JPS6061581A - ６−（１′−ヒドロキシエチル）−３−置換アミノ−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗生物質として有用な６−（１’ヒドロキシ
エチル）−３−置換アミノ−１−アザビシクロ（３，２
，０’：ｌヘプトー２−エン−７−オン−２−カルホン
酸及びそれらの薬学的に許容可能な塙、エステル及びア
ミド誘導体（１）に関する： １”ＩＴ−Ｔ ■ 〔式中、Ｒ′及びＲ７／は谷々独立的に水素；置換また
は非置換の：１〜１０個の炭素原子を有するアルキル及
びシクロアルキル、フェニルアルキル及び異項環式アル
キル（ここにおいて、アルキル部分は１〜９個の炭素原
子を有し、ヘテロ原子（単数または複数）（はＯ２Ｎ及
びＳより選ばれる）、及び１り′とＲ″との連結により
形成される環状基；ここにおいてＲ’　、　Ｒ″甘たば
それらの連結基によって形成される環状基上の環状また
は鎖状の置換基（単数または複数）は、アミノ、モノ−
、シー及びトリーアルキルアミノ（谷アルキルは１〜６
個の炭素原子をイ１する）、ヒドロキシル、カルボキシ
ル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシル、クロロ
、フロモ、フロロのμ目キハロケン、ニトロ、−８０２
ＮＨ２、フェニル、ヘンシル、及びアルコキシル部分に
１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルから
選ばれる。

本発明は父、抗生物質であり、下記の一般式（１）で表
わされる１の０−及び／またはカルボキシル誘導体に関
する： 〔式中Ｘ′は酸素、イオウ或いはＮＲｏ（Ｒｏ−Ｈ又は
１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル）；Ｒ３′は
特に代入的には水素、トリアルキルシリルなどのような
通常の保護基、アシル及び二環式β−ラクタム抗生物質
技術において分列１の薬学的に許容可能な塩、エステル
及びアミド部分よりなる群から選ばれ；Ｒ３／の定義は
より詳細に以下に示される；Ｒ３は水素の他に　１）ア
シしく一般的にＯＲ３基はエステルとして分類可能であ
る）、或いは２）　Ｒ３Ｕ：アルキル、アリール、アラ
ルキルなとから選けれる（ＯＲ′基は一般的にエステル
として分類可能である）。「アシル」という用語は、定
義により、カルボニルを朦素がイオウで置換されている
チオ類似体のようなその誘導体及び９Ａ似体を含むアル
カノイル類のみでなく；置換スルホニル基、スルフィニ
ル基、及びスルフェニル基及び置換ＰＣＩｌ１価及び■
１１１１Ｉ）基例えば置換されたホスホラス基、ツク基
のようなリンアシル類似体などをも包含するアルカノイ
ル基を含むものである。本発明のこの様なアシル基は、
更に本発明のエーテルの実施態様を構成する基（上記２
）としても以下において定義される。本発明は又、（Ｉ
）式の如き化合物の製造方法；その様な化合物を含んで
なる医薬組成物；及び抗生物質効果が示される場合にこ
の様な化合物及び組成物を投与することを特徴とする治
療方法に関する。

新たな抗生物質に対する需要が連続して存在する。何故
ならば、不幸なことに、連続した広範な使用が選択的に
病原菌の耐性菌株を発生させるので、如何なる抗生物質
にも不変の有効性がないからである。更に、公知の抗生
物質は、ある棟の微生物に対してのみ有効であるという
欠点がある。従って、新しい抗生物質の探索が継続して
いる。

この様に、本発明の目的は動物及びヒトの治療及び無生
物系において有用な新規抗生物質群を提供することであ
る。これらの抗生物質はグラム陽性細菌、たとえばＳ、
アウレウス（Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ　）、５ｔｒｅｐ、ピ
オゲニス（Ｓｔｒｅｐ。

ｐｙｏｇｅｎｅｓ）及びＢ、スブチゾス（Ｂ、　５ｕｂ
ｔｉｌｉｓ　）、及びグラム陰性細菌たとえばＥ、コリ
（Ｅ。

ｃｏｌＩ）、プロテウス　モルガニ−（Ｐｒｏ’ｔｅｕ
ａｍｏｒｇａｎｉｉ　）　、シュードモナス（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ　）、セラチア（５ｅｒｒａｔｉａ　）
及びクレブシェラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　）の両者を
代表的に含む広範囲な病原菌に対して活性である。更に
、本発明の目的は、この様な抗生物質及びそれらの非毒
性の薬学的に許容可能な塩の化学的製造方法１この様な
抗生物質を含んでなる薬学的組成物；及び抗生物質の効
果が示される場合にこの様な抗生物質及び組成物を投与
することを特徴とする治療方法を提供することでちる。

本発明の化合物は次の反応式により製造するのが便利で
ある： 即ち、上ｂピ反応式に関し、本発明の化合物は共通の出
発４勿質１から調製される。この出発物質は、同時係属
中の共通に護渡された米国特許出願（５ｅｒｉａｌ　Ｎ
ＩＬ　）第１６０，７１７号（１９８０年６月１８日出
ａ　）に開示され、特許請求されており、この出願は本
発明において準用する。出発物質中の３−置換基はクロ
ロ−、ブロモ−１〜０Ｍ５（メタンスルホニルオキシ）
、或いは一０Ｔｓ（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）か
ら好適に選ばれた離脱基Ｘである。出発！Ｉｌ／Ｉ質１
のＲ３、Ｘ′、及びＲ３／　の基は本発明の化合物（上
記構造式Ｉ）について定義したものと同義である。

一＊−Ｓａ　ｌｌＴｌ　ｎ）７し　ムＭ＋　１．−１−
１−　＝’ｌ：Ｉ　ハ■’ｙ　−一、鱈　−−１、ｂう
に、出発物質１（Ｘは上記離脱基）を−級アミン或いは
二級アミンＨＮＲ’Ｒ”で処理して製造される。この反
応は、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド’（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホルアミ
ド（）ＩＭＰＡ）などの溶媒中において、０°〜５０℃
の温度において１〜２４時間実施される。

本発明の化合物の一般的表示に関し、３−置換基−Ｎ　
Ｒ’　Ｒ”に対する代表的なものは下記のものである； −ＮＨ２。

Ｎ　ＨＣｌ（２ＣＲ３。

−ＮＨ（ＣＨ，）、ＣＨｏ。

−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２　。

−Ｎ）ＩＣＨ（ＣＨ３）　Ｃ）（２０Ｈ３。

−ＮＨＣＨ，ＣＨ（ＣＨ３）！　。

−ＮＨ（ＣＨｘ）ｔｃＨ（ＣＨｓ　）ｔ　。

−ＮＨ（ＣＨｚ）２Ｃ（ＣＨｈ）ｓ　。

−ＮＨＣＨ（ＣＨａ）　（ＣＨ２）４　ＣＨ３゜ｓ、ｖ
ｌＪｒ＋ｘｘ　ｔｒ＋ｕ−１ｒｕ　（ｒｕ−１−（ＣＨ
２）　ｎＣＨ−ＮＨ− （ＩＴ＝２　６） （ＣＨ２）　ＣＨ−ＣＮ２Ｎｌｌ− −Ｎｌ（ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ。

−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２０Ｈ。

ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ２０Ｈ。

−ＮＨＣＨ（ＣＨｌ）ＣＨ，ＯＨ。

ＮＨＣＮ２Ｃ（ＣＨ３）２０Ｈ。

ＮＨ（ＣＮ２　）　２　ＣＮ２０Ｈ。

ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３。

−ＮＨ（ＣＨ）ＣＨＩＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３。

ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３； Ｎ　ＨＣＮ２　ＣＦ　３　。

−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ３）２　。

Ｎｌ（（ＣＢ７）３Ｎ　（ＣＨ３）２゜−ＮＨＣＨ（Ｃ
１ｈ）　（ＣＨ２）３Ｎ　（ＣｚＨ５Ｌ　。

（ｎ＝２．３） （ｎ＝１−３；　ｍ＝＝］、ｏｒ　Ｏ：　Ｘ＝Ｈ，ＣＨ
３，ＯＣＨ３゜α、　Ｂｒ　、Ｆ、ＮＯ２、ＯＨ，ＳＯ
２ＮＨ２）　。

−ＮＨＣＨ，Ｃ琢φＸ　（φ＝フェニル）。

−ＮＨＣＮ２ＣＨ（φ）ＣＨ，０Ｈ −ＮＨＣＮ２ＣＨ２ＣＩ（（φ）。

Ｎ１（ＣＨ３。

Ｎ（Ｃ２）１５）２　。

−Ｎ　（ＣＨ，ＣＨ２Ｃｌ−１０，。

−Ｎ　（ｃＨ２ｃＨ２ｃｎ２ｃＨ８）２゜Ｎ　（ＣＮ２
ＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈｉ）２１−Ｎ（ＣＨ３
）　（ＣＮ２ＣＨ，ＣＮ３ＣＨ，）　。

−Ｎ（ＣＨ３） Ｎ　（ＣＢ、Ｃ１４２０ＣＨ２ＣＨ３）２　Ｉ−Ｎ（Ｃ
Ｈ□ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）　ＣＮ２ＣＪ（２０Ｈ。

−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ，ＣＨ２Ｎ（ＣＨｌ）２　。

−Ｎ（ＣＩ、ＣＨ，）　（ｃｘ＋２ｃＨ７ｃｒ−ｒ２ｃ
ｙ−＋３）　。

Ｎ（ＣＮ２ＣＨ１）　（ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）　。

Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）２　。

−Ｎ　（ＣＨｌ）　ＣＮ２φ　。

Ｎ（ＣＮ２φ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ３）２　。

−Ｎ（ＣＮ２φ）ＣＯ２ＣＨ，ＯＨ。

−Ｎ　（ＣＨ３）　ＣＨ，ＣＨ（ＯＨ）φ。

−Ｎ　（ＣＮ２　ＣＨｓ　）　ＣＮ２φ　。

上記の如く、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な〇
−及びカルボキシル誘導体として調製することが出来る
。勿論、上記反応式中のＲ３は水素であり、Ｘ′は酸素
であり、Ｒ”　！−ｔベンジル、ｐ−ニトロペン’、；
Ｌ、ｏ−ニトロベンジルなどの様に容易に除去可能な任
意の保護基であシ得る。この様な保護基の除去は、加水
分解或いは水素添加により行うのが便利である。即ち、
カルボキシル保護基としてベンジル基が使用される場合
には、最も便利な保護基除去方法は、１〜４気圧のＲ２
において２５℃で、ＥｔＯＨ，ＥｔＯＡｃ、ジオキサン
、Ｒ２０などの溶媒中においてＰｄ　、　Ｐｄ／ｃ或い
はＰＴ０２　などの触媒の存在下に行われる水素添加で
ある。

或いは又、Ｒ３、ｘ／及びＲ３／基は、必要に応じて上
記反応式に従って定めることができ、上記本発明に準用
する米国特許出願（ＳｅｒｉａｌＮα）第１６０，７１
７号（１９８０年６月１８日出願）に開示されているも
のと同一であり得る。

−ＣＯＸ′Ｒ３′基の意味と内容 本発明の化合物の一般的表示（上記１式）において、−
ＣＯＸ’Ｒ３′で表わされる基に特に−ＣＯＯＨ（Ｘ’
　が酸素であり、Ｒ３／が水素）、及び二環式β−ラク
タム抗生物質技術、例えばセファロスポリン類及びペニ
シリン類及びその他の核類似体など、において薬学的に
許容可能なエステル、無水物（Ｒ３′がアシル）及びア
ミド基として有効であることが知られている全ての基で
ある。

適当な基（Ｒ”）としては、通常の保護基或いはカルボ
キシル保護基が含まれる。本発明において使用する［保
護基（ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ　）Ｊとは、本発
明に準用する米国特許第３，６９７，５１５号の教示に
従った同じ意味で使用される。この群に入る本発明の薬
学的に許容可能な誘導体を下記に示す。従って適当な保
護エステル類は、次のリストから選ばれるも党を含むが
、それらは代表的なものであり、可能なエステル類の網
羅的なリストではない。ここにＸ′＝０であり、Ｒ３′
は下記の通りである：（ｉ）　Ｒ３′＝　ＣＲＲＲ（式
中、少なくともＲ８、Ｒ５及びｔｔ３／の１つは電子供
与基、例えばｐ−メトキシフェニル、２，４．６−トリ
メチルフエニル、９−アントリル、メトキシ、ＣＨ２５
Ｃ）（３、テトラヒドロフルー２−イル、テトラヒドロ
ビラン−２−イル或いはフルー２−イルである。残りの
Ｒ８、Ｒｂ及びＲｃ基は、適当なエステル基としては、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル及び２．４．６
−ドリメチルベンジルオキシカルボニルが挙げられる）
。

（ｉｉ）　Ｒ３′＝ＣＲａＲｂＲｃ（式中、ＲＦＬ、　
Ｒｂ及びＲｃの少なくとも１つは電子吸引基、例えばヘ
ンソイル、ｐ−ニトロフェニル、４−ピリジル、トリク
ロロメチル、トリブロモメチル、ヨードメチル、シアノ
メチル、エトキシカッしボニルメチル、アリールスルホ
ニルメチル、２−ジメチルスルホニウムメチル、０−ニ
トロフェニル或いはシアノである。この型の適当カニス
テル類としては、ベンゾイルメトキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ピリジルメトキ
シカルボニル、２゜２、２−　ト！Ｊクロロエトキシカ
ルボニル及び２゜２．２−トリブロモエトキシカルボニ
ルなど力；挙けられる）。

（ｉｉｉ）　Ｒ”＝ｃＲａａ”ｇｃ（式中、Ｒ，Ｒ及び
Ｒｃ　の少なくとも１つはアルキル例えばメチルマはエ
チル、またはアリール例えばフエニａ　ｂ ル、などの炭化水素であり、残りのＲ，Ｒ及びｒｔｃ　
基け、もしあるならば水素である。

この型の適蟲なエステル類としては、ｔ−フチルオキシ
力ルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ンフェニル
メトキシカルボニル及びトリフェニルメトキシカルボニ
ルなどが挙げられる）。

（ｉｖ）　＋（、”　＝Ｒｄ（式中、Ｒはアクマンチル
、２−ヘンンルオキシフェニル、４−メチルチオフェニ
ル又はテトラヒドロピラン−２−イルである）。

この範−〇保護基であるノリルエステル類は次の式で表
わされるハロシラン、或い（はシラサンから製造される
： Ｒ攻Ｓｔ　ｘ’　：　Ｒ３Ｓｉ　Ｘ’２１　Ｒａ　５ｉ
ＮＲａ　＋　Ｒ３Ｓｉ　ＮＨ−ＣＯＲ’　；ＲＡ　Ｓも
　ＮＩｌ、ｃｏ、ＮＨ，ＳｉＲ’４　；　Ｒ’ＮＨ，Ｃ
Ｏ，ＮＨ４，ＳもＲＡ　；或いはＲ４Ｃ（ＯＳｉ　ｒｔ
ｉ　）　；　ＨＮ　（Ｓ４Ｒス）２（式中、　Ｘ’　＋
ｄクロロ或いは７０モのようなハロケンであり、Ｒ４の
各稲藁は同種或いは異種でよく、水素原子或いはアルキ
ル例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
；アリール例えばフェニル；或いはアラルキル例えはペ
ンシル基を表わす）。

より一般的に述べると、本発明の薬学的に許答可能なカ
ルボキシル誘導体は、■とアルコール類、フェノール類
、メルカプタン類、チオフェノール類、アシル化試薬な
とと反応させて得られたものである。例えは、興味の対
象となるエステル類及０・アミド類は上記出発物質であ
り、最終生成物は次の基をチェナマイシン核の２−位に
４１するものであるニーＣＯＸ’Ｒ３′Ｃ式中、Ｘ′　
は酸素、イオウ或いはＮＲ’　（Ｒ，’はＩ（或いはＲ
３′）、　及びＩ尤３′は１〜１０個の炭素原子を有す
る直鎖又は分岐のアルキル、例えばメチル、エチル、ｔ
−フチル、ペンチル、デシルなど；カルボニルメチル例
えはフェナシル、ｐ−フロモフエナンル、ｐ−ｔ−ブチ
ルフェナシル、アセトキシアセチルメチル、ピバロキシ
アセチルメチル、カルホキジメチル及びそのアルキルエ
ステル炉及びアリールエステル類、α−力力木ホキシー
α−イソプロピル２−メチルアミノエチル、２−ジエチ
ルアミノエチル、２−アセトアミドエチル、フタルイミ
ドメチル、スクシンイミドメチルなどのアミノアルキル
；アルコキン部分が１〜１０個好寸しくけ１〜６個の炭
素原子を有するが分岐、直鎖或いは環状のいずれでもよ
く、且つアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するア
ルコール類・ルキル例えばメトキシメチル、エトキシメ
チル、インプロポキシメチル、デシルオキシメチル、エ
トキンフロビル、デシルオキシペンチル、シクロへキシ
ルオキシメチルなど；アルカノイルオキシ部分が直鎖或
いは分岐の１〜６個の炭素原子を有し且つアルキル部分
が１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシアル
キル例えはアセトキンメチル、ピバロイルオキシメチル
、アセトキシエチル、プロピオニルオキシエチル、アセ
トキシプロピルなど；ハロプ】Ｘクロロ、７０＋　７日
ロ五号（△ｒｒ＋−−Ｌブあり、アルキル部分が１〜６
個の炭素原子を有する直鎖或いは分岐のハロアルキル例
えは２、２．２−　トリクロロエチル、トリフルオロエ
チル、２−ブロモプロピル、ショートメチル、２−クロ
ロエチル、２−ブロモエチルなト；１−　ｊ−０例の炭
素原子を有し、直鎖又は分岐のアルキル部分えはアリル
、２−プロペニル、３−フチニル、４−ブテニル、４−
ペンテニル、２−フチニル、３−ペンテニル、３−メチ
ル−３−フチニル、メタリル、１．４−シクロへキサジ
エン−１−イル−メチルなど；１〜１０個の炭素原子を
有し、直鎖又（ｄ分岐のアルキニル例えば３−ペンテニ
ル、プロパルキル、エチニル、３−フチルー１−イルな
と；直鎖又は分岐の１〜１０個の炭素原子を有するアル
カノイル例えばピバロイル、アセチル、プロピオニルな
ど；アルキルが１〜３個の炭素原子を有し、且つヘテロ
がＯｌＳ及びＮよりなる群から選ばれた１〜４個のへテ
ロ原子を意味するアラルキル或いはヘテロアラルキル例
ｔばベンジル、ベンズヒドリル及び置換ベンジル、置換
ベンズヒドリル即ち、例えば１〜３個の置換基、例えば
ベンジル、フェノキシ、ハロ、低級アルキル、１〜５個
の炭素原子の低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ
、ヒドロキシル、ニトロ、保護されたカルボキシ或いは
それらの組合せにより置換されたベンジル或いはベンズ
ヒドリル、例えばｐ−クロロベンジル、０−ニトロベン
ジル、３．５−ジニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｍ−ベンゾイルベンジル、ｐ−ｔ−ブチルベンジル
、ｍ−フェノキシベンジル、ｐ−ベンゾイルベンジル、
ｐ−ニトロヘンシル、３．５−ジクロロ−４−ヒドロキ
シベンジル、ｐ−メトキシカルボニルベンジル、ｐ−メ
トキシベンスヒトリル、ｐ−カルホキジベンジル（これ
は遊離酸、エステル、ナトリウム塩のいずれでもよい）
、２，４．６−トリメチルベンジル、ｐ−ピバロイルオ
キシベンジル、ｐ−Ｌ−ブトキシカルボニルベンジル、
ｐ−メチルベンジル−ｐ−ベンゾイルオキシベンジル、
ｐ−アセトキシベンジル、ｐ−２−エチルヘキサノイル
ベンジル、ｐ−エトキシヵルホニルベンジル、ｐ−ベン
ゾイルチオベンジル、ｐ−ベンズアミドベンジル、０−
ピバロイルオキシベンジル、ｍ−ピバロイルオキシベン
ジル、ｐ−インプロポキシヘンシル、ｐ−ｔ−メトキシ
ベンジル並びにそれらの環状類似体、２，２−ジメチル
−５−クルマランメチル、５−インダニルメチル、ｐ−
トリメチルシリルベンジル、３．５−ビス−ｔ−ブトキ
シ−４−ヒドロキシベンジル：２−チェニルメチル、２
−フリルメチル、３　ｔ　７チルー５−インチアゾール
メチル、６−ピハロイルオキシー３−ピリダジニルエチ
ル、５−フェニルチオ−１−テトラゾリルメチルなど（
この文脈において低級アルキル或いは低級アルコキシと
いう用語の使用は１〜４個の炭素原子鎖を意味する）；
フタリジル；又はフェニルエチル、２（ｐ−メチルフェ
ニル）エチル、及びアリールチオアルキル類似体、アリ
ールが好ましくは０〜３個の置換基、好寸しくはＯ或い
は１個の置換基をオルト位又はパラ位に有するフェニル
基であり、アルキルが１〜６個の炭素原子を有するアリ
ールオキシアルキル例えば（４−メトキシ）−フェノキ
シメチル、フェノキシメチル、（４−クロロ）フェノキ
シメチル、（４−ニトロ）フェノキシメチル、（４−ペ
ンシルオキシ）フェノキシメチル、（４−メチル）フェ
ノキシメチル、（２−メトキシ）フェノキシメチル、（
１−フェノキシ）エチル、（４−アミノ）フェノキシメ
チル、（４−メトキシ）フェニルチオメチル、（４−ク
ロロ）フェニルチオメチル、フェニルチオエチル；アリ
ールがフェニル、５−インダニル、又はθ〜３の置換基
好ましくはＯ又Ｖｉｌの置換基をオルト位又はパラ位に
有する置換フェニルであるアリール基例、ｔば（４−メ
チル）フェニル、（４−ｋＭＩ：１本・１））７７−ｎ
−／Ｊ−Ｌ−イオ■１フェニル、ｐ−ニトロフェニル、
３．５　７二トロフエニル、又はｐ−カルボキシフェニ
ル（これは遊離酸或いはナトリウム塩の形態のいずれで
もよい）；アリールがフェニルであり及びアルケニルが
１〜６個の炭素原子を有するアラルケニル例えば３−フ
ェニル−２−プロペニル；アラルクオキシがベンジルオ
キシであり、アルキルが１〜３個の炭素原子を有するア
リルオキシアルキル例えばヘンシルオキシメチル、（４
−ニトロ）ヘンシルオキシメチル、（４−クロロ）ヘン
シルオキシメチル：アルキルチオ部分が１〜１０個の炭
素原子、好１しくけ１〜６個の炭素原子を有するが、し
かし分岐、直鎖或いは環状のいずれでもよく、且つアル
キル部分が１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオア
ルキル例えばメチルチオエチル、エチルチオエチル、シ
クロへキシルチオメチル、デシルチオブチル、メチルチ
オプロピル、イソプロピルチオエチル、メチル千オブ千
ル＠］− 上記エステル類（及びチオエステル類）の他に、本発明
に包含されるアミド類にはＸ′Ｒ′ が−衿一基であるアミド類が含まれる。これ様なアミド
類の代表的なものとしては、Ｒ′が水素、メチル、エチ
ル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ヘンシル、カル
ボキシメチル、メチルチオエチル及びヘテロアルキルよ
りなる群から選ばれたもの：又−ＣＯＸ’Ｒ”　により
Ｒ３／がアシル例えばベンジルオキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ベンゾイル及びピバロイルである無水
物が含まれる。

本発明の最も好寸しい−ＣＯＸ’Ｒ”基は（上記構造式
ｌに関し）、Ｘ′が酸素、イオウ或いはＮＲ’　（Ｒ，
’　は水素及び低級アルキルよりなる群から選ばれる）
：及びＲ３′が低級アルキル、低級アルケニル例えばメ
タリル、３−メチルブテニル、３−ブテニルなど；メチ
ルチオエチル；ベンジル及び置換ベンジル例えばｐ−ｔ
−ブチルベンジル、ｍ−フェノキシベンジル、ｐ−ピバ
ロイルオキシベンジル、ｐ−ニトロヘンシルなど；ピバ
ロイルオキシメチ／Ｌ、、３−フタリジル及びアセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、アセチルチオメ
チル、ピバロイルチオメチル、アリル、４−ブテニル、
２−フチニル、３−メチル−２−ブテニル、フェナシル
、アセトキシアセチルメチル、メトキシメチル、ｐ−ア
セトキシベンジル、ｐ−ピバロイルオキシベンジル、ｐ
−インプロポキシヘンシル、５−インクニルメチル、５
−インダニル、ヘンンルオキシメチル、エチルチオエチ
ル、メチルチオプロピル、メトキシカルボニルオキシメ
チル、エトキシカルボニルメチル、ジメチルアミノアセ
トキシメチル、クロトノラクトン−３−イル及びアセタ
ミドメチルよりなる群から選ばれたものである。

Ｒ３の意味と内容 本発明の一般的表示、構造式■（上記）において、Ｒ３
基は水素の他に（１）アシル基（一般的に一０Ｒ３基は
エステル基として分類可能）；或いは（２）　Ｒ３はア
ルキル、アリール、アラルキルなどより選ばれ、−０Ｒ
３基はエーテルとして分類可能である。エステル実施態
様について、（１）Ｒ３は次のアシル基の定義（ｐ＝１
）から選ばれる。本発明のいわゆるエーテル実きれた（
　ｐ　＝　０　）同一のアシル基から選ばれる；即ち、
Ｒ３１１−ｊ、全ての記号が以下に規定される基から選
ばれる： Ｒｌ 即ち、Ｒ３の定義に関してアシル基は特に、置換或いは
非置換の脂肪族、芳香族或いは異項環式、芳香脂肪族或
いは異頃環脂肪族カルホン酸基、置換或いは非置換のカ
ルバミル基或いはカルホチオン酸基である。アシル基の
１つの基は次の一般式で表わされる： Ｉ ＣＲ／／ 〔式中、ＸはＯ或いはＳであり、Ｒ“は水素；アミノ；
置換アミノ例えばアルキル−及びジアルキル−アミノ（
アルキル基は１〜約６個の炭素原子を含む）；置換或い
は非置換の直鎖又は分岐鎖のアルキル基（アルキル基ｆ
ｑｔ　ｉ〜約６個の炭素原子を含む）；典型的には６〜
１０個の炭素原子を有するメルカプト、アリールオキシ
；典型的には２〜６個の炭素原子を有するアルケニル或
いはアルキニル；フェニルなどのアリール；ベンジルな
どのアラルキル；典型的には３〜６個の炭素原子を有又
はヘテロアラルキル基（−及び二環式）（アルキル部分
は典型的には１〜３個の炭素原子を有し、異項環式環は
典型的には４〜１０個の原子を有し、ヘテロ原子或いは
原子はＯｌＮ及びＳより選ばれる）；上記の基は非置換
でもよく或いは置換されていてもよく、置換基としては
例えばＯＨ，ＳＨ，ＳＲ（Ｒは低級アルキル或いはフェ
ニルのようなアリール基）、１〜約６個の炭素原子を有
するアルキル或いはアルコキシ基、ハロゲン基例えばα
１．Ｂｒ。

Ｆ及び１１シアノ、カルボキシ、スルファミノ、カルバ
モイル、スルホニル、アジド、アミノ、置換アミノ例え
ば四級゛アンモニウムを含むアルキルアミノ（アルキル
基は１〜６個の炭素原子を有する）、ハロアルキル例え
ばトリフルオロメチル、カルボキシアルキル、カルバモ
イルアルキル、Ｎ−置換カルバモイルアルキル（前記４
つの基のアルキル部分は１〜６個の炭素原子を有する）
、アミジノ、グアニジノ、Ｎ−置換グアニジド、グアニ
ジノ低級アルキルなどが含まれる〕。この様なアシル基
の代表例としては、Ｒ″がベンジル、ｐ−ヒドロキシベ
ンジル、４−アミノ−４−カルホキジブチル、メチル、
シアノメチル、２−ペンテニル、ｎ−アミル、ｎ−ペン
チル、エチル３−或いは４−ニトロベンジル、フェネテ
ル、β、β−ジフェニルエチル、メチノしジフェニルメ
チル、トリフェニルメチル、クーメトキシフェニル、２
，６−シメトキシフエニル、２１４，６−トリメトキシ
フエニル、３，５−ジメチル−４−インキサゾリル、３
−ブチル−５−メチル−４−インキサゾリル、５−メチ
ル−３−フェニルー４−インキサゾリル、３−（２−ク
ロロフェニル）−５−メチル−４−インキサゾリル、３
−（２，６−ジクロロフェニル）５メチル−４−インキ
サゾリル、Ｄ−４−アミノ−４−カルボキシブチル、Ｄ
−４Ｎ−ベンゾイルアミノ−４−カルボキシ−ｎ−ブチ
ル、ｐ−アミノベンジル、０−アミノペンシル、ｍ−ア
ミノベンジル、ｐ−ジメチルアミノベンジル、（３−ピ
リジル）−メチル、２−エトキシ−１−ナフチル、３−
カルボキシ−２−キノオサリニル、３−（２゜６−ジク
ロロフェニル）−５−（２−７！Ｊル）−４−インオキ
サシリル、３−フェニル−４−インオキサシリル、５−
メチル−３−（４−グアニジノフェニル）−４−インオ
キサゾ！Ｊ／Ｌ、４−グアニジノメチルフェニル、４−
グアニジノメチルベンジル、４〜グアニジノベンジル、
４−グアニジノフエニ／Ｌ、、２．６−シメトキシー４
−グアニジノ、０−スルホベンジル４　ｐ−カルホキジ
メチルベンジル、ｐ−カルバモイルメチルベンジル、ｍ
−フルオロベンジル、ｍ−ブロモベンジル、ｐ−クロロ
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｌ−ナフチルメチル
、３−インチアプリルメチル、４−インチアプリルメチ
ル、５−インチアプリルメチル、グアニルチオメチル、
４−ピリジルメチル、５−インオキサシリルメチル、４
−メトキシ−５−インオキサシリルメチル、４−メチル
−５−インオキサプリルメチル、１−イミダゾリルメチ
ル、２−ベンゾフラニルメチル、２−インドリルメチル
、２−フェニルビニル、２−フェニルエチニル、ｌ−ア
ミノシクロヘキシル、２−及び３−チェニルアミノメチ
ル、２−（５−ニトロフラニル）ビニル、フェニル、０
−メトキシフェニル、０−クロロフェニル、０−フェニ
ルフェニル、ｐ−アミノメチルベンジル、１−（ｓ−シ
アノトリアゾリル）メチル、ジフルオロメチル、ジクロ
ロメチル、ジブロモメチル、１−（３−メチルイミダゾ
リル）メチル、２−又は３−（５−カルボキシメチルチ
ェニル）メチル、２−又は３−（４−カルボモイルチェ
ニル）メチル、２−又は３−（５−メチルチェニル）メ
チル、２−又は３−（メトキシチェニル）メチル、２−
又は３−（４−クロロチェニル）メチル、２又は３−（
ｓ−スルホチェニル）メチル、２−又は３−（５−カル
ボキシチェニル）メチル、３−（１，２，５−チアジア
ゾリル）メチル、３−（４−メトキ／−１，２，５−チ
アシアンリル）メチル、２−フリルメチル、２−（５−
ニトロフリル）メチル、３−フリルメチル、２−チェニ
ルメチル、３−チェニルメチル、テトラフリルメチル、
ヘンスアミシノメチル及びシクロへキシルアミジノメチ
ルなどが挙げられる。

アシル基は又、次式の基でも表わされ得る：Ｉ） −ｃ　（ＣＨ２）　ＺＲ，” （式中ＸはＯ又はＳ、ｎｌｄ：、０〜４、Ｚは酸素、イ
オウ、カルボニル或いは窒素を表わし、Ｒ″は上記と同
義である）。置換基 −（ｃｘ−ｒ、、　）　ＺＲ″ の代表的なものとしては、アリルチオメチル、フェニル
チオメチル、フチルメルカブトメチル、α−クロロクロ
チルメルカプトメチル、フェノキシメチル、フェノキシ
エチル、フェノキシフチル、フェノキシペンシル、ジフ
ェノキシメチル、ジメチルメトキシエチル、ジメチルブ
トキシメチル、ジメチルフェノキシメチル、４−クアニ
ジノフエノキシメチル、４−ピリジルチオメチル、ｐ−
（カルホキジメチル）フェノキシメチル、Ｔ）−（カル
ホキジメチル）フェニルチオメチル、２−チアゾリルチ
オメチル、ｐ−（スルホ）フェノキシメチル、ｐ−（カ
ルホキジメチル）フェニルチオメチル、２−ピリミンニ
ルチオメチル、フェネチルチオメチル、１−　（５，６
，７，８−テトラヒドロナフチル）オキシメチル、Ｎ−
メチル−４−ピリジルチオ、ヘンシルオキシ、メトキシ
、エトキシ、フェノキシ、フェニルチオ、アミノ、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ピリジニウムメチル、トリ
メチルアンモニウム−メチル、シアノメチルチオメチル
、トリフルオロメチルチオメチル、４−ピリジルエチル
、４−ピリジルプロピル、４−ピリジルブチル、３−イ
ミダプリルエチル、３−イミダプリルプロピル、３−イ
ミダプリルエチル、１−ピロロエチル、１−ピロロプロ
ピル及び１−ビロロフチルなどが挙げられる。

或いは又、アシル基は次式の基で表わすことができる： １ −Ｃ−ＣＨＲ″ Ｒ／／／ （式中、Ｒ′Ｌｈ上記と同義であり、ＲＬ／／はアミノ
、ヒドロキシル、アジド、カルバモイル、クアニシノ、
アミジノ、アンルオキシ、ハロケン例えばＣ１，Ｆ、、
１３ｒｘ　Ｉ、スルファミノ、テトラヒドロ、スルホ、
カルボキシ、カルホアルコキシ、ホスホノ々とである）
。置換基−ＣＨＲ″ 　ａｔ の代表的なものとしては、α−アミノヘンシル−α〜ル
アミノ−２−チェニル）メチル、α−（メチルアミノ）
ヘンシル、α−アミン−メチルメルカプトプロピル、α
−アミノ−３−又は４−クロロヘンシル、α−アミノ−
３−又は４−ヒドロキシヘンシル、α−アミノ−２，４
−ジクロロヘンシル、α−アミノ−〜３．４−ジクロロ
ヘンシル、Ｄ（−）−α−ヒドロキシヘンシル、α−カ
ルボキシヘンシル、α−アミノ−（３−チェニル）メチ
ルＩ）（−→−α−アミノー３−クロロー４−ヒドロキ
シヘンシル、α−アミン（シクロヘキシル）メチル、α
−（５−テトラヒドロ）ペンシル、２−チェニルカルホ
キジメチル、３−チェニル−カルホキジメチル、２−フ
リル−カルホキジメチル、３−フリル−カルホキジメチ
ル、α−スルファミノヘンシル、３−チェニル−スルフ
ァミノメチル、α−（Ｎ−メチルスルファミノ）−ヘン
シル、Ｄ（→−２〜チェニル−グアニジノメチル、Ｄ（
→−α−クアニシノヘンシル、α−クアニルウレイトヘ
ンジル、α−ヒドロキシペンシル、α−アシトヘンンル
、α−フルオロペンシル、４−（５−メトキシ−１，３
−オキサジアゾリル）アミノメチル、４−（５−メトキ
シ−１，３−オキサジアゾリル）ヒドロキシメチル、４
−（５−メ　トキシー１，３−スルファジアゾリル）ヒ
ドロキシメチル、４−（５−クロロチェニル）アミノメ
チル、２−（５−クロロチェニル）ヒドロキシメチル、
２−（５−クロロチェニル）カルボキシ−メチル、３−
　（ｔ、２−チアゾリル）アミノメチル、３−Ｔｌ、２
−チアゾリル）ヒドロキシメチル、３−（１，２−チア
ゾリル）カルボキシメチル、２−（１，４−チアゾリル
）アミノメチル、２１１．４−チアゾリル）ヒドロキシ
メチル、２−（１，４−チアゾリル）カルホキジメチル
、２−ベンゾチェニルアミノメチル、２−ヘンゾチェニ
ルヒトロキシメチル、２−ベンゾチェニルカルボキシメ
チル、α−スルホベンジル、α−ホスホノベンジル、α
−ジエチルニスボッ、及びα−モノエチルホスホノが挙
げられる。

更にこの群のアシル基の中で興味あるものとしては、Ｘ
が酸素である場合には次式のものが挙げられるニ ーＣＣＨＲ’Ｒ’ （式中、Ｒ４及びＲ５は以下に定義される通りである）
。

Ｒ４は水素、ハロゲン原子（例えはクロロ、７０口、ブ
ロモ、ヨード）、アミノ、グアニジノ、ホスホノ、ヒド
ロキシル、テトラゾリル、カルボキシ、スルホ、又はス
ルファミノヲ表ワし、Ｒ５はフェニル、置換フェニル、
環内に１個以上の酸素、イオウ或いは窒素を含有する一
環式或いは二環式異項環、例えばフリル、キノキサリル
、チェニル、キノリン、キナゾリル、チアゾリル、イン
チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、及び同様な置換異項環、フェニルチオ、１〜
６個の炭素原子のアルキルのフェニルオキシ低級アルキ
ル、異項環チオ基或いは置換異項環チオ基：或いはシア
ノ基を表わす。

Ｒ４及びＲ５部分上の置換基としては、ハロゲン、カル
ボキシメチル、グアニジノ、グアニジノメチル、カルボ
オキサミドメチル、アミノメチル、ニトロ、メトキシ或
いはメチルなどがある。Ｒ４が水素、ヒドロキシル、ア
ミノ或いはカルボキシからなる群少ら選ばれ、且つＲ５
がフェニル、或いは１個乃至２個のイオウ酸素或いは窒
素へテロ原子を含有する５〜６員環異項壌式環（例えば
テトラゾリル、チェニル、フリル及びフェニル）から選
ばれる場合には下記のアシル基が代表的なものである：
フェニルアセチル、３−ブロモフェニルアセチル、ｐ−
アミノメチルフェニルアセチル、４−カルボキシルメチ
ルフェニルアセチル、４−カルボキシアミドメチルフェ
ニル。

アセチル、２−７リルアセチル、５−ニトロ−２−７リ
ルアセチル、３−フリルアセチル、２−チェニルアセチ
ル、５−クロロ−２−チェニルアセチル、５−メトキシ
−２−チェニルアセチル、α−グアニジノ−２−チェニ
ルアセチル、３−チェニルアセチル、２−（４−メチル
チェニル）アセチル、３−インチアゾリルアセチル、４
−メトキシ−３−イソチアゾリルアセチル、４−インチ
アプリルアセチル、３−メチル−４−インチアシリＬ　
７セチル、５−インチアプリルアセチル、３−クロロ−
５−インチアゾリルアセチル、３−メチル−１，２，５
−オキサシアプリルアセチル、１、２．５−チアジアゾ
リル−４−アセチル、３−メチル−１，２，５−チアジ
アゾリルアセチル、３−クロロ−１，２，５−チアシア
プリルアセチル、３−メトキシ−１，２，５−チアジア
ゾリルアセチル、フェニルチオアセチル、４−ピリジル
チオアセチル、シアノアセチル、１−テトラプリルアセ
チル、α−フルオロフェニルアセチル、Ｄ−フェニルグ
リシル、４−ヒドロキシ−Ｄ−フェニルグリシル、２−
チェニルグリシル、３−チェニルグリシル、フェニルマ
ロニル、３−クロロフェニルマロニル、２−ｆ工二ルマ
ロニル、：３−チェニルマロニル、α−ホスホノフェニ
ルアセチル、α−アミノシクロへキサジェニルアセチル
、α−スルファミノフェニルアセチル、α−ヒドロキシ
フェニルアセチル、α−テトラゾリルフェニルアセチル
、及びα−スルホフェニルアセチル。

アシル基は又、スルファ−（１）及びホスホラウス（２
）基から選ぶことができる。

２ 〔式中１に関して、ｍ及びｎは０或いは１から選ばｉｌ
、た整数であシ、Ｙｏ−ｏＯＭ■、Ｎ（Ｒ″）２及びＲ
７／であり（ここに鹸は水素、アルカリ金属カチオン及
び有機塩基から選ば１１、　；　Ｒ″は上記と同義、例
えばアルキル、アルケニル、アリール及びヘテロアリー
ルである）。又２についてはＸ−ｏ又はＳであり、ｎ　
＝　０或いは１であり；Ｙ′及びＹ”はｏＯＭ■、−Ｎ
ＣＲ”）、、　Ｒ〃及びＺ　Ｒ＃　よりなる群から選ば
れ（全ての記号は上記と同様であり、例えばＢ　／／及
びＺＲ“は代表的には：アルキル、アルケニル、アリー
ル、ヘテロアリールオキシ）、Ｙ′及びｙ　／／はＲ７
部分を含んで一緒に結合して環状エステル、エステル−
アミド及びアミド官能基を形成し得る〕。

特に興味深いアシル群は、通常公知のＮ−アシル保護基
、例えばカルホヘンシルオキシ、環置換力ルホヘンシル
オキシ（例、ｏ−Ｅｔ、ひｐ−ニトロソＪルホヘンシル
オキシ、ｐ−メトキシカルボヘンシルオキシ）、クロロ
アセチル、７０モアセチル、フェニルアセチル、を−ブ
トキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フロモエト
キシ力ルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル
、ジクロロアセチル、０−二トロフェニルスルフェニル
、２，２゜２−トリクロロエトキシカルボニル、ブロモ
−Ｌ−ブトキシカルボニル、フェノキシアセチルから選
ばれるアシル基であり；まだ非アシル保護基、例えばト
リ低級アルキルシリル、（例えばトリメチルシリル及び
ｔ−ブチルジメチル）も興味深いものである。

前記アシルの定義に従えば、次に挙げる基が構造１ａの
Ｒ″として特に好捷しい：ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、クロロアセチル、メトキシアセチル
、アミノアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、フ
ェニルチオカルバモイル、３−アミノプロピオニル、４
−アミノアチル、Ｎ−メヂルアミノアセチル、Ｎ、Ｎ〜
ジメチルアミノアセチル、Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアミ
ノアセチル、３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノプロピオ
ニル、３−　（Ｎ、Ｎ、Ｎ−１−ジメチル）アミノプロ
ピオニル、Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリエチルアミノアセチル、ピ
リジニウムアセチル、グアニジノアセチル、３−クアニ
ジノブロビオニル　Ｎ３−メチルグアニジノプロピオニ
ル、ヒドロキシアセチル、３−ヒドロキシプロピオニル
、アクリロイル、プロピノイノ１＋、マロニノＬ、フェ
ノ立・２ノ±ＩＬ±−１１，７ミジノアセチル、アセト
アミジノアセチル、アミジノプロピオニル、アセトアミ
ジノプロピオニル、グアニルウレイドアセチル、グアニ
ルカルバモイル、カルホキジメチルアミノアセチル、ス
ルホアセチルアミノアセチル、ホスホノアセチルアミノ
アセチル、Ｎ３−シメチルアミノアセトアミシノブロビ
オニル、ウレイトカルボニル、ジメチルアミノグアニル
チオアセチル、３−（’１−メチルー４−ピリジニウム
）プロピオニル、３−（５−アミノイミダゾール−１−
イル）プロピオニル、３−メチル−１−イミダゾリウム
アセチル、３−スルホニルアセチル、０−アミンメチル
ヘンジイル、０−アミノヘンソイル、スルホ、ホスホ八 ＼ ＯＮａ ＼ Ｎａ もう一つのアシル基の群は、末端置換アシル基であり、
これらにおいては置換基は置換及び非置換の塩基性基：
即ちアミノ、アミジノ、グアニジノ、グアニル及び窒素
含有−環及び二項異項環（芳香族及び非−芳香族）〔こ
こではへテロ原子（単数または複数）は窒素の他に酸素
及びイオウから選ばれる〕である。この様な置換アシル
基は次式で表ゎされる： Ｉ −Ｃ（ＣＨ２）ｍ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ｙ０式中、ｍ及
びｎ＆′１０〜５から選ばれた整数であり；ＡはＯ，Ｎ
Ｒ’　（Ｒ’は水素又は１〜６個の炭素原子を有する低
級アルキル）、Ｓであるか、又はＡは単結合を表わし；
Ｙｏ　は次の基から選ばれる： 〔式中、Ｒｏ　は互に独立的に：水素；Ｎ　（Ｒ’　）
２（Ｒ，’は水素又は１〜６個の炭素原子をイラーする
低級アルキル）；１〜６個の炭素原子を有する低級アル
キル及び低級アルコキシル；アルコキシル部分が１〜６
個の炭素原子を有し、アルキル部分が２〜６個の炭素原
子を有する低級アルコキシ低級アルキル；シクロアルキ
ル部分が３〜６個の炭素原子を有し、アルキル部分が１
〜３個の炭素原子を有するシクロアルキル及びシクロア
ルキルアルキルよシ選ばれ、２個のＲｏ　基はそれらが
結合しているＮ原子と一緒に連結して３〜６個の原子を
有する壌を形成することもできる〕。

０ 〔式中、Ｒ′　は互に独立的に：水素：　Ｎ（Ｒ’　）
２（Ｒ’は水素又は１〜６個の炭素原子を有する低級ア
ルキル）１１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル及
び低級アルコキシル、アルコキシル部分が１〜６個の炭
素原子を有し、アルキル部分が２〜６個の炭素原子を有
する低級アルコキシ低級アルキル（低級アルコキシ低級
アルキルが炭素に結合している場合には、アルキル部分
は１〜６個の炭素原子を有する）；アルキル部分が１〜
３個の炭素原子を有するシクロアルキル及びシクロアル
キルアルキルよりなる群から選ば几；２個のＲ基はそれ
らが結合している原子と一緒に連結して３〜６個の原子
を有する環を形成することもてきる〕。

３）グアニジノ及び置換グアニジノニ ーＮＨ−Ｃ−Ｎ　（Ｒｏ）　２ １ ＮＲ’ （式中、Ｒｏ　は上記２と同義である）。

４）グアニル及び置換グアニルニ ーＣ＝ＮＲ’ Ｎ（Ｒｏ）！ （式中、Ｒｏは上記２と同義である）。

５）へテロ原子（単数または板敷）が窒素の他に酸素及
びイオウから選ばれる４〜ｌＯ個の核原子を有する窒素
含有−環式及び二環式異項環（芳香族及び非芳香族）。

この様な異項環は代表的には次の表により例示される。

（Ｒ′はＨ或いは１〜６個の炭素原子を有するｆ氏級ア
ルキル）： この群の範囲内のアシル基の具体例として下記のものが
更に代表的なものである：ＯＮＨ １１１ −ＣＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ−ＣＨ３ −ＣＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ−Ｈ ＯＮＨ ＩＩ　ＩＩ −ＣＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ−ＮＨ２ １ 〜ＣＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ，）２ ０　■ １ ＣＣＲ２ＣＩ（２Ｎ　（ＣＲ３）　３ ０　Ｎ１−１ １１１ −ＣＣＨ２ＣＨ２Ｃ−ＮＨ２ ０ＮＨ （１（１ −ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ−Ｃ）（、ＩＯ■ １ −ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（Ｃｒｔ＋　）３１ −ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＩ（２Ｎ（Ｃ川）２ＯＮＨ ＩＩ　／ −ＣＣＨ２Ｓ　−Ｃ ＼ ＮＲ２ ０ＮＨ １１／ −ＣＣＩ（２Ｓ−ＣＨ２−Ｃ ＼ １１２ ０　ＮＨ １１７ 本発明の化合物の包括的表現（１ａ）　に関し： Ｒ３基及び／又は−ｘ　／　Ｒ３Ｊ基は、出発物質】上
に形成きれるよりもむしろ、合成後にヒドロキシル基及
び／又はカルボキシル基に操作して形成される。カルホ
ン酸エステルの実施態様は公知の通常の方法により製造
するのが便利である。この様な方法としては下記のもの
が挙けられる： Ｊ）遊離酸形態の■とジアゾアルカン例えばジアゾメタ
ン、フェニルジアゾメタン、シフェニルンアン゛メタン
などとをシオキザン、ＴＨＦ、ハロケン化炭化水素、ア
セトニトリル、酢酸エチルなどの如き不活性溶媒中にお
いて一７８℃〜２５℃において数分間〜２時間反応を行
なう。

２　）　ＩＳ’＆　（Ｔ−）の金属塩（例Ｎａ、Ｌｉ）
と活性アルキルハライド例えばヨウ化メチル、ヘンシル
ブロマイド、或いはｍ−フエノキシヘンンルフロマイ１
；、ｐ−ｔ−フチルヘンシル７０マイト、ｍ−フェノキ
シペンシルフロマイトなどとの反応。適当な反応条件と
しては、へキサメチルホスホルアミド、ＤＭＦ、Ｔ、Ｈ
Ｆ。

ジオキサンなどの如き不活性な無水極性弁−プロトン性
溶媒を用い、−７８℃〜２５℃の温度で数分間〜４時間
行うものである。

３）遊離酸（１）とアルコール例えばメタノール、エタ
ノール、ベンジルアルコールなどとの反応。この反応は
、ジシクロヘキシルヵルホジイミトなどの如きカルボジ
イミド縮合剤の存在下で行うことができる。ｏ℃〜項流
点の温度及び１５分〜１８時間の反応時間における適当
な溶媒としてはＣＨα３、ｃＨ３α、ＣＲ２Ｃ／！　２
などが挙げられる。

４）遊離酸（１）をエチルクロロホルメート、ベンジル
クロロホルメートなどの如き酸クロライドと反応させて
得られるＩの酸無水物と、前記３）で挙げたようなアル
コールとの３）に挙げたのと同じ反応条件下における反
応。

この無水物は、■と酸クロライドとをテトラヒドロフラ
ン（Ｔ　Ｈ−Ｆ　）、ＣＨ２Ｃ４などの如き溶媒中にお
いて２５℃〜還流点の温度において１５〜１０時間行う
ことにより製造される。

５）　Ｉの不安定なエステル（例えばトリメチルシリル
エステル、ジメチル−ｔ−ブチルシリルエステルなど）
とＲＸ’　（Ｘ’　はブロモ及びクロルなどのハロゲン
であり、Ｒは上記と同じ）とのＴ　ＨＦ　、　ＣＨ２Ｃ
ｌ２などの如き溶媒中におけるＯ℃〜還流点の温度にお
ける１５〜１６時間の反応。

本発明のアミド類は、■の酸無水物をアンモニア、或い
は適当に選ばれたアミノ例えば上記のアルキル−、ジア
ルキル−、アラルキル−或いは異項環−アミン類と反応
させて製造するのが最も便利である。

エステル化の上記反応式は、関連する二環式β−ラクタ
ム抗生物質技術及び事実全ての一般的有機合成において
公知であり、本発明の化合物の製造における反応パラメ
ーターには不当な限定条件は存在しないことを注意すべ
きである。。

Ｒ３基の形成は、カーピノールを公知の通常の方法によ
り反応させることによシ形成するのが便利である。一般
的に、本発明の化合物は、■の二級アルコール基上にお
けるその保護されたカルボキシル形態において各種公知
のエステル化及びエーテル化反応の任意のものにより製
造される。その様な方法としては、下記のものが挙げら
れる： １）本発明のエーテルＯＲ３の実施態様の製造のために
は、■とジアゾアルカン（例えばジアゾメタン、フェニ
ルジアゾメタン、ジフェニルジアゾメタンなど）との酸
触媒反応が、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）、ＣＨ２α２などのハロゲン化炭化水素、酢酸エチル
などの不活性溶媒中において触媒量の強酸或いはルイス
（Ｌｅｗｉｓ　）酸例えばトルエンスルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸、フルオホウ酸、三フフ化ホウ素などの存在
下において、−７８℃〜２５℃の温度において数分間〜
２時間行われる。

２）本発明のエーテルＯＲ３実施態様の製造のためには
、■とアルキル化剤〔例えば活性ハロゲン化物（例、ヨ
ウ化メチル、ペンシルブロマイド、ｍ−フェノキシベン
ジルブロマイドなど）、アルキルスルホン酸エステル（
例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、メチルフルオロス
ルホネートなど）、との反応がｌのアルコレートアニオ
ンを形成することのできる強塩基の存在下１Ｃおいて行
なわれる。

適当な塩基としては、アルカリ金属及びアルカリ土類金
属の酸化物及び水酸化物（ｈｙｄｒｏｕｓｏｘｉｄｅｓ
　）　、アルカリ金属のアルコキシド例えばカリウムｔ
−ブトキシド、三級アミン類（例えばトリエチルアミン
）、アルカリ金属アルキル類及びアルカリ金属アリール
類（例えばフェニルリチウム）、及びアルカリ金属アミ
ド類（例えばナトリウムアミド）などが挙げられる。適
当な溶媒としては、任意の無水溶媒例えばｔ−ブタノー
ル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＴＨＦ、ヘキサ
メチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、ジオキシなどが挙
げられ、反応は一７８℃〜２５℃の温度において、数分
間〜４時間行われる。

３）本発明のエステルＯＲ”　実施態様の製造のためＶ
Ｃｉｄ、、Ｉと酸の形態の」二記アシル基の任意のもの
とが反応させられる。この反応はジシクロヘキシルカル
ホシイミトなどのカルホジイミト縮合剤の存在下におい
て行うことができる。適当な溶媒としては、任意の不活
性溶媒例えばＣＨＣｌ３．　ＣＨ２α２．−ＤＭＦ。

ＨＭ　Ｐ　Ａ　、アセトン、ジオキサンなどが挙げられ
、反応ば０℃〜６０℃において、１５分間〜１２時間行
われる。

４）本発明のエステルＯＲ３の実施態様の製造のためＶ
Ｃｌ−ｆ、、１とアシル部分が前記の如くであるハロゲ
ン化アシル或いは酸無水物とが反応させられる。一般的
に、上記アンル化反応が酸ハロゲン化物（適当なハロケ
ン化物はクロル、ヨード或いはブロモ或いは酸無水物）
を使用する場合には、反応に無水有機溶媒例えばアセト
ン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ＤＭＦ
などの中において適当な受容体塩基例えばＮａＨＣＯ３
、ＭｇＯ，トリエチレン、ピリジンなどの存在下におい
てＯ℃〜４０℃の温度において１〜４時間行われる。

適当なハロゲン化アシル及び無水物としては、次のもの
が挙げられる。即ち、無水酢酸、無水ブロモ酢酸、無水
プロピオン酸、ヘンジイルクロライト、フェニルアセチ
ルクロライド、アシドアセチルクロライド、２−チェニ
ルアセチルクロライド、２−２３−及び４−ニコチニル
クロライド、ｐ−ニトロヘンジイルクロライト、２，６
−シメトキシヘンゾイルクロライト、４−クアニジノフ
ェニルアセチルクロライト、ハイドロクロライド、メタ
ンスルホニルクロライド、ジベンジルホスホロクロリテ
ート、ジメチルチオホスホロクロリゾ−Ｉ・、２−７０
イルエチル、２−７０イルエチル無水炭酸、メチルクロ
ロホルメート、ビス（ｐ−二トロヘンジル）ホスホロク
ロリデートなどがある。

５）本発明のエステルＯＲ３実施態様の製造のためには
、■と適当に置換したケトン或いはイソシアネート例え
ばケトン、ジメチルケトン、メチルイソシアネート、メ
チルインチオンアネート、クロロスルホニルイソシアネ
ートなどとが反応させられる。適当な溶媒として（ｄ１
ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルムなどが
挙げら）′１．、反応＆：ｊ−７０℃〜６０℃の温度に
おいて１５分間〜１′８時間行われる。

本発明の化合物（１）は、無機塩基及び有機塩基と広範
な薬理学的に許容可能な塩を形成する。これら＋ｒｉ例
えはアルカリ金属或いはアルカリ土類金属の水酸化物、
炭酸塩、重炭酸塩から由来の金属塩、−級、二級或いは
三級アミン例えはモノアルキルアミン類、ジアルキルア
ミン類、トリアルキルアミン類、低級アルカノールアミ
ン類、シー低級アルカノールアミン類、低級アルキレン
ジアミン類、Ｎ。

Ｎ−ジアラルキル低級アルキレンジアミン類、アラルキ
ルアミン類、アミノ置換イ氏級アルカノール類、Ｎ、Ｎ
−ジー低級アノしキルアミノ置換低級アルカノール類、
アミノ−ポリアミノ−及びグアニジノ−置換低級アルカ
ン酸及び窒素含有異項環アミン類など力・ら１］来の塩
などが挙げられる。

この様な塩の代表例としては、ナトリウム、カリウム及
びカルシウム塩及びヘンスヒトリルアミン、Ｎ−ヘンシ
ル−２−７エネチルアミン、Ｎ、Ｎ　／　−ジベンジル
エチレンシアミンなどのアミン塩、及びプロカインｌ詰
ｆＪ’挙げられる。

本発明の塩類げ、適当な単イ立４’ＱＬｊ薬品形−にお
いて活性１戊分として使用することのできる薬理学的に
許容可能１１三甫（’ｌ誘導（４ζである。

それらは又、その他の１６と組合λ〕さね、て広い活性
スペクトル′ｆ：有する組１戊物を与えることができる
。

本発明の新規化合物は各種グラム１荀１’Ｉ及びグラム
陰性細菌に対して活性な、貴重な抗生物質でちり、医学
及び獣医学において有用でおる。本発明の化合物は従っ
て、ダラム陽性或いはグラム陰性細菌、例えばスタフィ
ロコッカス−アウレウス（５ｔａｐｂｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ　ａｕｒｅｕｓ　）。

ニスセリシアーコリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌ
ｉ　）、クレブシェラ・ニウモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅ
ｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　）、セラチア（５ｅｒｒ
ａｌｉａ　）、　サルモネラ・チホサ（Ｓａｌｍｏｎｅ
）ｌａ　ｔｙｐｈｏｓａ　）、シュードモナス（ｐｓｅ
ｕｄｏｍｏｎａｓ　）　及びバクテリウム書プロテウス
（Ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｐｒｏｔｅｕｓ　）などにより
起こされた感染症の治療のための抗菌薬品として使用す
ることができる。本発明の抗菌剤は、更に動物飼料への
添加剤、食品の保存用添加剤及び消毒剤として利用する
こともできる。例えば、それらを医学及び歯科医の装置
上の有害な細菌を殺すか或いはその成長を阻止するため
に０，１〜１００ｐ１００ｐｐ抗生物質の濃度における
水性組成物として使用することができ、又、例えば工業
的用途における殺菌剤、例えば水性ペイント及び製紙工
場の白水において有害な細菌の成長を阻止することがで
きる。

本発明の製品は、単独で或いは組合せて活性成分として
任意の各種医薬調剤において使用することができる。こ
れらの抗生物質及びそれらの対応する塩はカプセル形態
或いは錠剤、粉末或いは液体溶液或いは懸濁液或いはエ
リキシル剤として使用することができる。

それらは経口的、静脈内或いは筋肉内に投与することが
できる。

これらの組成物は、好壕しくけ胃腸管経路により吸収す
るに適当な、形態で提供されるのが好ましい。経口投与
用錠剤及びカプセルは単位投与提供形態であることがで
き、通常の賦形剤例えばバインダー（例、シロップ、ア
ラビアゴム（Ａｃａｃｉａ　）　ゼラチン、ソルビトー
ル、トラガカント、或いはポリビニルピロリドン）増量
剤（例えば、ラクトース、糖、とうもろこし、でんぷん
（ｍａｉｚｅ−ｓｔａｒｃｈ　）　％リン酸カルシウム
、ソルビトール、或いはグリシン）、潤滑剤（例えば、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリ
コール、シリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプ
ン）、或いは許容可能な湿潤剤−（例えば、ラウリル硫
酸ナトリウム）などを含むことができる。錠剤は公知の
方法に従って被覆することができる。経口液体調剤は、
水性或いは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ
、エリキシルなどの形態であることができ、水或いはそ
の他の適当なビヒクルで使用前に再構成するように乾燥
品として提供することができる。この様な液体調剤は、
通常の添加剤例えば懸濁剤〔例えは、ソルビトールシロ
ップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼ
ラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル或いは水
素添加食用油（例えばアーモンド油）、分別ヤシ油、油
性エステル類、プロピレングリコール、或いはエチルア
ルコール〕、保存剤（例、メチル或いはプロピルｐ−ヒ
ドロキシベンゾエート或いはソルビン酸）などを含有す
ることができる。座薬は通常の座薬ベース（例えば、コ
コアバター或いはその他のグリセリド）を含有する。

注射用組成物は、アンプル中に単位投与形態で提供して
もよく、或いは保存剤を添加した多投与容器内中に提供
することができる。

これらの組成物は油性或いは水性ビヒクル中に懸濁液、
溶液或いはエマルジョンなどの形態をとることができ、
懸濁剤、安定剤及び分散剤などの配合剤を含有すること
ができる。

或いは又、活性成分は使用前に適当なビヒクル（例えば
、無菌であって発熱性物質を含まない水）で再構成する
ように粉末形態でもちることもできる。

組成物は又、鼻及びのどの粘膜及び気管組織を通じての
吸収のための、適当な形態に調製することもでき、そう
して粉末、或いは液体スプレー或いは吸入剤、トローチ
剤、のど塗布剤などの形態をとるのが便利である。目或
いは卯の治療のだめには、調剤は液体或いは準固体形態
状の個々のカプセル或いはドロップとして使用すること
ができる。軟膏、クリーム、ローション、塗布薬、粉末
などの局所適用薬は、疎水性或いは親水性ヘースに配合
することができる。

又、担体の他に本発明の組成物は、その他の成分例えば
安定剤、バインダー、酸化防１１−剤、保存剤、潤滑剤
、懸濁助剤、粘稠剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ　ａｇｅｎｔ
ｓ　）　或いは番別なとを含有することができる。更に
又、その他の活性成分を包含して、より広い抗性物質活
性スペクトルを与えることもできる。

獣医学のためには、組成物は例えば、長期間或い（ｄ迅
速放出ヘースにおいて乳腺内調剤として配合することも
できる。

投与鼠は、治療対象の状態、宿主の体重、投Ｊうの経路
及び頻度に応じてが々りの程度異るが、一般的感染症に
は非経１コ投与が好ましく、腸内感染には経口投与が好
オしい。一般的には、−日当りの経ロ投力量は、患者の
体重にｇ当り一日−回以上の適用において約２〜約６０
０ｒ４ｉ＋の活性成分よりなる。成人の好−走しい毎日
の投、Ｉ−ｊ量は、体重のに７当り約１５〜１５０７＃
ｒの活性成分の範囲に存在する。

本発明の組成物は、例えば固体或いは液体の経口的に摂
取可能な形態において幾つかの単位膜力形態で投与する
ことができる。−Ｑｅ位投与量当りの組成は、液体であ
ると、固体であるとを問わず０．１％〜９９％の活性物
質を含有し得るが、好ましい範囲はｒｒ１ｏ〜６０係で
ある。この組成物は一般的に約１５　ｍｇ−約１５０Ｑ
＋ｎｙの活性成分を含有するが、しかしながら、通常約
１００〜１．０００ｍｇの範囲の長刀量を使用すること
が好ましく、非経口膜力においてｉｄ、一般的に単位投
Ｊう物は通常な化合物を僅かに酸性化された無菌水溶液
或いは溶液用に可溶粉末の形態の純化合物である５、以
下の実施例は本発明の製品、方法、組成物或いは処理方
法を例示するものであるが、これらを限定するものでは
ない。全ての温度は′Ｃである。

実施例１ ４−（２−アセトキシエチル）−アセチシン４−（２−
アセトキシエチル）−アセチジン−２−オン（３，００
ｆ　）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０，１５９）及び酢酸エチル
（ＥｔＯＡｃ　）　（１２，０ｍ／　）の混合１勿をＰ
ａｒｒ　ンエーカー上の５００ｍ１カラスホンへ中にお
いて、約２．７　ＫＶ／ｃｄ　（３９ｐｓｉ　）の圧力
において水素添加する。１０分間振盪後〔最終圧力約１
．４　ＫＶ／ｃｒＡ　（２０ｐｓｉ　）　：］、混合物
をＡＩｇＳＯ４のパットを通して濾過し、触媒を除去す
る。Ｐ液を大空濃縮し残渣を無水ベンセンでストリッピ
ングして４−（２−アセトキシエチル）−アセチノン−
２−オン（３，０９’８９　）　を透明油状物として得
る。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　３．ＯＬ　５．６６、５．７５．’
７．２８．８．０５．及及９．６１．　（Ｍ＋　。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１１３）δ１．９５　（ｍ、　２）、
　２．０７　（ｓ、　３　Ｃ２，６０（ｍ、　１．）、
　３．１２　（ｍ、　１．）、　３．７０　（ｍ、　１
）、　４．１．’）（ｍ、　２）、及び　６．７７　（
ｂｒ　ｓ、　１．　）。

実施例２ オンの製造 トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ　）　（２，９６ｍ１゜２
１、．２　ｍｒｎｏｌ　）及びｔ−フチルジメチルシリ
ルクロライド（３，０５９９，２０，３ｍｍｏｌ　）を
無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０，＋ｇ）中
の４−（２−アセトキシエチル）−アゼチジン−２−オ
ン（３，０９８ｆ、　１９．３ｍｍｏｌ　）の水冷却さ
れた攪拌溶液に添加する。白色析出物が直ちに表われる
。冷却浴を取り除き、混合物を２５℃（室温）で５分間
攪拌する。混合物をヘンセン（２００ｍｇ　）で稀釈し
、水（５Ｘ８０ｍｅ　）及び塩水で洗浄し、Ｍ９　Ｓ　
Ｏ、で乾燥し、ｅ過し、減圧下に留去してＮ−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルｌ−４−（２−アセトキシエチル）
−アセチジン−２−オン（５，０７Ｂ？　）　をわずか
に灰色がかった白色の固体として得る。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　５．７５．８．０８．８．４１．１
１．９２．及び１２．１８０　。

ＮＭＲ（ＣＤ（２ｓ　）δ０．２５　（ｓ、　６）、　
０．９８　（ｓ、　９）。

１．９７　（ｍ、　２）、　２．０５　（ｓ、　３）、
　２．６７　（ｄｄ、　ｌ）。

３．２０　（ｄｄ、　１）、　３．６２　（ｍ、　１）
、及び４．１２　（ｔ、　２）：質Ｉ゛スペクトル／ｅ
　２１４（Ｍ＋−５７）及び１７２゜ 実施例３ オンの製造 Ｎ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（２−アセト
キシエチル）アゼチジン−２−オン（４１，７９，０，
１５４ｍｏｌ　）　の無水メタノール（４ｘ５ｍｇ）中
の溶液を水浴冷却をしなからＮ２　雰囲気下で攪拌する
。ナトリウムメトキシド（４１５”ｆ、７．７　ｍｍｏ
　Ｉ　）の無水メタノール（１５ｍｌ　）溶液を添加し
、得られた溶液を冷却下において更に２時間攪拌する。

次いで、酢酸（２，２ｍｇ　）を添加し、溶媒を真空留
去する。残渣をＥｔＯＡｃ　（３００ｍ／）中に取り、
ｌ−１２０（４Ｘ７５＋＋＋１り、５％ＮａＨＣＯ３（
７５ｍｌ　）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
真空留去して透明油状物（２１，、ｌ　）にする。この
物質をＢａｋｅｒシリカゲルカラム（４２５９，ＥｔＯ
Ａｃ下に充填）のクロマトグラフィーにより精製する。

１００−の前画分の後に、２５−のＥｔ、ＯＡｃ画分を
２５分毎に集める。４１−４９の両分は出発物質を与え
、５１〜９０の両分がＮ−（ｔ−ブチルジメチルシリル
）−４−（２−ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−
オン（１９４ｇ）を透明油状物として与える。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　２．８８．５．７３．５．８０．７
．５２．７．６７、７．９９゜８．４０．１１．９５及
び　１２．１８ｃｒｎ。

ＮＭＲ（ＣＤ　ｃ１３）δ０．２５　（ｓ、　６）、　
０．９８　（ｓ、　９）。

１．８２　（ｍ、　２）、　２．６７　（ｄｄ、　１　
）、　３．１７　（ａｄ、　１　）。

３．６７　（ｔ、　２）及び　３．６７　（ｍ、　１　
）　：質量スペクトル　ｍ／ｅ　１７２゜ 実施例４ の製造 Ｈ 無水三酸化クロム（Ｃｒ０３）　（１，９４ｇ、１９．
４ｍｍｏ＋　）　を無水ピリジン（３，０７９，３８，
８ｍｍｏ＋）の無水塩化メチレン（ＣＨ２Ｑ！２）　（
５０ｍｔ）溶液に添加する。得られた混合物を室温で１
５分間攪拌する。Ｎ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
４−（２−ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−オン
＜０．７４９．　３．２３ｍｍｏｌ　）　の無水ＣＨ２
α２　（５ｍ’　）溶液を１度に全部添加する。室温（
Ｃおいて５分間攪拌後、混合物を傾瀉分離し、黒色のコ
ム状残渣を更にＣＨ２α２で洗浄する。合わされたＣＨ
２α２上澄液を真空留去する。残渣をジエチルエーテル
中に取り、クロム塩を除去する。エーテルＦ液を５％１
１（：Ｉ！、、５％ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、Ａ
／９Ｓ０４で乾燥し、真空留去してＮ−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−４−（２−オキソエチル）−アセチシ
ン−２−オン（０，５４′ｉ）をわずかに灰色がかった
白色の固体として得る。

ＩＲ（ＣＨα３　）　５．７７、５．８０．７．３６．
７．６０．７．９９゜８５０、及び　１１．９５ｃ１＋
＋　。

ＮＭＲ（ＣＤＣ７！３　）　δ０．２３　（ｓ、　３）
、　０．２７　（ｓ、　３）。

０．９８　（ｓ、　９）、　２．６３　（ｄｄｄ、　１
）　２．６５　（ｄｄ、　ＬＬ３．０７　（ｄｄｄ、　
１　）、　３．３７　（ｄｄ　）、　３．９７　（ｒｎ
、　１　）、及び９．７８（ｔ、１）； 負部スペクトル　ｍ／ｅ　１７０及び　１２８゜実施例
５ 製造 Ｎ２　人口、マグネチツクスクーラー、滴下漏斗、血清
キャップを付属した火炎乾燥された５　０　ｍｌの三つ
首フラスコに無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（ｘｏ
５＋＋＋ｚ）及びジイソプロピルアミン（０，５７９ｔ
ｈｅ、４．１３ｍｍｏ　Ｉ　）を添加。

する。溶ｔｉ、を窒素下に氷−メタノール浴中で冷却し
、ヘキサン（１，７２＋＋ｆ　）中の２．４　Ｎ　ｎ　
−ブチルリチウムで処理する。−１０°　で１５分間攪
拌後、溶液を一７８°に冷却し、酢酸ペンシル（（１，
６２０９，４，１３ｍｍｏｌ　）の無水ＴＨＦ（３，５
ｍｌ　）溶液ｆ：滴加して９分間に亘って処理する。更
に１５分間−７８℃で攪拌後、反応混合物にＮ−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−４−（２−オキソエチル）−
アセチシン−２−オン（０，８９４ｆ、３．９３ｍｍｏ
＋　）の無水ＴＩ（Ｆ（６ｍｌ！　）溶液を１３分間に
亘って滴下する。

反応混合物を一７８°　で更Ｋ　Ｉ　Ｓ分間攪拌し、次
いで２．５　Ｎ　Ｉ」α（６ｍｅ　）と共に急冷する。

ＥｔＯＡｃ　（１００ｍｆ！　）を添加し、有機相を分
離し、ＨｈＯ（２Ｘ２０ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ３（２
０ｍｌ！　）及び塩水で洗浄し、Ａ４ＳＯ４で乾燥し、
濾過する。ｅ液を真空留去し、残渣をφＨでストリッピ
ングし、Ｎ−（ｔ−プチルンメチルンーリルｌ−４−（
３−ヘンシルオキシカルボニル−２−ヒドロキシプロピ
ル）−アセチノン−２−オン（１，４３２ｒ　）　を油
状物として得る。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　２．８７．５．７３．５．７９．７
．５７．７．９６゜８．３９．　］、１．．９２．　及
び　１２．１６０１１　”　；質尾スペクトル　ｍ／ｅ
　３６２．３２０．２７８゜１７０及び　１２８゜ 実施例６ 無水ＣｒＯ３（２，２７４９，２２，７４ｍｍｏｌ　）
を無水ＣＨ２偽（６０ｎｔ　）中の無水ピリジン（３，
５９７？、４５．４８ｍｍｏ＋　）の溶液に添加する。

室温（２５℃）で１５分間攪拌後、反応混合物をＮ−（
ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（３〜ヘンジルオキ
シカルボニル−２−ヒドロキシプロピル）−アセチジン
−２〜オン（１，４３２ｇ、３．７９ｍｒｎｏｌ　）の
無水Ｃｌ−１２Ｃ１２（２５ｍｅ　）溶ｒ孜でｌｉに全
部処理する。得ら、ｆ′１．た混合物を２５℃で５分間
攪拌する。ＣＨ２α２層を黒色のコム状残渣から傾瀉分
離し、該残渣を更にＣＨ２Ｑｌ’２を加えて粉砕する。

ＣＨ□ｃ１２相を合せて真空留去する。残渣を数個に分
けてジエチルエーテル（Ｅｔ２０　）　（１００＋＋＋
７！　）を加えて粉砕し、Ｅｔ２０　抽出物を濾過して
クロム塩を除去する。エーテルＦ液を５％ＮａＨＣＯ３
、ＩＮＨα、５％ＮａＨＣＯｓ　及び塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空留去してＮ−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−４−（３−ベンジルオキシカル
ボニル−２−オキソプロピル）−アゼチジン−２−オン
（１，０４２９）　を白黄色油状物として得る。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　５．７２　（３個の貧弱に分解した
ピーク）、？、５９．７．９Ｂ、　８．４２及び　１１
．９３ｃｒｎ”　；ＮＭＲ（ＣＤα３　）　０．１８　
（ｓ、　３）、　０．２２　（ｓ、　３）。

０．９７　（ｓ、　９）、　２．５３　（ｄｄ、　１）
、　２．６３　（ｄｄ、　１）。

３．１３　（ｄｄ、　１　）、　３．２８　（ｄｄ、　
１　）、　３．４７　（ｓ、　２）。

３．８８（ｍ、　１）、　５．１７（ｓ、　２）、及び
　７．３３（ｓ、５）； 質量スペクトルｍ／ｅ　３６０．３１８及び２７６゜実
施例７ 製造 Ｎ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（３−ヘンジ
ルオキシカルボニルー２−オキソプロピル）−アゼチジ
ン−２−オン（３０２”Ｖ、０．８０ｍｍｏｌ　）を酢
酸（４，０ｄ　）中に溶解し、溶液をＨ２Ｏ（２，０ｍ
ｌ　）で稀釈する。得られた溶液′ｆニア３℃に維持さ
れた油浴中でしつかり栓をしたｌＯ−の丸底フラスコ内
で７時間攪拌する。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯ
Ａｃ及びトルエンで稀釈し、真空留去する。残渣をトル
エンと共に２回ストリッピングし、黄色油状物（２２０
■）を得る。この粗生成物金Ｂａｋｅｒシリカゲル（８
，８ｆ、Ｅ　ｔ　ＡＯｃ下に充填）のクロマトグラフに
かける。カラムをＥｔＡＯｃの溶出し、３−の画分ｋ　
２．２５分毎に集める。

両分１４〜３０を合わせ、真空留去して４−（３−ベン
ジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル）−アゼチ
ジン−２−オン（１１４■）を透明油状物として得る。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　３．０４．５．６８．５．７２及び
５．８３ｃｒｎ’　；ＮＭＲ（ＣＤ偽）δ２．５２　（
ｄｄｄ、　１　）、　２．６７　（ｄｄ、　１　）。

３．０２　（ｄ　ｄ、１　）、３．１２　（ｄｄｄ、　
１　）＋　３．４８　（ｓ、　２　）。

３．８８　（ｍ、　１　）、　５．１８　（ｓ、　２）
、　６．１７　（ｍ、　１　）、及び７．３７（ｓ、５
）　： 質−量スペクトル　ｍｊｅ　２６１　（Ｍ＋）、　２３
３゜２１９、１９２．１２７及び９１゜ 実施例８ １シＧ４ｒｙｉヨ【コ「１ヒ４ａｌｕｌＪ−−−Ｉ−、
ｎ−４１↓、’−６−”−−１１４・ζ１スルホニルア
ジド（２４１Ｗ、１．０６ｍｍｏｌ　）を４−（３−ペ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル）−アゼ
チジン−２−オン（２７６■、１．０６ｍｍｏｌ　）の
無水アセトニトリル（６，６ｍｊ　）溶液に添加する。

得られる懸濁液を氷浴中で冷到ル、Ｅｔ３Ｎ　（４４３
ｐＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加しながら攪拌する。得
られた黄色溶液を室温で攪拌する。析出物が迅速に形成
される。９０分後、混合物をＥｔＯＡｃ　（５０ｍｌ　
）で稀釈し、濾過する。ＦｉをＨ，，０（２Ｘ１０＋ｌ
）、０、’　５　Ｎ　ＮａＯＨ（２Ｘ　１０　ｍｌ　）
、ＨｔＯ（４ｘ４ｇＩ＋Ｉｔ）及ヒ塩水テ洗浄し、Ｍ２
Ｓ　０４　ｆ　ｆｉ燥し、ｅ過し、真空留去し、わずか
に灰色がかった白色の固体（２３７ｍｇ）を得る。これ
をＥｔ、Ｏと共に粉砕して４−（３−ペンジルオキシカ
ルボニル−３−ジアゾ−２−オキソフ“ロピル）−アゼ
チジン−２−オン（２２７■）をクリーム色粉末として
得る。

ＩＲ（Ｃ）（α３からの膜）　３．０．４．６５．５．
６６、５．８２゜６．０５．７．２１．７．７０．及び
８．２３ｃｍ　。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／！、）　δ２．６３　（ｄｄｄ、１）
、　２．９７　（ｄｄ、　１　）。

３．１５　（ｄｄｄ、　１　）、３．４０　（ｄｄ、　
１．　）、　３．９８　（ｍ、　１）。

５．２７　（ｓ、　２）、　６．１３　（ｍ、　１　）
、及び７．３８（ｓ。

５）　； 賀歌スペクトル　ｍ／ｅ　２５９．２４．５．２３１及
び２１８゜ 実施例９ 製造 ４−（３−−ヘンシルオキシカルボニル〜３−シアシー
２−オキソプロピル）　７ゼチシンー２−オ＞′（２０
ｍｇ　）の無水ヘンセン（５＋＃）溶液ｆ　Ｈａｎｏｖ
ｉａ　４５０Ｗ中庄水銀ランプ及びパイレックスフィル
ターを用いて室温で６０分間照射する。光分解の前及び
最中に乾燥Ｎ２を溶液中に吹き込む。溶媒を真空留去し
て油状物（１７ｒｎｙ　）を得、こ１％を２５０’ｔｔ
　Ｘ　２０　Ｘ２０ｃｍ　のシリカゲルＧＦ板上で３：
１φｆＩ利侭ＯＡＣを展開溶媒としてクロマトクラフィ
ーにより不肖製する。Ｒ８０３における／＼ントを取り
出し、ＥｔＯＡｃを用いて溶出し、透明庁油（２，４ｍ
ｇ）　１Ｆ６：得る。この物質を更に２５０　ｔｘＸ　
７．５　Ｘ　８．５　ｏｎシリカゲルＧＦ板上の薄層ク
ロマトクラフにより和製する。ＲｆＯ，２９Ｋオけるき
れいに分離したｌ＼ントを取り出し、ＥｔＯＡｃで溶出
してヘンシル１−アサビシクロ［３，２，０］へ］ブタ
ンー３．７−シオンー２−力ルホキシレート　ｏ、　７
　ｍｐ　）を透明な油状物として得る。

ＩＲ（Ｃ（２）　１７８３．１７７３．及び　１７４４
ｃｒｎ。

ＩＲ（ＣＨＣ／、　）　１７６７、　］　７４１　ｏｎ
　。

ＵＶ（Ｃｙ）　２１５ｎｍ　； ＮＭＲ（ＣＤＩ７！３）δ　２．３６　（ｄ　ｄ、　Ｊ
＝８及び１８．５．１．）。

２．９０　（ｄｄ、　Ｊ＝６及び１Ｂ、５．１．）、　
２．９２　（ｄｄ。

Ｊ＝２及び１６．１）、　３．６３　（ｄｄ、　Ｊ＝５
及び１６、ＩＬ　４．１１　（ｍ、１）、４．７１　（
ｓ、］　ン、５．１９（ｓ、　２）　及び７．３３（ｓ
、５）　；質阻スペクトル　ｍ／ｅ　２５９　（Ｍ＋）
、　２３１（Ｍ″−２８）、２１７（Ｍ＋−４２）、２
０３，１８７，１．８６゜１６８、　（Ｍ”−９１）、
’１．２４．及び９１；高分解賞昂スペクトル　ｍ／ｅ
　２５９．０８４２（ＣＩ４　Ｒ１３ＮＯ４，）。

実施例１０ 無水−ｐ−トルエンスルホン酸（３３ｍｇ、０、１　ｍ
ｍｏｌ　）及びＥｔ３Ｎ（１７μｉ、０．１２ｍｍｏｌ
）をヘンシル１−アサビシクロＣ３，２，０］へ］ブタ
ンー３，７−シオンー２−カルボキシレート　２６　Ｔ
Ｉ’？ｚ　ｆｌ、　１　ｍｍｏｌ　）　の無水ＣＩ２　
（ｙＶ２　（２ｍＡ　）溶液に添加する。得られた溶液
を室温で２時間攪拌する。混合物をＣＨ２α２（１０ｍ
ｅ）で稀釈し、Ｉ２０　（２Ｘ　５　ｍｌ　）　、ｐＨ
３のリン酸緩衝ｉ？２　（５ｍｉ！　）及び５％ＮａＨ
ＣＯ３（５ｍｌ　）で洗浄し、ルｆｇＳ０４で乾燥し、
濾過し、真空留去してヘンシル３−トルエンスルホニル
オキシ−１−アサビシクロＣ３，２，０］］ヘプトー２
−エンー７−オンー２カルボキシレートを得る。

実施例１１ ヘンシル３−トルエンスルホニルオキシ−１−アブビシ
クロ［：　３．２．０　’］ヘプトー２−エンー７−オ
ンー２−カルボキシレート（４１ｍｇ　）の無水ＴＨＦ
（０，５ｍｌ溶液をリチウムジイソフロビルアミド（１
５５μｔのジイソプロピルアミン及び０．０７＋＊Ｉ！
の１．６　Ｎ　ＢｕＬｉ　から調製）の無水ＴＨＦ（１
，５ｍ１．）中の攪拌した溶成に一７８°　で５分間に
亘って滴下した。

得られた溶液を一７８°　で１分間攪拌し、次いでアセ
トアルデヒド（５６μｔ）で処理した。更に５分後、Ｎ
Ｈ，α水溶液（１，５ゴ）を添加し、混合物を室温まで
温めた。混合物を酢酸エチル（２０ｍ／）で稀釈し、Ｈ
２Ｏ及び塩水で洗浄し、ｌ１４ＳＯ４で乾燥し、沢過し
、真空留去してベンジル６−（１−ヒドロキシエチル）
−３−トルエンスルホニルオキシ−１−アザビシクロ〔
３，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボ
キシレートをジアステレオマーの混合物として得る。

実施例１２ ヘンシル１−アサビシクロ［３，２，０：］へ］ブタン
ー３．７−シオンー２−カルボキシレート　２６　ｍｙ
、０．１　ｍｍｏｌ　）をＰα３（２７ｍｇ、０．２ｍ
ｍｏｌ）を含有する無水Ｄ　Ｍ　Ｆ　（０，５ｒｎｉ　
）中に２５℃で５時間保つ。この混合物をトルエン（５
ｍ１）で稀釈し、Ｈ２Ｏ（５Ｘ　１　ｍｌ　）、５％Ｈ
α（２−）、５％ＮａＨＣＯ３（２ｍｌ　）及び塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。

溶媒を真空留去して粗製ヘンシル３−クロロ−１−アザ
ビシクロＣ３，２，０：］］ヘプトー２−エンー７−オ
ンー２カルボキシレートを得る。

実施例１３ −トの製造 Ｈ 実施例１１の方法によりペンシル３−クロロ−１−アザ
ビシクロ［３，２，０：ｌｌヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート（２８■）の・代すに３−ト
ルエンスルボニルオキシ誘導体を用いることにより目的
化合物を得る。

実施例１４ ベンジル６−（１−ヒドロキシエチル）−３−クロロ−
１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボキシレート（４８ｍｙ　）の無水Ｄ
ＭＦ（１−）溶液を水浴中で冷却し、トリエチルアミン
（２８μｔ）及びプロピルアミン（１２４μｔ）を添加
しながら攪拌する。得られた溶液を室温（２５℃）まで
温め、そこに１時間保つ。溶液を酢酸エチル（１ｏｍｇ
）で稀釈し、水（５Ｘ　２ｍｌ　）　、ｐＨ３のリン酸
緩衝液（２ｍ）、５％ＮａＨＣＯ３（２ｍｌ　）、　及
び塩水で洗浄し１、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、真空
留去してベンジル６−（１−ヒドロキシエチル）−３−
プロピルアミノ−１−アザビシクロＣ３，２，０）−ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレートを得
る。

実施例１５ ペンシル６−（ｉ−ヒドロキシエチル）−３−プロピル
アミノ−１−アザビシクロ−〔３、２，０〕〕ヘプトー
２−エンー７−オンー２カルボキシレート（３０■）を
ジオキサン（２−）及び重炭酸ナトリウム（７，５１ｍ
ｇ）を含む水（１ｍｅ　）に溶解する。粉末炭（：３０
＋ｎｙ）」二の１０％パラジウムを添加し、得られた。

混合物を約２．８　Ｋｇ／ｃｙｌ　（４０ｐｓｉ　）　
において１時間水素添加する。触媒をＥ過分離し、水（
３−１）で洗浄する。合わせたｐ液を酢酸エチル（３Ｘ
２．７りで抽出し、真空濃縮し、凍結乾燥して６−（１
−ヒドロキシエチル）−３−プロピルアミノ−１−アザ
ビシクロ〔３２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２
−力ルホン酸ナトリウムを得る。

実施例１６ ＯＨＯＨ モルホリン（１，７，５μｔ）を氷冷され攪拌されたヘ
ンシル６−（１−ヒドロキシエチル）−３−トルエンス
ルホニルオキシ−１−アザビシクロＣ３，２，０’：ｌ
ヘプトー２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（
４６■）の無水ＤＭＦ　（１ｍり溶液に添加する。得ら
れた溶液を室温に戻し、同温度に４時間保つ。溶液を酢
酸エチル（１０ｍｌ　）で稀釈し、水（５Ｘ　２　ｍｅ
　）　、ｐＨ３のリン酸緩衝液（２ｍｌ　）、５％Ｎａ
）（ＣＯ３（２ｍｅ　）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過し、真空留去してヘンシル６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−３−モルホリノ−１−アザビシクロ
［３，２，０］ヘプト−２−エン−７−オン−２〜力ル
ホキシレートを得る。

実施例１７ ラムの製造 ベンジル６−（１−ヒドロキシエチル）−３−モルホリ
ノ−１−アザビンクロ［３，２，０］］ヘプトー２−エ
ンー７−オンー２カルボキシレート（３０■）のジオキ
サン（３ｉ＋！　）溶液を重炭酸ナトリウム（７Ｔｎｇ
）を含有する水（１−）で稀釈する。粉末炭（３０ｍｇ
）　−Ｊ−に担持した１０％パラジウムをも添加し、得
られた混合物を約２．８　Ｋｇ／ｃｒＪ　（４０ｐｓｉ
　）において３０分間水素添加する。触媒をＥ過分離し
、水（３Ｘ３ｍ）で洗浄する。合わせたろ液を酢酸エチ
ル（３ｘ２ｍｚ）で抽出し、約２−に真空濃縮し、凍結
乾燥して６−（１−ヒドロキシエチル）−３−モルホリ
ノ−１−アザビシクロ−［：　３．２．０　］］ヘプト
ー２−エンー７−オンー２カルホン酸ナトリウムを得る
。

実施例１８ ０ＨＯＨ ベンジル６−（１−ヒドロキシエチル）−３−トルエン
スルホニルオキシ−１−アサビシクロＣ３，２，Ｌｌ　
］］ヘプトー２−エンー７−オンー２カルボキシレート
（４６■）、Ｎ−メチルーＮ−（２−ジメチルアミノエ
チル）アミン（１０，２■）、及びトリエチルアミン（
２８μｔ）を無水ＤＭＦ（０，５１１１１り中の室温に
おいて４時間攪拌する。混合物を酢酸エチル（１０ｄ）
で稀釈し、Ｈ２Ｏ（５Ｘ　２　ｍｌ　）及び塩水で洗浄
し、ＡＩｇｓ　ｏ、で乾燥し、濾過し、真空留去してベ
ンジル６−（１−ヒドロキシエチル）−３−［：Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノコ−１
−アザビシクロ（３，２，０〕ヘプト−３−エン−７−
オン−２−カルボキシレートを得る。

実施例１９ ベンジル６−（１−ヒドロキシエチル）−３−〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミン〕−１
−アサビシクロ〔３２０〕ヘプト−２−エン−７−オン
−２−カルボキシレート（２５＋＋ｖ）、粉末炭（２５
ｍｙ　）」二に担持した１０％パラジウム、ジオキサン
（３＋１Ｉｔ）、水（１，５、／　）及びエタノール（
０，５ｍｌ　）を約３．２にｑ／ｃｒｌｌ　（４５ｐｓ
ｉ　）において１時間水素添加する。触媒をｐ別し、Ｈ
，Ｏ（５ｍｊ）で洗浄する。合わせた炉液を酢酸エチル
で抽出し、約１−に真空濃縮し、凍結乾燥して目的化合
物を得る。

実施例２０ シー３．フーシオンー２−カルボキシレート４、（３−
ヘンシルオキシカルボニル−３−シアシー２−オキソプ
ロピル）−アゼチジン−２−オン（７１８Ｑ’、２．５
ｍｍｏｌ　）、酢酸ロジウム（ＩＩ）（５１ｎｇ）及び
無水ベンゼン（５０ｍｌ　）の混合物をその中に窒素を
４５分間吹き込むことにより脱酸素した。次いで８０℃
に保った油浴中において７０分間攪拌加熱した。

室温に冷却後、混合物を濾過し、ｆ液を真空留去して油
を得る。酢酸エチル（５−）−ジエチルエーテル（２０
，１りから結晶化してヘンシル１−アサビシクロ［３，
２，０：］へ］ブタンー３，７−シオンー２−カルボキ
シレート　５０２１１１７．　７７％収率）を小さな白
色プリスム結晶として得る。融点１００〜１０２°；Ｉ
　Ｒ（ＣＨ２（ｌｔ２　）　１．７７０　；　１７４１
　ａｎ　’　；ＵＶ（ジオキサン）　２２０　ｎｍ　；
ＮＭＲ（ＣＤ（？１ｇ３．３００　ＭＨｚ）α２．４３
　（ｄｄ、　１．、　Ｊ　＝８及び１９．　Ｈ４，ａ）
、　２．９４　（ｄａ、　１．　Ｊ＝６．５及び１９、
　Ｈ４Ｃ）、　２．９９　（ｄｄ、　］、、　Ｊ＝２及
び１．６．Ｈ６Ｂ）。

３．６３　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝５及び１．６．Ｈ６α
）、４．ｔｓ（ｍ。

ｉ−＋　Ｈ５）、　４．７６　（ｓ、　１．、　Ｈ２）
、　５．２３　（ｓ、　２．　ＣＨ２０）。

７．４０　（ｓ、　５．　ＡｒＨ）　：ＭＳ　ｍＩｅ　
２５９（Ｍ＋）、　２３１　（Ｍ＋−２８）、　２１７
（Ｈ４−４２Ｌ　２０３．１８７．１８６．１６８（Ｍ
＋−Ｑｌ）。

１２４Ｉ及び９１　。

元素分析値：理論値（Ｃ，４１１，、Ｎｏ４として）；
Ｃ，６４，８６；　Ｈ，５，０５：　Ｎ、　５．４０゜
実験値；　Ｃ，６４，９２；Ｈ，５，０１：Ｎ、　５．
１１実施例２１ ヘンシル１−アサビシクロ［３２０’］へブタン−３，
７−シオンー２−カルボキシレート（２５，９ｎ’ｇ、
０．１　ｍｍｏ　１　）　のジオキサン（１，５ｍＩ）
溶液を、水素雰囲気下において１０分間平衡化された炭
に担持された１０％ノくラジウム（５ｔｎｙ　）とジオ
キサン（１，Ｏｍｅ　）との混合物に添加する。得らｉ
″ｌ−た混合物を１気圧の水素下に室温で３０分間攪拌
し、その間２．６　ｍｌの水素が吸収される。この混合
物をｐ過し、触媒を更にジオキサン（ｏ、　ｓ　ｍｅ　
）で洗浄する。

１−アサビシクロ［３，２，０：］］ヘプタンー３，７
−シオンー２−カルホンを含イイするＥ液を、等しい１
．５　ｍｅずつの２つの部分に分割する。

ンオキサンｅ液の１つの部分をシンクロヘキシルアミン
（９，１”？　、０．０５ｍｍｏｌ　）　のジオキサン
溶液で処理する。溶媒全真空除去し、残渣をジエチルエ
ーテルを加えて粉砕し、ジシクロヘキシルアンモニウム
１−アサビシクロ［３，２，０］へブタン−３，７−シ
オンー２−カルボキシレートを白色粉末として得る。

ＩＲ（ヌショール）　１７６４．１６３７ｃｍ−’　：
＋ｑＭＲ（ＤｐＯ）　α１，１−２．２　（ｍ、　−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｐ　）　、２．６４ ｊ　（ｄｄ、　Ｊ−７，８及び１９．０．　Ｈ４ａ）、
　２．８９　（ｄｄ。

Ｊ＝７．９及び１．９．０．　Ｈ４Ｃ）、　３．０８　
（ｄｄ、　Ｊ＝２　及び１６．６．Ｈ６β）、　３．２
６（ｍ、　Ｎ−ｃｈＬ　３．６１　（ｄｒｌＪ−４７及
び１．６．６．Ｈ６α）、　４．１７　ｊ　（ｍ、　Ｈ
２Ｃ及び４．８　（ｂ　ｒ　ｓ、　ＨＯＤ、　Ｈ２共鳴
を不明確にする）。

実施例２２ 無水ｐ−トルエンスルホン酸（３２６〜、ｉｍｍｏｌ　
） 及びＮ、Ｎ−ンイソプロピルエチルアミン（１９：Ｃｇ
、　１．ｉｍｍｏｌ　）を氷冷され攪拌されたヘンシル
１−アサビシクロ［３，２，０］］ヘプタンー３，７−
シオンー２−カルボキシレート　２５９ｍｊ７．　ｉｍ
ｍｏｌ　）　の無水塩化メチレン（１〇−）溶液に添加
する。得られた溶液全曲ｒ晶において窒素雰囲気下で２
．５時間攪拌する。溶液を塩化メチレン（２０１１１／
）で稀釈し、水（１０ｍ６）、ｌ　Ｍ　ｐＨ３リン酸緩
衝液（’　１０　＋ｄ　）及び５％重炭酸ナトリウム水
溶液（２Ｘ１０ｍｅ　）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空留去して準固体にする。この物質
を氷冷した酢酸エチル（２ｘ　１．　Ｏｍｌ！　）及び
ジエチルエーテル（２×５ｍ１）を加えて粉砕し、ヘン
シル３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１−アザ
ビシクロ［３，２，Ｏ）ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレート（２７６ｊｎｆ、　６７％）　を
白色粉末として得る。

塩化メチレン−ジエチルエーテルから再結晶して分析的
に純粋な生成物を小さな白色針状結晶として得る。融点
１０３〜１０５°　；ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１４）　１７８６
．１７２３．１３８２．及び１１９０ｃ＋＋＋　。

ＮＭｌｔ（ＣＤα３　）　８２．４４　（ｓ、　３．　
ＡｒＣＨ３）　３．０３（ｄｄ、　ｌ、　Ｊ＝３．０及
び１７．０．ＨＣｌ）、　３．１６　（ｄｄ。

１、　Ｊ＝８．５及び１８．７．　Ｈ４ａ）、　３．３
２　（ｄｄ、　１゜Ｊ＝１０．０及び１８．７．　Ｈ４
６）、　３．５５　（ｄｄ、　１．’　Ｊ＝５．５及び
１７．０．　ＨＧ）、　４．２１　（ｍ、　１．　Ｈ５
）、　５．１４（ＡＢｑ、　２．　Ｊ＝１２．　ＣＨ２
Ａｒ）、　７．３５　（ｓ、　５．　Ａｒ１（）。

７．２６及び７．７５　（ｔｗｏｄ’　ｓ、　４．　Ｊ
＝９．　Ａｒ）（）　：ＵＶ（ジオキサン）　２８３（
Ｅ６６００）及び２７７（Ｅ６５００）ｎｍ　０ 元素分析、理論値（ｃ２．Ｈ，、Ｎｏ６ｓとして）：Ｃ
，６１，０１：）Ｔ、　４．６３　：Ｎ、　３．３９゜
実験値：　Ｃ，５９，９４：）Ｔ、　４．４７：Ｎ、　
３．２６　。

実施例２３ レート ベンジル１−アザビシクロＣ３，２，０）へブタン−３
，７−シオンー２−カルボキシレート（２０Ｔｎｔ、０
．０７７ｍｍｏｌ　）の塩化メチレン（２ｍｌ　）中の
氷冷した溶液を無水ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸（３
７，３ｑ、　０．０９６ｍｍｏｌ　）及びＮ。

Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８３μｔ。

０．０１５ｍｍｏｌ　）で処理する。低温において２０
分間攪拌後、溶液を冷塩化メチレン（１−）及び冷０．
１　Ｍｐｌｌ　７リン酸緩衝液（２ｍｌ　）　ｆ稀釈し
、振盪する。有機相を分離し、冷０．１　Ｍｐ１１７リ
ン酸緩衝液（２Ｘ　２ｍｌ　）　、水及び塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。Ｐ液を冷メタ
ノール（０，５ｍｌ　）で稀釈し、迅速に真空留去して
固体を得る。この粗製組成物を冷メタノールを加えて粉
砕し、真空乾燥してヘンシル３−（ｐ−ニトロペンセン
スルホニルオキシ）−１−アザビシクロ〔３、２，０１
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（
２６＋＋ｖ　）を白色固体として得る。融点８６〜８８
°； ＩＲ（ＣＨ２α２　）　１７９４．１７２３．１５２１
．及び１３４４ｚ　。

ＵＶ　（ＣＨα３）　２５７　（１０，６００）及び２
８０（７，６００）ｎｍ　： ＮＭＲ（ＣＤα３）　３．０８　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝
３．６及び１７、　Ｈ６βＬ　３．２５　（ｄｄ、　１
．　Ｊ＝８．８及び１８゜Ｈ３ａ）、　３．３５　（ｄ
ｄ、　１．　Ｊ＝９．８及び１８．Ｈ４ｂ）。

３．５９　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝５．４及び１７．Ｈ６
α）、４．２６（ｍ、　１．　Ｈ５）、　５．１０　（
ＡＢｑ、　２．　Ｊ−２１，２，ＣＨ２φ）。

７．３２　（ｓ、　５．　Ｃ６Ｈ５）、　８．０３及び
８．２２（２個のｄ、　４．　Ｊ＝９．３．　Ｎｏ２Ｃ
６Ｈ４）　。

無水ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸の製造ｐ−ニトロベ
ンゼンスルホン酸（２０９）、五酸化リン（５０９）及
び１．２−ジクロロエチレン（１０ｏｉ　）を４日間加
熱還流する。高温上澄液をゴム状残渣から傾瀉分離し、
室温に冷却する。得られた無水ｐ−ニトロベンゼンスル
ホン酸（１，５９）の結晶析出物を集め、無水ジエチル
エーテルで洗浄し、真空乾燥する。ゴム状残液ｅ１００
ｍｉ！ずつのジクロ口エチジンで更に２回１晩還流し、
上記と同様に処理して、更に無水ｐ−ニトロベンゼンス
ルホン酸（４，、０９）を得る。融点１７１〜１７２°
。

実施例２４ ヘンシル１−アザビシクロＣ３，２，０１へブタン−３
，７−シオンー２−力ルホキシレート（１３ｍ？、０．
０５ｍｍｏｌ　）、　４−　シメ−Ｆ−Ｌ７　ミンピリ
シン（１，２ｍＦ、　０．０１ｍｍｏｌ　）　及びＮ。

Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２２μｔ、　ｏ、
’ｏｒｍｍｏｌ　）　の無水アセトニトリル（０５Ｉ＋
１１り中の氷冷され攪拌された溶液をジフェニルクロロ
ホスフェート（１２，４ｔｔｌ、　０．０６ｍｍｏｌ　
）で処理する。得られた溶液を低温且つ窒素雰囲気下に
おいて２時間攪拌した後、塩化メチレン（５−）で稀釈
し、水（２−）、０．１　ＭｐＨ７リン酸緩衝ｗ！、（
２−１！　）及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム」二
で乾燥し、Ｅ過する。Ｐ液を真空留去して粗製ペンシル
３−ジフェニルホスホリル−１−アザビシクＤ　Ｃ３，
２，０）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ
レート（２２ｒｎｖ　）を油状物として得る。

ＵＶ（ジオキサン）２８１ｎｍ； ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、）　α２．９０　（ｄｄ、　１．
　Ｊ＝３及び１７、Ｈ６β）、　３．１７　（ｍ、　２
．　Ｈ４ａ及びＨ，４ｂ）。

３．５２（ｄｄ、　１．　Ｊ＝５．５及び１７．　Ｈ６
α）、４．１３（ｍ＋　１．　Ｈ５）＋　５．２８　（
ｓ、　２＋　ＣＨ２φ）、及び７．３０（ｍ＋　１．５
１　ＡｒＨ）。

実施例２５ −２−オン 粗製Ｎ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（３−ヘ
ンジルオキシカルボニルー２−ヒドロキシプロピル）−
アセチジン−２−オン（１１，３３ｒ、　３０　ｍｍｏ
ｌ　）、　エタノール（３００ｍ／）及び炎上に担持し
たｌＱ％ｚ＜ラジウム（１，１３９）の混合物ｆ！：３
．５　Ｋｇ／ｃ＃！（５０ｐｓｉ　）において１時間水
素添加する。混合物を濾過し、Ｐ液を重炭酸ナトリウム
（２，ｓ２ｇ。

３０　ｍｍｏｌ　）を含有する水（１５０，８）で処理
し、約ＩＱＱｍｌ！に真空濃縮する。水性濃縮物をＷ、
−ａ〒、ｚＩ自ＬＱ■１１’ｌｌ’１−７）プＺＪピー
ｈ＋＊幼ｅｉｔ；燥してナトリウム力ルホキンレート（
７，７ｏｙ）を白色粉末として得る。

このナトリウム塩及びｐ−ニトロヘンンルブロマイト（
６，４８９，３０ｍｍｏｌ　）を無水ジメチルホルムア
ミド（１５０ｍｇ　）中に窒素雰囲気下で溶解する。室
温で１時間放置後、溶液を真空蒸発して準固体にする。

残渣を酢酸エチル（２０（Ｊｍｌ　）に取り、水（２ｘ
２ｏＯｍｇ）及び温水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、真空蒸発する。残存黄色油を１：１ト
ルエン−酢酸エチルを溶出溶媒として用いてシリカゲル
（２５０９）のクロマトグラフにかけ、Ｎ−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−４−［３−（ｐ−ニトロペンシル
オキシカルボニル）−２−ヒドロキシプロピル〕−アセ
チシン−２−オン（８，９２９、７０％）を放置後固化
した油状物として得る。

ＩＲ（ＣＨ２α２）　３’５８５．１７３３．１５２７
．及び１３５０口　令 ＮＭＲ（ＣＤのｓ　）　８０．２２　（ｓ、　３．　Ｃ
Ｈ３）、　０．２５　（ｓ。

３、　ＣＨ３）、　０．９３　（ｓ、　９．　Ｃ（ＣＨ
３）３　）、　１．１６−２．３３　（ｍ、　２．　Ｃ
Ｈ−ＣＨｚ　ＣＨ）、　２．４０　３．４７　（ｍ。

３、ＯＨ及びＨ３及びＨ３β）、　２．５５　（ｄ、　
２．　Ｊ＝６゜ＣＨ２Ｃ０２）、　３．５０−４．３３
　（ｍ、　２．８４及びＣＨ−ＯＨ）、　５．３０　（
ｓ、　２．、　ＣＨ２Ａｒ）、及び７．５５．８．２７
（２個のｄ、　４．　Ｊ＝８．５．　ＡｒＨ）。

実施例２６ ２−オン 粗製Ｎ−い一ブチルジメチルシリル ４−（３−ペンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシ
プロピル）−アゼチジン−２−オン（　１３．４６ｆ，
　３５．６ｍｍｏｌ　）、１　０　％　Ｐｄ／Ｃ及びエ
タノール（　２００，ｄ　）を約２．　８にｙ／Ｃｌ（
　４　０ｐｓｉ　）において３０分間水素添加する。混
合物を濾過し、ｐ液を真空蒸発し、トルエンを用いてス
トリッピングし、Ｎ−いーフ′チルジメチルシリル）−
４−（３−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）−ア
ゼチジン−２−オン（ｃ＋．ｓｔ９）を白色でない固体
として得る。Ｉ　Ｒ　（　Ｍｅ　２　Ｃ　Ｏからのｎｅ
ａｔフィルム）　３２００（ｂｒ）、１７３５，　及び
１７００（Ｅｔ，Ｎにより１５９０ヘシフト） ＮＭＲ　（Ｍｅ２ｃｏ　ａ６　）　８０．２５　（ｓ，
　６．　２ＣＨ３　）、　０．９８（２，　９，　Ｃ　
（ＣＨ３　）ａ　）、１．１７−２．３３　（ｍ，　２
，　ＣＨ−ＣＣＨｚ−ＣＨＩ，　２．５０　（ｄ，　２
，　Ｊ二６．５，　ＣＨ，　ｃｏｔ　）、　２．５０−
３．４０（ｍ，　２，　Ｈ３及びＨ３β）、　３．９７
　（ｍ，　２，　Ｈ４及びＣＨＯＨ）　：　ビス−トリ
メチルシリル誘導体についてのＭ　Ｓ　ｍＺｅ　４３１
　（Ｍ＋）、　４１６　（Ｍ＋−５７）及び３３２　（
３７４−４２）。

この粗製カルボン酸を無水アセトニトリル（１５０ゴ）
中に懸濁し、ｐ−ニトロベンジルプロマイト（　７．５
６ｆ，　３５ｍｍｏｌ　）、　トリエチルアミン（　４
．　９　ｍＺ、３　５　ｍｍｏｌ　）　で処理する。

得られた溶液を室温に２日間保ち、次いで冷蔵庫中で３
日間保つ。赤橙色溶液を真空蒸発し、残渣を酢酸エチル
（１００鴫　２Ｘ５０．ｇ）で振盪し、濾過して、トリ
エチルアンモ；ウムブロマイトを除去する。酢酸エチル
Ｐ液を水（　３　Ｘ　１００＋＋＋ｌ！　）及び塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発
して琥珀色の油状物（１３．６２ｆ）にする。ジエチル
エーテルからの再結晶によりＮ−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−４−［：３−（ρ−二トロヘンジルオキシ力
ルポニル）−２−ヒドロキシプロピルツーアゼチジン−
２−オン（６．８４９）をわずかに灰色がかった白色の
粉末として得る。母液を、１：１トルエン−酢酸エチル
を溶出溶媒として用いて、シリカゲルカラムのクロマト
グラフに力・けることにより付加生成物（　３．１４９
　）を固化するン１１］状物として得る。

実施例２７ オン 無水三酸化クロム（　１６．８８９，　１６９ｍｍｏｌ
　）を無水塩化メチレン（４７０−）中の無水ピリジン
（　２７．３ｍｌ，　３３８ｍｍｏｌ　）溶液に添カロ
する。

得られた混合物を室温で３０分間攪拌した後、Ｎ−（ｔ
−ブチルジメチルシリル −（ｐ−ニトロベンジルオキシカッしホニル）−２−ヒ
ドロキシプロピルヨーアセチシン−２−オン（８，９２
９，２１，１，ｍｍｏｌ　）の酸化メチレン（８０ｍｌ
）溶液で処理する。反応液を室温で更に１５分間ＩＷ拌
し、次いで２−プロパノ−ル（６，７Ｆｙｎｌ　）で処
理する。塩化メチレン相を黒色のタール状残渣がら傾瀉
分離し、真空蒸発させる。この操作からの残渣をジエチ
ルエーテル（３５０ｍｓ）を加えて粉砕し、硫酸マグネ
シウムのバット中を通してｐ過し、これを更にエーテル
（１５ｏｍｚ　）で洗浄する。エーテルＦ液を水（２０
０＋＋＋／　）　、５％重炭酸ナトリウム水溶液（２０
０，１り及び塩水で洗浄し、硫酸マクネンウムで乾燥し
、ｐ過し、真空蒸発し、トルエンを用いてストリッピン
クし、粗製生成物（５，９９９）を琥珀色の油状物とし
て得る。３：２石油エーテルー酢酸エチルを溶出溶媒と
して用いたシリカケルカラム上でクロマトグラフするこ
とによりＮ−（ｔ−フチルジメチルシリル１−４−［３
−（ｐ−二トロヘンシルオキシカルボニル）−２−オキ
ソプロピル〕−アセチジン−２−オン（５，１７９゜５
８％）を固化する薄黄色粘稠油状物々して得る。ジエチ
ルエーテルを加えて粉砕すると小さな白色結晶の生成物
が得られる。融点６５〜６６５°。

ＴＲ（ＣＨ７Ｃｇ、）　１７３２．１５２２．　及び］
、　３５０　ｃｒｎ　）ＮＭＲ（ＣＤＣ／！３）　８０
．２０　（ｓ、　３．　ＣＨｓ　Ｌ　Ｏ，２３（ｓ、　
３．　ＣＨ３）、　０．９３　（ｓ、　９．　Ｃ（ＣＨ
３）３　）、　２．５８（ｄｄ、　１．　Ｊ＝２．７及
び１．５．７．　Ｈ３β）、　２．７２（ａｄ。

１、、　Ｊ＝９．４及び１８．２．ＣＨ，ＣＯＣＨ２Ｃ
ｏ２）’＋　３．１．９（ｄｄ、　１．　Ｊ＝４．０及
び１８．２．　ＣＨ，ＣＯＣＨ２Ｃ０２）。

３．３５　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝５．３及び１５７．Ｈ
３α）、３．５５（ｓ、　２．　ＣＯＣｌ４２ＣＯ２Ｌ
　３．９０　（ｍ、　Ｌ　Ｈ４）、　５．３０（ｓ、　
２．　Ｃ１１２Ａｒ）、　７．５５及び８．２５　（２
ｆｆ３のｄ１５゜４、　Ｊ−８，５，ＡｒＨ）　； ＭＳ　ｍｌｅ　４０５　（Ｍ”−１５）、　３６３　（
Ｍ”−５７）。

３２１’（３６３−４２）及び１３６゜元素分析値、理
論値：　（Ｃ２ｏＨ２ｓＮ２０ｏ　Ｓｉとして）Ｃ，５
７，１２；　Ｈ，６，７１：　Ｎ、　６．６６゜実験値
：Ｃ，５７，２８：　Ｈ，６，７５；　Ｎ、　６．６０
９実施例２８ −２−オン Ｎ−（ｔ−７チルシメチルンリル）−４−〔３−（ｐ−
二トロペンシルオキシカルボニル）−２−オキソプロピ
ル〕−アセチシン−２−オン（５，１７？、１２．３ｍ
ｍｏ＋　）　のメタノール（５５ｍｅ　）溶液を１Ｎ塩
酸（６，２ｍｌ　）で処理し、室温に２００分間保つ。

この溶液ｔ１Ｍリン酸水素二カリウム（６，２ｍＩり　
テ処理し、真空濃縮する。残渣を酢酸エチル（１００ｍ
ｌり中に取り、塩水で洗ｓｉＬ、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空蒸発する。得られた油をジエチルエーテルと
共に粉砕して４−〔３−ｐ−ニトロヘンジルオキシカル
ボニル）−２−オキソプロピル〕−アゼチジン−２−オ
ン（３，４２９，９１％）をわずかに灰色ががった白色
の粉末として得る。融点５０−５２°；ＩＲ（ＣＨ２Ｃ
／！２　）　３４１６．１７６７、１７２３．１５２８
．及び１３５２　ｃｎｒ−１； ＮＭＲＣＣＤ（１３）　（１２，６０（ｄｄｄ、　１．
　Ｊ＝Ｌ　２．７．及びＩ　５．１．　Ｈ３β）、　２
．７７　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝８．４及び１８２゜ＣＨ
ＣＨ，ＣＯ）、　３．１３　（ｄｄ、　Ｌ　Ｊ＝５．１
　及び１８２゜ＣＨＣＨ，ＣＯ）、　：３．２０　（ｄ
ｄｄ、　１．　Ｊ＝２．４．５．０．　及０・１５．１
．　Ｈ３（χ）、　３．５７　（ｓ、　２．　ＣＯＣＨ
２ＣＯ２）、　３．９８（ｍ、　１．旧）　；５．２７
（ｓ、　２．　ＣＨ２Ａｒ）、　６．２８　ｂｒｓ、　
１．　ＮＨ）、　’７．．５３及び８．２３（２個のｄ
、　４．　Ｊ＝８．５．ＡｒＨ）　； 質袖スペクトル　ｍｌｅ　３０６　（Ｍ＋）、　２６４
　（へ４十−４２）、　２３７．１５３．１２５．１１
１　及び１３６゜実施例２９ ０ ｐ−カルボキシヘンセンスルホニルアジド（２，６７９
，１１，８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４，６８
ｍ／、３３．６ｍｍｏ　Ｉ　ｌ　を４−Ｃ３−（ｐ−ニ
トロヘンジルオキシカルボニル）−２−オキソフロビル
〕−アゼチジン−２−オン（３，４２９，１１，２ｍｍ
ｏｌ　）　の無水アセトニトリ）Ｌ−（７０ｍｌ　）の
氷冷され攪拌された溶液に添加する。得られた混合物を
低温において１０分間、そうして室温において６０分間
攪拌する。混合物を酢酸エチル（２００ｒｎ１．）で稀
釈し、ヂ遇する。ｆ液を水（２Ｘ　１００艷）、１Ｍｐ
ｌ＋　３リン酸緩衝液（５０ｍｌ　）、０．１ＭｐＨ７
リン酸緩衝液（１００ｍｇ）及び塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、真空蒸発して黄色発泡
体（３，７５ｒ）を得る。この粗製生成物を塩化メチレ
ン（約Ｉ　Ｑ　ｍｅ　）中に取り活性炭と共に短時間加
熱し、硫酸マグネシウムのバットを通して沢過する。ｆ
液をジエチルエーテル（約４０　ｍｌりで稀釈し、擦過
して析出物を得る。この析出物を集めエーテルで洗浄し
、真空乾燥して４−Ｃ３−（ｐ−二トロヘンジルオキシ
カルボニル）−３−ジアゾ−２−オキソプロピル〕アセ
チシンー２＝オン（３，２９９，８８％）を淡黄色粉末
として得る。融点１１４．５〜１１６．５°　；ＩＲ（
ＣＨ２α２　）３４１３．２１４２．１７６７、１７２
４゜１６５７、１５３０．　及び１３５２　ｏｎ　。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）α２．６８　（ｃｉｄａ、　１
．　Ｊ＝４．２．２．７．及び１４．８．Ｈ３β）、　
３．０２　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝８．４及び１８０゜ｃ
ＨｃＨ，ｃｏ）、　３．２２　（ｄｄｄ、　１．　Ｊ＝
２．４．４．８及び１４．８．Ｈ３α）　；３４３　（
ｄｄ、　１．　Ｊ＝４．６及び１８０゜ＣＨＣＨ２ＣＯ
）、４．００　（ｍ、１．Ｈ４）、５．３８　（ｓ、　
２．　ＣＨ。

Ａｒ）、　６．３０　（ｂｒｓ、　１．　ＮＨ）、　７
．５７及び８．２７（２１固の　ｄ　、４．　Ｊ＝、ｓ
、５．ＡｒＨ）　；質量スペクトル　ｍｌｅ　３３２（
Ｍ＋）、　３０４（Ｍ＋−２８１，２９０（Ｍ＋−４２
）、　２６２．及び２６３゜元素分析値 理論値（Ｃ＋Ｊ（＋２Ｎ４０６として）：Ｃ，５０６１
；Ｈ，３，６４：Ｎ、　１６．８６゜実験値： Ｃ，５０，３４；Ｈ，３，４２；Ｎ、　１６．７２゜実
施例３０ シレート ４−［：３−　（ｐ−ニトロペンジルオキシカルボニル
）−３−ジアゾ−２−オキソプロピル〕−アゼチジン−
２−オン（２，９３９）及び酢酸Ｏシウム（１）（１５
哩）の無水トルエン（３００ｍｌり中の懸濁液をその中
に窒素を６０分間吹き込むことによシ脱ガスを行なう。

次いで、混合物を８０℃に維持された油浴中で攪拌加熱
する。数分後にジアゾ化合物は溶解し、カス発生が開始
する。混合物を８０℃で１００分間加熱後、室温におい
て３０分間保持し、セライトのバットを通して沢過する
。

ｆ液を真空蒸発させて、油状残渣を得、これをジエチル
エーテルを加えて粉砕し、ｐ−二トロヘンジル−１−ア
サビシクロＣ３，２，０］へ］ブタンー３．７−シオン
ー２−カルボキシレート　２．５３９．　９４係）をわ
ずかに灰色がかった白色の粉末として得る。エーテルか
ら再結晶して分析的に純粋な生成物を得る。

融点１２７−１２８°： ＩＲ（ＣＨ２α２　）　１７７６、１？５３．１５２９
．及び１３５２　ｃｔｎ　。

ＮＭＲ（ＣＤ偽）Ｃ２，４７（ｄｄ、　１．　Ｊ＝８．
２及び１８．８．　Ｈ４ａ）、　２．９８　（ｄｄ、　
１．　Ｊ＝６．８及び１８．８．Ｈ４ｂ）、　３．００
　（ｄａ、　１．　Ｊ＝２．０及ヒ１２．０．　Ｈ６β
）。

３．７０　（ｄｄ、　１．　’Ｊ＝４．８及び１２．０
．　Ｈ６α）、　４．２０　（ｍ’。

１、　Ｈ５）、　４．．８０　（ｓ、　１．　Ｈ２）、
　５．３２　（ｓ、　２．　ＣＨｅＡｒ　）。

７．５７及び８．２５（２１固のｄ　、４．　Ｊ＝８．
　ＡｒＨ）　；質絹、スペクトル　ｍｌｅ　３０４　（
Ｍ＋）、　２７６　（Ｍ＋−２８）、　２６２（Ｍ＋−
４２）、及び１６８　（Ｍ＋−１３６）。

元素分析値、理論値（ｃ１４）１１２Ｎ２ｏ６としテ）
：Ｃ，５５，２７；　Ｈ，３，９８：　Ｎ、　９．２１
　。

実験値：　Ｃ，５５，０６；　Ｈ，４，０３：　Ｎ、　
８．９９　。

実施例３１ シレート 無水ｐ−）ルエンスルホン酸（５２０ｍｇ。

１．５９ｍｍｏｌ　）　及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（３００μ４　１．７２ｍｍｏｌ　）をｐ−
二トロヘンシル１−アザビシクロ［：　３．２．０　：
］へ］ブタンー３．７−シオンー２−カルボキシレーｈ
（４８４＋ｎｇ、１．５９ｍｍｏｌ　）の無水塩化メチ
レン（１７ｍｌ　）中の氷冷され攪拌された溶液に添加
する。得られた溶液を低温において２時間攪拌し、次い
で更に塩化メチレンで稀釈し、水、１　ｔＬｐＨ３，４
リン酸緩衝液及び飽和重炭配ナトリウム水溶液で水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そうして真空蒸
発−４−る。低温酢酸エチル及び数個の種結晶を油状残
置に添加して結晶化を誘発する。生成物を集め、低温酢
酸エチルで洗浄し、真空乾燥してｐ−ニトロベンジル３
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１−アザビンク
ロ〔３２゜０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボキシレート（４４６＋＋１７，６１％）をわずかに灰
色がかった白色の結晶として得る。

融点９９−１０２°　（分解）； ＩＲ（ｎｅａｔ）　１７９０．１７２５．１５２１．、
１３４５．及び１１７２　ａｎ　。

ＵＶ　（ＣＨ３（，４）　２７２　ｎｍ　；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｊｌｘ　）　８２．４０　（ｓ、　３．　’ＡｒＣ
Ｈ１）、　３．０６（ｄｄ、　Ｌ　Ｊ＝３．０及び１７
．２．　ＨＣｌ）、　３．ｔ６　（ｄｄ。

１、、　Ｊ＝９．Ｏ及び９．０．　Ｈ４ａ）、　３．３
１．　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝９．０及び１０．０．　Ｈ
４６）、　３．５９　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝５．８及び
１７．２．　ＨＧＬ　４．２４　（ｍｌ、　Ｈ５）、　
５．２０及び５３２（ＡＢｑ、　２．　Ｊ＝１４．０．
　ＣＨ２Ａｒ）、　７．３２及び７．７７（２１固のｄ
、　４．　Ｊ−８，０，ｐ−ＭｅＣ６Ｈ４Ｌ　７．５１
　及び　８．１．９（２イ固の　ｄ　、　４．　Ｊ＝８
．０．　ρ−ＮＯ２Ｃ６８４）。

実施例３２ Ｃ３，２，０］］ヘプトー２−エンー７−オンー２１ ヘンシル１−アサビシクロ［３，２，０’：ｌヘフ゛タ
ンー３，７−シオンー２−カルボキシレート（２５，９
＋ｉｙ、０．１ｍｎ＋ｃ＋１　）　の無水ヘキサｙｔｆ
）し＊スホルアミト（１，０層判）溶液を水浴中で冷却
し、窒素雰囲気下でＪ景拌する。偵り酸ジメチル（１１
，４μｉ、０．１２ｍｍｏｌ　）及び鉱油中の５７％水
素化ナトリウム（５，０ｍＶ、　０．１２ｍｍｏｌ　）
　ｆこの溶液に添加する。冷却浴を取り除へ、イクられ
た混合＠を室温で６０分間攪拌する。混合物を酢酸エチ
ル（１０−）及び水（２０ｍｌ　）で稀釈し、振盪し、
２層を分離する。４１機層を水（３Ｘ　５　ｍｌ　）及
び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、トルエン
（Ｌｏｎｇ）で稀釈し、真空蒸発させて、油状物を得る
。この物質を３：１トルエン−酢酸エチルを展開ｍ媒と
して用いて０２５■Ｘ　１０　Ｘ　２０　ｃｎｌシリカ
ゲルＧＦ板上でクロマトグラフにかける。

Ｒ，ｏ、ｉにおける主たるＵｖ司視バントを取り出し、
酢酸エチルで溶出してベンジル３−メトキシ−１−アザ
ビシクロ［３，２，０：］］ヘプトー２−エンー７−オ
ンー２カルボキシレート（５，６哩）を透明油状物とし
て得る。

ＩＲ（ＣＨ，Ｃ２）　１７７５及び１７００ａｎ’　；
ＵＶ（ＥｔＯＡｃ）　２８８　ｎｍ　；ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）２．８７　（ｄｄ、　１．　Ｊ＝２．８及び１６
゜Ｈ６β）、　３．０３　（ｍ、　、　２．　Ｈ４Ｃ及
びＨ４ｂ）、３．５０（ｄｄ、　１．　Ｊ＝５．５及び
１６．Ｈ６Ｃ）、　３．８０　（ｍ、　１゜Ｈ５）、　
３．９２　（ｓ、　３．　ＣＨｓ　）、　５．２８　（
＋１．２．　ＣＨ２０）。

及び７．４０　（ｍ、　５．　Ｃ６Ｈ６）　；質邦スペ
クトル　ｍ／ｅ　２７３　（Ｍ”）及び２３１　（Ｍ＋
−４２）。

この生成物は又、ビシクロケトエステルをヘキサメチル
ホスホルアミド或いはジメチルホルムアミド中で硫酸ジ
メチル及び過剰の炭酸カリウムで処理することによって
も得られる。

実施例３３ 前記実施例及びそこに記載された説明に従って以下の化
合物を同様にして製造する：Ｔ４ 化合物　Ｒ′　Ｒ″　Ｂ３／ １、）　−ＣＨ３ＨＮａ ２、）　１−ｐｒｏｐｙｌ　ＨＮａ ３、）　ＨＮａ 化合物　Ｒ′　Ｒ″　ｎ３　Ｌ ５、）　ＣＩ−］、ＣＨ２０ＨＨＮａ ６、）　ＣＨ２Ｃ）１２ＣＨ２０ＨＨ、Ｎａ？、）　Ｃ
Ｉｌ、　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，ＨＨ化合物　Ｒ／　Ｒ／
／　Ｒ３’ １２、）　ＣＨ３ＣＨｓ　Ｎａ １３、）　ＣＨ２ＣＨ３Ｃ）（２Ｃ）１３　Ｎａ１４、
）　ＣＨ３ＣＨ２ＣＨｔ　ＣＨ３Ｎａ１６、）　ＣＨ，
ｏｌ、φ　ＣＨａ’　Ｎ　Ｃ１７、）　（ＣＨａ　）５
　Ｎａ １８、）　ＣＨ２ＣＨ２−０−ＣＨｌ　ＣＨ２Ｎａ１９
、）　ＣＨ２ＣＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２□　ＨＣＨ３ 実施例３４ 医薬組成物の製造 １つのその櫓ｆ！鳳位投右形戟け、１２０■の６−（１
−ヒドロキシエチル）’−３−［：Ｎ−メチル−Ｎ−’
（２−ジメチルアミノエチル）アミン〕−１−アザヒシ
クロ［３，２，０’：ｌヘプトー２−エン−７−オン−
２−カルホン酸と２０ｍ７のラクトースと５　ｍＬｊの
ステアリン酸マグネシウムとを含み、この１−４５ｍＶ
の混合物をＮａ　３セラチンカプセルに入オ］、ること
よりなるものである。同様に、より多くの活性成分及０
・より少ないラクトースを使用することによりその他の
投与形態をＮα３セラチンカプセルに入れることができ
、若し１４５ｒｎ７より多い成分を一緒に混合する必要
があるならはまり大きなカプセル、例えは圧縮錠剤及び
丸薬を調製することも可能である。下記の実施例は医薬
配合の創造を例示するものである。

錠　剤　錠剤当り ６−　（１−ヒドロキシエチル１３−［：Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミン〕−１−アサ
ヒシク口 ［３，２，０］ヘプト−２−エン＝７−オン−２−カル
ホン酸　１２５　ｍグ コーンスターチ　Ｕ、Ｓ、Ｐ、　６　ｍｇリン酸シカル
シウム　１９２１１ノア ラクトース　肌　Ｓ、Ｐ、　］−９０ｍＶ活性成分をリ
ン酸シカルシウム、ラクトース及び約半量のコーンスタ
ーチと配合する。

次いで、？に合物を１−５　％のコーンスターチペース
ト（６ｍ？）を用いて顆粒化（７、大寸かて篩にかける
。それを４５℃で乾燥し、再ひＮ１１１６篩を通して篩
にたける。コーンスターチの残部とステアリン酸マクネ
ンウムとを添加して混合物を各々８００■の重さのほぼ
１２５ｍｍ　（０，５インチ）直径の錠剤に圧縮成形す
る。

６−（］−ヒドロキシエチル）−３− 〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ツメチルア ミノエチル）アミンヨー１−アサヒシ クロ［３，２，０］ヘプト−２−二ンー７−オンー２−
カルホン酸　５００ｍ＠ 眼科用液剤 ６−（１−ヒドロキシエチル）−３− 〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルア ミノエチル）アミンヨー１−アサヒシ クロ［３，２，０’ｌｌヘフトー２−エン−７−オン−
２−カルホン酸　１００ｆｆｌｙヒドロキシフロビルメ
チル　５ｍｇ 殺菌水を加えて　１ｍｌとする 耳料用６り、剤 〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルア ミノエチル）アミノコ−１−アサヒシ クロＣ３，２，０〕へフ斗−２−エンー７−オンー２−
カルホン酸　１ｏｏ　ｍｙヘンスアルコニウムクロライ
ト　０．１ｍｇ殺菌水を加えて　ｌ　ｍｅとする 局所軟膏 ６−（１−ヒドロキシエチル）−３− 〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルア ミノエチル）アミンヨー１−アサヒシ クロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルホン酸　１００　ｍグポリエチレンクソコール ４０００　Ｕ、　Ｓ、　Ｐ、　４００　７１ｇポリエチ
レンクリコール ４００　Ｕ、　Ｓ、　Ｐ、　１．０　９」二記配合にお
ける活性成分は、単独で投均しても或いはその他の生物
学的に活性な成分、Ａ１．ｌｌ　＆　１．−ＰＩＩ　’
ノコ７Ｘパノ′ノ　ペニシリン、ストレブトマイシン、
ノノビオンン、ケンタマイシン、ネオマイシン、コリス
チン及びカナマイシンなどの如きその他の抗菌剤或いは
ブロヘネントなどの如きその他の治療剤と組合わせて長
刀することもできる。

出　願　人　：　メルク　エンド　カムパニーインコー
ポレーテット 手続補正書 昭和５８年１２月−８日 特許庁長官　若杉和夫　殿 ｌ事イ′１の表示昭和５８年　特許願第１７０５５９号
２　発明の名称　６−（１’−ヒドロキレエチル）−３
−置換アミノ−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘブト
ー−２−エン−７−オン−２−カッ瞬シ酸；３　補正を
する者 事件との関係　特許出願人 住所　アメリカ合衆国、ニュージャーシイ、ローウェイ
イースト　リンカーン　アヴエニュー　１２６５’ｒＷ
ｆｉ　刃の　エンド　カムパニー　インコーホレーテッ
ド４、代理人 ５、補正の対象　「明細書」 ＆　補正の内容　別紙のとおり （明細書の浄書内容に変更なし） 別紙のとおり、明細書１通を提出致します。

土中：出願当初手場明細書を提出致しましたカー、この
Ｕタイプ印書明細書を提出致しますので御差替えＶいま
す。

手続補正書 昭和５８年１２月　８日 特許庁長官　若杉和夫　殿 ａｌ、事イ１の表示昭和５８年　特許願第１７０５５９
号２　発明の名称　６−（１’−ヒドロキシエチル）−
３−置換アミノ−１−アザビシクロＣ３，２，０］］ヘ
ブトーー２−エンー７−オンー２カルボン酸３　補正を
する者 事件との関係　特許出願人 へ、Ｓ　メルク　エンド　カｂＪ仁−インコーボレーテ
ツド４代理人 ５　補正の対象　明細出の１発明の詳細な説明」の欄６
、補正の内容　別紙のとおり （１）明細書第９真下から第１２〜９　Ｊｊ目の「同時
・・・・・この出願は」を 「米国特許第４６１８９１２号に開示されている。この
特許を」と訂正する。

（２）同上第６０頁第２〜３行目の 「トリエチレン」を ［−トリエチルアミン」と訂正する。

（３）同上第６０頁第１５〜１７行目の［ジベンジル・
・・・・ホスホロクロリデート］を「ジベンジルクロロ
ホスフェート、ジメチルクロロホスフェート」と訂正す
る。

（４）同上第６０貞第１９〜２０行目の「ビス（ｐ−ニ
トロ・・・・・クロリデート」を［ビス（ｐ−二１〜ヘ
ンシル）クロロホスフェ−１・］と５３正する。

（５）同」−第６１１’ｌ第３７ｊ目の１−ケトン、」
を削除する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記構造式を有する化合物及びその薬学的に許容
   可能な塩、エステル及びアミド誘導体： 〔式中Ｉ（３はＨ１アシル、アルキル又はアラルキルで
   あり；Ｒ′及びＲ“は各々独立的に水素、１６侠及び非
   置侠の２１〜１０個の炭素原子を有するアルキル及びシ
   クロアルキル（ここにおいて、アルキル部分は１〜６個
   の炭素原子を有し、ヘテロ原子（単数または複数）はＯ
   ，Ｎ及びＳより選ばれる）、及びＲ′と■も“との連結
   により形成される環状基；ここにおいてＲ／　、　Ｈ／
   ／またはそれらの連結基によって形成される環状基の上
   の環状または鎖状の置換基（単数または複数）は、アミ
   ノ、モノ−、ジー、及びトリーアルキルアミノ 素原子を有する）、ヒドロキシ）し、カルボキシル、１
   〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、クロロ、フロモ
   、フロロ、ニトロ、スルファモイル、フェニル、ヘンシ
   ル、及びアルコキシル部分に１〜３個の炭素原子を有す
   るアルコキシカルボニルから選ばれる〕。 ２　下記構造式を有する特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物： （式中Ｒ３は水素である）。 ３　次式を有する化合物： （式中ＸＩ′ｉ、離脱基、Ｒ’　は保護基であるか、或
   いはその薬学的に許容可能なエステル部分）を−級或い
   は二級アミン（Ｈ２ＮＲ’或いはＨＮＲ′Ｒ″）で処理
   することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合
   物の製造方法。 ４　特許請求の範囲第１項記載の化合物及びそのための
   薬学的担体を含んでなる薬学的組成物。