JPH02247182A - 新規６―アミド―１―メチルカルバペナム類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規抗菌性６−アミド−１−メチルカルバベ
ナム類及び新規中間体を含めたそれらの合成方法に関す
る。

カルバペネム系抗生物質、例えばイミベネム（米国特許
第３，９５０，３５７号及び第４，１９４，０４７号明
細書参照）は、広域スペクトルのダラム陰性及びダラム
陽性菌惑染痙を治療する上で周知である。

０Ｉ＋ イミペネムタイプのカルバペネム系抗生物質はどおそら
く周知でないであろうが、他のカルバペネム類及び関連
カルバベナム類も抗菌効果を有することが記載かつ報告
されている。関連として、これら他の化合物にはｌ−β
−メチルカルバペネム類、６−アミドカルバペネム類及
び６−アミトカルバペナム類がある。

Ｄ、Ｈ，シー（Ｄ、Ｈ，５ｈｉｈ）、Ｆ、ベーカー（Ｆ
、Ｂａｋｅｒ）、Ｌ、カマ（Ｌ、Ｃａｍａ　）及びＩｌ
ｌ、Ｇ、クリステンセン（Ｂ、Ｇ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓ
ｅｎ　）により参考文献へテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ）　、１９８４年、第２１巻、第２９”
−４０頁で記載されているような１−βメチルカルバペ
ネム類は、非常に有用かつ有効な広域スペクトル抗生物
質である。例えば、これらの化合物は、Ｓ、アウレウス
（Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ　　　）、ストレプト種（Ｓｔｒ
ｅｐ、ｓｔ、）、Ｂ、ズブチリス（Ｂ、５ｕｂｔｉｌｉ
ｓ）のようなダラム陽性菌及びＥ、コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ
）、シゲラ種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ　ｓｐ、）　、Ｉ７テ
ロバクタ一種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｓｐ、）、
タレブシエラ種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｓｐ、）、プロ
テウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）　、セラチア（Ｓｅｒｒａｔ
ｊａ）、シュードモナス種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　
ｓｐ、）のようなダラム陰性菌を含めた様々な細胞に対
して有用である。

６−アミドカルバペネム類及び６−アミトカルバペナム
類は当業界で公知である。ＩＨ−６−アミドカルバペネ
ム類及び１−メチル−６−アミノカルバペネム類は、米
国特許第４，２６０，６２７号、第４．２０６，２１９
号、第４，２１７，４５３号、第４，２１８，４５９号
、体４，２１８．４６３号、第４，２１１．４８２号及
び第４．２９８．７４１号明細書で開示されている。６
位アミド側鎖を有する１−ヒドロキシ、１−アセトキシ
又は１，１−オキソカルバペネム類は、ファイザー（Ｐ
ｆｉｚｅｒ）の欧州特許公開第４０．４９４号及び米国
特許第４．３４８，２６４号明細書で開示されている。

６−フタルイミド−２−チオカルバペネム類は、日本特
許公開５８年第１７４，３８２号明細書で開示されてい
る。

１−アルキル−１−アルコキシカルボニル、シアノ又は
ＣＯＲ置換−６−アミドカルバペネム類は、武田薬品工
業の欧州特許公開第０４５．１９８号明細書で開示され
ている。６−７ミノカルバペナム類は、−楽の欧州特許
第２３７，０２７号明細書で開示されている。

アボット（Ａｂｂｏｔｔ）の米国特許第４，３４７，３
５５号及びベルギー特許第８８７．６１８号明細書では
、１１−ジアルキル−６−アミドカルバペネム類及び１
，１−ジアルキル−６−アミドカルバペネム類について
開示している。それらの化合物は有効な抗菌剤であると
報告されている。

ピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ）らの米国特許第４．４０７
．８１５号及び欧州特許公開箱６３４，４４３号、第７
３．１００号明細書では、６−アミトカルバペナム類及
び６−アミドカルバペネム類について開示している。上
記のように、これらの化合物は有効な抗菌剤である。

新規抗菌化合物は、効力を高めかつ現存カルバペネム系
抗生物質の副作用を低下させるため常に研究されている
。今まで、ｌ−メチル−６−アミトカルバペナム類は当
業界で開示されていなかった。

新規化合物の６−アミド−１−メチルカルバペネムは、
抗菌活性を示しかつ６−アミド−１−メチルカルバペネ
ム出発物質から新規中間体を経て合成できることが発見
された。

本発明により、下記構造式の化合物が提供される 上記式中 Ｒ１は−Ｈ又は−８−ＲＩａである； ＲＩａは−Ｃ）１３、−Ｃ６Ｈ５又は−（ＣＨｚ）、ｌ
ＣＮテある；ｎは１〜６である； Ｒ２は水素、保護基、薬学上許容される塩又は生物学的
不安定エステル基である； ′ｉｉ′Ｈ Ｒ３は（ａ＋　　Ｒ’　ＣＮ−又は （ｄ） 又は （ｅ） である。

本発明は、好ましい態様である本特許請汞化合物の合成
プロセスについて示した下記フローシートを参考にして
容易に理解することができる。

ＣＯ□Ｒ′＋１ フローシー１−Ａは、出発物質１ａ及び１から中間体２
．３及び６を経る本発明のカルバペネム類４．５及び７
の合成について示している。ここで最も重要なものは、
出発物質１ａから中間体２及び３を経る合成である。こ
の合成は、好都合には単一の出発物質、即ち出発物質１
ａから開始する最終生成物組成において最大の多様性を
示す。

出発物質１ａ及び１は１９８８年６月３０日付で出願さ
れた米国特許出願第２１３，３９８号明細書から当業界
で公知であり、これは参考のため本明細書に組込まれる
。出発物質１ａの合成は、周知の反応剤からフローシー
トＢで示されている。

出発物質１ａを製造するため、公知出発アルデヒド１１
は適切なアミン、例えばアニリン、ヘンシルアミン、２
，４−ジメトキシベンジルアミン、好ましくはｐ−メト
キシアニリン１２と反応せしめられ、イミン１３を生じ
る。

イミン１３はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等のような三級アミンの存在下でアジドアセチル
クロリドと反応せしめられ、アゼチジノン１４を生じる
。

環アミド窒素を脱保護化するためアセトニトリル中０°
Ｃでアゼチジノン１４を硝酸セリウムアンモニウムで処
理し、化合物１５を得る。Ｐｔ０ｚを用いたアジド基の
接触還元で、アミン誘導体１６を得る。

アリルオキシカルボニル誘導体を製造するアシル化は無
水ＣＩＩｚＣＩｌｚ中Ｏ℃で窒素下プロトン受容体とし
てのピリジンと共にクロロギ酸アリルで行われ、化合物
１７を生じる。一方この時点において、出発物質１合成
用の中間体はＲ’（Ｃ＝Ｏ）ｌでの１６のアシル化によ
り製造することができる。

４Ａモレキユラーシーブ含有無水塩化メチレン中１７と
グリオキサル酸アリルとの反応で化合物１８を得る。無
水Ｔ　ＨＦ中−４０°Ｃにて塩化チオニル及び２．６−
ルチジンで１８を処理してクロロ類縁体１９を得、無水
ＤＭＦ中８０°Ｃで３時間クロロ化合物１９をその場で
１−リフェニルボスフィン／２．６−ルチジンと接触さ
せてトリフェニルホスホラン２０を得る。２０℃におい
てトリフルオロ酢酸／水による２０の加水分解でジヒド
ロキシ化合物２１を得る。無水塩化メチレン中４５〜４
７℃で１５〜３０分間過ヨウ素酸／２，６ルチジンによ
る２１の酸化と得られるアルデヒドの同時環化とによっ
て、カルバペネム１ａを得る。

構造Ｉにおいて適切なＲ１，Ｒ３及びＲ４は、前記で十
分に定義されている。ＲＺａ及びＲ２ｂを含めたＲ２は
具体的な化学的実体に関して重要でないが、但し周知の
機能で更に適切に定義されている。保護基としてのＲ２
はＲｅａで示されている。

適切なＲ”は周知であって、カルボン酸が保護されるべ
き反応のみならず保護基を除去するための方法にも依存
して様々である。フローシートＡで示されているように
、保護基は水素添加で除去される。このため、ＲＺａは
ヘンシル又はｐ−ニトロベンジルであることが好ましい
。一方、ＲＺａは酸化でも除去しうるが、その場合Ｒ２
″はｐ−メトキシベンジル又はｐ−メトキシフェニルで
ある。当業者であれば、保護基Ｒ２″の除去がカルバペ
ナムの６位置換基、即ちＲ’（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−又はアリル
オキシカルボニルアミノに悪影響を与えるべきでないこ
とについて容易に理解しうるであろう。水素薬学上許容
される塩又は生物学的不安定エステル基としてのＲ２は
ＲＺａで示されている。薬学上許容される塩としては適
切なＲ２ｂとしてはＮａ又はＫがある。生物学的不安定
エステルとして適切なＲ２ｂは、体内で容易に親酸に開
裂されるペニシリン、セファロスポリン及びベネム系に
おいて公知の代謝性エステルである。このようなエステ
ルの例は、インダニル、フタリジル、メトキシメチル、
グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル
、チエニルグリシルオキシメチル、アセトキメチル及び
ピバロイルオキシメチルである。

フローシートＡに関して、出発物質１ａは塩基存在下適
切な置換チオールとミカエル型付加で反応せしめられ、
中間体２の２−（置換チオ）カルバベナムを生じる（実
施例１参照）。置換チオルはＲ”ＳＨであり、その場合
のＲ１１は前記で定義されている。上記反応における塩
基としては、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチ
ルアミンのようなトリアルキルアミンが好ましい。使用
可能な他の塩基としては、テトラ−ｎ−プチルアンモニ
ウムフルオリド、■、８−ジアザビシクロ［５，４，０
’ｌ　ウンデカ−７−エン及び炭酸カリウムがある。反
応は、アセ１〜ニトリルのような極性有機溶媒中通常−
３０〜＋２０℃の中程度の温度で行われる。同様に許容
しうる他の溶媒としては、テトラヒドロフラン及びＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドがある。出発物質１ａとチオ
ールＲ＋ａＳＨとの反応で、異性体混合物として化合物
２を得る（実施例１参照）。これらの異性体はシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより分離可能であって、最終生
成物４及び７に個々に変換される。

化合物２のアミノ官能基はパラジウム（０）触媒脱アリ
ル化−説カルボキシル化反応で常法に従い脱保護化され
、得られたアミンはその場でアシル化され、化合物３を
生じる（実施例２及び３参照）。アミン中間体のアシル
化はＲ’（Ｃ＝Ｏ）（１２（Ｒ’　は前記と同義である
）及びプロトン受容体としてのピリジンと共に室温で０
．５〜６時間行われ、化合物３を生じる。

化合物３のカルボキシル基はＲ２ａの水素添加分解によ
って脱保護化され、Ｒ２ｂが水素である主題生成物４を
生じるか、又は反応が適切な炭酸水素アルカリ金属の存
在下で行われる場合にはＲ２ｂが薬学上許容さ゛れる塩
である主題生成物４を生じる。

脱保護化はＲ２ｂとして生物学的不安定エステルを生じ
るような方法でも行うことができる。

あるいは、化合物２は前記に相当するアミンに脱保護化
され、これは無水ＣＨ２Ｃｌ２中１−（クロロメチレン
）へキサヒドロ−ＩＨ−アゼビニウムクロリド及びトリ
エチルアミンと反応せしめられてアミジノカルバベナム
６を生じる（実施例４参照）。化合物３の場合と同様に
、化合物６のカルボキシルは脱保護化されて生成物７を
生じる。

化合物１は、生成化合物を得るため二通りの合成で用い
ることができる。化合物１は直接水素添加され、−工程
で二重結合を飽和しかつカルボキシル基を脱保護化する
ことにより、生成化合物５を生じる（実施例６参照）。

一方、化合物１は前記のようなミカエル型付加で適切な
置換チオールと反応せしめられ、中間体３を生じる。

本開示の異なる化合物的種類における新規化合物は様々
なグラム陽性及びグラム陰性菌に対して活性な有用抗生
物質と考えられ、したがって人及び獣医学において有用
性を有している。抗生物質Ｉに感受性のある代表的病原
体としては、スタフィロコッカス・アウレウス（５ｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）及びエシェリヒ
ア・コリ　（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｔ）である
。本発明の抗菌剤は医薬としての用途に限定されず、そ
れらはすべての産業分野、例えば動物飼料の添加剤、食
品の保存剤、害虫駆除剤及び細菌増殖の抑制が望まれる
他の産業系において使用可能である。例えば、それらは
医療及び歯科装置において有害細菌の増殖を破壊又は抑
制するため並びに産業用例えば有害細菌の増殖を抑制す
る水性塗料及び製紙工業の白水における殺菌剤として、
溶液中０．１〜１１００ｐｐの抗生物質濃度で水性組成
物において用いられる。

本発明の生成物は様々な医薬製品のいずれにおいても用
いることができる。それらはカプセル、粉末形、液体溶
液又は懸濁液として使用可能である。それらは様々な手
段で投与され、特に重要なものとして経口、局所又は注
射による非経口（静脈内又は筋肉内）がある。

経口投与用に考えられるこのような錠剤及びカプセルは
単位投薬形であって、結合剤、例えばシロップ、アラビ
アゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポ
リビニルピロリドン；フィシ、例えばラクトース、糖、
コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又は
グリセリン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム
、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ；崩壊剤、
例えばポテトスターチ；許容しうる保湿剤、例えばラウ
リル硫酸す１〜リウムのような慣用的賦形剤を含有して
いてもよい。錠剤は当業界で周知の方法に従いコーティ
ングされてもよい。経口液体製剤は水性又は油性の懸濁
液又は溶液の形であってもよいし、あるいはそれらは使
用前に水又は他の適切なビヒクルで再調製される乾燥製
品として供与してもよい。このような液体製剤は、懸濁
化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコ
ース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ
ース又はカルボキシメチルセルロースのような慣用的添
加剤を含有していてもよい。坐剤は、カカオ脂又は他の
グリセリド類のような慣用的坐薬基割を含有している。

好ましいデリバリ−経路たる注射用の組成物は、アンプ
ル又は複数用量分の容器中単位投薬形として製造しても
よい。本組成物は油性又は水性ビヒクル中懸？ｆ３液、
溶液又は乳濁液のような形をとり、処方剤を含有してい
てもよい。一方、活性成分は滅菌水のような適切なビヒ
クルでデリバリ−時に調製される粉末形であってもよい
。

本組成物は鼻及びのどの粘膜又は気管支組織から吸収さ
れる適切な形で製造してもよく、好都合には液体スプレ
ーもしくは吸入剤、ロゼンジ又はのど用塗剤の形をとっ
てもよい。目又は耳の薬物投与の場合には、製剤は液体
又は半固体形で供与される。局所用製剤は、軟膏、クリ
ーム、ローシコン、塗布剤又は粉末として疎水性又は親
水性基剤中で処方される。

投与すべき用量は治療対象の原状及び大きさ並びに投与
経路及び頻度に大部分依存しているが、注射による非経
口経路が全身感染症用には好ましい。しかしながら、こ
のような事項は抗生物質分野で周知の治療原理に従い治
療者の日常的裁量に任ねられている。一般に、１日量は
１日１回以上の治療で活性成分約５〜約６００■／対象
ｋｇ体重である。成人にとって好ましい１日量は、活性
成分約１０〜２４０■／　ｋｇ体重の範囲内である。正
確な投与計画に影響を与える他の因子は、感染の性質及
び治療すべき個体の特異な個性を別にして、本発明で選
択される種類の分子量である。

単位投薬量当たりのヒトプリバリー用組成物は液体でも
又は固体であっても０，１〜９９％の活性物質を含有し
ているが、好ましい範囲は約１０〜６０％である。本組
成物は通常約１５〜約１５００　ｍｇの活性成分を含有
しているが、しかしながら一般には約２５０〜１０００
■の範囲の用量を用いることが好ましい。非経口投与の
場合、単位投薬量は通常滅菌水溶液中又は溶液用の可溶
性粉末の形における純粋化合物Ｉである。

下記実施例は本発明の実例であり、本発明の範囲及び精
神に関する制限として解釈されるべきではない。

ス新ｌ津１ （±）−（Ｉｓ、　　２Ｒ，３３，５Ｒ，６３）　　−
６アリルオキシカルポニルアミノー１−メチル２−フェ
ニルチオカルバペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジル（Ｅ２）、（±）−（Ｉｓ２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ
）−６−アリルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−
２−フェニルチオ力ルハヘナムー３−カルボン＃ｐ−ニ
トロベンジル（Ｅ３）、及び（±）−（Ｉｓ、２Ｓ、３
Ｓ。

５Ｒ，６Ｓ）　−６−アリルオキシカルボニルアミノ−
１−メチル−２−フェニルチオカルバペナム３−カルボ
ン　　−ニトロベンジル（ＥＥ）アセトニトリルＱ、５
　ｍＲ中カルバペネムＥｌ（３９，０■、０．０９７３
　ｍｍｏｊ２）の溶液に一３０℃でチオフェノール（０
，０１１＋＋ｙｅ、０．１０　　ｍｍｏ７り　　シかる
後アセトニトリル中ジイソプロピルエチルアミンの溶液
（０，１９Ｍ、０．１０−）を加えた。反応混合物を２
時間かけて室温まで加温し、しかる後エチルエーテルで
希釈し、ｐｌ＋７のリン酸緩衝液及び塩水で洗浄した。

乾燥（ＭｇＳ０４）及び蒸発により油状物を得、これを
シリカゲルプレパラティブＴＬＣ（１：１Ｅｔ０八Ｃ／
ヘキサン）で分離し、最も速く溶出する異性体カルバペ
ナムＥ２　１１．８■（２３，７％）及び残りの異性体
を含めた油状物１９．２■を得た。更にシリカゲルプレ
バラティブＴＬＣ（７：　’ｌ　：　Ｉ　　ＣＨ２Ｃｌ
！ｚ　／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　）によるこの油状物の
分離で、カルバペナムＥ３９．２■（１９％）及び更に
高極性のカルバペナムＥ４３．９■（７，８％）を得た
。

カルバペナムＥ２ ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＡ　３）：　　δ
１．２１（ｄ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、ＣＩ＋）、１．７５
−１．９０（ｍ、■）　、３．６５−３．８０（ｍ、２
Ｈ，Ｈ２ａｎｄ　Ｈ５）、４．３３（ｄ、Ｊ＝４．３３
Ｈｚ、１１３）、４．５９（ｄ、Ｊ＝４．６４Ｈｚ、−
０ＣＨｚＣ＝Ｃ）、５．０５−５．４５（ｍ、５Ｈ，１
１６，−０ＣＨＪｒ、−Ｃ＝ＣＨｚ）　、５．８５−６
．０（ｍ、−ＣＨ＝Ｃ）　　、７．２５−７．５０（ｍ
、７Ｈ，Ａｒ１（）　　、８．２０（ｄＪ＝８．７９Ｈ
ｚ、　２ｔＬ　Ａｒ１１）。

ＩＲ（ＣＨＣ７！３）　：　３４３５　（Ｎｌｌ）、１
７８０　（β−ラクタム）、１７４５　（エステル）　
、１７３０ｃｍ−’　（カルバメート）。

ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｅ　　＝　　５１２　　（Ｍ＋
Ｈ）カルバペナムＥ３ １（−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ！ｌ　３）：　　
δ１．２１（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、ＣＨｓ）、２．１
５−２．３５（ｍ、ｌ１ｌ）　　、３．５８（ｄｄ、Ｊ
＝４．３．９．１Ｈｚ、１１５）　　、３．６２（ｄｄ
、Ｊ＝７．６９．１２．１Ｈｚ、Ｈ２）　　、４．３８
（ｄ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ、Ｈ３）、４．５８（（１，Ｊ
＝６．３Ｈｚ、−０ＣＨｚＣ＝Ｃ）、５．０７（ｄｄ、
Ｊ＝４．３，７．６１１ｚ。

Ｈ６）　　、５．１７（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝７．６）ｉｚ、
ＮＨ）　　、５．２０−５．４５（ｍ、２ｔｌ。

Ｃ＝ＣＨｚ）　　、５．３１（ｄ、Ｊ＝４．４．−〇Ｃ
ｌｌ２Ａｒ）　　、５．８０−５．９５（ｍ、ＩＨ，Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２）　　、７．２０−７．３５（ｍ、５Ｂ、−
５Ｐｈ）、７．４９（ｄＪ＝８．８５．２Ｈ，ＰＮＢ　
Ａｒ１１）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８５，２１１．Ｐ
ＮＢ　Ａｒ１１）。

ＩＲ（ＣＨＣ４３）：　３４３０（ＮＨ）、１７８０　
（β〜ラクタム）、１７３５　（エステル）　、１７２
！ｌｉｃｍ−’　（カルバメート）。

ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｅ　　＝　　５１２　　（Ｍ＋
Ｈ）カルバペナムＥ４ ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｊ！　、）：　δ
１．２２（ｄ、ＪＪ、４７Ｈｚ、ＣＩＩ＋）、２．２０
−２．３５（ｍ、■）　、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝４．５
，９．０）１ｚ、Ｈ５）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．５１
（ｚ、１１２）、４．５９（ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ、−
０ＣＩＩｚＣ＝Ｃ）、４．８０（ｄ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ
、　Ｈ３）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、−０Ｃ
ＨＡＡｒ）、５、１５−５．３５　（ｍ、　４Ｈ，Ｈ６
，−Ｃ＝ＣＨｚ、　Ｎ１１）、５．２５（ｄ　Ｊ＝１３
．３１１ｚ、−０ＣＨａＡｒ）　、５．８５−６．０（
ｍ、−ＣＩ＝Ｃ）、７．２０−７．３５（ｍ、５Ｈ，−
３Ｐｈ）　、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．１２１−ｔｚ、２
Ｈ，ＰＮＢ　ＡｒＨ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．１２Ｈ
ｚ、２Ｈ，ＰＮＢ　ＡｒＨ）　　。

ＩＲ（ＣＨＣβ３）：　３４４０（Ｎｌ（）、１７７５
　（β−ラクタム）、１７３０Ｃｍ−’　（エステル、
カルバメート）。

ＦＡＢ−ＭＳ：　ｍ／ｅ　＝　５１２　（Ｍ＋Ｈ）尖隻
斑主 （±）−（Ｉｓ、２Ｒ，３Ｓ、５Ｒ，６Ｓ）−１メチル
−６−フェノキシアセトアミド−２−フェニルチオカル
バペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（Ｅ５） 酢酸エチル０．３　ｍｌｌ中カルバペナムＢ２（１０，
０■、０．０１９６　ｍｍｏ＃）の溶液にトリフェニル
ボス７　イ’Ｊ　（ＥｔＯＡｃ中０．１２Ｍ溶液０．０
５０ｍＡり、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウＬ　（ＣＨｚＣ／ｚ中０．０２０Ｍ溶液０．０５
０ｍｆ）及び２−エチルヘキサン酸（０，００９０滅、
０．０５９ｍｍｏ　１２　）を順次加えた。室温で１時
間攪拌後、ピリジン（０，００６ｍｆｌ、　０．０８　
　ｍｍｏＩｌ）　　シが゛る後フェノキシアセチルクロ
’Ｊ　Ｉ’　（０，００４ｍｌ、　０．０３ｍｎ＋ｏ　
ｆ！　）を加えた。更に１時間後、反応混合物をエチル
エーテルで希釈し、ｐＨ７のリン酸緩衝液及び塩水で洗
浄した。乾燥（ＭｇＳＯ３）及び蒸発で油状物を得、こ
れをシリカゲルプレバラティブＴＬＣ（１：　Ｉ　Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄色油状物として標
題化合物６．７■（６１％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ７！　３）：　　
６１．１５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、Ｃ１１ｚ）、１．６
−１．８（ｍ、ｌ１ｌ）　　、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝７
．５，９．７Ｈｚ、１１２）　　、３．８０（ｄｄ、Ｊ
＝４．７，７．９Ｈｚ、Ｈ５）　　、４．３５（ｄ、Ｊ
＝７．５Ｈｚ、Ｈ３）、４．５５（ｓ、−ＣＨｚＯＰｈ
）　　、５．１０−５．２５（ＡＢ、−ＣＨｚＯＡｒ）
　　、５．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．７，６．８１１ｚ、ｔ
１６）　　、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２ｔｌ。

八ｒ１（）、　７．１１（ｔ、Ｊ＝８１１ｚ、１１１．
八ｒＨ）、　７．２−７．５（ｍ、９８．Ａｒ１１）、
８．２４（ｄ、Ｊ＝８．９１１ｚ　　２１１　　八ｒｌ
ｌ）。

ＩＲ（ＣＩＩＣρ２＞７３４２０（ＮＨ）、１７８０　
（β−ラクタム）、１７４５　（エステル）　、１６９
０ｃｍ−’　（アミド）。

ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｅ　＝　５６２　　（Ｍ＋ＩＩ
）ス去ｌ」Ｊ ヱヨ［ （±）−（Ｉｓ、　　２Ｒ，３Ｓ、　　５Ｒ，６Ｓ）−
６〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトギシイミノア
セトアミド〕−１−メチル−２−フェニルチオカルバペ
ナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル（Ｅ６） 酢酸エチル０．５　ｍｅ中カルバベナムＥ２（７，０■
、０．０１４　ｍｍｏＡ）の溶液にトリフェニルホスフ
ィン（ＥｔＯＡｃ中０．０８２Ｍ溶液０．０５０ｍｆｆ
、０．００４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ＣＨ２Ｆ１２０．０２７　Ｍ
溶液０．０５０　ｍＩＬ、０．００１４　ｍｍｏρ）及
び２−エチルヘキサン酸（０，００６５ｍＬ　Ｏ，０４
１ｍｍｏｊ２＞を加えた。室温で１時間攪拌後、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド キシイミノ酢酸（　３．　６　Ｎ、０．０　１　８　ｍ
ｍｏり、１３−ジシクロへキシルカルボジイミド（３．
８■、０、０　１　８　ｍｍｏＡ）及び１−ヒドロキシ
ヘンシトリアゾール水和物（２．９■、０．０　１　８
　ｍｍｏρ）の混合物（室温で１時間攪拌された）を加
えた。室温で更に２時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、飽和ＮａｌｌＣＯｚ　、水及び塩水で洗浄
した。

乾燥（ＭｇＳＯ４）　、蒸発及びシリカゲルプレパラテ
ィブＴ　Ｌ　Ｃ　（　１　：　Ｉ　　ＥｔＯＡｃ／ＣＨ
ｚＣＩ！ｚ　）の分離により、油状物として標題化合物
３．２■（３８％）を得た。

’ＩＩ−ＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ，ＣＤＣ　ｊ！　：＋
）　：　　δ１．２４（ｄ　Ｊ＝６．５３Ｈｚ，ＣＴｏ
）、１、８５−２．００（ｍ，ＩＩＩ）　、３．７１（
ｄｄ，Ｊ＝６．’９，１０．１Ｈｚ，１１２）、３、８
６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ，１１５）　、４．
０８（Ｓ，ＯＣＩ＋３）、４、３８（ｄ，　Ｊ＝６．９
Ｈｚ，　Ｈ３）、５．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣ
ＨＡ−Ａｒ）、５−１９（＋ＬＪ＝７．０Ｈｚ＋ーＯＣ
ＴＩＢ−Ａｒ）、５．４２（ｄｄ，　Ｊ＝４．７。

７、０Ｈｚ，１１６）　、’　６．９５（ｓ，ＩＩＬチ
アゾール−１１）　、７．２０８、２５（ｍ．９Ｈ，Ａ
ｒｌｌ）。

ＴＲ（ＣＩＩＣ４ａ）：　１７８０　（β−ラクタム）
　、１７４５　（エスス訓ｌ飢ｔ チル、１６８０ｃＩＩ＋−’　（アミド）。

ＥｔａＮ，ＣＨ２Ｃ　ｌ　２ （±）−（Ｉｓ、　　２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６３）−６〔
（ヘキサヒドロ−Ｉ　Ｈ−アゼピン−１−イル）メチレ
ンアミノコ−１−メチル−２−フェニルチオカルバペナ
ム−３−カルボン酸ｐ−二トロベルジル（Ｅ７） 酢酸エチル０．５−中カルバペナムＥ３（１４，０■、
０．０２７４　ｍｍｏｊりの溶液にトリフェニルホスフ
ィン＜ＥｔＯＡｃ中０．１６Ｍ溶液０．０５０ｄ、０．
００８ｍｍｏβ）、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（Ｃ１１２Ｃβ２０．０２７Ｍ溶液０、
１０　ｍｌ、０．００２７　ｍｍｏ６）及び２−エチル
ヘキサン酸（０，０１３１ｎＥ、０．０８２　ｍｍｏ／
）を順次加えた。１時間後、トリエチルアミン（０，０
１５ｍ１．０．１１Ｍ−〇ｌ）しかる後塩化メチレン中
１（クロロメチレン）へキサヒドロ−ＩＨ−アゼビニウ
ムクロリドの溶液（塩化メチレン０．４　ｍｅ中中水ホ
ルミルキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン（５，２■、０．０
４１　ｍｍｏｎ）の溶液への塩化オキサリル（０，００
３６ｍｌ、　０．０４１　ｍｍｏｊりの添加によって製
造された）を加えた。室温で更に３時間攪拌後、反応混
合物をエチルエーテルで希釈し、ｐ１１７のリン酸緩衝
液、飽和ＮＨ４，Ｃり及び塩水で洗浄した。

乾燥（ＭｇＳＯ＜−）　、’１４２圧藩発及びシリカゲ
ルプレパラティブＴ　Ｌ　Ｃ（１：　Ｉ　ＥｔＯＡｃ／
　Ｃ１ｈＣＩ！　２）による精製で、油状物として標題
化合物７．０■（４６％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　ＣＤＣ１２）　：　　δ
１．１９（ｄ、ＪＰ６．５９１＋ｚ、Ｃｔｌｓ）、１．
５−１．８（ｍ、８１Ｌ−Ｃ１１，、Ｃ１１２Ｃ１１２
ＣＨ２−）、２．４５−２．６０（ｍ、■）、３．２０
−３．３５（ｍ、４Ｈ，−ＣＨｚＮＣＨｚ−）　、３．
４４（ｄｄ、、Ｉ＝４．４，８．９１１ｚ、Ｈ５）、３
．５５　（ｄｄ、　Ｊ＝７．７．１２．０Ｈｚ、　Ｈ２
）、４．３９（ｄ。

Ｊ・７．７Ｈｚ、１１３）　、４．７８（ｄ、Ｊ＝４．
４１１ｚ、１（６）、５．２５−５．４０（八Ｂ　　−
０ＣＨ２−）　　、　７．２０−７．７５（ｍ、７１１
．八ｒｌｌ）　　、　７．６１（ｓｏｌ−Ｎ、、Ｃ１１
−）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．９ｔｌｚ、２１（、Ａｒ
ｔ−１）。

ＩＲ（ＣＨＣβｓ）：　１７６５　（β−ラクタム）　
、１７４５　Ｃエステル）　、１６３５ｃｍ−’　（イ
ミン）。

去施汎立 ０２ＰＮＢ ±［【 ０２Ｎａ よ［［ （±）−（Ｉｓ、　　２Ｒ，３３，５Ｒ，６Ｓ）−１メ
チル−６−フェノキシアセトアミド−２−フェニルチオ
カルバペナム−３−カルボン酸ナトリウム（Ｅ８） テトラヒドロフラン（０，２ｍ１）−エタノール（０，
２艷）−水（０，４艷）中カルバペナムＥ５（６，５ｍ
ｇ、０．０１２　ｍｍｏ＃）の溶液に炭酸水素ナトリウ
ム（１１，０中０．４８Ｍ溶ｆ＆０．０２５　ｍｌ、０
．０１２ｍｍｏ　Ｉ！　）及び１０％パラジウム炭素（
６，５■）を加えた。反応混合物に大気圧下で３時間水
素添加し、しかる後セライトで濾過し、フィルターバン
ドを水洗した。濾液を酢酸エチルで抽出し、水相を凍結
乾燥して、灰白色固体を得た。逆相プレパラティブＴＬ
Ｃ（４：　１１１□Ｏ／ＴＩＩＦ）による精製で、白色
凍結乾燥固体として標題化合物２．１■（４０％）を得
た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ、Ｄ２０）　：　　δ０
．９５（ｄ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、ＣＨ３）、１、．５５
−１．７５（ｍ　Ｈｌ）　、３．６０（ｄｄ　Ｊ＝６．
９，８．７］１ｚ、１１２）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝４
．５．８．５１１ｚ、Ｈ５）　、４．０５（ｄ、Ｊ＝６
．９ｔｌｚ、１１３）、４．６９（Ｓ、Ｃ１１□０Ｐｈ
）、５．２６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１１６）、６．９
５−７．６０（ｍ、１０Ｈ，ＡｒＨ）。

実ｌ七玉 Ｅ９ Ｉｆ−ＮＭＲ（３００ＭＩＬｚ、ＤｚＯ）：　　δ０．
９３（ｄ、Ｊ＝５．１８１１ｚ、Ｃｌ１３）、２．０５
−２．４０（ｍ、３Ｈ，１１１，１１２）　　、３．６
０（ｄｄ、Ｊ＝４．５，８．９ＨｚＨ５）　　、３．９
４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、８３）、４．８１（Ｓ、−Ｃ
ＨｚＯＰｈ）　　、５．２１（ｂｒ　ｄ　Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ、Ｈ６）　　、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．９１１ｚ、２
１１．Ａｒ１１）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．２１１ｚ、
ＬＨ，ＡｒＨ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．２，８．９
Ｈｚ。

２Ｎ、ＡｒＨ）　　。

実１」Ｖレ−１６ 前記実施例で記載されたように操作し、下記化合物を同
様に製造した。

ＣＯ□Ｎａ Ｊ」追 （±）−（ＩＲ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−６
−フエツキシアセトアミドカルバベナム３−カルボン　
ナトリウム（ＥＩＯ） 実施例５で記載された場合と同様の方法で、カルバペネ
ムＥ９（１０，Ｏｗ、０．０２４２　ｍｍｏｆｆ）に水
素添加し、灰白色凍結乾燥固体として標題化合物（４，
８■、５９％）を得た。

δ３．７５　ｄｄ ４．１９　ｄ ３．６３．ｄｄ ５．２２．ｄ Ｊ＝８．５．１１．７Ｈｚ Ｊ＝８．５ Ｊ＝４．５９．２ Ｊ＝４．５ ３．１．ｄｄ ４．０３．ｄ ３．７０．ｄｄ ５．２７．ｄ Ｊ＝８．２．１１．４ Ｊ＝８．２ Ｊ＝４．７，８．３ Ｊ＝４．７ ＣＯ□Ｎａ ３．２４　ｄｄ ４．０７６ ３．７３　ｄｄ ５．３１　ｄ ′ＳＮ Ｊ＝８．２，１０．１ Ｊ＝８．２ Ｊ＝４．５９．３ Ｊ＝４．５ ３．５６．ｄｄ ４．０７．ｄ ３．７３．ｃｌｄ ５．１６ｄ Ｊ＝７．８９．３ Ｊ＝７．８ Ｊ＝４．３，８．３ Ｊ＝４．３ ３．７４　ｄｄ ４．１７．ｄ ３．６０．ｄｄ ５．１０ｃ１ Ｊ＝８．４１２．６ Ｊ＝８．４ Ｊ＝４．５，９．３ Ｊ＝４．５ Ｏ２Ｎａ 実施側石 Ｈ２ ■５ ＣＨｌ ４．３０　ｔ ４．６０．ｄ ３．８　ｄｄ ５．２６．ｄ Ｊ＝６．２ Ｊ＝６．２ 一部不明瞭 Ｊ＝４．３ ０２Ｎａ ＣＨ。

３．２５　ｄｃｌ ４．０８　ｄｄ ３．７１　ｄｄ ５．３３．ｄ Ｊ＝７．５１０．０ Ｊ＝７．５ Ｊ＝４．２，８．７ Ｊ＝４．２ ＣＯ□ＰＮＢ ＱＣ）１３ ／ ３．６８　ｂｒ　ｔ ４．１６ｔ１ ３．９０　ｄｄ ５．３７．ｄ Ｊ＝８ Ｊ＝８ Ｊ＝４．３８．２ Ｊ＝４．３ ０２Ｎａ ＣＨ３ ／ ３．８５　ｄ ４．２４　ｄ ３．７７６ｃ１ ５゜３２．ｄ Ｊ＝８．０．１０．９ Ｊ＝８．０ Ｊ＝４．２．１０．０ Ｊ＝４．２ ３．８４　ｄｄ ４．２５．ｃｌ ３．７１．ｄｄ ５．０４　ｄ Ｊ＝８．３．１０．７ Ｊ＝８．３ Ｊ＝４．４９．２ Ｊ＝４．４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記構造式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中 Ｒ＾１は−Ｈ又は−Ｓ−Ｒ＾１＾ａである；Ｒ＾１＾ａ
   は−ＣＨ＿３、−Ｃ＿６Ｈ＿５又は−（ＣＨ＿２）＿ｎ
   ＣＮである；ｎは１〜６である； Ｒ＾２は水素、保護基、薬学上許容される塩又は生物学
   的不安定エステル基である； Ｒ３は（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼又は （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼である；及び Ｒ＾４は（ａ）アリルオキシ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式
   、化学式、表等があります▼ （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼又は（ｅ）▲
   数式、化学式、表等があります▼ である〕。 ２、ｎが２である、請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾２が水素である、請求項１記載の化合物。 ４、Ｒ＾２がアリル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジル、
   メトキシベンジル及びメトキシフェニルからなる群より
   選択される保護基である、請求項１記載の化合物。 ５、Ｒ＾２がＮａ及びＫからなる群より選択される薬学
   上許容される塩である、請求項１記載の化合物。 ６、Ｒ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ である、請求項１記載の化合物。 ７、Ｒ＾４が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ である、請求項１記載の化合物。 ８、下記構造式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中 Ｒ＾１は−Ｈ又は−Ｓ−Ｒ＾１＾ａである；Ｒ＾１＾ａ
   は−ＣＨ＿３、−Ｃ＿６Ｈ＿５又は−（ＣＨ＿２）＿ｎ
   ＣＮである；ｎは１〜６である； Ｒ＾２＾ａはアリル、ｐ−ニトロベンジル、ベンジル、
   メトキシベンジル及びメトキシフェニ ルからなる群より選択される保護基である；Ｒ＾３は（
   ａ）▲数式、化学式、表等があります▼又は （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼である；及び Ｒ＾４は（ａ）アリルオキシ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式
   、化学式、表等があります▼ （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼又は（ｅ）▲
   数式、化学式、表等があります▼ である〕。 ９、下記構造式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中 Ｒ＾１は−Ｈ又は−Ｓ−Ｒ＾１＾ａである；Ｒ＾１＾ａ
   は−ＣＨ＿３、−Ｃ＿６Ｈ＿５又は−（ＣＨ＿２）＿ｎ
   ＣＮである；ｎは１〜６である； Ｒ＾２＾ｂはＫもしくはＮａから選択される薬学上許容
   される塩、生物学的不安定エステル又は 水素である； Ｒ＾３は（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼又は （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼である；及び Ｒ＾４は（ａ）アリルオキシ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式
   、化学式、表等があります▼ （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼又は（ｅ）▲
   数式、化学式、表等があります▼ である〕。 １０、治療有効量の請求項９記載の化合物及びその薬学
   上許容される担体を含む抗菌組成物。