DE2033787A1 - Verfahren zum Freisetzen von ge schützten Carboxylgruppen - Google Patents

Description

203^787

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6902/5240/1-8/5551/1-3/CIP 2/1-5 Deutschland

Verfahren zum Freisetzen von geschützten Carboxylgruppen.

Es ist bekannt in Verbindungen der 6-Amino-penam-3-carbonsäure- und Y-Amino-cephem-^-carbonsäure-reihe die Carbonsäuregruppe vorübergehend durch Veresterung mit einer 2,2,2-Trichloräthylgruppe zu schützen; die Estergruppierung kann dann reduktiv unter milden Bedingungen gespalten werden (Woodward et al.,J. Am. Chem. Soc, Bd. 88, S. 852 (1966)). Die Methode zum vorübergehenden Schutz einer Carboxylgruppe nach diesem Verfahren ist allgemein anwendbar,'doch werden die Ausbeuten durch, die Bildung von Nebenprodukten, sowie ■ durch die relativ lange Dauer der reduktiven Spaltung des Esters beeinträchtigt. Als Nebenprodukte werden, ausser

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polaren Stoffen, insbesondere die entsprechenden 2,2-Dichloräthylester gebildet, die sich unter den sonst üblichen milden Bedingungen nur schwer spalten lassen. Es wurde nun gefunden, dass sich 6-Amino-pe-, nam-jS-carbonsäure- und 7-Amino~cephem-4~carbonsäureverbindungen, deren Carboxylgruppe durch vorübergehende Veresterung geschützt sind, besonders günstig aus den entsprechenden 2-Jodäthylester freisetzen lassen. Es \ wurde dabei festgestellt, dass bei der Spaltung

des '2-Jodäthylesters überraschenderweise keine Nebenprodukte durch Enthalogenierung entstehen* und dass die * reduktive Spaltung des 2-Jodäthylesters. wesentlich rascher verläuft als .diejenige des 2j2,2-?richloz*£thylesters. »

Die vorliegende Erfindung betrifft Infolgedessen ein Verfahren zur Herstellung von 6^Andno»penam-»3~$arbo.nsäure-oder T-Ämino-cephein-^-carbonsäiirevez'toindiingen rait freien Carboxylgruppen aus entsprechenden, durch Veresterung geschützten e-Amino-penam-J-carboBsatire- oder .7-' ' Araino-cephera-^-carbonsäureverbinätiBgen^ dadurch gekeimt-"« zeichnet, dass man 2-Joöäthyle@ter voa 6-Ä"mInö«peniajM-3-carbonsäure- oder 7--Araino-.cepheii--%--öar&onsäur0verWBä«ng©iß mit einem chemischen Reduktionsmittel' teösnäelic _o - -

Bei der Spaltung-des ?«'J©öltfeylesfcers elae'p 6-Ärainopenam-S-carboiisMureodes» 7-A!nift© bindung durch Behandeln mifc einem

INSPECTED

mittel werden in erster Linie reduzierende Metalle, oder Metallverbindungen,wie Metalllegierungen oder -amalgame, welche vorteilhafterweise in Gegenwart von Wasserstoffabgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen, Metalllegierungen oder -amalgamen.naszierenden Wasserstoff erzeugen, verwendet . Solche Mittel sind insbesondere Zink, sowie Zi»Delegierungen, z.B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam, die vorteilhafterweise in Gegenwart von sauren Mitteln, insbesondere gegebenenfalls Wasser enthaltenden Säuren, wie organischen Carbonsäure n, z.B. Miederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure, z.B. oo^ige wässrige Essigsäure, ferner Ammoniumchlorid oder Pyridin-hydrochlorid, oder von Alkoholen, wie Niederalkanolen, gegebenenfalls in Gegenwart von Säure, verwendet werden, sowie Magnesium, ferner Alkalimetallamalgame, z.B. Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Aluminiumamalgam, die vorzugsweise in Gegenwart eines feuchten Lösungsmittels, wie Aether oder Niederalkanolen, sowie stark reduzierende Metallsalze,'wie Chrcsi-II-salze, z.B. Chrom-II-Chlorid oder Chrom-II-acetat, die vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit V/asser mischbare organische Lösungsmittel, wie Niederalkanolen, Niederalkancarbonsäure oder Aether, z.B. Methanol, Aethanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aethylenglykol-dirrHhyläther oder Di äthylenglykol -dime thy lather, verwendet werden.

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■ Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart von mindestens.einem Mol Wasser, und unter milden Bedingungen, z.B. bei Zimmertemperatur oder sogar unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -10 C bis etwa +30 C, wenn erwünscht, in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

Die erfindungsgemäss verwendeten 2-Jodäthylester von 6-Amino-penam-3~carbonsäure und 7-Amino-cet phem-4-carbonsäureverbindungen können hergestellt werden, indem man in einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder einer 7-Amino-cephem-4-carbonsäureverbindung den entsprechenden 2-X-Aethylester, worin X vorzugsweise für Brom, sowie für Chlor oder Jod steht, bildet und einen erhaltenen 2-

Chloräthyl- oder 2-Bromäthy!ester in den 2-.Jodäthylester über führt.

Ein 2-X-Aethylester von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder Y-Annno-cephem-^-carbonsäureverbindungen.-wird nach an sich bekannten Methoden gebildet, wobei man üblicherweise Ausgangsstoffe der obigen Art verwendet, in welchen die Aminogruppe, z.B. durch eine Acylgruppe, geschützt ist. Man erhält den 2-X-Aethylester z.B. durch Umsetzen mit einem zur Veresterung ,geeigneten 2-X-Aethanol, insbesondere 2-Chlor- oder 2-Bromäthanol, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimide, 2.B. Bicyclohexyl carbodiimide sowie von Carfconyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester des

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2-X-Aethanols und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäuren Ferner können Säurehalogenide, insbesondere -chloride, sowie aktivierte Ester, wie z.B. Ester mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder reaktionsfähige, z.B. mit Halogenameisensäureestern, wie Chlorameisensäure-niederalkylestern, z.B. Chlorameisensäureäthylester, oder mit TriChloressigsäure gebildete, gemischte Anhydride durch Umsetzen mit dem 2-X-Aethanol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Basef wie Pyridin, in 2-X-Aethylester übergeführt werden.

In einem 2-X-Aethylester, worin X Chlor oder Brom darstellt, wird letzteres in an sich bekannter Weise durch ein Jodatom ausgetauscht. So kann man z.B. den 2-Chloräthyl- oder 2-Bromäthylester mit einem geeigneten Jodsalz, insbesondere einem Alkalimetalljodid, wie Natrium-" oder Lithiumiodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, insbesondere eines organischen Lösungsmittels, in welchem das zur Anwendung gelangende Jodsalz, z.B. Natrium- oder Lithiumiodid, gut löslich und das entstehende Bromsalz, z.B. Natriumbromid, nur schwer löslich ist, in erster Linie in Gegenwart von Aceton, AethyI-methy!keton, Isopropylmethylketon oder Dimethylformamid, behandeln und den entsprechenden 2-Jodäthylester erhalten. Da sich die 2-X-Aethylestergruppierung, ausser

gegen die genannten Reduktionsmittel, gegenüber den in der 6-Amino-penarfi-3-carbonsäure- und Y-Amino-cephem^-carbonsäure-chemie üblicherweise verwendeten Reaktionsmitteln äus- -erst inert verhält, können unter dem vorübergehenden Schutz

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der Carbonsäure in Form eines 2-X-Aethylesters mit den so geschützten 6-Amino~penam-3-carbonsäure- und y-Amino-eephem-4-carbonsäureverbindungen die verschiedenartigsten Reaktionen durchgeführt werden, ohne dass die Carboxylgrup-, pe in Mitleidenschaft gezogen oder sehr leicht aus der geschützten Carboxylgruppe freigesetzt wird»

_ Ueblicherweise nirarat man die Reaktionen, die an 6-Amino-penam-i3-^ca^bonsäure- und 7-Ajiiin0-cephera~4-carbon-Säureverbindungen mit geschützter Carboxylgruppe durchgeführt werden, wie Spaltung einer S- bzw. 7-N-Acylaminogruppe oder Umlagerung von Penam- in Cephemverblndungen* an 2-Chloräthyloder 2-Bromätiiylestem von o-Araino-penam^^-carbonsäure- oder T-Aminorcephem-4-carbonsä^aseverbindungen yqt und überführt einen 2-Chlor- oder 2rBFonät!iylester erst yot der Spaltung der Estergruppierung in den entsprechenden« ertin·* dungsgemäss verwendeten 2-Jodäthyiestef mm· " -"

Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten

2-Jodäthylester von 6-Amino-peiiaiii--3-carfeonsäTiire-veT^>binoliinge]ri ' sind in erster Linie ö-N-R-Amiiw^-R--a-Rg säure-2-jodäthylester oder l-Oxyde davoUj, in welchen H Was serstoff und in erster Linie eine Icy!gruppe Ae darstellt, und jeder der Reste R, und H~ für eine gegeben@ stituierte Methylgruppe steht^ wShrend 8-Jodäthylesi 7-.Amino-cephem-4-carbonsäure-verbinäung@p Insfe@

r 7-1-B-Amino-

in welchen R und R₁ die oben gegebenen Bedeutungen haben.

In den obigen Verbindungen stellt die Gruppe R in erster Linie den Acylrest Ac einer organischen Carbonsäure, z.B. eines Kohlensäurehalbderivats oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen,· araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Carbonsäure dar. *

Substitueiiten einer gegebenenfalls substituierten Methylgruppe R. oder R„ sind in erster Linie gegebenenfalls funktionell abgewandelte, wie verätherte oder veresterte Hydroxycruppen. .

' Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Kalbesfcers, worin der veresternde organische Rest einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatiEChen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Rest eines Gegebenenfalls substituierten Kiederalkylhalbesters der Kohlensäure (d.h. ein im Niederalkylteil gegebenenfalls substituierter Niederalkoxycarbonylrest), sowie eines gegebenenfalls im liiederalkeny 1-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierten Niedialkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-

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halbesters der Kohlensäure (d.h. ein im Niederalkenyl- ₉ Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil gegebenenfalls substituierter Kiederalkenyloxycarbonyl-, Cycloalkoxycarbonyl-, Phenyloxycarbonyl- oder Phenyl-niederalkoxycarbonylrest). Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner Acylreste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische, z.B. eine der obgenannten he- ^ terocyclischen Gruppen aromatischen" Charakters, als Substituenten enthält, wobei der Niederalkylrest und die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können; solche Acylreste sind Niederalkoxycarbonylgruppen, welche im Niederalkylrest' eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters enthalten.

Der aliphatische Rest, z.B. im Acylrest von alipha-

tischen Carbonsäure, weiche auch die Ameisensäure umfassen, ist ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-, insbesondere ein Uiederalkyl- oder Niederalkenyl-, sowie auch ein Ifiederalkinylrest, der z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu k Kohlcnstoffatome enthalten kann. Solche Reste kennen gegebenenfalls durch funktioneile Gruppen, z.B. durch freie, vcräthertc. oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Uiederalkozy-, Niederaikcnyloxy-, Miedcralkylendioxy-, gegebenenfalls substi-

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BADORiQNAL

tuierte Phenyloxy- oder Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phenyl-niederalkylmercapto-, Niederalkoxycarbonyloxy- oder Niederalkanoyloxygruppen, oder Halogenatome, ferner durch Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Azidogruppen, Oxogruppen, Acyl-, wie Niederalkanoyl- oder Benzoylgruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie in Salzform vorliegende Carboxylgruppen, Niederalkoxycarbonyl-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppen oder Cyangruppen, und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen, wie Sulfamoylgruppen oder in Salzform vorliegende Sulfogruppen, mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste, z.B. im Acylrest von cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Carbonsäuren, sina z.B. mono-, bi- oder polycyclische Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenylniederalkyl- oder -niederalkenylgruppen, vrorin Cycloalkylreste z.B. bis zu 12, wie 3-S", vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoff atome enthalten, v/ährend Cycloalkenylreste z.B. bis zu 12, wie 3-8* insbesondere 5-8* vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoff atome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil von cycloaliphatisch-aliphatischen Resten z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4, Kohlenstoffato-

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me enthalten kann. Die oblgeii cycloallphatlsohen oder eycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte.aliphatisch« Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann^, z.B. wie die obigen aliphatischen Kohlenwasserstoffreste* durch funktioneile Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Der aromatische Kohlenwasserstoffrest, z.B. im Acylrest einer aroma ti sehen Carbonsäure, Ist .z.B. ein mono- oder bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoff rest,, insbesondere ein Phenyl-, sowie ein Bipheisylyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls, z.B. wie «SI© ofegenannten aliphatischen und cycloaliphatische» Kohlenwasserstoffreste* mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein araliphatischen Kohlenwasserstoffreste ζ »Β» im Acylrest einer araliphatischen Carbonsäure« ist ein gegebenenfalls substituierter* z.B. bis zu drei^ gegebenenfalls substituierte, κόπο- oder bieyellsetie^ aromatische Kohlenv.'asserstoffr-este aufweisender alipliatischer .Kohlenviasserstoffrest und stellt" in erster Linie einen Phenyl»niederalkyl» oder Phenyl-niederalkenyl-, sowie Fhenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche Reste 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die oben geßarmten aliphatisehen und cycloali-

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phatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.

Der heterocyclische Teil eines heterocyclischen oder heteroeycliseh-aliphatisehen Restes, z.B. im Acyl rest einer entsprechenden Carbonsäure, 1st insbesondere ein monocyclischer, sowie bicyclischer oder polycyclischer aza-, thia-, oxa-, thiaza-i oxaza-, triaza-, diaza- oder tetrazacyclischer Rest aromatischen Charakters, der gegebenenfalls, z.B. wie die obgenanrfen eycloaliphatischen Reste, mono-/ di- oder polysubstituiert sein kann. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten kann z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung haben.

Eine durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxygruppe ist z.B. eine Alkoxy-, sowie Alkenyloxy- oder Alkinyloxy-, insbesondere eine Niederalkoxy-, sowie Hiederalkenyloxy- oder Niederalkinyloxygruppe, wobei die organischen Reste dieser Gruppen, z.B. wie die oben angegebenen aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funkttoneHe Gruppen, wie freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Car^boxygruppen oder Acylreste, mono-, diod^^ polysubstituiert sein können.

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Verätherte Hydroxylgruppen sind ferner gegebenenfalls substituierte Phenyloxy-, Phenyl-niederalkoxy- oder Phenylniederalkenyloxygruppen, wobei die Kohlenwasserstoffreste von in solcher Weise veratherten Hydroxygruppen _s z.B. wie oben angegeben, durch Kohlenwasserstoffrestö oder funktionolle Gruppen mono-, dl- oder polysubstituiert sein können«

Ein Niederalkylrest ist z.B. eine Methyl-, Aethyl-,, _t n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Xsobutyl-, sek.-Butyl-.oder tert.-Butyl-, sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptylgruppe, während ein Niederalkenylrest z.B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-j, 2- oder 3-Methallyl- oder 3-^utenylgruppe, und ein Niederalkinylrest z.B. eine Propargyl- oder 2-Butinylgruppe sein kann.

. ' Gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenviassorstoffreste, insbesondere iiiederalkylgruppen, v;elche u.a. auch cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, L· aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste substituieren können, enthalten z.B. die obgonar.ntcn Substituenten. Solche substituierte Gruppen sind z.B. Hydroxy-niederalkyl- oder Niederalkpxy-nieder-r alkylgruppen, insbesondere Halogen-niederalkylgruppen, wie mono-, di- oder polyhalogenierte Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl- oder 1- oder 2-Propylgruppen.

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Eine Cycloalkylgrüppe ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexyl-, sowie Adamantylgruppe,und eine Cycloalkenyl- z.B. eine 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 3-Cycloheptenyl-, sowie 2-Cyclopropenylgruppe. Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-methyl-, -IyI- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,-3-Tpropyl-, -vinyl- oder -allylgruppe, viährend eine Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe z.B. eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-^ 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-methyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyloder -allylgruppe darstellt.

Ein Naphthylrest ist ein 1- oder 2-Naphthylrest, während eine Biphenylyl- in erster Linie eine 4-Biphenylylgruppe ist. ■

Ein Piienyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest ist z.B. ein Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl-., Dipheny!methyl-', Trityl-, 1- oder 2-1-iaph thy J. methyl-, Styryl- oder Cinnamylrest.

Ein Kiederalkylen- oder Niederalkenylenrest wird z.B. durch eine 1,2-Aethylen-, 1,3-Propylen-, 2,2-Dimethyl-1,3-propylen-, 1,4-Butylen-, 1- oder 2-Methyl-l,4-butylen-,

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2 Sl 11i 7 ü 7 - 14 -

^y^ lj5-Pentylen-.y 1-, 2» oder 3-

Methyl-l^-pentylen-, 1,6-Hexylen-, 2-Buten-l,4-ylen- oder 2- oder 3-Penten-l,5-ylengruppe.dargestellt.

Heterocyclische Reste aromatischen Charakters sind z.B. monocyclisch© monoaza», monothla- oder raonooxacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyridyl-, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylreste, Thienyl-, z.B. 2-Thienylrestej, oder Furyl-, z.B. 2-Furylrestej, oder bicyclische monoazacyclische

' Reste aromatischen Charakters^, wie Chinolinyl-, zSoB. 2-Chinolinyl- oder 4-Chinolinylreste, oder Isoeliinolinyl-j z.B. 1-lsochinolinylreste^, oder monoc^Olische^ diaza·=-^ triazä-j, tetraza-, thiasa- oder oxazacycllsehe Reste srOmatischen Charakters, wie Pyrimidinyl-," Thiazolyl-, Tetrazolyl=^ Oxazolyl-^ Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylreste. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische^ z.B. die obgenannten Reste, enthaltende Niederalkyl- oder Niederalkenylreste.

. Unter verätherten Hydroxygruppen sind in e.rster

Linie Niederalkoxy-, z.B. Kethoxy-, Äethoxy-, n-Propylöxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-^ sek.-Butyloxy-, tert .-Butyloxy-, n-Pen'cyloxy- oder tert.-Pentyloxygruppenj, sowie substituierte Kiederalkoxy-, v.-ie Halogen-niederalkoxy-j, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy-s z.B. 2^2,,2-Trichlor- ^: äthoxy- oder 2-Jodäthoxysruppen, ferner Jiiederalkenylo.xy-, z.3. Vinyloxy- oder Allyloxygruppenj Niederalkylendioxy-, z.B. Methylen- oder Aethylen-, sowie Isopropylidendioxygruppen,

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Cycloalkoxy-, z:B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Adamantyloxygruppen, Phenyloxygruppen, oder Phenyi-niederalkoxy-, z.B. Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, oder durch monocyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen aromatischen Charakters substituierte Nlederalkoxy-, wie Pyridyl-niederalkoxy-, z.B. 2-Pyridylmethoxy-, Furyl-niederalkoxy-, z.B. Purfuryloxy-, oder Thienyl-niedcralkoxy-, z,B. 2-ThGnyloxygruppen, zu nennen,

Unter verStherten Mercaptogruppen sind lliederalkylinercapto-, z.B. Me thy !mercapto- oder Aethyl^orcaptogruppen, Phenylmercaptogruppen oder Phenyl-niederalkylnicrcapto-, z.B. Benüy!mercaptogruppen/ zn verstehen.

Veresterte Kydroxyjji'uppen sind in er«tor Linie Ilalogen-, Ä.B. Fluor-, Chlor-, 'Brom- oder Jedatoir.e, Eovjie lliederalkaiicyloxy-, z.B. -Aoetyloxy- oder frunionyloxygruppen.

Substituierte Aminogruppen aind raono- oder disubstituierte AminOoruppen, welche als Substituenten in erater Linie gegebenenfall-s substituierte rr.onc- oder divalente äliphatische, cycloaliphatische,: cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenv/asserstoffrente, sowie Acylgruppen enthalten. Solche Aminogruppen sind insbesondere Nig-

deralkylajnino- oder Diniederalkylamino-, z.B. Hothylamino-, Acthylamino-, Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen, -oder,

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BAD ORIGINAL

. gegebenenfalls d,urch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine- oder *l-Methyl-piperazinogruppen,ferner Acylamino-, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino- oder Propionylaminogruppen, oder .gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegende"SuIf©aminogruppen. " Ein Niederalkanoylrest ist z.B. eine Acetyl- oder

Propionylgruppe.

Eine in Salzform vorliegende Carboxylgruppe ist z.B. eine in Alkalimetall- oder Ammoniumsalzform vorliegende Carboxylgruppe,

Ein Niederalkoxycarbonylrest ist z.B. eine Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, tert.-Butyloxycarbonyl- oder tert.-Pentyloxycarbonylgruppe.

Gegebenenfalls K-substituierte Carbamoylgruppen sind z.B. N-Niederalkyl- oder !!,N-Diniederalkyl-carbamoyl-, wie N-. Methyl-, H-Aethyl-, N,N-Dimethyl-oder Ν,Ν-Diäthylcarbamoylgruppen.

Eine Sulfamylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein und z.B. eine N-lIiederalkyl-sulfamoyl-, wie N-Methy 1- oder Ν,Ν-Dimethylsulfamoylgruppe darstellen_β In Salzform vorliegende Sulfogruppen sind z.B. in Alkalimetall-, z.B. Natriumsalzform vorliegende Sulfogruppen _a

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Ein Niederalkenyloxycarbonylrest ist z.B. die Vinyloxycarbonylgrupp'e, während Cycloalkoxycarbonyl- und Phenylniederalkoxycarbonylgruppen, in welchen der Cycloalkyl- bzw. Phenyl-niederalkylrest die obgenannte Bedeutung haben, z.B. Adamantyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- oder α-4-Biphenylyl-a-methyläthoxycarbonylgruppen darstellen. Niederalkoxycarbonylgruppen, in welchen der Niederalkylrest z.B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa^ oder monothiacyclische Gruppe enthält, sind z.B. Purylniederalkoxycarbonyl-, wie Furfurylöxycarbonyl-, oder Thienylniederalkoxycarbonyl-, z.B. Thenyloxycarbonylgruppen.

Die im erfindungsgemässen Verfahren ven^endeten 2-Jodäthylester von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- und 7-Aminocephem-4-carbonsäureverbindungen sind in erster Linie 6-N-R'-Amino-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-2-jodäthylester oder 1-Oxyde davon, sowie 7-N-R*-Amino-^-R -methyl-ceph(2)em-

4-carbonsäure- oder 7-N-R'-Amino-R -methyl-cephC^Jem-^-carbon-

säure-2-jodäthylester, worin R' ein Wasserstoffatom oder in erster Linie einen in pharmakologisch wirksamen oder natürlich vorkommenden, inkl. biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten einer 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindungen enthaltenen Acylrest oder dann einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure darstellt und R

Wasserstoff oder eine Hydroxy-, Niederalkoxy- oder Niederalkanoyloxygruppe bedeutet.

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. Ein in pharmakologisch wirksamen N-Aeylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder 7-Amino-cephalosporan säure enthaltener Acylrest ist in erster Linie eine Gruppe der Formel

R¹¹

worin η für 0 steht und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters^ eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht,, R Masserstoff .oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen,, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen ReSt₄ vorzugsweise aromatischen Charakters, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte

Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine gegebenenfalls fupfc-

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tionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierten Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R und R Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatisehen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters bedeutet, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R für Viasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, VOrJiUgSWeI₁Se verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R Wasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und R und R zusairjnen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen Kohlenv/asserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten

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aliphatischen, cycloaliphatische]! oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, R einen gegebenenfalls substituierten alipha-

TTT

tischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten allphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.

In den obigen Definitionen bedeutet ein aliphatischer Kohlenvrasserstoffrest z.B. eine geradkettige oder verzweigte Niederalkyl-, sowie Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppe. Ein solcher Rest, insbesondere ein Niederalkyrest, kann als .Substituenten z.B. gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische oder aromatischen Kohlenwasserstoffreste, z.B. Phenylreste, oder gegebenenfalls . substituierte heterocyclische Reste, vorzugsweise.aromatischen Charakters, ferner gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercapto-, z.B. durch gegebenenfalls substituierte äliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie heterocyclische oder heterocyclischealiphatische Gruppen verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie gegebenenfalls substituierte IJiederalkpxy-, Phenyloxy-, Phenyl-niederalkoxy- oder liiederalky!mercaptogruppen, oder Halogenatorr.o. Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Amino-, :;i«2 Dinieueralliyl-e^ino-, lliederali^ylonamino-, Nieder-

BAD ORSCSiNAL

alkanoyl-amino- oder Sulfoaminogruppen, Acyl-,, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl- oder Benzoylreste, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl-, z.B. Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Cyangruppen, Azidogruppen oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfp-,,ζ.Β. Sulfamoylgruppen, enthalten.

Ein cycloaliphatischer K-ohlenwasserstoffrest enthält vorzugsweise ;5~7 Ringkohlenstoffatome und ist eine gegebenenfalls, z.B. durch aliphatische Reste oder dann wie der obige aliphatische Rest, substituierte Cycloalkyl-, sowie Cycloalkenylgruppe, in erster Linie mit 5 oder 6 Ringkohlenstoff atomen. Vorzugsweise enthält ein solcher cycloaliphatischer Rest, in erster Linie ein Cycloalkylrest, als Substituenten eine Aminogruppe in der 1-Stellung.

Die obgenannten aromatischen Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere gegebenenfalls substituierte, bicyclische, in erster Linie aber monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste, die teilweise gesättigt sein können, wie Naphthyl- oder Tetrahydronaphthyl-, in erster Linie Phenylreste. Diese Reste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoff-, z.B. Niederalkyl-, Trifluormothyl- oder gegebenenfalls substi-

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tuierte Cycloalkyl- oder Phenylreste, oder durch funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. verätherte oder veresterte^Hydroxy- oder Mercapto-, z.B. die obgenaraiten,gegebenenfalls funktionell abgewandelten, wie veräthertea oder veresterten, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, s»B. öle obgenannten Atninogrup-. pen, Acylgruppen, z.B. die ©fogenaiinten Acylreste,.· gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl-, z.B. die obgenannten Gruppen dieser Art, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Sulfogruppen, z.B. die obgenannten Sulforeste, substituiert sein.

Ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, ist in erster Linie ein monocyclischer monoaza-, monothia-, rnonooxa-, diaza-, oxaza-, thiaza-, triaza- oder tetrazacycli-■ scher Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, z.B. ein Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Triazolyl-, TetrazoIyIrest, der z.B. wie einer der obgenannten aromatischen Reste substituiert sein kann.

Eine verätherte Hydroxy- oder Mereaptogruppe enthält als veräthernden Rest z.B. einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aroma-

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tischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, und bedeutet z.B. eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Phenyloxy-, Phenyl-niederalkoxy-, Niederaikylraercapto-, Niederalkenylmercapto-, Phenylmercapto- oder Phenyl-niederalkylmercaptogruppe. Weitere, in verätherten Hydroxy- und insbesondere Mercaptogruppen vorkommende Reste sind gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppen, vorzugsweise aromatischen Charakters/ wie z.B. die obgenannten heterocyclischen Reste.

ν*»**^ώsterte Hydroxygruppen sind z.B. durch anorganische oder organische Säuren veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Halogenatome, ferner auch gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyloxy- ^nr··;? Benzoyloxygruppen.

Substituierte Aminogruppen enthalten als Substituenten einen oder zwei gegebenenfalls substituierte aliphatische , cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wobei solche Reste, insbesondere aliphatische Reste, auch bivalent sein können., und sind z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogenatome, substituierte Niederalkyl- oder Diniederalkylaminogruppen oder gegebenenfalls substituierte Niederalkylenaminogruppen mit 5-7 Ringgliedern, in Vielehen die Kohlenstoff atome des Niederalkylenrestes. durch -sin Sauer-

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stoff- oder Schwefelatom oder ein,gegebenenfalls einen Substituenten, z.B. eine Niederalkylgruppe, aufweisendes Stickstoffatom unterbrochen sein können.

Gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen sind z.B. veresterte oder amidierte Carboxylgruppen, wie Niederalkoxycarbonyl- oder gegebenenfalls N-substituierte, wie N-Niederalkyl- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoylgruppen, ferner Cyangruppen.

' Eine Acylgruppe ist z.B. eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl-, Niederalkenoyl- oder Ben~ zoylgruppe.

In obgenannten, durch organische Reste substituierten funktionelien Gruppen, wie verätherten Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder substituierten Aminogruppen, können die organischen Reste, z.B. aliphatischen cycloaliphatische oder aromatische Gruppen, ferner heterocyclische Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten Reste dieser Art, substituiert sein.

In den obgenannten Acylgruppen der Formel I steht z.B. η für O und R für eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Steilung durch Amino oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkaliraetallsalzforni vorliegende SuI-foaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls* vorzugsweise durch Niederalkoxy, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder·

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Tetrahydronaphthylgruppe^ eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl- und/oder Phenylgruppen, die ihrerseits Substituenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolyl-, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder η für Ij R für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, Amino und/oder Carboxy, substituierte Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Amino, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, 1-Imidazolyl oder 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy oder Phenyloxygruppe, eine Niederalkylmercapto- oder Niederalkenylmercaptogruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, substituierte Phenylmercapto-, 2-Imidazolylmercapto- oder 1,2, ^Jl-Triazol-3-ylmercaptogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine Carboxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Cyan- oder gegebenenfalls, z.B. durch Phe-

nyl, N-substituierte Carbämoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkanoyl- oder Benzoylgruppe, oder

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2ö -

eine Azidogruppe, und R und R für Wasserstoff, oder η für 1, R für eine gegebenenfalls substituierte Phenyl— oder Thienylgruppe, R für eine Amino- oder Cyangruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Carboxyl- oder SuIfoaminogruppe,' oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy- oder Phenyl-

TTT T

oxygruppe, und R für Wasserstoff, oder η für 1, R

II

und R je für ein Halogen-, S₀B₀ "Bromatom, oder eine Niederalkoxy carbonyl-, z.B. Methoxyearbonylgruppe, und R für Wasserstoff, oder η für 1, und jede der Gruppen R , R und R für eine Niederalkylgruppe stehen.

Die obigen Acylgruppen können z.B. durch den Rest der Formel Y-(C Hp )-C(=O)- dargestellt werden, worin m für O, 1 oder 2, vorzugsweise 1, steht tind ein Kohlenstoffatom eines, vorzugsweise unverzweigten, Alkylenrestes der Formel -(C H_p )- z.B. durch eine gegebenenfalls substitu-

^ra *■"■■■

^w ierte Aminogruppe, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder eine Oxogruppe, z.B. durch eine der obgenannten Gruppen dieser Art, substituiert sein kann, und worin Y einen,gegebenenfalls im Kern, z.B. wie der" obige Alkylenrest, sowie durch Nitro- oder gegebenenfalls, funktionell abgewandelte SuIfogruppen substituierten aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff-, wie

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Phenyl- oder Cycloalkylrest, oder eine, gegebenenfalls, z.B. wie der obige aromatische oder cycloaliphatische Rest, substituierte heterocyclische Gruppe, vorzugsweise aromatischen Charakters, wie eine gegebenenfalls substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thienyl-, Furyl-, Imidazolyl-, Tetrazolyl- oder Isoxazolylgruppe, ferner eine, durch einen, gegebenenfalls wie .angegeben substituierten, · aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen Rest, z.B. aromatischen Charakters, verätherte Hydroxy- oder Mercaplogruppe bedeutet. Solche AcylresU sind z.B. 2,6-Dimethoxybenzoyl-, Tetrahydronaphthoyl-, 2-^1ethoxy-naphthoyl-, 2-Aethoxy-naphthoyl-, Cyclopentylcarbonyl-, a-Amino-cyclopentylcarbonyl- oder a-Amino-cyclohexylcarbonyl- (gegu^eaenfalls mit substituierter Amino-, z.B. einer, gegebenenfalls in Salzform vorliegender, SuIfoaminogruppe), Benzyloxycarbonyl-, Hexahydrobenzyloxycarbonyl-, 2-Phenyl-5-methyl-ⁱ{-isoxazolylcarbonyl-, 2-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl-, 2-(2,6-Dichlorphenyl)-S-methyl-^-isoxazolylcarbonyl-, Phenylacetyl-, phenacylcarbonyl-, Phenyloxyacetyl-, Phenylthioacetyl-> Bromphenylthioacetyl-, 2-Phenyloxypropionyl-, a-phenyloxy-phenylacetyl-, a-Methoxy-phenylacetyl-, a-Aethoxy-phenylaeetyl-j a-Methoxy-3,^-dichlor-phenylacetyl-, a-Cyan-phenylaeetyl-, Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit

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substituierter Amino-, wie einer, gegebenenfalls in Salzform vorliegenden, Sulfoaminogruppe), Benzylthioacetyl-, Benzylthiopropionyl-, a-Carboxyphenylacetyl- (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salzform vorliegender, Carboxylgruppe), 2-Pyridylacetyl-, 4-Amino-pyridiniumacetyl-, 2-Thienylacetyl-, a-Carboxy-2-thionylacetyl- oder a-Carboxy-3-thienylaeetyl- (gegebenenfalls It mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salzform vorliegender, Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl-, a-Amino-2-thienylacetyl- oder a-Amino-3-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit substituierter Amino-, z.B., gegebenenfalls in Salzform vorliegender, Sulfoaminogruppe), 3-Thienylacetyl-, 2-Furylaeetyl-, 1-Imidazolylacetyl-, 1-Methyl-5-tetrazolylacetyl-J-Methyl^-imidasolylthioaeetyl- oder 1,2,4-Triazol-3-yl~ thioacetylgruppe. Ein Acylrest ist z.B. auch eine Gruppe

der Formel ^c _n ^H2n+l""^C^~⁰^ ~ ^{oder C}n^H2n-l~^C^⁼⁰^ ~* ™^{ovin n} P für eine ganze Zahl bis 7 steht und die Kette gerade oder verzweigt und gegebenenfalls von einem Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen und/oder z.B. durch Halogenatome., freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Niederalkoxycarbonyl- oder Cyangruppen, freie oder substituierte Aminogruppen, oder Oxo-, Azido- oder Nitrogruppen/ substituiert sein kann, z.B. eine Propionyl-., Butyryl-/

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Hexanoyl-, Octanoyl-, Acrylyl-, Crotonoyl-, 3-Butenoyl-, 2-Pentenoyl-, Methoxyacetyl-, Methylthioacetyl-, Butylthioacetyl-', Allylthioacetyl-, Chloracetyl-, Bromacetyl-, Dibromacetyl-, 3-Chlorpropionyl-, 3-Brornpropionyl-, Aminoacetyl-, S-Aniino-S-carboxy-valeryl- (gegebenenfalls mit substituierter Amino- und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter Carboxylgruppe), Azidoacetyl-., Carboxyaoetyl-, Me thoxy car bony !acetyl-, Aethoxycar-bonylaeetyl-, Bismethoxyearbonylacetyl-, N-Phenylcarbamoylacetyl-, Cyanacetyl-, a-Cyanpropionyl- oder S-Cyan^-dimethylacrylylgruppe, ferner ein Rest der Formel Z-NH-CO-,, worin Z einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder .aliphatischen Kohlenwasserstoffreste insbesondere einen, gegebenenfalls, vorzugsweise durch Niederalkoxygruppen und/oder Halogenatome substituierten, Niederalkylrest, z.B. den N-2-Chloräthylcarbamoylrest, bedeutet. -

Ein leicht abspaltbarer Acylrest ist in erster Linie ein durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie ein, vorzugsweise mehrfach verzweigter odea? durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonyl-, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Pentyloxycarbonyl-,. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder 2-Jodäthoxycarbonylrest oder ein in letzteren überführbaren Rest wie der 2-Eromäthoxycarbonyl-

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rest, ein, vorzugsweise polyeycliseher Cycloalkoxycarbonyl-, z.B. Adamantyloxycarbonylrest, ein Phenyliriederalkoxycarbonyl--, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycarbonylrest, worin die α-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. der Diphenylmethoxycarbonyl- oder a~4-Biphenylyl-a-methyl-Hthyloxycarbonylrest, oder ein Purylniederalkoxycarbonyl-, in erster Linie α-Furylniederalkoxycarbonyl-, z.B. Furfuryloxycarbonylrest.

J) Bevorzugt als Ausgangsstoffe sind 6-N-R"-Amino-2,2-

penam-3-carbonsäure-2-joöäthyieste2^a oder 1-Oxyde davon, sowie 7-N-R"-Amino-3-R¹ -methyl-eeph (2 )em-4-carbonsäure-2- jodäthyl-

ester oder 7-N-R"-Amino-3-R'-methyl-ceph(3)eni-4-carbonsäure-2-jodäthylester, worin R" für Wasserstoff oder für einen in natürlich vorkommenden oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von o-Amino-penam-^-carbonsäure- oder 7-Aminoceph(j5)em-4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylacetyl- oder Phenyl-P oxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z.B. den 4-Hydroxyphenylacetyl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, 3-Hexenoyl-, 5-Amino-5-carboxy-valeryl-, n-Butylmercaptoacetyl- oder Allylmercaptoacetyl-, und insbesondere den Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, einen in hochwirksainen N-Acylderivaten von 6-Aminopenam-3-carbonsäure- oder T-Amino-cephC^em-^-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie den 2-Chloräthylcarbamoyl-,

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Cyanacctyl-, Phenylglyeyl- (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe), 2-Thienylaeetyl-, a-Amino-2-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe) oder 1-Aminocyclohcxylcarbonylrest (gegebenenfalls mit substituierter Aminogruppe), oder einen leicht, insbesondere unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure, oder reduktiv, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbarejj Acylrest, wie den tert.-Butyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder 2-Jodäthoxycarbonyl- oder den in letzteren übe^führbaren 2-Bromäthoxycarbonylrest steht, und

R¹ Wasserstoff oder die Acetyloxygruppe darstellt, a

In erfindungsgernäss verwendbaren 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder Y-ARino-cephem-^-carbonsäure-S-jodathylesterverbincUmgen können gegebenenfalls vorhandene reduzierbare Gruppen unter den Reaktionsbedir.gungen gleichzeitig durch Reduktion in andere Gruppen übergeführt werden. Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls die neuen 2-X-Aethylester, worin X für Chlor oder Brom, insbesondere Jod steht, von e-Amino-penam-jJ-carbonsäure- oder 7-Aminocephem-ty-carbonsäureverbindungen, insbesondere die 2-X-Aethyl-

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_ 32 -

ester dor 6-H-R-/uriino-2-R₁-2-R_?-ponarn-3-carboncäuren oder 1- Oxyden davon, sowie der 7-N-R-AmInO-^-R₁-CePh (2 ^--^-carbon säuren oder 7-l\^T-R-Araino-5-H₁-ecph(3)em-ⁱ}-carbonsäuren_i in welchen R und R₁ die oben gegebenen Bedeutungen haben, in erster Linie 2-X-Aethylester von 6-N-R'-Amlno-2,2-dimethyl-penam->- carbonsäuren oder 1-Oxyden davon, sowie von 7~N-R^s--Amino-^-R -

methyl-ceph(2)era-^-car^>bonsäur'en oder 7*-N-R'-Amino-3-R -methylceph(3»)eiTi-4-carbonsäuren_i worin R' und R die oben gegebenen ■ Bedeutungen habend und vor allem 2-X-Aethylester von 6-N-R¹¹-Amino-2,2-diraetIi2fl-penara-3-C5arbonsäuren oder 1-Oxyden davon^, sowie von Y-ii-Rⁿ-AmInO-^-¹R¹¹ ~inethyl-ceph(2)em-¹l-carbonsäuren oder 7~^>N*-R^il"Araino-R³~metliyl-eeph(3)Gni-4-Garbonsäuren_ip v/orin

R^fl und R' die oben gegebenen Bedeutungen haben» a

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben,,

Beispiel 1

Ein Gemisch von 3,5 g Penicillin-V in 20 ml absolutem Acetonitril, 20 ml 2-Bromäthanol und 0,25 ml absolutem Pyridin xvird unter Rühren tropfenweise innerhalb 15 Minuten mit.einer Lösung von 2,3 E Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Acetonitril versetzt. Nach 48-stündigem - Rühren wird filtriert, der Filterrückstand wird mit Benzol und Pentan gewaschen und das Piltrat dreimal mit je 100 ml und zweimal mit je 50 ml Toluol bei 4ö-5O°/ll mm Hg zur Trockne genommen. Der Rückstand \aird in Benzol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand an 100 g Silikagel chromatographiert. Der Penicillin-V-2-bromäthylester wird mit 9:1- und 8:2-. Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen und ohne Reinigung weiterverarbeitet»

Eine Lösung von 0,53 S Penicillin-V-2-bromäthylester in 30 ml absolutem Aether wird bei 0° langsam mit einer Lösung von 0,25 g 3-Chlorperbenzoesäure (85 %) in 20 ml Aether versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch während ΐβ Stunden bei etwa +5 stehen, wäscht dann mit 20 ml .einer gesättigten Natriumhydrogenearbonatlösung, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält so den 2-Bromäthylester des Penicillin-V-sulfoxyds, der durch Chromatographie an Silikagel gereinigt wird.

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Man kann den Penicillin-V-sulfo:xyd=2-bromäthyl-

ester auch durch Veresterung des Penicillin-?-sulfoxyds mit 2-Broffiäthanol in Gegenwart ¥on Dicyclohexylcarbodiimid, z.B., nach dein oben beschriebenen Verfahren, erhaltene Eine Lösung von 5 g Penieillln-Y-sulfoxyd-2-brom-

äthylester in 250 ml Dimethylformamid wird mit 5 ml Essig- säureanhydrid versetzt! man ©Phitzt das Geniseh während einer

Stunde bei I3O⁰ und dampf t dann' unter einera Druck von 1 mm Hg zur Troekae einο Der Eüekstanä wird in l§0 .Ml M thylenchlorid gelöst unu drelßial aiii tiasses⁰ gewaschen., Man dampft die organ!seil© Phase nach d©si Trocknen ein und Chromatograph!er-fc dein Rückstand an 200 g Silikagel_a wobei man mit 1911-< 9'"^-β §'>1- und Is l-Gemisehen von Benzol und Essigsäureätlijlester elulerfco Ins üen Fraktionen, die im Ultra« violettabsorptionsspaktruRi ein A bei etwa 268 mp, aufweisen« - erhält 'sian den 3-^etli3fl=7'=-^~pheii3floxyacetyl-amino-

Eine Lösung ¥on 0,765 g des 3-B9ethyl~7-N-phenyl-

in 5 ml Aceton wird, mit Q_sty6 S Hatriwrajodid versetzt und während 16 Stunden bei 35° gerührt5 ©s bildet sich ein feiner weisser Niederschlage Wach ablauf der Reaktionszeit wird das Lösungsmittel water verminderten Druck abdestilliert und fler Rückstand mit 50 al Sssigsäureäthylester und 10 ml Masser versetzt^ das Gerais'eli wird g@s©feütfc©lt und

getrennt» Aus der gev.-asehenen organischen Phase erhält man den 3-Methyl~7-M-phenyloxyaeetyl-amino*~eeph(3)em-4-carbonsäure-2~3odäthylester»

Eine Lösung ¥on 0.68 g 3-Methy2.-7~N~phenyloxy~ acetyl-amino* ceph(3)etn-4~carl3onslli2r8-2-^odäthylester in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 50*na S^ ^-iger wässriger Essigsäure und mit 8 g Zinkstaub versetzt und vi'ährend 45 Minuten bei 0-5° gerührt. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit einer kleinen-Menge Essigsäure . nach, konzentriert das FIltrat bei 30° unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 10 ml und verdünnt mit 8o ml Methylenchlorid.--Man wäscht die organische. lösung "mehrmals mit Wasser und extrahiert schliesslich zweimal mit je 20 ml kalter S-n.- wässriger Na tri umhydrogencarbonatlösung. Die basischen Extrakte werden bei 0 mit Zitronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid - extrahiert. Die organischen Extrakte ergeben nach dem Eindampfen die 2-Methyl-7-N-phenyloxyacetyl-aRsino-ceph(3)em-4-carbonsäure,

p. 185-187⁰.

Beispiel-2

Eine auf 0°. gekühlte Suspension von 7,44 g des Kaliumsalzes von Penicillin G in--'30 ml Aceton wird unter Rühren mit 2,75 g 2-Bromäthanol, dann mit 3»6 Z Pyridin

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versetzt. Dann leitet man unter Feuchtigkeitsausschluss 2,8 g Phosgen, ein^ die Zugabe dauert etwa 20 Minuten-und wird bei 0-5° vorgenommene Man verrührt während 3° Minuten., verdünnt' dann mit 100 ml Eiswasser und rührt während Minuten bei 0 weiter« Man-extrahiert mit Essigsäureäthylesters die organischen Extrakt© werden mifc einer - " 5 JSi-igen wässrigen Natriumhydrogencarfoonatlösung und mit - verdünnter Salzsäure gewaschen,, getrocknet■und einge~ dampft. Als Rückstand erhält man den Penicillin=G-2-bromäthylester, der dureii Filtration ,einer Benzol-Essigsäureathylesteriösung durch eine Silikagelsäule gereinigt" wird» - "

Eine gekühlte "Lösung von l_p06 g Peni-cillin-G-2-bromäthylester in 60 ml Methylenchlorid wird langsam· mit einer Lösung von 0,5 g 3-^^Jll°^r>P^er'^b@nzoiSsä^{ure in} ^^{0 m}^- Aether versetzt;man lässt das Gemisch während 20 Stunden bei 5° bis 10° stehen. Dann verdünnt man mit βθ ml Methylenchlorid, gibt QA g Matriumsulfit und 40 ml einer gesättigten wässrigen Natriuaihydrogencarbonat-lösung- zu und schüttelt während 5 Minuten gut durch» Die organische Phase wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft„ Der Rückstand enthält den- Penicillin-G-sulfoxyd-S-broiKäthylester, der durch Chromatographie an Silikagel und Eluieren mit -Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester gereinigt wird.

-Jl-

Durch Erhitzen des Penicillin-G-sulfoxyd-2-bromäthylesters mit Essigsäureanhydrid in Dimethylformamid nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man den j5-Methyl-7-N-phenylacetyl-amino-ceph(5)em-4-carbonsäure-2-bromäthy!ester, der mit Natriumiodid in Aceton in den entsprechenden 2-Jodäthylester umgewandelt wird. Durch Behandeln mit Zinkstaub in Gegenwart von 90#iger wässriger Essigsäure wird der 3-Methyl-7-M-phenylacetyl-amino-ceph(3)em-4-carbonsäure-2-jodäthylester in die 3-Methyl-7-M-phenylacetyl-amino-ceph(3)em-4-carbonsäure, P. 185-I85⁰; DünnschichtChromatographie (SiIikagel)? Rf = 0,56 (System n-Butanol/Eisessig/Wasser 44;12ϊ44), Rf = 0,48 (System Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasser 62;21;6:11) und Rf = 0,.51 (System Essigsäureathylester/n-Butanol/Pyridin/EssigsäureAasser 42:21:2ίί6:10); Ultraviolettabsorptionsspektrum (Aethanol):^ 2βΟ m^(£= 6^00) und Ti .

m/W.(£= 5000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,03μ, 3,10/ί, 3,2^, 3₉-6tyt_$ 3 3,85/c 5,67/6 5,87/d, 6,03/i, 6.,1^ 6,45/6 7,0^₀ 7,4^6 8, 8-,18/f, 8,48/v 8,7^ 10,0^ 13,89/«und l^Atyü übergeführt.

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Beispiel 3

Eine Lösung won 0^75 g absolutem Pypidin in 60 rol absolutem l,l_sl-Ti°IcshlQ3?äthan wird unter einer Stickstoff atmosphäre auf 60° erwärmt* dann gibt man 1*82 g 3-Methyl-7-N-phenyloxyacetyl =amlno°oepli (3)em~4~carbonsäure-2-bromäthylester zu uni irepsefcgt unter gutem Rühren sofort mit l,24-'g Phosplaorpentaohlorld» Man rührt während ρ Minuten bei 60-65°, kühlt dann die gelbbraune Lösung auf etwa -10° ab und versetzt alt 100 nil absolutem Methanol. Man lässt dann wgSix>@ad 2 Stunden' bei Raumtemperatur stehen, tropft 20 al Massen zu trad stellt den pH-Wert durch Zugabe von 2-η_ΰ wässriger Natriumhydroxidlösung auf 2,5. Mach 50»aiaiitlgem Büfiren bsi Zimmertemperatur stellt man öea pE4isrt durcli weiter® Zugab© der Natriurohydroxydlösung auf 7₅@ ein und entfernt die Hauptmenge des Lösungsmittels unter verminderteia DfmgIco Di© ' konzentrierte Lösung^, üle ein ausgefallenes OeI enthält, ■ wird mit Essigsäureäthylester extrahiert5 di© ojf-ganisehen Extrakte werden mit drei Portionen destillierten Masser gewaschen und die wässrigen Phasen zweimal mit wenig ■Essigsäureäthylester naeiaexteahlerto Die w@F@iBigfe©n organischen Lösungen werden über !Magnesiumsulfat-

net und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige* schwach-gelbe Rückstand stellt den 7-Ämino-3»methyl— eeph(3)em-4-earbonsäure-2-bromäfchylester dar, der im Infra» rotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) eine intensive Bande bei 5#66 μ zeigt und gemäss.Dünnschichtchroma-, togramra (Silikagelplatten; System? Toluol/BssigsSureäthyl--. ester 1:1) homogen ist; er wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Ein Gemisch von 1,19 β des 7-Araino-3-niethyl«c©piiC3)em-

4-carbonsäure-2-toromäthylesters und 100 ml absolutem ■ Methylenchlorid wird auf -10° abgekühlt und mit 1,38 g D-C-)-N-(2,2,2-tt*ichloräthoxy-Garbonyl)-phenylglycyl-chlorid in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt. Innerhalb voa etwa 15 Minuten wird 0,5 g N-ftethyl-N,N-diisopropyl~ainIii in 10 ml absolutem Methylenchlorid zugetropft; man lässt auf 0° erwärmen und während 3 Stunden ausreagieren. Nach beendeter Reaktion gibt man unter Rühren 40 ml destilliertes V/asser zu, trennt die Schichten und extrahiert die organische Phase mit Je 2 Portionen zu je 30 ml einer 1-molaren wässrigen Zitronensäurelösung, einer 0,1-molaren wässrigen Dikaliurshydrogenphosphatlösung und destilliertem Wasser; die ttfässrigen Phasen werden mit je 50 ml Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen" Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und

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das Lösungsmittel unter¹ Wasserstrahlvakuum entfernt, Das

gelbgefärbte Rohprodukt wird durch eine SilikageXsäule , filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält so den 3-Methyl-7-N-rN-(2_J2,S-trichloräthoxy-carbonyl).*.D-(-)-phenyl-

Form eines fast farblosen Schaumes, dep im Infrarotafo» sorptionsspektrum (in Methylenchlorid) eine charakteristik w sehe Bande bei 5*67 p. zeigt und ge,mäss Dünnschichtchromatograram (Silikage!platte5 Systems Toluol/Aceton 4s 1) ein·= hei tuch ist.

Man versetzt 1,6 g 3-Methyl-7-N-[N-(2,2,2-triehloräthoxy-carbonyl)--D-(-)~phenylglycyl3-amino~«ceph(3)em-4-carbonsäure-2-bromäthylester¹ mit einer Lösung Ij,55 g Wa-" triumjodid in 7*8 ml gereinigtem Aceton und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei 30° unter einer Stickstoffatmosphäre stehen. Das Lösungsmittel wird unter .•vermindertem Druck eingedampft und der Rückst?nd in 3© wl Wasser und 100 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und gut durchgeschüttelt. Die organische Phase wird unter was-. serfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält als Rückstand den 3-F4ethyl~7-W-[If= (2^2-^1 ~ chloräthoxy-carbonyl) -D-C-) -phenylglycyl]-aieino>ceph(3)em-4-■ carbonsäure-2-jodäthylester, der ohne Heinigung weiterverarbeitet wird.

00

2033797

Eine Lösung von 1,75 g 3-Methyl-7-N-[N-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyl)-D-(-)-phenylglycyl]-amino ceph (^)em-4-carbonsäure-2-jodäthylester in/8 ml-Tetrahydrofuran wird mit 8o ml 90 #-iger wässriger Essigsäure versetzt,.

_s auf 0° abgekühlt und mit 10,5 g Zinkstaub behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde gerührt (Ultraschall),' durch ein Diatomeenerdepräparat (Celit) filtriert und der Rückstand mit 30 ml 90 #~iger Essigsäure und 30 ml Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 50 ml destilliertem Masser versetzt, dann mit

• 150 ml Methyl-isobutyl-keton überschichtet und unter Eiskühlung mit Trifluoressigsäure auf pH! angesäuert. Man schüttelt gut durch, trennt die Schichten und wäscht die wässrige Phase zweimal mit Methyl-isobutyl-keton. Die organischen Lösungen werden mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der mehrmals mit absolutem Diäthyläther digeriert wird, stellt das Trifluoressigsäuresalz der 3-Methyl-7-N-[D-(-J-phenylglyeyll-amino-cephDJem-^-carbönsätire dar. Eine Lösung"von 0,46 g des rohen Trifluoressigsäuresalzes der 3-Methyl-7-H-[D-(-)-phenylglycyl]-amino-ceph(3)em-4-carbonsäure in 2,5 ml eisgekühlter 0,5-molarer wässriger Salzsäure wird dreimal mit je 10 ml

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hier _o B£ @

werde» dreinal tiife je 5 ßil fesgsp'exferaM®^ vmü worfen, Die vereinigten ^lssj?ig@m LisOTgttsa w©r^@

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mit wenig Eiswassep* gelsCfeSfeos »

wasohen -tmü Im EQ&m g

Innere Salz der 3=&5efehy3l-T-K-CD oepfe.C.5)eifi-ⁱl-eai?i3©as24"y>2^:©_i, äs© ie (Siliicagelp-lafeteEiS EafewieklMia@ eife Ccllidin) folgencle HiMies^® soigfee If s o₃ö8 (System, ßssl' ' sSureätbJleste2?/l3fs?iÖiLsV^ssigsSaiia/iJass©^ 62 ? 21 s 6 $ Colliiiris osfeep Ms ^©tteaiia)^ If -- Q₀3 {Bjw,%®m a-Esslgsäure/Ifesser 67 g IQ §23^ l$±täi^üv%n/G®tl±ütu%. oetes= bis braun); Sf ^ 0,2 (Sy

blauviolett); und If - O₃S (Sysfeesa p^ säure/nasses? 38s2^88s3Oj SSinbyösfia/ColULöins oetei? Ms .braun)

262 1^4. C £= 7400)| Ce]J⁰ β +11*° i 1° C© β O₅863 la $öfilgeiH wässrigem Acetonitril).

Claims (1)

1. 2033707

   Patentansprüche s

   1. Verfahren zur Herstellung von 6-Amlno-penam-3-carbons8ure-oder 7-Araino-cephem«l'-earbonsäureverbin-

   . düngen mit freien Carboxylgruppen aus entsprechenden, durch Veresterung geschützten ß-Ainino-penain-^-earbon-. * säure- oder 7-Amino-oephem-^~earbons&ureverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Jodäthyles.ter von 6-Amino-penam-3~carbonsäure- oder 7~Amino~eephem-4-carbonsäure-verbindung mit eine» chemischen Reduktionsmittel spaltet*
   »■"■;·■ ' ·

   2. · Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man reduzierende Metalle oder Metallverbindungen als Reduktionsmittel verwendet·

   3* Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Metalle, Metalllegierungen oder -amalgame, die zusammen mit vrasserstoffabgebenden Mitteln nascierenden Wasserstoff bilden, als Reduktionsmittel verwendet.

   .4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass man Zink, Zinklegierungen und Zinkamalgam als Reduktionsmittel verwendet.

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   ORIGINAL INSPECTED

   5. Verfahren nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink, Zinklegierungen und Zinkamalgam in
   Gegenwart von sauren Mitteln verwendet.

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink, Zinklegierungen oder Zinkamalgam in
   Gegenwart von Säuren verwendet.

   7· Verfahren nach einem der Ansprüche 4-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink in Gegenwart von Essigsäure unter Zusatz von Wasser verwendet.

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass man Alkalimetallamalgame oder Aluminiumamalgame in Gegenwart von feuchten Lösungsmitteln als Reduktionsmittel verwendet.

   9· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch, gekennzeichnet, dass man Chrom-II-salze in Gegenwart von wässrigen Medien als Reduktionsmittel verwendet.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9* dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von mindestens 1 Mol Wasser arbeitet.

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   11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet; dass man die Spaltung des 2-Jodäthylesters bei einer Temperatur von etwa -10 C bis etwa +30° ^c durchführt.

   12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-N-R-Amino-2-R ^-Rp-penam^- carbonsäure-2-jodäthylester oder 1-Oxyde davon verwendet, in welchen R ein Wasserstoff atom oder eine Acylgruppe dar stellt, jeder der Reste R₁ und R" für eine, gegebenenfalls substituierte Methylgruppe steht.

   13· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11,, dadurch gekennzeichnet dass man 7-N-R-Amino-3-R₁-ceph(2)em-4-carbonsäure- oder 7-N-R-Amino-3-R₁-cepn(^)em-4-carbonsäure-2-jodäthylester verwendet, worin R und R... die im Anspruch 12 gegebenen Bedeutungen haben.

   l4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-N-R' -Amino^^-dimethyl-penam-3-carbonsäure-2-jodäthylester oder deren 1-Oxyde verwendet, worin R' ein Wasserstoffatom oder einen in pharmakologisch wirksamen oder natürlich vorkommenden N-Acylderivaten einer 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindungen enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt.

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   15· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-N-R'-Amino-3-R -methyl-ceph •(2)em-4-carbonsä'ure- oder 7-N-R^f-Amino-J5-R -methyl-ceph (3)em-4-carbonsäure-2-jodathylesfcer verwendet, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder einen in pharmakologisch wirksamen oder natürlich vorkommenden N-Acy!derivaten einer 6-Amino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäure-verbindungen enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt, und

   R Wasserstoff oder eine Hydroxy-, Niederalkoxy- oder Niedera

   alkanoyloxygruppe bedeutet.

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-M-R^M-Ataino-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-2-jodäthylester oder deren 1-Oxyde verwendet, worin R" ein Wasserstoff atom oder einen in pharmakologisch aktiven oder natürlich vorkommenden 6-N-Acylamino-penicillansäure-verbindungen enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt.

   17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 7~N-R^ll-Araino--3-R^il-niethyl-cephCiOem-' 4-carbonsäure- oder 7-N-R"»Amino-3-R·-methyl-eeph(3)em-4-car-

   co bonsäure-2-jodäthylester verwendete v/orin R^M ein Wasserstoffen "

   J^ atom oder einen in pharmakologisch aktiven oder natürlich

   n> vorkommenden ö-N-Acylamino-penicillansäure- oder 7-N-Acylamino-cephalosporansäureverbindungen enthaltenen Acylrest

   ' - 47 -

   oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt, und R' für Wasserstoff oder die Acetyloxygruppe steht.

   l8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen gemäss Anspruch l6 verwendet, worin ein Acylrest einen Phenylacetyl-, Cyan-, acetyl-, Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe),'Phenyloxyacetyl-, Thienylacetyi-, a-Aminothienyläcetyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe),

   a-Afnino-cyclohexylcarbonyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe) oder N-2-Chloräthylcarbamylrest, oder eine leicht abspaltbare Carbo-niederalkoxygruppe bedeutet.

   19· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen gemäss Anspruch 17 verwendet, worin ein Acylrest einen Phenylacetyl-, Cyanacetyl-, Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe), Phenyloxyacetyl-, Thienyläcetyl-, a-Aminothienylacetyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe), a-Amino-cyclohexylcarbonyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe) oder N-2-Chloräthylcarbamylrest, oder eine leicht abspaltbare Carbo-niederalkoxygruppe bedeutet· - .

   20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekernte lohnet, äass »an den ^Itethyl-T-N-phenyloxyÄcetyl-

   verwendet.

   21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, 'dass man den 3-Methyl~7-N-phenylacetyl-amino-ceph(;5)em-4-carbonsäure-2-jodäthylester verwendet.

   22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3-Methyl-7-N-[D-(-)-phenylglycyl]-amino-ceph(3)em-4-carbonsäure-2-jodäthy!ester oder ein N-Acylderivat davon verwendet.

   ■* ·

   23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methyl-7-N-[N-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyl)-D-(-)-phenyl-glycyl]-amino-ceph(3)em-4-carbonsäure-2-jodäthylester verwendet.

   24. Das in den Beispielen 1-3 beschriebene Verfahren,

   25· 2-X-Aethylester von 6-Amino-penam-3-carbonsäure-

   ·

   oder 7-Amino-cepheiR-4-carbonsäureverbindungen, worin X Chlor, Brom oder Jod darstellt.

   2 6. 2-X-Aethylester von o-N-Rg 3-carbonsäuren oder 1-Oxyden davon, in welchen R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt, jeder der Reste R₁ und R₂ für eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe steht und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

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   27. 2-X-Aethylester von 7-N-R-Amino-3-R₁-ceph(2)em-4-carbonsäuren oder 7-N-R-Amino-3-R₁-ceph(3)em-4-carbonsäuren, wbrin R und R₁ die im Anspruch 26 gegebenen Bedeutungen haben und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

   28. 2-X-Aethylester von 6-N-R'-Amino^^-dimethylpenam-3-carbonsäuren oder 1-Oxyden davon, worin R' ein Wasserstoffatom oder einen in pharmakologisch wirksamen oder natürlich vorkommenden N-Acylderivaten einer 6-Aminopenicillansäure-verbindungen enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt und X für Chlor, Brom oder Jod steht.

   29. 2-X-Aethylester von 7-N-R¹-Amino-3-R -methyl-"~ a

   eeph(2)em-^-carbonsäuren oder 7-N-R¹-Amino-3-R -methyl-ceph

   (^em-^-earbonsäuren, worin R^f ein Wasserstoffatom oder einen in pharmakologisch wirksamen oder natürlich vorkommenden N-Acylderivaten einer 6-Amino-penieillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäure-verbindungen enthaltenen Aeylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt, R Wasserstoff oder eine Hydroxy-, Niederalkoxy- oder Niederalkanoyloxygruppe bedeutet und X für Chlor, Brom oder Jod steht.

   00 988 6/222 8

   30. 2-X-Aethy!ester von 6-N-R"-Amino-2_J)2-dimethylpenam-3-carbonsäuren oder 1-Oxyden davon, worin R ein Wasserstoffatorn oder einen in pharmakologisch aktiven oder natürlich vorkommenden 6-W-Aeylamino-penieillansäure-verbindungen enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstellt und X für Chlor, Brom oder Jod steht.

   31. 2-X-Äethylester von 7-N-R"»Amino-3-R'-methyl-

   eeph(2)em-4-carbonsäuren oder 7-N-R"-Amino->-R'-me-BhylcephC^em-^-c^bonsäwrenj, worin R" ein Masserstoff atom oder einen in pharmakologiseh aktiven oder natürlich vorkommenden e-N-Acylamino-penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäureverbindungen enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbesters darstelltjs R' für Wasserstoff oder

   die Acetyloxygruppe steht, und X für Chlor^ Brom oder Jod steht.

   32. Verbindungen des Anspruchs 30, worin ©In Acylrest einen Phenylaeetyl-,, Cyanacetyl-, Phenylglycyl-(gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe) ₃ Fhenyloxyacetyl-, Thienylacetyl-, a-Araino»thienylacetyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe),. a-Iraino-cyclohexylcarbonyl-(gegebenenfalls mit geschützter Äminogruppe) oder N-2-Chlorätliyl-carbamylrest^ oder eine !©!ent abspaltbare Carbo-niederalkoxygruppe darstellt vsna X für Chlor, Brom oder Joa

   33· Verbindungen des Anspruchs 31, worin ein Acylrest einen Phenylacetyl-, Cyanaeetyl-, Phenylglyeyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe), Phenyloxyacetyl-, Thienylacetyl-, a-Amino-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe), a-Amino-cyclohexylcarbonyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe) oder N-2-Chloräthyl-carbainylrest, oder eine leicht abspaltbare Carbo-niederalkoxygruppe darstellt und X für Chlor, Brom oder Jod steht.

   Die in den Ansprüchen 25-33 beschriebenen Verbindungen, worin X für Brom oder Jod steht.

   35. Penicillin-V-2-broraäthylester.

   36. Penicillin- V-sulfoxyd-2-bromäthylester.

   37· 3-Methyl-7-N*-phenyloxyacetyl-amino-ceph(3)em-4-carbonsäure-2-bromäthylester.

   38. 3-ftethyl-7-N-phenyloxyacetyl-amino-ceph(3)em-4-car

   bonsäure-2-jodäthylester* ·

   39· Penieillin-Q-2-bromäthylester.

   009886/2228

   40. Penicillin-G-sulfoxyd-2-bromäthylester.

   41. ^-Methyl-7-N-phenylacetyl-amino-ceph(3)em-4-carbonsäure-2-bromäthylester.

   42. ^-Methyl-7-N-phenylacetyl-amino-ceph(3)em-4-carbonsäure-2-jodäthylester.

   4^. 7-Amino-5-methyl-ceph(5)em-4-carbonsäure-2-bromäthylester.

   44. >Methyl-7-N-[N-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyl)-D-(-)-phenylglycyl]-amino-ceph(5)ein-4-cärbonsäure-2-brom-

   äthylester»

   45. >Methyl-7-N-[N-(2,2_i2-trichloräthoxy-carbonyl)- w D-(-)-phenylglycyl3-amino-ceph(3)ern-4-carbonsäure-2-jodäthylester.

   46. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

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