 추가의 작은 유기 화합물은 하기 화학식 (4)로 일반적으로 표시된다:
상기 식에서, R6는 화학식 (3)에서 정의된 것과 동일하고, R6에 대하여 상기 정의된 것과 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
Y는 상기 화학식 (3)의 Y에 대하여 정의된 것과 동일하며;
R11은 히드라이도, C1-15의 분지쇄 또는 직쇄 알킬, 및 C1-15의 분지쇄 또는 직쇄 알케닐로 구성되는 군에서 선택되며;
R12는 히드라이도 및 C1-15 알킬로 구성되는 군에서 선택되고;
L은 니트레이트, YR13 및 NR8R9로 구성되는 군에서 선택되며;
R13은 C1-15 알킬, C1-15 알케닐, C1-15 알키닐, C1-15 할로알킬, 트리플루오로메틸 및 시아노메틸로 구성되는 군에서 선택되고;
R8은 화학식 (3)의 R8에 대하여 정의된 것과 동일하며 R8에 대하여 상기 정의된 것과 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
R9, R10, Q 및 m은 상기 화학식 (3)의 R9, R10, Q 및 m에 대하여 각각 정의한 것과 동일하며;
q는 5 미만의 정수이고;
t는 9 미만의 정수이다.
비고전적인 바이오이소스테레스(nonclassical bioisosteres)의 원리에 기초한 본 발명의 추가의 화합물이 하기 화학식 (5) 내지 (8)의 일반적 구조로 예시된다.
상기 식에서, W, Z, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (1)에서 상기 정의된 것과 같고;
U는 술피닐 또는 술포닐이며;
R5는 상기 화학식 (1)에서 R1의 치환체에 대하여 또한 정의된 바와 같이, 히드라이도, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 알콕시, 알켄옥시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알켄옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클록시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 어떤 작은 유기 화합물은 상이한 이성체 형태로, 특히, 화학식 (1) 내지 (8)에 기호 ""로 나타낸 옥심 질소-탄소 결합과 관련된 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 이성체를 각각 순수한 형태 및 라세믹 혼합물을 포함하는 혼합물로서 고려한다.
본 발명의 작은 유기 분자의 예는 비제한적으로 예를 들면 9-(테트라히드로-2'-푸릴)아데닌, 2',5'-디데옥시아데노신 및 미코나졸과 같은 아데닐릴 시클라아제(AC) 저해제, 비제한적으로 록시트로마이신, 플루오르화 이온, 브라디키닌, 프로게스테론, 엔도텔린, 바소프레신, 4-히드록시노넨알, 인터류킨-11, 안지오텐신 II, N-(6-아미노헥실)-5-클로로-1-나프탈렌술폰아미드 및 산화된 저밀도 지질단백과 같은 포스포리파아제 D (PLD) 활성화제, 예를 들면 비제한적으로 디올레일, 디옥타노일 및 1-스테아로일-2-아라키도닐-sn-글리세롤-3-포스페이트 등의 포스파디드 산과 같은 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 포스포디에스테라아제 (CAP) 활성화제, 티오포스파디드 산 및 알킬 에테르, 또는 에스테르 결합 및 피라지노일 구아니딘 대신 비닐 에테르 결합을 함유하는 포스파티드산 (PA)과 같은 포스파티드산 유사체, 예를 들면 비제한적으로 (N-[2-((p-브로모신나밀)아미노)에틸]-5-이소퀴놀린술폰아미드와 같은 단백질 키나아제 A 저해제, 예를 들면 비제한적으로 포타슘 비스퍼옥소(1,10-페난트롤린)옥소바나데이트 및 디포타슘 비스퍼옥소(피콜리네이트)옥소바나데이트와 같은 바나듐 염, 몰리브덴산염 옥소음이온, 텅스텐산염 옥소음이온 및 3,4-디히드록시-N-메틸-N-니트로소아닐린 및 3,6-디히드록시-N-메틸-N-니트로소아닐린과 같은 데포스타틴 등의 단백질 포스파타아제 저해제, 예를 들면 비제한적으로 프로프라놀롤, 테트라카인, 메파크린, 데스메틸이미프라민, 클로프로마진 및 데시프라민과 같은 포스파티데이트 포스포히드롤라아제 저해제/양이온성 양쪽친매성 물질, 예를 들면 비제한적으로 스핑고신-1-포스페이트와 같은 Rho 활성화제, 예를 들면 비제한적으로 2-테트라데실글리시드산, 5-(테트라데실옥시)-2-푸로산, 3-티아디카르복실산, 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐프로판온, 6,7-디히드로-5H-디벤즈[c,e]아제핀, N-2-n-부틸인다졸론, 4-페닐- 5,5-디카브에톡시-2-피롤리딘온, 4-(4-히드록시-3-요오도페녹시)3,5-디요오도히드로신남산, 1-메틸-4-피페리딜 비스(p-클로로페녹시)아세테이트, 2-[[1-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아미노]에탄올 벤조에이트 에스테르 및 5-메틸피라진카르복실산 4-옥시드와 같은 지질 저하제 또는 과지방단백혈증약, 및 예를 들면 비제한적으로 아세틸콜린에스테라아제 및 보체 단백질 1q와 같은 콘카나발린 A (Con A) 수용체 리간드를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
본 발명의 작은 유기 분자를 이하의 실시예에서 더욱 상세하게 기재한다.
실시예 1: 티오펩톨리드 기질의 가수분해를 측정하는 세포-기재 스크린 분석을 이용하여 검출된, 젤라티나아제 활성을 갖는 세포-관련된 성분의 발현 또는 활성을 증가시키는 작은 분자
A. MT-MMP에 기인한 세포-관련된 젤라티나아제 활성을 검출하기 위해 사용된 티오펩톨리드 분석
붉은털 원숭이 TM 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서, 둘베코(Dulbecco)의 변형된 이글즈(Eagles') 배지(DMEM) 및 1％ 송아지 혈청을 함유하는 15％ (v/v)의 소 태아 혈청 (FBS), 또는 1％ 이하의 FBS 또는 송아지 혈청과 문헌[Knedler and Ham, In Vitro Cellular and Dev. Biol. 23:481 (1987)]에 기재된 바와 같이 규정된 보충물인 내피 세포 성장 보충물로 보충된 MCDB 131과 같이 보다 낮은 혈청 함량으로 인하여 내피 세포에 더욱 적합한 배지와 같은 성장 배지 중에 적어도 2 주 동안 배양 및 유지시켰다. 분자 시험 2 일 전에, 상기 배지를 문헌[Schachtschabel and Binninger, Z.f. Gerontol. 26:243 (1993)]에 기재된 바와 같이 규정된 보충물을 함유하는 최소 필수 배지(Minimum Essential Medium, MEM)와 같은 규정된 무-혈청 배지로 대체하는데, 바람직하게는, 시험 화합물과 결합하거나 경쟁할 수 있는 간섭 물질이 없기 때문에, 그리고 TM 세포와 같은 내피-형 세포를 태생의 구조적 및 기능적 특징의 발현을 적정화하면서 안정하고 비증식적인 단일층으로 유지하는 능력 때문에, 규정된 보충물을 함유하는 MCDB 131과 같은 기본 배지를 이용하여 대체하였다. 구체적으로 명기되지 않는 한, 모든 시험 분자는 10 mg/ml의 최종 농도를 갖는 디메틸 술폭시드(DMSO) 중의 원액으로 제조되었다. 상기 원액은 -20℃의 데시케이터에서 보관되었다. 분자의 시험에 있어서, 상기 분자는 콘카나발린 A (Con A) 조절 배지(CACM)라고 불리우는 아메스(Ames') 배지를 기초로 하는 단순화된 배양 배지 중 0.3 μg/ml 및 15 μg/ml의 최종 농도로 희석되었다. 원숭이 TM 세포를 상기 시험 분자와 함께 48 시간 동안 항온처리하였다. CACM과 DMSO의 대조 배지 및 5 μg/ml의 Con A와 DMSO의 양성 대조를 나란히 수행하였다. 상기 항온처리 시간이 종료될 때, 실험 배지를 티오펩톨리드 분석 혼합물(50 mmol/L HEPES, 5 mmol/L CaCl2, 3.5 mmol/L KCl, 106 mmol/L NaCl, 0.02％ (v/v) Brij 35, pH 7.5)의 부분인 100 μL의 완충액으로 대체하였다. 다음 티올 시약(5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산 (DTNB), 20 배(20X) 농축된 DMSO 원액으로부터 1 mmol/L를 수득함)과 새로이 조합된 티오펩톨리드 기질(40 배(40X) 농축된 DMSO 원액으로부터, 1 mmol/L 최종 농도를 수득함)의 2배(2X) 농축한 혼합물 100 μL를 각 웰에 가하고 서서히 교반하면서 37℃에서 2 시간 동안 항온처리하였다.
항온처리 시간이 종료될 때, 분광광도계 플레이트 판독기를 이용하여, 세포가 없는 반응 혼합물을 함유하는 웰에 대한 공시험 값을 자동적으로 제한 후, 각각의 웰에 대하여 410 nm에서의 광학 밀도(OD)를 측정하였다. 각 시험 분자에 대하여 2-시간 종말 점에서 모든 농도에서 3 회 시험의 평균 OD를 계산하였다. 이 계산은 그 활성(효소의 촉매 성질) 또는 발현(작용성 분자의 수)으로 각각 동등하게 정의된 세포-연합된 MT-MMP 수준의 척도로 해석되었다. CACM 대조에 비교한 각 시료에 대한 OD의 백분율 차이는 각 시험 분자 또는 분자 조합의 MT-MMP 수준의 증가를 유도함에 있어 효용성을 반영한다. 종말점 OD 판독에 대한 대체법으로서, 흡광도 대 시간에 대해 데이터의 최선의 직선 적합도로부터 계산된, 반응 생성물의 출현의 평균 속도(평균 V)를 사용할 수 있다. 그렇게 함에 있어서, 측정은, 양호한 직선 적합도에 기여하지 못하여 통상적으로 삭제되는 첫번째 및 아마도 마지막 점을 포함하여 5 분마다 수행된다.
B. 작은 유기 분자의 관련된 MT-MMP 활성에 대한 시험:
TM 세포를 각각의 원액으로부터 항온 배지에 동시 첨가에 의해 분자 및 분자의 조합에 노출시켰다.
1. 피페리딜 카르보닐 니트릴 옥심 분자:
피페리딜 카르보닐 니트릴 옥심 분자를 그 전체로서 여기에 참고문헌으로 도입되는 미국 특허 제 4,453,974 호에 기재된 것과 같이 합성하였다. 시험된 분자로부터의 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
2. 아릴옥시디알킬우레아 분자:
아릴옥시디알킬우레아 분자를 그 전체로서 여기에 참고문헌으로 도입되는 미국 특허 제 5,021,429 호에 기재된 바와 같이 합성하였다. 시험된 분자로부터의 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
3. 구아나벤즈 분자:
구아나벤즈 분자는 시그마 알드리히 사(Sigma Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri)로부터 시판된다. 시험된 분자로부터의 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
4. 트리시클릭 분자:
트리시클릭 분자는 시그마 알드리히 사(Sigma Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri)로부터 시판된다. 시험된 분자로부터의 결과를 하기 표 4에 나타낸다.
MT-MMP에 대한 스크린 분석에서 OD의 음의 수치에 관해서는, 대조에서 약간의 색상 전개가 일어나서, 대조 OD 수치가 0 보다 높아 MT-MMP 발현의 구성적 수준을 반영하기 때문이다. 음의 값은 부분적으로 시험 화합물의 흡광도 성질로 인하여 410 nm에서의 OD의 판독에서 인위적인 간섭으로부터, 또는 웰 안의 세포의 소실로부터 마찬가지로 초래된다. 또한 시험 화합물을 특정 농도에서 48 시간 동안 항온처리하는 결과로서 MT-MMP 단백질 분자의 궁극적인 소실 또는 대조에 비하여 상기 MMP의 활성 감소가 있었을 수도 있다.
전술한 결과로부터 나타난 바와 같이, 특정의 구조적 특징이 활성을 위해 확실히 결정적이다: 1) 피페리딘 고리; 2) 카르보닐-옥심 골격; 3) 니트릴 작용기; 및 4) 니트릴과 같은 옥심 탄소에 부착된 방향족 고리. 마찬가지로, 상기 방향족 고리에 부착된 특정의 작용기가 화합물의 활성을 증가시킨다.
실시예 2: 티오펩톨리드 기질의 가수분해를 측정하는 세포-기재 스크린 분석을 이용하여 검출된, 서로와 조합되거나 렉틴 콘카나발린 A와 조합되어 사용될 경우 젤라티나아제 활성을 갖는 세포-관련된 성분의 증가된 발현 또는 활성에 대하여 상승 효과를 갖는 작은 분자
콘카나발린 A(Con A)는 세포 막 당단백질 상의 만노오스 기에 결합된다. 그 4가의 성질 때문에, Con A 결합은, 아마도 불균질한 응집물의 형태로, 상기 "수용체"의 올리고머화를 초래한다. Con A 자극은 Gel A 전구체를 활성화하는 부수적인 능력을 가지고 MT-MMP의 증가된 발현을 이끌어낸다. 효소도(zymographic) 밴드의 진폭에 의해서 및 티오펩톨리드 분석에 의해서 측정되는 상기 반응은 투여량-의존적이다. 따라서, 그 자체로서 활성이거나 활성이 아닐 수도 있는 작은 분자로 Con A 첨가 처리의 준-최대 투여량을 이용하는 공-활성화의 효과가 본 활성화 분석에서 측정된다.
A. MT-MMP에 기인한 세포-관련된 젤라티나아제 활성을 검출하기 위해 사용된 공-활성화 분석
공활성화 분석을 위해, 실시예 1에서 시험 화합물을 이용한 전술한 항온처리 예비 단계에 이어, 세포를 다음 프로토콜의 하나로 연속적으로 진행시켰다.
프로토콜 1. 세포를 24 시간 동안 특정 시험 화합물과 함께 항온처리하였다. 상기 항온처리 시간에 이어 24 시간의 항온처리 시간이 따르는데, 여기에서 상기 첫번째 시험 화합물을 함유하는 배양 배지를 5 μg/ml의 Con A를 함유하는 배지로 완전히 교체한다.
프로토콜 2. 세포를 24 시간 동안 특정의 첫번째 시험 화합물과 함께 항온처리한 다음, 두번째 48 시간 항온처리하는데 여기에서 상기 첫번째 시험 화합물을 함유하는 배지를 전술한 바와 같은 Con A, 또는 두번째 시험 화합물을 함유하는 배지로 완전히 교체한다.
프로토콜 3. 세포를 5 μg/ml의 Con A와 시험 화합물의 조합과 함께 48 시간 동안 항온처리한다.
5 μg/ml의 Con A를 함유하거나 함유하지 않는 두 대조예를 실시예 1에 기재된 것과 같이 나란히 진행시킨다. 상기 약품들과 함께 항온처리한 후, 세포를 실시예 1에서와 동등하게 처리하였다. OD 값을 CACM 대조와 비교하는 대신, 상기 결과를 Con A 만을 사용하는 시료 또는 상기 프로토콜 2에 기재된 하나의 시험 화합물과, 하기 표 5에 나타난 바와 같이 비교하였다.
분자 프로토콜 농도 μmol/L (달리 명시되지 않는 한 Con A 함유) 활성 (상기 Con A에 대한 ％ 증가율, 또는 달리 명시된 대로)
6 1 104.8 183.9
6 2 34.9 49.0
6 2 100.0 70.9
7 2 49.1 59.8
6 및 3 2 34.9:14.3 18.1 (상기 3에 대한 증가율임)
6 및 3 2 100.0:42.9 39.6 (상기 3에 대한 증가율임)
13 1 1.1 18.1
13 1 55.9 109.5
안구 세포에서 젤라티나아제 A의 활성을 증가시키기 위한 본 발명의 1종 이상의 작은 유기 분자를 투여하기 위한 편리한 형태는 다음의 하나 이상을 약제학적으로 허용되는 양으로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 통한 것이다:
1종 이상의 작은 유기 분자 또는 그 분자의 1종 이상의 수화물;
1종 이상의 작은 유기 분자 또는 그 분자의 1종 이상의 산 부가 염 (여기에서 적합한 산은 예를 들면 비제한적으로 할로겐화 수소산과 같은 무기 산, 아세트산과 같은 유기 산, 또는 용해성이 적거나 그들의 염에 대하여 서방 성질을 부여하는 파모산(pamoic acid)과 같은 산을 포함한다);
1종 이상의 작은 유기 분자 또는 그 분자의 1종 이상의 염기 부가 염 (여기에서 적합한 염은 수산화물, 탄산염, 중탄산염과 같은 무기 염기, 또는 알칼리 또는 알칼리토 금속의 알콕시드, 모노-, 디- 및 트리알킬아민, 알칸올아민, 알켄-디아민, 페닐알킬아민, 시클릭 포화 염기, 시클릭 불포화 염기 또는 사차 염을 형성하는 알킬아민과 같은 유기 염기로부터 형성된 것들을 포함한다).
그러한 염을 형성하는 유기 염기는 치료적으로 허용될 만한 적합한 분자 크기의 것이다. 본 발명에 따르는 산 및 염기 부가 염은 당업자에 의해 공지된 통상의 수단에 의해 제조된다.
이러한 약제학적으로 허용되는 조성물이 멸균 용액 또는 물이나 여타 수성 매질 중 현탁액으로 조제될 경우, 상기 조성물은 작용 부위 또는 눈 안에서 적정의 흡수, 분배, 방출 및(또는) 효능을 위해 pH가 적합하게 조절 및(또는) 완충되고 등장성이 적합하게 조절되도록 하는 생리적 염 용액을 또한 포함할 것이다.
그러한 약제학적으로 허용되는 조성물이 비-수성 용액 또는 현탁액으로 조제될 경우, 상기 조성물은 또한 오일, 유기 용매 또는 메틸 술폭시드를 포함할 것이다. 또한, 본 발명의 조성물은 당업자에게 공지된 바와 같은 중합체 따위의 생분해성 또는 비침식성 캡슐화 물질과 함께 공유적으로 또는 비공유적으로 조합된 시클로덱스트린, 세제 또는 기타 비독성의 약제학적 부형제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 작은 유기 화합물은 눈의 잔기둥 그물의 조직에 대한 전달 방법을 통해 녹내장을 치료하기 위해 투여된다. 본 발명의 1종 이상의 작은 유기 분자의 이와 같은 전달 방법은 예를 들면 비제한적으로 외부적으로 투여되는 점안액, 연고 또는 이식물의 투여, 용액, 현탁액 또는 서방성 이식물의 눈의 전방 또는 공막에의 주입 또는 삽입, 눈의 공막 표면 위에 외부적 투여 및(또는) 여과 외과술을 이용하는 경우와 같이 녹내장을 위한 수술 치료 시에 보조약 약제학적 처리로서의 투여를 포함한다. 다양한 투약 형태는 특정의 기간에 걸쳐 1회 또는 간헐적으로 수행되는 급성의 단기적 치료 스케쥴이 지속적인 치료법 대신 유용할 수 있도록 하는 단일 또는 다회 투여를 포함한다. 이러한 방식으로, 상기 화합물은 잔기둥 그물 및 인접한 구조를 통해 수액 유출의 증폭 정도의 변화를 수행하기에 유용할 수 있다.
본 발명의 특정의 구체적 구현예를 여기에 기재하였으나, 본 발명의 근본적인 개념의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변형이 가해질 수 있으며, 본 발명은 첨부된 청구항의 범위에 의해 나타낸 것 외에 여기에 기재된 특정 형태에 국한되지 않음이 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식의 화합물 및 그의 염을 치료적 유효량으로 포함하는, 안구 세포에서 젤라티나아제 A의 활성을 증가시키기 위한 약제학적 조성물.
    [상기 식에서, W는 산소, 황 및 C1-20 히드록실화 탄소 기로 구성되는 군에서 선택되고;
    Z는 산소 및 황으로 구성되는 군에서 선택되며;
    R1은 C6-25 아릴, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C3-30 헤테로시클릴, C6-30 헤테로아릴, C6-30 아릴옥시, C6-30 아릴알콕시, C6-30 아릴옥시카르보닐, C6-30 아릴아미노카르보닐, C6-30 아릴알킬, C6-30 아릴로일, C6-30 아릴알킬카르보닐, C6-30 아릴알콕시카르보닐, C6-30 아릴티오알킬, C6-30 아릴알케닐, C6-30 아릴알키닐, C6-30 아릴옥시알킬, C6-30 아릴알킬티오알킬, C6-30 아릴알콕시알킬, C6-30 아릴티오카르보닐, C6-30 아릴알킬아미노카르보닐, C6-30 N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, C6-30 N-아릴아미노술포닐, C6-30 N-아릴아미노술피닐, C6-30 아릴술포닐, C6-30 아릴술피닐, C6-30 아릴로일옥시, C6-30 아릴티오, C6-30 아릴알킬티오, C6-30 아릴아실옥시, C6-30 아릴알킬술포닐, C6-30 아릴알킬술피닐, C6-30 아릴알킬티오카르보닐, C6-30 N-알킬-N-아릴아미노술포닐, C6-30 N-알킬-N-아릴아미노술피닐, C6-30 아릴옥시카르보닐알킬카르보닐, C6-30 아릴로일티오 및 C6-30 아릴아실티오로 구성되는 군에서 선택된 분지를 갖거나 갖지 않는 치환 또는 비치환의 것이고;
    상기 정의된 R1은 치환될 경우, C1-25 알킬, C1-25 알케닐, C1-25 알키닐, C1-25 알콕시, C1-25 알켄옥시, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1-25 (N-알킬카르보닐)아미노, C1-25 (N-알킬카르보닐)-N-알킬아미노, C1-25 (N-알킬카르보닐알킬)아미노, 시아노, 니트로, C6-30 아릴아조, 술포, 술피노, 술프히드릴, 할로, C1-25 할로알킬, 트리플루오로메틸, C1-25 트리플루오로메틸알킬, C6-30 아릴알킬, C6-30 아릴, C1-25 N-알킬아미노, C1-25 N-디알킬아미노, C1-25 (N-알킬-N-알케닐)아미노, C1-25 N-디알케닐아미노, C1-25 알킬술포닐, C1-25 알킬술피닐, C1-25 알킬티오, 히드라이도, C1-25 시아노알킬, C1-25 아실, C1-25 알킬카르보닐옥시, 니트로소, C1-25 알콕시알킬, C1-25 알콕시카르보닐, C1-25 히드록시알킬, 티오카르복시, C1-25 티오카르복시알킬, C1-25 알킬티오카르보닐, C1-25 알킬티오카르보닐알킬, C1-25 알콕시티오카르보닐, C1-25 알콕시티오카르보닐알킬, 술파모일, 술핀아모일, C1-25 N-알킬술파모일, C1-25 N-디알킬술파모일, C1-25 N-알킬술핀아모일, C1-25 N-디알킬술핀아모일, C1-25 술파모일알킬, C1-25 술핀아모일알킬, 아미노카르보닐, C1-25 아미노카르보닐알킬 아미노카르보닐메틸, C1-25 N-알킬아미노카르보닐, C1-25 N-디알킬아미노카르보닐, C1-25 알콕시카르보닐아미노, 티오카바모일, C1-25 티오카바모일알킬, C1-25 (N-알킬)티오카바모일, C1-25 (N-디알킬)티오카바모일, 아미노티오, C1-25 알킬아미노티오, C1-25 N-디알킬아미노티오, C1-25 시클로알킬, C1-25 시클로알케닐, C1-25 아릴옥시, C1-25 시클로알콕시, C1-25 시클로알켄옥시, 헤테로시클록시, C1-25 헤테로아릴옥시, C1-25 헤테로아릴, 헤테로시클릭 아민, 헤테로시클릭 아미드, N- 또는 S-옥소 및 N- 또는 S-티옥소로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    R2는 히드라이도, C1-10 알킬, C1-10 알케닐, C1-10 알키닐, 시아노, C1-10 할로알킬, 트리플루오로메틸, C6-15 시클로알킬, C6-15 시클로알케닐, C6-15 헤테로시클릴, C6-30 아릴, C6-30 헤테로아릴, 할로, 니트로, C6-30 알킬아릴, C6-30 알콕시아릴, C1-15 알킬카르보닐, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-15 N-알킬아미노카르보닐 및 C1-15 알콕시카르보닐로 구성되는 군에서 선택된 분지를 갖거나 갖지 않는 치환 또는 비치환의 것이고;
    상기 정의된 R2는 R1에 대하여 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
    R3는 히드라이도, C1-12 알킬, C1-12 알케닐, C1-12 알키닐, C1-20 알콕시알킬, C1-20 알콕시알케닐, C1-20 알켄옥시알킬 및 C1-20 알켄옥시알케닐로 구성되는 군에서 선택된 분지를 갖거나 갖지 않는 치환 또는 비치환의 것이고;
    상기 정의된 R3는 R1에 대하여 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
    R4는 히드라이도, C1-12 알킬, C1-12 알케닐, C1-12 알키닐, C1-20 알콕시알킬, C1-20 알콕시알케닐, C1-20 알켄옥시알킬 및 C1-20 알켄옥시알케닐, C6-30 아릴, C6-30 시클로알킬, C6-30 시클로알케닐, C6-30 헤테로시클릴 및 C6-30 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택된 분지를 갖거나 갖지 않는 치환 또는 비치환의 것이고;
    상기 정의된 R4는 R1에 대하여 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.]
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 페닐, 벤조일, 2,6-디플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-페녹시페닐 및 2-티에닐로 구성되는 군에서 선택된 것인 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, R2가 시아노, 시클로펜타닐, 페닐 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군에서 선택된 것인 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, R3가 히드라이도 및 알킬로 구성되는 군에서 선택된 것인 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, R4가 페닐, 시클로헥실 및 알킬로 구성되는 군에서 선택된 것인 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, R3 및 R4가 헤테로시클릭 고리로 융합되어 있는 것인 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, R3 및 R4가 피롤리디노, 피페리디노, 4-메틸피페리디노 및 모르폴리노로 구성되는 군에서 선택된 헤테로시클릭 고리로 융합되어 있는 것인 약제학적 조성물.
  8. 하기 화학식의 화합물을 포함하는 군에서 선택된 화합물을 약제학적 유효량으로 포함하는, 안구 세포에서 젤라티나아제 A의 활성을 증가시키는 데 유용한 약제학적 조성물.
  9. 아데닐릴 시클라아제 저해제, 포스포리파아제 D 활성화제, 시클릭 아데노신 모노포스페이트 포스포디에스테라아제 활성화제, 단백질 키나아제 A 저해제, 단백질 포스파타아제 저해제, 몰리브덴산염 옥소음이온, 텅스텐산염 옥소음이온 및 데포스타틴(dephostatin), 포스파디데이트 포스포히드롤라아제 저해제/양이온성 양쪽친매성 물질(amphiphiles), Rho 활성화제, 지질 저하제 또는 과지방단백혈증약 및 콘카나발린 A 수용체 리간드로 구성되는 군에서 선택된 화합물을 약제학적으로 허용되는 양으로 포함하는, 안구 세포에서 젤라티나아제 A의 활성을 증가시키기 위한 약제학적 조성물.
  10. 9-(테트라히드로-2'-푸릴)아데닐, 2',5'-디데옥시아데노신, 미코나졸, 록시트로마이신, 플루오르화 이온, 브라디키닌, 프로게스테론, 엔도텔린, 바소프레신, 4-히드록시노넨알, 인터류킨-11, 안지오텐신 II, N-(6-아미노헥실)-5-클로로-1-나프탈렌술폰아미드, 산화된 저밀도 지질단백, 포스파티드산, 디올레오일, 디옥타노일, 1-스테아로일-2-아라키도닐-sn-글리세롤-3-포스페이트, 포스파티드산 유사체, 티오포스파티드산, 페닐알라닌, 피라지노일 구아니딘, (N-[2-((p-브로모신나밀)아미노)에틸]-5-이소퀴놀린술폰아미드, 바나듐 염, 포타슘 비스퍼옥소(1,10-페난트롤린)옥소바나데이트, 디포타슘 비스퍼옥소(피콜리네이트)옥소바나데이트, 몰리브덴산염 옥소음이온, 텅스텐산염 옥소음이온, 데포스타틴, 3,4-디히드록시-N-메틸-N-니트로소아닐린, 3,6-디히드록시-N-메틸-N-니트로소아닐린, 프로프라놀롤, 테트라카인, 메파크린, 데스메틸이미프라민, 클로르프로마진, 데시프라민, 스핑고신-1-포스페이트, 2-테트라데실글리시드산, 5-(테트라데실옥시)-2-푸로산, 3-티아디카르복실산, 3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐프로판온, 6,7-디히드로-5H-디벤즈[c,e]아제핀, N-2-n-부틸인다졸론, 4-페닐-5,5-디카브에톡시-2-피롤리딘온, 4-(4-히드록시-3-요오도페녹시)3,5-디요오도히드로신남산, 1-메틸-4-피페리딜 비스(p-클로로페녹시)아세테이트, 2-[[1-메틸-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아미노]에탄올 벤조에이트 에스테르, 5-메틸피라진카르복실산 4-옥시드, 아세틸콜린에스테라아제 및 보체 단백질 1q로 구성되는 군에서 선택된 화합물을 약제학적으로 허용되는 양으로 포함하는, 안구 세포에서 젤라티나아제 A의 활성을 증가시키기 위한 약제학적 조성물.
  11. 하기 화학식의 화합물을 포함하는, 안구 세포에서 젤라티나아제 A의 활성을 증가시키기 위한 약제학적 조성물.
    [상기 식에서, R6은 C6-25 아릴, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C3-30 헤테로시클릴, C6-30 헤테로아릴, C6-30 아릴알킬, C6-30 아릴티오알킬, C6-30 아릴알케닐, C6-30 아릴알키닐, C6-30 아릴옥시알킬, C6-30 아릴알킬티오알킬 및 C6-30 아릴알콕시알킬로 구성되는 군에서 선택된 분지를 갖거나 갖지 않는 치환 또는 비치환의 것이고;
    상기 정의된 R6은 치환될 경우, 히드록시, 카르복시, 아미노, 시아노, 니트로, 니트레이트, C1-25 알킬, C1-25 알케닐, C1-25 알키닐, C1-25 알콕시, C1-25 알켄옥시, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1-25 (N-알킬카르보닐)아미노, C1-25 (N-알킬카르보닐)-N-알킬아미노, C1-25 (N-알킬카르보닐알킬)아미노, C6-30 아릴아조, 술포, 술피노, 술프히드릴, 할로, C1-25 할로알킬, C1-25 트리플루오로메틸알킬, C6-30 아릴알킬, C6-30 아릴, C1-25 N-알킬아미노, C1-25 N-디알킬아미노, C1-25 (N-알킬-N-알케닐)아미노, C1-25 N-디알케닐아미노, C1-25 알킬술포닐, C1-25 알킬술피닐, C1-25 알킬티오, 히드라이도, C1-25 시아노알킬, C1-25 아실, C1-25 알킬카르보닐옥시, 니트로소, C1-25 알콕시알킬, C1-25 알콕시카르보닐, C1-25 히드록시알킬, 티오카르복시, C1-25 티오카르복시알킬, C1-25 알킬티오카르보닐, C1-25 알킬티오카르보닐알킬, C1-25 알콕시티오카르보닐, C1-25 알콕시티오카르보닐알킬, 술파모일, 술핀아모일, C1-25 N-알킬술파모일, C1-25 N-디알킬술파모일, C1-25 N-알킬술핀아모일, C1-25 N-디알킬술핀아모일, C1-25 술파모일알킬, C1-25 술핀아모일알킬, 아미노카르보닐, C1-25 아미노카르보닐알킬, C1-25 N-알킬아미노카르보닐, C1-25 N-디알킬아미노카르보닐, C1-25 알콕시카르보닐아미노, 티오카바모일, C1-25 티오카바모일알킬, C1-25 (N-알킬)티오카바모일, C1-25 (N-디알킬)티오카바모일, 아미노티오, C1-25 알킬아미노티오, C1-25 N-디알킬아미노티오, C1-25 시클로알킬, C1-25 시클로알케닐, C1-25 아릴옥시, C1-25 시클로알콕시, C1-25 시클로알켄옥시, 헤테로시클록시, C1-25 헤테로아릴옥시, C1-25 헤테로아릴, 헤테로시클릭 아민, 헤테로시클릭 아미드, N- 또는 S-옥소 및 N- 또는 S-티옥소로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    Y는 O 및 S로 구성되는 군에서 선택되고;
    R7 기는 H 또는 C1-15 알킬로 구성되는 군에서 선택된 동일 또는 상이한 것일 수 있으며;
    R8은 히드라이도, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-12 알킬, C1-12 알케닐, C1-12 알키닐, C1-25 알콕시, C1-25 알켄옥시, C1-25 알킨옥시, C1-25 알킬티오, C1-25 알킬카르복시, C1-25 알케닐카르복시, C1-25 알키닐카르복시, C1-25 아미노알킬, C1-25 알킬아미노알킬, C1-25 디알킬아미노알킬, C6-30 아릴, C6-30 시클로알킬, C6-30 시클로알케닐, C6-30 헤테로시클릴, C6-30 헤테로아릴, C6-30 아릴알킬, C6-30 시클로알킬알킬, C6-30 시클로알케닐알킬, C6-30 시클로알킬카르복시, C6-30 시클로알케닐카르복시, C6-30 헤테로시클릴알킬, C6-30 헤테로아릴알킬, C6-30 아릴카르복시, C6-30 헤테로시클릴카르복시 및 C6-30 헤테로아릴카르복시로 구성되는 군에서 선택된 분지를 갖거나 갖지 않는 치환 또는 비치환의 것이고;
    상기 정의된 R8는 R6에 대하여 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
    R9는 또는 S(O)mR8의 기 중 어느 하나이고;
    R10은 O, S, CH-NO2, N-NO2, N-S(O)2-CH3 및 N-CN으로 구성되는 군에서 선택되며;
    Q는 NR8R8이고;
    m은 3 미만의 정수이며;
    n은 7 미만의 정수이다.]
  12. 제 11 항에 있어서, R6가 나프틸 또는 2,3-디클로로페닐이고, Y는 산소이며, 두 R7 기가 모두 히드라이도이고, n은 2 또는 3이며, R8은 이소프로필이고, R9는 의 기이며, R10은 산소이고, Q는 NR8R8(하나의 R8 기는 히드라이도이고 다른 하나는 히드라이도 또는 메틸임)인 약제학적 조성물.
  13. 하기 화학식의 화합물을 약제학적 유효량으로 포함하는, 안구 세포에서 젤라티나아제 A의 활성을 증가시키기 위한 약제학적 조성물.
    [상기 식에서, R6은 C6-25 아릴, C3-20 시클로알킬, C3-20 시클로알케닐, C3-30 헤테로시클릴, C6-30 헤테로아릴, C6-30 아릴알킬, C6-30 아릴티오알킬, C6-30 아릴알케닐, C6-30 아릴알키닐, C6-30 아릴옥시알킬, C6-30 아릴알킬티오알킬 및 C6-30 아릴알콕시알킬로 구성되는 군에서 선택된 분지를 갖거나 갖지 않는 치환 또는 비치환의 것이고;
    R6은 치환될 경우, 히드록시, 카르복시, 아미노, 시아노, 니트로, 니트레이트, C1-25 알킬, C1-25 알케닐, C1-25 알키닐, C1-25 알콕시, C1-25 알켄옥시, 히드록시, 카르복시, 아미노, C1-25 (N-알킬카르보닐)아미노, C1-25 (N-알킬카르보닐)-N-알킬아미노, C1-25 (N-알킬카르보닐알킬)아미노, C6-30 아릴아조, 술포, 술피노, 술프히드릴, 할로, C1-25 할로알킬, 트리플루오로메틸, C1-25 트리플루오로메틸알킬, C6-30 아릴알킬, C6-30 아릴, C1-25 N-알킬아미노, C1-25 N-디알킬아미노, C1-25 (N-알킬-N-알케닐)아미노, C1-25 N-디알케닐아미노, C1-25 알킬술포닐, C1-25 알킬술피닐, C1-25 알킬티오, 히드라이도, C1-25 시아노알킬, C1-25 아실, C1-25 알킬카르보닐옥시, 니트로소, C1-25 알콕시알킬, C1-25 알콕시카르보닐, C1-25 히드록시알킬, 티오카르복시, C1-25 티오카르복시알킬, C1-25 알킬티오카르보닐, C1-25 알킬티오카르보닐알킬, C1-25 알콕시티오카르보닐, C1-25 알콕시티오카르보닐알킬, 술파모일, 술핀아모일, C1-25 N-알킬술파모일, C1-25 N-디알킬술파모일, C1-25 N-알킬술핀아모일, C1-25 N-디알킬술핀아모일, C1-25 술파모일알킬, C1-25 술핀아모일알킬, 아미노카르보닐, C1-25 아미노카르보닐알킬, C1-25 N-알킬아미노카르보닐, C1-25 N-디알킬아미노카르보닐, C1-25 알콕시카르보닐아미노, 티오카바모일, C1-25 티오카바모일알킬, C1-25 (N-알킬)티오카바모일, C1-25 (N-디알킬)티오카바모일, 아미노티오, C1-25 알킬아미노티오, C1-25 N-디알킬아미노티오, C1-25 시클로알킬, C1-25 시클로알케닐, C1-25, C1-25 시클로알콕시, C1-25 시클로알켄옥시, 헤테로시클록시, C1-25 헤테로아릴옥시, C1-25 헤테로아릴, 헤테로시클릭 아민, 헤테로시클릭 아미드, N- 또는 S-옥소 및 N- 또는 S-티옥소로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    Y는 O 및 S로 구성되는 군에서 선택되고;
    R11은 히드라이도, C1-15의 분지쇄 또는 직쇄 알킬, 및 C1-15의 분지쇄 또는 직쇄 알케닐로 구성되는 군에서 선택되며;
    R12는 히드라이도 및 C1-15 알킬로 구성되는 군에서 선택되고;
    L은 니트레이트, YR13 및 NR8R9로 구성되는 군에서 선택되며;
    R13은 C1-15 알킬, C1-15 알케닐, C1-15 알키닐, C1-15 할로알킬, 트리플루오로메틸 및 시아노메틸로 구성되는 군에서 선택되고;
    R8은 히드라이도, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-12 알킬, C1-12 알케닐, C1-12 알키닐, C1-25 알콕시, C1-25 알켄옥시, C1-25 알킨옥시, C1-25 알킬티오, C1-25 알킬카르복시, C1-25 알케닐카르복시, C1-25 알키닐카르복시, C1-25 아미노알킬, C1-25 알킬아미노알킬, C1-25 디알킬아미노알킬, C6-30 아릴, C6-30 시클로알킬, C6-30 시클로알케닐, C6-30 헤테로시클릴, C6-30 헤테로아릴, C6-30 아릴알킬, C6-30 시클로알킬알킬, C6-30 시클로알케닐알킬, C6-30 시클로알킬카르복시, C6-30 시클로알케닐카르복시, C6-30 헤테로시클릴알킬, C6-30 헤테로아릴알킬, C6-30 아릴카르복시, C6-30 헤테로시클릴카르복시 및 C6-30 헤테로아릴카르복시로 구성되는 군에서 선택된 분지를 갖거나 갖지 않는 치환 또는 비치환의 것이고;
    상기 정의된 R8는 R6에 대하여 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
    R9는 또는 S(O)mR8의 기 중 어느 하나이고;
    R10은 O, S, CH-NO2, N-NO2, N-S(O)2-CH3 및 N-CN으로 구성되는 군에서 선택되며;
    Q는 NR8R8이고;
    m은 3 미만의 정수이며;
    q는 5 미만의 정수이고;
    t는 9 미만의 정수이다.]
  14. 피페리딜 카르보닐 니트릴 옥심 분자, 아릴옥시디알킬우레아 분자, 구아나벤즈 분자 및 트리시클릭 분자로 구성되는 군에서 선택된, 안구 세포에서 젤라티나아제 A의 활성을 증가시키기 위한 약제학적으로 허용되는 조성물.
  15. 1종 이상의 작은 유기 분자 또는 상기 분자의 1종 이상의 수화물을, 안구 세포에서 젤라티나아제 A의 활성을 증가시키기 위한 치료학적 유효량으로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  16. 1종 이상의 작은 유기 분자 또는 상기 분자의 1종 이상의 산 부가염을, 안구 세포에서 젤라티나아제 A의 활성을 증가시키기 위한 치료학적 유효량으로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  17. 1종 이상의 작은 유기 분자 또는 상기 분자의 1종 이상의 염기 부가염을, 안구 세포에서 젤라티나아제 A의 활성을 증가시키기 위한 치료학적 유효량으로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  18. 제 15 내지 17 항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적으로 허용되는 조성물을 멸균의 수성 또는 비수성 용액으로 조제하고;
    상기 용액을 눈 위에 또는 눈 안에 투여하는 것을 포함하는, 상기 조성물의 투여 방법.
  19. 제 15 내지 17 항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적으로 허용되는 조성물을 안구 이식물의 형태로 제공하고;
    상기 안구 이식물을 눈 안에 이식하는 것을 포함하는, 상기 조성물의 투여 방법.
KR1020057005205A 2002-09-27 2003-09-19 안구 세포 내 젤라티나아제 ａ의 활성을 증가시키는 작은유기 분자 KR20050057581A (ko)

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