KR19990037347A - 골관절염 및 그밖의 매트릭스 메탈로프로테이나제-매개 장애를치료하기 위한 매트릭스 메탈로프로테이나제-13 선택적 억제제를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents
골관절염 및 그밖의 매트릭스 메탈로프로테이나제-매개 장애를치료하기 위한 매트릭스 메탈로프로테이나제-13 선택적 억제제를 포함하는 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 골관절염 및 그밖의 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)-매개 장애를 치료하거나 예방하기 위한 매트릭스 메탈로프로테이나제-13 선택적 약제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제-1에 비해 매트릭스 메탈로프로테이나제-13에 대한 선택성을 나타내는 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 골관절염, 류마티스성 관절염 및 암의 치료 또는 예방에 유용하다.
골관절염 및 류마티스성 관절염은 연골의 손상 및 관절 작용의 손실을 특징으로 하며, 결국에는 관절을 교환하여야 하는 관절 질환이다. 이러한 관절 질환에서의 일반적인 생화학적 결과중의 하나는 타입 II 콜라겐인 우위 관절 연골 콜라겐이 손상되어 후속적으로는 손실된다는 점이다. 타입 II 콜라겐은 단백질분해성 절단에 상당한 내성이 있으며, 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)의 콜라게나제는 정상적인 연골에 존재하는 천연의 나선형 타입 II 콜라겐을 절단하는 능력을 갖는 포유동물의 유일한 효소이다.
3가지의 타입 II 콜라겐을 분해하는 매트릭스 메탈로프로테이나제는 MMP-1, MMP-8 및 MMP-13으로 현재 공지되어 있다. 이러한 매트릭스 메탈로프로테이나제는 각각 콜라게나제 1, 콜라게나제 2 및 콜라게나제 3으로 공지되어 있다. 매크릭스 메탈로프로테이나제-1인 콜라게나제-1은 골관절염 연골 및 활막을 포함하는 광범위한 연결 조직에 의해 신체내에서 발현된다(미첼(Mitchell) 등의 문헌[J. Clin. Invest., 97, 761-768(1996)] 및 월페(Wolfe) 등의 문헌[Arthritis Rheum., 36, 1540-1547(1993)] 참고). 매트릭스 메탈로프로테이나제-8인 콜라게나제-2는 초기에는 호중구에 의해 독점적으로 발현되는 것으로 생각되었다. 그러나, 최근의 증거들은 소량의 MMP-8 mRNA 및 단백질이 인간 연골에 존재함을 증명하며, 이것은 이러한 효소가 어그리캔(aggrecan) 분해에 참여할 수도 있음을 제안하고 있다(츄빈스카야(Chubinskaya) 등의 문헌[Lab., Invest., 74, 232-240(1993)] 참고 및 콜(Cole) 등의 문헌[J. Biol. Chem., 271, 11023-11026(1996)] 참고). 매트릭스 메탈로프로테이나제-13인 콜라게나제-3은 전흉부 암 세포주에서 처음으로 보고되었으며, 발견된 이러한 부류중 가장 최근의 것이다(프레이예(Freije) 등의 문헌[J. Biol. Chem., 269, 16766-16773(1994)] 참고). 본 발명의 발명자는 인간 골관절염 연골로부터 콜라게나제-3을 독립적으로 클로닝하고 이러한 새로운 매트릭스 메탈로프로테이나제가 인간 골관절염 연골에서 상당한 수준으로 발혐됨을 증명하였다(미첼 등의 문헌[J. Clin. Invest., 97, 761-768(1996)] 참고).
매트리스 메탈로프로테이나제 억제제, 즉 MMP-1, MMP-8 및 MMP-13을 포함하는 MMP를 폭넓게 억제하는 화합물이 공지되어 있으며, 이것은 비선택적 MMP 억제제가 시험관내 연골 이식 시스템에서 연골 콜라겐 분해를 차단하는 것을 증명하는데 사용되고 있다(닉슨(Nixon) 등의 문헌[lnt. J. Tiss. React., 13, 237-243(1991)]; 미첼 등의 문헌[Annals. New York Acad Sci., 732, 395-397(1994)]; 및 모르트(Mort) 등의 문헌[Matrix., 13, 95-102(1993)] 참고).
최근까지, MMP-1은 연골 및 그밖의 연결 조직에서 발현되는 것으로 공지된 유일한 콜라게나제였고, 결과적으로 대부분의 콜라게나제 연구의 주제가 되어왔다. 전술한 바와 같이, 포괄적인 조직 분포 연구는, MMP-1이 피부, 잇몸, 반월판(meniscus), 건 및 인대과 같은 특히 연결 조직 콜라겐 항상성내에 포함되는 다수의 조직에 의해 발현될 수 있음을 증명하였다.
현재 본 발명의 발명자는 MMP-1과는 대조적으로 MMP-13은 임의의 이러한 조직(예: 피부, 잇몸, 반월판, 건 및 인대)에서, MMP-1이 실질적으로 상향조절되는 조건(예: 인터류킨(interleukin)-1의 자극)에서도 발현되지 않음을 발견하였다. MMP-13이 상당히 발현하는 유일한 조직은 연골이다.
게다가, 본 발명의 발명자는 시험관내 콜라게나제-3이 콜라게나제-1보다 타입 II 콜라겐에 대해 10배 보다 큰 활성을 가짐을 증명하였다(문헌[J. Clin. Invest., 상동] 참고). 그러나, 두가지 요소는, 생체내에서 이미 명확히 밝혀져 있는 메타키즘에 의해 활성종으로 전환하는 활성 전 형태로 존재하기 때문에, 콜라게나제의 시험관내 활성이 각각 이러한 약제의 생물학적 역할의 필수적인 표시는 아니다. 따라서, MMP-1에 비해 MMP-13에 대한 선택성을 갖는 화합물이 타입 II 콜라겐 분해를 줄인다는 것을 증명하는 결과가 있다면, 이러한 선택적 억제제가 골관절염 및 그밖의 매트릭스 메탈로프로테이나제 매개 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다고 결론내릴 수 있을 것이다.
본 발명의 발명자는 놀랍게도 콜라게나제-1 및 콜라게나제-3이 활성 연골에 존재하는 경우에도, 콜라게나제-1에 비해 콜라게나제-3에 대한 특이성을 갖는 억제제가 콜라게나제-3을 억제하지만 콜라게나제-1을 억제하지 않는 농도에서 실질적으로 모든 타입 II 콜라겐의 분해를 차단함을 발견하였다. 당 분야의 숙련자라면 MMP-13 선택적 억제제가 콜라겐 분해에 어떠한 영향도 미치지 않거나 단지 부분적인 영향만을 미친다는 것으로 실질적으로 예상하기 때문에, 이것은 놀라운 것이다. MMP-1은 연골에서 기본적인 콜라겐 분해 효소라고 여겨지고 따라서 비억제된 MMP-1은 계속 콜라겐을 분해할 것으로 예상되기 때문에 그러하다. 그러나 하기와 같은 결과는 이것이 사실이 아님을 증명한다.
게다가, 매리매스태트(marimastat) 비선택적 MMP-1 및 MMP-13의 억제제에 대한 최근의 임상 결과는, MMP-1의 전신성 억제에 의한 정상적인 연결 조직의 콜라겐 전환의 억제로 인한 과량의 사용량과 관련된 연결 조직의 부작용을 밝혔다(문헌[Proceeding of ASCO, 15, 490 (1996)] 참고). 이러한 연결 조직 독성은 MMP-1/MMP-3 억제제의 치료학적 용도를 상당히 제한한다. 조직 분포 연구를 기본으로, MMP-13은 연골에서만 거의 독점적으로 발현되는 반면, MMP-1은 폭넓게 발현되기 때문에, MMP-13의 전신성 억제는 비선택적 MMP-1/MMP-13 억제제의 사용을 제한하는 연결 조직 독성을 일으키지 않음을 예상할 수 있다. 따라서, 상기에서 제시한 콜라게나제 억제 결과와 함께 참고하면, 본 발명의 발명자는 MMP-1 활성에 비해 MMP-13 활성을 갖는 화합물이 전신성 연결 조직 독성을 발생시키지 않으면서 연골 콜라겐 분해에 대해 놀랍도록 우수한 억제제임을 발견하였다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 즉 매트릭스 메탈로프로테이나제-1, 매트릭스 메탈로프로테이나제-8 및 매트릭스 메탈로프로테이나제-13을 광범위하게 억제하는 약제가 문헌에 기술되어 있다. 구체적으로 1996년 10월 24일자로 공개된 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 96/33172 호 및 1996년 3월 7일자로 공개된 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 96/27583 호는 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 하이드록삼산에 관한 것이다.
1995년 6월 7일자로 출원된 PCT 국제출원 제 PCT/US95/07166 호(1996년 5월 20일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/017850 호에 해당함)는 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 그밖의 하이드록삼산에 관한 것이다.
1996년 7월 12일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/021,652 호; 1996년 8월 23일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/024,675 호; 1996년 7월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/021,959 호; 1997년 2월 11일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/037,600 호; 1997년 2월 7일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/037,402 호; 1997년 2월 3일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/036,857 호 및 1997년 1월 6일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/034,535 호는 또한 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 그밖의 하이드록삼산, 글루타르아미드 또는 포스피네이트에 관한 것이다.
1994년 7월 13일자로 공개된 유럽 특허 출원 제 606,046 호는 아릴 설폰아미도 치환된 하이드록삼산에 관한 것으로 이것이 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서 유용함을 설명한다.
1990년 5월 31일자로 공개된 PCT 국제출원 공개공보 제 WO 90/05719 호는 그밖의 하이드록삼산에 관한 것이고 이것은 MMP 억제제로서 유용함을 설명한다.
1997년 6월 25일자로 공개된 유럽 특허 공개공보 제 780,386 호는 신규한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제에 관한 것이다. 저자는 콜라게나제의 조직 분포를 기본으로 하여, 콜라게나제-3이 연골 콜라겐 매트릭스의 분해에 주요한 참여자이고, 따라서 콜라게나제-1에 비해 콜라게나제-3에 대해 선택적 억제제가 관절염과 같은 연골 침식에 관련된 질병 치료에 바람직하다고 기술하였다. 그러나, 이러한 용도에 있어서의 조직 분포 결과는 매우 제한적이고 MMP-1의 공지된 생성자인 다수의 연결 조직을 포함하지 않았다. 게다가, MMP-1에 비해 MMP-13에 대해 선택성이 있는 억제제가 연골 콜라겐 분해를 억제한다는 어떠한 증거도 없었다.
1996년 7월 18일자로 공개된 독일 특허출원 공개공보 제 19,501,032 호는 콜라제나게-3을 불활성화시킴으로써 류마티스성 장애를 치료하는 것을 청구하였다. 저자는 콜라게나제-3이 사실상 억제된다는 것을 제시하는 어떠한 결과도 제공하지 않았다.
본 발명은, MMP-1에 비해 MMP-13에 대해 선택성이 있어서 전신성 연결 조직 독성을 발생시키지 않으면서 포유동물의 골관절염 및 그밖의 매트릭스 메탈로프로테이나제-매개 장애를 치료하거나 예방할 수 있는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은, 콜라게나제-3을 억제하기에 효과적인 양의 콜라게나제-3 선택적 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 콜라게나제-1에 비해 콜라게나제-3을 선택적으로 억제함으로써 (바람직하게는 전신성 연결 조직 독성을 발생시키지 않고) 치료하거나 예방할 수 있는 포유동물, 바람직하게는 인간의 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 콜라게나제-3을 억제하기에 효과적인 양의 콜라게나제-3 선택적 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, (바람직하게는 전신성 연결 조직 독성이 발생하지 않고) 포유동물, 바람직하게는 인간의 골관절염을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 콜라게나제-3을 억제하기에 효과적인 양의, 하기 화합물들로 구성된 그룹에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유 동물, 바람직하게는 인간의 골관절염을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다:
1-{[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-피리딘-3-일메틸-아미노}-사이클로펜탄카복실산,
2-{[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-피리딘-3-일메틸-아미노}-N-하이드록시-2-메틸-프로피온아미드,
(4-벤질-벤질)-[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-6-페녹시-헥실]-포스핀산],
2-아미노-3-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-N-하이드록시-프로피온아미드,
N-하이드록시-2-[(4-벤질옥시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-아세트아미드,
(4-벤질-벤질)-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸카바모일-에틸카바모일]-6-페녹시-헥실}-포스핀산,
3-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-2,N-디하이드록시-프로피온아미드,
2-{1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-사이클로부틸}-2,N-디하이드록시-아세트아미드,
3-(4-페녹시벤젠설포닐)-7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 하이드록시아미드,
2-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐-아미노]-N-하이드록시-2-메틸-프로피온아미드,
1-[4-(4-플루오로벤질옥시)-벤젠설포닐]-2-하이드록시카바모일-피페리딘-4-카복실산,
4-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)에틸]-4-옥소부티르산,
4-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산 하이드록시아미드,
(S)-α-[2-(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소에틸]-1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-부탄산,
4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복사미드) 및
3-(S)-N-하이드록시-4-(4-((피리드-4일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카복사미드.
MMP-13/MMP-1 선택비가 공지되어 있지 않은 콜라게나제 억제제는 당 분야에 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다. 구체적으로, 광범위한 활성을 갖는 콜라게나제 억제제 및 이것의 제조 방법은 1996년 10월 24일자로 공개된 PCT 국제출원 공개공보 제 WO 96/33172 호및 1996년 3월 7일자로 공개된 PCT 국제출원 공개공보 제 WO 96/27583 호; 1995년 6월 7일자로 출원된 PCT 국제출원 제 PCT/US95/07166 호(1996년 5월 20일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/017,850 호에 해당함); 1995년 6월 6일자로 출원된 PCT 국제출원 제 PCT/IB95/00427 호; 1996년 7월 12일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/021,652 호; 1996년 8월 23일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/024,675 호; 1996년 7월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/021,959 호; 1997년 2월 11일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/037,600 호; 1997년 2월 7일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/037,402 호; 1997년 2월 3일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/036,857 호; 1997년 1월 6일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/034,535 호, 1994년 7월 13일자로 공개된 유럽 특허 출원 제 606,046 호; 1990년 5월 31일자로 공개된 PCT 국제특허 공개공보 제 WO 90/05719 호 및 1997년 6월 25일자로 공개된 유럽 특허 공개공보 제 780, 386 호에 기술되어 있다. 전술한 모든 참고문헌은 전체가 본원에서 인용된다.
본원에서 사용하는 바와 같이 콜라게나제-3(매트릭스 메탈로스로티나제-13) 선택적 억제제는 콜라게나제-1 효소에 비해 콜라게나제-3 효소에 100배 이상의 선택성을 보이고 하기에서 기술한 MMP-13/MMP-1 형광 분석법으로 IC50결과로 정의된 100 nM 미만의 역가를 갖는 약제를 지칭한다. 콜라게나제-3 선택적 억제제는 전술한 특허원 및 공개공보에 따라 제조된 콜라겐 억제제를 하기에서 기술하는 MMP-13/MMP-1 형광 측정법으로 검사하여 MMP-13/MMP-1 억제 IC50비가 100 이상이고 100 nM 미만의 역가를 갖는 약제만 선택함으로써 구별할 수 있다. MMP-13(콜라게나제-3) 선택적 억제제는 그밖의 MMP, 어그리캐나제(aggrecanase), TACE, ADAM-10, ADAM-12, ADAMTS-1 또는 콜라게나제 2에 대한 차이가 있는 활성을 나타낼 수도 있다. 당 분야의 숙련자라면 이러한 다양한 금속함유 효소에 대한 측정법을 알 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 콜라게나제 억제제는 MMP-13/MMP-1 선택성이 공지되어 있지 않은 콜라게나제 억제 활성을 갖는 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 비선택적 콜라게나제 억제제는, 콜라게나제-1 효소 활성에 비해 콜라게나제-3의 효소 활성의 억제에 대해 100배 미만의 선택성을 보이거나 하기에서 기술하는 MMP-13/MMP-1 형광 측정법으로 얻은 IC50결과로 정의된 바와 같이 100nM 이상의 역가를 갖는 약제를 지칭한다.
콜라게나제 활성을 억제하는 콜라게나제 억제제의 능력은 당 분야의 공지되어 있다. 본 발명의 발명자는 타입 II 연골 콜라겐 분해를 억제하는 콜라게나제-3 (매트릭스 메탈로프로테이나제-13) 선택적 억제제, 바람직하게는 본 발명의 바람직한 화합물로 전술된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(이후에서 활성 화합물로 지칭함)의 능력을 밝힌 첫번째 발명자이다. 하기의 실험은 (1) 화합물이 MMP-1에 비해 MMP-13에 대해 실로 선택성을 갖는다는 점; (2) MMP-13 선택적 화합물이 IL-1 자극된 연골 이식편으로부터 배출되는 모든 콜라게나제 활성을 실질적으로 억제한다는 점; 및 (3) MMP-13 선택적 화합물이 연골 이식편에서 모든 타입 II 연골 콜라겐 분해를 실질적으로 억제한다는 점을 증명하였다.
시험예 1
인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제
인간 재조합 콜라게나제-1은 트립신으로 활성화된다. 트립신의 양은 콜라게나제-1의 각각의 양에 따라 최적화되지만 전형적인 반응에서는 100㎍의 콜라게나제 당 5㎍의 트립신의 비율을 사용한다. 트립신 및 콜라게나제를 10분 동안 실온에서 배양하고, 그다음 5배 과량(50㎎/10㎎ 트립신)의 콩 트립신 억제제를 첨가하였다.
억제제의 저장 용액(10 mM)은 디메틸설폭사이드를 용매로 하여 제조하고, 그다음 하기 과정에 따라 희석하였다:
10mM → 120μM → 12μM → 1.2μM → 0.12μM
그다음, 각 농도의 용액을 25㎕씩 96개의 웰의 마이크로플루오르(microfluor) 플레이트의 웰에 각각 3개씩 첨가하였다. 억제제의 최종 농도는 효소 및 기질을 첨가한 후에 1:4로 희석될 것이다. 또한, 양성 대조예(효소만 있고 억제제는 없음) 및 음성 대조예(효소는 없고 억제제만 있음)를 각 플레이트상에서 3개씩 수행한다.
콜라게나제-1을 240 ng/㎖까지 희석하고, 그다음 25㎕를 마이크로플루오르 플레이트의 적당한 웰에 첨가하였다. 시험편내 콜라게나제의 최종 농도는 60ng/㎖이다.
기질 (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)는 디메틸 설폭사이드를 용매로 5mM 저장 용액으로 제조되고, 그다음 분석용 완충액으로 20μM까지 희석한다. 분석은 마이크로플루오르 플레이트의 웰마다 50㎕의 기질을 첨가하여 최종 농도가 10μM가 되도록 하면서 개시된다.
형광 세기 측정(여기파장: 360 nM; 방출파장: 460 nM)은 분석을 시작하면서( 시간: 0) 측정하고 20분 간격으로 측정하였다. 분석은 실온에서 전형적으로 3시간 동안 수행하였다.
그다음, 바탕 샘플 및 콜라게나제 함유 샘플(3개 측정한 결과를 평균함)의 형광 세기 대 시간에 대한 그래프를 그렸다. 우수한 신호(바탕 샘플보다 5배 이상인 신호)를 제공하고 곡선중 직선 부분(일반적으로 약 120 분)상에 있는 시점을, IC50값을 결정하기 위해 선택한다. 각각의 농도에서 시간이 0인 지점을 각각의 화합물에 대한 바탕값으로 사용하고, 이러한 값을 120분의 결과로부터 빼주었다. 결과를 억제제 농도 대 대조예와의 비(%)(억제제 형광 세기/콜라게나제 단독의 형광 세기×100)로 그래프를 그렸다. IC50은 대조예의 50%의 신호를 발생시키는 억제제의 농도로부터 결정된다.
IC50이 0.03μM 미만으로 보고된다면, 그다음 억제제는 0.3 μM, 0.03 μM 및 0.003 μM의 농도에서 분석하였다.
MMP-13의 억제
인간 재조합 MMP-13은 1.5시간 동안 37℃에서 2mM APMA(p-아미노페닐 수은 아세테이트)로 활성화되고, 그다음 분석용 완충액(50 mM의 트리스, pH 7.5, 200mM의 염화나트륨, 5mM의 염화칼슘, 20μM의 염화아연, 0.02%의 브리지(Brij) 35)로 240㎎/㎖까지 희석하였다. 희석된 효소의 25 ㎕를 96개 웰의 마이크로플루오르 플레이트에 웰 마다 첨가한다. 그다음, 억제제 및 기질을 첨가하여 분석시 1:4비가 되도록 희석하여 분석시 최종 농도가 60ng/㎖이 되도록 하였다.
기질 (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)을 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제에서와 같이 제조하고, 50㎖를 각각의 웰에 첨가하여 최종 분석용 농도가 10μM이 되도록 하였다. 형광 세기 측정(여기파장: 360 nM; 방출파장: 450 nM)은 시작하면서(시간: 0) 측정하고 1시간 동안 매 5분마다 측정하였다.
양성 대조예 및 음성 대조예는 MMP-1 시험에서 언급한 바와 같이 3개씩 수행하였다.
IC50은 "인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제"에서와 같이 결정하였다. IC50가 0.03 mM 미만인 것으로 보고된다면, 그다음 억제제는 최종 농도를 0.3μM, 0.03 μM, 0.003 μM 및 0.0003 μM에서 분석하였다.
매트릭스 메탈로프로테이나제-13 선택적 억제제는 전술한 MMP-13 분석에서 IC50이 100nM 미만임이 증명된 약제이다. 추가로, MMP-13/MMP-1의 IC50비는 100 배보다 커야한다.
광범위한 스펙트럼 억제제에 대한 상기에서 참고한 포르토콜을 응용하여, 실시예 1(1986년 7월 8일자로 허여된 미국 특허 출원 제 4,599,361 호의 실시예 2에 따라 제조함) 및 두개의 MMP-13 선택적 화합물인 실시예 2 및 실시예 3(실시예 2는 1995년 6월 6일자로 출원된 국제특허 출원 제 PCT/IB95/00427 호의 실시예 2에 따라 제조하고, 실시예 3은 1996년 7월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 제 60/021,959 호에서 우선권을 주장하고 1997년 4월 18일자로 출원된 미국 특허 출원 09/892,417 호의 실시예 11에 따라 제조함)으로 하기 표 1에 보고되어 있는 결과를 수득하였다.
| 실시예 | 화합물 | MMP-1 IC50(nM) | MMP-13 IC50(nM) |
| 1 | 2.5 | 1.5 | |
| 2 | 17700 | 5.4 | |
| 3 | 21700 | 70 |
시험예 2
콜라겐 필름의 MMP-13 분석
이 시험예 2의 목적은 (1) 활성 약제가 콜라겐 분해를 억제하는 것을 증명하고, (2) 재흡수가 진행되는 연골 이식편으로부터의 조건화한 매질에 어느 활성 콜라게나제가 존재하는지 여부를 결정하는 것이다. 콜라게나제는 나선형의 콜라겐을 분해할 수 있고, 상기 시험예 1에서 기술하는 기질과 같은 펩타이드는 다양한 프로테이나제에 의해서 가능하게는 분해될 수 있다. 하기에서 기술한 방법은, MMP-1에 비해 MMP-13에 대한 억제제의 선택성에 따라 형광 시험 결과를 변화시키는데 사용될 수 있다. 형광 분석에 비해 이러한 시험법의 근본적인 이점은 인공적인 기질(예: 형광 펩타이드 기질) 대신에 천연 기질(즉, 콜라겐)이 사용된다는 점이다. 추가로, 콜라겐이 기질이고 단지 콜라게나제만이 이 기질을 분해할 수 있기 때문에, 효소의 복합 혼합물내에서의 콜라게나제 활성(예: 연골 이식편으로부터의 조건화된 매질)을 측정할 수 있다. 당 분야의 숙련자라면 하기에서 기술한 이러한 분석 시험을 특정 필요에 부합시키기 위해서 다수의 방법으로 조절할 수 있음을 이해할 것이다.
래트(Rat)의 타입 I 콜라겐을14C 아세트산 무수물로 방사표지시키고(카우스톤(T.E.Cawston) 및 배레트(A.J.Barrett)의 문헌[Anal. Biochem., 99, 340-345(1979)] 참고), 방사표지된 콜라겐 필름을 함유하는 96개 웰 플레이트를 제조하는데 사용하였다(존슨 윈트(Barbara Johnson-Wint)의 문헌[Anal. Biochem., 104, 175-181 (1980)] 참고). 콜라게나제를 함유하는 용액을 웰에 첨가하면, 효소는 풀려서 용해되어 있는 불용성 콜라겐을 분해한다. 콜라게나제 활성은 용해된 콜라겐의 양에 직접적으로 비례하기 때문에, 표준 섬광 계수기에서 측정한 바와 같은 상청액으로 방출된 방사활성에 비례하여 측정된다. 따라서 콜라게나제 억제제는 억제제가 존재하지 않는 대조예에 비해 방출된 방사활성 계수를 감소시키는 화합물이다. 이러한 분석법의 한가지 특정한 양태는 하기와 같이 기술된다.
기질로서 콜라겐을 사용하여 MMP-1에 비해 MMP-13에 대한 화합물의 선택성의 측정을 위해, 하기의 방법을 사용한다. 재조합 인간 pro-MMP-13 또는 프로MMP-1은 시험예 1에서 수행하는 방법에 따라 활성화시킨다. 활성화된 MMP-13 또는 MMP-1은 완충액(50 mM의 트리스, pH 7.5, 150mM의 NaCl, 10mM CaCl2, 1μM ZnCl2,0.05% 브리지-35, 0.02%의 나트륨 아지드)으로 0.6㎍/㎖까지 희석하였다.
디메틸설폭사이드를 용매로 시험 화합물(10 mM) 저장 용액을 제조한다. 트리스 완충액내 시험 화합물을 상기와 같이 희석하여 0.2, 2.0, 20, 200, 2000 및 20000 nM이 되도록 한다.
적당한 희석된 약제 100㎕ 및 희석된 효소 100㎕을14C-콜라겐으로 표지된 콜라겐 필름을 함유한 96개의 웰 플레이트의 웰에 피펫으로 첨가한다. 최종 효소의 농도는 0.3㎍/㎖이고, 최종 약제 농도는 0.1, 1.0, 10, 100 및 1000 nM이다. 각각의 약제 농도에서의 샘플 및 대조용을 3개씩 분석한다. 또한, 3개의 대조예는 효소가 없는 조건 및 임의의 화합물은 없고 효소만 있는 경우에 대해 수행한다.
약 30 내지 50%의 유용한 콜라겐이 용해될때까지(각각의 시점마다 추가적인 대조예 웰을 계수함으로써 결정함)의 시간 동안 37℃에서 플래이트를 배양하였다. 대부분의 경우, 약 9시간 동안의 배양 과정이 요구된다. 분석이 충분히 진전되면, 각각의 웰의 상청액을 빼내어 섬광 계수기로 계수한다. 바탕 계수값(효소가 없는 웰내의 계수값에 의해 결정됨)를 각각의 샘플의 계수값으로부터 빼주고, 효소만 있고 억제제가 없는 웰에 대한 방출율(%)을 계산한다. 각각의 시점에 대한 3개의 값을 평균하고, 방출율(%) 대 약제 농도에 따른 결과로 그래프를 그렸다. IC50은 방사표지된 콜라겐의 방출율이 50%가 되는 지점으로부터 결정된다. 실시예 1 내지 실시예 3에 대한 이러한 분석에서의(타입 I 콜라겐) IC50은 표 2에 제시한다.
연골 조건화된 매질내 활성 콜라게나제를 확인하기 위해, 기질로서의 콜라겐, 콜라게나제 활성을 갖는 연골 조건화된 매질 및 다양한 선택성의 억제제를 사용하여 수행하였다. 연골 조건화된 매질은 콜라겐 분해가 발생하는 시점에서 수집되며 이것은 콜라겐 붕괴로 인한 콜라게나제의 표본이다. 재조합 MMP-13 또는 재조합 MMP-1를 사용하고, 연골 조건화된 매질이 효소 공급원이라는 것을 제외하면 상기에서 설명한 바와 같이 분석을 수행하였다. 동일한 억제제로 분석하고 이들의 IC50을 표 2에 기술한다. 예상하는 바와 같이, 등력성의 MMP-1/MMP-13 억제제인 실시예 1은 연골 콜라게나제 조건화된 매질 활성의 잠재적인 억제제이다. 화합물이 두개의 콜라게나제의 등력성의 억제제이기 때문에, 한쪽 또는 양쪽 요소가 조건화된 매질내에 활성 종으로 존재하는지 여부를 결정하는 것은 불가능하다. 그러나, 놀랍게도 두개의 구조적으로 서로 다른 MMP-13 선택적 화합물인 실시예 2 및 실시예 3로 MMP-1이 아닌 MMP-13이 우세하게 활성인 콜라게나제임을 표시하는 IC50을 갖는 연골 조건화된 매질의 콜라게나제 활성인 효과적인 억제제이다.
| 실시예 | MMP-1 형광 IC50(nM) | MMP-1 타입 I 콜라제나제 IC50(nM) | MMP-13 콜라제나제 IC50(nM) | MMP-13 타입 I 콜라제나제 IC50(nM) | 연골 조건화된 매질 IC50(nM) |
| 1 | 2.5 | 3.5 | 1.5 | 1.5 | 10 |
| 2 | 17700 | 22000 | 5.4 | 52 | 220 |
| 3 | 21700 | 40000 | 70 | 40 | 400 |
시험예 3
소의 코의 연골로부터 IL-1 유도된 연골 콜라겐 분해
이 시험예 3은 MMP-13/MMP-1 선택성이 있는 약제가 연골 이식편에서 실질적으로 모든 연골 콜라겐 분해를 억제함을 증명한다. 이 분석법은 IL-1 유도된 프로티오글리캔 분해 또는 IL-1 유도된 콜라겐 분해를 억제하는 다수의 화합물의 효율을 시험하는데 일반적으로 사용되는 소의 코의 연골을 사용한다. 소의 코의 연골은 관절의 연골(즉 제 1 타입 II 콜라겐 및 아그리캔인 매트릭스로 쌓여있는 연골 세포)과 매우 유사한 조직이다. 이 조직은 (1) 관절의 연골과 매우 비슷하고, (2) 쉽게 구할 수 있고, (3) 비교적 균일하고 (4) IL-1 자극시킨 후 예상가능한 속도론적으로 분해되기 때문에 사용된다. 게다가, 발명자는 소의 코의 연골에서 인간의 관절의 연골과 같이 IL-1이 MMP-1 및 MMP-13을 상향조절하고 단백질을 자극하는 것을 발견하였다.
이러한 시험의 두가지 변형예는 화합물을 분석하기 위해 사용되었다. 두가지의 변형예는 유사한 결과를 제공한다. 두개의 변형예는 하기에 기술된다.
변형예 1
소의 코의 연골의 3개의 플러그(plug)(직경이 약 2㎜이고 길이가 1.5㎜임)를 24개의 웰의 조직 배양 플레이트에 놓는다. 그다음, 혈청이 없는 매질 1㎖를 각각의 웰에 첨가한다. 화합물을 DMSO내 10mM 저장 용액으로 제조하고, 그다음 혈청이 없는 매질로 적당하게 희석하여 최종 농도, 예를 들면 50nM, 500nM 및 5000nM이 되도록 한다. 각각의 농도를 3개씩 시험한다.
인간 재조합 IL-1α(5ng/㎖)(IL-1)를 3개의 대조예 웰 및 각각의 약제를 함유하는 웰에 첨가한다. 약제 및 IL-1가 첨가되지 않은 3개씩의 대조예 웰을 준비한다. 매질을 제거하고, IL-1 및 적당한 약제 농도를 함유하는 새로운 매질을 6, 12, 18, 및 24일에 첨가하거나 필요한 경우 매 3 내지 4일마다 첨가한다. 각각의 시점에서 빼낸 매질은 후의 분석을 위해 -20℃에서 저장한다. IL-1 단독 웰내의 연골이 거의 분해되면, 시험을 종결한다. 매질을 빼내어 저장한다. 각각의 시점에서의 각각의 웰로부터의 액적(100㎕)를 모아, 파파인(papain)으로 분해한 후 하이드록시프롤린 함량을 분석한다. 바탕 하이드록시프로필(IL-1 및 약제가 없는 웰의 평균치)을 각각의 결과로부터 빼주어서 각각의 3개에 대한 평균치를 계산한다. 그다음, 결과를 IL-1 단독의 평균치에 대한 백분률로서 표현하여 그래프를 그렸다. 이러한 그래프로부터 IC50을 결정한다.
변형예 2
시험적 구성은, 12일까지는 변형예 1에 대한 전술한 바와 동일하다. 12일째에, 각각의 웰로부터의 조건화된 매질을 꺼내서 얼린다. 0.5 ㎍/㎖의 트립신을 함유하는 인산 완충된 살린(PBS) 1㎖를 각각의 웰에 첨가하고, 37℃에서 추가로 48시간 동안 계속 배양한다. 트립신내에 48시간 동안 배양시킨 후, PBS 용액을 제거한다. PBS/트립신의 액적(50㎕) 및 이전의 두 시점(6일째 및 12일째)에서의 용액을 모아, 가수분해시키고, 하이드록시프롤린의 함량을 측정한다. 바탕 하이드록시프롤린(IL-1 및 약제가 없는 웰의 평균치)을 각각의 결과점으로부터 빼주고, 각각의 3개에 대한 평균치를 계산한다. 그다음, 결과를 IL- 1 단독의 평균치에 대한 백분률로서 표현하여 그래프를 그렸다. 이러한 그래프로부터 IC50을 결정한다. 이러한 변형예에서, 시험의 시간 코스는 상당히 단축된다. 12일동안의 IL-1 자극 후에 48시간 동안 트립신을 첨가하면 콜라게나제 활성에 의해 손상을 입은 임의의 타입 II 콜라겐이 방출되지만 연골 매트릭스로부터는 방출되지 않는다. IL-1 자극이 없으면, 트립신 처리는 연골 이식편에서 콜라겐 분해는 바탕시험 수준만큼 낮게 이루어진다.
연골 이식편 분석인 실시예 1 내지 3의 결과를 표 3에 요약한다. 비교를 위해, 타입 I 콜라겐의 IC50도 포함시켰다. 표 3으로부터, 타입 II 연골 콜라겐 분해의 억제는 MMP-13의 억제와 매우 관련되지만 MMP-1의 억제와는 관련되지 않음을 알 수 있다. 따라서, 조건화된 매질내 활성 콜라게나제의 억제 양상은 MMP-13에 관련된 것이 아니라 타입 II 연골 콜라겐 분해를 유도하는 IL-1의 억제는 MMP-13 억제와 관련된다.
| 실시예 | MMP-1 타입 I 콜라겐 IC50(nM) | MMP-13 타입 I 콜라겐 IC50(nM) | 연골 조건화된 매질 IC50(nM) | 연골 이식편 분석 IC50(nM) | 연골 이식편 분석 IC50(nM) |
| 변형예 1 | 변형예 2 | ||||
| 1 | 3.5 | 1.5 | 10 | 60* | 150 |
| 2 | 22000 | 52 | 220 | 900** | 550 |
| 3 | 40000 | 40 | 400 | 830 | |
| *평균 IC50(변형예 1 및 변형예 2) 실시예 1 = 90±35 nM**평균 IC50(변형예 1 및 변형예 2) 실시예 2 = 725±400 nM |
인간을 포함하는 포유동물에게 투여하기 위해, 매트릭스 메탈로프로테이나제를 위해, 경구, 비경구(예: 정맥내, 근육내 또는 피하), 구강, 비강 및 국소와 같은 다양한 종래의 경로가 사용될 수도 있다. 일반적으로, 활성 화합물의 사용량은 매일 치료한 대상의 체중(㎏) 당 약 0.01 내지 25 ㎎, 바람직하게는 약 0.3 내지 5 ㎎이다. 바람직하게는 활성 화합물이 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 그러나, 치료받는 대상의 조건에 따라 필요에 따라 사용량이 변할 수도 있다. 투여에 책임이 있는 자는 임의의 경우에 개별적인 대상에 대한 적당한 사용량을 결정할 것이다.
활성 화합물은 매우 다양한 상이한 사용형태로 투여될 수 있고, 일반적으로 본 발명의 치료학적으로 효과적인 화합물은 사용 형태내 농도가 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량%가 되도록 존재한다.
경구 투여의 경우, 미정질 셀룰로즈, 나트륨 시트레이트, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 포함하는 정제를, 전분(바람직하게는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 착체 실리케이트와 같은 다양한 붕해제 및 과립화 결합제(예: 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아라비아 고무)와 함께 사용될 수도 있다. 추가로, 정제화를 위해서, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제도 종종 매우 유용하다. 젤라틴 캡슐에서 유사한 유형의 고체 조성물이 충전제로서 사용될 수도 있고, 이와 관련해서 바람직한 물질로는 락토즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜도 들 수 있다. 경구 투여를 위한 수성 현탁액 및/또는 일릭서가 요구되는 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향료, 착색제 또는 염료와 혼합될 수도 있고, 요구되는 경우 희석제(예: 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 혼합물)와 함께 유화제 및/또는 현탁제와 혼합될 수도 있다. 동물의 경우, 바람직하게는 동물 사료 또는 식수에 5 내지 5000 ppm, 바람직하게는 25 내지 500 ppm의 농도로 함유된다.
비경구 투여에 있어서(근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 용도), 활성 성분의 무균 주사액이 보통 제조된다. 참기름 또는 땅콩 기름내 또는 수성 프로필렌 글리콜내 본 발명의 치료제 화합물의 용액을 사용할 수도 있다. 수용액은 적당하게 조절되고 완충되어, 요구되는 경우 바람직하게는 pH가 8 보다 크고, 액체 희석제를 우선 등장성이 되도록 한다. 이러한 수용액은 정맥 주사 용도로 적당한다. 오일 용액은 정맥내 주사, 근육내 주사 및 피하 주사용으로 적당하다. 무균 조건하에서의 이러한 모든 용액의 제조는 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 표준 제약 기법으로 쉽게 제조된다. 동물의 경우, 화합물은 1회 또는 3개까지 나누어서 약 0.1 내지 50 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 0.2 내지 10㎎/㎏/일의 사용량의 수준으로 근육내 또는 피하로 투여할 수 있다.
활성 화합물은 좌제 또는 보유 관장제(코코아 버터 또는 그밖의 글리세라이드와 같은 종래의 좌제용 기제를 함유하는 것)와 같은 직장용 조성물로 배합될 수도 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여에 있어서, 활성 화합물은 적당한 분사제(예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 그밖의 적당한 기체)를 사용하여 환자에 의해 흡입되거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로 또는 가압된 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 투여된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브의 제공에 의해 결정될 수도 있다. 가압된 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수도 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 캡슐 및 카트리지(예를 들면 젤라틴으로 구성됨)를 본 발명의 화합물 및 락토즈 또는 전분과 같은 적당한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 배합할 수도 있다.
본 발명을 통해 MMP-1에 비해 MMP-13에 선택성을 갖는 화합물이 주로 연골내에서의 콜라게나제 활성을 실질적으로 억제하여 콜라겐 분해를 억제함을 증명함으로써, 이러한 화합물을 포유동물의 연골내 장애를 치료하거나 예방하는데 있어서 전신성 연결 조직에 독성을 발생시키지 않고 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물로 사용할 수 있음을 밝혔다.
Claims (5)
- 콜라게나제-3을 억제하기에 효과적인 양의 콜라게나제-3 선택적 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 콜라게나제-3을 선택적으로 억제함으로써 치료하거나 예방할 수 있는 포유동물의 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
- 콜라게나제-3을 억제하기에 효과적인 양의 콜라게나제-3 선택적 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 골관절염을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
- 콜라게나제-3을 억제하기에 효과적인 양의 콜라게나제-3 선택적 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 전신성 연결 조직 독성을 발생시키지 않고 콜라게나제-3을 선택적으로 억제함으로써 치료하거나 예방할 수 있는 포유동물의 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
- 콜라게나제-3을 억제하기에 효과적인 양의 콜라게나제-3 선택적 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 전신성 연결 조직 독성을 발생시키지 않고 포유동물의 골관절염을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
- 콜라게나제-3을 억제하기에 효과적인 양의, 하기 화합물들로 구성된 그룹에서 선택된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 골관절염을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물:1-{[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-피리딘-3-일메틸-아미노}-사이클로펜탄카복실산,2-{[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-피리딘-3-일메틸-아미노}-N-하이드록시-2-메틸-프로피온아미드,(4-벤질-벤질)-[2-(2,2-디메틸-1-메틸카바모일-프로필카바모일)-6-페녹시-헥실]-포스핀산2-아미노-3-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-N-하이드록시-프로피온아미드,N-하이드록시-2-[(4-페녹시-벤젠설포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-아세트아미드,(4-벤질-벤질)-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸카바모일-에틸카바모일]-6-페녹시-헥실}-포스핀산,3-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-2,N-디하이드록시-프로피온아미드,2-{1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-사이클로부틸}-2,N-디하이드록시-아세트아미드,3-(4-페녹시벤젠설포닐)-7-옥사-비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 하이드록시아미드,2-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐-아미노]-N-하이드록시-2-메틸-프로피온아미드,1-[4-(4-플루오로벤질옥시)-벤젠설포닐]-2-하이드록시카바모일-피페리딘-4-카복실산,4-(4'-클로로비페닐-4-일)-2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)에틸]-4-옥소부티르산,4-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-카복실산 하이드록시아미드,(S)-α-[2-(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소에틸]-1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-부탄산,4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-테트라하이드로피란-4-(N-하이드록시카복사미드) 및3-(S)-N-하이드록시-4-(4-((피리드-4일)옥시)벤젠설포닐)-2,2-디메틸-테트라하이드로-2H-1,4-티아진-3-카복사미드.
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