HU203355B - Process for producing azabicyclo (3,2,0)hept-2-enecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing azabicyclo (3,2,0)hept-2-enecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU203355B
HU203355B HU884042A HU404288A HU203355B HU 203355 B HU203355 B HU 203355B HU 884042 A HU884042 A HU 884042A HU 404288 A HU404288 A HU 404288A HU 203355 B HU203355 B HU 203355B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
oxo
tert
Prior art date
Application number
HU884042A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48889A (en
Inventor
Hans-Rudolf Pfaendler
Wolfram Hendel
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT48889A publication Critical patent/HUT48889A/hu
Publication of HU203355B publication Critical patent/HU203355B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Description

A leírás terjedelme: 36 oldal (ezen belül 18 ábra)
HU 203 355 Β
A találmány tárgya eljárás aza-biciklo[3,2,0]hept-2-énkarbonsav-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó antibiotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállításra kerülő vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le.
A képletben
X1 és X2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol adott esetben p-nitro-fenil- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-fenil- vagy 14 szénatomos alkoxi-benzil-oxi-csoporttal védett a hidroxicsoport, vagy , 2 /R’
X és X együttesen -C XR2 csoportot jelentenek, amely képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül fenilvagy tienücsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, amino-, azido-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-tetrazolil-tio- vagy N,N-di (1-4 szénátomos)alkil-karbamoil-oxi-csoporttal szubsztituálva lehet.
A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak és fiziológiásán labilis észtereinek előállítása is.
A találmány szerinti eljárásnál közelebbről 6szubsztituálatlan, 6-mono vagy 6,6-diszubsztituált azabiciklo[3,2,0]hept-2-én-karbonsavakat állítunk elő (amelyeket a leírásban esetenként l-oxapen-2-em-3karbonsavaknak is nevezünk), amely vegyületek a 3helyzetben még különleges csoportokat is tartalmaznak. Ezen csoportokra az jellemző, hogy egy cetrális szénatomot tartalmaznak, amely közvetlenül az oxapenem-gyűrűhöz kapcsolódik, és amely még 3 további, a szénatomon keresztül kapcsolódó csoportot is tartalmaz. Ezen vegyületek értékes antibiotikus hatással rendelkeznek, és a fenti (I) általános képlettel írjuk le őket.
A fentiekben említett könnyen eltávolítható hidroxil-védőcsoportot például a következő irodalmi helyen ismertetik: T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1981.
Az (I) általános képletű új vegyületek az antibiotikumok skáláját szélesítik, miután folyamatosan fennáll az igény új, hatásos vegyületek kifejlesztésére, miután az ismert vegyületek sok esetben a patogén baktériumokkal szemben rezisztensekké válnak.
A klasszikus β-laktám-antibiotikumok, azaz a penicillin- és cefalosporin vegyületek mellett újabban úgynevezett nem-klasszikus vagy nem-tradicionális βlaktám vegyületeket is alkalmaznak a bakteriális fertőzésekkel szemben. A legfontosabb üyen vegyületek a penemek és a karbapenemek. A következő, nemrégiben megjelent könyv foglalkozik ezen vegyületek szintézisével és farmakológiájával: Chemistry and Bi2 ology of β-Lactam Antibiotics, Vol. 2 (Nontraditional β-Lactam Antibiotics), szerkesztők: R. B. Morin és M. Gorman, Academic Press, New York (1982).
Az oxapenem-karbonsavak és a kéntartalmú penemkarbonsavak vagy karbapenem-karbonsavak közötti kis szerkezeti különbség alapján feltehető, hogy az oxapenem-3-karbonsav-száimazékok szintén antibakteriális hatásúak [Tetrahedron 38 (16) 2489-2504 (1982), 2489. o.].
Bár az oxapenem-3-karbonsavak antibakteriális hatását már említették (például 4 172 895. számú amerikai egyesült államokbeli, vagy 80 71 00008,6 számú európai szabadalmi leírások), kísérleti adatokkal azonban ezt még soha nem támasztották alá. Az egyetlen rendelkezésre álló mérési adat az antibakteriális hatásról a következő irodalmi helyen található: „Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics Vol. 2 Nontraditional β-Lactam Antibiotics”, szerkesztők: R. B. Morin és M. Gorman, 383. oldal, amely szerint „a 2-etil-l-oxapenem-3-karbonsav káliumsója túl instabil volt ahhoz, hogy az antibakteriális hatását vagy az ampicillinnel mutatott szinergetikus hatását intakt baktériumokkal szemben ki lehessen mutatni”.
A korábbi szabadalmi bejelentésekben ismertetett, és hatásosnak említett vegyület a 2-etil-l-oxapen-2em-3-karbonsav tehát lényegében vizes közegben nem volt elegendően stabil ahhoz, hogy az antibakteriális hatás megvizsgálható legyen, azaz gyakorlatilag, mint antibiotikum hatástalan. Ezen vegyületnek csupán izolált bakteriális enzimekkel (β-laktamázok) szemben meglévő gátlóhatásuk volt bizonyítható.
A korábban már ismertetésre került oxapenem-3karbonsavak, amelyeket Clavem-karbonsavaknak is nevezünk, instabilitása a metil-észter előállításánál is megmutatkozik (J.C.S. Chem. Commun. 1977, 720.). Ezen vegyület is instabil.
Az antibakteriális szempontból gyakorlatilag hatástalan, vagy gyenge hatású oxapenem-3-karbonsavak csekély jelentőségét azon is lemérhetjük, hogy egy, a nem-klasszikus β-laktám-antibiotikumokkal foglalkozó könyvben [Chemisry and Biology of β-Lactam Antibiotics, Vol. 2., szerkesztők: R. B. Morin és M. Gorman, Academic Press, New York, (1982)] csupán 5 oldalt szentelnek az egyébként 402 oldalas könyvben, ezeknek a vegyületeknek (381-385. oldal).
Még csekélyebb érdeklődés mutatkozott az oxapenem-3-karbonsavak iránt a fenti publikációt követő években (1982-1986), amelyet a Chemical Abstracts részletes tanulmányozásával lehet igazolni. A 4-oxa-laza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav szisztematikus elnevezésnek megfelelő vegyülettel kapcsolatos kutatások állandó csökkenést mutattak: 1977: 3, 1978: 9, 1979: 2, 1980: 6, 1981: 9, 1982: 2, 1983: 5, 1984: 2, 1985: 0, 1986: 0 publikáció. A többi nem-klasszikus β-laktám-antibiotikummal szemben mutatott csekély érdeklődés azt mutatja, hogy a szakirodalom az oxapenem-3-karbonsavak alkalmazhatóságával és hatásosságával szemben előítéletet táplál.
A β-laktám-antÍbiotikuinok stabilitása ezen hatóanyagoknak egy központi problémája. így például a
HU 203 355 Β
Q. világháborúban katonák százezrei haltak meg sebfertőzés következtében, mivel a penicillinek instabilitása miatt elegendő hatóanyagot nem tudtak előállítani. Csupán később, a stabil, kristályos penicillin (penicillin V és penicillin G) penészgombából való előállíthatóságának felfedezése után sikerült a hatóanyagot ezertonnamennyiségben előállítani.
A nem-klaszikus β-laktám-antibiotikumok esetében is a stabilitás igen fontos szerepet játszik, például a tienamicin, a jelenleg in vitro leghatásosabbnak ismert természetes antibiotikum, hidrolízisre igen érzékeny, és ezért gyógyszerként nem alkalmazható. Később ennek egy megfelelő stabil származékát (formimino-tienamicin-MK-0787) sikerült előállítani [Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, szerkesztő: G. I. Gregory, The Royal Society, London, 249. o. (1981)].
Az ismert oxapenem-3-karbonsavak tehát igen instabil vegyületek, ezért szükséges volt ezen anyagokból stabil, erősen javított antibakteriális hatással rendelkező származékokat előállítani, amelyek vizes közegben megfelelően hosszú ideig stabilak, és így patogén baktériumok elpusztítására alkalmazhatók.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletnek megfelelő oxapenem-3-karbonsav-származékok sokkal stabilabbak, mint a korábban ismert vegyületek. Az ultraviola (UV) spektroszkópiával, vizes foszfát-pufferoldatban, pH-7,4-nél és 37 ’C hőmérsékleten, azaz fiziológiás körülmények között elvégzett mérések azt mutatják, hogy a (ΙΠ) általános képletú vegyületek stabilitása jelentős mértékben függ az X1, X2, R1, R2, R3, R4 és R5 szubsztituensektől.
(III) általános képletil Hidrolízis-felezési idd vegyületek pH=7,4, 37 °C (a stabilitás mértéke) (a) Ra, Rb, Rc, Rd, Re-CH3 30 óra (b) Ra, Rb, Rc, Rd-CH3; Re-H 2 óra (c) Ra, Rb, Rc-CH3; Rd, Re-H 70 perc (d) Ra, Rb-CH3; Rc, Rd, Re-H 50 perc (e) Ra, Rb, Rc, Rd, Re-H néhány perc
Az olyan (III) általános képletú vegyület, ahol a szubsztituensek jelentése (a) szerinti, olyan (I) általános képletű vegyület, ahol X2, R1, R2, R3, R4, R3-CH3.
Ezen mérésekkel sikerült először bizonyítani, hogy a szénatomon keresztül kapcsolódó Rc, Rd, Re szubsztituensek jelentős mértékben növelik az oxapenem-3karbonsavak stabilitását. Már egyetlen Rc, Rd vagy R'-hidrogéncsoport is a stabilitás drasztikus csökkenéséhez vezet!
A korábbi szabadalmi leírásokban (például 80 71 00008,6 számú európai szabadalmi leírás) előnyösként megjelölt olyan (III) vegyületek is, amelyekben a szubsztituensek jelentése (e) szerinti, néhány percen belül hidrolizálnak, és a vérárammal (pH-7,4, 37 ’C) hatásos mennyiség a kívánt helyre nem szállítható. Ezek a vegyületek in vitro is azonnal hidrolizálnak, és ily módon antibakteriális szempontból gyakorlatilag nem használhatók. Az agar-diffúziós vizsgálat során Staphylococcus aureus DSM 1104 alkalmazása esetén 250 pg mennyiségű említett általános képletnek megfelelő vegyület felvitelénél csupán néhány mm-es gátlási udvar volt megállapítható.
Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletú vegyületek Staphylococcus aureus baktériummal szemben igen nagy hatással rendelkeznek. Ezen vegyületek néhány képviselője ugyancsak hatásos Grampozitív és Gram-negatív baktériumok és rezisztens baktériumokkal szemben. így vannak olyan (I) általános képletű vegyületek (X1, X2, R1, R2-H; R3, R4, R5-CH3), amelyek az antibakteriális hatással nem rendelkező előzőekben említett (ΙΠ) áltlános képletű vegyületektől, amelyekben a szubsztituensek jelentése (e) szerinti, csupán a három metilcsoportban különböznek, és amelyek esetében a gátlási udvar-átmérő értéke 200 pg hatóanyag esetében az agar-diffuziós vizsgálat során a következő volt:
Staph. aureus DSM 1104 34 mm
Staph. aureus 012488/77 47 mm .
(penicillin- és defalosporin-rezisztens) Escherichia coli DSM 1103 41 mm
Alkalmas szubsztituensek felhasználásával -bizonyos baktériumokkal szemben mutatott hatást jelentősen még tovább növelhetjük. így például az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X'-H, X2-CH2OH, R}, R4, R3-CH3, 10 pg anyagesetében a gátlási udvar-átmérője a következő: -*£. - .
Staph. aureus DSM 1104 30 .mm
Staph. aureus 012484/77 32-jmm
Escherichia coli DSM 1103 30 mm
Escherichia coli W 3110 R6K (TEM 1) 29 mm (β-laktamáz képző) -r
A fenti adatok alapján nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással nyert vegyületek, az eddig antibakteriális szempontból hatástalan vegyületekkel, és ily módon értéktelen vegyületekkel szemben igen jelentős antibakteriális hatást mutatnak. A penicillin V (130 p)g erős gátlóhatást mutat Staph. aureus 1104 (42 mm) és minimális hatást E. coli DSM 1103 (13 mm) esetében. A másik két baktérium esetében gátlóhatás nem mutatható ki. Hasonló antibakteriális hatásosság van leírva természetes antibiotikumok (tienamicin) esetében [Joum. Amer. Chem. Soc. 10§, 8004 (1978)], amelynél a gátlási udvar-átmérő 25 pg hatóanyag felvitele esetén az említett baktériumok esetében 28-41 mm.
A fentiek alapján tehát találmányunk célja olyan új antibiotikumok biztosítása, amelyek az állat- és humán- gyógyászatban egyaránt előnyösen alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással nyert antibiotikumok számos Gram-pozitív, Gram-negatív, penicillinés cefalosporin-rezisztens baktériumokkal szemben hatásosak. Ezen jelentős hatás, és így a vegyületek felhasználhatósága az (I) általános képletű vegyületek exociklusos, allil-szénatomon keresztül kapcsolódó három szubsztituensnek, azaz az R3, R4 és R3 ggubsztituenseknek köszönhető. A technika állása alapján a
HU 203 355 Β találmány szerinti eljárással nyert oxapenem-3-karbonsav-származékok jelentős antibakteriális hatása nem volt válható. A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületek nem-toxikus sói, észterei ugyancsak jelentős antibiotikus hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket az A, illetve B reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
A fenti reakcióvázlatokon a képletekben R1, X1, X2, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti R6 jelentése lehet fiziológiásán, azaz a szervezetben lehasadni képes még gyógyászatilag elfogadható észtercsoport is, így például benzil-, o-nitro-benzil-, ρ-nitro-benzil-, trimetoxi-benzil- vagy p-nitro-fenil-csoport.
R7 jelentése halogénatomra kicserélhető csoport, így például tehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan, egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport, aralkil-, aril-, heteroaril-, vagy hetero-aralkil-csoport, ahol a szubsztituensek jelentése tehet például rövidszénláncú alkil-, acil-oxi-csoport, klór-, brómatom, nitrocsoport, rövidszénláncú alkil-oxi-, vagy cianocsoport, és a heteroaril- vagy heteroaril-alkil-csoportban a heteroatom tehet nitrogén-, oxigén- és kénatom. R7 jelentése konkrétan lehet például a következő: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, fenil-, tolil-, benzil-, trifenil-metil-, tercbutil-, 2-merkapto-benztiazolil-csoport.
Az A és B reakcióvázlatokat a következőkben közelebbről ismertetjük. Valamely (1) vagy (7) képletű, alkalmasan szubsztituált azetidinon-vegyületet egy (2) képletű savhalogeniddel és 1-2 ekvivalens bázissal, így például butil-lítiummal, lítium-diizopropil-amiddal vagy' lítium-bisz-(trimetil-szilil-aniid)-dal reagáltatunk -70-0 ’C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1 órán át, amikor is (3), illetve (8) képletű vegyületeket nyerünk. Az alkalmazott oldószer fajtája nem kritikus, csupán az szükséges, hogy az a reakciópartnereket oldja, és a rakciókörülmények között inért vagy lényegében inért tegyen. Az (1—>3), illetve (7—>8) képletű vegyületek reakciójánál előnyösen tetrahidrofuránt, dioxánt, glimet, dimetil-formamidot vagy ezen oldószerek hexánnal alkotott elegyét alkalmazzuk.
A (3—>4), illetve (8—^9) reakciókat bármilyen ismert halogénezési eljárás szerint elvégezhetjük. Halogénezőszerként például klórt, brómot, jódot, szulfuril-kloridot alkalmazunk. A (3), illetve (8) képletű vegyületek halogénezését előnyösen inért oldószerben, így például szén- tetrakloridban, toluolban vagy metilén-kloridban végezzük 1-2 ekvivalens klórral. A reakciót általában -70 és 0 ’C közötti hőmérsékleten, 0,5-2 órán át végezzük.
A (4—>5), illetve (9->10) reakcióknál a (4), illetve (9) általános képletű vegyületeket körülbelül 1-2 ekvivalens mennyiségű bázissal, így például nátrium-metoxiddal, kálium-terc-butoxiddal, nátrium-fenoláttal, nátrium-tiofenoláttal vagy di-aza-biciklo-undecénnel végezzük alkalmas inért oldószerben, így például toluolban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban. A reakcióidő általában 30 perc és 2 óra közötti idő, a reakciőhőmérséklet -70 ’C és szobahőmérséklet között változhat.
A (3->5), illetve (8—>10) reakciók szerinti közvetlen ciklizálásnál a (3), illetve (8) képletű vegyületet 1-3 ekvivalens higany(II)sóval, így például higany-kloriddal reagáltatjuk alkalmas inért oldószerben, így például glimben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban. A reakciónál egy vagy több különböző higany(II)só keverékét is alkalmazhatjuk, igy például higany(II)-oxid és higany(II)-klorid 1:1 arányú keverékét is alkalmazhatjuk. A reakcióhőmérséklet általában 60-100 ’C közötti érték, és a reakcióidő 2-20 óra között van.
Az (5—>6), illetve (10—>11) reakciókat, amelyek a védőcsoportok eltávolítására szolgálnak, ismert eljárások szerint végezzük, így például katalitikus hidrogénezést, hidrolízist, redukciót, nukleofil szubsztitúciót vagy szolvolízist végzünk. A hidrogénezésnél katalizátorként például platinafémeket vagy azok oxidjait, Raney-nikkelt, szénhordozós palládiumot alkalmazunk. A reakciónál oldószerként metanolt, etanolt, ecetsav-etil-észter (víz vagy etanol) víz elegyet alkalmazunk, a hidrogénezőszer 105 Pa-5«10® Pa nyomású hidrogén. A hidrogénezési reakció ideje általában 5 perc és 2 óra közötti érték, hőmérséklete 0-25 ’C között van. A hidrogénezést adott esetben enyhe bázis, így például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük. Az (5), illetve (10) képletű vegyületek védőcsoportjainak hidrolízissel való eltávolítását alkalmas oldószerben, így például tetrahidro furánban vagy tetrahidrofurán/víz jelenlétében végezzük 1 ekvivalens bázissal, így például hígított, vizes nátrium-hidroxiddal. A reakcióidő általában 5-60 perc, a reakció hőmérséklete -30-0 ’C közötti érték. A védőcsoportok reduktív eltávolítását alkalmas oldószerben, így például ecetsav/víz elegyben 1-3 ekvivalens redukálószer jelenlétében, így például cinkpor jelenlétében végezzük. A reakcióidő általában 30 perc és 2 óra közötti érték, a reakcióhőmérséklet -30 ’C és szobahőmérséklet közötti érték. A nukleofil szubsztitúcióval végzett védőcsoport-eltávolítást, inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban végezzük nukleofíl-szerrel, így például tetrabutil-ammónium-fluoriddal való reakcióval. A reakcióidő 30 perc és 2 óra, a reakcióhőmérséklet -30 ’C és szobahőmérséklet közötti érték. A szolvolízissel végzett védőcsoport-eltávolításnál alkalmas oldószert, így például tetrahidrofuránt alkalmazunk, és a reakciót 1-2 ekvivalens Lewis-savval, így például alumínium-trikloriddal végezzük, majd a terméket szolvolizáló oldószerrel, így például vízzel reagáltatjuk. A reakcióidő 30 perc és 2 óra, a reakciőhőmérséklet 0 ’C és szobahőmérséklet közötti érték.
A (2) képletű, háromszorosan szubsztituált acetilklorid vegyületek részben kereskedelmi forgalomban kaphatók, így például a pivaloil-klorid vagy a 3-klór-pivaloil-klorid, vagy irodalomból ismertek, mint például a 2-metil-2-fenil-propanoil-klorid [Helv. Chim. Acta 54, 870 (1971); J. Óig. Chem. 39,3268 (1974)] vagy a 3-acetoxi-pivaloil-klorid [Bull. Chem. Soc. Francé 31, 125 (1904); J. Org. Chem. 24,1228 (1959)], vagy pedig analóg eljárásokkal, ismert vegyületekből állíthatók elő, mint például a 2-metil-2-tienil-propanoil-klorid, a fenilszármazékokra ismert körülmények között.
HU 203 355 Β
Meglepő módon azt találtuk, hogy a (3), illetve (8), illetve (4), illetve (9) általános képletű vegyületek az α-szénatom R3, R4 és R3 csoportokkal való triszubsztitúciója miatt kizárólag ketonfoimában fordul elő, amelyet a 11,6 ppm-nél mutatkozó NMR-enol-rezonancia hiánya miatt [Tetrahedron 38, (16), 1389-1504 (1982), 2490. o.] és a körülbelül 1720 cm'1 sávnál megjelenő keton-karbonil-sáv és az 1755 cm'1 értéknél megjelenő telített karbonsav-észter sáv (IR-spektrum, metilén-klorid) igazol. A keton-szerkezetet igazolja a hiányzó reakcióképesség is: így ezek a vegyületek metilén-kloridban szűrőpapírra felvive és vizes vas(III)klorid-oldattal bepermetezve, viola színű elszíneződést nem mutatnak. A (3), illetve (8) és (4), illetve (9) általános képletű keton-vegyületek diazometán-oldattal éterben reagáltatva enol-étené nem alakíthatók. Mindezek a megállapítások ellentétben állnak a korábban ismert köztitermékekkel, amelyek a három szubsztituenst nem tartalmazzák. Ezen ismert vegyületek kizárólag vagy túlnyomórészt enolformában fordulnak elő [00 18 305 Al számú európai szabadalmi leírás, 3. oldal; Tetrahedron 38, (16), 2490 (1982); J.C.S. Chem. Comm. 1977, 720, J.C.S. Chem. Comm. 1977, 905).
Ezek azt mutatják, hogy a (3), illetve (8) és (4), illetve (9) vegyületek eddig még sem előállítva, sem tovább reagáltatva nem voltak. Mivel az (I) általános képletű végtermékek ezen a ketonos köztiterméken keresztül állíthatók elő, az (I) általános képletű vegyületek újdonsága ezúton is igazolható. Bár a korábbi szabadalmi bejelentésekben (például 00 18 305 A1 számú európai szabadalmi leírás) említenek a 2-es helyzetben elágazó alifás csoporttal szubsztituált oxapenem-3-karbonsavakat, ezen vegyületeket azonban enolokből állítják elő, így az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek újdonságát nem érintik.
4R-konfígurációjú királis, (1), illetve (7) általános képletű azetidin-2-on-vegyületek alkalmazásával a fentiekben leírt (1 —>6), illetve (7—>11) reakciók szerint királis, (I), illetve (II) általános képletű, 4R-konfígurációjú l-oxapen-2-em-3-karbonsavakat állíthatunk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik előállítási formája, amikor az R3, R4, R5 csoportokat alakítjuk át a (3), illetve (8) általános képletű ketonoknál. így például ha R3-alkil-Cl-csoport, azt nukleofil vegyületekkel, így például tetraazil-ammónium-aziddal R3-alkilNj-csoporttá alakíthatjuk. Ennél a reakciónál általában oldószerként DMF-t alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet 0-80 ’C, és a reakcióidő 2-48 óra közötti érték.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös találmány szerinti előállítási eljárásánál az (5—>6), illetve (10—>11) reakcióknál a védőcsoportokat hasítjuk le. így például az X1, X2, R1, R2 védett hidroxil-csoportokat, de az R3, R4, R3 védett hidroxi-alkil- vagy védett amino-alkil-csoportokat is eltávolíthatjuk az R6 csoporttal egy időben.
A C reakcióvázlaton az (1) általános képletű vegyületek előllitásához szükséges kiindulási vegyületek szintézisét mutatjuk be. Az (1) képletű vegyületet ismert eljárások szerint (12) általános képletű 4-acil-oxiazetidin-2-onból vagy (13) általános képletű szulfonilazetidin-2-onból állítjuk elő. A C reakcióvázlaton bemutatott képletekben x1, x2, R7 és R6 jelentése a fenti, és R8 jelentése alkil- vagy arilcsoport, így például metil- vagy fenilcsoport, és R9 jelentése alkil- vagy arilcsoport, így például metil- vagy fenilcsoport, vagy hidroxi-alkil- vagy hidroxi-aralkil-csoport, így például 2hidroxi-etil-, 2-hidroxi-izopropil-, 2-hidroxi-l-fenil-etil- vagy 2-hidroxi-terc-butil-csoport.
A (12—>15), illetve (13—>15) reakcióknál a (12), illetve (13) általános képletű vegyületet (14) általános képletű merkaptán 1-1,5 ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk alkalmas oldószer, így például tetrahidrofurán, tetrahidro furán/víz vagy izopropanol/víz jelenlétében, majd a kapott terméket bázissal, így például diaza-biciklo-undecénnel vagy nátrium-hidroxiddal (15) általános képletű vegyűletté alakítjuk. Ennél a reakciónál a reakciőhőmérséklet -30 ’C és szobahőmérséklet közötti, és a reakcióidő 30 perc és 4 óra közötti érték.
A (15—>1) reakciónál a (15) általános képletű vegyületet egy (16) általános képletű alkalmas brómecetsav-észterrel reagáltatjuk inért oldószerben, .így például tetra hidrofuránban, dimetil-formamidban vagy ezen oldószerek hexánnal alkotott elegyében, erős bázis, így például butil-lítium, kálium-terc-buto- xid, lítium-diizopropil-amid vagy lítium-bisz-(trim9til- r » szilil-amid) jelenlétében, amikor is (1) képletű vegyü- « .
letet nyerünk. A reakcióhőmérséklet általában -TPés .
’C, a reakcióidő 30 perc és 2 óra közötti értékig . ?
A (12) általános képletű vegyületet klór-szulfgpil- . _ izocianátból és vinil-észterből kiindulva állítjukfelő · [Ann. Chem. 1974,539], de előállíthatjuk penicillinből kiindulva is [Recent Advances in the Chemistry Qf β- s
Lactam Antibiotics, szerkesztő: G. I. Gregory, The Royal Society of Chemistry, London, 330-348. o.
(1981)]. A (13) általános képletű vegyületet a (12) általános képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő [Ann. Chem. 1974, 539 vagy Joum. Amer. Chem.
Soc., 102, 2039 (1980), illetve Recent Adv. in the Chem. of β-Lactam Antibiotics, szerkesztő: G. I. Gregory, the Royal Society of Chemistry, London, 368378. old. (1981)], vagy pedig penicillinből kiindulva [Tetrahedron Lett. 22, 4141-4144 (1981)].
(12), illetve (13) általános képletnek megfelelő, 4Rkonfigurációjú királis azetidinon vegyületekb® kiindulva hasonló konfigurációjú királis (1) képfetű vegyületet nyerünk.
A (7) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagok előállítását a D reakcióvázlaton szemléltetjük. A reakcióvázlaton szereplő képletekben R1, R2, R6 és R7 jelentése a fenti, R10 jelentése hidrogénatom, alkilvagy arilcsoport, így például metil- vagy fenilcsoport, és R11 jelentése könnyen felvihető védőcsoport, így például alkil-, aril-, aralkil-, acil- vagy trialkil-szililcsoport, előnyösen benzil-, acetil-, benzoil-, trimetilszilil- vagy terc-butil- dimetil-szilil-csoport. A védőcsoport minősége nem kritikus mivel azokat nem kell lehasítani, de egy későbbi reakciólépésnél, a <8 —>9) halogénezésnél, vagy a (8—>10) higany(II)sóval vég5
HU 203 355 Β zett ciklizálásnál a lehasításra kerülő molekularésszel együtt eltávolításra kerülnek.
A (17—>19) reakciónál a (17) általános képletú vegyületet inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy tetrahidrofurán/hexán elegyben 1-1,2 ekvivalens mennyiségű erős bázissal, így például lítiumdiizopropil-amiddal reagáltatjuk, majd ezt követően (18) általános képletű ketonnal (19) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakcióhőmérséklet általában -70 és 0 ’C, a reakcióidő 30 perc és 2 óra közötti érték.
A (19—>10) reakciónál a (19) általános képletű vegyületet inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban, 1-1,5 ekvivalens mennyiségű savkloriddal, így például tionil-kloriddal, p-toluol-szulfonsav-kloriddal, metán-szulfonsav-kloriddal vagy acetil-kloriddal reagáltatjuk, majd ezt követően 1-5 ekvivalens mennyiségű bázissal, így például piridinnel, trietil-aminnal vagy Ν,Ν-dimetil-amino-piridinnel reagáltatjuk, és a képződött észtert inért oldószerben, így például tetra hidrofuránban erős bázissal, így például kálium-tercbutoxiddal vagy diaza-biciklo-undecénnel (20) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakcióhőmérséklet értéke mindkét reakciólépésnél, azaz az észterezésnél és az eliminálásnál egyaránt -30 és +50 ’C közötti érték. A reakcióhőmérséklet az észterezésnél a bázis erősségétől függően 2-48 óra, az eliminálásnál általában 30 perc és 2 óra közötti érték. A (19) általános képletű vegyületről a vízlehasítást egyszerű melegítéssel, inért oldószerben, így például toluolban végezzük, a víz lehasitását elősegítő katalizátor, így például p-toluol-szulfonsav vagy p-toluol-szulfo-klorid jelenlétében. A reakcióhőmérséklct a toluol visszafolyatási hőmérsékletén általában 2-10 óra.
A (20—>21) gyűrűnyitási lépésnél a (20) általános képletű vegyületet savas oldószerben, így például ecetsav/víz elegyben melegítjük. A reakcióidő a visszafolyatási hőmérsékleten (körülbelül 110 ’C) általában 30 perc és 2 óra közötti érték.
A (21—>22) reakció során az R11 csoport bevitelét úgy végezzük, hogy a (21) általános képletű vegyületet
1-1,3 ekvivalens mennyiségű alkalmas, könnyen bevihető alkilező- vagy acilezőszerrel reagáltatjuk, így például benzil-kloriddal, benzil-bromiddal, acetil-kloriddal, benzoil-kloriddal, trimetil-klór-szilánnal vagy terc-butil-dimetil-klór-szilánnal bázis, így például kálium-terc-butoxid, trietil-amin, N,N-dimetil-amino-piridin, piridin vagy imidazol jelenlétében, inért oldószeres közegben, így például tetrahidrofuránban, vagy dimetil-formamidban. A reakcióhőmérséklet általában -30 ’C és szobahőmérséklet közötti érték.
A (20—>23) oxidációs reakciót úgy végezzük, hogy a (20) általános képletű vegyületet egy önmagában ismert oxidálószerrel - amely szulfoxidálásra alkalmas, így például kálium-permanganát, hidrogén-peroxid, mklór-benzoesav - reagáltatjuk általában inért oldószerben, amikor is (23) általános képletű vegyületet nyerünk. Oldószerként például metilén-kloridot, kloroformot vagy acetont alkalmazunk, és az oxidálószer, így például az m-klór-perbenzoesav mennyisége 2-2,5 ek6 vivalens. A reakcióhőmérséklet -30 ‘C és szobahőmérséklet, a reakcióidő 30 perc és 2 óra közötti érték.
A (23->24) gyűrűnyitási reakciónál a (23) általános képletű vegyületet savas oldószerben, így például ecetsav/víz elegyben melegítjük. A reakcióidő 110 ’C körüli reakcióhőmérséklet esetében 30 perc és 2 óra közötti érték.
A (24) általános képletű vegyületet ezután (14) általános képletű vegyülettel reagáltatva bázis, így például nátrium-hidroxid vagy diaza-biciklo-undecén jelenlétében (22) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciókörülmények azonosak a (12—> 15) reakciólépésnél alkalmazott körülményekkel.
A (22) általános képletű vegyületet (16) általános képletű bróm-ecetsav-észterrel reagáltatva, erős bázis, így például butil-lítium, lítium-diizopropil-amid vagy litium-bisz(trimetil-szilil-amid) jelenlétében (7) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciókörülmények azonosak a (15—>1) reakciónál megadott körülményekkel.
A (17) általános képletű vegyületeket ismert módon állítjuk elő [Recent Adv. in the Chem. of β-Lactam Antibiotics, szerk: G. I. Gregory, the Royal Society of Chemistry, London, 368-378. (1981) vagy Tét. Lett. 22, 4141-4144 (1981)]. 7R-konfigurációjú királis kiindulási anyag esetében a (17—>7) reakciónál azonos konfigurációjú (7) általános képletű vegyületet nyerünk.
Az X1, X2, R1 és R2 hidroxi-alkil- vagy dihidroxialkil-csoportok előnyös védőcsoportjai például a következők: benzil-, ρ-nitro-benzil-, benzil-oxi-karbonil-, ρ-nitro-benzil-oxi-karbonil-, trimetil-szilil-, terc-butildimetil-szilil-, benzilidén- vagy oxo-metilén-csoport.
Az R3, R* és R3 csoportok szubsztituenseinek védőcsoportjai előnyösen azonosak az előzőekben megadott védőcsoportokkal.
A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható sóinak az előállítási eljárása is. Ezen sók számos szervetlen és szerves bázissal képzett sót foglalnak magukban, így például a következőket: fémsók, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, továbbá primer, szekunder vagy tercier aminokkal nyert sók, így például a következő aminokkal nyert sók: monoalkilamin, dialkil-amin, trialkil-amin, rövidszénláncú alkanol-amin, di(rövidszénláncú alkanol-amin), rövidszénláncú alkilén-diamin, N,N-diaril-alkil-rővidszénláncú alkilén-diamin, aralkil-amin, amino-szubsztituált rövidszénláncú alkanol, N,N-di(rövidszénláncú alkil)amino-szubsztituált rövidszénláncú alkanol, amino-, poliamino- és guanidino-szubsztituált rövidszénláncú alkánsavak, valamint nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos aminok. Példaképpen a következő vegyületekből levezethető sókat soroljuk fel: nátrium-hidroxid-, nátrium-karbonát, nátium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kálium-hidroxid, kalcium-karbonát, trimetil-amin, trietil-amin, piperidin, morfolin, kinin, lizin, protamin, arginin, prokain, etanol-amin, morfin, benzil-amin, etilén-diamin, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-dia-61
HU 203 355 Β min, dietanol-amin, piperazin, dimetil-amino-etanol,
2-amino-2-metil-l-propanol, teofillin vagy N-metilglukamin.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítási eljárása is. Ezen sókat az R3, R4 és R5 csoportokban lévő aminocsoportokkal képezzük. A sók lehetnek szerves vagy szervetlen savakkal, így például sósavval, hidrogén-bromiddal, citromsavval vagy borkősavval képzett sók.
A sók lehetnek egyértékű, így például mononátriumsó, amelyet az (I) általános képletű vegyületek és 1 ekvivalens nátrium-hidroxid reagáltatásával nyerünk, de lehetnek kétértékű sók is. Ilyen sókat például úgy állíthatunk elő, hogy 1 ekvivalens, kétértékű kationt tartalmazó bázist, például kalcium-hidroxidot 2 ekvivalens (I) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással nyert sók gyógyászatiig elfogadható, nem-toxikus származékok, amelyeket szintén hatóanyagként alkalmazhatunk a találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítményekben. Alkalmazhatjuk továbbá őket más egyéb gyógyászati hatóanyagokkal is elkeverve, amikor széles hatásspektrumú gyógyszerkészítményeket nyerünk.
A találmány szerinti eljárással nyert stabil oxapen2-em-karbonsavak értékes antimikrobás hatású anyagok, amelyek igen hatásosan alkalmazhatók különböző Gram-pozitív és Gram-negatív patogén mikroorganizmusokkal szemben. A szabad savak, és különösen azok sói, így például amin- vagy fémsói, különösen az alkálifém- és alkáliföldfém sók igen hasznos baktericidek, és alkalmazhatók érzékeny patogén mikroorganizmusok eltávolítására a fogászati és gyógyászati készülékeknél, mikroorganizmusok elválasztására, valamint a humán- és állatgyógyászatban gyógyászati célokra. Ez utóbbi esetekben szervetlen és szerves bázisokkal nyert gyógyászatüag elfogadható sókat alkalmazunk, mint az a penicillinek és cefalosporinok adagolásánál ismert. Alkalmazhatjuk például az alkálifém- vagy dalkáliföldfém-sókat, a primer-, szekunder- és tercieraminsókat. Ezen sókat általában gyógyászatiig elfogadható folyékony vagy szilárd hordozóanyagokkal alkalmas dózisegység-formára hozzuk. Ilyen dózisegységek például a pirulák, tabletták, kapszulák, kúpok, szirupok, elixírek, amelyeket önmagában ismert módon állítunk elő.
A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületek értékes antibiotikumok, és előnyösen alkalmazhatók a különböző Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen, és mind a humán, mind az állatgyógyászat területén felhasználhatók. így például alkalmazhatók a következő Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok által előidézett fertőzések kezelésére: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa, Pseudomonas és Bacterium proteus.
A találmány szerinti antibakteriális szereket továbbá állati tápok, valamint élelmiszerek és különböző tápanyagok konzerválásához adalékként felhasználhatók, mint fertőtlenítő anyagok. Vizes oldatokban a koncentráció általában 0,1-100 rész antíbiotikum/millió rész oldat, amely oldatot káros baktériumok elpusztítására vagy a szaporodásuk meggátlására alkalmazhatjuk orvosi és fogorvosi készülékeknél, de felhasználhatók ipari területeken is, így például vizes alapú bevonóanyagoknál, vagy papíripari malmoknál lágy vizekhez való adagoláskor, a káros baktériumok növekedésének meggátlására.
A találmány szerinti eljárással nyert készítményekben a hatóanyag lehet egy vagy több találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyület. A készítmények lehetnek tabletták, porok vagy folyékony oldatok, vagy szuszpenziók vagy elixírek, és adagolásuk történhet orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan.
A készítményeket előnyösen a gyomor-bél traktuson keresztül felszívódó készítmények formájában adagoljuk. A tabletta- és kapszula készítmények orális adagolás esetében dózisegység-formában kerülnek előállításra, és a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokat, így például kötőanyagokat, például szirupok, akácmézga, zselatin, szorbit, tragant vagy polivinilpirrolidon; töltőanyagokat, így például laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicerin; kenőanyagokat, például magnézium-sztearát, talkum, polietilén-glikol, szilícium-dioxid; dezintegrációs anyagokat, például burgonyakeményítő; vagy nedvesítőanyagokat, így például nátrium-lauril-szulfátot tartalmaznak. A tablettákat ismert módon bevonattal is elláthatjuk. Az orális, folyékony készítményeket vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok, elixírek formájában nyerjük, vagy előállíthatjuk száraz készítmények formájában is, amelyeket vízzel vagy más alkalmas hordozóanyaggal közvetlen a felhasználás előtt teszünk felhasználásra alkalmassá. Az ilyen folyékony készítmények az ismert adalékanyagokat tartalmazzák, így például szuszpendálószereket, például szorbit-szirupot, metil-cellulózt, glükózt/cukorszirupot, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, karboxi-metíl-cellulózt, alumínium-sztearát, gélt, vagy hidrogénezett élvezhető olajakat, így például mandulaolajat, frakcionált kókuszolajat, olajos észtert, propilén-glikolt vagy etil-alkoholt, továbbá konzerválószereket, így például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot, vagy szorbinsavat tartalmaznak. A kúpkészítményeket ismert kúp-alapanyagok, így példáubkakaóvaj vagy más gliceridek alkalmazásával állítjuk elő.
Az injekció-készítményeket előállíthatjuk dózisegység-formában ampullákban vagy tartályokban, amelyek több dózisnak megfelelő anyagot tartalmaznak konzerválószerekkel együtt. A készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, amelyek lehetnek olajos vagy vizes készítmények, és például a következő adalékanyagokat tartalmazhatják: szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálóanyagok. Az aktív hatóanyagot klórkészítmény formájában is előállíthatjuk, amelyet alkalmas hordozóanyaggal, így például steril, láAeltő anyagot nem tartalmazósvízzel közvetlen a felhasználás előtt hozunk felhasználásra kész állapotba.
HU 203 355 Β
A találmány szerinti készítményeket előállíthatjuk az orr nyálkahártyáján vagy a torokban vagy a légúti szövetekben felszívódni képes készítmények formájában is. Ilyen készítmények például a különböző por vagy folyékony alakú spray-k, vagy inhalálószerek, valamint elszopogatható bonbonok vagy ecsetelőkészítmények. A szem vagy a fül kezelésére alkalmas készítmények lehetnek kapszulák, amelyek folyékony vagy félszilárd anyagokat tartalmaznak, lehetnek továbbá cseppkészítmények. Helyi alkalmazáshoz hidrofób vagy hidrofil alapanyagokat tartalmazó krémeket, kenőcsöket, lemosókat, ecsetelő- és/vagy porkészítményeket állítunk elő.
A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények a hordozóanyag mellett még tartalmazhatnak különböző stabilizátorokat, kötőanyagokat, antioxidánsokat, konzerválószereket, kenő-, szuszpendáló-, valamint viszkozitást befolyásoló szereket, továbbá ízanyagokat is. A készítmények tartalmazhatnak egyéb ismert aktív hatóanyagokat is, ily módon szélesebb antibiotikus hatásspektrum biztosítható.
Az állatgyógyászati készítményeket előállíthatjuk például intramammális formában, akár hosszú hatású, akár gyorsan felszabaduló készítmények formájában.
A dózis mennyisége nagymértékben függ a kezelendő beteg tömegétől, az adagolás gyakoriságától, stb. Általános fertőzés esetében általában parenterális adagolást, intesztinális fertőzés esetében pedig orális alkalmazást alkalmazunk. A dózis általában orális adagolás esetében naponta körülbelül 15-600 mg hatóanyag/testtömeg kg, amelyet egy vagy több részletben lehet adagolni. Felnőtt humán beteg esetében az előnyös dózis naponta 40-120 mg aktív hatóanyag/testtömeg kg.
A találmány szerinti eljárással nyert készítményeket különböző egységdózis-formákban, így például szilárd vagy folyékony, orális adagolásra alkalmas dózisformákban adagoljuk. Ezek a készítmények egységdózisonként 0,1-99 % aktív hatóanyagot tartalmaznak, előnyösen a hatóanyagtartalom 10-60 %. A készítmények általában 15-1500 mg, előnyösen 250-1000 mg hatóanyag-tartalmúak. Parenterális adagolásnál az egységdózisok általában a vegyületek steril vizes oldat formájában tartalmazzák, vagy pedig a hatóanyag oldható por, amelyet felhasználás előtt oldunk fel.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal közelebbről illusztráljuk.
/. Példa
3-terc-Butil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav p-nitro-benzil-észtere és nátriumsójának előállítása (KI képletíl vegyület)
4i lépés: terc-Butil-tio-azetidin-2-on (KI a képletű vegyület)
9,689 g (75 mmól) 4-acetoxi-azetidin-2-ont és 7,76 g (86 mmól) terc-butil-merkaptánt feloldunk 75 ml vízmentes THF-ben, és -3 ’C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 13,13 g diaza-biciklo-undecént (DBU) körülbelül 35 perc alatt, úgy, hogy a reakcióhő8 mérséklet ne emelkedjen -1,5 ’C fölé. A reakciókeveréket egy éjszakán át 0 ’C hőmérsékleten, majd ezután még 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 500 ml metilén- kloridot, 100 ml telített vizes konyhasóoldattal, majd 100 ml 2 n sósavval, majd ismét 100 ml konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó szilárd anyagot 300 g szilikagélen kromatografáljuk (toluol/ecetsav-etil-észter 2:1), majd a kromatografálás után nyert anyagot metilén-klorid/hexánból átkrístályosítjuk, amikor is 6,5 g cím szerinti terméket nyerünk.
Op.: 119-121 ’C.
IR-spektrum (metilén-klorid). 3410, 2955, 2905, 2865, 1770, 1460, 1410, 1370, 1340, 1160, 970, 925, cm'1.
A terc-butil-tio-azetidin-2-on előállítása
4-benzoil-oxi-azetidin-2-on-ból (KI a képletű vegyület)
9,3 ml (82,5 mmól) terc-butil-merkaptánt feloldunk 37,5 ml acetonitrilben és 0 ‘C hőmérsékleten hozzáadunk 41,25 ml (82,5 mmól) 2 n nátrium-hidroxidoldatot. 25 perc elteltével 14,32 g (75 mmól) 4-benzoil-oxi-azetidin-2-ont adagolunk hozzá 56 ml acetonitrilben oldva (melegedés!), úgy, hogy a reakció-hőmér- séklet a 0 ’C értéket ne haladja meg. Az adagolásnál képződő csapadék 0 ’C hőmérsékleten való keverés közben teljesen feloldódik. A reakciókeveréket ezután 0 ’C hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd vékonyréteg-kromatográfiával (szilikagél, toluol/ecetsav-etil-észter 1:1) kimutatjuk, hogy kiindulási anyag már nincs jelen. A sárga színű reakció-keverékhez ezután 500 ml metilén-kloridot adagolunk, a vizes fázist elválasztjuk, ismételten 100 ml metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, majd egymást követően 100-100 ml 1 n sósavoldattal, kétszer nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd egyszer hígított konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban az oldószert eltávolítjuk, amikor is 11,8 g (99 %) sárga kristályos anyagot nyerünk, amelyet 160 ml dibutiléterből 90 ’C—>0 ’C hőmérsékleten átkristályosítunk, amikor is 10,3 g (86 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 119-120 ’C.
B lépés: (4-terc-Butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-ecet
-sav-p-nitro-benzil-észter (Klb képletű vegyület)
1,91 g (12 mmól) terc-butil-tio-azetidin-2-ont 6 ml vízmentes DMF-ben oldunk, keverés közben -70 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 14,4 ml 1 n tetrahidrofurános lítium-bisz-(trimetil-szilil-amid)-oldatot, majd 4,93 g (18 mmól) bróm-ecetsav-p-nitro-benzil-észtert 6 ml DMF-ben oldva, és a kapott keveréket -30 ’C hőmérsékleten 31 percen át keverjük. A reakciókeverékhez ezután 100 ml toluolt adagolunk, 3·50-50 ml vízzel mossuk, a szerves fázist megnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visz-81
HU 203 355 Β szamaradé 4,3 g szilárd terméket kromatografáljuk (120 g szilikagél, toluol/ecetsav-etil-észter 4:1), majd a kapott 2,6 g tiszta terméket 100 ml vízmentes izopropanolból átkristályosítjuk. Hy módon 2,09 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 82,5-84 ’C.
IR-spektrum (metilén-klorid): 2955, 1770, 1755, 1610, 1530,1390, 1375, 1365, 1345, 1180,1110, 945, 915, 855, 845 cm1.
C lépés: 2-(4-terc-Butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitro-benzil-észter (Klc általános képletű vegyiilet)
1,059 mg (3 mmól) (4-terc-butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-ecetsav-p-nitrobenzil-észtert feloldunk 7 ml vízmentes THF-ben, -70 ’C hőmérsékleten hozzáadagolunk 6 ml frissen előállított 1 mólos tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetil-szilil-amid)-oldatot, majd ezt követően -70 ’C hőmérsékleten még 1 ml tetrahidrofuránban oldott 382 mg pivaloil-kloridot adagolunk hozzá, és a reakciókeveréket 30 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékez 200 ml toluolt és kevés vizes ecetsavat adagolunk, a szerves fázist 100 ml 2 n vizes sósavval, majd 2*100-100 ml telített konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó sötétvörös olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (40 g, toluol/ecetsavetil-észter 9:1), amikor is 795 mg nem-kristályos szilárd anyagot nyerünk.
IR-spektrum (metilén-klorid): 2970, 1770, 1760, 1715, 1610, 1530, 1370, 1350, 1315, 1180, 995, 845 cm'1.
Di lépés: 2-(4-Klór-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitro-benzil-észter (Kldi képletű vegyiilet)
439 mg (1.0 mmól) 2-(4-terc-butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitro-benzil-észtert feloldunk 20 ml vízmentes metilén-kloridban, és -50 ’C hőmérsékleten hozzáadagolunk 1,6 ml szén-tetrakloridban oldott 166 mg klórt. A reakciókeveiéket 30 percen át keverjük -50 ’C hőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítjuk, amikor is 348 mg kristályos szilárd anyagot nyerünk, amely a két cím szerinti diasztereomer vegyület 6:4 arányú keveréke.
Op.: 96-100,5 ’C (bomlik) ’H-NMR (CD3CN): δ-1,04 (s, ~5,4H, t- butil I), 1,21 (s, ~3,6H, t-butil II), 3,05-3,86 (m, IH, 3’-H), 5,29 (s, 2H, -O-CH2-Ar), 5,52 (s, ~0,6H, 2-H, I), 5,71 (s, ~0,4, 2-H, II), 5,84 (dd, J-2 Hz, J-4 Hz ~0,6H, 4’-H, I), 5,98 (dd, J-2 Hz, J-4 Hz, ~0,4H, 4’-H, II), 7,51 (d, J-9 Hz, 0,8H, Ar-H, II), 7,55 (d, J-9 Hz, ~1,2H, Ar-H, I), 8,19 (d, J-9 Hz, 2 H, Ar-H, I és II).
D2 lépés: 3-terc-Butil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo [3,2,0]-hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észter (Kldi képletű vegyiilet)
Az előző lépés szerint nyert 348 mg (0,91 mmól) 6:4 arányú diasztereomer-keveréket 10 ml vízmentes THFben oldjuk, 0 ’C hőmérsékleten hozzáadagolunk 0,91 ml frissen készített 1 mólos terc-butanolos kálium-tercbutilátot, és a reakciókeveréket 0 ’C hőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 150 ml benzolt, 3*50-50 ml 0,5 mólos foszfát-puffer-oldattal (pH-7) mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó halványsárga szilárd anyagot kromatografáljuk (9 g szilikagél, benzol/ecetsav-etil-észter97:3), amikor is 237 mg terméket nyerünk, amelyet metilénklorid/hexán elegyből átkristályosítva 200 mg kristályos anyagot nyerünk.
Op.: 142-144 ’C.
Ή-NMR (CD3CN): δ-1,29 (s, 9H, terc-butil), 3,40 (dd, J-17 Hz, J-l Hz, IH, 6-H transz-állású), 3,79 (dd, J-17 Hz, J-2,5 Hz, IH, 6-H cisz-állású), 5,16 (d, J-14 Hz, IH, -O-CHj-Ar), 5,42 (d, J-14 Hz, IH, -OCHj-Ar), 5,85 (dd, J-2,5 Hz, J-l Hz, IH, 5-H), 7,61 (d, J-8,5 Hz, 2H, Ar-H), 8,17 (d, J-8,5 Hz, 2H, Ar-H).
IR-spektrum (metilén-klorid): 2955, 1804, 1715, 1610, 1585, 1525, 1350, 1315, 1200, 1165, 1145, 1120, 1080, 1040, 1025, 1015, 885, 855, 840 cm1.
UV-spektrum (dioxán): λ„,„-277 nm (ε-15 340).
E lépés: 3-terc-Butil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo -[3,2,0]-hept-2-én-2-karbonsav Na-sója (Kle képletű vegyiilet) mg, 10 %-os szénhordozós palládiumot elkeverünk 2 ml ecetsav-etil-észterrel és 1 ml vízben oldott
4,7 mg (56 pmól) nátrium-hidrogén-karbonáttal, és hidrogénatmoszférában hozzáinjektálunk 1 ml ecetsavetil-észterben oldott 17,3 mg (50 pmól) 3-terc-butil-7oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert, és a kapott reakciókeveréket hidrogénezzük. 20 perc leforgása alatt 5,4 ml hidrogén használódik el, amely valamivel több, mint az elméletileg szükséges mennyiség (4,6 ml). A többfázisú keveréket hűtés közben szűrjük, a hűtött szúrletet (0 ’C) kétszer 3-3 ml ecetsav-etil-észterrel mossuk, a vizes oldatot rögtön nagyvákuumban liofílizáljuk, amikor is 8,8 mg fehér szilárd anyagot nyerünk.
UV (HjO): λ™χ=269 nm (ε-5800) 360 MHz ‘H-NMR-spektrum (D2O): δ-1,23 (s, 9H, terc-butil), 3,43 (dd, J-18 Hz, J-l Hz, IH, 6-H transz-állású), 3,72 (dd, J-18 Hz, J-7 2,5 Hz, IH, 6-H cisz-állású), 5,82 (s, 1 Η, 5-H).
2. Példa
3-terc-Butil-6-metÍl-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicildo [3 (2,0]hept-2-én-2-karbonsav p-nitrobenzil-észtere és nátriumsójának előállítása (K2 képletű vegyiilet)
Az 1. példában leírt eljárás szerint 4-acetoxi-3-metil-azetidin-2-onból kiindulva az Ai, B és C lépéseken keresztül 2-(4-terc-butil-tio-3-metil-2-oxo- 1-azetidinil)4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitro-benzH-észtert állítunk elő (K2a képletű vegyűlet), nem-kristályos szilárd anyag formájában.
HU 203 355 Β
IR-spektrum (metilén-klorid): 2955, 1765, 1760,
1720, 1610, 1525, 1460, 1380, 1365, 1350, 1315,
1205, 1180, 1120, 1050, 855, 840 cm1.
UV-spektrum (etanolban) Xm«-264 nm (ε-10 160).
Az 1. példa szerinti Di lépést alkalmazva: 2-(4-Klór-3-metil-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitro-benzil-észter előállítására (K2d\ képletű vegyület)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva az előző pontban leírt vegyületből kiindulva nem-kristályos anyag formájában nyerjük a cím szerinti vegyületet (Di lépés), amely a két diasztereomer keveréke.
NMR-spektrum (CD3CN) δ-1,19, 1,21 és 1,32 (3 szignál, 12H), 3,59-3,98 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,50 (s, 0,25 H), 5,70 (s, ~0,75H), 5,94 (d, J-5 Hz, ~0,25H), 6,09 (d, J-5 Hz, ~0,75H), 7,43-7,64 (m, 2H), 8,17 (d, J-9 Hz, 2H).
Az 1. példa szerinti D2 lépést alkalmazva: 2-terc-butil-6-metil-l-oxapen-2-em-3-karbonsav-p-nitrobenzil-észter(3-terc-butil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo [3,2,0]hept-2-en-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észter) előállítására (K2d2 képletű vegyület)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a Di lépésnél nyert termékből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet nem-kristályos szilárd anyag formájában, amely a cisz-transz-izomerek keveréke.
IR-spektrum (CH2C12): 2965, 1800, 1715, 1585, 1525, 1345, 1310, 1165, 1140, 1085, 1025, 1015, 935, 850 cm1.
UV-spektrum (dioxán) 7^-277 nm (ε-15 200).
E lépés: 3-terc-Butil-6-metil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3 2,0]hept-2-én-2-karbonsav Na-sója (K2e képletű vegyület)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, de kiindulási anyagként az előző D2 lépés szerint nyert anyagot alkalmazva nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag (liofilizátum) formájában.
UV-spektrum (H2O): λ®««260 nm (ε=5800).
‘H-NMR-spektrum (D2O): 1,24 és 1,27 (2s, 9H), 1,38 (d, J-7,5 Hz), 3,67 (q, J-7,5 Hz, -Ό.5Η, transz), 3,96 (dq, J-7,5 Hz, J-3 Hz, 0,5H, cisz), 5,55 (s, ~0,5H, transz), 5,80 (d, J-3 Hz, ~0,5 Hz, cisz).
3. Példa
3-terc-Butil-6,6-dimetil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo [32,0]hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észtere és nátriumsója előállítása (K3 képletű vegyület)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 4-acetoxi-3,3dimetil-azetidin-2-onból kiindulva az Ai, B és C lépéseken keresztül 2-(4-terc-butil-tio-3,3-dimetil-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxapentánsav-p-nitro-benzil-észter (K3a képletű vegyület) állítunk elő kristályos szilárd anyag formájában.
Op.: 87,5-90,5 C, metilén-klorid/hexánből való átkristályosítás után a két diasztereomer keveréke.
IR-spektrum (metilén-klorid): 2955, 2865, 1765, 1755, 1715, 1610, 1525, 1460, 1390, 1370, 1350, 1315, 1185, 1135, 1105, 995, 850 cm1.
UV-spektrum (etanol): λ^«-264,5 nm (ε-10 930).
D lépés: 3-terc-Butil-6,6-dimetil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[32,0]hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észter (K3d képletű vegyület)
930 mg (2,0 mmól) 2-(4-terc-Butil-tio-3,3-dimetil2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitro-benzil-észtert feloldunk 460 ml vízmentes dimetoxi-etánban, majd hozzáadunk 1046 mg (5 mmól) sárga higany(II)-oxidot és 1358 mg (5 mmól) higany(II)kloridot, és erőteljes keverés közben visszafolyatás mellett 3 órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, a sárgás színű oldatot celiten szűrjük, és körülbelül 0,1 térfogatra betöményítjük. Ezután hozzáadunk 500 ml benzolt, 2 napon át 0 *C hőmérsékleten hagyjuk állni, a képződő színtelen csapadékot leszűrjük és a kapott tiszta oldatot 250 ml telített konyhasóoldattal, 250 ml 0,5 mólos foszfát-puffer-oldattal (ph-7) és 250 ml telített konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldatot 50 ml térfogatra betöményítjük, 0 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük az ismételten kiváló csapadék eltávolítására, és az oldatot vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyag sárgás színű, könnyen zavarosodó olaj, amelyet kromatografálunk (25 g Florisil, benzol-ecetsav-etil-észter 7:1), amikor is 560 mg tiszta cím szerinti vegyületet nyerünk, amelynek olvadáspontja metilén- klorid/hexán elegyből való átkristályosítás után 119-120,5 ’C.
IR-spektrum (metilén-klorid): 2935, 2870, 1797, 1715, 1610, 1585, 1525, 1460, 1350, 1315, 1155, 1140, 1085, 1010, 850 cm1.
UV-spektrum (dioxán): Xm«-278 nm (ε-14 980).
Tömegspektrum (20 eV, 80 ’C): 374 M+.
A kapott anyag szerkezetét röntgenanalízissel igazoltuk.
E lépés: 3-terc-Butil-6,6-dimetil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[32,0]hept-2-én-2-karbonsav Na-sója (K3e képletű vegyület)
Az 1. példában leírt eljárás szerint, de 3-terc-butil6,6-dimetil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észterből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag (liofilizátum) formájában.
UV-spektrum (H2O): λ^-261 nm.
NMR-spektrum (D2O): 1,23 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 5,50 (s, 1H).
4. Példa
3-(2-Klór-l ,1 -dimetil-etil)-6,6-dimetil-7-oxo-4-oxa-l-azabiciklo[32.O]hept-2-én-2-karbonsav p-nitro-benzil-észtere és nátriumsójának előállítása (K4 képletű vegyület)
A 3. példában leírt eljárás szerint, de 4-acetoxi-3,3-dimetil-azetidin-2-onból kiindulva, a C lépésben klór-101
HU 203 355 Β pivaloil-kloridot alkalmazva, az Αί, B, C, D lépéseken keresztül nyerjük a (K4a) képletnek megfelelő vegyületet, nem-kristályos szilárd anyag formájában.
IR-spektrum (metilén-klorid): 2930, 2875, 1803, 1710, 1590, 1525, 1460, 1370, 1350, 1315, 1255, 1160, 1115, 1090, 1010, 990, 920, 850 cm1.
E lépés: 3-(2-Klór-l,l-dimetil-etil)-6,6-dimetil-7·
-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[32,0]bept-2-én-2-karbonsav Na-sója (K4e képletű vegyület)
A 3. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitro-benzil-észterből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet nem-kristályos színtelen szilárd anyag formájában, liofilizálás után 60 %-os kitermeléssel.
NMR-spektrum (D2O): δ-1,27, 1,30, 1,33 és 1,39 (4s, 12H), 3,74 (d, J-10 Hz, IH), 4,05 (d, J-10 Hz, IH), 5,52 (s, IH).
UV-spektrum (H2O): λβιχ-265 nm (ε-5800).
5. Példa
6.6- Dimetil-3-( 1 -metil-1 -fenil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója és p-nitro-benzil-észtere előállítása (K5 képletű vegyület)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 2-(4-terc-butil-tio-3,3-dimetil-2-oxo-azetidinil)-ecetsav-p-nitro-benzil-észterből és 2- metil-2-fenil-propionsav-kloridból kiindulva, a C, Di és D2 lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületeket, nem-kristályos világossárga szilárd anyag formájában.
IR-spektrum (CH2C12): 2930, 2875, 1800, 1720, 1600, 1525, 1350, 1320, 1145, 1085, 1075 cm1.
E lépés: 6,6-Dimetil-3-(l-metil-l-fenil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója (K5e képletű vegyület)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p- nitro-benzil-észteiből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag formájában, liofilizálás után 50 %-os kitermeléssel.
UV-spektrum (H2O): Xmax=263 nm (ε-5600).
6. Példa
6.6- Dimetil-3-(l,l-difenil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója és p-nitro-benzil-észterének előállítása (K6 képletű vegyület)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 2-(4-terc-butiltio-3,3-dimetil-2-oxo-azetidinil)-ecetsav-p-nitrobenzilészterből és 2,2-difenil-propionsav-kloridból kiindulva, a C, Di és D2 lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületeket, színtelen szilárd anyag formájában.
IR-spektrum (CH2C12): 2930, 2875, 1805, 1725, 1600, 1525, 1350, 1315, 1150, 1085, 1075 cm1.
E lépés: 6,6-Dimetil-3-(l,l-difenil-etil)-7-oxo-4-oxa-1 -aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója (K6e képletű vegyület)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitro-benzil-észterből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd anyag formájában, liofilizálás után 63 %-os kitermeléssel.
UV-spektrum (H2O): )^,-265 nm (ε-6000).
7. Példa
6,6-Dimetil-3-[1 -metil-l-(2-tienil)-etil]-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója és p-nitro-benzil-észterének előállítása (K7 képletű vegyület)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 2-(4-terc-butil-tio-3,3-dimetil-2-oxo-azetidinil)-ecetsav-p-nitro-benzil-észterből és 2-metil-2-tienil-propionsav-kloridból kiindulva, a C, Di és D2 lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületeket, halványsárga szilárd anyag formájában.
IR-spektrum (CH2C12): 2930, 1795, 1715, 1590, 1520, 1350, 1310, 1140, 1080 cm1.
E lépés: 6,6-Dimetil-3-[l-metil-l-(2-tienil)-etil]-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója (K7e képletű vegyület)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitro-benzil-észterből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületet színtelen, nem-kristályos szilárd anyag formájában liofilizálás után 70 %-os kitermeléssel. ;
UV-spektrum (H2O): λ™«-270 nm (ε—6500). Γ
8. Példa
3-(2-Amino-l ,2-dimetil-etil)-7-oxo-4-oxa-l -aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav előállítása (K8 képletű vegyület)
C lépés: 2-(4-terc-Butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-5-klór-4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitro-benzil-észter előállítása (K8c képletű vegyület)
1,06 g (3 mmól) 2-(4-terc-butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-ecetsav-p-nitro-benzil-észtert elkeverünk 410 μΐ (3,17 mmól) klór-pivaloil-kloriddal 38 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és keverés közben -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 6 ml 1 mólos tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetil-szilil-amid)-oldatot, és a kapott keveréket még 30 percen át -70 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 250 ml toluolt, Hfanl 2 n vizes sósavval és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, azt ismételten 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldatot vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó nem-kristályos anyagot kromatografáljuk (46 g szilikagél, toluol/ecetsav-etil-észter 19:1), amikor is 980 mg cím szerinti vegyületet nyerünk nem kristályos anyag formájában.
IR-spektrum (CH2C12): 2930, 1770, 1760, 1725, 1615, 1530, 1465, 1370, 1250, 1215, 1190(1110, 1040, 1000, 847 cm1. ·«
-111
HU 203 355 Β
R csoport átalakítása
5-Azido-2-(4-terc-butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitro-benzil-észter (K8d képletű vegyület)
236 mg (0,5 mmól) 2-(4-terc-butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-5-klór-4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitro-be nzil-észtert elkeverünk 200 mg (1,04 mmól) Triton B-aziddal 0,3 ml dimetil-formamidban, és a keverést szobahőmérsékleten 20 órán át folytatjuk, ezután hozzáadunk toluolt, és kétszer vízzel mossuk a keveréket. A vizes fázist kevés toluollal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szurletet vákuumban betöményítjük, amikor is 290 mg színtelen anyagot nyerünk.
IR-spektrum (CH2C12): 2930, 2860, 2110, 1775, 1755, 1720, 1610, 1530, 1350, 1180, 1120, 850 cm1.
Di lépés: 5-Azido-2-(4-klór-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitro-benzil-észter (K8di képletű vegyület)
110 mg 5-azido-2-(4-terc-butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxopentánsav-p-nitro-benzil-észtert feloldunk 9 ml metilén-kloriddal, -60 °C hőmérsékleten hozzáadunk 286 μΐ klórtartalmú szén-tetraklorid-oldatot (1,14 g/10 ml), és a kapott keveréket 2 órán át -60 °C hőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük, amikor is 119 mg sárga színű olajos anyagot nyerünk.
IR-spektrum (CH2C12): 2930, 2860, 2105, 1780, 1755, 1720, 1610, 1530, 1350, 1190 cm1.
Ű2 lépés: 3-(2-Azido-l,1 -dimetil-etil)-7-οχο-4-οχα-l-aza-biciklo[3,2,0Jhept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észter (K8d2 képletű vegyület)
107 mg (0,23 mmól) 5-azido-2-(4-klór-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitro-benzil-észtert feloldunk 4,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban, -30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 313 μΐ 0,75 mólos terc-butanolos kálium-terc-butilát- oldatot, és a kapott keveréket 30 percen át -30 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez ezután 20 ml ecetsavetil-észtert adunk, és 10 ml vízzel, majd 10 ml konyhasóoldattal mossuk. A vizes fázisokat 10 ml ecetsavetil-észterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. Ily módon 105 mg sárga színű anyagot nyerünk, amelyet metilén-klorid/diizopropiléter elegyből átkristályosítunk. Kitermelés: 61 mg
Op.: 81-82 “C.
IR-spektrum (CH2C12): 2950, 2860, 2110, 1810, 1720, 1590, 1530, 1370, 1320, 1085, 1020 cm *.
E lépés: 3-(2-Amino-l,l-dimetil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav (K8e képletű vegyület) mg, 10 %-os szénhordozós palládiumból, 1 ml ecetsav-etil-észterből és 0,7 ml vízből álló, előhidrogénezett keverékhez 0 °C hőmérsékleten injekciós tűn keresztül 21 mg (0,054 mmól), 1 ml ecetsav-etil-észterben oldott 3-(2-azido-l,l-dimetil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-aza12 biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzilésztert adagolunk. 20 perc reakcióidő után a hidrogénfelvétel 5,7 ml (az elméleti mennyiség 4,9 ml). A reakciókeveréket ezután 0 °C hőmérsékleten szűrjük, a vizes fázist kétszer 2-2 ml előhűtött ecetsav-etil-észterrel mossuk. A vizes fázis 8,96 mg cím szerinti vegyületet tartalmaz.
UV-spektrum (H2O): λπ„-271 nm (ε-5000).
9. Példa
3-{l ,l-Dimetil-2-[( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio]-etil}-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-karbonsav nátriumsója és p-nitro-benzil-észterének előállítása (K9 képletű vegyület)
R3 csoport átalakítása
2- (4-terc-Butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-5-[(1-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio]-3-oxopentánsav-p-nitro-benzil-észter (K9a képletű vegyület)
118 mg (0,25 mmól) 2-(4-terc-butil-tio-2-oxo-l-azetidinil)-5-klór-4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitro -benzil-észtert elkeverünk 82 mg (0,59 mmól) 1-metil-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol-nátrium-sóval 0,2 ml dimetil-formamidban, és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket 6 g szilikagélen kromatografáljuk (toluol/ecetsav-etil-észter 19:1), amikor is 60 mg tiszta cím szerint vegyületet nyerünk nem-kristályos anyag formájában.
Di és D2 lépés: 3-{l,l-Dimetil-2-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio]-etil}-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo [3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észter (K9di képletű vegyület)
Az 1, példában leírtak szerint eljárva 2-(4-terc-butiltio-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-5-[(l-metil-l,2,3,4 -tetrazol-5-il)-tio]-3-oxo-pentánsav-p-nitro-benzil-észterből kiindulva a Di és D2 lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületet, amelyet kromatografálással tisztítunk (szilikagél, toluol/ecetsav-etil-észter 3:1).
IR-spektrum (CH2C12): 2930, 2860, 1810, 1720, 1590, 1720, 1590, 1525, 1350, 1320, 1175, 1120, 1030, 1015 cm1.
E lépés: 3-{l,l-Dimetil-2-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio]-etil}-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav Na-sója (K9e képletű vegyület)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, de a megfelelő p-nitro-benzil-észterből kiindulva az E lépésen keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér kristályos anyag (liofílizálás után) formájában.
UV-spektrum (H2O): erős végabszorpció, jelek 270 nm-nél (ε-4000).
10. Példa
3- [l-Metil-1-(2-tienil)-etil]-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója és p-nitro-benzil-észterének előállítása (K10 képletű vegyület)
-121
HU 203 355 Β
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 2-(4-terc-butil-tio-3,3-dimetil-2-oxo-azetidinil)-ecetsav-p-nitro-benzil-észterből és 2-metil-2-tienil-propionsav-kloridból kiindulva, a C, Di és D2 lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületeket, színtelen, nem-kristályos anyag formájában.
IR-spektnim (CH2C12): 2930, 1800, 1720, 1605, 1530, 1350,1080 cm1.
E lépés: 3-[I-Metil-l-(2-tienil)-etil]-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[32,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója (KlOe képletű vegyület)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitro-benzil-észterből kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyűletet fehér kristályos anyag formájában.
UV-spektrum (H2O): λπ^-270 nm (ε-6500).
II. Példa
2- (2-Acetoxi-l ,1 -dimetil-etil)-7-oxo-4-oxa-l -aza-biciklo[32,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója és p-nitro-benzil-észterének előállítása (Kll képletű vegyület)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 2-(4-terc-butil-tio-2-oxo-azetidinil)-ecetsav-p-nitro-benzil-észterből és β-acetoxi-pivalínsav-kloridból kiindulva nyerjük a cím szerinti vegyületeket a C, Di és D2 lépéseken keresztül, enyhén sárgás, nem-kristályos szilárd anyag formájában.
IR-spektrum (CH2C12): 2950, 2850, 1810, 1740, 1720, 1590, 1550, 1340, 1080 cm1.
E lépés: 2-(2-Acetoxi-l,l-dimetil-etil)-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátri umsója (KIle képletű vegyület)
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitro-benzil-észterből kiindulva, az E lépésen keresztül nyeljük a cím szerinti vegyűletet 70 %-os kitermeléssel, nem-kristályos fehér szilárd anyag (liofilizátum) formájában.
UV-spektmm (H2O): 1^-270 nm (ε-6300).
NMR-spektrum (D2O): δ-1,25 (s, 3H), 1,26 (s, 3 H), 2,06 (s, 3H), 3,40 (dd, J-l Hz, J= 17 Hz, 2H, 3,72 (dd, J-3 Hz, J-17 Hz, 2H), 4,23 (AB, J-17 Hz, 2H), 5,80 (dd, J-l Hz, J-3 Hz, ÍH).
72. Példa
3- terc-Butil-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[32,0)hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója és p-nitro-benzil-észterének előállítása (K12 képletű vegyület)
Az lépés: 4-Metil-tio-3-[l-(p-nitrobenzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-azetidin-2-on (K12az képletű vegyület)
4,48 g (11,1 mmól) 4-(l-hidroxi-etil-szulfonil)-3-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-azetidin-2-ont feloldunk 11 ml acetonitril és 11 ml víz elegyében, 0 ’C hőmérsékleten hozzáadagolunk 1,17 g (16,7 mmól) metil-merkaptán-nátrium-sót, és 20 percen át 0 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, hozzáadunk 25 ml vizet, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 3*2525 ml metilén- kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium- szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikor is 3,8 g cím szerinti vegyűletet nyerünk enyhén sárgás színű, nem-kristályos anyag formájában.
NMR-spektrum (CDC13): δ-1,45 (d, J-7 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,3 (dd, J-7 Hz, J-2 Hz), 4,70 (d, J-2 Hz, ÍH), 5,12 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,45 (széles s, ÍH), 750 (d, J-8,5 Hz, 2H), 8,20 (d, J-8,5 Hz, 2H).
B lépés: 2-{4-Metil-tio-3-[l-(p-nitro-benzil-oxi-kar
-bonil-oxi)-etil]-2-oxo-azetidinil}-ecetsav-p-nitro-benzil-észter (K12b képletű vegyület)
680 mg (2 mmól) 4-metil-tio-3-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-azetidin-2-ont elkeverünk 602 mg (2,2 mmól) bróm-ecetsav-p-nitrobenzil-észterrel 2 ml vízmentes tetrahidrofurán és 2 ml vízmentes DMF elegyében, majd -70 ’C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 2,2 ml 1 mólos, lítium-bisz(trimetil-szilil-amid)-oldatot 5 perc leforgása alatt. A reakciókeveréket ezután 30 percen át -70 °C hőmérsékleten keverjük, majd 30 ml ecetsav-etil-észterrel és 70 ml toluollal hígítjuk, kétszer hígított nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldatot vákuumban betöményitjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (65 g szilikagél, toluol/ecetsav-etil-éter 4:1), amikor is 520 mg cím szerinti vegyűletet nyerünk sárga olaj formájában.
IR-spektrum (CH2C12): 2920, 2850, 1765, 1750, 1605, 1520, 1355, 1345 cm1.
C lépés: 4,4-Dimetll-2-{4-Metil-tio-3-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-2-oxo-azetidinil}-3-oxo-pentánsav-p-nitrobenzil-észter (K12c képletű vegyület)
275 mg (0,515 mmól) 2-{4-metil-tio-3-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-2-oxo-azetidinil}-ecetsav-p-nitro-benzil-észtert elkeverünk 67 pl (0,55 mmól) pivalinsav-kloriddal 6,7 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd -70 ’C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 1,1 ml 1 mólos lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot 5 perc leforgása alatt, majd a reakciókeveréket még 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 40 ml toluolt adunk hozzá, és 30 ml 2 n sósavval, majd 2·40-40 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (10 g szilikagél, toluol/ecetsav-etil-észter 9:1), amikor is 268 mg fehér nem-kristályos anyagot nyerünk.
IR-spektrum (CH2C12): 2930, 1850, 1775/-1760, 1720, 1610, 1535, 1350 cm1.
-131
HU 203 355 Β
Dl lépés: 2-{4-Klór-3-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-2-oxo-azetidinil}-4,4-dimetil-3-oxo-pentánsav-p-nitro-benzil-észter (K12di képletű vegyület)
244 mg (0,395 mmól) 4,4-dimetil-2-(4-metil-tio-3-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-2-oxo-azetidinil)-3-oxopentánsav-p-nitrobenzil-észtert feloldunk 16 ml metilén-kloridban, és hozzáadunk 660 μΐ klórtartalmú szén-tetraklorid-oldatot (850 mg/10 ml) -60 ’C hőmérsékleten. Az enyhén sárga színű oldatot 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikor is 236 mg színtelen nemkristályos szilárd anyagot nyerünk.
IR-spektrum (CH2C12: 2930, 2850, 1795, 1765, 1725, 1620, 1530, 1355 cm·*.
Di lépés: 3-terc-Butil-6-[I-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,
0]hept-2-én-karbonsav-p-nitro-benzil-észter (K12d2 képletű vegyület)
214 mg 2-{4-Klór-3-[l-(p-nitro-benzil-oxi-karboniloxi)-etil]-2-oxo-azetidinil}-4,4-dimetil-3-oxo-pentáns av-p-nitro-benzil-észtert feloldunk 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és keverés közben -30 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 476 μΐ 0,75 mólos terc-butanolos kálium-terc-butilát-oldatot, és a kapott reakciókeveréket még 30 percen át -30 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután 40 ml ecetsav-etil-észterrel hígítjuk, majd 40 ml hígított, majd ezt követően 40 ml telített nátrium-klorid- oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 198 mg terméket nyerünk, amelyet kromatografálunk (6 g szilikagél, toluol/ecetsav-etil-észter), amikor is 183 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen nem-kristályos szilárd anyag formájában.
IR-spektrum (CH2C12): 3030, 2950, 1805, 1755, 1720, 1610, 1580, 1530, 1350, 1320, 1090 cm'1.
E lépés: Két észter-védőcsoport egyidejű eltávolítása:
3-terc-Butil-6-(I-hidroxi-etil)-7-oxo-4-oxa-I-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója (K12e képletű vegyület) mg 10 %-os szénhordozós palládium katalizátorból 4,6 mg nátrium-hidrogén-karbonátból 1 ml ecetsav etil-észterből és 0,7 ml vízből álló előhidrogénezett keverékhez injekciós tű segítségével 28 mg (0,05 mmól 1 ml ecetsav-etil-észterben oldott 3-tercbutil-6-[l-(p-nitro-benzil-karbonil-oxi)-etil]-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert adagolunk 0 ’C hőmérsékleten, és a keveréket ezen a hőmérsékleten 40 percen át hidrogénezzük, amikor is a hidrogénfelvétel 8 ml (az elméleti kb. 8,8 ml), A keveréket ezután 0 ’C hőmérsékleten szűrjük, a vizes fázist még kétszer 2-2 ml előhűtött ecetsav- etil-észterrel mossuk, nagyvákuumban liofilizáljuk, amikor is 11 mg fehér, nem-kristályos szilárd anyagot nyerünk.
UV-spektrum H2O: λο«-275 nm (ε-5500).
13. Példa
3-terc-butil-6-hidroxi-metil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója (K13 képletű vegyület)
A 12. példában leírtak szerint eljárva, 4-(2-hidroxietil-szulfonil)-3-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-metil) -azetidin-2-onból kiindulva, az A2, B, C, Di, D2 és E lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületet (nátriumsó) nem-kristályos fehér szilárd anyag formájában.
UV-spektrum (H2O): Xmu-275 nm (ε-5500).
A fentiek szerint eljárva nyerjük a cím szerinti vegyület káliumsóját is.
14. Példa
3-terc-Butil-6-etilidén-4-oxa-7-oxo-l-aza-biciklo [3,2,0]hept-2-én-karbonsav nátriumsója és p-nitrobenzil-észterének előállítása (K14 képletű vegyület)
A 12. példában leírtak szerint eljárva, 4-terc-butiltio-3-etilidén-azetidin-2-onból kiindulva, a B, C, Di és D2 lépéseken keresztül nyerjük a cím szerinti vegyületet (p-nitrobenzil-észter), (3-terc-butil-6-etilidén-4oxa-7-oxo-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav-p-nitro-benzil-észter).
IR-spektrum (CH2C12): 1800, 1720, 1585, 1525, 1345, 1310, 1165 cm·1.
E lépés: 3 terc-Butil-6-etilÍdén-4-oxa-7-oxo-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsója (K14e képletű vegyület)
A 12. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő p-nitrobenzil-észterből kiindulva, a szénhordozós palládium katalizátor helyett ólom-karbonát hordozós palládium katalizátort alkalmazva nyerjük a cím szerinti vegyületet 4 óra reakcióidő után, fehér liofilizátum formájában.
UV-spektrum (H2O): λ™χ=272 nm (ε—5100).
15. Példa
3-[(l,l-Dimetil-2-hidroxi)-etil]-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0Jhept-2-én-2-karbonsav Na-sója (K15 képletű vegyület Na-sója)
A) 2-(4-Klór-2-oxo-l-azetidinil)-4,4-dimetil-5-pnitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-3-oxapenténsav-p-nitrobenzil-észter
253 mg (1,0 ekvivalens, 0,4 mmól) 2-(4-butil-tio)-2-oxo-1 -azetidinil)-4,4-dimetil-5 -p-nitro-benzil-oxikarbonil-oxi-3-oxopentánsav-p-nitro-benzil-észtert száraz nitrogénáramban 10 ml metilén-kloridban feloldunk, -78 ’C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten addig adagolunk hozzá klórt (0,05 mól CC14, kb. 0,92 ml, 1,2 ekv., 0,48 mmól), amíg vékonyréteg- kromatográfiával kiindulási anyag már nem mutatható ki. Ekkor az oldószert a lehető legalacsonyabb hőmérsékleten ledesztilláljuk, kétszer kevés kloroformmal szárazra pároljuk és a kapott anyagot több órán át nagy vákuumban szárítjuk. Ily módon 213 mg (92 %) sárga gyantát nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk.
-141
HU 203 355 Β ‘H-NMR-spektrum (CDCb): δ-1,27 és 1,35 (s, s, 6H, -CH3); 3,10 és 3,30 (m, m, 2J-16 Hz, ÍH, 3’-H, transz); 3,55 és 3,80 (m, m, 2J—16 Hz, ÍH, 3’-H, cisz); 4,20 és 4,23 [s, s, 2H C(CH3)2-CH2-O-]; 5,20 és 5,27 (s, s, 4H, -O-CH2-Ar); 5,45 és 5,62 (s, s, 1 H, 2-H); 5,70-6,07 (m, ÍH, 4’-H); 7-35-7,65 (m, 2H, C<H4NO2); 8,20 (d, 3J-9 Hz, 2H, -CéH^NO,).
IR-spektrum (CH2C12): 29l0w (alifás CH), 1790s (β-laktám C-O), 1750s (észter C-O), 1610m (ar. C-C), 1520s (-NO2 asz.), 1340s (-NO2 szi.), 1190m.
Rf-0,48; Tol/EtOAc (3:1)
B) 3-[(1,1 -Dimetil-2-p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi)-etil]-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-karbonsav -p-nitro-benzil-észter
173 mg (1,0 ekv., 0,300 mmól) előző lépés szerinti anyagot 7 ml vízmentes THF-ben feloldunk, -78 'C-ra lehűtjük, hozzáadunk 0,63 ml (1,05 ekv., 0,315 mmól) KO-t-Bu-oldatot (0,5 m/t-Bu-OH). Vékonyréteg-kromatográfiásan nagy mennyiségű p-nitro-benzil-alkohol mutatható ki, amely a karbonát bomlásával kell hogy keletkezzen.
A reakciókeveréket ezután 50 ml etil-acetátba öntjük, kétszer 10-10 ml vízzel, majd telített konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk.
A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk (120 ml toluol/etil-acetát-19/1), 66 mg (41 %) halványsárga, analitikailag tiszta gyantát nyerünk.
‘H-NMR-spektrum (CD3CN): 1,32 (s, 6H, -CH3); 3,37 (d, 2J-17 Hz, ÍH, 6-H, transz), 3,80 (dd, 2J-17 Hz, 3J-2 Hz, ÍH, 6H, cisz); 4,32 és 4,34 (s, s, 2H, C(CH3)2-CH2-O-); 5,12 és 5,38 (d, d, 2 H, -CO2CH2Ar); 5,18 (s, 2H, -O-CO2-CH2- Ar); 5,82 (m, ÍH, 5-H); 5,82 (m, ÍH, 5-H); 7,40-7,67 (m, 2H, -C6H*NO2); 8,12 (d, 3J-9 Hz, 2H, -C6H4NO2).
IR-spektrum (CH2C12): 2950w (alifás CH), 1810s (β-laktám C=O), 1754s és 1714m (észter és karbonát C-O), 161 lm (ar. C-C), 1588m (alifás C-C), 1524s (-NO2 asz.), 1349s (-NO2 szi.), 1314m, 1230m, 1076m, 850m.
Elemanalízis a C^HuN^n (541,47) összegképletű vegyületre:
számított %: C 55,46 H 4,28 N 7,76 mért %: C 55,50 H 4,60 N 7,88 Rf=0,30; Tol/ErOAc (9:1), £265-20 100 1/mól «cm (Dioxán).
C) 3-[(l,l-Dimetil-2-hidroxi)-etil]-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav Na-sója mg 10 %-os szénhordozós palládium katalizátort 0,5 mólos etil-acetátban 0 ’C-on előhidrogénezünk, majd rápeimetezünk 11 ml (1,0 ekv., 0,02 mmól) előző lépés szerint nyert vegyületet 02 ntl etil-acetátban oldva és 0 ’C-on addig hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik (fogyás 3,7 ml, számított 3,3 ml). Ezután a katalizátort leszűrjük, 1 ml etil-acetáttal átmossuk, a szerves fázist 2,2 mg (1,3 ekv., 0,026 mmól) NaHCO3-at tartalmazó 1 ml vízzel extraháljuk, a vizes fázist még kétszer etil-acetáttal extraháljuk és vízsugár-vákuumban szárítjuk.
A kapott oldatot UV-fotometriásan 5000 I/móhcm extinkciós koefficiensnél vizsgáljuk, eszerint az 2,8 mg cím szerinti anyagot tartalmaz (56 %). Az oldatot ezután 0 ’C-on nagy vákuumban 0 ‘C-on liofilizáljuk (kb 8 óra), és a liofilizátumot -78 ‘C-on tároljuk.
UV (HjO) λο,,,-263 nm; ε-5000 I/mól«cm.
A fentiekhez hasonlóan eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő: 3-[(l,l-dimetil-2-hidroxi)-etil]-6-hidroxi-metil-7-oxo-4-oxo-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav Na-sója (KI7 képletű vegyület Na-sója)
UV (H2O): λ^-265 nm (4500) 3-[(l,l-dimetil-2-dimetil-karbamoil-oxi)-etil]-6-hidroxi-metil-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav K-sója (KI8 képletű vegyület K-sója)
UV (H2O): λ^-270 nm (4500)
16. Példa
Gyógyszerkészítmények előállítása Egységdózis-készítményeket állítunk elő oly módon, hogy 120 mg 3-terc-butil-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsót elkeverünk 20 mg laktózzal, 5 mg magnézium-sztearáttal, majd a kapott 145 mg mennyiségű keveréket Nr. 3-as zselatinkapszulába töltjük. Hasonlóképpen állíthatunk elő olyan készítményt, amely több hatóanyagot és kevesebb laktózt tartalmaz, és ezeket szintén Nr. 3-as zselatinkapszulába töltjük. Ha több mint 145 mg mennyiséget kívánunk előállítani, akkor nagyobb kapszulákat alkalmazunk, vagy ezekből tablettákat vagy pirulákat is előállíthatunk.
A következő példákkal a gyógyszerkészítmények előállítását közelebbről mutatjuk be.
Tablettakészítmény:
Tabletta, mg
3-terc-butil-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-4~oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav nátriumsó 125
Kukoricakeményítő, U.S.P. 6
Dikalcium-foszfát 192
Laktóz, U.S.P. 190
A hatóanyagot elkeverjük a dikalcium-foszfáttal, a laktózzal, és a kukoricakeményítő körülbelül felével. A kapott keveréket ezután 6 mg 15 %-os kukoricakeményítő pasztával granuláljuk, és durva szitán átszitáljuk, 45 ’C hőmérsékleten szárítjuk, isméteífen szitáljuk, 1 mm szitanyílású szitán, majd a maradék kukoricakeményítőt és a magnézium-sztearátot hozzáadjuk, és a kapott keveréket tablettákká sajtoljuk. A kapott tabletták mindegyike 800 mg-os, és átmérője körülbelül 1,27 cm.
Parenterális készítmény
Ampulla
3-terc-butil-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-4-oxa-1 -aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav, nátriumsó 500 mg steril víz 2 ml
-151
HU 203 355 Β
Oftalmikus oldat
3-terc-butil-6-(l-hidroxi-etiI)-7-oxo-4-oxa-1 -aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav, nátriumsó 100 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 5 mg steril víz ad 1 ml
Fiilkezelésre alkalmas oldat
3-terc-butil-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav, nátriumsó 100 mg benzalkónium-klorid 0,1 mg steril víz ad 1 ml
Helyi alkalmazású krém, illetve kenőcs 3-terc-butil-6-(l-hidroxi-etil)-7-oxo-4-oxa-1 -aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2-karbonsav, nátriumsó 100 mg polietilén-glikol 4000 U.S.P. 400 mg polietilén-glikol 400 U.S.P. 1,0 g
A fenti készítmények hatóanyagait önmagukban vagy. adott esetben más biológiailag aktív anyagokkal együtt, így például más antibakteriális szerekkel, így például valamely következő ismert hatóanyaggal együttesen is előállíthatjuk: lincomicin, valamely penicillin, streptomicin, novobiocin, gentamicin, neomicin, colistin és kanamicin, vagy más egyéb hatóanyag, így például probenecíd.
Biológiai példa
A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletnek megfelelő vegyületek biológiai hatásosságát vizsgáltuk különböző baktériumtenyészetekben a gátlást udvar-átmérő meghatározásával B. D. Davis és mtársai módszerét alkalmazva (Microbiology, 3. kiadás Harper and Row 1980, 113. oldal), ill. a stabilitását a felezési idő meghatározásával (foszfát-pufferben pH«7,4-nél).
A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
Táblázat
Vizsgált vegyület pg. Konc. Staph.aureus DSM 1104 Gátlási udvar átmérője (mm) E.coli W 3110 RGK Felezési idő (perc) pH-7,4
Staph.aureus rés. 12484/77 E.coli DSM 1103
K képl.v. 250 0 0 0 0 30
Kle képl.v. 250 29 24 0 0 30 óra
KI képl.v. 10 30 34 29 94
K15 képl.v. 10 30 30 23 17 128
Kll képl.v. 10 32 34 27 17 110
K8e képl.v. 10 28 26 13 8 45
KI9 képl.v. 10 30 34 20 120
K10 képl.v. 10 34 29 18 19 114
K12 képl.v. 10 27 33 25 21 360
K16 képl.v. 10 29 28 22 18 ~ 200
K17 képl.v. 10 30 27 22 23 170
KI8 képl.v. 10 31 28 22 19 225
K19 képl.v. 10 32 33 22 23 200
KI3 képl.v. 10 33 33 29 30 240
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (2)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ezek sói, valamint fiziológiásán labilis észterei előállítására - a képletben
X7 és X2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol adott esetben pnitro-fenil- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-fenil- vagy 14 szénatomos alkoxi-benzil-oxi-karbonil-csoporttal védett a hidroxicsoport vagy /R‘
12 z
X és X együttesen -C csoportot jelentenek,
V amely képletben
1 9
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül fenilvagy tienilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, amino-, azido-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-kartonil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-tetrazolil-tio- vagy N,N-di(l-4 szénatomos)alkil-karbamoil-oxi-csoporttal szubsztituálva lehet azzal jellemezve, hogy
a) egy (1). illetve (7) képletű vegyületet - a képletben
X1, X2, R1 és R2 jelentése a fenti,
R7 jelentése halogénatomra kicserélhető csoport, előnyösen terc-butil-csoport,
-161
HU 203 355 Β
R6 jelentése a tárgyi kör szerinti gyógyászatilag elfogdható észtercsoport egy erős bázissal és egy (2) általános képletű savhalogeniddel reagáltatjuk, majd a kapott (3), illetve (8) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel (4), illetve (9) általános képletű vegyületté alakítjuk - a képletekben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - majd a kapott (4), illetve (9) általános képletű vegyületeket bázissal kezelve (5), illetve (10) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy
b) egy a fentiek szerint nyert (3), illetve (8) általános képletű vegyületet egy higany(II)sóval kezelve (5), illetve (10) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd kívánt esetben
i) bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületben az észtercsoportot lehasítjuk, vagy ii) bármely fentiek szerint nyert olyan (I) általános képletű vegyületben, ahol X*/X2 jelentése valamely fentiek szerinti csoporttal védett hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)- csoport, a hidroxil-védőcsoportot lehasítjuk, vagy iii) bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése azidocsoport, olyan vegyületté redukálunk, ahol R4 jelentése aminocsoport, és kívánt esetben bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, annak sóját vagy észterét - a képletben X1, X2, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypont szerinti gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal összekeverjük, és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU884042A 1987-07-31 1988-07-29 Process for producing azabicyclo (3,2,0)hept-2-enecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU203355B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873725375 DE3725375A1 (de) 1987-07-31 1987-07-31 Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48889A HUT48889A (en) 1989-07-28
HU203355B true HU203355B (en) 1991-07-29

Family

ID=6332772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884042A HU203355B (en) 1987-07-31 1988-07-29 Process for producing azabicyclo (3,2,0)hept-2-enecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5096899A (hu)
EP (1) EP0301394B1 (hu)
JP (1) JPH0819135B2 (hu)
KR (1) KR890002169A (hu)
CN (1) CN1031533A (hu)
AT (1) ATE95521T1 (hu)
AU (1) AU618013B2 (hu)
CA (1) CA1339450C (hu)
DD (1) DD282012A5 (hu)
DE (2) DE3725375A1 (hu)
DK (1) DK425888A (hu)
ES (1) ES2060628T3 (hu)
FI (1) FI883553A (hu)
HU (1) HU203355B (hu)
IE (1) IE63026B1 (hu)
IL (1) IL87254A (hu)
NO (1) NO883188L (hu)
PH (1) PH27226A (hu)
PT (1) PT88118B (hu)
ZA (1) ZA885571B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3833693A1 (de) * 1988-10-04 1990-04-05 Bayer Ag Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als ss-lactamasehemmer
DE4027928A1 (de) * 1990-09-04 1992-03-05 Bayer Ag Neue 2-tert.substituierte methyl-oxapenem-3-carbonsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4142423A1 (de) * 1991-12-20 1993-06-24 Pfaendler Hans Rudolf ((ls)-hydroxyalkyl)oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als betalactamasehemmer
EP1199077A1 (en) * 2000-10-19 2002-04-24 Amura Limited Stable compositions of oxapenem-3-carboxylic acids by Co-lyophilisation with pharmaceutical carriers
GB2369358A (en) * 2000-10-19 2002-05-29 Amura Ltd Oxapenems and pharmaceutical compositions thereof
US7247622B2 (en) 2000-10-19 2007-07-24 Amura Limited Pharmaceutical compositions containing oxapenem-3-carboxylic acids
GB0106428D0 (en) * 2001-03-15 2001-05-02 Amura Ltd Antibacterial composition
AR039774A1 (es) * 2002-05-01 2005-03-02 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas
AR039475A1 (es) * 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa
NZ580178A (en) 2007-05-21 2011-01-28 Hans Rudolf Pfaendler Bactericidal anti-mrsa active pharmaceutical composition containing carbapenems
WO2009089380A2 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for p2ry5 mediated regulation of hair growth and mutants thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1368236A (en) * 1970-11-03 1974-09-25 Glaxo Lab Ltd Azetidinone derivatives and their preparation
AU498131B2 (en) * 1974-02-26 1979-02-15 Ciba-Geigy Ag Production of cephems by cyclization
NZ177159A (en) * 1974-04-20 1978-03-06 Beecham Group Ltd Clavulanic acid, salts, esters and preparation thereof from streptomyces clavuligerus: pharmaceutical compositions
CA1136132A (en) * 1975-02-17 1982-11-23 Teruji Tsuji Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor
US4147864A (en) * 1975-02-20 1979-04-03 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds
US4024152A (en) * 1975-09-19 1977-05-17 Eli Lilly And Company 4-Dithio-3-imido-azetidin-2-ones
GB1529913A (en) * 1976-02-04 1978-10-25 Beecham Group Ltd Beta-lactam compounds
GB1591438A (en) * 1976-09-09 1981-06-24 Glaxo Lab Ltd Clavem derivatives
JPS5359657A (en) * 1976-09-09 1978-05-29 Glaxo Lab Ltd Novel compound and preparation thereof
GB1593275A (en) * 1976-10-22 1981-07-15 Glaxo Lab Ltd Clavam derivatives
NO771106L (no) * 1977-03-10 1978-09-12 Beecham Group Ltd Fremgangsmaate for fremstilling av etere
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
GB2045236A (en) * 1979-03-26 1980-10-29 Hoechst Uk Ltd Oxapenem derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU618013B2 (en) 1991-12-12
NO883188L (no) 1989-02-01
IE882347L (en) 1989-01-31
JPS6442484A (en) 1989-02-14
IL87254A0 (en) 1988-12-30
PH27226A (en) 1993-05-04
KR890002169A (ko) 1989-04-08
AU2004088A (en) 1989-02-02
JPH0819135B2 (ja) 1996-02-28
FI883553A (fi) 1989-02-01
US5096899A (en) 1992-03-17
EP0301394B1 (de) 1993-10-06
DK425888D0 (da) 1988-07-29
IE63026B1 (en) 1995-03-22
FI883553A0 (fi) 1988-07-28
ATE95521T1 (de) 1993-10-15
ZA885571B (en) 1989-04-26
PT88118B (pt) 1995-03-01
ES2060628T3 (es) 1994-12-01
HUT48889A (en) 1989-07-28
DE3725375A1 (de) 1989-02-09
CN1031533A (zh) 1989-03-08
DE3884705D1 (de) 1993-11-11
IL87254A (en) 1993-01-31
PT88118A (pt) 1989-06-30
DD282012A5 (de) 1990-08-29
NO883188D0 (no) 1988-07-18
CA1339450C (en) 1997-09-09
EP0301394A1 (de) 1989-02-01
DK425888A (da) 1989-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4342772A (en) β-Lactam compounds, antibacterial compositions thereof and method of use
KR930008223B1 (ko) 소염제 및 퇴화 억제제로서 유용한 치환된 아제티디논
JPH05509089A (ja) セファロスポリンおよび同族体、製法および医薬組成物
JPS6259709B2 (hu)
HU203355B (en) Process for producing azabicyclo (3,2,0)hept-2-enecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU199115B (en) Process for production of derivatives of azetidinon
JPS62283974A (ja) 置換６−ヒドロキシメチル−カルバペネム抗生物質
AU609488B2 (en) (5r, 6s, 1r)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)penem-3- carboxylic acid derivatives
JP2654201B2 (ja) 製薬学的調製物
WO2002094829A1 (fr) Compose de carbapenem
JPH0471913B2 (hu)
JP4598273B2 (ja) カルバペネム−３−カルボン酸の新規Ｃ−２Ｓ／Ｏ−及びＳ／Ｎホルムアルデヒドアセタール誘導体並びにそれらの抗生物質及びβ−ラクタマーゼインヒビターとしての使用
JPS6324990B2 (hu)
US4407751A (en) Processes for preparing β-lactams
JPH05194528A (ja) 新規な１−オキサペネム−３−カルボン酸類及びそのβ−ラクタマーゼ阻害薬としての用途
LU86105A1 (fr) Carbapenemes antibiotiques
US4544557A (en) 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-3-tetrazoly-1-carbadethiapen-2-em
JPS60500497A (ja) β−ラクタム抗菌剤
HU184380B (en) Process for preparing 2beta-scloromethyl-2alpha-methyl-penam-3alpha-carboxylic acid sulphone further derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing such active csubstances
JPH0285285A (ja) 新規な６―アミド―１―メチル―２―（置換―チオ）―カルバペネム類
EP0338824A2 (en) Esters of 6-beta-(alpha-oxyimino)-acylamino-penicillanic acid derivatives
JPS6061581A (ja) ６−（１′−ヒドロキシエチル）−３−置換アミノ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸
JPH02247182A (ja) 新規６―アミド―１―メチルカルバペナム類
JPH0426688A (ja) ２‐アルケニルカルバペネム誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: DR. PF-NDLER, HANS RUDOLF, DE

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ELI LILLY AND CO., US

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: PROF. HANS RUDOLF PFAENDLER, DE

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AMURA LIMITED, GB