DE1960917A1 - Thiazabicyclische Verbindungen - Google Patents

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

\ Case Wo .3Vl+2/E ..

Deutschland

Thiazabicyclische Verbindungen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind thiazabicyclische Verbindungen., insbesondere 7-Amino-8-oxo-5-thia-lazabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäureverbindungen der Formel

GOOR₁

O=G W XCH ' ■

I I -I (D ,

CH-CH G=R

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worin R ein Wasserstoffatom oder den organischen Rest eines Alkohols darstellt, R_p für ein Wasserstoffatom oder den Acylrest Ac einer organischen Carbonsäure steht und R einen durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste gegebenenfalls substituierte heterocyclische oder het'erocyclisch-aliphatisehe Reste, worin heterocyclische Gruppen aromatischen Charakter haben, oder funktionelle Gruppen mono- oder disubsti tuierten Methylenrest darstellt, sowie Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Die Verbindungen der Formel I weisen die Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure auf; sie können deshalb auch als 7-Amino-A -cephem-4-earbonsäureverbindungen bezeichnet werden.

Die Gruppe R, kann ausser Wasserstoff den organischen Rest irgendeines Alkohols, insbesondere aber einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.

Die Gruppe R_p stellt in erster Linie den Acylrest Ac einer organischen Carbonsäure, z.B. eines Kohlensäurehalbderivats oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaiiphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder hetero- / cyclisch-aliphatischen Carbonsäure dar.

Ein die Methylengruppe R substituierender Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein gegebenenfalls sub-

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stituierter aliphatischen cycloaliphatischer, cyeloaliphatiseh-aliphatischer, aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffreste wobei ein solcher Kohlenwasserstoffrest auch bivalenter Natur sein und z.B. einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen kann. Ein funktioneller Substituent der Methylengruppe R ist z.B. eine freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder eine., z.B. durch einen ge- ' gebenenfalls substituierten aliphatischen, sowie aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, verätherte Hydroxy-, sowie Mercaptogruppe, oder eine, z.B. durch eine organische Carbonsäure, z.B. eine aliphatlsche, aromatische oder aralipriatisohe Carbonsäure veresterte Hydroxy-, sowie Mercaptogruppe, ferner ein Acylrest, insbesondere der Acylrest einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure.

Ein aliphatischer Kohlei.wasserstoffrest ist ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyl- oder Niederalkenyl-, sowie auch ein lliederalkinylrest, der z.B. bis zu 7j vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Roste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalker.yloxy-, Niederalkylendioxy-, ^egctenenfalls substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercaptocder Phenyl-riiederaikylrr.ercapto-, Niederalkoxycarbonyl oxy-

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oder Niederalkanoyloxygruppen., sowie Halogenatome, ferner durch Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Oxogruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxy-, Sulfogruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyl- oder Cyangruppen, und/oder Acyl-, z.B. Niederalkanoylreste,mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind z.B. mono-, bi- oder polycyclische Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppen, worin Cycloalkylreste z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthalten, während Cycloalkenylreste z.B. bis zu 12, wie 3-8, insbesondere 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil von cycloaliphatisch-aliphatischen Resten z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4, Kohlenstoff atome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder ►cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obigen aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionel-Ie Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist z.B. ein mono- oder bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, ins-

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besondere ein Phenyl-., sowie ein Biphenylyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, dioder polysubstituiert sein kann.

Ein araliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte, mono- oder bicyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenyl-, sowie Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche Reste 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die oben genannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Ein bivalenter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein Niederalkylen-, sowie ein Niederalkenylenrest, der z.B. bis zu 8, vorzugsweise 4 bis 5 Kohlenstoff atome enthält, und, wenn erwünscht, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, substituiert sein kann.

Der heterocyclische Teil eines heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Restes ist insbesondere ein monocyclischer, sowie bicyclischer oder polycyclischer aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza- -oder diazacyclischer Rest aromatischen Charakters, der gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

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Der allphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Rasten kann z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung haben.

Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbe.sters, worin der veresternde organische Rest einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Rest eines gegebenenfalls substituiercen Niederalkylhalbesters der Kohlensäure (d.h. ein im Niederalkylteil gegebenenfalls substituierter Carbo-niederalkoxyrest), sowie eines gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylhalbesters 'der Kohlensäure (d.h, ein im Niederalkenyl-. Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil gegebenenfalls substituierter Carbo-niederalkenyloxy-, Carbo-cycloalkoxy-, Carbo-phenyloxy- oder Carbo-phenyl-niederalkoxyrest). Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner Acylreste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der" Niederalkyl-

teil eine heterocyclische, z.B. eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters, als Substituenten enthält, wobei der Niederalkylrest und die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können; solche Acylreste sind

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ι ν» υ υ yj ι /

Garbo-niederalkoxygruppen, welche im Niederalkylrest eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters enthalten.

Der Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure ist z.B. der entsprechende Rest einer gegebenenfalls, z.B. wie die oben genannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, substituierten Alkan-, sowie Alken- oder Alkin-, in erster Linie · Niederalkan-, sowie Niederalken- oder Niederalkincarbonsäure, die z.B. bis zu Ί» insbesondere bis zu K Kohlenstoffatome enthalten kann.

Der Acylrest einer cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Carbonsäure ist z.B. der Acylrest einer gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, substituierten Cycloalkan- oder Cycloalkencarbonsäure, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkan- oder -niederalkencarbonsaure, wobei ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, sowie der aliphatische Teil von cycloaliphatischaliphatischen Carbonsäuren z.B. die oben für entsprechende Reste angegebene Anzahl Kohlenstoffatome und/oder Doppelbindungen aufweisen und gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiert sein können.

Der Acylrest einer aromatischen Carbonsäure ist in erster Linie der Rest einer mono- oder bicyclischen aromatischen Carbonsäure, die gegebenenfalls, z.B. wie der ob-

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genannte cycloaliphatische Rest, substituiert sein kann.

Im Acylrest einer araliphatischen Carbonsäure hat

der aralitrhatische Teil z.B. die obgenannte Bedeutung; eine araliphatische Carbonsäure bedeutet in erster Linie eine Phenyl-niederalkan- oder Phenyl-niederalkencarbonsäure, worin der Pher.ylrest und/oder der aliphatische Teil gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen bzw. aliphatischen Gruppen, substituiert sein können.

Im Acylrest einer heterocyclischen Carbonsäure ist der heterocyclische Rest insbesondere aromatischen Charakters und kann vorzugsweise monocyclisch, sowie bi- oder polycyclisch sein, und in erster Linie für einen entsprechenden, gegebenenfalls z.B. wie der obgenannte cycloaliphatische Rest, substituierten mono-, sowie bi- oder polycyclischen aza-, oxa-, thia-, diaza-, oxaza- oder thiazacyclischen Rest stehen.

Im Acylrest einer heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure hat der heterocyclische Rest z.B. die oben gegebene Bedeutung, während der aliphatische Teil, wie z.B. in einer araliphatischen Carbonsäure, für einen gegebenenfalls substituierten Nieieralkyl-, sowie Niederalkenylrest steht.

Eine durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxygruppe ist_t z.3. eine Alkoxy-, .sowie Alkenyloxy- oder Alkinyloxy-, insbesondere eine Kiederalkoxy-, sowie Niederalkenyloxy- oder Nieueralkir.yloxygruppe, wobei die organischen Reste dieser C-rup-

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pen, z.B. wie die oben angegebenen aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen, wie 'freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen oder Acylreste, mono-, dioder polysubstituiert sein können.

Verätherte Hydroxylgruppen sind ferner gegebenenfalls substituierte Phenyloxy-, Phenyl-niederalkoxy- oder Phenylniederalkenyloxygruppen, wobei die Kohlenwasserstoffreste von in solcher Weise verätherten Hydroxygruppen, z.B. wie oben angegeben, durch Kohlenwasserstoffreste oder funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Ein Niederalkylrest ist z.B. eine Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl-, sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder η-Heptylgruppe,.während ein Niederalkenylrest z.B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3-Methallyl- oder 3-Butenylgruppe, und ein Niederalkinylrest z.B. eine Propargyl- oder 2-Butinylgruppe sein kann.

Gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkylgruppen, welche u.a. auch cycloaliphatische, eycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste substituieren können, enthalten z.B. die obgenannten Substituenten. Solche substituierte Grup-

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pen sind z.B. Hydroxy-niederalkyl- oder' Niederalkoxy-niederalkylgruppen, insbesondere Halogen-niederalkylgrupperi, wie mono-, di- oder polyhalogenierte Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl- oder l_r oder 2-Propylgruppen. Reste letzterer Art, insbesondere. 2-Halogen-niederalkylreste, wie 2,2,2-Trichloräthyl- oder 2-Jodäthylgruppen, repräsentieren in erster Linie halogenierte Niederalkylreste R, .

Eine Cycloalkylgruppe ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, sowie Adamantylgruppe,und eine Cycloalkenyl- z.B. eine 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 3-Cycloheptenylr-, sowie 2-Cyclopropenylgruppe . Ein Cycloalkyl-nioderalkyl- oder -niederalkenylrest ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-methyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe, während eine Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe z.B. eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-methy]-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe darstellt.

Ein Naphthylrest ist ein 1- oder 2-Naphthylrest,

ο während eine Biphenylyl- in erster Linie eine 4-Biphenylyl- / ο

^ gruppe ist.

cd Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenyl-

~£ rest ist z.B. ein Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1-, 2-ο oder 3-Phenylpropyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl-, Styryl- oder Cinnamylrest.

Ein Niederalkylen- oder Niederalkenylenrest wird 2.3. durch eine 1,2-Aethylen-, 1,3-Propylen-.» 2,2-Dimethyl-1,3-propylen-, 1,4-Butylen-, 1- oder 2-Methyl-l,4_rbutylen-, !,^-Dimethyl-l^-butylen-, 1,5-Pentylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-l,5-pentylen-, 1,6-Hexylen-, 2-Buten-l,4-ylen- oder 2- oder 3-Penten-l,5-ylengruppe dargestellt.

Heterocyclische Reste aromatischen Charakters sind z.B. monocyclische monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyridyl-, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylreste, Thienyl-, z.B. 2-Thienylreste, oder Puryl-, z.B. 2-Furylreste, oder bieyclische monoazacyclxsche Reste aromatischen Charakters, wie Chinolinyl-, z.B. 2-Chinolinyl- oder 4-Chinolinylreste, oder Isochinolinyl-, z.B. 1-Isochinclinylreste, oder monocyclische thiaza- oder oxaza-, sowie Giazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolyl-, sowie Pyrimidinylreste. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische, z.B. die obgenannten Reste, enthaltende Niederalkyl- oder Nieceralkenylreste.

Unter verätherten Hydroxygruppen sind in erster Linie 1,'iDderalkoxy-, z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-, tert.-Butyloxy-, n-Pentyloxy- oder tert.-Pentylcxygruppen, sowie substituierte Hiederalkoxy-, wie Halogen-niederalkoxy-, ir.sbesonoere 2-Halccen-niederalkoxy-j z.B. 2,2,2-Trichlorärhoxy- oder 2-Jodäthoxygruppen, ferner Niederalkenyloxy-, ■z.B. Vir.yloxy- oder Allyloxygrnppen, Niederalkyle: lioxy-,

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BAD ORIQtNAL

z.B. Methylen- oder Aethylen-, sowie Isopropylidendioxygruppen, Phenyloxygruppen, oder Phenyl-niederalkoxy-, z.B. Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, oder durch monocycllsche monoaza-, monopxa- oder monothiacyclisehe Gruppen aromatischen Charakters substituierte Niederalkoxy-., wie Pyridyl-niederalkoxy-, z.B. 2-Pyridylmethoxy-, Furyl-niederalkoxy-, z.B. Furfuryl· oxy-, oder Thienyl-niederalkoxy-, z.B. 2-Thenyloxygruppen, zu nennen.

Unter den- verätherten Mercaptogruppen sind Niederalkylmercapto-, z.B. Methylmercapto- oder Aethylmercaptogruppen, Phenylrnercaptogruppen oder Phenyl-niederalkylmercapto-, z.B. Benzylmercaptogruppen, zu verstehen.

Veresterte Hydroxygruppen sind.in erster Linie Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.

Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disubstituierte Aminogruppen, welche als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte mono- oder divalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatisehe, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie Acylgruppen enthalten. Solche Aminogruppen sind insbesondere Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino-, z.B. Methylamino-, Aethylamino-, Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder, gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefeloder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie

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Pyrrolidino-, Piperidino-., Morpholino-, Thiamorpholino- oder 4-Methyl-piperazinogruppen, ferner Acylamino-., insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino- oder Propionylaminogruppen.

Ein Carbo-niederalkoxyrest ist z.B. eine Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carbo-n-propyloxy-, Carbo-isopropyloxy-, Carbo-tert.-butyloxy- oder Carbo-tert.-pentyloxygruppe.

Gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppen sind z.B. N-Niederalkyl- oder N^N-Diniederalkyl-carbamoyl-, wie N-Methyl-, N-Aethyl-, N,N-Dimethyl-oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoylgruppen.

Ein Carbo-niederalkenylrest ist z.B. die Carbovinyloxygruppe, v/ährend Carbo-eycloalkoxy- und Carbo-phenylniederalkoxygruppen, in Vielehen der Cycloalkyl- bzw. Phenylniederalkylrest die obgenannte· Bedeutung haben, z.B. Carboadamantyloxy- oder Carbo-benzyloxy-, sowie Carbo-diphenylmethoxy- oder Carbo-(a-4-biphenylyl-α-methyl-äthoxy)-gruppen darstellen. Carbo-niederalkoxygruppen, in welchen der Niederalkylrest durch monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen substituiert ist, sind z.B. Carbo-furylniederalkoxy-, wie Carbofurfuryloxy-, oder Carbo-thienylniederalkoxy-j z.B. Carbo-2-thenyloxygruppen.

Eine Niederalkan- oder Niederalkencarbonsäure ist z.B. Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Pivalin- oder Acrylsäure-, während eine Cycloalkan- oder Cycloalken-, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkan- oder -niederalkencarbonsäure z.B. eine Cyclopentan-, Cyclohexan- oder 3~Cyclohexencarbonsäure, Cyclopentylpropion-, Cyclohexylessig-, 3-

Cyclohexenylessig- oder Hexahydrozimtsäure bedeutet. . '009828/1893

Eine mono- oder bicyclische aromatische Carbonsäure ist z.B. Benzoesäure oder 1- oder 2-Naphthalincarbonsäure, und eine Phenyl-niederalkan- oder Phenyl-niederalkencarbonsäure z.B. Phenylessig-, Phenylpropion- oder Zimtsäure.

Als heterocyclische Carbonsäuren seien die Nicotin- oder Isonicotinsäure, 2-Thiophen-, 2-Furan-, 2- oder 4-Chinolin- oder 1-Isochinolincarbonsäure, und als entsprechende durch heterocyclische Reste substituierte Niederalkan- oder Niederalkencar bonsäuren z.B. die 2-, J>- oder 4-Pyridylessig-, 2-Thienylessig-, 2-Furylessig- oder 2-Furylacrylsäure genannt.

Die obgenannten Carbonsäuren liefern ebenfalls die erwähnten Acyl-, insbesondere Niederalkanoyl-, z.B. Acetyl- oder Propionylreste.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Gemischen von Isomeren' oder als reine Isomere vorliegen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen wertvolle, in erster Linie pharmakologische Eigenschaften auf. So sind Verbindungen der Formel I, in welchen R vorzugsweise für ein wasserstoff atom steht und R_p einen Acyl-, insbesondere einen der in pharmakologisch aktiven N-Acylderivaten von 6-Amino-penicillansäuren oder 7-Amino-cephalosporansäuren vorkommenden Acylreste bedeutet, gegen Mikroorganismen, insbesondere gegen grampositive Bakterien, wie Staphylococcus aureus und Proteus vulgaris, sowie gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli,' wirksam. In vitro-Versuche mit diesen Verbindungen zeigen z.B. Wachstumhemmwirkungen gegenüber den obgenannten Organismen in Verdün-

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nungen bis zu 0,0001$. Diese Verbindungen können entsprechend bei der Behandlung von Infektionen mit Mikroorganismen, wie den oben erwähnten, verwendet werden.

Im Gegensatz zu den bekannten 7-Amino-cephalosporansäureverbindungen, die ebenfalls die 7-Amino-8-oxo-5-thia-l-

■z

azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure- oder 7-Amino-A -cephem-4-carbonsäure-Grundstruktur aufweisen, kann in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Isomerisierung zu den entspre-

chenden 3~^en- bzw. Δ -Verbindungen nicht stattfinden; bekanntlich ist diese Isomerisierung, die in der 7-Amino-cephalosporansäurereihe zu den strukturell stabileren 7-Amino-isocephalosporansäureverbindungen führt, mit einem gänzlichen Verlust der pharmakologischen Aktivität verbunden.

Die Verbindungen der Formel I, insbesondere solche, in welchen FL für einen, vorzugsweise leicht abspaltbaren, organischen Rest eines Alkohols steht und R_ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt, oder in welchen R, für ein Wasserstoffatom steht und Rp ein Wasserstoffatom oder einen, vorzugsweise leicht abspaltbaren Acylrest, z.B. einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, darstellt, sind wertvolle Zwischenprodukte, die sich in an sich bekannter Weise in die obgenannten pharmakologisch wirksamen Verbindungen überführen lassen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel

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I
c

O=C W X

III (Ia)

CH CH . C=R¹

R'-NH

mit der Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, worin R¹ in erster Linie für ein Wasserstoffatom, sowie einen Niederalkyl-, wie Methyl- oder Aethyl-, insbesondere tert.-Butyl-, sowie tert.-Pentylrest, einen Halogen-niederalkyl-, in erster Linie einen 2-Halogen-niederalkyl-, wie 2,2,2-Trichloräthyl- oder 2-Jodäthylrest, einen Cycloalkyl-, z.B. Adamantylrest, oder einen Phenyl-niederalkyl-, wie Diphenylmethylrest, insbesondere einen leicht abspaltbaren Rest vom obigen Typ steht, Rl ein Wasserstoffatom oder einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der β-Amino-penicillansäure oder der 7-Amino-cephalosporansäure vorkommenden Acylrest darstellt, wie z.B. den Rest der Formel Y-(C Hp )-CO-, worin m für eine ganze Zahl von 0 bis 4, vorzugsweise 1, steht und ein Kohlenstoffatom des, vorzugsweise unverzweigten Alkylenrestes der Formel -(C Hp_m)- gegebenenfalls durch eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z.B. durch eine der obgenannten Gruppen dieser Art substituiert sein kann, und worin Y für einen, gegebenenfalls im Kern, z.B. durch die für den

obigen

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'- 17 -

Alkylenrest angegebenen Substituenten, sowie durch Sulfo- oder Nitrogruppen, substituierten aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen Restj letzterer vorzugsweise aromatischen Charakters, oder für eine durch einen aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclischen Rest, letzterer vorzugsweise aromatischen Charakters, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe steht, und z.B. eine 2,6-Dimethoxybenzoyl-, Tetrahydronaphthoyl-,'2-Methoxy-naphthoyl-, 2-Aethoxy-naphthoyl-, Phenylacetyl-, Phenyl öxyacetyl-, Phenylthioacetyl-, Bromphenylthioacetyl-, 2-Phenyloxypropionyl-, a-Phenyloxyphenylacetyl-, a-Methoxy-phenylacetyl-, a-Methoxy-J^-dichlorphenylacetyl-, a-Cyan-phenylacetyl-, Phenylglyeyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe), Benzyloxycarbonyl-, Benzylthioacetyl-, Benzyl thiopropionyl-, Hexahydrobenzyloxycarbonyl-, Cyclopentanoyl-, a-Amino-cyclopentanoyl- oder a-Amino-cyclohexanoyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl-, a-Cyan-2-thienylacetyl-, a-Amino-2-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe), 3-Thienylacetyl-, 2-Furylacetyl-, 2-Phenyl-5-methylisoxazolyl-carbonyl- oder 2-( 2-Chlor-phenyl)-5-inethyl-isoxaaolyl-carbonylgruppe bedeutet, oder einen Rest

der Formel C IK .CO- oder C EL· _. CO-darstellt, worin η für eine η 2n+l η 2n-l ^J

ganze Zahl bis 7 stallt und die Kette gerade oder verzweigt und gegebenenfalls von einem Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen und/oder z.B. durch Halogenatome, Trifluorinethyl-, freie

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BAD

oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Cyan-, freie oder substituierte Amino-, sowie Nitrogruppen substituiert sein kann, und z.B. eine Propionyl-, Butyryl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, Butylthio-acetyl-, Acrylyl-, Crotonyl-, 2-Pentenoyl-, Allylthio-acetyl-, Chloraeetyl-, 3-^chl°^rP^roPioⁿyl-., 3-Brom-propionyl-, Äminoacetyl-, 2-Carboxypropionyl-, Cyanacetyl- oder 2-Cyan-3-dimethyl-acryloylgruppe bedeutet, oder einen Rest der Formel Z-NH-CO- darstellt, worin Z einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen durch Niederalkoxygruppen und/ oder Halogenatome substituierten Niederalkylrest bedeutet, oder dann einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure darstellt, wie einen gegebenenfalls, z.B. .durch Halogenatome, substituierten Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbo-tert.-butyloxy-, Carbo-tert.-pentyloxy- oder Carbo-2,2,2-trichloräthyloxyrest, einen Carbo-cycloalkoxy-, z.B. Carbo-adamantyloxyrest, einen Carbo-phenyl-niederalkoxy-, z.B. Carbo-diphenylmethoxy-, sowie Carbo-(a-4-biphenyIyI-a-methyl -äthoxy)-rest, oder einen Garbo-furylniederalkoxy-, z.B. Carbo-furfuryloxyrestj und R' eine durch Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen, oder durch eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom substituierte Niederalkylgruppen, sowie Niederalka-J noyl-, insbesondere Acetyl- oder Propionylreste, ferner durch Cycloalkyl-, z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, oder durch, gegebenenfalls Sub

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stituenten, z.B. die oben angegebenen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, z.B. Niederalkylgruppen, oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen., z.B. Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, oder Nitrogruppen aufweisende Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-, sowie Benzoylreste substituierte Methylengruppe darstellt, wobei diese nur einen (z.B. eine Phenyl- oder Phenyl-niederalkylgruppe) oder bis zu zwei (z.B. Niederalkylgruppen) der obgenannten Substituenten enthalten kann.

Besonders wertvoll als pharmakologisch aktive Substanzen, sowie als Zwischenprodukte sind 7-N-Rp-Amino-8-oxo-4-methylen-5-thia-r-azabicyclo[4,2,03oct-2-en-2-carbonsäuren (7-N-R"-Amino-2-methylen-A -cephem-4-carbonsäuren) oder Niederalkylester davon, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, in welchen Rp ein Wasserstoffatom oder Acylrest einer pharmakologisch aktiven 6-N-Acylamino-penicillansäure- oder 7-N-Acylamino-cephalosporansäureverbindung, wie einen der obgenannten Reste, insbesondere einen Phenylacetyl-, Cyanacetyl-, Phenylglycyl- oder Phenyloxyaeetyl-, sowie Thienylacetyl-, a-Amino-thienylacetyl-, a-Amino-cyclohexylcarbonyl- oder N-2-Chloräthyl-carbamylrest, oder eine leicht, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, abspaltbare Carbo-niederalkoxy-, insbesondere die Carbo-tert.-butyloxygruppe darstellt, und die Methylengruppe durch einen oder zwei Niederalkyl-, insbesondere'Methylreste, oder durch einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls im Ring Niederalkyl-,

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Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome enthaltenden Phenyl-., sowie Phenyl -niederalky Ire st substituiert ist, und worin der Niederalkylrest. einer Estergruppierung gegebenenfalls > vorzugsweise in 2-Stellung, ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann, und in erster Linie fur den tert.-Butyl-, sowie den 2,2,2-Trichloräthylr- oder 2-Jodäthylrest steht.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können erhalten werden, wenn man eine Verbindung der. Formel

COOR, ι 1

O=C W ^NC

¹¹ I ■

CH CH C-R (II)

o_/ \ II

2 \ / 0

worin R die oben gegebene Bedeutung hat, wobei R in erster Linie einen der obgenannten, insbesondere einen der leicht abspaltbaren organischen Reste darstellt, R° Wasserstoff oder einen unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Acylrest Ac darstellt, R, einen organischen Rest und R₁, ein Wasserstoffatom bedeuten, wenn R_? eine Acylgruppe Ac darstellt, oder R, und R₂, zusammen ein disubstitiiiertes Kohlenstoffatom bedeuten, wenn R° ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe Ac darstellt, und R für einen, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden, durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls substituierte hetero-

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cyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste, worin eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakter hat, oder funktioneile Gruppen mono- oder disubstituierten Methylrest steht, durch Behandeln mit einem sauren Mittel ringschliesst, und, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine salzbildende Gruppen aufweisende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in.ein anderes Salz überführt, und/oder,

wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren trennt.

Die Gruppe R, im Ausgangsmaterial der Formel II steht

für ein Wasserstoffatom, in erster Linie aber für einen leicht abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols, z.B. einen reduktiv abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols, z.B. einen 2-Halogen-niederalkyl-, wie einen 2-Polychlor-, 2-Polybrom- oder 2-Jod-niederalkylrest, insbesondere den 2,2,2-Trichloräthyl-, sowie 2-Jodäthylrest, oder dann einen unter sauren Bedingungen abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols, wie einen, z.B. durch aliphatische oder aromatische, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste substituierten Methylrest, z.B. den Benzhydryl-, Trityl-, tert.-Butyl- oder tert.-Pentylrest, ferner ein Adamantylrest.

Ein unter sauren Bedingungen leicht abspaltbarer Acylrest Ac ist insbesondere ein unter diesen Bedingungen leicht abspaltbarer Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie

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ein Carbo-niederalkoxyrest, der in α-Stellung des Niederalkylrestes verzweigt und/oder in α- oder ß-Stellung, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Phenyl- oder 4-BiphenyIyIgruppen, oder durch gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie 2-FuryIgruppen, sowie Halogen-, z.B. Chloratome, substituiert ist, ferner ein Carbo-niederalkenyloxyrest oder ein gegebenenfalls in α-Stellung substituierter Carbo-cycloalkoxyrest, insbesondere z.B. der Carbo-tert.-butyloxy-, sowie Carbo-tert.-pentyloxy-, Carbo-vinyloxy-, Carbo-adamantyloxy- oder Carbo-furfuryloxy-, ferner der Carbo-(a-4-biphenylyla-methyl-äthoxy)-rest.

Im Ausgangsmäterial der Formel II stellt ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwässerstoffrest IL. in erster Linie einen leicht abspaltbaren, vorzugsweise in der Verknüpfungsstellung ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-, wie Niederalkenyl-, insbesondere 2-Propenylrest, oder durch einen Heterorest, z.B. durch eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, wie eine Niederalkoxy- oder Niederalkanoyloxygruppe oder ein Halogenatom substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest, sowie einen ent-' sprechenden, vorzugsweise in der Verknüpfungsstellung ungesättigten oder durch einen Heterorest substituierten cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphati-

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sehen Kohlenwasserstoffrest dar.

Ueblicherweise bilden die Gruppen IU und R^, zusammen ein disubstituiertes Kohlenstoffatom; dessen Substituenten sind gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls substituierte aliphatisehe, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste. Die beiden Substituenten des disubstituierten Kohlenstoffatoms können auch zusammengenommen werden und z.B. einen gegebenenfalls substituierten und/oder durch Heteroatome unterbrochenen, bivalenten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen. Dabei.stellen die beiden Reste R-z und R₁. zusammen ein vorzugsweise durch zwei Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen, disubstituiertes Kohlenstoffatom dar.

Erfindungsgemäss wird der obige Ringschluss durch Behandeln mit einer starken, vorzugsweise säuerstoffhaltigen anorganischen oder organischen Säure, z.B. organischen Carbonoder Sulfonsäure, insbesondere mit einer starken, gegebenenfalls durch Heteroatome oder -reste substituierten, Vorzugsweise Halogen-substituierten Niederalkancarbonsäure, wie einer a-Halogen-essigsäure oder a-Halogen-propionsäure, worin Halogen vorzugsweise Fluor, sowie Chlor bedeutet, in erster Linie Trifluoressigsäure, ferner einer Aryl-sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, sowie Gemischen von Säuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure und Essigsäure, durchgeführt. Kan arbeitet in Atawesenheit oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels _s z.B. Dioxan,

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oder eines Gemisches von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -30° C bis etwa +10° C, vorzugsweise bei.etwa -25° C bis etwa 0° C, wenn notwendig, in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Eine verfahrensgemäss erhältliche" Verbindung der Forir.el I kann in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden; eine solche Ueberführung kann auch unter den sauren Bedingungen des Ringschlusses erfolgen. So kann eine unter sauren Bedingungen leicht abspaltbare Acylgruppe Ac°, insbesondere eine Carbo-tert.-butyloxygruppe, und/oder eine unter sauren Bedingungen leicht spaltbare Estergruppe, wie eine Carbo-tert.-butyloxygruppe, abgespalten bzw. in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden..So lassen sich in einem entsprechenden Ausgangsmaterial der Formel II eine Carbo-tert.-butyloxygruppe Ac und/oder eine Carbo-tert.-butyloxygruppe -COOR- z.B. bei Behandeln mit Trifluoressigsäure abspalten bzw. in die freie Carboxylgruppe überführen. Ferner kann unter den sauren Bedingungen der Reaktion ein Rest R, z.B. eine Cyclopropylidengruppe, in eine andere Gruppe R, z.B. letztere in die J-Hydroxy-ljl-propylidengruppe, übergeführt werden. --*

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung kann eine geeignet veresterte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise freigesetzt v/erden. So kann z.~B. eine polysub-

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stituierte Methylgruppe, wie die Benzhydryl-, tert.-Butyl-, tert.-Pentyl- oder Adamantylgruppe enthaltende, veresterte Carboxylgruppe durch Behandeln mit einer Säure, wie Trifluoressigsaure, freigesetzt werden. Dabei kann diese Reaktion wie oben erwähnt auch gleichzeitig mit dem erfindungsgemässen, d.h. unter sauren Bedingungen, besonders in Gegenwart von Trifluoressigsaure, durchgeführten Ringschluss stattfinden.

Ferner kann z.B. eine durch eine 2-Halogen-niederalkylgruppe, wie die 2,2,2-Trichloräthyl-, sowie 2-Jodäthylgrüppe, veresterte Carboxylgruppe, reduktiv freigesetzt werden, z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie mit geeigneten Metallen, Metalllegierungen oder -amalgamen, vorteilhafterweise' in Gegenwart von wasserstoffabgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen, Metalllegierungen oder -amalgamen naszierenden Wasserstoff erzeugen, wie Zink, Zinklegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam, vorteilhafterweise in Gegenwart von gegebenenfalls Wasser enthaltenden Säuren oder sauren Mitteln, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Niederalkancarbonsauren, wie Essigsäure, z.B. 9O$ige wässrige Essigsäure, ferner Ammoniumchlorid oder Pyridin-hydrochlorid, oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, gegebenenfalls in Gegenwart von Säuren, Alkalimetallamalgamen, z.B. Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam, vorzugsweise in Gegenwart eines feuchten Lösungsmittels, wie-

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Aether oder Niederalkanolen, ferner mit stark reduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-II-verbindungen, z.B. Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien., enthaltend mit V/asser mischbare organische Lösungsmittel, wie Niederalkanolen,Niederalkancarbonsäuren oder Aether, z.B. Methanol, Aethanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aethylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther. .„ ' "

Verbindungen mit freier Carboxylgruppe können in. an sich bekannter Weise z.B. in ihre Salze, wie Alkalimetall-, 2.B. Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkalimetall-, z.B. Calcium- oder Magnesium-, oder Ammoniumsalze, z.B. mit Ammoniak oder Aminen, übergeführt werden, oder aus Salzen,z.B. beim Behandeln mit sauren Mitteln, freigesetzt werden.

Freie Carboxygruppen können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Behandeln der Säure mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazo-niederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazoäthan, oder einem Phenyl-diazo-niederalkan, z.B. Phenyl-' diazomethan oder Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindung, wie z.B. einem Alkohol, in Gegenwart eines Veresterüngsmittels, wie' eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie I von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion

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eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, besonders eines Alkohols, und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure, verestert werden. Ferner können Säurehalogenide, insbesondere -chloride, sowie aktivierte Ester, wie z.B. Ester mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder z.B. mit Halogenameisensäureester oder Trifluoressigsäure gebildete, reaktionsfähige gemischte Anhydride, durch Umsetzen mit Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in Ester übergeführt werden.

In Verbindungen mit freier Aminogruppe kann letztere nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Behandeln mit einer Säure, insbesondere einer organischen Carbonsäure, oder einem reaktionsfähigen Säurederivat·davon, wie einem Halogenid, z.B. Chlorid oder Fluorid, einem Anhydrid (inkl. das innere Anhydrid einer organischen Carbonsäure, d.h. ein Keten, oder dasjenige einer Carbamin- oder Thiocarbaminsäure, d.h. ein Isocyanat oder Isothiocyanat, sowie ein gemischtes Anhydrid zu verstehen ist) oder einem aktivierten Ester acyliert werden. Wenn notwendig, z.B. bei Verwendung der freien Säure als Acylierungsmittel, können geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, zur Anwendung gelangen. Dabei kann, wenn erwünscht, eine unter den Bedingungen des erfindungsgemässen Ringschlusses gebildete freie Aminogruppe ohne. Isolierung des Verfahrensproduktes acyliert werden.

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In einer erhaltenen Verbindung kann eine den Rest Rp darstellende Aeylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Ueberführen des gebildeten Imidhalogenide in den entsprechenden Iminoäther und Spalten des Iminoäthers durch Wasserstoff, ersetzt werden.

Imidhalogenid-bildende Mittel sind z.B. Säurehalogenide, wie -chloride oder -bromide, insbesondere solche von phosphorhaltigen.Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid.

Die Umsetzung mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise in Gegenwarf einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Tri-niederalkylamins, z.B. Trimethyl-, Triäthyl- oder Aethyldiisopropylamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z.B. N-niederalkylierten^-. Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z.B. N-Methylpiperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner 2,3,^,6,7^8-Hexahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin (Diazabicyclononen; DBN), oder eines aromatischen tertiären Amins, wie eines N,N-Diniederalkyl-anilins, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyridin, vorge-

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.'- 29 -

nommen. Vorzugsweise verwendet man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenld-bildenden Mittels und der'Base, wobei letztere aber auch im Ueber- oder Unterschuss, z.B. in etwa 0,2-bis etwa lfacher Menge oder dann in einem etwa bis lQfachen, insbesondere einem etwa 3-5fachen Ueberschuss vorhanden sein kann.

Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter. Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa +10° C bis etwa -50° C,durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, z.B. bis etwa 75 C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen.

Die Imidhalogenidverbindungj welche man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeiten wird verfahrensgemäss mit Alkoholen, vorzugsweise in Gegenwart der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Alkohole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende Niederalkanole, z.B. Aethanol, tert.-Butanol oder 2,2,2-Trichloräthanol, insbesondere Methanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl -niederalkanole, wie Benzylalkohol. Ueblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa lOOfachen, Ueberschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa'+10° C bis etwa -50° C.

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Die Iminoätherverbindung kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers zur entsprechenden Aminverbindung der Formel I, worin R_p Wasserstoff darstellt, kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser, oder ein Gemisch eines Alkohols mit Wasser, üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5* den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder ρ-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.

Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Freisetzung der Aminogruppe aus einer Acylaminogruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickt stoffatmosphäre, durchgeführt. Ueblicherweise ist die Carboxylgruppe in einer Verbindung der Formel I, welche dem obigen

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Entacylierungsverfahren unterworfen wird, vorzugsweise in Form eines Esters, inklusive eines Sylyl- oder äquivalenten Esters, geschützt.

Eine leicht abspaltbare Acylgruppe Ac° kann in an sich bekannter Weise, eine Carbo-2-halogeno-niederalkoxy-., wie Carbo-2,2,2-trichloräthoxy- oder Carbo-2-jodäthoxygruppe, z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder eine in a-Stellung des Niederalkylrestes verzweigte oder substituierte Carbo-niederalkoxy-, wie Carbo-tert.-butyloxygruppe, z.B. durch Eehandeln mit einer starken, sauerstoffhaltigen Säure, wie Trifluoressigsaure oder Ameisensäure, abgespalten werden.

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate. können in üblicher Weise, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und

Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbinduno

° gen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch co

isj aktiven Lösungsmitteln in die Antipoden getrennt werden,

"^- wobei man vorzugsweise das aktivere Antipode isoliert.

J₀ Bas Verfahren umfasst ^uch diejenigen Ausführungs-

formen, wonach im Verfahren als Zwiscnenprodukte anfallende Vercir.dur.^eri als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen

BAD

Verfahrensschritte mit diesen durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel

O=C— ι	/	-NH I	S	/
I CH-	Ac-N	I -CH	h
\	\

(lila)

worin Ac einen Acylrest, insbesondere einen der obgenannten, teüht abspaltbaren Acylreste Ac° darstellt, mit einem Glyoxyl-•säureester der Formel O=CH-COOR? (HIb), worin R° den organischen Rest eines Alkohols, insbesondere einen der obgenannten leicht abspaltbaren Reste bedeutet, oder einem Tautomeren oder Derivat,. z.B, einem Hydrat davon, bei erhöhter Temperatur, in erster Linie bei etwa 50° C bis etwa 150° C, und zwar in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes umsetzt, wobei man bei Verwendung des Hydrats entstehendes Wasser, wenn notwendig, durch Destillation, z.B. azeotrop, entfernen kann.

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In einer so erhältlichen Verbindung der Formel

COOR?

I ^λ

CHOH / O=C N

I I

CH CH ·

^E4

kann die Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Veresterungsmittel, z.B. einem Halogenierungsmittel, wie einem Thionylhalogenid, z.B. -chloride einem Phosphoroxyhalogenide besonders -Chlorid, oder einem Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphindibromid oder -dijodid, oder einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenide wie -Chlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z.B. Triäthylamin oder Diisopropyläthylamin, oder einer heterocyclischen Base vom Pyridin-Typ,. z.B. Pyridin oder Collidin, in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, in erster Linie in ein Halogenatom, oder in eine organische Sulfonyloxygruppe übergeführt werden. Durch Umsetzen einer so erhältlichen Verbindung

der Formel

C00R°

CHX O=C B"

CH CH

Ac-N s \ / R. R₅

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worin X die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen in -erster Linie ein Halogen-, insbesondere ein Chlor- oder Brom-, sowie ein Jodatom, aber auch eine organische, "in erster Linie eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxy-, z.B. eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylsulfonyloxy-, wie Methylsulfonyloxy-, Aethylsulfonyloxy- oder 2-Hydroxy-äthylsulfonyloxy-, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyloxy-, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy-, 4-Brom-phenylsulfonyloxy- oder 3-Nitro-phenylsulfonyloxygruppe, darstellt, mit einer Phosphinverbindung der Formel

T-

worin jede der Gruppen R , R. und R für einen gegebenenfalls

GL C O

substituierten Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie einen gegebenenfalls substituierten Ifiederalkyl- oder Phenyl-, z.B. η-Butyl- oder Phenylrest, steht, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, erhält man eine Phosphoranyliden verbindung der Formel

O=C H

C R_Q \/ ^a

I]

CH—-CH ^Rc (VIa)

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wenn notwendig, nach Abspalten der Elemente einer Säure der Formel H-X aus einer als Zwischenprodukt erhältlichen Phosphoriiumsalzverbindung, was z.B. durch Behandeln mit einer schwachen, insbesondere einer organischen Base, z.B. Diisopropyläthylamin oder Pyridin, geschehen kann.

Beim Behandeln einer Verbindung der Formel VIa mit einer Verbindung der Formel

O=CH-O-R₀- (VIb)

oder einem Tautomeren oder einem reaktionsfähigen Derivat, insbesondere einem Hydrat davon, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 50° C bis etwa 150° G, erhält man das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II. Wenn .notwendige oder erwünscht, kann ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in an sich bekannter Weise aufgetrennt und die Ausgangsverbindungen der Formel II in reiner Form erhalten werden. Ferner ist es möglich, durch Isomerisieren, z.B. beim Bestrahlen mit ultraviolettem Licht, ein reines Isomeres in das andere oder in ein Gemisch der beiden Isomeren überzuführen; durch Auftrennen eines so erhältlichen Isomerengemisches kann eine weitere Menge des gewünschten Isomeren erhalten werden. Auf einer geeigneten Stufe der Reaktionsfolge zur Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel II aus Verbindungen der Formel IHa, z.B. auf der Stufe der Zwischenprodukte der

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Formel Va, kann in an sich bekannter Weise eine Acylgruppe Ac., z.B. wie oben beschrieben über das Imidhalogenid und den Iminoäther, durch Wasserstoff und, wenn erwünscht oder notwendig, dieser,z.B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, durch die leicht abspaltbare Acylgruppe Ac ersetzt werden. Eine leicht abspaltbare Acylgruppe Ac kann in an sich bekannter Weise entfernt und kann, wenn erwünscht, durch eine andere Acylgruppe Ac ersetzt werden.

Die in der Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II verwendeten Zwischenprodukte der Formel IHa, in welchen PL· und R^ zusammen.ein disubstituiertes Kohlenstoffatom darstellen, sind bekannt. Andere, in welchen PL· einen abspaltbaren organischen Rest und R₁, ein Wasserstoff atom bedeuten, können z.B. erhalten werden, wenn man in einer 6-N-Acylamino-penicillansäureverbindung die Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in die Isocyanatogruppe überführt, die so erhaltene Verbindung mit einem 2-Halogen-niederalkanol, z.B. 2,2,2-Trichloräthanol, behandelt und in der auf diese Weise gebildeten 6-N-Acylamino-2-(N-carbo-2-halogen-niederalkoxy-amino)-3,3-dimethyl-4-thial-azabicyclo[3j2,0]heptan-7-on-verbindung den Substituenten in 2-Stellung durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel in Gegenwart von Wasser, z.B. Zink in Gegenwart von 9O$iger Essigsäure, spaltet. Man erhält so die entsprechende 6-N-Acylamino -2-hydroxy-3, 3 -dimethyl -4-thia-l -azabicyclo [3,2, O] heptan-7-

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on-Verbindung, die beim Behandeln mit einem Schwermetallacylat-Oxydationsmittel, insbesondere einem Blei-IV-carboxylat, wie -niederalkanoat, z.B. Bleitetraacetat, üblicherweise unter Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, in eine 3-N-Acyl-amino-2-(2-acyloxy-2-propylmercapto)-l-formyl-azetidin-4-on-verbindung umgewandelt werden kann. Durch Erhitzen kann, wenn erwünscht, die Acyloxygruppe zusammen mit Wasserstoff und unter Bildung der 2-Propenylmercaptogruppierung in Form der entsprechenden Säure abgespalten werden. Die an das Ringstickstoffatom gebundene Formylgruppe kann durch Hydrolyse, Alkoholyse, Ammonolyse. oder Aminolyse, sowie durch Behandeln mit einem geeigneten Entcarbonylierungsmittel, wie einem Tris-(tri-organisch substituierten phosphin)-rhodiumhalogenid, z.B. Tris-(triphenyl-phosphin)-rhodiumchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Benzol, oder unter Ueberführen der Formylgruppe in die Carbinolgruppe, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und Eisessig oder salzsaurem Tetrahydrofuran, entfernt vierden. Wenn erwünscht, kann in einer nach dem obigen Verfahren erhältlichen Verbindung der 2-Acyloxy-2-propylrest durch Behandeln mit einem schwach basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydrogencarbonat.oder Pyridin, in Gegenwart eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols, wie eines geeigneten HaIogenids, durch einen anderen organischen Rest ersetzt werden.

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Die Erfindung umfasst ebenfalls die Ausgangsstoffe der Formel II, insbesondere diejenigen der Formeln

COOR[ C H

o=c ν σ

CH CH C-R¹ (Ha)

ο / ^x II °

ζ\

C00R[

C H / \/

O=C if C

CH CH C-R¹

ω / ^x Ii ° Ac⁰'-NH S Q

worin R' und R; die oben gegebenen Bedeutungen haben, R°^x für Wasserstoff oder den Acylrest Ae⁰* bedeutet, Ac°^! eine leicht,vorzugsweise unter sauren Bedingungen abspaltbare Carbo-niederalkoxy-, insbesondere die Carbo-tert.-butyloxygruppe, darstellt und R* für einen, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden, durch Niederalkyl-, insbesondere Methyl-, sowie Niederalkanoyl-, insbesondere Acetyl- oder Propionylreste, ferner durch Cycloalkyl-,'' z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, oder durch gegebenenfalls Substituenten, z.B. die oben angegebenen, wie aliphatische

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Kohlenwasserstoffreste, z.B. Niederalkylgruppen, oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, z.B. Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, oder Nitrogruppen aufweisende Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-, sowie Benzoylreste substituierten Methylrest darstellt, wobei dieser nur einen (z.B. eine Phenyl- oder Phenyl-niederalkylgruppe) oder bis zu zwei (z.B. Niederalkylgruppen) der obgenannten Substituenten enthalten kann, sowie das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II. In Verbindungen der Formeln II, Ilä und Hb stehen die Gruppe -COOR₁ bzw. -COORi und die Gruppe -C(=0)-R_q bzw. -Ct=O)-R¹ in trans-Stellung zueinander.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit pharmakologisch wertvollen Eigenschaften können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie im Gemisch zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten und die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Geeignete Trägerstoffe, die sich gegenüber den Aktivstoffen inert verhalten, sind z.B. Wasser, Gelatine, Saccharide, wie Laktose, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Fette und OeIe, Alginsäure, Benzylalkohol, Glykole oder andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien,

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oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder . Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/od.er Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Ferner können sie andere, pharmakologisch verwendbare Substanzen aufweisen. Die pharmazeutischen Präparate, die ebenfalls von der
vorliegenden Erfindung umfasst werden, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen
näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1;

Eine Lösung von 0,1211 g des Isomeren A des a-(2-Carbo-tert .-butyloxy^^-dimethyl-7-0X0-4^1^-2,6-diaza-6- · bicyclo[3^2,0]heptyl)-a-(phenylacetylmethylen)-essigsäure-tert.-butylesters in 1,2 ml vorgekühlter Trifluoresslgsäure wird während 21 Stunden bei -20° stehen gelassen, dann mit 9 ml Dioxan verdünnt. Das Gemisch, enthaltend die 7-Amino-4-benzyliden-6-oxo-5-thia-1-azabicycloC4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-Amino-2-benzyliden-A -cephem—^-carbonsäurejWird mit einer Lösung von 0,129 g Fhenyloxyacetylchlorid in 1 ml Dioxan versetzt. Nach 2y2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch rr.it 1 ml Wasser behandelt und während einer weiteren Stunde stehen gelassen. Die flüchtigen Anteile werden durch Lyophilisieren unter Hochvakuum entfernt, und der Rückstand an 9 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton wird Phenyloxyessigsäure und eine kleine Menge eines neutralen Materials und mit einem 2:1-Geiräsch von Benzol und Aceton die 4-Benzyliden-7-N-phenyloxyacetylamino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en~2-earbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure} oder 2-Eenzyiiden-7-N-phenyloxyacetyl-amino-L·? -cephem-4-carbonsäur3

der Formel

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CH—-CH C=Cffv<\ /

eluiert, die nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton, und Benzol in Form von gelblichen Kristallen bei 191-193° (Zersetzung) schmilzt; Dünnsehichtchromatogramm: Rf = 0,3s (Silikagel; im System Toluol/Essigsäure/Wasser 5:4:l); Ultraviolettabsorptionsspektrum:in Aethanol ^ 349 πιμ und

IHcLX

25Ο-265 ΐπμ (Schulter); in Kaliumhydroxyd/Aethanol^ 345 mμ und 25Ο-265 πιμ (Schulter); und in Chlorwasserstoff/Aethanol ^ 357 κμ und 250-265 mμ (Schulter); Infrarotabsorptionsspektrurn (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,90μ (Schulter), 3,20-4,15μ, 5^62μ, 5,70μ (Schulter), 5,82-5,95μ^ 6,00μ (Schulter), 6,1Ο-6,15μ und 6^23-6,33M- (inflektion).

Beispiel 2:

Eine Lösung von 0,5625 g des Isomeren Ä des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3y3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[ 3,2, O]heptyl)-a~(phenylacetylmethylen)-essigsäuretert«-cutylesters Ir.. 4 ml vorgekühlter Tr if luor essigsäure wird y d 20 Stufen bei -20 und während einer Stunde bei Zimmer-

ternperatur stehen gelassen. Man verdünnt mit 30 ml trockenem Dioxan und versetzt das Gemisch, enthaltend die 7-Amino-4-

0038 28/1893

benzyliden-8-oxo-5-thia-l-azablcyclo[^,2_J03oct-2-en-2-carbon-' säure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-Amino-2-benzyliden-Δ -eephem-4-carbonsäure, mit einer Lösung von 0,5 g frisch destilliertem Phenylessigsäurechlorid in 5 ml Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit 2 ml Wasser versetzt; man lässt während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen, kühlt dann auf -10° ab und verdampft die flüchtigen Anteile unter Hochvakuum durch Lyophilisieren. Der Rückstand wird in 4 ml Benzol aufgenommen, worauf Kristallisation einsetzt. Das kristalline Material wird nach 24 Stunden abfiltriert und mit Benzol gewaschen; man erhält so die 4-Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 2-Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino-A -cephem-4-carbonsäure der Formel

COOH

O=C

H-C-NH ² Il 0 .

0 098 28/1893

die nach Umkristallisieren aus 9Ö#igem wässrigem Aethanol bei 224-226° schmilzt; Dünnschichtchromatogramm: Rf 0,30 (Silikagel; im System Toluol/Essigsäure/Wasser 5?4:l)j Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Aethanol, λ 353 und 250-265 πιμ (Schulter); in Kalimhydroxyd/Aethanol, λ 347 πιμ, 250-265 πιμ und 24θ mμ (Schulter); und in Chlorwasserstoff/Aethanol, Λ _αγ 358 mμ und 250-.265 πιμ; Infrarotabsorp-

™ tionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 3,00μ (Schulter),' 3,1Ο-4,1Ομ, 5,65μ, 5,75μ (Schulter), 5,8θμ (Schulter), 5,90-5,95μ, 6,00μ (Schulter), 6,ΐ'5μ, 6,24μ (Schulter), 6,28μ (Schulter), 6,55μ, 6,65μ und 6,73μ (Schulter).

Die Mutterlauge wird an 10 g säuregewaschenem SiIi-. kagel chromatographiert; mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton wird Phenylessigsäure zusammen mit einem gelben neutralen Material und dann mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eine weitere Menge der 4-Benzyliden-7-N-phenylace-

^W tyl-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure eluiert, die nach Zugabe von etwas Aceton kristallisiert, F. 223-225°. .

0 09828/1893

- 45 Beispiel 5ϊ

Eine Lösung von 0,0917 g des Isomeren A des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2_i6-diaza-6-bicyclo[3*2,O]heptyl)-α-(phenylacetylmethylen)-essigsäure- * tert.-butylesters in 1 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 21 Stunden bei -20° stehen gelassen, dann mit 7 ml Dioxan verdünnt. Das erhaltene Gemisch, enthaltend die 7-Amino-4-benzyliden-8-'oxo-5-thia-l -azabicyclo [4,2, 0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-Amino-2-benzyliden-A -cephem-4-carbonsäure, wird mit 10 Tropfen Essigsäurechlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch lässt man während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, entfernt das überschüssige Essigsäurechlorid unter vermindertem Druck (Oelpumpe) und versetzt mit 0,8 ml Wasser. Nach einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur werden die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck (Oelpumpe) verdampft .und der Rückstand in 0,7 ml Benzol gelöst. Die 7-N-Acetyl-amino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbon-^J säure (Konfiguration der 7-Amino-eephalosporansäure) oder 7-N-Acetyiamino-2-benzyliden-A -cephem-4-carbonsäure der Formel ·

GOOH -

ο=σ w χϊη

pH CH C=C

ο 009828/1893

max

kristallisiert aus, P. l6O-l64°; Dünnschichtchromatogrämm: • Rf 0,16 (Silikagel; im System Toluol/Essigsäure/Wasser 5:4:1);.Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Aethanol, λ 354 mμ und 250-265 πιμ (Schulter); in Aethanol/Kaliumhydroxyd, λ 346 mμ, 250-265 πιμ und 24.0 mμ (Schulter), und in Aethanol/Chlorwasserstöff, .λ _max 357 ^mP- ^und 250-265 πιμ (Schulter); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,90μ (Schulter),"3,15-4,20μ, 5,63-5,71μ, 5,75μ (Schulter), 5,8θ-5*9*μ (Inflektion), 6,00μ (Schulter),-6,04-6,13μ und 6,40-6,70μ (Inflektion).

Die Mutterlauge wird an 5 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert; man eluiert mit einem 4:1-Gemisch von Benzol und Aceton eine weitere Menge der erwünschten j-N-Acetylamino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäurejzusammen mit einem neutralen Produkt, das in den ersten Fraktionen angereichert ist.

Beispiel 4;

Eine in Eiswasser gekühlte Suspension von 0,0198 g 4-Benzyliden-7-N-phenylacetyl -amino-8-0x0-5-thia-1-aza- l· bicyclo[4₄2,0]oct-2-en-2-carbonsäure in 1,5 ml Methanol wird portionenweise mit einem Ueberschuss einer 2#- igen Lösung von Diazomethan .in Aether behandelt j die Stickstof fentwicklüng setzt sofort ein und das feste Material

009828/1893

löst sich "auf. Die Zugabe von Diazomethan wird eingestellt, ' ' sobald die gelbe Verfärbung während 2-3 Minuten bestehen bleibt. Die flüchtigen Anteile werden in einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch Zugabe von einigen Tropfen Methanol kristallisiert. Der so erhaltene 4-Benzyliden-T-N-phenylacetyl-amino-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure-methylester (Konfiguration der Ts-Amino-cephalosporansäure) oder 2-Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino-Δ -cephem^-earbonsäure-methylester der Formel

schmilzt bei 193-195,5°; Ca]^⁰ = .325° + i° (_c = l in Chlorο-form); Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,22 (Silikagel; im System Hexan/Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorp tionsspektrum:X _max 36Ο mx (£,= 24800) und 262 mμ (£= 8l00$: Schulter) (in Aethanol); )i _max 3,62 πιμ und 25Ο ΐημ (Schulter) (in Kaliumhydroxyd/Aethanol); υηΰλ^^ 362 mμ und 250-265 πιμ

Ii id JL

(Schulter) (in Chlorwasserstoff/Aethanol); Infrarotabsorp-

009828/ 1893

tionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,θ6μ, 5,62μ, 5,82μ/ 5,95μ, 6,ΟΟμ (Schulter), 6,24μ, 6,3Ομ (Schulter), 6,62μ (Schulter) und 6,65-6,73M-·

Beispiel 5:

Ein Gemisch von 0,1158 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(isobutyrylmethylen)-essigsäure-tert.-butylester (isomeres A) in 1 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 22 Stunden bei -20° stehen gelassen. Man fügt 5 ml trockenes Dioxan zu und behandelt das Gemisch, enthaltend die 7-Amino-4-isopropyliden-8-oxo-5-thia-l -azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-Amino-2-isopropyliden-A -cephem-4-carbonsäure mit

0,123 g Phenylacetylchlorid. Nach 3-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur werden 10 Tropfen Wasser zugegeben und nach einer weiteren Stunde die flüchtigen Anteile unter Hochvakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Si likagel chromatographiert. Mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton eluiert man Phenylessigsäure und eine kleine Menge eines neutralen Produkts. Die 4-Isopropyliden^-N-phenylaeetyl-amino-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo-[4,23 0]oct-2-en-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalo-

009828/1893

sporansäure) oder 2-Isopropyliden-7-N-phenylacetyl-amino-A · cephem-4-carbonsäure der Formel

COOH

O=ChNjh _gh

ip Ju

wird mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton ausgewaschen; Sie schmilzt nach Kristallisieren aus Benzol, enthaltend eine kleine Menge Aceton, bei 216-219 ; Infrarotabsörptionsspektrum: in Aethanol, )\ 326 mμ; in KaliumhydroxydZAethanol,

TdSiX

317 ΐημ; und in ChlorwasserstoffZAethanol, λ „_ov 332 mμ; Infra-

IHcUC

rotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 3,00μ (Schulter), 3,15-4,35μ, 5,6θμ, 5,65μ (Schulter), 5,90μ, 6,04μ, 6,25μ, 6,3Ομ (Schulter) und 6,45-6',55μ·

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Beispiel 6;

Ein Gemisch von 0,128 g des Isomeren A des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3j 3-dimethyl-7-OXO-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3*2,0]heptyl)-a-[(4-nitro-phenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert .-butylesters in 1 ml Trifluoressigsäure wird während 44 Stunden bei -20° stehen gelassen. Das orangefarbene Reaktionsgemisch, enthaltend die 7-Ainino-4-(4-nitrobenzyliden)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,03oct-2-en- ^ 2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-eephalosporansäure) oder 7-Amino-2-(4-nitro-benzyliden) -Δ -cephem-4-earbonsäure, wird dann mit 5 ml trockenem Dioxan verdünnt und mit einer Lösung von 0,155 g Phenylacetyl-Chlorid in 2 ml Dioxan versetzt. Nach dreistündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird mit 0,5 ml Wasser versetzt und nach weiteren 60 Minuten bei Zimmertemperatur werden unter Oelpumpenvakuum die flüchtigen Anteile entfernt. Der Rückstand wird mit einigen Tropfen Methylenchlorid und Benzol versetzt; ein orangegelber Niederschlag bildet sieh, der abfiltriert und auf dem Filter mit einigen Tropfen Methylenchlorid gewaschen wird. Man erhält so die 4-(4-Nitro-benzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-8_roxo-5-thia-lazabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2^carbonsäure (Konfiguration der J-Amino-cephalosporansäure) oder 2-(4-Nitro-benzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-Δ -cephem-4-earbonsäure der Formel

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- 51 - . ■

dienaeh Umkristallisieren aus eimern Gemisch von Aceton und

Benzol bei 202-204° schmilzt; Ultraviolettabsorptionsspektrum in Aethanoi: λ 390 πιμ und 273. *ημ (schwach), in Kaliumhydroxyd/Aethanol: X _ma„ 398 mμ und etwa 275 πιμ (schwach),

max

und in Chlorwasserstoff /Aethanoi: λ 392 ητμ und -~ ... etwa 275 *πμ (schwach); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,9-4,2 μ (breit), 5,60-5,65 μ, 5,8O_r6,O μ, 6,05 μ, 6,25 μ, 6,60 μ und 7,45 μ·

Beispiel 7:

Eine Lösung von 0,023 6 aus der Kristallisationsmutterlauge gewonnene, rohe 4-(4-Nitro-benzyliden)-7-N-phenylacetylamino-c-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure; Beispiel 6) in 1 ml Methanol wird mit einem Ueberschuss von Diazomethan in Aether behandelt und einige Minuten bei Zimmertemperatur stehen ge-

009828/189 3

lassen, dann in einem Rotationsverdampfer eingedampft.

Der Rückstand wird mittels Dünnschichtchromatogra- phie (Silikagelplatte; 20 χ 10 χ 0,15 cm) gereinigt, wobei man mit einem 2:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthyiester und mit Essigsäureäthyiester allein entwickelt. Die orangefarbene Bande wird mit Essigsäureäthyiester extrahiert und man erhält so den 4-(4-Nitro-benzyliden)-7-N-phenylacetylamino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,O]oct-2-en-2-carbonsäure-methylester (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 2-(4—Nitro-benzyllden)-7-N-phenyl cephem-4-carbonsäure-methylester der Formel ,

COOOH

der nach längerem Stehen kristallisiert, F. 185-I87 (mit Zersetzen); Ultraviolettabsorptionsspektrum in Aethanol: A _max 382 ΐημ und 278 mμ (Schulter), in Kaliumhydroxyd/Aethanol.-λ _max 380 ιημ und 278 mμ (Schulter), und in Chlorwasserstoff /Aethanol:* _max 378 χημ. und 278 m\x (Schulter); S: Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 μ, 5,6θ μ, 5,8l μ, 5,95 μ, 6,24-6,30 μ, 6,60-6,65 μ, 6,70 μ (Schulter) und 7,46 μ.

Π09Ρ28/1893

"- 53 -

Beispiel 8;

Eine Lösung von 0,12 g des Isomeren A des ct-(2-Carbo-terfc.-butyloxy~3*3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3*2,0]heptyl)-a-[(4-methoxy-phenylacetyl)-methylen]-ⁱ essigsäure-tert.-butylesters in 1 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 2 Stunden bei -20° stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch, das die 7-Amino-4-(4-methoxybenzyliden)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo^,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-Amino-2-(4-_ methoxy-benzyliden)-A -cephem-4-carbonsäure enthält, wird mit 5 ml Dioxan versetzt und mit einer Lösung von 0.,15¹I- g Phenylacetylchlorid in 2 ml trockenem Dioxan behandelt. Nach 3 Stunden bei Zimmertemperatur werden IO Tropfen Wasser zugegeben · und die Lösung während einer weiteren Stunde stehen gelassen. Die flüchtigen Anteile werden dann unter Hochvakuum abgedampft und der ölige Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem SiIikagel (Säule) chromatographiert. Der Ueberschuss an Phenylessigsäure wird mit Benzol, enthaltend 5# Aceton, zusammen mit einem gelbgefärbten Produkt ausgewaschen. Die 4-(4-Methoxybenzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Aminocephalosporansäure) oder 2-(4-Methoxy-benzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-Δ -eephem^-carbonsäure der Formel

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COOH

0 -

wird mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eluiert und schmilzt nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Benzol als gelbes Produkt bei 201-203 » Ultraviolet tabsorptionsspektrum in Aethanol:/\ 366 μ und 275 mp- (Schulter), in Kaliumhydroxyd/Aethanol: Λ ~_v 35β πιμ

max

und 272 πιμ (Schulter), und in Chlorwasserstoff/Aethanolϊ -^; . -~;

\ 372 mμ und 277 ηιμ (Schulter); Infrarotabsorptionsmax

Spektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,95 μ (Schulter), 3,01-4,40 μ, 5,64-5,70 μ, 5,75 μ (Inflektion), 6,04-6,10 μ, 6,28 μ und 6,6l μ.

Beispiel 9s

Ein Gemisch von 0,0052 g 4-(4-Methoxybenzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-l-azabieycro[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) in 2 ml Methanol wird mit .2 ml einer 2^-igen ätherischen Diazomethanlösung versetzt. Man lässt 3 Minuten

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bei Zimmertemperatur stehen, dampft dann die flüchtigen An teile ab und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Aether. Der so erhaltene 4-(4-Methoxybenzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2_i,0] oct-2-en-2-earbonsäure-methylester (Konfiguration der J- Amino-cephalosporansäure) oder 2-(4-Methoxy-benzyliden)-7-N-phenylaeetyl-amino-Δ -eephem-^-carbonsäure-methylester der Formel

schmilzt bei 210-211°; Ultraviolettabsorptionsspektrura in Aethanol:A _me_ 378 ιημ und 278 ΐημ (Schulter), in Kaliumhydroxyd/Aethanol)i\ yj6 ιημ und 278 mμ (Schulter), und in Chlorwasserstoff/Aethanol: λ 374 Γημ; infrarot- ^v' absorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,02 μ, 5,60 μ, 5»8θ μ, 5j91 μ* 6,26 μ, 6,6θ-6,65 μ und 7*12 μ.

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Beispiel 10:

Man lässt eine Lösung von 0,232 g des Isomeren A des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3^-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,O]heptyl)-α-[(4-chlorphenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters in 2 ml Trifluoressigsäure während 21 Stunden bei -20° stehen. Nach weiteren 20 Minuten bei Zimmertemperatur versetzt man mit 15 ml trockenem Dioxan und gibt 0,25 S frisch destilliertes Phenylacetyl-chlorid zum Gemisch, das die 7-Amino-4-(4-chlorbenzyliden)-8-oxo-5-thiäl-azabicyclo[4,2jO]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-Amino-2-(4~chlorbenzyliden)-Δ -cephem-4-carbonsäure enthält. Die Reaktionslösung wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, dann mit 0,3 ml Wasser versetzt und während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck (Oelpumpe, Zimmertemperatur) entfernt und der Rückstand an 10 g säuregewaschenem Silikagel chrornatographiert. Mit 250 ml eines 100:5-Gemisches von Benzol und Aceton wird Phenylessigsäure und eine kleine Menge eines neutralen Nebenprodukts ausgewaschen. Mit einem 2:1-GemJffih von Benzol und Aceton wird die 4-(4-Chlorbenzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-S-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Ar::ino-cephalosporansäure) oder 2-( 'I -Chlorbenzyliden) -7-N-phenylacetyl-amino-Δ cephorn-4-carbonsäure der Formel

0 09828/1893

CH CH C=CH-

^x>—CH₀-C-NH

^ά Il O

eluiert, die bei Zugabe von etwas Benzol und Essigsäureäthylester in Form von gelblichen Kristallen kristallisiert, P. 225-227 i Ultraviolettabsorptionsspektrum: ?■ " 359 πιμ (in Aethanol); λ 351 ΐημ (in Kaliumhydroxyd/Aethanol) und

Ind. A.

^ 302 ΐπμ (in Chlorwasserstoff/Äethanol); Infrarotabsorpmax

tionsscektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,£ρ-4,30μ (breit), 3^02μ, 5,62μ, 5,88·μ, β,15μ, β,2βμ, β,55μ und β,7Ομ.

Beispiel 11;■'

Eine Lösung von 0,3285 g des Isomeren A (trans) des

a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazaτ D-bicycloC3,2,0]heptyl)-α-(cyclohexylacetyl-methylen)-essigsäuretert.-butylesters in 2,3 ml vorgekühlter Trifluoress:gsäure v.-ird während l6y2 Stunden bei -20° stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch, enthaltend die 7-Amino-4-cyclohexylmethylen-2-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,Ojoct-2-en-2-carbonsäure (Kon-

00 9 82 8/1893

figuration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-Amino-2-cyclohexylmethylen-Δ -cephem-^-carbonsäure, wird mit 0,13 S Phenylacetylehlorid in l4 ml Dioxan versetzt und während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Nach einer weiteren Stunde wird mit 0,3 ml Wasser versetzt, die flüchtigen Anteile werden unter vermindertem Druck (Oelpumpe; Raumtemperatur) entfernt und der Rückstand an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit einem 100:5-Gemlsch von Benzol und Aceton werden Phenylessigsäure und eine kleine Menge Neutralstoffe entfernt, und mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eluiert man die ^-Cyclohexylmethylen^-N-phenylacetyl-amino-S-oxo-5-thia-l-azabicyclo!^,2,0]oct-2-en~2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalospöransäure) oder 2-Cyclohexylmethylen-7-N-phenylacetyl-amino-Δ -cephem-^-carbonsäure der Formel

GOOH "

I G

O=G W NiGH

CH GH G=C

CH₉-G-NH
^ά Il
0

die nach Kristallisieren aus Benzol bei 120-121° schmilzt; Ultraviolettabsorptionsspektrum: "λ 317 _mjj, (in Aethanol), max 3°9 π»μ (in Kaliumhydroxyd/Aethanol) und λ 323 πιμ (in

max 009828/18 93

Chlorwasseretoff/Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,9βμ, 3>^5^ί 3,53μ, 2,85-4,3μ (breit), 5,βΐμ, 5,7Ο-5,85μ (breit), 5,94μ, 6,Ο5μ (Schulter), 6,24μ und 6,6θ-β,7Ομ.

Beispiel 12:

Ein Gemisch von 0,4 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3j3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(phenylacetylmethylen)-essigsäure-tert.-butylester in 4 ml Trifluoressigsäure wird während 20 Stunden bei -20 stehen gelassen; die Trifluoressigsäure wird unter vermindertem Druck (Oelpumpe) entfernt und der orangefarbene Rückstand, enthaltend die 7-Amino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0] oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-Amino-2-benzyliden-A -cephem-4-carbonsäure, mit 4 ml einer auf -15 gekühlten Lösung des gemischten Anhydrids der Cyanetssigsäure und Trichloressigsäure in Methylenchlorid versetzt. (Das gemischte Anhydrid kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 1,4|) g Cyanessigsäure in 3 nil Methylenehlorid wird mit 1,1 ml Triäthylamin. versetzt und die erhaltene, auf -5 abgekühlte Lönung unter Rühren zu

00^828/1893

BAD

einer, auf -15° gehaltenen Lösung von 1,45 g Trichloracetylchlorid in 3 ml Methylenchlorid gegeben. Man erhält so eine Suspension, die bei -15° mit Methylenchlorid auf ein Volumen von l4 ml gebracht und in dieser Form verwendet wird). Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml einer Lösung von 0,3 ml Essigsäure und 1 ml Triäthylamin in β ml Methylenchlorid versetzt, während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 30 ml Essigsäureäthylester verdünnt. Man wäscht mit einer salzsäurehaltigen konzentrierten Natriumchloridlösung in Wasser (15 ml der Natriumchloridlösung enthält 1,5 ml 1-n. Salzsäure) und mit konzentrierter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit etwa 1 ml Essigsäureäthylester versetzt und vorsichtig mit Aether verdünnt und dann stehen gelassen. Man erhält so die kristalline 4~Benzyliden-7~N-cyanacetylamino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2~carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 2-Benzyliden-7-N-cyanacetyl-amino-Δ -cephem-4-carbonsäure der Formel

COOH

009828/1893

F. 215-216° (mit Zersetzen).

Der Rückstand aus der Mutterlauge wird an 20 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem l00:5-Gemisch von Benzol und Aceton neutrale Bestandteile, Cyanessigsäure und Trlchloressigsäure und mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eine weitere Menge des gewünschten Produkts eluiert, das nach Kristallisieren aus Essigsäureäthylester und Aether bei 225-227 (Zersetzen)- schmilzt; Ultravioiettabsorptionsspektrum: λ 353 W- und 240-2Ö5 ηιμ (breite Schulter) (in Aethanol) ,/1 346 πιμ und 248 ηιμ (Schulter) (in" Kaliumhydroxyd/Aethanol) und A 356 ηιμ und 247 ηιμ (Schulter) (in Chlorwasserstoff/Aethanol)j Infrarotabsorptionsspektrum, (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2.,90-4,20μ/

, 6,22μ und 6

Beispiel 15:

Eine Lösung von 0,023 g 4-Benzyliden-7-N-cyanacetylamino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4_J2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) In etwa 2 ml Methanol wird mit einem grossen ITeberschuss einer 2$igen Lösung von Diazomethan in Aether behandelt. Nach zweiminütigem Stehen bei Zimmertemperatur werden der Ueberschuss des Diazomethans und die Lösungsmittel verdampft und der kristalline Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf einer

009 8 28/189 3

Siiikagelplatte gereinigt, wobei man ein 95i5-Gemisch von Chloroform und Methanol verwendet. Der 4-Benzyliden-7-N-cyanacetylamino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-2-ear bonsäure -methylester (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 2-Benzyliden-7-N-cyanacetyl-amino-A^-cephem-4-carbonsäure-methylester der Formel

COOCH₃

CH CH C=CH-<χ .

N=C—CH₉—C—NH

wird in kristalliner I*'orm erhalten, P. 232-234°j Ultraviolettabsorptionsspektrum: '■ 356 πιμ und 247-265 mμ (breite Schul-

max

»ter) (in Aethanol),/^ 364 ηιμ und 253 πιμ (in Kaliumhydroxyd/ lud· ^v

Aethanol) und /^ 364 mμ und 254 πιμ (beim Ansäuern der alkalisehen Probe mit Chlorwasserstoff/Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,1μ, 5,6θ-5,64μ, 5,8θμ, 5,98μ, 6,20μ, 6,45μ und 6,50μ (Schulter).

009828/1893

Beispiel l4;

Ein Gemisch von 0,328 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2_i6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(4-nitrophenylacetyl-methylen)-essigsäure-tert.-butylester und 3 ml Trifluoressigsäure wird bei -20 während 44 Stunden stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wird unter vermindertem Druck (Oelpumpe) entfernt und der Rückstand, enthaltend die J-Amino-4-(4-nitrobenzyliden)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]

oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-Amino-2-(4-nitro-benzyliden)-A -cephem-4-carbonsäure, mit 3 ^ml einer Lösung des gemischten Anhydrids von Cyanessigsäure und Trichloressigsäure in Methylenchlorid (Herstellung siehe Beispiel 12), gefolgt von 1,5 ml einer Lösung von 0,3 ml Essigsäure und 1 ml Triäthylamin in 6 ml

Methylenchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gehalten, dann mit 15 m-1 Essigsäureäthylester verdünnt und mit salzsäurehaltiger konzentrierter wässriger Natriumchloridlösung (lO ml Natriurnchloridlösung enthalten 1 ml 1-n. Salzsäure) und mit kenzentrierter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton wird

0 0'3 828/1893

der Ueberschuss an Cyanessigsäure und Trichloressigsaure und ein orangefarbener Neutralanteil und mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton die*amorphe gelborange 7-N-Cyanacetylamino-4-(4-nitro-benzyliden)-8-oxo-5-thia-l -azabicyclo [4,2, 0] oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-N-Cyanacetyl-amino-2-(4-nitro-benzyliden)-Δ -cephem-4-carbonsäure der Formel

COOH

• ι

G
O=G W VGH ■

CII CH G=CH-

N=C—'OHp—Ci—NH
0

eluiert; Ultraviolettabsorptionsspektrum: ^ 388 ΐημ und

max

275 m|i (in Aethanol)^ 453 mμ und 263 mμ (in Kaliumhydroxyd/

ITl 3. X

Aethanol) und/\ 420 m|i und 263 m|i (nach Ansäuern der alkalisehen Probe mit Chlorwasserstoff/Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei

, 5,80-6,07μ. 6,25μ, 6,6θμ und 7

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Beispiel 15 ϊ

Eine Lösung von 0,058 g des Isomeren A des a~(2-Carbo-terb.-butyloxy-3 j 3-dimethyl-7-oxo—ⁱl--thla-2_i6-diazao-bicyclo[3j 2,0Jheptyl)-tt-(phenylacetylmethylen)-essigsäuretert.-butylesters in 1,5 ml Essigsäure, welche Oj015 g P-Toluolsulf'onsäure enthalt, wird während l8 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit 12 ml Dioxan verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mit 0,08 g Phenylacetylchlorid und nach 3 Stunden mit Oj5 ml Wasser versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen, verdampft dann die flüchtigen Anteile unter Hochvakuum, und bei Zimmertemperatur und chromatographiert den Rückstand an 10 g säuregewaschenem Silikagel. Mit einem 100:5-G-emisch von Benzol und Aceton wird der Ueberschuss Phenylessigsäure und eine neutrale B'raktion ausgewaschen die eine kleine Menge

des ^l\-Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo [4,2,0]oct^-en^-carbonsäure-tert. -butylesters (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 2-Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino-Δ -cephem-^-carbonsäure-tert.-butylesters der Formel

009828/1893

T 9 60917

GOOG(GH-),

C O=C W XGH

GH CH G=CH

/>-CH -C-NH
0

enthält) Ultraviolettabsorptionsspektrum: λ 356 ηιμ (in

max

Aethanol, Kaliumhydroxyd/Aethanol oder Chlorwasserstoff/Aethanol). Mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eluiert man die 4-Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino-δ-οχο-5-thia-l-azabicyclo[4,2,,0]oct-2-en-2-carbonsäure, die mit dem Produkt des" im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens identisch ist.

Beispiel l6:

Ein Gemisch von 0/35 S des Isomeren A des a-(2— Carbo-tert. -butyloxy-^^-dimethyl-T-oxo-^-thia^jo-diaza-ebicyclo[3i2,0]heptyl)-a-(isobutyrylmethylen)-essigsäure-tert.-butylesters in 2,8 ml Trifluoressigsäure -lässt man während 2Ά Stunden bei -20 stehen und destilliert dann die Trifluoressigsäure im Hochvakuum bei Zimmertemperatur ab. Der Rückstand, enthaltend die J-Amino—'f-isopropyliden-S-oxo^-thia-lazabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-Amino-2-isopropyliden-A cephem-^l-carbonsäure wird mit 4 ml einer vorgekühlten Lösung des gemischten Anhydrids von Cyanessigsäure und Trichloressigsäure in Methylenchlorid (Herstellung: siehe Beispiel 12)

Q09828/1893

'.- 67 -

versetzt, dann mit 2 ml einer Lösung von 0,3 ^ml Essigsäure und 1 ml Triäthylamin in 6 ml Methylenchlorid behandelt. Die erhaltene Lösung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man verdünnt mit 40 ml Essigsäureäthylester und wäscht die organische Lösung mit 15 ml Wasser, 2 ml 2-n. Salzsäure und zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Die wässrigen Phasen werden mit einer kleinen ■· Menge Essigsäureäthylester extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet, dann eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Benzol und Aceton behandelt;, man erhält so als festes Produkt die 7-N-Cyanacetyl-arnino—'i-isopropyliden-S-oxo^-thia-l-azabicyclo-E^^jOloct^-en^-carbonsäure (Konfiguration der 7-Aminocephalosporansäure) oder 7-N-Cyanacetyl-amino-2-isopropyliden-Δ -cephem-4-carbonsäure der Formel

COOH

C
O=C W VCH _„

Il Ί /^CH3

CH CH C-C

^XS^X CH,

F. über 275 j Ultraviolettabsorntionsspektrum: in Aethanol^

ηιμ; in Aethanol/Kaliumhydroxyd /\ 320 m\i; und in Aetha-

ΪΤ19.Χ

nol/Chlorv/asserstoff^ 333 ιημ; Infrarotabsorptionsspektrum

009828/1893

(Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,90-4,20μ, 5,64μ, 5,75μ (Schulter), 5,98μ, β,22-6,4θμ und β,45μ.

Die Mutterlauge wird an 10 g säuregewaschenem SiIikagel gereinigt; mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton wird vorgewasehen und man erhält mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton, nach Behandeln mit einigen Tropfen

Benzol und Aceton, eine weitere Menge der 7-N-Cyanacetyl-ami-· no-4-isopropyliden-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure.

Beispiel 17s

Man lässt ein Gemisch von 0,42 g des Isomeren A ' des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bieycloC3,2,0]heptyl)-a-[(4-chlorphenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters in 3,1 ml Trifluoressigsäure während 23 Stunden bei -20 stehen und destilliert dann die Trifluoressigsäure unter Hochvakuum bei Zimmertemperatur ab. Der Rückstand, enthaltend die 7-Amino-4-(4-chlorbenzyliden)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo!! 4, 2,0] oc t-2-en-2-car bonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-Amino-' 2-(4-chlorbenzyliden)- Δ -cephem-4-carbonsäure, wird mit 4 ml einer vorgekühlten Lösung des gemischten Anhydrids von Cyanessigsäure und Trichloressigsäure in Methylenchlorid (Herstellung: siehe Beispiel 12) versetzt, dann mit 2 ml" einer Lösung von 0,3 ml Essigsäure und 1 ml Triäthylamin in 6 ml

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■- 69 - '

Methylenchlorid behandelt. Man lässt die Lösung während 2 Stunden'bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt dann mit 40 ml Essigsäureäthylester und schüttelt mit 15 ml Wasser, mit 2 ml einer 2-n. Salzsäure und zweimal mit einer konzentrierten wässrigen Natriumchloridlösung aus; die wässrigen Lösungen werden jeweils mit einer kleinen Menge Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird mit 3 ml Essigsäureäthylester und 4 ml Aether behandelt und man erhält so die 4-(^-ChlorbenzylidenJ-T-N-cyanacetyl-amino-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-earbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 2-(4-Chlorbenzyliden)-7-N-cyanacetyl-amino-Δ -cephem-4-carbonsäure der Formel

COOH

P. 252-253 j Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Aethanol ^

358 npj in Aethanol/KaliumhydroxydP* 365 πιμ.υηα nach An-

max t

säuern der Aethanol/Kaliumhydroxyd-Probe mit Chlorwasserstoff ^max -⁵^^{9 mM<; Infrarotabs}orptionsspektrum (Kaliumbromid) % charakteristische Banden bei 2,87-4,30μ, 5,6θμ, 5,65μ (Schulter),

5,85μ (Schulter), β,ΟΟμ, 6,39-6,42μ, 6,47μ (Schulter) und 6,57-6,β2μ (Schulter). "

Der Rückstand aus der Mütterlauge wird an 10 g säure gewaschenem Silikagel ehromatographiert. Man wäscht mit einem 95:5-Gemiseh von Benzol und Essigsäureäthylester vor und eluiert mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eine weitere Menge der 4-(4-Chlorbenzyliden)-7-N-cyanaeetyl-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo!4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure, die durch Kristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Aether gereinigt wird.

Beispiel l8:

Ein Gemisch-von 0,367 g des Isomeren A des· ct-(2-Carbo-tert. -butyloxy-3*3-^<ümethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-[ (3-phenylpropionyl)rmethylen] -essigsäure -tert.-butylester-s ii? 3 ml Trifluoressigsäure lässt man während 22 Stunden bei -20° stehen und destilliert dann die Trifluoressigsäure unter Hochvakuum bei Zimmertemperatur ab. Der Rückstand, enthaltend die 7-Amino-8-oxo-4-(2-phenyl-l,läthyliden)-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Airiino-cephalosporansäure) oder 7-Amino-2-(2-phenyl-l_il-äthyi±deri)-n^-cephem-4-carbonsäure, wird mit 4 ml einer vorgekühlten Losung des gemischten Anhydrids von Cyanessigsäure und Trichloressigsäure in Methylenchlorid (Her-

009828/1893

Stellung: siehe Beispiel 12) versetzt, dann mit 2 ml einer Lösung von 0,3 ml Essigsäure und 1 ml Triäthylamin in 6 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 2-stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird mit 40 ml Essigsäureäthylester verdünnt und das Gemisch mit 15 ml Wasser, mit 2 ml 2-n. Salzsäure und zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung" gewaschenj die wässrigen Lösungen werden jeweils mit Essigsäureäthylester extrahiert*. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die 7-N-Cyanacetylamino-4-(2-phenyl-l,l-äthyliden)-8-oxo-5-thia-l-azabicyelo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-N-Cyanacetyl-amino-2-(2-phenyl-l,l-äthyliden)-Δ -eephem-^-carbonsäure der Formel

N=Cf-CH₉-G-HH
* 1
O

durch Triturieren des Rückstandes mit Benzol, F. 217-218° (mit Zersetzen); Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Aethanol und Aethanol/Chlorwasserstof f Ti _ffla 323 ητμ und in Aethanol/

Kaliumhydroxyd71 „,_ÖVfV315 np; Infrarotabsorptionsspektrum (Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,85-4,20μ,

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, 5,62μ (Schulter), 5,8ΐμ (Schulter), 5,97μ, 6,Ο5μ (Schulter), 6,25μ und 6,4θμ.

Der Rückstand dar Mutterlauge wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton werden Cyanessigsäure und Trichloressigsäure ausgewaschen und man eluiert mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eine weitere Menge der 7-N-Cyanacetyl-amino-4-(2-phenyl-l_>l-äthyliden)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo!^,2,0] oct-^-en^-carbonsäure, die man durch Triturieren mit Benzol reinigt.

Beispiel 19:

Eine Lösung von 0,133 S des Isomeren A des a-(2-Carbo-tert. -butyloxy-3,3-dimethyl -7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3i2,0]heptyl)-a-(cyclopropylcarbonyl-methylen)-essigsaure-tert.-butylesters in 3 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 6 Tagen bei -20°, dann während einem Tag bei +5° stehen gelassen. Das Gemisch wird mit 8 ml Dioxan verdünnt und mit etwa 0,16 g Phenylacetylchlorid in 2 ml Dioxan versetzt. Nach 3-stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird 0,5 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die flüchtigen Anteile werden bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck entfernt und der dunkelgefärbte Rückstand in 4 ml Dioxan und 1 ml Wasser gelöst. Nach weiteren 60 Minuten bei Zimmertem-

•00982.8/1893

•Γ 73 -

peratur werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an 10 g säuregewaschenem SiIikagel (Säule) gereinigt. Mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton werden Neutralanteile und Phenylessigsäure ausgewaschen. Mit einem 2:1-Gemisch der gleichen Lösungsmittel eluiert man eine amorphe, braune Fraktion, die in 4 ml Dioxan mit 2 Tropfen Triathylamin behandelt wird. Die entstandene Lösung wird lyophilisiert und das erhaltene rohe Triäthylammoniumsalz der 4-(3-Hydroxy-l_Jl-propyliden)-7-N-phenylacetylamino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Aminocephalosporansäure) oder 2-(3-Hydroxy-l,l-propyliden)-7-N-phenylaeetyl-amino-A -cephem-²!·- carbonsäure der Formel

GOOH

O=C-

-W X

CH GH G=CH-CH₀-CH₀-OH

wird in Wasser gelöst, zusammen mit einem Aktivkohlepräparat (Carboraffin) filtriert und wiederum lyophilisiert. Das sirupartige Triäthylaminsalz ist in Chloroform und Wasser löslich^ Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Aethanol λ 307 ηιμ,υηα in

iltcuX.

Aethanol/Chlorwasserstof^ _mov 317 mμ; Infrarotabsorptions-

max

spektrum (in Chloroform): charakteristische Banden bei 2,90-

•0 09828/1893

, 5,60-5,65μ, 5,75μ (Schulter), 5,95μ, 6,02μ (Schulter) lind 6,ΐ6-6,3Ομ (breit).

Beispiel 20:

Ein Gemisch von 0,2 g des Isomeren A (trans) des a-(2-Carbo-tert. -butyloxy^^-dimethyl^-oxo^-thia^jo-diaza-öbicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(phenylacetyl-methylen)-essigsäuretert.-butylester in 1,5 ml Trifluoressigsäure wird während 19 Ständen bei -20° stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wird bei Zimmertemperatur, sehliesslich unter Hochvakuum verdampft. Der Rückstand, welcher die 7-Amino-4-benzyliden-8-oxo-5-thial-azabicyclo[4,2,0]oet-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-Amino-2-benzyliden-A -cephem-4-carbonsäu.re enthält, wird in 2 ml Methylenchlorid, das 0,11 ml Triäthylamin enthält^ gelöst«

Eine Lösung von 0,052._tml Chlorameisensäure-isobutylester, in 0^5 ml Tetrahydrofuran wird bei .-10° mit 0,101 g D-N-Carbo-tert. -butyloxy-phenylglyein und 0,055 ml Triäthylamin in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt 5 nach 10 Minuten wird die obgenannte Lösung des Cyclislerungsproduktes zugegeben. Das er-

haltene Gemisch wird während einer Stunde bei 10° und während einer ?*eit-ei^Tea Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die flüchtigen. Anteile werden unter vermindertem Druck abdestilliert* der Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester ge-

•0098 28/1893

-- 75 -

löst und yaal mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit 2-n. Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 3 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man als mobile Phase ein Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester mit einem von 2#-50# steigenden Anteil an Essigsäureäthylester verwendet. Man eluiert so zuerst D-Phenylglycin und dann die nicht-kristalline 4-Benzyliden-7^N-(N-carbo-tert.-butyloxy-D-phenyl-glycyl)-amino-8-oxo-5-fchia-l-azabicyclof4,2,0]oct-2-en-2-earbonsäure (Konfiguration der 7-Aminocephalosporansäure) oder 2-Benzyliden-7-N-(N-carbo-tert.-butyloxy-D-phenyl-glycyl)-Δ -eephem-4-carbonsäure, Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Aethanol

A _ev 352 πιμ, in Aethanol/Kaliumhydroxyd^ 347 np, und in max ' max

Aethanol/Chlorwasserstoff^ „ 359 nV-5 Infrarot absorptions-Spektrum (in Methylenehlorid): charakteristische Banden bei 2,95μ, 2,8θ-4,4θμ, 5,6θμ, 5,8θμ (Schulter), 5,85-5,95μ, 6,Ο5μ (Schulter), 6,2O-6,3Op· und 6,65-6,75M-.

Eine weitere Menge dieses Produktes kann aus dem Rückstand der ersten Essigsäureäthylesterlösung isoliert v/erden; es enthält eine kleine Menge des 4-Benzyliden-7-N-(N-carbotert. -butyloxy-D-phenyl -glycyl) -amino-B-oxo^-thia-l -azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylesters (Konfiguration ■ der 7-Amino-ce. mlosporansäure) oder 2-Benzyliden-7-N-(N-carbo-

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tert.-butyloxy-D-phenyl-glycyl)-amino-A^-cephem-4-carbonsäuretert.-butylesters.

Ein Gemisch von*0,0304 g 4-Benzyliden-7-N-(N-carbotert.-butyloxy-D-phenyl-glycyl)-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure und 0,4 ml Ameisensäure (99$) wird während 2}j2. Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Ameisensäure wird dann unter vermindertem Druck (Wasserbad) entfernt und der Rückstand bei 50° unter Hochvakuum (Diffusionspumpe) getrocknet. Man erhält so die nicht-kristalline 4-Benzyliden-7-N-(D-phenyl-glycyl)-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 2-Benzyliden-7-N-(D-phenyl-glycyl)-amino-Δ -cephem-4-carbonsäure der Formel

COOH

I
C

O=C Ή

CH CH C=CH

CH-C-M

die man in Form eines Salzes inkl. eines inneren Salzes erhalten -kann; Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Aethanol/^

max

347 π?μ, in Aethanol/Kaliumhydroxyd Λ 346 πιμ, und in Aethanol/Chlorwasserstoffλ 357 πιμ; Infrarotabsorptionsspektrum

ΓΠ3.Λ

009828/1893

(in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,95-4,3Ομ, 5,6θ-5,72μ, 5,90-β,ΟΟμ, 6,25-β,65μ und 6,7Ομ (Schulter).

Beispiel 21;

Eine Lösung von 0,255 g des Isomeren A (trans) des a-(2-Carbo-tert. -butyloxy^^-dimethyl-T-oxo—^-thia-^ 6-diaza-6-bicyclo C 3,2,0]heptyl)-a-[(4-chlorbutyryl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters in 5 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 20 Stunden bei -20° stehen gelassen. 4 ml Tri- · fluoressigsäure werden abgedampft und die.Lösung, welche die 7-Amino-4-(3-chlor-l,1-propyliden)-δ-οχο-5-thia-l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephälosporansäure) oder 7-Amino-2-(3-chlor-l,l-propyliden)-A^- cephem—4-carbonsäure enthält, wird mit 15 ml Dioxan und 0,25 g Phenylessigsäure/Dehandelt. Man lässt das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, behandölt dann mit 0,1 ml Wasser und dampft nach einer weiteren Stunde unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiertj mit einem 19sl-Gemisch von Benzol und Aceton werden Phenylessigsäure und neutrale Komponenten ausgewaschen und mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton die 4-(3-Chlor-l,l-propyliden)-7-N-phenylacetylamino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 2-(3-Chior-

Ό0982-8/1893

1,1 -propyliden)-7-N-phenylacetyl -amino-Δ -cephem-4-earbonsäure der Formel .

eluiert, die beim Stehenlassen in Plättchen kristallisiert, F. 84-87°J Dünnsehichtchromatogramm (Silikagel; System Toluol/Essigsäure/Wasser 5:5;i): Rf = 0,34; Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Aethanol X 314 πιμ, und in Aethanol/

Kaliumhydroxyd ^ 306 m^j Infrarotabsorptionsspektrum (Ka-

max

liumbromid}: charakteristische Banden bei 2,8θ-4,1Ομ, 5,55-5,70μ, 6,Ο5μ, 6_Λ24μ und 6,5Ο-6,6θμ.

Eine Lösung von 0,03._tg 4-{3-Chlor-l,l-propyliden)-7-N-phenjlacetyl-aniino-8-oxo-5-thia-l7azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure in 2 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 0,05 g Diazomethan in 2,5 «& Aether behandelt. Nach 5-minütigem Stehen bei- Zimmertemperatur werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der'Rüekstand kristaliisierti beim Stehen und ergibt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan den 4-(3-Chlor-ljl-propylidenJ^-N-phenylacetyl-amino-S-oxo-S-thia-l-

009823/1833

azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure-methylester der Formel

COOCH-

CH CH C=CH-CH₀CH₀Cl

CH₀-C-NH

^ά Il
0

in gelben Nadeln, P. 17^-176°J Ca]^⁰ = +58° + 2° (c = 0,59 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (System: Benzol/Essig-

säureäthylester 1:1): Rf = 0,^3; ültraviolettabsorpt.ionsspektrum:A 321 πιμ (in Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2

und 6

Die in den vorstehenden Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe können z.B. wie folgt hergestellt werden:

009828/1893

Beispiel 22;

Ein Gemisch von«'5 g 2-Carbo-tert. -butyloxy-3,3-dimethyl-4-thia-2,6-diaza-bicyclo[3,2,0]heptan-7-on und 5,5 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in 40 ml Dioxan wird in einer, geschlossenen Gefäss während 13V2 Stunden bei 95 gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 ml Pentan gelöst, dreimal mit 500 ml Wasser und einmal mit 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über trockenem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so ein etwa 50:50-Gemisch der beiden Isomeren des a.-(2-Carbo-tert .-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3i2,0]heptyl)-a-hydroxy-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

COOC(CH ),

CHOH
O=C N

• ·

• «

CH

γ-3 JSSL CH ;

CH 0 ■ >\

^D HC CH₃

0,9 g des erhaltenen Gemisches wird aus Pentan kristallisiert und aus einem Gen.icch von Aether und Pentan umkristallisiert, wobei man ein Isomeres der obigen Verbindung, F. 134-137°, , erhält; [α]_β = -3o5° + 1° (c = 1,102 in Chloroform); Dünn-

009828/1893

schichtchromatogramm: Rf = 0,49 in einem l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,94μ, 5,β2μ, und 5

Beispiel 25:

Ein Gemisch von 6 g eines l:l-Gemisches der Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy^.^-dimethyl-y-oxo^-thia^odiaza-o-bicyclo [3j 2,0]heptyl )-a-hydroxy-essigsäure-tert.-butylesters und 10,5 g der sog. "Polystyrol-Hünigbase" (hergestellt durch Erwärmen eines Gemisches von 100 g Chlormethylpolystyrol [j.Am.Chem.Soc. 85, 2149 (1963)], 5OO ml Benzol, 200 ml Methanol und 100 ml Diisopropylamin auf 150 unter Schütteln., Filtrieren, Waschen mit 1000 ml Methanol, 1000 ml · eines 3^:!-Gemisches von Dioxan und Triäthylamin, 1000 ml Methanol, 1000 ml Dioxan und 1000 ml Methanol und Trocknen

während l6 Stunden bei 100 /10 mm Hg; das Produkt neutralisiert 1,55 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm in einem 2:1-Gemisch von Dioxan und Wasser) in 240 ml eines 1:!-Gemisches von

0 9 8 2 8/1893

Dioxan und Tetrahydrofuran wird während 20 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wird tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 6 g Thionylchlorid in 50 ml Dioxan behandelt und das Gemisch während l40 Minuten bei 20 gerührt, dann filtriert. Das Pilträt wird eingedampft, der Rückstand in 200 ml Pentan aufgenommen und die Lösung mit 1 g eines Aktivkchlepräparats behandelt, dann filtriert. Man erhält so ein etwa l:l-Gemisch der Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,β-diaza-6-bicyclo[3.» 2,0Jheptyl)· a-ehloressigsäure-tert.-butylesters der Formel

COOC(CH )₃

CHCl O=C N

• ·

*3ζ ΠΤΤ /Ti-T

CHCH / \

Ή, C-C-O-C-K S

CH 0 /v

⁰ H₅C CH₃

der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

QQ9 8 28/1893

Beispiel 24:

Eine Lösung von 11,3 S eines rohen Gemisches der Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-⁽3imethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3J2,,0]heptyl)-α-chloresΞigsäuretert.-butylesters in 150 ml absolutem Dioxan wird mit 11,4 g Triphenylphosphin und 10,8 g "Polystyrol-Hünigbase" (oder Diisopropylaminomethyl-polystyrol) versetzt, während 17 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 55° gerührt, dann abgekühlt und durch ein Glasfilter filtriert. Man wäscht mit 100 ml Benzol; das Filtrat wird ynter Wasserstrahlvakuum eingedampft j und der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet, in 100 ml eines 9!l-Gemisches von Hexan und Essigsäureäthylester gelöst und an einer Kolonne (Höhe 48 cm; Durchmesser 6 cm) mit säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit 2000 ml eines 3^:1-Gemisches von Hexan und Essigsäureäthylester wird Triphenylphosphin und etwas Triphenylphosphin-sulfid, mit weiteren 4000 ml des 3^:1-Gemisches von Hexan und Essigsäureäthylester der a-(2-Carbo-tert.-butyloxy^^-dimethyl^-oxo- 4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3j 2,0]heptyl)-α-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester der Formel

009828/1893

COOC(CH )

?^Η3" CH CH

H^C-C-O-C-N S

CH 0 A

^D H₃C CH™

eluiert; eine weitere Menge des unreinen Produkts kann mit 15ΟΟ ml des gleichen Lösungsmittelgemisches erhalten werden. Das.Produkt hat im Dunnschichtchromatogramm (Silikagel; System: l:l-*Gemisch Benzol und Essigsäureäthylester) einen Rf-Wert von 0,5 und kristallisiert aus einem Gemisch von Aether-und Pentan, P. 121-122°; Ea]₇- = -219° + 1° (c = I,l45

L) —

in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol) /\ = 225 πΐμ (£= 30*000) und 26Ο mμ (£ = 5^00); Infrarot-

ΓΠ3.Χ.

absorptionsspektrura (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,76μ, 5*8θμ (Schulter), 5,97P-, 6>Ο5μ (Schulter) und 6,17μ. Aus der Mutterlauge kann durch Kristallisation in einem Aether-Pentan-Gemisch eine weitere Menge des Produkts isoliert werden.

009828/1893

Beispiel 25:

Eine Lösung von 2 g cx-(2-Carbo-tert. -butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3.»2,0]heptyl)-a-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester und 0,7 g Benzylglyoxal (in Enolform) in 30 ml trockenem Toluol wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 23 Stunden bei 60° (Badtemperatur) erhitzt, danach mit einer weiteren Menge von 0,2 g Benzylglyoxal versetzt; das Gemisch wird während 22 Stunden bei 80 erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter · vermindertem Druck entfernt und der viskose Rückstand an einer Kolonne mit 60 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit 450 ml Benzol wird der Ueberschuss Benzylglyoxal, mit 250 ml (10 Fraktionen) eines 95:5-Gemisches Benzol und Essigsäureäthylester ein Gemisch der Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza*6-bicyclo[3_J2,0] heptyl)-α-(phenylacetylmethylen)-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

COOG(CH,)

O=C IT

• ·

ρττ · ♦

Π CH CH

H,C-C-O-C-N S

CH, 0 /\
^ H₃C CH₃

0 09828/1893

und mit einer weiteren Menge des gleichen Lösungsmittelgemisches ein polareres Material ausgewaschen.

Das obige Isomerengemisch wird erneut an 60 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei mit einem 99^1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen wird. Man erhält im Vorlauf ein hauptsächlich aus Benzylglyoxal bestehendes Produkt, dann mit 125 ml eine hauptsächlich aus dem Isomeren A bestehende Fraktion I, mit 250 ml eine aus einem Gemisch der beiden Isomeren bestehende Fraktion II und mit 300 ml eine hauptsächlich aus dem Isomeren B bestehende Frak- . tion III. Die obigen drei Fraktionen werden aus Hexan umkristallisiert., wobei aus Fraktion I das Isomere A (trans); F. 109-110 ; [a]_ß = -452 +1 (c = 1 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,49 (Silikagel; im System Hexan:Essigsäureäthylester 2:l); Ultraviolettabsorptionsspektrum:λ 299 W- (in Aetha-

max

nol), 337 ιημ (in Kaliumhydroxyd/Aethanol) und 337 πιμ (beim Ansäuern einer basischen Lösung in Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,63h, 5,83μ (Schulter), 5,85-5,95μ und 6,29μ; und aus Fraktionen II und III das Isomere B (eis); F. 157-I58⁰; [α]^° = -3β3° + 0,7° (c =1 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,42 (Silikagel; im System Hexan:Essigsäureäthylester 2:l); Ultra- ' Violettabsorptionsspektrum: h 2.Qk m\x (S= 19^!3OO) (in Aetha-

max

nol), 335 mp- (Kaliumhydroxyd/Aethanol) und 335 mμ (beim Ansäuern einer basischen Lösung in Aethanol); Infrarotabsorptionsspek-

'009828/18.9 3

trum (in Kethylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,63μ, 5,5θμ (Schulter), 5,84-5,96μ und β,34μ; erhalten wird. Aus den Mutterlaugen können in gleicher Weise weitere Mengen der beiden Isomeren isoliert werden.

Beispiel ?,6:

Eine Lösung von 0,0l62 g des Isomeren B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3i3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3j2,0]heptyl)-a-(phenylacetylmethylen)-essigsäuretert.-butylesters in 10,6 ml Benzol wird in einem Gefass aus Pyrexglas unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur mit Ultraviolettlicht bestrahlt. Nach 90 Minuten wird das Lösungsmittel abdestilliert; It. Kernresonanzspektrum besteht der nicht-kristalline Rückstand aus einem etwa 42:58-Gemisch des Isomeren A und des Isomeren B des a-(2-Carbotert.-butyloxy-3t3-dimethyl-7-öxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3j2,0]heptyl)-α-(phenylacetylmethylen)-essigsäure-tert.-butylesters.

Kristallines Isomeres B und Fraktionen, die mehrheitlich aus Isomerem B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(phenylacetylmethylen)-essigsäure-tert.-butylesters bestehen, können in gleicher Weise zu Isomerengemischen, enthaltend das Isomere A und das Isomere B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy~3,3-

0 0 9 8 2 8/1893'

dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bieyclo[3*2,O]heptyl)-cc-(phenylacetylmethylen)-essigsäure-tert.-butylesters isomerisiert werden.

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Beispiel 27t
Man behandelt 1 g a-(2-Carbo-tert.-

(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester unter Stickstoff mit 0,65 g Isopropylglyoxal in 7 ml Toluol und lässt während 8 Tagen bei 90 stehen. Das Lösungsmittel und der Ueberschuss des Isopropylglyoxals (in Enolform) werden unter vermindertem Druck bei 50 entfernt und der Rückstand wird an 50 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert; man wäscht ' mit einem 4:l~Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester aus. Mit den ersten 150 ml wird das Isomere A (trans) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-²)--thia-2,6-diaza-6-bicy clo [3,2,0]heptyl)-α-(isobutyrylme thylen) -essigsäure -tert·.-butylesters der Formel

COOC(CH₃) G ^H
⁰⁼9~ ? 9 CH-

: »1/3

CH₃ CH GH G—CH

SO ^GH3

I " ft

CH 0 /\

^J HC CH

ausgewaschen, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester bei 133-13¹J- schmilzt; Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Aethanol ^ 294 ΐημ; in

max

0098 2 8/1893

T960917

Kaliumhydroxyd/Aethanol^ 330 πιμ; und in Chlorwasserstoff/

max - '

Aethanol λ 330 ΐημ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5*62μ, 5*8θμ., (Schulter), 5,84-5,94μ und β,26μ.

Das Isomere B (eis) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dirr_;ethyl-7-oxo-4-thia-2,β-diaza-β-bicyclo[3,2,03heptyl)-a-(isobutyrylmethylen)-essigsäure-tert.-butylesters wird bei weiterem Auswaschen mit dem gleichen Lösungsjnittelgemisch erhalten und schmilzt nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester bei l46-l47 J Ultraviolettspektrum: in Aethanol λ 289 nV-i in Kaliumhydroxyd/Aetha-

ITlclX

ITlclX

nol )( 328 ηιμ; und. in Chlorwasserstoff/Aethanol^ 328 ηιμ;

max ' max

Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6θ-5,6βμ_ί 5,75μ (Schulter), 5,85-5,95μ und β

0098 2 8/1893

Beispiel 28:

Ein Gemisch von 0,05 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester und 0,0355 g 4-Nitrobenzyl-glyoxal in 0,6 ml Toluol wird während 7 Stunden bei 8θ erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf einer Dünnschicht-Silikagelplatte (20 χ 20 χ 0,15 cm) chromatographiert, wobei man mit einem 2:1-Gemisch von Hexan und Essigsäure äthylester entwickelt. Man erhält zwei gelbe Banden, wobei die obere das Isomere A (trans) des a-(-2-Carbo-

cycIo[3,2,0]heptyl)-α-[(4-nitro-pheny!acetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

COOC(GH,)„ j 3

mit Rf-Wert = 0,41; Ultraviolettabsorptionsspektrum:λ

max

288 πιμ (breit; in Aethanol), und λ _max 505 πιμ. und 2ö2 ιημ (KaIi-

"00982S/1893

- 92 umhydroxyd/Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenehlorid): charakteristische Banden bei 5*63 μ., 5*83 μ' (schulter), 5*88-5,92 μ*· 5*97 μ (Schulter), 6,28-6,33 μ* 6,59 μ und 7*^5 -μ; und die untere das Isomere B (eis.) des α-(2· Carbo-tert. -butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-< x-[(²l--nitro-phenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

COOC(CH )

ELC—C—0—C—N

als gelbe, glasähnliche Produkte ergibt. Das Isomere B kristallisiert aus Hexan, F. 173°j Rf-Wert: 0,29; Ultraviolettabsorptionsspektrum in Aethanol:/\ 293 ^mV-> in Kaliumhydroxyd/Aethanol: X 335 πιμ und 285 ηιμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden.bei 5,62 μ, 5,77 μ (Schulter), 5,θ3-5,92 μ, 6,30 —6,35 μ* 6,59 μ und 7Λ5 μ.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 4-Nitrot benzylglyoxal kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von etwa 4 g Diazomethan in 200 ml trockenem Aether wird

00.98 28/1893

unter Rühren tropfenweise mit 6g 4-Nitrophenyacetyl-chlorid in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei man mittels Rühren in einem Eiswasserbad die Temperatur bei 0-5 hält. Nach etwa 30 Minuten ist die Zugabe beendet; das Reaktionsgemisch wird während weiteren I5 Minuten bei 0-5 gerührt und dann in einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der feste Rückstand wird in einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether gelöst, die kleine Menge festen Materials abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Man erhält so das 4-Nitrobenzyl-diazomethyl-keton, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aether und Hexan bei 90 - 92° schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 4,78 V-* 6,10 μ, β,2β μ, 6,58 μ und

Eine Lösung von 3 g 4-Nitrobenzyl-diazomethylketon in 100 ml eines l:l-Gemisches von Aether und Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 4,22 g Tripheny!phosphin in 100 ml Aether versetzt. Nach etwa 5 Minuten kristallisiert das 1-(4-Nitrophenyl)-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton bei Zimmertemperatur aus; man filtriert und konzentriert die Mutterlauge, aus welcher eine weitere Menge des erwünschten Produkts kristallisiert. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von 50 ml Methylenchlorid und 250 ml Hexan kristallisiert, P. I6O-I65 < UltraviolettabBorptionsspektrum (in Aethanol):X 320 πιμ und 270-275 ΐημ (Schulter); In-

009828/18 9 3

frarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 6,10 μ (Schulter)/ 6,14-6,20 μ, 6,32 μ, 6,6γ-6,γ4 μ und 7,45 Μ·· -

Eine Suspension von 0,467 S l-(4-Nitrophenyl)-3~ (triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton in 3 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,21 g pulverförmigem Natriumnitrit und 1,2 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird auf 0-5 '

abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 2 Minuten mit 2,2 ml 2-n. Salzsäure versetzt, wobei sich eine Emulsion bildet. Nach 60 Minuten bei 0-5 wird die wässrige Schicht abgetrennt und viermal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit je 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und eingedampft; der Rückstand wird an 20 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit όΟΟ ml Benzol eluiert man das kristalline, enolisierte 4-Nitrobenzylglyoxal, P. 163-164°; Ultra- · Violettabsorptionsspektrum in Aethanol: Λ 343 πψ-* in.

max

Kaliumhydroxyd/Aethanol: 444 πιμ, und in Chlorwasserstoffsäure/Aethanol: Λ 343 ΐημ; Infrarotabsorpt ions spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3>02 μ, 5,98 μ, 6,06 μ, 6,28 μ, 6,6θ μ und 7*47 μ; und mit 350 ml einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester das / Hydrat des 4-Nitrobenzylglyoxals als nicht-kristallines, syrupartiges Material; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 3,01 μ, 5*82 μ, 6,27 μ* 6,61 μ und 7,47μ.

0 09828/1893

Beispiel

Ein Gemisch von 0,872 g cc-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimet■hyl-7-oxo-4-thia-2, o-diaza-ö-bicyclo[3,2,0 ]heptyl) a-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester und 0,6ll g 4-Nitrobenzyl-glyoxal-hydrat in 10,5 g Toluol wird während 6*/2 Stunden bei 80° erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird an 50 S säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit I3OO ml Benzol und 500 ml eines 98,5:1,5-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird das Isomere A (trans) des a-(2-Cärbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-²i-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl) -α-[(4-nitro-phenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-buty!esters, mit 200 ml eines 96:4-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester ein Gemisch der beiden Isomeren A und B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[-3,2,0]-heptyl) -α- [(4-nitro-phenylacetyl)-methylen] -essigsäure -tert.-butylesters und mit weiteren 400 ml des 96:4-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester das Isomere B (eis) des a-(2-Carbotert.-butyloxy-3,3-di^mefchyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo-[3*2,03heptyl)-a-[(4-nitro-phenylacetyl)-methylen]-essigsäuretert.-butylesters zusammen mit einer kleinen Menge des Isomeren A eluLert. Das Gemisch wird mittels Dünnschichtchromatographie (4 Silicagelplatten; 20 χ 20 χ 0,15 cm) getrennt, wobei man

"009828/1893

1360917

mit einem 2:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester entwickelt; man erhält so eine weitere Menge des Isomeren A; Rf = 0,41; und des Isomeren B; Rf = 0,29. Letzteres wird mit dem nahezu reinen Isomeren B aus dem Chromatogramra vereinigt und aus Hexan kristallisiert, F. I73 .

Beispiel 3^:

. Ein Gemisch von 0,714 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy 3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl) a-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester und 0,67 g 4-Methoxybenzylglyoxal-hydrat' in 8,6 ml Toluol wird während 3Y2 Stunden bei 8o° erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit 5OO ml 'Benzol wird der Ueberschuss an 4-Methoxybenzyl-glyoxal in wasserfreier Form ausgewaschen, während man mit 800 ml eines 99J!-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester das beinahe reine Isomere A (trans) des a-(2-Carbo-tert.-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,β-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl) α -[(4-methoxy-phenylacetyl) -me thy len] -essigsäure -tert.-butylesters der Formel

009828/189 3

COOC(GH )

P. 105-107° nach Umkristallisieren¹ aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan; Ultraviolettabsorptlonsspektrum in Aethanol: Λ 298 πιμ, 288 ιτιμ (Schulter) und

max

225 πιμ (Schulter)j und in Kaliumhydroxyd/Aethanol: Λ 3^0

max

mμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,63 μ., 5.» 82 μ (Schulter), 5,87-5*97 μ, 6,23 μ (Schulter), 6,28 μ, 6,63 M- und 6,77 μ; mit weiteren 4θΟ ml des 99:!-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester ein Gemisch der Isomeren A und B und mit 300 ml eines 98^:2-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylesfcer das Isomere B (eis) des a-(2-Carbo-tert .-butyloxy^J^-climethyl-^-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-[ (4-methoxyphenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

00 9 8 28/1893

'.- 98 -

COOC(GH ) I . 3 3

CH-CH ^H

⁵ j Il . CH- 0

H,C CH,

auswäscht; das aus der Gemischfraktion und der Reinfraktion des Isomeren B durch Umkristallisieren aus Hexan erhaltene reine Isomere B schmilzt bei 169-I7O⁰; Ultraviolettabsorptionsspektrum in Aethanol:^ 289 πιμ (breit) und 227 πιμ (Schulter);

max

und in Kaliumhydrpxyd/Aethanol: ^ 3^3 πιμ; Infrarotabsorptionsmax

Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59μ, 5,75μ (Schulter), 5,8θ-5,93μ, β,24μ (Schulter), 6,30μ und β,βΟμ.

Aus den vereinigten Mutterlaugen können mittels präparativer Dünnschichtchromatographie und Entwickeln mit einem 2:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester weitere Mengen der beiden Isomeren A und B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3_i3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclO[3_J2_J0] heptyl)-a-[(^-methoxy-phenyräcetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters gewonnen werden.

Das im obigen Beispiel als Äusgangsmaterial ver- >

009 8 28/1893

wendete 4-Methoxybenzyl-glyoxal-hydrat kann wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung von 7Λ3 S 4-Methoxy-phenylacetylchlorid in 100 ml trockenem Aether wird tropfenweise zu einer auf 0-5° gekühlten Lösung von 6 g Diazomethan in ml Aether gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 30 Minuten gerührt, zuletzt ohne Kühlen. Der Ueberschuss · an Diazomethan und das Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 100 ml Aether gelöst und die kleine Menge wachsartigen Materials abfiltriert. Nach dem Eindampfen des Piltrats erhält man das 4-Methoxy-benzyl-diazomethylketon; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 4,79 μ> 6,10 μ, 6,22 μ (Schulter), 6,62 μ und 7,73-7,45 μ; das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

Eine Lösung von 7*52 g 4-Methoxybenzyl-diazomethylketon in 300 ml Aether wird mit 11,1 g Triphenylphosphin in 200 ml Aether versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt, wobei sich nach einigen Minuten ein kristalliner Niederschlag bildet,der nach einer Stunde abfiltriert und mit kaltem Aether gewaschen wird. Man erhält so das l-(4-Methoxy-phenyl)-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton, das bei 111-112 schmilzt; Infrarotsbsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakte-

009 8 28/1893

- 100 ristische Banden bei 4,8O μ, 6,05 μ (Schulter), 6,14 μ, 6,24 μ

(Schulter) und 6,63-6,70 μ; und ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.

Eine Lösung von 1,82 g l-(4-Methoxyphenyl)-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton in" 12 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,84 g pulverförmigem Natriumnitrit versetzt und das Gemisch mit 5 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene Suspension wird auf 0-5 gekühlt, tropfenweise innerhalb von 7 Minuten mit 8,8 ml 2-n. Salzsäure behandelt und dann während weiteren 30 Minuten bei 0-5 gehalten. Die wässrige Phase wird zweimal mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 4o g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit Benzol wird eine kleine Menge eines Nebenprodukts ausgewaschen und mit 1200 ml eines 95:5-Gemisehes von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man das 4-Methoxybenzylglyoxal,hauptsächlich in Form des Hydrats, als öliges Produkt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 μ, 5,79-5,84 μ, 6,23 M< und 6,63 μ. Das wasserfreie Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan bei 139-140°; Ultraviolettabsorptionsspektrum in Aethanol oder

Chlorwasserstoffsäure/Aethanol:Λ 333 πψ* ^und in Kaliummax

00.9828/1893

hydroxyd/Aethanol:/\ 367 πιμ; Infrarotabsorptionsspektrum

max

(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3*00 M-* 5,97 μ, 6,09 μ, 6,24 μ, 6,6ΐμ und 7,15 μ·

"009ä?87 1893

Beispiel 31;

Eine Lösung von 0,8 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3" dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3_i2,0]heptyl)-a-(triphenylphosphorahyliden)-essigsäure-tert.-butylester und 1,2 g des rohen 4-ChIorbenzyl-glyoxal-hydrats in 12 ml Toluol wird während 5 Stunden bei 80° erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der sirupartige Rückstand in etwa 4 ml Benzol gelöst. Der entstandene kristalline Niederschlag, bestehend aus dem Enol des 4-Chlorbenzyl-glyoxals, wird abfiltriert und das Filtrat an einer Kolonne von 50 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit 500 ml Benzol wird eine weitere Menge 4-Chlorbenzyl-glyoxal eluiert und mit 200 ml Benzol und 800 ml eines 97:3-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester ein Gemisch der Isomeren des a-(2-Carbotert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [J), 2,0]heptyl)-a-[ (4^-chlorphenylacetyl)-methylen] -essigsäuretert.-butylesters ausgewaschen, das an weiteren 50 g säuregewaschenem Silikagel mittels Benzol und Benzol, enthaltend 5$ Essigsäureäthylester, chromatographiert und dann durch präparative Dünnschichtchromatographie. (System Hexan:Essigsäureäthylester 2:1) aufgetrennt wird. Man erhält so das nichtkristalline Isomere A (trans) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-'^: α-[ (4-chlorphenylacetyl)-methylen] -essigsäure-tert. -butylesters der Formel

00,9828/1893 . ·

	■ - 103	0	H	COOC(CH,), I	H	-Cl
		■ /		C N	V
	0=	C—C-O—C-N^			' r Sf ft fT£T ■ ■■■ < *
CH,	CH,	ο—		Il d ^~
I ^	• ptl—		0
v/Xl	S
	3
Λ /
—Ν
•
j \ CH

das im Ultraviolettabsorptionsspektrum folgende Banden zeigt:

^ 300 ΐημ (in Aethanol);?· 342 πιμ (in Kaliumhydroxyd/ max max

Aethanol); und/^ 338 mj.i (bei Zugabe von Chlorwasserstoff zur . max

vorhergehenden Probe); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5>6θμ, 5*75μ (Schulter), 5,8θ-5,92μ (breit), 6,26μ und 6,7Ομ; und das kristalline Isomere B (eis) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy^^-dimethyl-Y 4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3_J2,0]heptyl)-a-[(4-ehlorphenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

COOC(CH₃),

0=

I ' κ

_r0—C—0—C-N
Il

CH

CH 0 /\

⁷ H,C CH,

das nach Umkristallisieren aus Hexan bei 178-179° schmilzt; Ultraviolettabsorptionsspektrum: λ 295 πιμ (in Aethanol); f*> . max

^ 337 ^m\^L (ⁱⁿ Kaliumhydroxyd/Aethanol); und Λ 337 ml·¹

max - ^: max

(bei Zugabe von ChIorwasserstoff zur vorhergehenden Probe); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristi-

«·> sehe Banden bei 5.,59μ* 5j75|a (Schul ber), 5^7δ-5,94μ; 6,Ο7μ

- 104 -

(Schulter), 6,31M- und 6,7Ομ. Das Isomere A wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. . '

Das 4-Chlorbenzylglyoxal-hydrat kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von l6,5 g 4-Chlorphenylacetyl-chlorid in 150 ml trockenem Aether wird tropfenweise unter kräftigem Rühren und unter Kühlen in einem Eis-Wasserbad zu etwa 11 g Diazomethan in 5OO ml Aether gegeben. Nach 30-minütigem Reagierenlassen bei 5-10° werden das Diazomethan und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als gelblicher kristalliner Rückstand erhältliche 4-Chlorbenzyl-diazomethylketon; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid ).: charakteristische Banden bei 4,84μ, 6,22μ, 6,8θμ und 7,47μ; wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

Eine Lösung von 17 g 4-Chlorbenzyl-diazomethylketon in 15Ο ml Aether wird bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 23*5 g Triphenylphosphin in 3OO ml Aether gegeben. Der gelbliche kristalline Niederschlag wird nach 20 Minuten abfiltriert, mit Aether gewaschen und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aether umkristallisiert; das so erhältliche l-(4-Chlorphenyl)-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton schmilzt bei 13O-I31 J Ultraviolettabsorptionsspektrum:'

S * ^{520 m} (^Aefchanol)i^ _max 320 ιημ (Kaliumhydroxyd/Aethanol);

co max - · * " max
oo

oo ^max

und λ 255-278 ιημ (breite Schulter) (in Chlorwasserstoff/ max

^ Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):

co charakteristische· Banden bei 4,7δμ* 6_ΛΟ3μ (Schulter), 6,12μ, co

6,28μ (Schulter) und 6,β5-6,75μ.

Eine Suspension von 8 g l-(4-Chlorphenyl)-3-(triphenyl-phosphoranyliden-hydrazono)-aceton und 3,6 g Natriumnitrit ir 51 ml Tetrahydrofuran und 22 ml Wasser wird unter Rühren und Kühlen in einem Eis-Wasserbad (10-13°) tropfenweise innerhalb von etwa 10 Minuten mit 37 ml 2-n. Salzsäure versetzt, wobei sich 2 Phasen bilden. Man rührt während 30 Minuten bei Zimmertemperatur, trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält einen sirupartigen Rückstand, der an 60 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert wird. Mit Benzol und einem 95:5-Gernisch von Benzol und Essigsäureäthylester wird das rohe 4-Chiorbenzylglyoxal-hydrat extrahiert; Ultraviolettabsorptionsspektrum:

/* „ 222 ΐημ (in Aethanol); λ _QV 3^5 ΐημ (in Kaliumhydroxyd/ max max

Aethanol); und^ 316 πιμ (in Chlorwasserstoff/Aethanol);

ΠΙ 3.X

Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,87-4,3μ, 5,77μ, 6,27μ und 6,72μ; und ohne Reinigung weiterverarbeitet. Das wasserfreie 4-Chlorbenzylglyoxal in der Enolform schmilzt nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid bei l44-l47°; Ultraviolettabsorptionsspektrum: 316 πιμ (in Aethanol);/) 364 ΐημ (in Kaliumhydroxyd/Aetha-'

max

_mav 316 πιμ (in Aethanol);/)
max max

nol); und Ti 316 mμ (in Chlorwasserstoff/Aethanol); Infrarotabsorptiofisspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,92μ, 5^97μ, 6^07μ, 6,29μ und 6,7ΐμ·

,0 098 28/18 93

Beispiel 32:
Eine Lösung von 2,5 g a-(2-Carbo-tert.-

a-itriphenylphOsphoranyliden^essigsäure-tert . -butylester und 1,3 g Cyclohexylmethyl-glyoxal-hydrat in 50 ml Toluol wird während 4 Stunden auf 80° erhitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der sirupartige Rückstand wird mit Aether trituriert, das entstandene Triphenylphosphinoxyd abfiltriert und das FiItrat eingedämpft. Der Rückstand wird an 120 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 98:2- und einem 9:1-Gemiseh von Hexan und Essigsäureäthylester auswäscht. Man erhält so zuerst das Isomere A (trans) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3j3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicycloC3j2,0]heptyl)-a-(cyclohexylacetylmethylen)-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

CH O=C N C

S JSSL CH ^

H„G—C—0—C—N\ .SO

³ i » >v^

CH_O / \
⁰ H₃C CH₃

das mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Platten 20x20x0,15 on; Silikagel; System Benzol:Aceton 98:2) gereinigt nd in sirupartiger Form erhalten wird; [&1_D ~ -451° +1°. (<; = 0,87 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum:

009828/1893 . * .

?i „. 297 πιμ (in Aethanol);^ _mQV 334 πιμ (in Kaliumhydroxyd/ max max

Aethanol); und^„,„„ 33^ iV (bei Zugabe von Chlorwasserstoff zur

max

alkalischen Probe); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3*^5μ* 3*5Ομ, 5*6ΐμ, 5,78μ (Schulter), 5,8θ-5,95μ, 6,Ο7μ (Schulter) und 6,2δμ·

Das Isomere B (eis) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(cyclohexylacetyl-methylen)-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

wird als zweites Produkt eluiert und aus Hexan kristallisiert, P. 154-155°; [a]_ß = -232° + 1° (c = 0,8 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum: )* 288 ΐημ (in Aethanol), ^ „_QV

max max

ηιμ (in Kaliumhydroxyd/Aethanol) und λ 333 πιμ (bei Zugabe

max

von Chlorwasserstoff zur obigen alkalischen Probe); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,44μ, 3,53μ, 5,βθμ, 5,75μ (Schulter), 5,8θ-5,93μ, (Schulter) und 6,3ΐμ·

0 0 9 8 2 8/1893

Das als Ausgangsmaterial verwendete Cyclohexylmethyl glyoxal-hydrat kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 19,8- g CyclohexylacetylChlorid (Kp. 98-100°/ 23 mm Hg) in 1-50 ml trockenem Aether wird unter Kühlen auf 0-5° in einem Eis-Wasserbad langsam zu einer kräftig gerührten Lösung von 11 g Diazomethan in 500 ml Aether gegeben. Der Ueberschuss des Diazomethans und der Aether werden unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhält als Rückstand das Cyclohexylmethyl-diazomethylketonj Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylene hl or id) : charakteristische Banden bei 3*^5Μ-* 3,52μ, 4,75μ und 6,12|xjdas ohne Reinigung weiterverarbeitet wird. .

Eine Lösung von J>2 g Triphenylphosphin in 450 ml Aether wird unter Rühren auf einmal mit einer Lösung von 20 g Cyclohexylmethyl-diazomethylketon in 100 ml Aether versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Das als öliger Rückstand erhältliche 1-Cyclohexyl-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton kristallisiert in der Kälte aus Aether, F. 58-62 ; Ultraviolettabsorptionsspektrum:/5

max 2,62-2,75 πιμ und 223 mP- (in Aethanol und in Kaliumhydroxyd/ Aethanol) ,undλ 257-275 πιμ und 230 πιμ (in Chlorwasserstoff/ Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,43m 3,56μ, 4,76μ, 6,ΐ5μ und 6,67μ· ·.

00 9 8 28/1893

Ein Gemisch-von 15 g 1-Cyclohexyl-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton und 7*37 g Natriumnitrit in 120 ml Tetrahydrofuran und 42 ml Wasser wird unter Rühren und Kühlen auf 10-13° (Eis-Wasserbad) langsam mit 77 ml 2-n. Salzsäure versetzt. Nach weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur wird die organische Lösung abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck eingedampft. Der sirupartige Rückstand wird mit Aether behandelt, das entstandene Triphenylphosphinoxyd abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an einer säuregewaschenen Silikagelkolonne (120 g) chromatographiert, wobei man mit etwa 3000 ml eines 97^:3-Gemisches von Hexan und Essigsäureäthylester das Cyclohexylmethyl-glyoxalhydrat als sirupartiges Produkt eluiert; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90-4,1μ (breit); 3,47μ, 3,53μ und 5,8θμ; und ohne Reinigung weiterverarbeitet. ■

•Beispiel 53:

Eine Lösung von 1,5 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6--bicyclo[3,2,03heptyl)-a-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester und 1,0 g 2-Piienyläthyl-glyoxal-hydrat in 20 ml Toluol wird während

•009828/1893

2 Stunden bei 80° erhitzt und dann während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Toluol wird unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie aufgetrennt; man verwendet Silikagelplatten (lOO χ 20 χ 0,15 cm) und entwickelt mit einem 4:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester. Man erhält so das weniger polare Isomere A (trans) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2, 6-diaza-6-bicyclQ[ 3, 2, 0]heptyl)-a-[(3-phenyl-propionyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

COOC(CH₅)₅

O=

C H

CH

CH₅ ^; ώCH

CH-O / \ . ³ H₅C CH₅

f das spontan kristallisiert und nach Umkristallisieren aus .Hexan bei 100-102° schmilzt; [α]²⁰ = -428° + 1° (c = 1 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): ^ max ^{292 mlx} (£^{= 1110}°)i Infrarotabsorptionsspektrum' (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,62μ, 5,8θμ (Schulter), 5,85-5,93^ und 6,27μ. Eine weitere Menge kann aus der Kristallisationsmutterlauge erhalten werden.

009828/1893

- Ill -

Die polarere Fraktion, die ebenfalls spontan kristallisiert, wird aus Hexan umkristallisiert und ergibt das Isomere B (eis) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia.za-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-[ (3-phenyl-propionyl)-methylen]-essigsaure-tert.-butylesters der Formel

COOC(CH₃)

CH₅ CH CH ^{Ά U}

H-C-C-O-C-N -S

⁵I Il ^

CH- 0 /°\

⁰ H-C CH-

F. 129-130° J* [a]p° = -358° +1° (c » 1,04 in Chloroform);/ Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol)%*Λ 289 np

FalSX

(£ = 182ΟΟ); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5*β2μ, 5*75^ (Schulter), -5,82-5,94μ und 6,27μ.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Phenyläthylglyoxal-hydrat kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 4,8 g Diazomethan in 240 ml Aether wird innerhalb von 20 Hinuten und unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 7,1 g Dihydrozimtsäurechlorid in 100 ml Aether, wobei man das Reaktionsgemisch auf -5 kühlt, versetzt. Man rührt während 15 Minuten ohne zu kühlen und destilliert die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck ab. Man erhält

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als öligen Rückstand das 2-Phenyläthyl-diazomethylketon; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charästeristisehe Banden bei 4,76μ, 6,11μ, 6,ΐ6μ (Schulter) und 6,69μ.

Eine Lösung von 7*^5 g des rohen 2-Phenyläthyldiazomethylketons in 200 ml Aether wird bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 11 g Triphenylphosphin in 200 ml Aether versetzt. Man rührt während 2 Stunden, filtriert das kristalline 1-Benzyl-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton ab, das nach Umkristallisieren aus Aether bei 105 schmilzt; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): A 31.6 ΐημ, 265-280 ιημ (Schulter) und 223 ^Ui Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 6,10μ und 6,6;5μ.

In einer Lösung von 8 g 1-Benzyl-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton in 60 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser werden 4,l6 g pulverförmiges Natriumnitrit suspendiert und die Suspension unter kräftigem Rühren mit 44 ml 2-n. Salzsäure versetzt; die Zugabe dauert 15-20 Minuten, wobei man auf 10-15 kühlt. Nach weiteren 15 Minuten bei Zimmertemperatur wird mit Aether extrahiert; der Aetherextrakt wird mit einer konzentrierten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Silikagel (Kolonne) chromatographiert, wobei man mit 98:2- und 95:5-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Man erhält so das 2-Phenyläthyl-glyoxal-hydrate

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Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteri stische Banden bei 2,88μ, 3,ΟΟ-4,3Ομ (breit) und 5,77-5,8βμ.

Beispiel 3^t

Eine Lösung von 0,55 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)~ a-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester und 0,55 g Cyclopropylglyoxal-hydrat (hergestellt nach dem von Smith and Regier, J.Am.Chem.Soc., Bd. 73, S, 4θ47 [1951] beschriebenen Verfahren durch Oxydation von Cyclopropyl-methylketon mit Selendioxyd) in 3 ml Toluol wird während 30 Minuten auf 80° erhitzt und dann während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel und der grösste Teil des Ueberschusses an Cyclopropylglyoxal werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an 40 g säuregewaschenem Silikagel (Kolonne) chromatographiert, wobei man mit einem 98:2-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Mit den ersten 300 ml des Eluiergemisches wird das nicht-kristalline, glasartige Isomere A (trans) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0] heptyl)-α-(cyclopropylcarbonyl-methylen)-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

.009828/1893

CQOC(CH₃)-

CH

O=C W ^C

'■ '■ α-Δ

CH, OH CH ·ίΝ· '

ι ³ / \ Ö

H-c-σ-ο-ο-ΐΓ S ^υ

I " ^****- rc S^

CH 0 /V

⁰ H₅C CH₃

das im Dünnschichtchromatogramm im System Hexan/Essigsäureäthylester (2:1) einen Rf-Wert von 0,56 aufweist; " Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Aethanol?! _mov 296 mμJ

UIaX

in Aethanol/Kaliumhydroxyd )l 333 mM-J und beim Ansäuern

max

der Aethanol/Kaliumhydroxyd-Probe mit Chlorwasserstoff/^

. max

333 πιμ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6θμ, 5,8θμ (Schulter), 5*84- 5s9lP-i 5,98μ (Schulter) und 6,25μ.

Mit weiteren 600 ml des 98:2-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird ein Gemisch der Isomeren A (trans) und B (eis) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2_i6-diaza-6-bicyclo[3i2_i0]heptyl)-a-(cyclopropylcarbonyl-methylen)-essigsäure-tert.-butylesters ausgewaschen, das man mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (3 Silikagelplatten, 20 χ 20 χ 0,15 cm) auftrennt, wobei man als mobile Phase ein 4:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester ver- ' ^!' wendet. Man erhält so eine weitere Menge des Isomeren A (trans),-sowie das reine kristalline Isomere B (eis) des a-(2-Carbotert. -butyloxy-3,3-dimethyi-7-0X0-4-^^-2,6-diaza-6-bicycl.o [ Z-s ^s 0 jheptyl) -α- (cyclopropylcarbonyl-methyl en) -essigsäure-

0 0 98 28/1893

tert.-butylesters der Formel

COOC(CH₃),

C
O=C W XC- O-<J

: : I Ii ^Ν

OH, CH OH "

⁵ I

" ■ ^*· ΓΙ S^

CH, 0 / \ .

³ H_C CH₅

das nach Umkristallisieren aus einem etwa 9:1-Gemisch von Hexan und Aether bei 150-151° schmilzt; Dünnschichtchromatogramtn (System Hexan/Essigsäureäthylester 2:l):Rf = 0,45; Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Aethanol^ 291 mμ; in Aethanol/Kaliumhydroxyd^ 333 mV" und beim Ansäuern der Aethanol/Kaliumhydroxyd-Probe mit Chlorwasserstoffλ 333 mμ|

πιειχ.

Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6θμ, 5,75-5,90μ, 5,98μ (Schulter).und 6,30μ.

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Beispiel 55!

Eine Lösung von·0,77 S a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester und 0,92 g 3-Chlorpropyl-glyoxal-hydrat in 23 ml Toluol wird während 6 Stunden bei 50 stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird

unter vermindertem Druck abgedampft und der ölige Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silikagelplatten 100 χ 20 χ 0,15 cm; System: Hexan/Essigsäureäthylester 4:l) gereinigt. Die am wenigsten polare Fraktion (Rf = 0,38) stellt das Isomere A (trans) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]hep.tyl)-a-[(4-chlorbutyryl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

COOC(CH₃)-C H

O=C N C

Η,σ-σ-ο-α-ΐϊ s ο

.3 I Ii \_G/

CH 0 / \

⁰ H^C CH_x
3 5

dar, das als farbloses OeI erhalten wird; Dünnschichtchromatogra mm (System: Hexan/Essigsäureäthylester 2:l): Rf = 0,48; Ultraviolettabsorptionsspektrum:/^ 295 mμ (in Aethanol);

0 0 9828/1893

Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,42μ, 5,β2μ, 5,8θ-5,95μ und β,27μ.

Das Isomere B (eis) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2._f6-diaza-β-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-[(4-chlorbutyryl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

COOC(CH-)₅

O=C- N C-Cf-CH₀CH₀CH₀Cl

: : I H ^{2 2 2}

. ^3 CH-CH ^H

H- C-C-O-C-N^ S

³ I Il \/

CH, 0 /\

⁰ H-C GH-3 3

wird in der Form eines farblosen OeIs als die polarere Fraktion (Rf = 0,23) erhalten;·· Dünnschichtchromatogramm (System Hexan/Essigsäureäthylester 2:l): Rf = 0,42; Ultraviolettabsorptionsspektrum: ^ 295 πιμ (in Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,42μ, 5>6ΐ\χ> 5,78-5,94μ und 6,31μ.

Ein Gemisch von 0,29 g des Isomeren B des a-(2-Carbo-tert .-b'utyloxy-3,3-diπlethyl-7-oxo.-4-thia-2,β-d^aza-6-bicycloE3,2,0]heptyl)-a-[(4-chlorbutyryl)-methylen]-essigsäuretert.-butylesters in 130 ml Benzol wird mit einer Hochdruek-Quecksilberdampflampe in einem Pyrexglasmantel bei Zimmertemperatur während 3 Stunden bestrahlt und dann unter verminder-

009828/1893

dertem Druck eingedampft. Das rohe Gemisch der beiden Iso-' . meren A und B des a-(2-Carbo-tert.-bu

butyrylJ-methylenl-essigsäure-tert. -butylesters wird mittels präparativer DünnschichtChromatographie, z.B. wie oben beschrieben, aufgetrennt und man erhält so eine weitere Menge des erwünschten Isomeren A (trans).

Das im obigen Beispiel verwendete 3-Chlorpropylglyoxal kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 10 g 4-Chlorbutyryl-chlorid in 150 ml trockenem Aether wird langsam unter Rühren und Kühlen auf 0 bis 5° in einem Eis-Methanolbad zu einer Lösung von 12,3 g Diazomethan in 500 ml Aether gegeben. Nach weiteren 5 Minuten bei 0° bis 5° wird die Lösung mit dem 3-Chlorpropyl-diazomethyl keton unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 150 ml konzentriert und sofort mit einer Lösung von 22,8 g Triphenylphosphin in 200 ml Aether behandelt. Das l-(3-Chlorpropyl)-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton kristallisiert aus, P. 103-104°; Ultraviolettabsorptionsspektrum: ^ 320 πιμ und 228 πιμ (in Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei β,ΙΟμ und 6>64μ. Eine weitere Menge des erwünschten Produkts kann aus der Mutterlauge isoliert werden.

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Ein Gemisch von 6 g l-(3-Chlorpropyl)-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton und 3*1 g Natriumnitrit in 55 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser wird langsam unter Rühren mit 22 ml 2-n. Salzsäure versetzt, wobei man die Zugabe unter Kühlen auf 13-15° in einem Eis-Wasserbad vornimmt. Nach weiteren 15 Minuten bei Zimmertemperatur wird das Gemisch dreimal mit je 150 ml Aether extrahiert; die vereinigten Aetherextrakte werden fünfmal mit einer gesättigten wässrigen' Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige gelbe Niederschlag wird an 100 g säuregewaschenem Silikagel (Kolonne) ehromatographiert; das reine 3-Chlorpropyi-glyoxal-hydrat wird mit einem 95s5-Cemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiertj Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylencnlorid): charakteristische Banden bei 2,90-4,0μ (breit), 3 und 5,8ΐμ.

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Beispiel 56:

Eine Lösung von 0,3784 g des Isomeren A (trans) des a-(2-Garbo-tert .'-butyloxy^^-dimethyl-Y-oxo^-.thia-2,ö-diaza-o-bicyeloC3,2,0]heptyl)-α-[(4-tert.-butyl-phenyl)-acetylmethylen]-essigsaure-tert.-butylester in 3 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 20 Stunden bei -20° stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wird unter vermindertem Druck und bei Zimmertemperatur abdestilliert und der Rückstand, welcher die 7-Amino-4-(4-tert.-butyl-benzyliden)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder "J-kmlno^- (4-tert.-butyl-benzyliden)-A^-cephem-4-carbonsäure enthält, wird mit 4 ml einer Lösung des gemischten Anhydrids von Cyanessigsäure und Trichloressigsäure in Methylenchlorid (Her stellung siehe Beispiel 12) behandelt, wobei man die Tempera tur bei -10 hält. Nach der Zugabe fügt man 2 ml einer Lösung von Triäthylamin und Triathylammonlumacetat in Methylenchlorid (Herstellung siehe Beispiel 12) zu und rührt das erhaltene Reaktionsgemisch ohne Kühlen während 2y2 Stunden. Man behandelt mit 40 ml Essigsäureäthylester und wäscht das Gemisch mit verdünnter Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumch.1 oridlösung. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kolonne von 10 g H.^;iure:Viv;at;chonem Silikagel chromatographiert; mit einer

0 0 9828. 189'^;

Bau UniQlNAL

95:5-Mischung von Benzol und Aceton werden Triehloressigsäure, Cyanessigsäure und einige neutrale Nebenprodukte ausgewaschen. Mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester wird die rohe 7-N-Cyanacetylamino-4-(4~tert.-butyl-benzyliden)-8- ' οχο-5-thia-l-azabicyclo^,2,03oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-N-Cyanaeetylamino-2-(4-tert.-butyl-benzyliden)-Ä^-cephem-4-carbonsäure der Formel

NsC-CH₀-C-NH
²H
O

als amorphes Produkt eluiertj Ultraviolettabsorptionsspektrumi 361 mμ (in Aethanol),^ 352 mμ (in Aethanol/Kalium-

hydroxyd) und λ 3^3 mP· (in Aethanol/Chlorwasserstoff·)^ max

Infrarotabsorptionsspectrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,9Ο-4,35μ, 3,4θμ, 5,6θμ·5ίβ8μ, 5ί75-5ί90μ, 6,Ο5μ (Schulter), 6,25μ und 6,4θ-6,65μ.

Eine Lösung des erhaltenen Materials in 2 ml Aceton wird mit 1 ml einer !Obigen Lösung des Natriumsalzes der a-Aethyl-capronsäure in Aceton und mit Aether versetzt. Das dunkel gefärbte Produkt wird verworfen und das beige gefärbte Natriumsalz der 7-N-Cyanacetyl-amino-ⁱl-(4-tert.-butyl-benzyliden)-8-oxo-5-thia-l-azabicycloE4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfi-

* 0 09828/1893

guration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-N-Cfyanacetylamino-2-(4-tert .-butyl -benzyliden) -A^-cephem-^-carbonsäure wird abfiltriert, P. > 240°; Ultraviolettabsorptionsspektrum:

^ 352 πιμ (in Aethanol), und ^ 363 ΐημ (in Aethanol/

max max

Chlorwasserstoff)} Infrarotabsorptionsspektrum (Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2$0-4,0μ, 3,4θμ, 4,52μ, 5,65-5,70μ, 5,90μ (Schulter) und 6,Ο3-6,55μ.

* Der a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimetnyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2_J0]heptyl)-a-[(4-tert.-butylphenyl)-aeetylmethylen]-essigsaure-tert.-butylester, der im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet wird^ kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 1,5 g a-(2-Carbo-t ert. -butyloxy-3,3 -dimethyl -T-oxo-^-thia-S., 6-diaza-obicyclQ C 3λ 2,0]heptyl)-α-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester und 1,5 g 4~tert.-Butyl-benzyl-glyoxalhydrat in 15 ml Toluol wird während 90 Minuten bei 80° unter einer.Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand chromatographiert (präparative Dünnschichtchromatographiej 3 Silikagel-Platten 100x20x0,15 cm), wobei man ein 4:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester als mobile Phase verwendet. Man erhält so das Isomere A (trans) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyelo[3,2,0]heptyl)-a-E(4-" tert. -butyl -phenyl )-acetylmethylen] -essigsäur e-tert. -butylesters der Formel ·

--,·■-- 009828/1893

COOG(OH-), j 3 3

O=O—N

. . CH, CH-CH

I ⁵ / \

H-(MJ-O-CHST S

^{1 B}

_{3 c}

H₃/ ₃

als amorphen Schaum; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System Hexan/Essigsäureäthylester 4:1): Rf = 0,58; Ultraviolettabsorptionsspektrum: λ _mov 298 ηιμ (in Aethanol),^ _v

majt max

πιμ (in Aethanol/Kaliumhydroxyd), und^ 338 ΐημ (bei Zugabe von Chlorwasserstoff zur Aethanol/Kaliumhydroxyd-Probe); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):, charakteristische Banden bei 3,4θμ, 5,62μ, 5,?8μ (Schulter), 5_ί82-5>92μ und 6,27μ* und das Isomere B (eis) des a-(2-Carbo-tert.-butylöxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicycloC3,2,0]heptyl)-a-[(4-tert.-butylphenyl)-acetylmethylen]-essigsäure-tert.-butylesters der Formel

COOC(CH

O=C N C-C-CH

! Ii

• · TT O

CH CH-<3Η

H-C-C-O-C-N S

CH O

H₃C CH₃

00 9 828/1893

welches nach Umkristallisieren aus Hexan bei 153° schmilzt; [a]^° = -328° + 1° (c = 0,888 in Chloroform); Dünnschicht-· chromatogramm (Silikagel; System Hexan/Essigsäureäthylester 4:1): Rf = 0,44; Ultraviolettabsorptionsspektrum:^ ' 295 ΐημ

= 18300) (in Aethanol)^ '_v 338 πιμ (in Aethanol/Kaliumhydroxyd) und ^ 338 mμ (beim Ansäuern der Aethanol/Kaliumhydroxyd-Probe mit Chlorwasserstoff); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,4θμ, 5,6θμ, 5,72μ (Schulter), 5,8θ-5,92μ und 6,28μ.

Das in der Herstellung des Ausgangsmaterials verwendete 4-tert.-Butylbenzyl-glyoxal-hydrat kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung Von 10,6 g 4-tert.-Butyl-pHenylessigsäure-chlorid (hergestellt durch Erhitzen eines Gemisches von 10 g 4-tert.-Butyl-phenylessigsäure mit 60 ml Thionylchlorid auf 60 während 3 Stunden, Entfernen des Ueberschusses an Thionylchlorid unter vermindertem Druck und mehrmaligem Eindampfen eines Gemisches des Rückstandes in Benzol zur Entfernung der letzten Spuren von Thionylchlorid) in 100 ml trockenem Aether wird langsam zu einer Lösung von 8,3 g Diazomethan in 3ΟΌ ml Aether"gegeben. Nach 10-minütigem Stehen bei -5° wird der Ueberschuss dos Diazomethans und des Aethers unter vermindertem Druck und bei Zimmertemperatur abdestilliert. Der gelbe ölige Rückstand stellt das 4-tert.-Butyl-benzyl-diazomothylketon dar; Infr^rotabnorptionsspektrum (in Methyl encriloriä): charakteristische Bunuen bei 3,4θμ, 3,5Ομ (Schulter), 4,72μ,

0 09828/1893

β,ΙΟμ und 7ί38μ; und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. Eine Lösung von 10,9 g 4-tert.-Butylbenzyl-diazomethyl-ketpn in 200 ml trockenem Aether und ein Gemisch von 13,2 g Triphenylphosphin in 200 ml trockenem Aether werden vereinigt und bei Zimmertemperatur während etwa 30 Minuten gerührt. Das 1-(4-tert.-Butylphenyl)-3-(i>riphenylphosphoranyliden)-aceton fällt' aus, P. 129-130° nach Umkristallisieren aus Hexan; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): *_max 314 πιμ (£ = 7900) und3_max 258 ΐημ (£ = ΐ6βθθ); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,4θμ, 4,72μ, 6,00μ (Schulter), 6,07μ und 6,6θμ. Eine weitere Menge des Produktes kann durch Konzentrieren der Mutterlauge gewonnen werden. ' ' ' ·

Eine Lösung von 9*6 g l-(4-tert.-Butylphenyl)-3-(triphenylphosphoranyliden)-aceton in 6O ml Tetrahydrofuran und 44 ml Wasser wird mit 4,2 g Natriumnitrit behandelt; die Suspension wird bei 10-13° gerührt, wobei man 44 ml 2-n. Salzsäure zutropft. Nach weiteren 10 Minuten bei 10° wird die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt und eingedampft; der Rückstand wird aus Aether kristallisiert, und das aus der Mutterlauge erhältliche Produkt an 80 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit Benzol und einem 96:4-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester wird das nichtkristalline 4-tert.-Butylbenzyl-glyoxal-hydrat eluiert; Ultra-

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Violettabsorptionsspektrum:^ _mev 250-275 ΐημ (ii* Äethanol),

max

^ . 364 πιμ (in Aethanol/Kaliumhydroxyd), und ,λ 322 πιμ max max

(in Aethanol/Chlorwasserstoff); Infrärotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,85-^ 3,4θμ, 5,76μ, 6,6θμ und 7*3Ομ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System Benzol/Essigsäureäthylester l:l): Rf =V0,57 (verschmiert)j und ohne Reinigung weiterverarbeitet.

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Claims (1)

1. Patentansprüche :

   1. Verfahren zur Herstellung von 7-Amino~8-oxo.-5-thia-l-azabicyelo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäureverbindungen der Formel

   COOR₁

   C O=C /\CH

   CK CH ,C=R . (D

   worin R₁- ein Wasserstoffatom oder den organischen Rest eines Alkohols darstellt, R₂ für ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure steht und R einen, durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls substituierte heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste, worin heterocyclische Gruppen aromatischen Charakter haben, oder "funktioneile Gruppen mono- oder disubstituierten Methylenrest darstellt, sowie Salzen von solchen Verbindungen mit, salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   COOR₁

   O=C H ^XC

   I i I

   CH CH C-R (II)

   ^l2 ¹V /> 0

   009828/1893

   ^R4

   worin R die oben gegebene' Bedeutung hat, Rp Wasserstoff oder einen unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Acylrest Ac⁰ darstellt, R-, einen organischen Rest und R₂, ein Wasserstoffatom bedeuten, wenn R° eine Acylgruppe Ac° darstellt, oder R₇. und R₁, zusammen ein disubstituie rtes Kohlenstoffatom bedeuten, wenn R° ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe Ac darstellt, und R für einen, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden, durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls substituierte heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste, worin eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakter hat, oder funktionelle Gruppen mono- oder disubstituierten Methylrest steht, unter sauren Bedingungen ringschliesst, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine salzbildende Gruppen aufweisende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemiseh in die einzelnen Isomeren trennt.

   2. Verfahren zur Herstellung von 7-Aminö-8-oxo-5-thia~ l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäureverbindungen der Formel I in Anspruch 1, worin R₁ und R₂ die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und R einen durch eine oder zwei gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, v<igebenenfalls

   0 0 98 28/1893

   - 122 -

   ^substituierte heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatisc;he Reste, worin heterocyclische Gruppen aromatischen Charakter haben, oder funktioneile Gruppen substituierten Methylenreut darstellt, sowie Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II in Anspruch 1, worin R, , R„, R^ und Ru die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und R für einen, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden, durch einen oder zv/ei gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls substituierte heterocyclische oder heterocyclischaiiphatische Reste, worin eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakter hat, oder funktionelle Gruppen substituierten Methylrest steht, unter sauren Bedingungen ringschliesst, und, v/enn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung einen organischen Rest R-. eines Alkohols und/oder einen Acylrest Rp durch Wasserstoff und/oder in einer erhaltenen Verbindung ein Was sr r,3¹"of f atom R und/oder R° durch den organischen Rest eines Alkohols bzw. den Acylrest einer organischen Carbonsäure ersetzt, und/oder, wenn erwünscht, eine salzbildende Gruppen aufweisende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überfuhrt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengernisch in die einzelnen Isomeren trennt.

   00 9 828/1833

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin Rp für den Acylrest Ac steht und R-, und R^ zusammen ein durch Niederalkylgruppen disubstituiertes Kohlenstoffatom darstellen.

   4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin Rp für den Acylrest Ac steht und R-, und R^. zusammen ein durch Niederalkylgruppen disubstituiertes Kohlenstoffatom darstellen.

   5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin Rp für den Acylrest Ac° steht und R-, und R^ zusammen ein durch Methylgruppen disubstituiertes Kohlenstoffatom darstellen.

   6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin Rp für den Acylrest Ac steht und R₇. und R₁ zusammen ein durch Methyl· gruppen disubstituiertes Kohlenstoffatom darstellen.

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 ^une* 5.» dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss durch Eehandeln mit einer starken anorganischen oder organischen Säure durchführt.

   009828/1893

   S. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss durch Behandeln mit einer starken anorganischen oder organischen Säure durchführt.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 j 5 und Y, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss durch Behandeln mit einer starken sauerstoffhaltigen anorganischen oder organischen Säure durchführt.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6 -und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss durch Behandeln mit einer starken sauerstoffhaltigen anorganischen oder organischen Säure durchführt.

   11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, .7 und

   9, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss durch Be- , handeln mit einer starken, gegebenenfalls durch Heteroatome oder -reste substituierten Niederalkancarbonsaure durchführt.

   12. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8 und

   10, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss durch Behandeln mit. einer starken, gegebenenfalls durch Heteroreste substituierten ilieieralkancarbonsaure durchführt.

   009828/1893

   BAD

   1960?-17

   13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5t 1» 9 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss durch Behandeln mit einer starken, halogen-substituierten Niederalkan carbonsäure durchführt* ' ..."

   14. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6^ 8, 10 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss durch Behandeln mit einer starken, halogen-substituierten Niederalkancarbonsäure durchführt. . ' -

   15. Verfahren nach einem der Ansprüche'!, 3» 5» It 9t

   11 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss durch Behandeln mit Trifluoressigsäure durchführt.

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

   12 und l4, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss durch Behandeln mit Trifluoressigsäure durchführt.

   17· Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13 und 15j dadurch gekennzeichnet, dass man unter Kühlen ■ ringschliesst.

   009828/1893

   l8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, • 12, l4 und 16, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Kühlen ringschliesst.

   19· Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3* 5* It 9*

   11, 13j 15 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Acylgruppe Ac⁰ unter den Reaktionsbedingungen abspaltet.

   20. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

   12, 14, l6 und l8,-dadurch gekennzeichnet, dass man eine Acylgruppe Ac⁰ unter den Reaktionsbedingungen abspaltet.

   21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3* 5/ 7* 9j

   11, 13* 15t 17 und 19j dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine veresterte Carboxylgruppe COOR», gegebenenfalls unter den Reaktionsbedingungen, -in die freie Carboxylgruppe überführt. ·

   22. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

   12, l4, 16, 18 und 2Oj dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine veresterte Carboxylgruppe COOR,, gegebenenfalls unter den Reaktionsbedingungen, in die freie Carboxylgruppe überführt.

   t.

   009828/1883

   23· Verfahren nach einem der Ansprüche 1, .3* 5* 7* 9»

   11, 13* 15* 17* 19 und 21, dadurch gekennzeichnet, dass*man

   ' in einer erhaltenen Verbindung, mit einer, freien Aminogruppe .-* diese·durch Behandeln mit einer organischen Garbonsäure oder^seinem. Säurederivat davon acyliert. . .....vr-!;-

   24. Verfahren nach einem-der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

   12, l4, l6, l8, 20 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit-einer freien Aminogruppe diese durch.-Behandeln, mit einer organischen-Carbonsäure-oder einem:;.-Säurederivat· davon acyliert.ν ._ώ ..''-jc^

   25· Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man Halogenide, Anhydride oder aktivierte Ester als Säurederivate verwendet.

   26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man Halogenide, Anhydride oder aktivierte Ester als Säurederivate verwendet.

   27'. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3* 5* 7* 9* 11, 13, 15, 17, 19* 21, 23 und 25* dadurch gekennzeichnet, I * dass im Verfahren als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen · als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt, oder das Verfahren auf irgendeiner ,

   Stufe abgebrochen wird. *

   D 0 9 8 2 8 / 1 8 9 3 ' .· "

   28. - Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, · l4, l6, l8, 20, 22, 24 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahren als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird.

   29« Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3* 5t 1» 9$

   11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in,Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet. ' ·

   30. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10,

   12, 14, 16, 18, 20, 24, 26 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.

   31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3* 5» 7* 9»

   11, 13, 15, 17, 19* 21, 23, 25, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

   C
   O=C W N^CH

   I I I

   CH CH C=

   R^-NH

   009828/18 93

   mit der Konfiguration der 7-Amino-cephalOsporansäure, worin R' ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Phenyl-niederalkylrest bedeutet, R* ein Wasserstoffatom oder einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure Oder 7-Amino-cephalοsporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure darstellt, und R^r einen durch Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, HaIogen-niederalkyl-, Niederalkanoyl-, Cycloalkyl- oder gegebenenfalls Substituenten aufweisende Phenyl-, Phenyl-niederalkyl- oder Benzoylgruppen substituierten Methylenrest darstellt, oder Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt.

   32. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, ΐβ, 18, 20, 22,.24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeich-, net, dass man Verbindungen der Formel Ia in Anspruch 31 oder Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R* und R' die im Anspruch 3I gegebenen Bedeutungen ha-

   ben und R^f einen durch Niederalkyl-, Niederalkanoyl-, Cycloalkyl- oder gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Benzoylgruppen substituierten Methylenrest darstellt.

   33· Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia in Anspruch 31 oder Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin

   009828/1893

   R^! und·R' die im Anspruch 31 gegebenen Bedeutungen haben und R¹ einen durch Niederalkyl-, Niederalkanoyl- oder gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Benzoylgruppen substituierten Methylenrest darstellt.

   • 34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 31 beschriebenen Verbindungen herstellt, wobei gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Phenylniederalkyl- oder Benzoylreste durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome substituiert sind.

   35· Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 32 beschriebenen Verbindungen herstellt, wobei gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Benzoylreste durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome substituiert sind.

   36. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, l^if·, l6, 18, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 33 beschriebenen. Verbindungen herstellt, wobei gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Benzoylreste durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome substituiert sind.

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   37. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3.» 5, 7, 9, 11, 13/ 15, 17, 19, 21., 23, 25, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-N-Rp-Amino-8-oxo—^-methylen-5-thia-lazabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäuren oder Niederalkylester davon, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, in welchen-R" ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer pharmakologisch "aktiven 6-N-Acylamino-penicillansäure-oder 7-N-Acylamino-cephalosporansäureverbindung oder" eine leicht abspaltbare Garbo-niederalkoxygruppe darstellt, und die Methylengruppe in 4-Stellung durch einen oder zwei Niederalkylreste oder durch einen Cycloalkyl- oder einen gegebenenfalls im Ring Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome enthaltenden Phenyl- oder Phenyl-niederalkylrest substituiert ist, und der Niederalkylrest der Estergruppierung gegebenenfalls in 2-Stellung ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann.

   38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7» 9» H, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 und 29^ dadurch gekennzeichnet, dass man 7-N-R"-Amino-8-oxo-4-methylen-5~thia-l-azabicyclo [4,2,0]oet-2-en-2-carbonsäuren oder Niederalkylester davon, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salζbildenden Gruppen / herstellt, in welchen R" ein Wasserstoffatom oder einen Phenylacetyl-, Cyanacetyl-, Phenylglycyl-, Phenyloxyacetyl-, Thienylacetyl-, α-Amino-thienylacetyl-, α-Amino-cyclohexylcarbonyl-

   0 0 9 8 28/1893

   oder N-2-Chloräthyl-carbamylrest oder eine leicht abspaltbare Carbo-niederalkoxygruppe darstellt, und die Methylengruppe in 4-Stellung durch einen oder zwei Niederalkylreste oder durch einen Cycloalkyl- oder einen, gegebenenfalls im Ring Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome enthaltenden Phenyl- oder Phenyl-niederalkylrest substituiert ist, und der Niederalkylrest der Estergruppierung gegebenenfalls in 2-Steilung ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann.

   39· Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, l4, l6, 18, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-N-Rg-Amino-S-oxo^-methylen-S-thia-l-azabicyclo [4,2,0]oet-2-en-2-carbonsäuren oder Niederalkylester davon, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen .herstellt, in welchen R" ein Wasccrstoffatom oder den Acylrest einer pharmakologisch, aktiven 6-N-Acylamino-penicillansäure- oder T-N-Acylamino-cephalosporansäureverbindung oder eine Carbo-niederalkoxygruppe 'darstellt, und die Methylengruppe in 4-Stellung durch einen oder zwei Niederalkylreste oder durch einen Cycloalkyl- oder einen, gegebenenfalls im Ring Nieder- alkyl-, Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome enthaltenden Phenylrest substituiert ist, und der Niederalkylrest der Estergruppierung gegebenenfalls in 2-Stellung ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann.

   009828/189 3

   40. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, l4, i6, l8, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-N-R"-Amino-8-oxo-4-methylen-5-thia-l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäuren oder Niederalkylester davon, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, in welchen R" ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer pharmakologisch aktiven 6-N-Acylamino-penicillansäure- oder 7-N-Acylamino-cephalosporansäureverbindung.. oder eine Carbo-niederalkoxygruppe darstellt,und die Methylengruppe in 4-Stellung durch einen oder zwei Niederalkylreste oder durch einen gegebenenfalls im Ring Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome enthaltenden Phenylrest substituiert ist, und der Niederalkylrest der Estergruppierung gegebenenfalls in 2-Stellung ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann.

   41. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6> 8, 10, 12, 1^i 16, l8, 20, 22, 24, 26, 28 und 30*, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Amino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   42. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, l4, 16, l8, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die ^-Benzyliden^-N-phenyloxyacetyl-amino-S-oxo-^- thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   00 9 828/1893

   43. · Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10., 12, ¹^* l6, 18, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0loct~2~en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   44. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, ¹^* l6, 18, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-N-Acetylamino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-l~aza- g bicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-earbonsäure (Konfiguration der Y-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   45. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, ¹^* l6, 18, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Amino-4-isopropyliden-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   46. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, ¹^' l6, 18,. 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Isopropylxden-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-carbonsäure (Konfiguration der 7-Ämino-cephalosporansäure) herstellt.

   009828/1893

   47. .' Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12," l4, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Amino-4-(4-nitro-benzyliden)-8-oxo-5-thia-lazabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   48. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, l4, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-(4-Nitro-benzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der'7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   49. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, l4, l6, 18, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Aminö-4-(4-methoxy~benzyliden)-8-oxo-5-thia-lazabicyclo[4,2,0loct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   50. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4~(4-Methoxy-benzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Kon- / figuration der 7-Amino-eephalosporansäure) herstellt.

   009828/189

   51. " Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4., 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Amino-4-(4-chlorbenzyliden)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   52. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-(4-Chlorbenzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-δ-οχο-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   53· Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 1^# l6, l8, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Aminb-4-cyclohexylmethylen-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   54. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14* 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Cyclohexylmethylen-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   009828/189 3

   55. ·· Verfahren nach einem der Ansprüche 2, -4, 6, 8, 10, 12, ¹^ l6, l8, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Benzyliden-7-N-cyanacetylamino-8-oxo~5-thia-lazabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   56. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4,. 6, 8, 10, 12, ¹^' l6, l8, 20, 22, 24, 26, 28 und 30, dadurch gekennzeichnet,

   fe dass man die 7-N-Cyanacetyl-amino-4-(4-nitro~benzyliden)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo^,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   57. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3.» 5j Tt 9»

   11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-N-Cyanacetyl-amino-4-isopropyliden-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   58. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3j 5* 7/9*

   11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-(4-Chlorbenzyliden)-7-N-cyanacetyl-aminp-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfi- · guration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   0 09828/1893

   59· Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5/7» 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Amino-8-oxo-4-(2-phenyl-l,r-äthyliden)-5-thia-1-azabicyclo[4,2,O]oet-2~en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   60* Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9* 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-N-Cyanacetylarnino-4-(2-phenyl-l,l-äthyliden)- ä 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,O]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   61. Verfahren nach einem dev Ansprüche 1, 3, 5, Ί, 9,

   11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-(3-Hydroxy-l,l-propyliden)-7-N~phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-l-azabIcyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   62. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5,, 7, 9,

   11, 13, 15, 17, 19,. 21, 23, 25, 27 und 29,_ ftadureh-.gekenriZeichnot, üiiBis man die 4-Benzyliden-7-N-.(D-phenyl·-glyc.y.l)-amino.-8-oxo-5-thia-l-azabicycloC4,2,,0]oc.t;-_;2-en.-2-carbprisäure. (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure)-herstellt. ■ ...

   0D98 28/ 1893

   63. . Verfahren nach einem der Ansprüche Ij 3, 5, 7* 9» 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Amino-4-(3-chlor-l,l-propyliden)-8-0x0-5-thia-l-azabicyGlo[4_J2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   64. " Verfahren naeh einem der Ansprüche 1, 3j 5» 7* 9»

   11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 und 29, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-(3-Chlor-l,l-propyliden)-7-N-phenylacetylamino-8-oxo-5-thia-l-azabieyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) herstellt.

   65. Das in den Beispielen 1-9 beschriebene Verfahren.

   66. Das in den Beispielen 10-15 beschriebene Verfahren.

   67. Das in den Beispielen 16-21 beschriebene Verfahren.

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   68. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, l4, l6, l8, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 33, 36, 40-50 und 65 herstellbaren Verbindungen.

   69« Die nach dem Verfahren der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 35, 39, 5I-56 und 66 herstellbaren Verbindungen.

   70. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25,-27, 29, 31, 34, 37, 3&, 57-64 und 67 herstellbaren Verbindungen.

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   71. 7-Amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en_r· 2-c ar bonsäure Verbindungen* der Formel - -

   COOR₁ .

   O=C W XCH

   111 (I) , ■■

   CH CH C=R

   R₂-NH

   worin R, ein Wasserstoffatom oder den organischen Rest eines Alkohols darstellt, Rp für ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure steht und <R einen, durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls substituierte heterocyclische oder heterocycllsch-aliphatische Reste, worin heterocyclische Gruppen aromatischen Charakter haben, oder funktioneile Gruppen mono- oder disubstituierten Methylenrest darstellt.

   72. 7-Amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäureverbindungen der Formel I in Anspruch 1, worin R und Rp die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und R einen durch eine oder zwei gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls substituierte heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste, worin heterocyclische Gruppenaromatischen Charakter haben, oder funktionelle Gruppen substituierten Methylenrest darstellt.

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   73· Verbindungen der Formel-

   COOR'
   ι 1

   C
   O=Cf 1/ χοη _(la)

   CH CH C=R¹

   ¹ V

   mit der Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkyl-, Halogen-nie- λ deralkyl-, Cycloalkyl- oder Phenyl-niederalkylrest bedeutet, · R' ein Wasserstoffatom oder einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure vorkommenden Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure darstellt, und R^! einen durch· Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Niederalkanoyl-, Cycloalkyl- oder gegebenenfalls Substituenten aufweisende Phenyl-, Phenyl-niederalkyl- oder Benzoylgruppen substituierten Methylenrest dar- ( stellt.

   "Jh. Verbindungen der Formel Ia in Anspruch 73> worin R* und Rg die im Anspruch 73 gegebenen Bedeutungen haben und R¹ einen durch Niederalkyl-, Niederalkanoyl-, Cycloalkyl- oder gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Benzoylgruppen substituierten Methylenrest darstellt.

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   75· Verbindungen der Formel Ia in Anspruch 73, worin R.?

   — 'J.

   und Rp die im Anspruch 73 gegebenen Bedeutungen haben und R¹ einen durch Niederalkyl-., Niederalkanoyl- oder gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Benzoylgruppen substituierten Methylenrest darstellt.

   76. Verbindungen der Formel Ia in Anspruch 73.» worin R¹, Rp und R¹ die im Anspruch 73 gegebenen Bedeutungen haben, wobei gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Phenyl-niederalkyl- oder Benzoylreste durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome substituiert sind.

   77· Verbindungen der Formel Ia in Anspruch 73 > worin R,¹ und R' die im Anspruch 73 und R' die im Anspruch 7^ gegebenen Bedeutungen haben, wobei gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Benzoylreste durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Nitro- ^ gruppen oder Halogenatome substituiert sind.

   78. Verbindungen der Formel Ia in Anspruch 73.» worin R* und R' die im Anspruch 73 und R¹ die im Anspruch 75 gegebenen Bedeutungen haben, wobei gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Benzoylreste durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatorne substituiert sind.

   009828/ 1893

   79· 7-N-R2-Amino-8-oxo-4-methylen-5-thia-l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäuren oder Niederalkylester davon, in welchen R~ ein Wasserstoffatom oder Acylrest einer pharmakologisch aktiven e-N-Acylamino-penicillansäure- oder 7-N-Aeylamino-cephalosporansäureverbindung oder eine leicht abspaltbare Carbo-niederalkoxygruppe darstellt und die Methylengruppe in 4-Stellung durch'einen oder zwei Niederalkylreste oder durch einen Cycloalkyl- oder einen gegebenenfalls im Ring Niederalkyl-, Niederaikoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome enthaltenden Phenyl- oder Phenyl-niederalkylrest substituiert ist, und der Niederalkylrest der Estergruppi.erung gegebenenfalls in 2-Stellung ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann.

   80. 7-N-Rg-Amino-8-oxo-^-methylen-S-thia-l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäuren oder"Niederalkylester davon, in welchen R" ein Wasserstoffatom oder einen Phenylacetyl-, Gyanacetyl-, Phenylglycyl-, Phenyloxyacetyl-, Thienylacetyl-, a-Amino-thienylacetyl-, a-Amino-eyclohexylcarbonyl- oder N-2-Chloräthyl-carbamylrest oder eine Carbo-niederalkoxygruppe darstellt und die Methylengruppe in 4-Stellung durch einen oder zwei Niederalkylreste oder durch einen Cycloalkyl- odor einen gegebenenfalls im Ring Niederalkyl-, Niederaikoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome enthaltenden Phenyl- oder Phenylniederalkylrest substituiert ist, und der Niederalkylrest der Estergruppierung gegebenenfalls in 2-Stellung ein oder mehrere Ilalogenatome aufweisen kann.

   009828/ 1 893

   81. 7-N-Rp-Amino-S-oxo-^-methylen^-thia-1-azabicyclo [4,2_i0]oct-2-en-2-carbonsäuren oder Niederalkylester davon, in welchen R" ein Wasserstoffatoraoder den Acylrest einer pharmakologisch aktiven 6-N-Acylamino-penicillansäure oder 7-N-Acylamino-cephalosporansäureverbindung oder eine Carbo-niederalkoxygruppe darstellt und die Methylengruppe in 4-Stellung durch einen oder zwei Niederalkylreste oder durch einen Cycloalkyl- oder einen gegebenenfalls im Ring Nieder alkyl-., Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome enthaltenden Phenylrest substituiert ist, und der Niederalkylrest der Estergruppierung gegebenenfalls in 2-Stellung ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann,

   82. 7-N-Rp-Amino-8-oxo-4-methylen-5-thia-l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäuren oder Niederalkylester davon, in welchen R" ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer pharmakologisch aktiven 6-N-Acylamino-penicillansäure- oder 7-N-Acylamino-cephalosporansäureverbindung oder eine Carbo-niederalkoxygruppe darstellt und die Methylengruppe in 4-Steilung durch einen oder zwei Niederalkylreste oder durch einen gegebenenfalls im Ring Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome enthaltenden Phenylrest substituiert ist, und der Niederalkylrest der Estergruppierung gegebenenfalls in 2-Stellung ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann.

   83. 7-Amino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-l-azabieyclo[4,2,0] oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporan-

   ^säure)· 009828/1893

   1 9§Q917

   84. ^-Benzyliden-T-N-phenyloxyacetyl-amino-S-oxo-S-thial-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   85· 4-Benzyliden-7-N-phenylacetyl-aminQ-8-oxo-5-thia-lazabicyclo[4.,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   86. 7-N-Acetyl-amino—^!^■-benzyliden-8-oxo-5-thia-l-aza- _ bicyclo[4,2_i03oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   87. ^-Benzyliden-^-phenyloxyacetyl-amino-S-oxo-^-thial-azabicyGlo[4,2jO]oct-2-en-2-carbonsäure-methylester (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   88. 7-Amino-^J!--isopropyliden-8-oxo-5-thia-l -azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) . .

   89. ^-Isopropyliden^-N-phenylace.tyl-amino-S-oxo-S-thial-azabicyolo[4_J2_J0]oot-2-en-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cophalosporansäure). . . ₅ . .

   0 0 90 28/1893'

   BAD ORIGINAL

   90. Y
   ■bicyclo[4j2,Q]oct-2-en-carbonsäure. (Konfiguration der 7-Amlnq cephalosporansäure).

   91. 4-(4-Nitro-benzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-8- · 0x0-5-fchia-l-azabicyclo[²Ij2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Aniino-cephalpsporansäure) ·

   oxo-5-thia-l-azabieycIo[^,2,O]oct-2-en-2-carbonsäure-methylester (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   93 · 7 -Amino -¹I- - (4 -me thoxy -benzyl iden ) -8-oxo -5 -thia -1 -azabicyclotH,2jO]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   9k. 4-(4-Methoxy-benzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyelo[¹l-_J2_J0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure). -

   95· •4-(4-Methoxy-benzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo -5 -t*hia-l-azabicyclo [ 4 _} 2,0]00 t-2-en-2-car bonsäure -methylester (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   00982 8/189 3'

   96. 7-Amino-4-(4-chlor-benzyliden)-8-oxo-5-thia-l-azabicycloR^Oloct-^-en^-carbonsäure (Konfiguration der ¹J-Amino-cephalosporansäure).

   97. ^(^-Chlor-benzyliden^-N-phenylacetyl-amino-S-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   98. 7-Amino-4-cyclohexylmethylen-8-oxo-5-thia-l-azabi- " cyclo[4j2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Aminocephalosporansäure).

   99· 4-Cyclohexylmethylen-7-phenylacetyl-amino-8-oxo-^t3-thia-1-azabicycloC4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   100. ^-Benzyliden^-N-cyanacetylamino-S-oxo-^-thia-lazabicyclo[4_>2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephaloi3poransäure).

   101. ty-Benzyliden^-N-cyanacetyl-amino-S-oxo-^-thia-lazabEyclo[4,2,0]uct-2-en-2-carbonsäuro-methylester (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   009828/1893

   102. 7-N-Cyanacetyl-amino-4-(4-nitro-benzyliden)-8-oxo~5-thia-l-azabicy.clo[j4,2,0]oc.t-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der· T-Amino-cephalosporaYisaure).

   103. 7-Amino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0] oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylester (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   7-N-Cyanacetyl-amino-'ⁱl--isopropyliden-8-oxo-5-thia-l azabicyclo[4,,2j0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   105. 4-(4-Chlorbenzyliden)-7-N-cyanacetyl-amino-8-oxo-5-thia-i-azabicyclo[4,2jO]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephälosporansäure).

   • 106. 7-Amino-8-oxo-4-(2-phenyl-l,l-äthylid.en)-5-thia-™ . l-azabicyclo[4,2_J0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   IO7. 7-N-Cyanacetylamino-4-(2-phenyl-l,l-äthyliden)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo!^,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   009828/1893

   108. 4-(3-Hydroxy-1,1-propyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   109. 4-Benzyliden-7-N-(N-carbo-tert.-butyloxy-D-phenylglycyl)-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   110. 4-Benzyliden-7-N-(D-phenyl-glycyl)-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   111. 7-Amino-4-(3-chlor-l,l-propyliden)-8-oxo-5-thia-lazabicyclo[4_i2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der J-Arnino-cephalosporansäure).

   112. 4-(3-Chlor-l_Jl-propyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   113· 4-(3-Chlor-l_Jl-propyliden)-7-N-phenylacetyl-arairio-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo C4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure-methylester (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure).

   0 0 9 ft 2 8/1893

   Il4. Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 71, 73, 76, 79, 8O und 104-112.

   115· Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 71* 73* 76, 79, 80 und 104-112.

   116. Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 74, 77, Sl, 96-100 und 102,

   117· Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 74, 77, 8l, 96-IOO und 102.

   118. Salze von'Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 72, 75, 78,. 82-86, 88-91, 93 und 94.

   119. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen mit salzbildenden Gruppen der Ansprüche 72, 75, 78, 82-86, 88-91, 93 und 94.

   090 28/1893

   120. Verbindungen der Formel

   COOR₁

   G H
   / \ /
   O=C N C

   I I I

   CH CH C-R (II) ,

   hsV V °

   2 \ /0

   R₄ R₃

   worin R ein Wasserstoffatom oder den organischen Rest eines Alkohols darstellt, R„ Wasserstoff oder einen unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Acylrest Ac darstellt, R., einen organischen Rest und R^ ein Wasserstoffatom bedeuten,· wenn Rp eine Acylgruppe Ac darstellt, oder R^ und R^ zusammen ein disubstituiertes Kohlenstoffatom bedeuten, wenn R_p ein Wasserstoff atom oder eine Acylgruppe Ac° darstellt, und R für einen, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden, durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls substituierte heterocyclische oder heteroeyclisch-aliphatische Reste, worin eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakter hat, oder funktioneile Gruppen mono- oder disubstituierten Methylrest steht, oder Salze von "Verbindungen mit salzbildenden Gruppierungen.

   009828/1893

   121. Verbindungen der Formel II in Anspruch 120, worin ; R-, R°, R, und R₂, die im Anspruch 120 gegebenen Bedeutungen

   haben und R ein Kohlenstoffatom darstellt, das ausser min-• ο

   destens einem Wasserstoffatom einen oder zweij, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls substituierte heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste, worin heterocyclische Gruppen aromatischen Charakter haben, oder funktionelle Gruppen als Substituenten enthält, oder Salze von Ver-. bindungen.mit salzbildenden Gruppierungen.

   122. Verbindungen der Formel

   COOR^

   C H
   y \/
   0=0 N C

   I' Il
   OH OH CMR'

   < >ö

   ' ^fi5 ^E6

   worin R* ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkyl-, Halogenniederalkyl-, Cycloalkyl- oder Phenyl-niederalkylrest bedeutet, R ^! ein V/asserstoffatom oder einen Acylrest Ac ^l bedeutet, wobei Ac ' eine leicht abspaltbare Garbo-niederalkoxygruppe bedeutet, jeder der Reste Rj- und R^- für einen Niederalkylrest steht und R^! einen, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden, durch Niederalkyl-, Niederalkanoyl-, Cycloalkyl- oder

   009828/ 1893

   gegebenenfalls Substituenten aufweisende Phenyl-, Phenyl-nieder- " alkyl- oder Benzoylgruppen substituierten Methylrest darstellt.

   123· Verbindungen der Formel Ha in Anspruch 122, worin ^s R', R°', Rr und Rg die im Anspruch 122 gegebenen Bedeutungen haben und R¹ einen, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden, durch Niederalkyl-, Niederalkanoyl-, Cycloalkyl-'oder gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Benzoylgruppen substituierten Methylrest darstellt. "

   124. Verbindungen der Formel Ha in Anspruch 122, worin R*, R°', Rp. und Rg die im Anspruch 122 gegebenen Bedeutungen haben und R* einen, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden, durch Niederalkyl-, Niederalkanoyl- oder gegebenenfalls substituierte Phenyl*- oder Benzoylgruppen substituierten Methylrest darstellt.

   125· Verbindungen der Formel

   O=C N CL

   III . (Hb)

   CH CH C-R¹

   \ Ι, ο

   Ac⁰'-NH

   009828/1893

   worin Rj, Ao⁰' und R* die im Anspruch 122 gegebenen Bedeutungen haben und R* eine 2-Propenyl- oder 2-Niederalkanoyloxy-2-propylgruppe bedeutet.

   126. Verbindungen der Formel Hb in Anspruch 125* worin Rj und Ac^Ot die im Anspruch 122, R^ die im Anspruch 123 und R-I die im Anspruch 125 gegebenen Bedeutungen haben.

   127. Verbindungen der Formel Hb in Anspruch 125, worin Rj und Ac⁰' die im Anspruch 122, R^ die im Anspruch 124 und RX die im Anspruch 125 gegebenen Bedeutungen haben.

   128. Die in den Ansprüchen 122 und 125 beschriebenen Verbindungen, worin Rj, R^₁ Ac°* und R¹ die im Anspruch 122 gegebenen Bedeutungen haben, wobei gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Phenyl-niederalkyl- oder Benzoylreste durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome substituiert sind, R₁- und Rg für Methylgruppen stehen und R* die 2-Propenyl- oder 2-Acetyloxy-2-propylgruppe darstellt.

   129· Die in den Ansprüchen 123 und 126 beschriebenen Verbindungen, worin Rj, R°' und Ac^Ot die im Anspruch 122, R* die im Anspruch 123 und R₁-, R^ und R' die im Anspruch 128 gegebenen Bedeutungen haben, wobei gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Benzoylreste durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Nitro-. gruppen oder Halogenatome substituiert sind.

   00 98 28/1893

   130. Die in den Ansprüchen 124 und 127 beschriebenen Verbindungen, worin lii, Rp¹ und Ac^G| die im Anspruch 122, R¹ die im Anspruch 124 und R₅, Rg und R* die im Anspruch 128 gegebenen Bedeutungen haben, wobei gegebenenfalls substituierte Phenyl-

   oder Benzoylreste durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome substituiert sind.

   131. Das bei etwa 109-110° C schmelzende Isomere A (trans) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3#3-dii'ethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3#2,0]heptyl)-a-(phenylacetylmethylen)-essigsäure-tert.-butylesters.

   132. Das bei etwa 133-13^° C schmelzende Isomere A (trans) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3*3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2_i6-diaza-6-bicyclo[3#2,0]heptyl)-a-(isobutyrylmethylen)-essigsäuretert.-butylesters.

   133* Das nicht-kristalline Isomere A (trans) des α-(2-

   Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2_>6-diaza-6-bicycloC3,2,0]heptyl)-a-[(4-nitrophenyl-acetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters.

   009828/1893

   134. Das bei etwa 105-107 C schmelzende Isomere A (trans) des α-(2-Carbo-tert. -butyloxy-3,3-dimethyl~^rJ-oyio-h-thla.-'2._i 6-diaza-6-bicyclo[3i2jO]heptyl)-a-[(4-methoxyphenyl)-acetylmethylen]-essigsäure-tert.-butylesters.

   135. Das nicht-kristalline Isomere A (trans) des a-(2-Carbo-tert .-butyloxy-3.» 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-dlaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-ct-[ (4-chlorphenyl-acetyl)-methylen] -essigsäure -tert.-butylesters.

   136. Das nicht-kristalline Isomere A (trans) des α-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2_J6-diaza-6-bicyclo[3^ 2,0]heptyl)-α-(cyclohexylacetyl-methylen)-essigsäuretert.-butylesters.

   137· Das bei etwa 100-102 C schmelzende Isomere A (trans) . des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3_J2_i0]heptyl)-a-[(3-phenylpropionyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters.

   138. Das nicht-kristalline Isomere A (trans) des a-(2-Carbo-tert .-butyloxy^^-dimethyl-Y-oxo^-thia^., 6-diaza-6-bicyclo[3^2,O]heptyl)-a-(cyclopropylcarbonyl-methylen)-essigsäure-tert . -butylesters.

   0 0 9828/18 93

   139· Das nicht-kristalline Isomere A (trans) des a-(2-

   Carbo-tert. -butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-th'ia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-[(4-chlorbutyryl)-methylen]-essigsäuretert.-butylesters.

   I²I-O. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   COOR₁ O=C
   I \ »
   CH<w/<J—R I
   CH- /
   —N
   I I
   -CH

   (II)

   worin R ein Wasserstoffatom oder den organischen Rest eines Alkohols darstellt, Rp Wasserstoff oder einen unter sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Acylrest Ac⁰ darstellt, R-, einen organischen Rest und R₁, ein Wasserstoffatom bedeuten, wenn R„ eine Acylgruppe Ac darstellt, oder R-, und R^, zusammen ein disubstituiertes Kohlenstoffatom bedeuten, wenn R° ein Wasserstoffatom oder eine Aeylgruppe Ac° darstellt, und R für einen, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden, durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls substituierte heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste, worin eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakter hat, oder funktionelle Gruppen mono- oder disubstituierten Me-

   009828/1893

   thylrest steht, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppierungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   COOR°

   CR / \ / a

   O=G N P-R,

   Il ^X

   CH CH ^Rc (VIa)

   Ac-N S
   \ /

   worin R, den organischen Rest eines Alkohols darstellt und Ac einen Acylrest bedeutet, und worin jede der Gruppen R , R und

   Si D

   R für einen organischen Rest steht, mit einer Carboxaldehyd-

   verbindung der Formel

   0
   Il
   O=CH-C-R (VIb)

   oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, und, wenn notwendig oder erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt oder ein erhaltenes Isomeres isomerisiert, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung R, und/oder Ac durch Wasserstoff ersetzt oder in andere , organische Reste R, bzw. Acylgruppen Ac° überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine salzbildende Gruppen aufweisende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder In ein anderes Salz überführt,

   0 0 9 8 2 8/1893

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II in Anspruch l40, worin R , R°, R-, und R₁, die im Anspruch l40 gegebenen Bedeutungen haben und R ein Kohlenstoffatom darstellt, das ausser mindestens einem Wasserstoffatom einen oder zwei.,
   gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls substituierte heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste, worin heterocyclische Gruppen aromatischen Charakter haben, oder funktioneile Gruppen als Substituenten enthält, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppierungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der
   Formel Via in Anspruch l40, worin R,, Ac, R , R, und R die
   im Anspruch l40 gegebenen Bedeutungen haben, mit einer Carboxaldehydverbindung der Formel VIb in Anspruch l40 oder einem
   reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, und, wenn notwendig
   oder erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen

   Isomeren auftrennt,—

   und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung R 'und/oder Ac durch Wasserstoff ersetzt oder in andere organische Reste R
   bzw. Acylgruppen Ac überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine
   salzbildende Gruppen aufweisende Verbindung in ein Salz oder
   ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

   009828/1893

   l42. Verfahren nach Anspruch l40, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial der Formel VIa die Gruppen R" ,

   R und R für gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff-

   D G

   reste stehen.

   143. Verfahren nach Anspruch l4l, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial der Formel VIa die Gruppen R ,

   R und R für gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff-

   D C

   reste stehen.

   144. Verfahren nach Anspruch l4O oder l42, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial der Formel VIa die Gruppen R , R, und R für gegebenenfalls substituierte aliphatisehe oder aromatische Kohlenwasserstoffreste stehen.

   145. Verfahren nach Anspruch l4l oder 143, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial der Formel VIa die Gruppen

   W R , R, und R für gegebenenfalls substituierte aliphatische

   CL U C*

   oder aromatische Kohlenwasserstoffreste stehen.

   146. Verfahren nach einem der Ansprüche l4O, 142 und 144, dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial der Formel VIa die Gruppen R , R_fa und R für Niederalkyl- oder Phenylgruppen stehen.

   009 828/1893

   147. Verfahren nach einem der Ansprüche l4l, l43 und 145,

   • dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial der Formel VIa die Gruppen R , R, und R für Niederalkyl- oder Phenylgruppen

   el D C

   stehen.

   148. Verfahren nach einem der Ansprüche l40, 142, 144 und

   146, dadurch gekennzeichnet, dass ein reaktionsfähiges Derivat einer Carboxaldehydverbxndung der Formel VIb ein Hydrat oder ein Acetal ist.

   149. Verfahren nach einem der Ansprüche l4l, 143, 145 und

   147, dadurch gekennzeichnet, dass ein reaktionsfähiges Derivat einer Carboxaldehydverbindung der Formel VIb ein Hydrat oder ein Acetal ist.

   150. Verfahren nach einem der Ansprüche l40, 142, 144, l46 und l48, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei erhöhter Temperatur vorgenommen wird.

   151. Verfahren nach einem der Ansprüche l4l, 143, 145, l47 und 149, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei erhöhter Temperatur vorgenommen wird.

   0 09828/1893

   152. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Ansprüche 71-86, 88-91, 93, 94, 96-IOO, 102, 104-112, 115, 117 und II9.

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