JPS58109488A - 抗生物質，その製造方法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発′明は新規な７−オキソ−Ｊ−アザビシクロ［：３
，２．１）ヘプタン誘導体及び特にＯ−３力Ａ／／々モ
イルビニルチオ置換基を有するこのような誘導体に関す
る。本発明は更に、その製造方法及びそれらを含有する
組成物に関する。これらの誘導体は人間及び動物におけ
る細菌感染の治療に有用である。

欧州特許出願公告第０００１６２７号、同第０００１６
２８号、同第００１７９９２号及び同第００３００３２
号各明細書は式（１） （式中、ｎ、”、Ｒｂ、Ｒｃ、）Ｌｄ及ヒａｅハ広範囲
（Ｄｆｌｔ、ＷＳＭから選択されうる）で表わされる合
成抗菌剤を開示している。

本発明者らは式（１）に包含され、０−３カル、Ｆモイ
ルビニルチオ置換基を有する化合物が上記した欧州特許
出願において特に開示きれている関連化合物に比べて優
れた効能、例えば、抗菌活性、及び／または安定性を示
すことを見出した。

従って、本発明は式（ＩＩ） （式中、Ｒ，ｌは水素、−０ＨＯまたは−８０３１（１
（もしくは医薬として適当りその塩であり、Ｒ１８及び
Ｒ，３は各々独立して水素、炭化水素基、ヒドロカルビ
ルカルゼニルｔたはヒドロカルビルカルゼニルアミノで
あるか％あるいはＲ２及びＢ、３はそれらが結合してい
る窒素原子と共にヘテロ環を形成し　Ｂａ及びＲ，３は
置換されていてもよい）で表わされる化合物を提供する
。

「炭化水素（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ　）　Ｊ基という
語は１８個以下の炭素原子を、好適には１０個以下の炭
素原子を、好便には６個以下の炭素原子を有する基を包
含する。好適な炭化水素基には０トロアルキル。

０計６フルケニルｓ　　（’！２−６アルキニル、０．
−７シクロアルキル、（”ｓ−ｔシクロアルキル（Ｏｓ
−ｓ）アルキル、アリール及びアリール（Ｏｓ−ａ）ア
ルキルが金管れる。

好適なアルキル基には１〜６個の炭素原子を含有する１
１鎖またけ分枝状アルキル基、例えば、メチル、エチル
、プロピル及びブチルが含まれる。

特別なアルキル基はメチルである。

基ｒ−及びＲｊに対する好適な存在任意の置換基にハｏ
ｔ−ａアルキル、アミノ、ヒドロキシｓ　０１６アルコ
キシに０１−６アルキルチオ、メルカプト、クロル、ブ
ロム、フルオル、カルダキシ及び０１−６アルカノイル
オキシが含まれる。・ 好適にはＩ（１３及び１（，３は水素、ＣＩ−、アルキ
ル、０３−１゜シクロアルキル、アリール（（１１−ａ
）アルキル。

０ト６アルキルアミノカルゼニル、０３−◎シクロアル
キル（（）ｌ−ａ）アルキル、ＣＩ−１０シクロアルキ
ルアミノカル昶ニル、ハロ（Ｏｔ−ａ）アルキル、アミ
ン（（’＋−ａ）アルキル及び０１−６アルキルカル７
＋シエルから選択されるか、あるいはＢ、ｇ及びＢｍは
一緒に０４−よたハ０５アルキレンを示す。

より好適には％Ｒ２及びＩ（１３は水素、メチル、エチ
ルまたはプロピルのような０１−６アルキル；べ／ジル
またはフェネチルのようがアリール（（Ｉｔ−ａ）アル
キル；シクロヘキシルのよりな０３−７シクロアルキル
；ｔたはフェニルのようなアリールから各々独立して選
択される。

また別の観点において　Ｈ，ａ及びＢｍはそれらが結合
している賭素原子と共にヘテロ環を形成し、好１しくは
、このような環は１０個以下の環上原子を含有し、（上
２１−た窒素原子以外の）ヘテロ原子は１〜３個の酸素
、屋素または硫黄原子から選択される。更に別の観点に
おいて、このようなヘテロ声はフェニル原子に縮合して
いてもよい。かくして、　　−Ｎ　Ｒ，”　Ｒ，３の好
適４例には置換されていてもよいスクシンイミド、マレ
信ド、フタルイミド、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペ
ラジノ、モルホリノ及びチアモルホリノがＦすれる。

好適には％Ｂ、ｌは一８Ｏ，Ｈまたは医薬として適当な
その塩、例えば、ナトリウムやカリウム塩のようなアル
カリ金属塩である。

好適に１１またＨ、ｌは、それらの化合物がそれＣ。

自体で活性である一０ｆｌ（１であるが、−ｆだそれら
はＲ，ｌが生体内で水素にがる化合物に転換されつると
いう場合も可能である。

好ましくけ　Ｒ，ｌは水素原子である。

かくしで、本発明の好ましい一群の化合物は式（） （式中、　Ｒ，４は水素原子ｈａ、−ｓアルキルまたは
４ンジルである）で表わこれるもの及び医薬として適当
なその塩である。

式（ＩＩ）　−（ＩＩＩ）で表わされる化合物はＣ−６
位（すなわち、０−６貢換基のα炭素）でＩｔまたはＳ
立体化学を有していてもよく、するいはその混合物の形
態であってもよい。

式（１）　−（ＩＩＩ）で表わされる化合物は（１−５
及び０−６プロトンのシス立体配置をとっていてもよく
、あるいは０−５及び（’３−６プロトンのトランス立
体配置をとっていてもよい。あるいは、これらはシス及
びトランス形態の混合物として提供される。

式（ＩＩ）　−（ＩＩＩ）で表わされる化合物において
、〇−３チオ置換基中に存在する二重結合はＥ立体配置
または２立体配置のｂずれで存在するか、あるいは化合
物はそれらの混合物としで提供されてもよい。

好適な医薬として適当な塩にはアルカリ金属及びアルカ
リ土類金属のものが含まれ、そのうち、ナトリウム及び
カリウム塩が好ｔし院。これらの医薬として適当な塩は
ｃ’＋−２カルボキシ及びｉｌたは（’！−６クー６ス
ルフオナトーオキ□ル部分（但し、存在した場合）にお
いて形成されつる。かくして、式（［ｌ）で表わされ、
Ｒ，Ｌが一８０３Ｈまたは医薬とじて適当なその塩であ
る化合物は二基、例えば、ニナトリウム塩またはニカリ
ウム塩の形態をとるか。

生体内で加水分解されつるエステルの一塩の形態をとる
か、酸の一塩の形態をとるか、あるいは二重の形態をと
りつる。

式（ＩＩ）　−（ＩＩＩ）で表わされる化合物の医薬と
して適当ではない塩もやはり有用である。なせパならば
、これらは式（１１）　−（ｌ［Ｉ）で表わされる化合
物または医薬として適当なその地もしくはエステルに転
換できるからである。

式（Ｉｌｌ−（Ｉｌｌ）で表わされる化合物の好適なエ
ステルには、生体内加水分解のような生物学的方法によ
り裂開可能なもの、及び水添分解、加水分解、電気分解
または光分解のような化学的方法により裂開可能なもの
が含まれる。

好適には、カル７３ンン酸は下舵の一群の下位概念の式
（ａｔ　、　（ｂｌ　’１　（Ｃ１、（ｄｌ　、ｔｅｌ
または（ｒｌによりエステル化される。

上記式中　ＡＩは水素原子、０トロアル、カッイル、３
個以下の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたは
アルキニル基であり二Ａ２は水素原子またはメチル基で
あり；Ａ３はフェニル基または弗素、塩素もしくは臭素
原子あるいはニトロ、メチルもしくはメトキシ基で置１
−ｇれたフェニル基であり；Ａ４は水素原子またはフェ
ニル基または弗素、塩素もしくは臭素原子あるいはニト
ロ、メチルも１．＜はメトキシ基で置檜されたフェニル
基であり；Ａｓは水素原子またけメチル基であり；Ａ６
は０１−６アルキル、フェニルまたは０１−４アルコキ
シ基であるか、あるいはＡ６はＡ６と結合してフタリジ
ル、ジメチルフタリジルまたはジメトキシフタリジル基
ヲ形成Ｌ　；Ａ７１ｄ　０１−ｙフルキル、フェニル、
クロルフェニルまたけニトロフェニル基であり；　Ａ’
　Ｆｉ、　Ｏｔ−４アルキルまたはフェニル基であり：
Ａ９は０ト、゛γアルキルたはフェニル基であり；Ａ”
はＣ１０−１０アルキルであり、そしてＡ・１１は０１
−４アルキルであり；あるいは０日Ａ　Ｉ　Ａ　ｉｌは
フェナシルまたはプロムフエナフル基である。

有利ｅこは　Ａｌは水素原子１だはメチル、エチル、ビ
ニルまたはエチニル基である。有利には　Ａ２は水素原
子である。有利には、Ａ３はフェニルＴｈ　　ｐ−ブロ
ムフェニル、ｐ−メトキンフェニルｉ　ｆｃ　Ｉｄ　ｐ
−ニトロフェニル基である。有利には　Ａ４は水素原子
である。有利には　Ａ６はメチル、ｔ−ブチルまたはエ
トキシ基であるか、またはＡ６に結合している。有利に
は　Ａ７はメチル基である。

下位概念の式ｉａｌで表わされる好ましい基にはメチル
、エチル及びアセトニル基が含１れ、る。

下位概念の式１ｂｌで表わされる好ましい基にはベンジ
ル及びｐ−ニトロベンジル基が含まれる。

下位概念の式（ｃｌで表わされる好捷しい基にはアセト
キシメチル、−）々ロイルオキシメチル、α−エトキシ
カルボニルオキシメチル及びフタリジル基途含まれる。

−Ｆ　ｆｆｆ概念の式１ｄｌで表わこれる好ましい基に
はメトキシメチル基が含まれる。

下位概念の式（ｅ）で表わきれ不好ましい基にはトリメ
チルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル及び１ｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルシリル基が含１れる。

下位概念の式（ｆｌで表わされる好ましい基はｐ−メト
キシカルシニルベンジルで６る。

特に好ましいエステル化基はｐ−ニトロベンジル及びフ
タリジル基である。

医薬として適当な生体内で加水分解されつるエステルは
人体内にて加水分解して元の酸またはその塩を生成する
これらエステルである。このようなエステルはラットま
たはマウスのような試験動物に静脈注射により投与し、
次いで試験動物の体液を式（ｎ）で表わされる化合物ま
たはその塩の存在について試験することにより確認でき
る。

このタイプの好適なエステルには上で定Ｍしたような下
位概念の式ｉｃｌで表わこれるものが含まれる。

本発明のｆヒ合物は細菌感染の治療において使用できる
。かくして、本発明はまた式（Ｉｆ）　−（ｉｌｌ）で
表わメれる化合物または医薬として適当なその塩もしく
はエステル及び医薬として適当な担体を含む医薬組成物
を提供する。好ましくは、いかなるこのよう々エステル
も生体内で加水分解されうる。

本発明の組成物は抗生物質組ｂｙ物を製造する通常の方
法により製造でき、また通常の方法で経口、局所または
非経口投与するため適用できる。

適切には、本発明の組成物は経口投与に適した単位投与
量剤型ン・シている。

あるいは、本発明の組成物は注射による投与に適した単
位投与銅剤型をしている。

本発明による単位投与量剤型は浦常本発明化合物ｆ５０
〜５００＋ｌｖ１例えば、約６２．５，１００゜１２５
ヤ音００，２５０または３００■含有する。

このような組成物は７０に９の成人の１宛の全投与―が
約２００〜２．０００■、例えば、約４００゜６００．
７５０．１．０００Ｊたけ１．５００ｑとなるよう１日
当り１〜６回、より好便には１日当り２．３または４回
、投与できる。

本発明の組成物は人間も含めた哺乳動物における細掬感
染、例えば、呼吸管、尿管または軟組織の感染あるいは
牛における乳腺炎、を治療するのに使用できる。このよ
うな組成物は黄色フトウ球菌（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ　ａｕｒｅｌｌｓ　）、クレブシェラ・アエロゲ
ネス菌（Ｋｌｅｂｓｉｅ口ａ　’ａｅｒｏｇｅｎｅｓ　
）及び大腸菌（ｌｉ；５ｃｈｅ’ｒｉｃｌ＋ｉａ’　ｃ
ｏｌ　ｉ　）の菌株のような感受性の高いグラム陽性ま
たはダラム陰性菌に投与できる。

本発明組成物中に使用される担体は常法に従って希釈剤
、結合剤、崩壊剤、滑剤、着色剤・、風味剤及び保存剤
を含有できる。かくして、適当な薬剤には乳糖、デンプ
ン、蔗糖、燐酸カルシウム、ンルビドール、ポリビニル
ピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、トラガカント等
、ノ々レインヨデンプ゛ン′またはポリビニルポリビニ
ルビロリドン、ステアリン酸７グネシウム及びラウリル
硫酸ナトリウムが含まれる。

本発明組成物の経口投与可能な剤型は最も好適には錠剤
やカプセル剤のような単位投与量剤型をしている。

本発明は′また上２したような医薬組成物を含み、更ニ
ペニ７リノまたはセファロスポリンも含有する共力的医
薬組成物も提供する。　　・本発明組成物中に含有させ
るのに好適なペニシリン類にはペンジルペニンリン、フ
エノキシメチルペニシリン、アンピシリンもしくはその
前駆薬。

アモキシシリンもしくはその前駆薬、カル（ニジリンも
しくはその前駆薬、チカルシリンまたはその前駆薬、ス
ンンリン、スルペニシリン、アズロンリン及びメ−ズロ
７リンが含まれる。

本発明の経口投与可能な組成物中に含有させるのに特に
適したペニシリン類にはアンピシリ／及びその経口投与
可能な前駆薬、アモキシシリン及びその経口投与可能な
前駆薬及びカルベニシリンの経口投与可能な前駆薬が含
まれる。かくして。

特に好適なペニシリン類にはアンピシリン無水物、アン
ピシリン三水和物、ナトリウムアンピンリン。

タランピ７リン塩酸塩、ピノ々ムピシリン塩酸塩、バカ
ムビシリン塩酸塩；アモキシシリン三水和物、ナトリウ
ムアモキシシリン；及びカルベニ７リンのフェニル及び
５−インダニルα−エステル類のナトリウム塩である。

本発明の経口投与可能々組成物中に含有きせるのに好ま
しいペニシリンはアモキシシリン三水和物である。本発
明の経口投与可能な組成物中に含有させるのに好ましい
他のペニシリンはアンビンリン三水和物である。

本発明の注射投与可能な組成物中に含有はせるのに特に
好適なペニシリン類にはアンピシリン、アモキシシリン
、カルベニシリン及びチヵルシリンの注射ｈ」能な塩、
例えばナトリウム塩が含まれる。

本発明の注射投与可能な組成物中に含有きせるのに好ま
しいペニシリンはす）　ＩＪウムアモキ７シリンである
。本発明の注射投与可能な組成物中に含有はせるのに好
ましい他のペニシリンはナトリウムアンピシリンである
。

本発明組成物中に含有させるのに特に好適なセファロス
ポリン類にはセファロリジン、セファレキシン、セフラ
ジン、センアゾリン及びセファロチンが含まれる。

本発明の経口投与可能な組成物中に含有させるのに特に
好適な世ファロスポリンはセファレキシンである。

本発明の注射投与可能な組成物中に含有させるのに特に
好適なセファロスポリン類にはセファゾリン及びセフラ
ジンが含まれ、一般にナトリウム塩のようなそれらの医
薬として適当な塩として使用される。セファロリジンも
また注射投与可能な組成物に含有させるのに特に好適で
ある。

本発明の化合物及びペニシリンまたはセファロスポリン
の重脩比は一般に１０：１から１＝１０、よシ普通には
５：ｌから１：５、そして普通は３：１から１：３であ
る。

ペニシリンまたはセファロスポリ／は一般にその通常に
投与される鎗で用いられる。

他の観点において、本発明は式（ＩＩ）で表わされる化
合物または医薬として適当なその塩または医薬として適
当なエステルの製造方法を提供し、この方法は式（ＩＶ
＞ （式中　Ｒ，ｌは式（１１）におけると同一の意義を有
するか、その保護された誘導体であり　Ｈ，ａはカル−
キシル總断基であり、そしてａＳは０１−６アルキル。

０ドアシクロアルキル％　０ト！シクロアルキル（Ｏ１
９）アルキル、アリール（０ｓ−ａ　）アルキル、ヘテ
ロシクリル（０ｔ−ａ　）アルキル、ヘテロアリール（
Ｏｓ−ａ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール
、アリール１．　（ｌト、　７　Ａ／　）１ニルｔ　ｆ
ｃ　Ｂ　０ｓ−ｓ　フルキニル基であり、これらの基は
いずれも置換されていてもよい）で表わされる化合物を
式（Ｖ） Ｈ−８−Ｏｆｌ＝ＯＨ−００−Ｎｎ”Ｒ，”　　　　　
　　（Ｖ）（式中、Ｒ２及びＢｍは式（ＩＩ）における
と同一の意義を有する）で表わされる化合物またはその
反応性誘導体と反応させ１次いで、必要ならば１）式（
Ｉｔ）で表１つされ、式中、Ｈ，ｔが−（ＩＨ（１であ
る化合物を式（Ｉｔ）で表わされ１式中　Ｂｌが水素で
ある化合物に転換し、 １１）いかなるカル日ｚキシル迩断基も除去し、または
いかなる保護基も除去し、 １１１）生成物を医薬として適当な塩または医薬として
適当なエステルに転換することを含む。

式（ＩＶ）で表わされる化合物は本出願人による英国特
許出願筒８１０３３５０号明細ＩＦＫ記載されている。

基１（，１の好適な保護された誘導体はこの分野で通常
のもの、例えば、蟻酸エステル基のような加水分解によ
り裂開されうる基、またはペンジルオキシカルゼニルオ
キシ及びｐ−ニトロペンジルオキシカルゼニルオキシの
ような水添により裂開されうる基である。

この反応は反応中実質的に不活性な任意の溶媒、例えば
、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキ
サン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメトキンエタン
またはジエチルエーテル中で行なうことができる。これ
らの溶媒のうち、ジメチルホルムアミドが好ましい。あ
るいは、本発明者らは相転移触媒１例えば、ナト１１ラ
ーｎ−ブチルアンモニウムプロミド、セチルペンジルジ
メチルアンモニウムクロリド及びセチルトリエチルアン
モ２ ニウムクロリドを使用するのが有用であることを見出し
た。好適なＭＰ弾には水の存在下におけるクロロホルム
のようなハロゲン化された水と混和しなり溶媒が含゛ま
れる。反応は普通周囲温度または冷却臨度で、例えばｈ
　２０　Ｕから一７０’Ｃで、好ましくは（１℃から−
５（）℃で行なわれる。しかしながら、相転移触媒を使
用する場合は、反応を０℃から周囲温庸で行なうのが好
ましい。式（Ｖ）で表わσれるチオールを用いる場合１
反応は普通塩基の存在下で行なわれる。このような塩基
の例には水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリ
ウムアルコシト（例えば、メトキシド、エトキシドまた
はブトキシド）；ナトリウムアミド、水酸化カリウム、
カリウムアルコキシ＃：′（例えば、メトキ７ド、エト
キシｌ−′またはブトキシＰ）、カリウムアミド、及び
トリアルキルアミン類（例えば、トリエチルアミン及び
トリーロープロピルアミン）が含まれる。これらｌの中
ではトリエチルアミンが好ましい。好ましくは、塩基は
チオール化合物１モル当り少なくとも０６ｇ当量、より
好ましくは３ １．０〜１．２当量の量で存在する。反応において塩基
を用いる代シに、チオールの反応性誘導体を用いてもよ
い。好ましくは１反応性誘導体はチオールの塩、特にナ
トリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩である
。式（Ｖ）で表わされるチオール化合物またはその反応
性誘導体の蒼は通常式（ＩＶ）で表わされる化合物モル
当量当シ１．０〜１．５モルである。

式（ＩＶ）における基−０（１，Ｒ，”として好適なカ
ルゼキシル逍断誘導体にはカルーン酸の塩、エステル及
び無水物誘導体が含まれる。誘導体は反応の後段で容易
に裂開できるものである。塩は医薬として適当である必
要はない。好適な塩には１例えば。

銀または第二水銀塩のような金属塩、あるいはリチウム
またはナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、及び第三
アミン塩が営まれる。

好適なエステル形成性カルブキシル遮断基は通常の条件
下で除去できるものである。Ｒ，ａとしてのこのような
基にはベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，４．６−
１リメチルペンジル、３．５−１−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル
、４−ビ＋）−）ルメチル、２，２．２−１リクロルエ
チル、２．２゜２−トリブロムエチル、アセトニル、ｔ
−ブチル、を−了ミル、ジフェニルメチル、トリフェニ
ルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフェニル
、４−メチルチオフェニル、テトラヒｒロフルー２−イ
ル、テトラヒＰロピランー２−イル、ペンタクロルフェ
ニル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、メトキシメチル
、シリル、スタニルまたは燐含有基、式−Ｎ−（”ＩＨ
Ｒ，’（式中、１１．。はアリールまたはへテロ環基で
ある）で表わされるオキシム基、または生体内で加水分
解されつるエステルが含まれる。

カルゼキシル基は上記エステル類の任意のものから、特
定のＢ８基に適切な普通の方法により、例えば、酸及び
塩基触媒による加水分解により、または酵素的ｒｔｙｘ
ｔｒよる加水分解、または水添分解により再生できる。

加水分解は勿論分子の残りの部分における基が安定であ
る条件下で行なう必要がある。

本発明方法により遊離酸または塩の形態をしだ式（Ｉ）
で表わされる化合物を製造するのが好ましい場合、式（
ＩＶ）で表わされ１式中　Ｂ、ａがカルゼキシル纏断基
である化合物が一般に使用される。医薬として適当なエ
ステルの形態をした式（ｎ）で表わされる化合物を製造
するには１式（ＩＶ）で表わされ、式中　Ｂａが所望の
エステル基である化合物を使用するのが好ましい。

好ましくは、本発明方法は式（ＩＶ）で表わされ、式中
　Ｈ，ａがエステル形成性基である化合物に対して行な
われる。

別の観点において１本発明は式（Ｉｔ）で表わされる化
合物または医薬として適当なその塩または医薬として適
当なそのエステルの製造方法を提供し、この方法は式（
■） ０２Ｈ ６ （式中、Ｒ，ｌは式（１１）におけると同一の意義を有
するか、その保護された誘導体であり、Ｉ（２及びＲ３
は式（ＩＩ）におけると同一の意義を有し、そしてＲ，
１１゜Ｒ，？及びＲ，８は各々独立してフェニル捷たは
メトキシフェニルである）で表わされる化合物のエステ
ルからＲ，１１ａｙ　Ｒ，８Ｐ−０の成分を除去し、次
いで、必要ならば、 １）式（１１）で表わされ１式中、Ｒ１が一〇）１０で
ある化合物を式（Ｉｆ）で表わされ、式中　Ｂｌが水素
である化合物に転換し、 １１）エステルを酸、医薬として適当な塩または医薬と
して適当なエステルに転−し、 １１１）いかなる保霞基も除去することを含む。

好ましくは実質的に無水条件下で行なう。

式（Ｖｌ）で表わされる化合物の製造は式（■）７ ．０Ｒ１ （式中、Ｒ，ｌ　、　Ｒ，＠　、　Ｒ７及び１．ａは式
（Ｖｌ）におけると同一の意義を有し、口１９はエステ
ル化基である）で表わａれる化合物をジ（Ｏｓ−ａ）ア
ルキルホスホロクロリデートまたは塩化チオニル及びト
リ（０１−ａ　）アルキルアミンと反応させ、次いで式
閏）Ｌ■Ｏｓ　Ｏ）Ｉ　＝　０ＨＯＯＮＢ、２　Ｒ１（
■）（式中、１１重及びＢ、３は式（ＩＩ）におけると
同一の意義を有し、そしてＬ■はリチウム、ナトリウム
、銀もしくはタリウム（Ｉ）カチオンまたは３１ＦＭ以
下の０１−、アルキル基により置換はれたアンモニウム
イオンである）で表わされる誘導体と反応させることに
より達成できる。

Ｌ■が置換アンモニウムイオンであるとき、これは好ま
しくは第三アンモニウムイオン、例えば、トリエチルア
ンモニウムイオンである。これは好便には式Ｈ８ＣＨ１
゛＝ＯＦ１００ＮＲ，”Ｒ，３で表わされる化合物とア
ミン、好ましくは第三アミンとの反応によシ視場生成さ
れる。

好ましくはＬ■はタリウム（１）カチオンまたは釧カチ
オンである。

特に好適なジ低級アルキルホスホロクロリＰはジエチル
ホスホロクロリデートである。特に好適なトリ低級アル
キルアミンはトリエチルアミンである。

反応は一般にテトラヒｒロフランのような不活性有機溶
媒中、０℃から４０℃のような極端ではない温度１例え
ば、１５〜２５℃で行なわれる。

式（Ｖｌ＋）で表わされる化合物は欧州特許出願公開第
００００８８８号、同第（１００８５１４号及び同第０
００２５６４号明細書の方法により製造できる。

本発明の他の観点において、式（ＩＩ）で表わされる化
合物または医薬として適当なその塩もしくは医薬として
適当なそのエステルの製造方法が提供され、この方法は
式（（Ｘ） （式中　Ｂ、ｌは式（ＩＩ）におけると同一の意義を有
するか、その保護された誘導体であり、そしてａａは式
（ＩＶ）におけると同一の意義を有する）で衣わされる
化合物またはその医薬として適当な誘導体を式（Ｘ） ）（−０ミ０−Ｏｏ−ＮＲ，”　Ｒ”　　　　　　　（
Ｘ）（式中、Ｒ１２及びＲ４は式（ＴＩ）におけると同
一の意義を有する）で表わされる化合物と、酸受容体の
存在下で反応させ、次いで、所望ならば、；）式（ＩＩ
）で表わされ、式中、Ｒ１が一０ＨＯであ：：、、 る化合物を式（ＩＩ）で表わされ、式中、Ｒ１１が水素
である化合物に転換し、 ＋１）　　いかなるカルゼキシル遮断基も除去し、また
はいかなる保護基も除去し、 ｉｉｌ　）　　生成物を医薬として適当な塩または医薬
として適当なエステルに転換することを含む。

好適な酸受容体は無水炭酸カリウムのような炭酸塩及び
重炭酸塩である。反応は一般にジメチルホｙＬ−Ｘ”；
　ミ）のような乾燥浴媒中で行なわれる。

好適には、反応は極端ではない温度、例えば、−３０℃
から＋６０℃、より好適には一１０℃から＋４０℃、そ
して好１しくけ周囲温度で行なわれる。

式（ＩＸ）で表わされる化合物またはその塩もしくはエ
ステルは、例えば、式（ＸＩ） （式中、　１１．１は式（＆）”””’におけると同一
の意義を有する）で表わされる化合物あエステルを次亜
−・ロゲン酸源と反応させ、次すで、所望ならば、エス
テルを酸、塩または他のエステルに転換することにより
製造できる。

式（ＸＩ）で表わされる化合物は天然の源から得ること
ができ、あるいは例えばＲ，ｌが一０ＨＯである場合、
このような天然に存在する化合物からホルミル化により
誘導できる。あるいは、式（ＸＩ）で表わされる化合物
は合成的にまたは半合成的に製造できる。

好適には、反応は一１５℃から＋２５℃のような鈑端で
はない需度、好ましくは周囲温度で行なわれる。本発明
において好適な溶媒は水分の存在下におけふ不活性溶媒
、例えば、含水アセトンまたはジオキサンである。好適
には、次亜ハロゲン酸は次亜臭素酸または次亜塩素酸で
あり、これらのうちで、次亜臭素酸が好ましい。好適に
は、次亜ハロゲンｅ源にはＮ−ブロムアセトアミド、Ｎ
′−クロルアセトアミド及びＮ−ブロムプロピオンアミ
ドが含まれる。

以下、実施例により本発明を説明する。

実施例１”ａ 、−二トロペンジル（５Ｒ，、６Ｒ）　−３−（２−（
Ｚｌ’（（Ｎ−７クロヘキシル、Ｎ−シクロヘキンルア
ミノカルゼニル）アミノカルボニル）エチニルチオ）−
６−（ｆＳｌ−１−ヒＰロキンエチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ（３、２、（１）ヘプト−ｚ−エン−
２−カルボキシレートＡ、エステル（ｅｌ）（１００ｗ
ｗ）の１５％含水ジオキサン（２−）中溶液をＮ−ブロ
ムアセトアミド（３１■）のジオキサン（１−）中ｆｇ
液と共に室温で攪拌した。４．５分後、溶液をクロロホ
ルム（２０ｍｌ　）で希釈し、０．０５　Ｍ　、　ｐＨ
７の燐酸塩緩衝液（２０ｍ／）及び冷食塩水（２０ｍｌ
　）で洗浄した。乾燥した（　Ｍｇ５Ｏ，）有機溶液を
真空下で蒸発させることにより、チオール（ｅ２）を含
有する泡状物質を得た。

Ｂ、泡状生成物をＮ、Ｎ−、ジメチルホルムアミド（２
−）に溶解し、溶液をプロピオール酸誘導体（ｅ３）　
（１２０■）及び無水＃Ｒ酸カリウム（触媒量）と共に
攪拌した。３０分後、混合物を酢酸エチル（３０ｍ）で
希釈し、溶液を水（３Ｘ３０ｄ）及び食塩水（２０ｍ／
）で洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｍｇ５０４）　、真空
下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、３０％ヘキサン−酢酸エチルを用いて溶離した。薪
成分を含有する両分を合せ、真空下で蒸発させることに
より、生成物を得、これを酢酸エチル／ジエチルエーテ
ルで粉末化して表題化合物（ｅ４）を白色固体（２７■
）として得た。

λ　　（ＥｔＯＩＩ）　３４０及び２６５　ｎｍ　；　
ν（Ｋｌうｒ）ｍａｘ、　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｍｍｘ。

１７８０．１６７０−１７０５ｂｒ及び１６３５ｃｍ−
”：δ（ＤＭＦ−ｄｙ）　　］−３３（３Ｈ、ｄ　、　
Ｊ　６．５Ｈｚ。

ＭｅＯＨ）、ｃａ、１．０−２．０　（２０Ｈ、ｍ　、
’／クロヘキシルプロト７）　、ｃａ、３．５−３．８
（３Ｂ、ｍ、２ｘシクロヘキシルサＮ、ａｎｄ６−ＯＨ
）４．１０（２１−１。

ｍ、ＯＩ−ＴＭｅ及びＮＨまたはＯＨ）　、　４−４０
　（ｌ　Ｈ，ｍ　。

５−０Ｈ）、５．１８（ＩＨ，ｂｒ、ＯＨまたはＮＨ）
５．４４及び５．６０（各Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ　ｌ　４
　Ｈｚ、　ｎＨＩＡｒ）　。

６．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ］ＯＨｚ、＝ＯＨ，ｎ（１）、
７−６５生成物はｎ、ｍ、ｒ、スペクトルにおいて６６
．５Ｂ及び７．８３各ｄ　、　Ｊ　１５Ｈｚ　、　（Ｉ
Ｈ＝ＯＩＪ　）における信号により示されるように約２
０％の対応する（Ｅ）−異性体を含有していた。

実施例１ｂ ５Ｒ，，６Ｒ，）−３−（２−＋Ｚ）−（（Ｎ−シクロ
ヘキシル、Ｎ−シクロヘキシルアミノカルゼニル）了ミ
ノカルゼニル）エチニルチオ）　−６−（ＩＳＩ−１−
ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザ−ビシクロ
（３，２，０）ヘット−２−エン−２−カルゼン酸ナト
リウム エステル（ｅ４）（１０〜）の、０．０５Ｍｐロア、０
燐＃塙緩衝液（２滴）含有３０％含水ジオキサン（１ｏ
ｍｇ）中溶液を５チＰｄ−ｃ触媒（１５■）と共に水素
雰囲気中で２．５時間振盪した。混合物をセライトで濾
過し、ノぞラドウェルを水洗した。炭酸水素ナトリウム
（３１１Ｐ）を溶液に添加し、次いで、これを酢酸エチ
ル（３Ｘ　２０　ｍｌ　）で洗浄し、真空下で約２０−
の容積まで濃縮した。この酢液は表題す）　ＩＪウム塩
（ｅ５）を約２０チの対応する（Ｅｌ−異性体と共に含
有していた。λｍａｘ　（Ｈ２Ｏ）　３２７１ｍ。

実施例２ａ ｐ　−ニドＯベンジ／ｌ／　（５Ｒ１，６ｎ、　）　−
３−〔（ｚｌ　−２−ベンジルアミノカル？ニルエテニ
ルチｔ）−６−ＣＩＳＩ−１−ヒＰロキシエチル〕−７
−オキソ−１−７ザビゾクロ（３，２，０）ヘプト−２
−ニンー２−カルゼキシレート ｅ （ｅｌ） Ａ、エステル（ｅｌ）（２００ｍｇ）を実施例１ａ（Ａ
）の方法によりチオール（ｅ２）に転換した。

Ｂ、チオール（ｅ２）をＮ−ベンジルプロピオ−ルアミ
ド（ｅ６）　（１５０〜）及び炭酸カリウム（２０■）
と共にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３−）中で４０
分間攪拌した。実施例］ａｉＢｌにおけるように仕上げ
、シリカゲルクロマトグラフィーｔｃかけ酢酸エチルで
溶離することによシ表題化合物（ｅ７）　（１２〜）を
薄黄色固体とし−Ｃ得た。

λｍ、、、（ＢｔＯｔ（）３３６　（２０，５９０）＆
び２６５ｎｍ（１３、７３０）　；　ｖ　　　（ＫＢｒ
）１７７５．１７００ｍａｘ。

及び１６４５ｃｍ’；δ（ＯＤＯ＋３＋７　セト７−ｃ
ｔａ　）１．４３（３Ｈ，ｄ　、Ｊ６．５Ｈｚ、Ｍｅ（
’！１１）、　３．２５（ＩＨ，ｄｄ、ＪＩＯ及び１８
　Ｈｚ、４−０Ｈａ）　、３．６５（２Ｈ，ｍ、６−Ｏ
Ｈ及び４−　（’）Ｈｈ）　、　４．１２　（Ｉｆ（。

ｍ、ＯＦＩＭｅ）　、４．３６（ＩＨ，ｍ、５−（ＩＨ
）、４．５０（３Ｈ、ｄ　　、　Ｊ　５−５　Ｈｚ、　
（’３Ｌ１１ＮＨ）、　　５．３０及び５．４８（各Ｉ
　Ｈ、ｄ、　Ｊ　１４　Ｈｚ、０Ｈ２Ａｒ）　６−　（
１６（１［４。

ｄ　、ＪｌｌｌＨｚ、＝ＯＨ，０（１）　、６．７１　
（ＩＨ，ｂｒ　。

ｍ、ＮＨ）、７．１２（ＩＨ，ｄ　、ＪｌｏＨｚ、−０
Ｈ８）、７．３２（５Ｈ，ｍ、Ｐｂ）７．７２及び８．
２２（各２　Ｈ、ｄ　、　Ｊ　９　Ｈｚ、　０６１Ｊ４
−　Ｎ（１１）。

−−□ 実施例２ｂ （５Ｒ，、６Ｒ，）　−３−ＣＩＺＩ　−２−ベンジル
アミノカルｌン二ルエチルチオ）−６−（１８１−１−
ヒドロ８ キシエチル〕−７−オキソ−】−アザビシクロ〔３，２
，０）ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム ’ＭＰ エステル（ｅ７）（ＩＯ！ｌｖ）及び５％ｐｄ−ｃ触媒
（ｊ５ｗＩ）’ｔジオキサン（５ｍｌ）ｈ　水（２−）
及び０．０５　Ｍ　ｐＨ７，０燐酸塩緩衝液（（１，５
ｍｅ　）の混合物中で水素富１ボ気中で振盪した。２．
２５時間後。

混合物をセライトで濾過し、ノ々ツドを水洗した（２０
　ｍｅ　）　、Ｎａ１（＋１（１３（３ｍｑ　）　ｆ添
加後、ＰＷ？真空下で約２０ｍ／の容積１で濃縮し、次
いで酢酸エチル（３Ｘ２０＋＋＋７）で洗浄した。水浴
液を更に真空下で濃縮することにより表題ナトリウム塩
（ｅ８）の浴液を得た。λｍａｘ、　（１１２１））　
３２２　ｎｍ。

９ 実施例３ａ ｐ−ニトロベンジル〔５几、６８）−３−（（Ｚｌ−２
−ペンジルアミノカルゼニルエテニルチオ〕−６−〔＋
１１３−１−ホルミルオキシエチル〕−７−オキソ−１
−アザビシクロ（３，２，１）ヘプト−２−エン−２−
カルｉＪ？キシレート （ａｌｌ） 人、　エステル（ｅ台駿”ｖ流側１ａ（Ａ）に記載した
方法分用いてＮ−ブロムアセトアミＰ（５８〜）で処理
することによりチオール（ｅｌＯ）をき有する生成物￥
１７得た。

１４、　　上紀牛成物をＮ−ベンジルプロピオールアミ
ｌ’　（ｅ６）　（１３３’ＩＱ　）及び炭酸カリウム
（３（１１１９）と共にＮ　、　Ｎ−、ツメチルホルム
アミド中で２０分間攪拌した。実施例］ａｆＢｌにおけ
るように仕上げ、次いでソリ力ゲルクロマトグラフイー
Ｖごかけ、　５０チ酢酸エナルーー＼キザノから１　＋
１０チ酢敵エチルまでのｎ度勾配耐出を行なうことによ
り表噴化合物（ａｌｌ）１ｆｔ−ガム状物費（２０■）
として得た。

λ　　（Ｂｔ（１）］　）　３３５　ａｎｄ　２６３　
ｎｍ　：　ｒｍａ、（６）１．（Ｈ２ｍａｙ。

）３：３４０，１７９０，１７３０．１７（１５ｓｈ及
び　１ｔｉ６０ｉ’；　　　δ　（ＯＤ（１凰ｘ）１’
、４２（３Ｈ，ａ。

Ｊ’　６．５１１ｚ、　ＭｅＯｆｌ　）　、　ｃａ、　
３．３　（３Ｈ、ｍ　、　４−ＯＨ，及び６−０１１）
、４．２２（ＩＨ，ｍ、５−ＯＨン、　４．４　７　　
（２ＩＩ　　、　　ｄ　　、　　Ｊ　　６　　Ｈｚ　　
、　　ｌ’、Ｈ！ｐＨ）　　ｃａ、５．３５（３Ｈ、ｍ
　、　ＯＨＭｅ及び０Ｈ２Ａｒ）　、　５−９０　（］
　ｋ４　。

ｄ　、ＪｌｏＨｚ、００．０ＩＩ＝）、ｃ８．７．１　
（１）Ｊ、ｄ　。

Ｊ　１０　Ｈｚ、＝（１）１．ｓ）、７．５５　ｂｒ（
１）］　、　Ｎ１（）、８．０２（ｌ　Ｈ、ｓ　、　（
）ＯＨＯ）　、　７．６５及び８．２　（１（各２■１
゜ｄ　、　Ｊ　９　Ｈｚ　、　（１６Ｈ４−Ｎ（）２）
　。

実施例３ｂ （５ｎ、６ｓ）−３−（（ｚ）−ｚ−ペンジルアミノ力
ルゼニルエテニルチオ）　−６−（ｆＲ，１＝　１−ホ
ルミルオキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビアクロ
（３，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルゼン酸ナト
リウム ／ ０ＨＯ （Ｃ１２） エステル（ｅｌｌ）（２０１’＋９）を実施例２ｂに記
載した方法により水添分解した。炭酸水素ナトリウム（
５ｑ）’を用いて仕上げることにより、表題化合物（、
Ｃ１２）の水溶液を得た。λｍａｘ、（Ｈ２Ｏ）３１８
ｎｍ。

実施例４ （５Ｒ，ｆｉ８）−３−［（Ｚ）−２−ペンジルアミノ
力ルゼニルエテニルチオ）−ｆｉ−（ＣＥＬ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ［３
，２，０］］ヘプトー２−エンー２−カルボン酸ナトリ
ウ ム３ Ｈ ００２Ｎａ＋ （Ｃ１３） 蟻酸エステル（Ｃ１２）の水溶液（１０ゴ中４５Ｒｇ）
’ｔｏ、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ９に調
整した。溶液をｐＨ９で室温で２時間保持し、次いでｐ
Ｉ−Ｉ　ｉ　８゜５まで低下させた。次いで、溶液を５
０℃で１６時間保持し、次いで更に１５分間ｐＴＩを９
に調整した。ｈ、ｐ。１゜Ｃ０（ｐＨ４゜７の燐酸アン
モニウム緩衝液中２０％アセトニトリル）は蟻酸エステ
ルの加水分解が実質的に完結していることを示した。次
いで、溶液を０．１　Ｎ　ＨＯｔ水溶液でｐＨ７に中和
し、５−の容積まで濃縮し、次いで山旧ｏｎ　１−ＩＰ
　２０のカラムに付した。４０％エタノール−水で溶離
することにより表題す）　ＩＪウム塩（Ｃ１３）の溶液
を得た。λ＋ｎａｘ４Ｈ２０）　　３２２ｎａｈ実施例
５ａ ２−カルノセモイルエテニルチオアセテート（Ｃ１４）
及び（ｅ　１５） ＨＯ＝　０　０ＯＮＨ２＋ＯＨ３００Ｓ　Ｈ−＋ＯＨ３
ＣＯＳ　　　　０ＯＮＨ２十（Ｃ１５） 乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ’）　（５１１１／
）　中のプロピオ−ルアミド（６４０ｑ）を炭酸カリウ
ム（１３，８■）及びチオール酢酸（７０５１ｎ？）で
、冷却しながら、処理した。３０分後、ｔ。１．ｃ。分
析（酢酸エチル）は出発物質の消失を示した。温液を酢
酸エチル（５ｏ　ｍｉ　）で希釈し、食塩水（３×５０
　ｍｌ　）で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を除去す
ることにより褐色半固体生成物を得た。このものをシリ
カゲル６０　（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　７７２９　：　２
３０−４００　ＡＳＴＭ）のクロマトグラフィーにかけ
、酢酸エチル−ヘキサン１：ｌで溶離し座。最初の生成
物をエーテルで粉末化することにより、Ｚ−２−カルノ
々モイルエチニルチオアセテート（ｅ　１４）を無色固
体として得た。２０７＃ｖ（１５％）。

νｍａｘ、（ＯＨＯｌｚ）　３５２５　、３４１０　、
１７０５．１６８０、及び１５９０　ｃｍ　’　、δ（
ｄ６−アセトン）　２．４３（３Ｈ，ｓ　、　０Ｈｓ０
０）、６．２９　（１１（、ｄ　、　ＪＩＯＨｚ：００
０Ｔ（＝）、７．５５　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｉ　Ｊ　Ｉ　Ｑ
Ｉ（ｚ：＝第二酸分子ｄ　Ｅ　−２−カルノ々モイルエ
デニルチオアセテー）　（ｅ　１’　５　）であり、固
体して単離した。

１３０■（１０％）。

Ｐｍａｘ。３５２５，３４１０，１７１０．１６８０及
び１５９０　ｃｍ−’δ（ｄ６−アセトン）　２．４７
（３）（、ｓ　、０旦３００−）、６−３５　（ＩＨ，
ｄ　、Ｊ１６Ｈｚ　；−ｃｏｃｒｔ＝＝ｔ　、７−９４
　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｌＪ　１６　Ｈｚ；＝ＯＨ８−）、　
〜６．１−７．５　（２Ｈ、ｖ　、広いｓ　、　ＮＨ２
）。

―■−雫■１−閘−−号 実施例５ｂ ｐ−ニトロベンジル３’−［：　Ｅ　−２−カルノ々モ
イルエテ＝ルチオ］　−６−（１−ｐ−”’＝−ト・ベ
ンジルオキシカル♂ニルオキシエチル〕−７−オキノー
１−アザビシクロ〔３，２゜Ｏ〕ヘット−２−エン−２
−６ カル日？キシレート（ｅ１７） ００□ＰＮＢ （ｅ１６） ″ジオキサン（３−）中のｍ＝２−カルノ々モイルエチ
ニルチオアセテートＣｅ１５）＜’２３ｍＷ）’ｔｏ。

１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（：３゜２−）で処理した
。周囲温度で１５分後、ジオキサンを真空下で除去し、
更に水（３−ンを加えた。

この溶液全ｐ−−！−ｆロペンジル３−〔ピリミジン−
２−イルスルフィニルＪ−６−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕−７フ ーオキソー１−アザビシクロ（３，２，０）ヘット−２
−エン−２−カル？キシレー）　（ｅ　１６　）（１０
０〜）のジクロルメタン（６−）中溶液に０℃で添加し
た。セチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（１
■）を添加し、混合物を激しく攪拌した。約１２時間後
、ｔ　＊　ｌ　、ｃ−分析（酢酸エチル：エタノール９
：１）は反応が完結まで進行したこと金示した。混合物
をジクロルメタンで希釈し、有機Ｉ＠を分離し、乾燥さ
せ、溶媒を除去し、エーテルで粉末化することにより、
帯黄白色固体を得た。

シリカゲルｆｉＱ　（ＭｅｒｃｋＡ、ｒｔ、７７２９　
：２３０−４００　ＡＳＴＭ）のクロマトグラフィーに
かけ、酢酸エチル：ヘキサン３；１で溶離することによ
りｐ−ニトロベンジル３−［Ｅ−２−カルノ々モイルエ
チニルチオ］−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシク
ロ〔３，２゜０〕ヘプト−２−エン−２−力ルポキシレ
ート（ｅ１７）（１５＃ｖ、１５％）を白色固体として
得た。

ｍａｘ。（ＯＨＯＩｇ）’、１７９０，１７４５．１ｆ
ｉ９０（ｂ）、１ｆｉ１０，１５９０，１５６０．１５
２５及び１３５０ｃｍ’；δ（ｄｆｉ−アセトン）、１
．４５（３１１、ｄ　　、　　Ｊ　ｆｉＨｚＦＯＩ１３
）＋３．４８　　（１［（、ｄｄ。

Ｊ８　．１８）Ｔｚ；０４−）１）、３．５９（ＩＨ，
ｄｄ。

ＪＩＯ，’１８１−１ｚ：０４−ｆＩ）、３．８３（１
目４．ｄｄ。

Ｊ３　　、　６１１ｚ；０ｆｉ−Ｈ）、　　４−４５（
ＩＨ，ｍ、０５　　　ｔｌ）、５．２２（ＩＨ，ｄｔ、
Ｊ７．１４Ｈｚ：Ｃ）　８−　Ｈ）　　、　　５．３５
　　（２１（、８、−０００，０Ｈ２Ｐｈ）。

５．５．５　　＜　　２　＋ｉ　　、　　Ａ、Ｂｑ、、
−００２０）１２Ｐｈ）’、６．３　８　’＜　　ＩＨ
。

ｄ　、　Ｊ　１７　Ｈｚ；＝ＯＨ，０ＯＮＨ２）　、　
６．４６　（１１１、広いｓ　、　−Ｎｉｌ　−）、　
７．００　（Ｉ　Ｈ、広いｓ、−ＮＨ−）＋及び７．７
８　（４Ｈ、ｄ　、　Ｊ　９夏Ｉｚ；芳香族−１１）。

８．２５及び訊２６　（４Ｈ、ｄ　、　Ｊ９Ｌ］ｚ；芳
香族−Ｈ）。

実施例５ｃ ３−　ＣＥ−２−カルノ々モイルエチニルチオ〕−６−
〔１−ヒトｐキシエチル〕−７−オキンー１−アザビシ
クロ〔３゜２．０〕ヘプト−２−エン−２−力ルづ２ン
酸ナトリウム（ｅ１９） ００、ＰＮＢ （ｅ１７） （ｅ１９） ５０チジオキサン水溶液（４−）中に懸濁させた１０％
パラジウム／木炭触媒（１５岬）を２０分間予め水添分
解した１次いで、これにＰ−二）ロペンジル３−（Ｅ−
２−カルバモイルエチニルチオ）−６−［１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルｌニルオキシエチル〕−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［３，２，０）ヘプト−２−エン
−２−カルボキシレート（ｅ　１７　）　（！　１　’
Ｗ　）の５０チジ第キサン水溶液（６−）中溶液を添加
した。２１時間水添分解した後、炭酸水素ナトリウム（
１，５■）の水溶液（ｌ−）を添加した。ジオキサンを
真空下で除去し、水性相を酢酸エチルで抽出した。水溶
液は３．７５〜（６５チ）の３−（Ｅ−２−カルバモイ
ルエチニルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル〕−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３，２゜０］ヘプト−２
−エン−２−カルダン酸ナトリウム（ｅ１９）を含有し
ていることを示した。λｍａ　ｘ。

（ｌｈｒ））：３１６　ｎｍ。

実施例６ａ ｐ−ニトロベンジル３−（Ｚ−２−カルバモイルエチニ
ルチオ キシレート （ｅｌｆｉ） ０００、ＰＮＢ （ｅ１８） ジオキサン（３−）中のＺ−２−カルノ々モイルエチニ
ルチオアセテート（ｅ１４）（２３〜）を０．１Ｍ＊酸
化す）　ＩＪウム水溶液（３，２ｍｅ）で処理した。周
囲温度で３０分後、ジオキサンを真空下で除去し、史に
３Ｈの＊全添加した。

この溶＃をｐ−ニトロベンジル−３−〔ピリジノー２−
イルスルフィニル）−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルｌニルオキシエチル〕−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ［３，２，０］］ヘットー２−エンー２−カル
ゼキシレー（ｅ１６）。

（１００Ｒ？）のジクロルメタン（６−）中溶液に０℃
で添加した。セチルジメチルベンジルアンモニウムクロ
リド（１■）を添加した。０℃で３０分間、次いで周囲
温度で１２時間激しく攪拌した後、Ｉ　ｍ　ｌ　−Ｃ８
分析（酢酸エチル）ｔ１反応の完結を示【７た。相分配
をし、水性相をジクロルメタンで抽出し六〇有機相を仕
せ、乾燥させ、溶媒を除去した。シリカゲル６０　（Ｍ
ｅｒｃｋ　Ａｒ１．７７２９　；　２３０−４００　Ａ
８ＴＭ）のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶
離することにより黄色固体を得、このものをアセトン／
エーテルで粉末化することにより白色固体ｆｉ−得たが
、これはｐ−ニトロベンジル３−［Ｚ−２−カルバモイ
ルエチニルチオ］−６−［１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルｌニルオキシエチル］−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘゾトー２−エン−２−カル〆キ
シレ−）　（ｅ　１８　）　（１５ｑ、　１５％〕であ
ることが分った。

νｍａｘ、　　１　７　９　５　　、　　１　７　４　
５　　、　　１　６　９　０　　（ｂ　　）　　　。

１６０５　、１５９０　、１５６０　、１５２５及び１
３５０　ｃｍ−’：δ（ｄ　６−　ＤＭ８０）１．３６
　Ｃ３Ｈ。

ｄ　、　Ｊ　７Ｈｚニー０Ｈａ）、　３．４１−３．６
２　（ｍ　、２０Ｈ−Ｉｔ　１１２０によりマスキング
）　、　３．８９　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ３　、６１１ｚ；０Ｒ−Ｈ）　、　４．２９　（１）
１　、ｍ、０５−Ｈ）　５．００　（１１，Ｔ　、五重
線、　Ｊ　ｆｓ　Ｈｚ；０８−）（）。

５．：３　３　　（２Ｈ、ｓ　　、　　−０００２０Ｈ
２Ｐｂ）、５．４　４　　（２Ｈ＋　　ＡＩ：ｌｑ　、
−００２０）−１２Ｐｈ　Ｌ　６．５８　　（１ｔ（＋
　　ｄ　　、Ｊ　　１　０Ｈｚ　：　＝ＯＨＯＯ）　、
　７．ｆｉ　５及び７．７６（４Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ：芳
香族−ＩＩ）、７．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ、１０Ｈｚニー
８０１（＝）、　　８．２４　（４Ｈ、ｄ　、　Ｊ　９
Ｈｚ：芳香族−ｌ（）。

実施例６ｂ ３　　［Ｚ　−２−カルノ々モイルエチニルチオ〕−６
−〔ｌ−ヒドロキシエチル〕　７−オキソ−ｔ−アザビ
シクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸ナトリウム（ｅ　２０　） （ｅ１８） ４ Ｈ （ｅ２０） ５０％ジオキリ゛ン水溶液（４−）のｌＯチノぞラジウ
ム／木炭触媒（１０１１１９）’ｔ−２０分間予め水添
分解した。これにｐ−ニトロベンジル３−（Ｚ−２−カ
ルノ々モイルエチニルチオ）−ｆｉ−［１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキ７カルーニルオキ７エチル〕−７−オキソ
−１−アザビンクロ（３，２，０）ヘゾトー・２−エン
−２−カルゼキシレート（ｅ１８＋（ＩＯ＃ｖ）の５０
％ジオキサン水溶液（１０ｄ）中法液ｔ−１ｍ前した。

２１時間水冷分解俊、炭酸水素ナトリウム（１，４ｑ）
の水浴液（１−）を添加した。ジオキサン會氏空下で除
去した。水溶液を　　、酢酸エチルで抽出す“ることに
より３．５Ｗ（６７９６）＋７）３−［Ｚ−２−カルノ
々モイルエチニルチオ〕−６−〔１−ヒドロキシエチル
〕−７−オキノー１５ 一アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−２−
カルゼン酸ナトリウム（ｅ　２０　）ｔ”含有する水溶
液を得た。λｍａｘ、（Ｈｚ０）　３３８　ｎｍ。

実施例７ａ ７、−３−アセチルチオプロシー２−エン酸ジオキサン
（１００ｍ／）中でプロピオール酸（１０η）を０℃で
０．１　Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４２ｒＲ１）で
処理した。５分後、チオール酢酸（１０，９ｔ　）を添
加した。３時間後、ジオキサンを除去し、水性相を酢酸
エチル（３Ｘ１００Ｉｌ！７りで抽出した。有機相を会
せ、乾燥させ、溶媒を真空下で除去することにより粗製
薄黄色生成物を得た。シリカゲル６０　（Ｍｅｒｃｋ入
ｒｔ、７７２９：＜２３０　ＡＳＴＭ）のクロマトグラ
フィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン７：１０で溶離し
、次いで、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することに
よりＺ−３−アセチルチオプロシー２−エン酸、５．９
８ｆ（２９チ）を得た。

νｍａｘ、（０）（ＯＬｓ）３０３０　（ｖ、ｂ、）、
１７１０　、１ｆｉ９０及び１５９５　ｃｍ’−’：δ
（（３ＤＯＩｍ）　２．５３　（３Ｈ、ｓ　。

Ｏｋ１＠００８−）、　　６．１　７　　（Ｉ　Ｈ、ｄ
　　、　　Ｊ　　１０１１ｚ：　−＋３００１Ｅ＝）、
　８．００　（１１（、ｄ　　、　　Ｊ　　１　０１（
ｚ；−８０Ｈ＝）。

１１゜ｔ’ｔ（ｔｔｔ、広いｓ　、　−０Ｈ）。

′Ｉ施何例７ ｂ−メｆルカルｄモイルエチニルチオアセテートｚ−３
−アセチルチオゾロブー２−エン酸（５００岬ンを乾燥
ベンゼン（４０ｍ６）に溶解し、塩化オキサリル（８７
０〜）で、室温で４８時間処理した。溶媒金除去し、乾
燥ジクロルメタン（１０ｍｇ）に代えた。溶液ｔ−ｏ℃
に冷却し、無水メチルアミン（２，１７ｆ　）の乾燥ジ
クロルメタン（２５ｎｒｌ　）中溶液１．２２−の滴下
により、次いでトリエチルアミンＣ０−４７６ｍ１）の
添加により処理した。３０分後、ｔ、１．ｃ。分析は２
柚の生成物の存在を示した。

これらはシリカゲル６０　（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔｓ　７
７２９　；＜　２３０　ＡＳＴＭ）のクロマトグラフィ
ーにかけ、酢酸エナル：ヘキサン１：ｌで溶離すること
に分離した。

Ｚ−（Ｎ−メチル力ルパモイルンエテニルチオアセテー
トが白色固体、３５６■（６５％）として先ず溶出され
、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。融点１
０ｆｉ−１１４℃。

νｍａｘ、（ＯＨＯＩｎ）３４５０　、３３２５　（ｂ
）　、１７００．１６４０，１ｆｉＯＯ（ｍ）及び１５
２０　ｃｍ−”　；δ（Ｃ１）Ｏｌｇ）　２．４６　（
３Ｈ、ｓ　、　０Ｈｓ００−）３．９４（３Ｈ，ｄ　、
　Ｊ５）（ｚ；−ＮＯＨｓ）　、　６．１５　（ＩＨ。

ｄ　、Ｊ　１０　Ｈｚ　；　０ＯＯＨ＝）　ｓ　６．３
７　（Ｉ　Ｈ、広いＳ第二の成分はＥ−（Ｎ−メチルカ
ルノ々モイル）エチニルチオアセテートであり、白色固
体、７’０■（１３％）として溶出され、これを酢酸エ
チルから再結晶した。融点１５ｆｉ−１ｆｉＯ℃。

νｍａｘ、（ＯＨＯｌｇ）３４５０　、３３７５　（ｖ
、ｂ、）１７１０゜１ｆｉ６，０．１５９５　１３２０
ｃｍ−１：δ（ＱＤＯｌｇ）２．４２（３Ｈ淘）１３０
０−）、２．９５　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ５　Ｈｚ　；−
ＮＯＨｓ）　、　５−７０　（Ｉ　Ｈ、広いａ、−ＮＨ
−）。

６．１７　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　１６Ｈｚ：０００Ｈ＝
ン、？、９．７（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ　１　ｆｉ　Ｈｚ
；−８０ｆ讐＝）。

実施例７Ｃ ｐ−ニトロベンジル３−（Ｅ−２−（Ｎ−メチル８ カルボニル）エチニルチオ）−ｆｉ−［１−ｐ−二トロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−７−オキソ
−１−アザビシクロ［３，２，０］］ヘプトー２−エン
ーカルｊンキシレー ト、Ｐ−（Ｎ　−メチルカルノ々モイル）エチニルチオ
アセテート（３６η）全ジオキサン（４−）に溶解し、
０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４，Ｌｍ／）で処理
した。１５分後、ジオキサンを真空下で除去することに
よりｇ−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチニルチオール
酸ナトリウムの黄色水溶液を得た。

１１、ｐ−ニトロベンジル−３−４ピリミジン−２−イ
ルスルフィニル）−６−［１−ｐ−二トロベンジル力ル
ポニルオキシエチル〕−７−オギンー１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルホキシレー
１−　（１２８■）１ｔジクロルメタン（８ｍｌ　）で
０℃に冷却した。セチルジメチルベンジルアンモニウム
クロリド（１〜）ヲ、次いで先に調製したチオール酸す
）　ＩＪウム全、強攪拌下に添加した。有機相を合せ、
乾燥させ、溶媒を９ 除去した。シリカゲル６．０　（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ、
　７７２９；＜２３０ＡＳＴＭ）の・カラムクロマトグ
ラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離することにより黄色
泡状物質を得た。エーテルで粉末化することにより表題
化合物金薄政色固体として得た。５２〜（４１％）。

νｍａｘ、（ＯＨＯＩｇ）３４５．０　（ｗ　）　、　
１７９０．−１７５０．１７０５（Ｗ）、１６ｒｉＯ，
１ｆｉｌＯ（ｗ）。

１５９０．１５６０　、ｊ５２５．１．３８０及び１３
５０ｃｍ−’：λｍａｘ４エタ１ノール）　２６２　ｎ
ｍ　（ε、２４゜５７０　）　、　３３１　ｎｍ（ε、
２４，８４０）；δ（ＯＤＯＩｇ）、１−４　’１　（
３Ｈ、ｄ　、、Ｊ　７　Ｈ，、ｚ；　　０Ｈ３）。

２、．９０　（：３．ｌＩ、　ｄ　、　Ｊ　５　Ｈｚ；
０．０Ｎ−ＯＨｓ）、３−２２（Ｉ　Ｈ、ｄｄ、Ｊ８，
１８Ｈｚ；、０４−１−Ｔ　）　３．ｊ、４　（ＩＨ、
ｄｄ、Ｊ３，８Ｈｚ；０６＝）ＴＪ、　３−４８　（Ｉ
　Ｈ、ｄｄ。

Ｊｌｏ、１８Ｈｚ；０４　　Ｈ）、４−３２（ＬＨ，ｍ
。

０５、Ｈ）５．１８．（ＩＨ、ｍ　、　０．８−Ｈ）、
５．２６（２［（、ｓ　、　−００２０Ｈ２Ｐｈ）、　
５．３９　（２Ｈ、ＡＢｑ、：Ｊ：１４　Ｈｚ；−００
０２０Ｈ２Ｐｈ）、　ｆｉ、１０　（Ｉ　Ｈ、ｄ　。

Ｊ　１５　Ｈｚ；−８ＯＨ＝ン、７．５６　ａｎｄ　７
．６４　（４Ｈ。

２ｄ、Ｊ９ｆ（ｚ：芳香族−Ｉ−Ｉ　）　、　７．ｆｉ
　５　（Ｉ　Ｈ、ｄ、Ｊｌ　５　Ｈｚ；−ＮＯＯＯ且＝
）　、　８；２２及び８．２６　（４Ｈ，２ｄ、Ｊ９Ｈ
ｚ；芳香族−１（ン；ｍ／ｅ４２９（５）及び３ｆｉｌ
（８％）。

実施例７ｄ ３−（Ｅ−２（Ｎ−メチルカルノ々モイル）エチニルチ
オ）−ｆｉ−［，１−ヒドロキシエチル〕・−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸ナトリウム ５０　％ジオキサン水溶液（４−）中の懸濁液として１
０％ノぐラジウム／木炭触媒・（１５η）全２０分間予
め水添分解した。これに、５０％ジオキサン水ｔｉ液（
ｆｉ　ｍｌ　）中のｐ−ニトロベンジル３−［Ｅ−２−
（Ｎ−メチルカルノ々モイルンエテニルチオ）−６−［
：ｐ−ニトロベンジルオキシカルゼニルオキシエチル〕
−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０）ヘプト
−２−エン−２−カルボキシレート（１５■）を添加し
た。全混合物を２．５時間水添分解した。次いで、炭酸
水木ナトリウム（２，０１＋η）の水溶液（’１ｍ／）
’に添加した。混合物をセライトで濾過し、ジオキサン
を真空下で蒸発させた。水溶液を酢酸エチル（３Ｘ　２
０　ｍｌ　）で抽出することにより６．８５１Ｗ　（８
６％）の表題化合物を含有する水溶液を得た。λｍａｘ
、　（Ｎ２０　）　３１８ｎｍ。

実施例８ａ ｐ−ニトロベンジル３−（Ｅ−２−（’Ｎ−了セチルー
Ｎ−メチルカルノ々モイル）エチニルチオ〕−ｆｉ−（
１−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル
〕−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０〕〕ヘ
ゾトー２−エンー２−カルボキシレー ト、ジオキサン（３−ン中のＺ−（Ｎ−メチルカルノ々
モイル）エチニルチオアセテ−）　（２５，４１”ｆ）
ｔ”ｏ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３，２ｍ／）で
処理した。１５分後、ジオキサンを除去することにより
黄色水溶液を得た。

Ｂ、ｐ−ニトロベンジル−赫−〔ピリジン−２−イルス
ルフィニル〕＝６−（１−ｐ−二トロペンジノ□レオキ
シカルゼニルオキシエチル〕−７−オ２ キン−１−アザビシクロ［３，２，（１）ヘプト−２−
エン−２−カルポキシレー）（１００１ダ）ビシクロ）
Ｗタン（６耐）中で０℃に冷却しに０セチルジメチルペ
ンジルアンモニウムクロリｐ＜、ｔ’ｖ）を添加した。

次いで、先に調製Ｉ７に水溶＃を添加した。

混合物を室温で２時間強攪拌しｋ。ｔ、１．ｃ、（酢酸
エチル）分析は反応の完結及び１種の主生成物の生成を
示した。有機相を分離し、水性相全ジクロルメタンで抽
出した。抽出物を合せ、乾燥させ、溶媒を有機相から除
去することにより、黄色ガム状物質を傅に０このものを
シリカゲル６０　（Ｍｅ−ｒｃｋ　Ａｒｔ、７７２９　
；　＜　２３０　ＡＳＴＭ）のカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン、７：１０で溶離した
。表題化合物がエーテルで粉末化後、薄黄色固体として
得られた。収皺３０會〜（３０％）、融点１３９−１４
０℃（酢酸エチル／ヘキサンか虻））。

νｍａｘ、（ＯＨＯ１３）１７９０　、１７３０　、１
７１０　。

１６１０（ｗ）、１５５５．１５２５及び１４８０３ Ｃ１ｎ−１＋、λｍａｘ、（エタノール）　２６０　ｎ
ｍ（ｇ　、２０゜５５０　　）＝３４　３ｎｍ（ε　、
２０，３８０）；　　δ（ＯＤｏ　　１３　　）　　　
１−５　０　　（３Ｈ、ｄ　　　、　Ｊ　７　　’Ｈｚ
　；ｃ−ｃｕａ　　）　＋２．４　２　　（３）Ｉ　、
ｓ　　、０ＯＮＯＨｉ）’、３．２６　　（３ｔ（、ｓ
。

−０ＯＯＨ３及びＩ　Ｈ、ｍ　、　０４−　Ｈ）　、　
３．４４−３．５４（２Ｈ，ｍ、０４−Ｈ及び０ｆｉ−
Ｈ）。

４．３３（１１（、ｍ、、０５−Ｈ：Ｊｓ−ａｌ’３．
１３［（ｚ）。

５．１　８（１ｔｌ　　、　　ｍ　　、　　Ｏ’８　　
　Ｈ；　　Ｊ　ｓ　−ｓ　　７．８　０　Ｈｒ）。

５．２７　　（２Ｈ、ｓ　　、−〇〇２０Ｈ２Ｐｈ）、
５．４０　　（２）（。

ＡＢ　ｑ　＊　Ｊ　１　３　Ｈｚ　；　　０００２０　
Ｎ２　Ｐ　ｈ　）　、ｈ　、９　４　　（１■ｌ、ｄ、
　Ｊ　１４．９１］ｚ；−８ＯＨ＝）、　　７．５６及
び７．ｆｉ　５　（４Ｈ＋　２ｄ　＋　Ｊ　９　Ｈｚ　
；芳合朕−Ｈ）　、　７．８０　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　、
Ｔ　１４−９　Ｈｚ、；−ＮＯＯＯＨ＝ン、８．２４及
び８．２６（４１（，２ｄ、Ｊ９Ｈｚ；芳香族−１１）
　；　ｍ　／　Ｃ４０４（５）　、　３３１　（３）及
び：２８５　（１７％）；実験値：０，５４．３２；Ｔ
ｌ、４．４５；Ｎ、８゜４０；０．３０　ＨＨＩ　Ｎ４
０１２．８の理論値：　Ｕ　＊　５３．８９　；　Ｉｔ
　。

４．２　２　　；　　Ｎ　　、　　８．３　８　　％　
。

実施例８ｂ ３−［Ｅ−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルカルノ々モ
イル）エチニルチオ］　−６−［ｔ−ヒドロキシエチル
〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３゜２．０〕ヘゾ
トー２−エン−２−カルボン酸ナトリウム ５０％ジオキサン水溶液（４−）中に懸濁した１０チパ
ラジウム／木炭触媒（１５ＩＩｖ）を２０分間予め水添
分解した。ｐ−ニトロベンジル３−（ｇ−２−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−メチルカルノ々モイル）エチニルチオ］−
ｆｉ−［１−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニルオキ
シエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，
０］］ヘプトー２−エンー２−カル？キシレート１５１
１９３のジオキサン水溶ｍ（６ｍｔ）中溶液を添加し、
全混合物を更に２．５時間水添分解した。炭酸水素す）
　ＩＪウム（２＋ｖ）ｔｌ−添加し、混合物をセライト
で濾過した。

ジオキサンを除去し、水溶液を酢酸エチル（２×２０−
）で抽出することにより９，７〜の表題化合物（６５％
）を含有する溶液を得た。λｍａｘ、（Ｎ２０）３４０
　ｎｍ； 実施例９ａ Ｚ−（Ｎ−２−ブロムエチルカル／々モイル）エチニル
チオアセテート 乾燥ベンゼン（８０＋ｎり中の３−アセチルチオプロプ
−２−エン酸（１ｆ）を塩化オキサリル（１２００μｔ
）で室温で２４時間処理した、溶媒を除去し、乾燥ジク
ロルメタン（１０ｄ）に代え、溶液を０℃に冷却した。

これに２−ブロムエチルアミン臭化水素酸塩（１，４０
４ｆ　）のジクロルメタン（１０ｍｇ）中溶液、次いで
トリエチルアミン（１，９０４ゴ）を添加した。１５分
後、溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した
。固体の粗製生成物を酢酸二チル／ヘギサンから再結晶
することにより純粋なＺ　−（Ｎ　−２−プロムエチル
カルノ々モイルンエテニルチオアセテートヲ得た。

１．０８７　ｆ　（ｆｉ　３％）、融点１０２．５−１
０４℃。

νｍａｘ、（ＯＨＯｌｎ）３４．４０　（ｗ　）　、　
１７０５．１ｆｉ６５（ｍ、ｗ、）及び１５．０　ｃｍ
−１、；δ（ＯＤＯＩｇ）　２．４６（３Ｈ、ｓ　、　
（１！！Ｊ＋００８−）　、３．６７　（４Ｈ＃　ｍ　
、−（ＯＨ２）鵞）、６．０５（２Ｈ，ｄ、ＪｌｏＨｚ
；−０００Ｈ＝。

広いＳ　、−ＮＱ−）、７．７０　（１１１、ｄ’、　
Ｊ　１０１１ｚ；　６ Ｎ　０２　Ｓ　Ｂ　ｒの理論１＋ｉ　：　２５０．９　
ｆｉ　１３　；　２１１（１８）、２１０（１５）、２
　　嘲１９　　（１８）　　、　　２０８（１３）、１
７２（９）、１３０（６５）及び１２８　（３０ダｂ　
）　；　−ノ５−ｊν墾ぎイ１自　：　　０　　、　３
　４．０　　ｆｉ　　；　　Ｈ、４，０７；　　Ｎ　　
。

５−５　１　　；　　８　　、　１　３．０　４　　；
　　Ｌ（ｒ、　　３　１．７　４　　：Ｃ７ｋｌＨ６Ｂ
　ｒ　ＮＯ２Ｓの理論値：　ｃ　、　３３．３４　；　
ＩＩ　、　４．００　；Ｎ　　、　　５．５　６　　；
　　８　　、　１　２．７　２　　；　　Ｂｒ、　　３
　１．６９　％　　。

実施例９ｃ Ｅ−（Ｎ−２−ブロムエチルカルノセモイル）エチニル
チオアセテート 乾燥ベンゼン（ｌ　Ｏｎ／）中のＺ−（Ｎ−２−プロム
エチルカルノ々モイル）エチニルチオアセテ−）（２０
０ｑＬ　及び５チノゼラジウム／アルミナ（２０〃り）
の懸濁液を約２時間還流加熱した。ｔ。

１、ｃ０分析は未変化出発物質と共ＶＣＣ新生物物存在
を示した。溶液を放冷し、セライトで濾過した。

溶媒除去後、得られた残渣をシリカゲル６０（Ｍｅｒｃ
ｋ　Ａｒｔ、　７７２９　；　＜　２３０　ＡＳＴＭ）
のりＣｌマドグラフィ＝ＶＣかけ、酪酸エテル：ヘキザ
ン１：１７ で溶離した。溶出した最初の化合物は白色結晶固体（４
７％）として得られた回収された出発物質であった。生
成物は第二成分であり、表題のトランス異性体（４５ｑ
、２３％）であることが分った。

νｍａｘ、（ＯＨＯＩｇ）３４３０　、１７１０　、１
　ｆｉ６０　＊１５９５及び１５１０　ｃｍ−’：δ（
ＯＤＯＩｓ）２．４３（３Ｈ，ｓ　　、０Ｈ３００）、
３．３７−３．９５　　（４Ｈ。

ｎｌ＊　　−（ＯＨ２）２　）、６．２０　　（ＩＨ，
ｄ　　、Ｊ　　１６Ｈｚ；−０００）１＝）　、　６．
５６　（Ｉ　Ｈ、広い、ｓ、−ＮＨ−）。

８−０２　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ　１　ｆｉｌｆｚ；−
８ＯＨ＝）。

エチルカルバモイル）エテニルチ、ｔ）−６−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−７
−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０）へ：ｆ）−
２−エン−２−カルゼキシレートＡ、　　１ｉｉ−（Ｎ
−２−’７’ロムエチルカルノ々モイル）エチニルチオ
アセテート（３ｏｑ）ｉジオキサン（３−）中で０．１
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３，７７−）で室温で１０
分１ｆｔｌ処理した。ジオキサンを真空下で蒸発させる
ことにより黄色水溶液を得た。

Ｂ、ｐ−ニトロベンジル−３−（ピｌＪミジンー２−イ
ルスルフィニル）−ｆｉ−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル）、　−７−オキソ−１−
アザビシクロ［３，２，０］］ヘプトー２−エンー２−
カルボキシレート１２０１１９）をジクロルメタン（８
ｍ）及びセシルジメチルペンジルアンモニウムクロリド
（２ｑ）中で０℃に冷却した。Ａからの水溶液をこれに
添加し、混合物を室温で３時間強攪拌した。

相を分離し、有機相を水洗した。合せた水性相をジクロ
ルメタン（１０ｍＪ）で抽出した。合せた有機相を乾燥
させ、溶媒を除去した。シリカゲル６０　（Ｍｅｒｃｋ
　Ａｒｔ、　７７２９　；　＜　２３０　ＡＳＴＭ）ク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離することに
より表題化付物を最終的に、薄黄色固体、３６ｍｇ（２
７％ンとして得た。

νｍａｘ、（ＯＨＯ皿ａ）３　３　８　０　　（ｗ、ｂ
Ｈ７９０，１７５０゜１７０５（ｗ）、１６４５，１６
１０．１５２５（、ｓ　）、１４’４５．１３８５及び
１３５０ｃｍ’：λ＋ｎａｘ、（Ｏ）（３ＵＮ）　２６
４　ｎｍ（ε、　２７　、６５　（１）　。

３３１　曲１（ε　、２６．５７０）：　　δ（ＣＩ）
ＯＩｓ　）　１．４９（３Ｈ、ｄ　　　ｌ　Ｊ　　７　
　Ｈｚ　：　　　ＯＨｓ　）　　＋　　Ｌ　１　９　　
（Ｉ　　Ｈ＊　　ｄ　　ｄ、Ｊ８．５．１８Ｈｚ；０４
−Ｈ）、３−４２（１１−１゜ｄｄ、Ｊ　　Ｉ　０，１
８Ｈｚ；０４　　　Ｈ）、３．４３（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ３　．８Ｈｚ；０６−）１）、３−９ｆｉ　　
（２１１，ｔ　　。

Ｊ９．５１（ｚ；−０Ｈ２）、４．２９　　（３Ｈ、ｌ
　　、Ｊ９．５Ｈｚ　；　　０Ｈ２−及びｍ、０５−Ｈ
）、５．１７（ＩＨ。

ｍ　　、　　０８　−１（）　　＋　　５．２　７　　
（２Ｈ、ｓ　　、　　−００２０Ｈ２Ｐｈ）、５．４　
０　　（２Ｈ、ＡＢｑ、Ｊ　１４Ｈｚ　；　−０００２
０１−１２Ｐｈ）、　　ｆｉ、３　６　　（Ｉ　　Ｈ、
ｄ　　、　　Ｊ　　１　５．７１１ｚ：　−８ＯＨ＝ン
。

７．２９　　（Ｉ　　Ｈ、ｄ　　、Ｊ　　１　５．７Ｈ
ｚ：＝ＯＨＯＯＮ−島７．５６及び７．６４　（４Ｈ，
２ｄ　、Ｊ　９　Ｈｚ　；芳香族−ｌ（）　、　８．２
２及び８．２５　（４）１　、２　ｄ　、Ｊ９Ｈｚ；芳
香族−Ｈ）。

実施例９ｂ ３−（１６−２−（Ｎ　−２−プロ入玉チルカルノ々モ
イル）エチニルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル〕
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘゾト
ー２−エン−２−カルボン酸ナトリウム５０％ジオキサ
ン水溶液（４−）中懸濁液として１０％・ぞラジウム／
木炭（１０〜）を２０分間水添分解しに０これにｐ−ニ
トロベンジル３−［Ｅ−２−ＣＩ’ｍ−２−’ニア”ロ
ムエチルカルノ々モイル）エチニルチオ）−６−［１−
ｐ−二トロペンジルオキシカル７３？ニルオキシエチル
〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０、］］
ヘゾトー２−エンー２−カルボキシレート１０〜ンの５
（ｌジオキザン水溶液（８ｄ）中溶液金株加し、混合物
を３時間水６５分解１．た。０．１Ｍ炭炭酸水ナナトリ
ウム水溶液１４３））を添加し、反応混合物をセライト
で濾過した。ジオキサンを真空下で除去し、水溶液を酢
酸エチルで抽出した（　３　Ｘ　２０　ｎｌ　）。

水溶液は３．４７１１ｆ（６１％）の六組化合物を含有
していた。λｒｎａｘ、　（Ｈ２Ｏ）　３１９　ｎｍ。

犬ｍｉ？１１０ａ ２−ｐ−ニトロペンラルオギシ力ルポニルアミノエタノ
ール ジクロルメタン（２０ｄ）中のエメノールアミン（１ｆ
　）ヲＯ℃に冷却し、トリエチルアミン（４，６ｆｉ　
ｆ　Ｊを添加した、次いで、ｐ−ニトロベンジルクロル
ホルメー）　（３，５３ｆ　）のジクロルメタン（２０
ｄ）中溶液を滴下（〜た。室温で３時間後、溶液を食塩
水で洗浄した。乾燥波、溶媒を除去することにより薄褐
色結晶固体を得た。２．１６ｒ（５５％）、融点（酢酸
エチルから）１０１．５℃νｍａｘ、（ＯＨＯＩ−３）
、　３４５０　（ｓ　）　１１７２０　＊１ｆｉｌＯ（
ｗ）、１５１５及び１３５０　ｃｍ−’：δ（ＯＤＯｈ
）２．６３　（Ｉ　Ｈ、広いｓ　、　Ｄ２０で交換。

−０Ｈ）、３．４１　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ６Ｈｚ；−０
Ｈ２Ｎ−）。

３．７５　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ　ｆｉ　Ｈｚ；−０Ｈ２
０−）、５．２３（２Ｈ、ｓ　、　−０ＨｚＰｈ）、５
．４９　（Ｉ　Ｉｆ　、広いＳ。

−ＮＨ−）７．５０及び８．２３　（４ｆ（、２ｄ　、
　Ｊ９Ｈｚ：芳香族−１１）；実験値：　０　、５０．
０６　：　Ｈ，５，１０：　Ｎ　＋　１１．５８　：　
ｃｌｏｔ１１２Ｎ！ｏｓの理論値：　０　、５０．００
　；Ｈ，，５，０４；１４　、１１．５８％・実施例１
０ｂ ２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエチル
アジド ２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルｊｚニルアミノエタ
ノール（３００■）ケ乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）中で０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（ｆ
ｉ５５１Ｙ）及び１．７Ｍアジ化水素酸のトルエン中溶
液（１，４７，−／）を添加した。ジイソプロビルアゾ
ジ力ルゼキシレート（５０５■）を添加後、反応混合物
を１０分間情押した。溶媒會真窒下でｌ＋、’１″去し
、残渣を酢酸エチルに取り、食塩水で洗浄し、乾燥させ
た。溶媒除去後、結晶性残渣ｒシリカゲル６　ｏ　（Ｍ
ｅｒｃｋ　Ａｒｔ、　７７２９　’、　＜２３０　ＡＳ
’ｌｌ’Ｍ）のクロマトグラフィーにかけ、ジクロルメ
タンで溶離することにより城陽化合物を結晶性固体とし
てｎ１３１５ｑ（９５％）、融点（酢酸エチル／ヘキサ
ンから）５７℃ シｍａｘ、（０１−１０１ｓ）３４５０　、２１１０　
（ｓ）、　１７２０（ｓ）、１６１０（ｗ）、１５１０
．１４５０及び１３５０　ｃｍ　’　：δ（ＯＤＯＩｓ
）　３−４６　（４Ｈ、広いＳ　、　−（ＯＨ２）２−
）＋　５．２３　（２Ｈ、ｓ　、　−０ｆ（２Ｐｈ）、
　５．４０　（ｌ　ＩＩ　、　ｖ　、広いｓ　、　−Ｎ
Ｈ）、　７．４９及び８．１９　（４１１、２ｄ　、　
Ｊ９Ｈｚ；芳香１−Ｈ）：実験値：　０　、４５．１４
　；Ｈ、４，１４；Ｎ、２６．６２＊　０１ｏ１１１１
　Ｎｌｌ　０４　　の理論値：　０　、４５．２８　；
　Ｈ。

４．１８　；　Ｎ　、　　２６．４１　％；　ｍ　／　
ｅ　２８３　（ＭＮ１１４”）（１５）、２６７（１５
）、２６６（ＭＨ）（１００）。

２３８（５１，２０９（４）、１９４（５）。

１８５（５５）、１５３（４４）、１５１（５ン１３６
（９４％　）　。

実施例１０Ｃ Ｚ−（Ｎ−２−ｐ−ニトロペンジルオキシ力ルゼニルオ
キシアミノエチルカルノ々モイル〕エチニルチオアセテ
ート ２−ｐ−ニトロベンジルオキシカル７１？ニルアミノエ
チルアジド（１００〜）ｋＫ燥トルエン（１０−）に溶
解し、トリフェニルホスフィン（９９＋＋ｖ）の存在下
で６５℃［７Ｊｌ］熱Ｌ７’（。ｔ、１．ｃ、分析は２
時間後出発物質の不存在を示した。溶液を放冷し、次い
で更に０℃まで冷却した。２−アセチルチオプロプ−２
−エノイルクロリ□・ド（ｆｉ２ｍｇ）のトルエン（２
ｍ／）中溶液を添加したところ、直ちに白ＩＱ　／Ｊ−
殿が生じた。１５分後、酢酸エチル（１０ｙ）４ 及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶１（１０ｄ）を添力１
１シた。有機相を分離し、食塩水で洗浄した。

仕せた水性相を酢酸エチルで抽出したつ有機相を合せ、
乾燥させ、溶媒を除去した。シリカゲル６゜（Ｍｅｒｃ
ｋ　Ａｒｔ、、７７２９　；　（２３０ＡＳＴＭ）クロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン、７：１
０で溶離し、次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶す
ることにより表題化付物３２■（２１％）（ｉ−得た。

融点１１６．５〜１１８℃。

’ｒｕａｘ、（０１１Ｃｉ１ｇ）３５００−３２００　
（ｖｂ　）　。

１７１０．１６５’５．１６１０（Ｗ）、１５９５．１
５１５及び１３５０ｃｍ’；δ（ＯＤＯ１３３２，４１
（３Ｈ，、ｓ　、　０Ｈ３００）、　３．４１　（４１
１，広いＳ。

−（０１−１２ン２　　　）　　＋　　５．１　６　　
（２Ｈ＊　　　ｓ　　　ｅ　　−ｂＨ２ｐ　ｈ　　）＋
５４３（１）ｉ　、広いｓ　、　−ＮＨＯＯｇ−ン、５
．９．６　（Ｉ　Ｈ、ｄ　。

Ｊ　１０１１ｚ；　−０００！ｉ：）　、　６．２６　
（Ｉ　Ｈ、広いｓ、−−ＮＨＯＯ−）、　７．４５及び
８．１７　（４１１、２ｄ　、Ｊ９Ｈｚ；芳香族−Ｈ，
、、）　、、、、　７．６０　（Ｌ　Ｈ、ｄ　、　Ｊｌ
ｏＨｚ；−８ｏｆ−１＝）ｍ／ｅ実験値、Ｍ　３ｆｉ７
．０８５８，０１ｓＨ１，Ｎ３０６Ｓの理論値：　３６
７．０８３７　；　３２４５ （８）、３２５（８）及び１８９（４％）実験値：　　
０　　、　４　８．０　３　　；　　Ｈ、４，６６；　
　Ｎ　　、　　１　０．９　１　　；　　Ｓ、　８．６
１　：　０１ｓＨ＋ｔＮｓＯａＳの理論値：　０　、４
９．０４；　Ｈ、４，６６；　Ｎ　　、　　１　１．４
４　　：　　Ｓ、　　８．７３俤　。

実力伽例１０ｄ ｐ−ニトロベンジル（５ａ　、　６　ＦＬ　）　−：３
−　（Ｚ〜（、Ｎ−２−ｐ　−−＝）ロペンジルオキシ
カルゼニルアミノエチルカルノ々モイル）エチニルチオ
〕−６−、（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３，２，０］］ヘットー２−
エンー２−カル？キシレー ト、　　Ｚ−（Ｎ−２−ｐ−二トロペンジルオキシ力ル
ポニルアミノエチルカルノ々モイル］エチニルチオアセ
テ−）（１４２〜）をジオキサン（７−）中で０．１　
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７，７５ｄ　）で室温で２
０分間処理した。ジオキサンを除去することにより黄色
水溶液を得た。

Ｂ、　　ｐ−ニトロベンジル（５ｔＬ　、　ｆｉ　ｆｔ
　）　−３−〔２−アセチルアミノエチルスルフィニル
〕−６−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［Ｉ　３．２．０　］］ヘゾトー
２−エンー２−カル７３ンキシレー（９０１ダ）を酢酸
エチル（５０ｄ）及びセチルジメチルペンノルアンモニ
ウムクロリド（１■）中で０　℃でＡがらの水溶液で強
攪拌下で処理した。室温で１時間後１．ｔ、ｌ。

Ｃ０分析（エタノールニクロロホルムに９）Ｈ出発物質
がないことを示した。有機相を分離し、乾燥させ、溶媒
を除去した。シリカゲル６０　（ＭｅｒｃｋＡｒ　ｔ　
、７７２９　＊　＜　２３０　ＡＳＴＭ）のクロマドグ
７フイーにかけ、エタノール：クロロホルム１：９で溶
離することにより、表題化付物を無色ガム状物質／泡状
？２Ｉ質３６１ｎｇ（２７％ンとして得た。

νｒｎａｘ。（ＯＨＯｌ、）３３７５　、１７，８０　
、１７１０　。

１６６０．１６１０（ｗ）、１５２５及び１３５０ｃｍ
’：λｍａｘ、　（エタノール）　２６７　ｎｍ、　３
２４ｎｍ。

δ（ＣＩ）Ｏ＋３）　１．４３　（３Ｈｒ　ｄ　、Ｊ　
７　Ｈｚ　：　　ＯＨａ　）。

２−９８（２ｔｌ、ｍ、−０Ｈ２）、３．１８（ＬＨ，
ｄｄ、、Ｔｌ　１．１８ｔｌｚ；０４−１−１）、３．
４２（２Ｈ。

ｆｎ、　０１１＊−）１３−６３（ＩＨ，ｍ、Ｏｆｉ、
ＨＪ　＋３．７５　（１目、ｄｄ、Ｊ９，１８）１ｚ；
　０４−Ｈ）　。

４．２　２　（ＩＨ，ｍ、０８−１−１）、４．３７（
ＩＨ。

ｍ、０５　　　Ｈ）　　、５．１７（２１−１，ｓ　　
、　　　００２０１１１Ｐ　ｈ　）　、５．３　６　　
（２’Ｉ　　、ＡＢ　ｑ　＋　Ｊ　１　４　　ＨＺ　；
　−０００２０’Ｈ２Ｐ１１）、　　５．８．３　　（
ＩＨ、ｄ　　、　　Ｊ　　１　１Ｌｌｚ；　−８ｏｉｌ
　＝）。

５．９８　（１１１、広いｓ　、−Ｎリー）、７．０８
（１■−Ｉ。

ｄ　、　Ｊ　１１　Ｈｚ：　＝ＯＨＯＯ−）、　７．６
６及び７．７１　（４Ｈ，２ｄ　、　Ｊ９ｆ−１ｚ：芳
香族−Ｈ）、８．１８及び８．２４（４Ｈ，２ｄ、Ｊ９
Ｈｚ：芳香族−Ｈ）　。

）１　ｎ、ｍ、ｒ、　スペクトルは−また約３：２のＺ
：Ｅという比で表題化付物の対応するＥ−異性体の存在
ケ示していた。特性ピークはδ、　５．１９　（２Ｈ。

ｓ　、−〇Ｈ２Ｏ０１Ｐｈ）、５．４０　（２Ｈ、ＡＢ
ｑ、Ｊ　１４Ｈｚ；−０Ｏ０２０Ｈ２Ｐｌ＋）、ｆｉ−
１６（１１１、広いｓ　、　−ＮＨ−ン。

６．２３　（１［（、ｄ　、　Ｊ　１４　Ｈｚニー５Ｏ
Ｈ−）他の信号はＺ−異性体のものと重なっている。

実施例１０ｅ ＜５ＦＬ’、−’６１Ｌ）−３−［Ｉ（・ｌ”Ｊ’−２
−アミノエチルカル〕々モイルンエデニルチ、ｔ’）二
６−［（ＳＪ−１−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔３゜２．０〕ヘゾトー２−エン−２
−カルｙＪンン酸・１５１う及びＺ異性体 ５０％ジオキサン水溶液（４−）中懸濁液としての１０
％ノをラジウム／木炭（１５■）を２０分間予め水添分
解した。これに製造例１０ｄにて得たよりなｐ−ニトロ
ベンジル（ＳＥＬ、６Ｒ）−３−１：（Ｎ−２−’ｐ−
ニトロペンジルオキシカルボニルアミノエチルカルノ々
モイル）エチニルチオ〕−６＝（（ｓ）−１−ヒドロキ
シエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０］］ヘプトー２−エンー２−カルｌキシレーのＥ−及
ｒＦ７ｆ、−異性体の混合物の５０％ジオキサン水溶液
（４−）中溶液金添加した。全混合物を次いで２時間水
添分解した。反応混合物をセライトで濾過し、ジオキサ
ン金真空下で除去した。水溶液を酢酸エチル（３Ｘ１０
−）で抽出することにより、１．３３〜（５％）の表題
化合？！Ｉを含有する溶液を得た。

λｍａｘ。（ｌ（２０）　２８６０ｍ。

実施例１１ａ　　　　凌１゛′・ ｐ　−二）　ロベンジル（５ａ　、　６　ｆｔ　）　−
３”　Ｃ（Ｚ　）−２−イソゾロビルアミノカルゼニル
エテニルチオ〕−６−〔（Ｓ）−１−ヒＰロキシエチル
〕−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］］ヘ
プトー２−エンー２−カルゼキシレー トｐニトロベンジル（５ＦＬ、６ル）−３−［（Ｅ）−
２−アセトアミドエチニルチオ）−ｆｉ−［（Ｓ）’−
１−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシク
ロ（３，２，０）ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ート（３００η）の１５チジオキザン水溶液（２−５ｔ
ｄ　）中溶液’（ｉ７Ｎ−ブロムアセトアミド（９３■
）と共に５分間攪拌した。クロロホルム（３５’ｍ／）
？添加し、溶液を少鎗の食塩水を含イイする水で洗浄１
〜た。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳ０４）　＋真空下で
蒸発させることに、しり、黄色亀状吻質を得た。

−ルアミド（１００〜）′ｆｃ范加した。混合物を周囲
温度で３０分間攪拌し、次いで酢酸エチル（３５ｎｄｌ
　）を添加した。溶液ケ水（３Ｘ’２５ｍ）及び食塩水
（２５ｍ／りで洗浄し、次いで乾燥させた（Ｍｇ−８０
４）、溶媒を蒸発させることにより粗生成物を得、これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チルで溶離した。生成物を含有する画分忙合せ、蒸発き
せることにより白色固体金得、これは表題アミドからな
るものであった。

λｍａｘ、　（Ｆ；１０４−１）　３３２　ａｎｄ’　
２６３　ｎｍ；　’ｍａｘ。（ＯＨ２０１ｇ）３５９０
．３４’３０　．１　７８０　　、’１　７１　０及び
１ｆｉｆｉＱｃｍ’；δ（アセトン−ｄｓ）ｔ、ｔ　６
　＜　６［１、ｄ　　、’　　Ｊ　　７’　　ｌｌｚ　
、Ｍｅ２０ｔ（ン、１’、３　５　　（３Ｈ、ｄ　　、
’、ｊ６．５１１ｚ　、ＭｅＯＨ）、ｃａ、２．８５　
（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、ＯＨ）、３．４３（”　Ｉ　Ｈ、’　
ｄｄ、Ｊｌ　Ｏ及び１８．５　Ｈｚ　、　４−０Ｈａ　
）　、　３Ｊ　３（１’Ｈ、ａａ、Ｊ６及び９　Ｈｚ”
、’　６　”　’ｅｌｆ）　、　３゜６６（ＩＨ，ｄ’
ｄ、ＪＩＯ及び１８．５　Ｈｚ　、　４−０Ｈｂ）　、
４．０４（’Ｉ　　Ｌｌ　　　、　　ｍ　　、　　　Ｏ
ｌＩＭｅｚ）、４．１　　７　　　（１夏Ｉ　、　　ｍ
　　’、　　（３ＨＭｅ、）、　４．３７　（ｌ　Ｈ、
ｍ　、　５−’ＯＨ）、５．３’５及び５゜５４、　Ｊ
　１０　）１ｚ　、　＝（月１．ｓ）、　　７．８９及
び８．２８　＜谷。

実施例１１ｂ （５Ｈ，６Ｅｌ　）　−３−［（Ｚ　）　−２−イソプ
ロビルアミノカルゼニルエテニルチオ）−６−（（８）
−１−ヒドロキシエチル〕−７−オキンー１−アザピッ
クロ（３，２，０〕〕ヘゾトー２−エンー２−カル４ｚ
ン酸ナトリウ ム−ニトロベンジル（５Ｂ　、　６　Ｒ）　−３−［（
Ｚ）−２−イソゾロピルアミノカルｙｌ？ニルエチニル
チオ）、　−６−（（Ｓ　）　７１−ヒドロキシエチル
〕−７−オキソ−１−アザビシクロ（３，２，０）ヘプ
ト−２−エン−２−カル−キシレート（１０■）をジオ
キサン（７−）及び０．０５　Ｍ　、ｐＨ７の燐酸塩緩
衝液（３ｍｌ　）の混仕物中で水素及び５チＰｄ−０触
媒（１５１１１Ｆ）と共に振盪した。３時間後、炭酸水
素ナトリウム（３ｑ）を倣加し、混付物金セライトで濾
過し、Ｆ液を酢酸エチル及び水量で分配した。水性相ｔ
−更に２回酢酸エチルで洗浄し、次いでＪＪｃ空下で２
５−の容積まで濃縮した。最終水溶液は表題ナトリウム
ｍ（３１Ｆ）を含有していた。

λｎ、ａｘ、（ＨｚＯ）３　１　７　ｎｍ。

実施例１２ａ ２ Ｎ−ｔ−ブトキシカルΔン二ルーｐ−ニトロベンジルー
グロリネート ３Ａモレキユラーシーゾを含有する乾燥ジメチルホルム
アミドに溶解したＮ−１−ブトキシカルボニル−プロリ
ン（０，４ｏ　ｙ　）　ｔ−）リエチルアミン（１）、
２８　ｍｔ　）及び良化ｐ−ニトロベンジル（（１，４
４１）で処理］−た。混廿物を６０時間情押した。混付
物會Ｆ　、＋＋＝し、真空下で溶媒ｒ除去し、残渣を酢
酸エチル及び食塩水間で分配した。水性相を酢酸エチル
で洗浄し、仕せた相を乾燥させ、溶媒を除去することに
より黄色ガム状物質を得た。シリカゲル６０　（Ｍｅｒ
ｃｋ　Ａｒｔ、　７７２９　；　＜　２３０　ＡＳＴＭ
）のカラムクロマトグラフィーにかけ、３０チ次いで７
（）チの酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによる梢
製により、表題化合物０．５９　ｔ　（９０％）をガム
状物質として得た。

ｓｃｒ。

νｍａｘ、（ＯＨ（月３ン１７５０．　１ｆｉ９０．　
　←−−中シ斜。

１５２５．１４０５及びｌ　３５　Ｑ　ｃｍ−’　；δ
（ＯＤＯＩｊ）１−３１　（９Ｈ、ｓ　、　ｔ−Ｂｕ−
０）、１．９９　（４）１．ｍ）。

３．４６（２１１，ｍ）４．３５（ＩＨ，ｍ）、５．２
９３ （２Ｈ、ｓ　、　００２０Ｈ１ＰＩＩ）、７−５ｆｉ　
（２Ｈ、ｄ　、芳香族−Ｈ）、８．１８（２Ｈ，ｄ、芳
香族−Ｈ）ｐｐｍ・ 実施例１２ｂ ｐ−ニトロベンジループロリネート塩酸塩Ｎ−ｔ−ブ）
キシカルＩニルーｐ−ニトロベンジ亡−プロリネート（
２００■）’ｉ、ＩＭ溶液として珈酸を含有する酢酸（
１，５ｍｌ）に溶解した。

白色固体生成＋ｍ　ｔ　Ｆ取し、ヘキサンで洗浄した。

１４１■（８６チ）。

νｍａｘ、　（ヌジョールムル）１７４０．１６１０及
び１５２０ｃｍ−’：δ（Ｄ雪０）２．１９　（４Ｈ、
ｍ　）　。

３．４５　（２１１、ｒｎ　）　、　５．４３　（２Ｈ
、ｓ　、　００ｇＯＨ２Ｐｈ）１７−６１　（２Ｈ、ｄ
　、芳香族−Ｈ）　、８．２７（２Ｈ＋　ｄ　、芳香族
−〇　）　。

実施例１２ｃ Ｚ　−２’−カルボキシ−ピロリジン−１’−１ルー力
ルヂニルエデニル−２−チオアセテート乾燥ベンゼン（
１０ｙｄ）中の３−アセチルチオプロシー２−エン酸（
２００Ｍ９）を塩化オキサリル（２４０μｔ）で室温で
６０時間処理【−た。溶媒を除去し、乾燥ジクロルメタ
ン（ｔ　０ｍ７りに代え、溶媒會Ｏ℃に冷却した。これ
にｐ−二）ロベンジルーゾロリネート塩酸塩（１８０ｓ
ｖ）及びトリエチルアミン（１７４μｔ）を添加した。

３０分後、溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除
去した。シリカゲル６０　（Ｍｅｒｅｋ　ｋｒｔ、７７
２９　：　＜２３０　ＡＳＴＭ）のクロマトグラフィー
にかけ、５゜チ酢酸エチ・１層ヘキサンで溶離すること
により表題化合物を得た。１６６■（７２チ）。この物
質を酢酸エチル：ヘキサンから再結晶することにより更
に手１ｉ製した。

νｍａｘ、（ＯＨＯＩａ）ｌ　７４０　、１７１０　、
１６３５　。

１ｆｉ０５，１５９５，１５２５，１４２５．及び１３
５０　ｃｍ　’　；δ（Ｏｆ）０１３）　２．０９　（
４＋（、ｔｎ　）、２．４４　（３Ｈ＊　ｓ　、ＯＨ２
００８）　、３−６９　（２Ｈ−”　）　−４，６５（
１）１１ｍ　）　＊　５，２９　（２ＬＩ　ＩＩ　＋０
０１０ｔ１２．Ｐｈ）ｓ６−３５　（Ｉ　ＩＩ　、　ｄ
　、　Ｊ＝　１０　）１ｇ。

０（１０Ｈ＝）　、　７．５４　（２ＩＩ　、　ｄ　、
芳香族−Ｈ）。

７．７４　（Ｉ　ＩＩ　、　ｄ　、　Ｊ−１０Ｈｚ、５
Ｏｊ１＝）、８．２１（２Ｈ、ｄ　、芳香族−Ｈ）。

実施例１２ｄ ５ＥＬＳ　、　ｆｉ８Ｒ−２−カルｙｌ＃シー３−（Ｚ
−２’−カルダキシーピロリジン−１′−イルーカルゼ
ニルエテニルー２−チオ）−６−４（ＳＲ）−ｔ−ｐ−
ニトロベンジルオギシカルゼニルーオキシエチル〕−７
−オキノー１−アザビシクロ［３，２，０）ヘプト−２
−エンビス−ｐ−ニトロベンジルエステル Ａ、Ｚ−２’−力ルゼキシーピロリジンー１′−イルー
カルゼニルエテニル　２−チオアセテート（６０ｑ）１
ｆｔジオキサｙ（３，５ｍ）に溶解し、０．ＩＮ水酸化
す）　ＩＪウム水溶液（３，６ｄ　）で処理した。

１５分後、ジオキサンを真壁下で除去し、水（３，５−
）に代えることによりチオール酸ナトリウムの黄色水溶
液を得た。

Ｂ、ｐ−ニトロベンジル−３−（ヒＩＪ　ミシン−２−
１ルスルフイニル］−ｆｉ″ゝ［１−ｐ−ニトロペンジ
ルカルゼニルオキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビ
シクロ（３，２，０）ヘプト−２−エン６ −２−カルゼキシレート（９５＃ｌＶ）’ｔジクロルメ
タン（６ｍｌ　）中で０℃に冷却した。セチルジメチル
ベンジルアンモニウムクロリド（，１１１ｆ）’に添加
し、次いで、先に調製したｋからの水溶液を添加した。

混合物を室温で１．５時間強攪拌した。相を分離し、水
性相をジクロルメタンで洗浄した。合せた有機相を乾燥
させ、溶媒を除去することにより黄色ガム状物質を得た
。このものをシリカゲル６０　（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ、
７７２９　：　＜　２３０　ＮＳ’ｌ’Ｍ）のカラムク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離した。ヘキ
サンで粉末化することにより表題化合ｖｌＪをクリーム
色をした固体として得た。収量２０ｗｋＩ（１ｆｉ％） νｍａｘ、（ＯＨＯＩｓ）１７８５．１７４５，１ｆｉ
２０゜１ｆｉ０５．１５２５及び１３４５　ｃｍ−’　
；λＩｎａＸ＋（ＥｔＯ）１）　２６　ｆｉ　ｎｕｎ、
　３３４．５　ｎｕｎ。

実施例１２ｅ ５Ｒ８，ｆｉＳＲ−□２−カルゼキシー３−　（２’−
力ルｄ？キシーピロリジンー１′−イルーカルゼニルエ
テニル−２−チオ）−６−［（Ｓｆｔ）−１−ヒト７ ０ギシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，
２，０］］ヘプトー２−エンニナトリウム塩５０チジオ
キサン水溶液ＩＩ）ｍ／）中懸濁液として１０％パラジ
ウム／木炭触媒（２０〜）全２０分間水添した。これに
、ジオキサン（ｌ　Ｏｎ／）及び燐酸塩緩衝液（１−）
に溶解した５１１８．６８［を−２−カルゼキシ−３−
（Ｚ　−２’−力ルダキシービロリシンーｔ’−イル−
カル昶ニルエチニルー２−チオ］−６−（（Ｓａ）−ｔ
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−オキシエチル
〕−７−オキソー１−アザビシクロ〔３，２゜０〕ヘプ
ト−２−エンビス−ｐ−ニトロベンジルエステル（２０
■］を添加したつ全混合物を室温で２時間水添分解した
。溶液を炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液（０，１Ｍ溶液
０．４７ｍ１）で処理し、次いでセライトで沖過した。

ジオキサンを真空下で蒸発させ、水浴液を酢酸エチルで
抽出することにより２■（２０％）の表題化合ｖＩＪを
含有する水溶液を得た。λｍａｘ、（Ｈ２Ｏ）３２４　
ｎｍ・ 効果の立証 下記の細菌の生育全抑制するのに必要な、実施例の化合
物の濃度を下記に示す。Ｍｌ　Ｏ（μｆ／−）以下余白 ９υ 代理人　弁理士　秋　沢　政　元　。

（他１名） 昭和計ξ年　７月７７日 特許庁　１帛　殿 １、事件の表示 Ｔ寺願昭ダ７−第Ｚ／計；、ｒ７ｖ、号でれｐ合−Ｊ−
）ｊ手狙代物 ３、補正をする者 ５．７：’：ｉｆ！Ｊｎｆ’Ｗ［１：　の日付昭和　　
年　　月　　日（発送）Ｖ〆

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ＩＩ） （式中　Ｂ、ｌは水素、−０ＨＯまたは−８０３１−Ｉ
   もしくは医薬として適当なその塩であシ、 Ｒ２及びＲ３は各々独立して水素、炭化水素基、ヒｒロ
   カルビルカル昶ニルまたはヒドロカルビルカルシニルア
   ミノであるか。 あるいはＲ，！及びＢｊｌはそれらが結合している窒素
   原子と共にヘテロ環を形成し、 Ｉ（，２及びＲ，３は置換されていてもよい）で表わさ
   れる化合物または医薬として適当なその塩もしくはエス
   テル。 （２１Ｒ，１及びＲ３は水素、ｏ、−６アルキル、０ト
   、。シクロアルキル、アリール（０１−ａ）アルキル、
   ｏト６アルキルアミノカルゼニル％０３−１゜シクロア
   ルキル（（）ｉ−ａ）アルキに、Ｃ３１０シクロアルキ
   ルアミノカルボニル、ハロ（Ｏｓ−ｓ）アルキル、アミ
   ン（Ｏｘ−ａ）アルキルまたけ０１−６アルキルカルＩ
   ニルを示゛すか、あるいはＲ，２及びＲ４は一緒に０４
   またはＣｓアルキレンを示し、またいかなるこのような
   基も置換されていてもよい特許請求の範囲第（１）項記
   載の化合物。 （３）　　Ｒ１は水素を示す特許請求の範囲第（１）ｉ
   たは（２）項に記載の化合物、 １４１　　Ｒ，２は水素である特許請求の範囲第（１）
   〜（３）項のいずれか一つの項に記載の化合物。 （式中　Ｒ，ｌは式（ＩＩ）におけると同一の意義を有
   するかその゛噂謹された誘°導体であり　Ｂａはカルゼ
   キ　−シル遮断基であシ、そ（てＨ，ｉは０１−６アル
   キナ４．０３−７７クロアルキル、　　０３．−７シク
   ロアルキル（Ｏｉ−ａ）アルキル、アリール（０１−ａ
   ）アルキル、ヘテロシクリル（０１−ｓ）アルキル、ヘ
   テロアリール（Ｏｆ−ａ）アルキル、ヘテロシクリル、
   へ゛テロアリール、アリール、０トロアルケニルまたは
   ０ト、アルキニル基であり、これらの基はいずれも置換
   されていてもよい）で表わきれる化合物を式（Ｖ） Ｈ−ｓ−ａＨ−ｏＨ−ｃｏ−Ｎａ”Ｒ”　、　　　　（
   Ｖ）（式中　Ｒ’！及びＢ、３は式（ＴＩ）におけると
   同一の意義を有する）で表わされる化合物またはその反
   応性誘導体と反応させるか、または ｌｂ１式（Ｖｌ） ００、Ｈ （式中　Ｒ，１は式（ＩＩ）ＶＣおけると同一の意義を
   有するか、その保護された誘導体であり　Ｂｉ及びｌ（
   ，３は、式（嬰）におけると同一の意義を有し、そして
   抹６゜Ｒ７及び１１８け各々独立してフェニルまたはメ
   トキ７フェニルである）で表わされる化合物のエステル
   から１１．６１１．７　Ｒ，”　Ｐ＝０成分を脱ｍζせ
   るか、またはｆｃｆ式（ＩＸ） （式中　Ｈｊは式（Ｉｆ）におけると同一の意義を有す
   るか、その保護された誘導体であシ、そしてＲ４は式（
   ＩＶ）　Ｋおけると同一あ意義を有する）で表わされる
   化合物またはその反応性誘導体を式（Ｘ）ｒ）−Ｏ＝ａ
   −ｏｏ−Ｎｎ”　Ｒ”　　　　　　　（Ｘ）（式中、Ｒ
   １２及びＲ，３は式（１１）におけると同一の意義を有
   する）で表わされる化合物と、酸受容体の存在下で反応
   させ、 ■程１ａｌ　、　（ｂｌ及びｉｃｌの後、所望ならば１
   ）式（１１）で表わされ、式中Ｒ，Ｉが−（１１１（１
   である化合物を式（ＩＩ）で表わされ１式中　Ｒ，ｌが
   水素である化合物に転換し、 １ｉ）　　いかなるカルゼキシル遮断基も除去し、また
   はいかなる保護基も除去し、かつ／または１１１）生成
   物を医薬として適当々塩または医薬として適当なエステ
   ルに転換する ことを含む特許請求の範囲第（１）項記載の式（ＩＩ）
   で表わされる化食物の製造方法。 （６）医薬として適当な担体尽び特許請求の範囲第（１
   ）〜（４）項のいずれか一つの填に記載の化合物を含む
   医薬組成物。　　− （７１更にペニシリンまたはセファロス、Ｉｆリンを含
   む特許請求の範囲第１６１１３記載の医薬組成物。 （８）細菌感染の治療に使用するための特許請求の範囲
   第ｆｘｌ　頃記載の化合物。