Verfahren zur Herstellung von 6-Amino-penam-3-earbonsäuren oder 7-Amino-cephem-4-carbonsauren
Es ist bekannt in Verbindungen der 6-Amino-penam -3-carbonsäure- u. 7-Amino-cephem-4-carbonsäure-reihe die Carbonsäuregruppe vorübergehend durch Veresterung mit einer 2,2,2-Trichloräthylgruppe zu schützen; die Estergruppierung kann dann reduktiv unter milden Bedingungen gespalten werden (Woodward et al., J. Am.
Chem. Soc., Bd. 88, S. 852 (1966)). Die Methode zum vorübergehenden Schutz einer Carboxylgruppe nach diesem Verfahren ist allgemein anwendbar, doch werden die Ausbeuten durch die Bildung von Nebenprodukten, sowie durch die relativ lange Dauer der reduktiven Spaltung des Esters beeinträchtigt. Als Nebenprodukte werden, ausser polaren Stoffen, insbesondere die entsprechenden 2,2-Dichloräthylester gebildet, die sich unter den sonst üblichen milden Bedingungen nur schwer spalten lassen.
Es wurde nun gefunden, dass sich 6-Amino-penam -carbonsäure- und 7-Amino-cephem-4-carbonsäureverbindungen, deren Carboxylgruppe durch vorübergehende Veresterung geschützt ist, besonders günstig aus den entsprechenden 2-Jodäthylestern freisetzen lassen. Es wurde dabei festgestellt, dass bei der Spaltung des 2-Jod äthylesters überraschenderweise keine Nebenprodukte durch Enthalogenierung entstehen, und dass die reduktive Spaltung des 2-Jodäthylesters wesentlich rascher verläuft als diejenige des 2,2,2-Trichloräthylesters.
Die vorliegende Erfindung betrifft infolgedessen ein Verfahren zur Herstellung von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-cephem-4-carbonsäureverbindungen mit freier Carboxylgruppe aus entsprechenden Carbonsäure-2-jodäthylestern, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Ester durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall, einer reduzierenden Metallegierung, einem reduzierenden Amalgam oder einem stark-reduzierenden Metallsalz spaltet. Reduzierende Metalle, wie Metallegierungen oder Metall-amalgame, werden vorteilhafterweise in Gegenwart von Wasserstoff abgebenden Mitteln, die zusammen mit den Metallen, Metallegierungen oder Metall-amalgamen naszierenden Wasserstoff erzeugen, verwendet. Reduzierende Mittel dieser Art sind insbesondere Zink, sowie Zinklegierungen, z.B.
Zinkkupfer, oder Zinkamalgam, die vorteilhafterweise in Gegenwart von sauren Mitteln, insbesondere gegebenenfalls Wasser enthaltenden Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure, z.B.
90%ige wässrige Essigsäure, ferner Ammoniumchlorid oder Pyridin-hydrochlorid, oder von Alkoholen, wie Niederalkanolen, gegebenenfalls in Gegenwart von Säure, verwendet werden, sowie Magnesium, ferner Alkalimetallamalgame, z.B. Natrium- oder Kaliumamalgam, oder Alumininmamalgam, die vorzugsweise in Gegenwart eines feuchten Lösungsmittels, wie Äther oder Niederalkanolen verwendet werden. Stark reduzierende Metallsalze sind z.B. Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, die vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Niederalkanolen, Niederalkancarbonsäure oder Äther, z.B. Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykol-dimethyläther, verwendet werden.
Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart von mindestens einem Mol Wasser, und unter milden Bedingungen, z.B. bei Zimmertemperatur oder sogar unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von -100C bis +30 C, wenn erwünscht, in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Die erfindungsgemäss verwendeten 2-Jodäthylester von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- und 7-Amino-cephem-4-carbonsäureverbindungen können hergestellt werden, indem man in einer 6-Amino-penam-3-carbonsäureoder einer 7-Amino-cephem-4-carbonsäureverbindung den entsprechenden 2-X-Äthylester, worin X für Brom oder Jod steht, bildet und einen 2-Bromäthylester in den 2 Jodäthylester überführt.
Ein 2-X-Äthylester von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-cephem-4-carbonsäureverbindungen kann nach an sich bekannten Methoden gebildet werden, wobei man üblicherweise Ausgangsstoffe der obigen Art verwendet, in welchen die Aminogruppe, z.B. durch eine Acylgruppa, geschützt ist. Man erhält den 2-X-Äthyl- ester z.B. durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten 2-X-Äthanol, insbesondere dem 2-Bromäthanol, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester des 2-X-Äthanols und einer starken anorganischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure.
Ferner können Säurehalogenide, insbesondere -chloride, sowie aktivierte Ester, wie z.B. Ester mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder reaktionsfähige, z.B. mit Halogenameisensäureester oder Trichloressigsäure gebildete, gemischte Anhydride durch Umsetzen mit dem 2-X-Äthanol, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in 2-X-Äthylester übergeführt werden.
In einem 2-X-Äthylester, worin X Brom darstellt, wird letzteres in an sich bekannter Weise durch ein Jodatom ausgetauscht. So kann man z.B. den 2-Bromäthylester mit einem geeigneten Jodsalz, insbesondere einem Alkalimetalljodid, wie Natrium- oder Lithiumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, insbesondere einem organischen Lösungsmittel, in welchem das Jodsalz, z.B. Natrium- oder Lithiumjodid, gut löslich und das entstehende Bromsalz, z.B. Natriumbromid, nur schwer löslich ist, in erster Linie in Gegenwart von Aceton, Äthyl-methylketon, Isoprophyl-methyl-keton oder Dimethylformamid, behandeln und den entsprechenden 2-Jodäthylester erhalten.
Da sich die 2-X-Äthylestergruppierung, ausser gegen die genannten Reduktionsmittel, gegenüber den in der 6-Amino-penam-3-carbonsäure- und 7-Amino-cephem-4 -carbonsäure-chemie üblicherweise verwendeten Reaktionsmitteln äusserst inert verhält, können unter dem vor übergehenden Schutz der Carbonsäure in Form eines 2 -X-Äthylesters an den so geschützten 6-Amino-penam -3-carbonsäure- und 7-Amino-cephem-4-carbonsäureverbindungen die verschiedenartigsten Reaktionen durchgeführt werden, ohne dass die Carboxylgruppe in Mitleidenschaft gezogen oder sehr leicht aus geschützten Carb oxylgruppe freigesetzt wird.
Üblicherweise nimmt man die Reaktionen, die an 6-Amino-penam-3-carbonsäure- und 7-Amino-cephem-4 -carbonsäureverbindungen mit geschützter Carboxylgruppe durchgeführt werden, wie Spaltung einer 6- oder 7-N -Acylaminogmppe oder Umlagerung von Penam- in Cephemverbindungen, an 2-Bromäthylestern von 6-Amino -penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-cephem-4-carbonsäureverbindungen vor und überführt einen 2-Brom äthylester erst vor der Spaltung der Estergruppierung in den entsprechenden, erfindungsgemäss verwendeten 2 Jodäthylester um.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten 2-Jodäthylester von 6-Amino-penam-3-carbonsäure-ver- bindungen sind in erster Linie 6-N-R-Amino-2-R1-2-R- -penam-3-carbonsäure-2-jodäthylester oder l-Oxyde davon, in welchen R Wasserstoff und in erster Linie eine Acylgruppe Ac darstellt, und jeder der Reste R1 und R2 für eine gegebenenfalls substituierte Methylgruppe steht, während 2-Jodäthylester von 7-Amino-cephem-4-carbonsäure-verbindungen insbesondere 7-N-R-Amino-3 -R1-A2-cephem-4-carbonsäure- oder 7-N-R-Amino-3-Rl- -a3-cephem-4-carbonsäure-2-jodäthylester darstellen, in welchen R und R1 die oben gegebenen Bedeutungen haben.
In den obigen Verbindungen stellt die Gruppe R in erster Linie den Acylrest Ac einer organischen Carbonsäure, z.B. eines I(ohlensäurehalbderivats oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Carbonsäure dar.
Substituenten einer gegebenenfalls substituierten Methylgruppe Rt oder R2 sind in erster Linie gegebenenfalls funktionell abgewandelte, wie verätherte oder veresterte Hydroxygruppen.
Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der veresternde organische Rest einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Rest eines gegebenenfalls substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure (d.h.
ein im Niederalkylteil gegebenenfalls substituierter Carbo-niederalkoxyrest), sowie eines gegebenenfalls im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenyl-niederalkylteil substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyloder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure (d.h.
ein im Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- bzw. Phenylniederalkylteil gegebenenfalls substituierter Carbo-niederalkenyloxy-, Carbo-cycloalkoxy-, Carbo-phenyloxy- oder Carbo-phenyl-niederalkoxyrest). Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner Acylreste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische, z.B. eine der oben genannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters, als Substituenten enthält, wobei der Niederalkylrest und die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können; solche Acylreste sind carbo-niederalkoxygruppen, welche im Niederalkylrest eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters enthalten.
Der aliphatische Rest, z.B. im Acylrest von aliphatischen Carbonsäuren, welche auch die Ameisensäure umfassen, ist ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyl- oder Niederalkenyl-, sowie auch ein Niederalkinylrest, der z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.
Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, gegebenenfalls substituierte Phenyloxyoder Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phenyl-niederalkylmercapto-, Niederalkoxycarbonyloxy- oder Niederalkanoyloxygruppen, sowie Halogenatome, ferner durch Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, Oxogruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxy-, sowie Sulfogruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloder Cyangruppe, und/oder Acyl-, z.B. Niederalkanoylreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste, z.B. im Acylrest von cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Carbonsäuren sind z.B. mono-, bi- oder polycyclische Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenylniederalkyl- oder -niederalkenylgruppen, worin Cycloalkylreste z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugs- weise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthalten, während Cycloalkenylreste z.B. bis zu 12, wie 3-8, insbesondere 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil von cycloaliphatisch-aliphatischen Resten z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4, Kohlenstoffatome enthalten kann.
Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-ali- phatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. die obengenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann, z.B. wie die obigen aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.
Der aromatische Kohlenwasserstoffrest, z.B. im Acyl- rest einer aromatischen Carbonsäure, ist z.B. ein monooder bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Phenyl-, sowie ein Biphenylyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls, z.B. wie die obengenannten aliphatischen u. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.
Ein araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. im Acylrest einer araliphatischen Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte, mono- oder bicyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenyl -niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenyl-, sowie Phenylniederalkinylrest dar, wobei solche Reste 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die oben genannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.
Der heterocyclische Teil eines heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Restes, z.B. im Acylring einer entsprechenden Carbonsäure, ist insbesondere ein monocyclischer, sowie bicyclischer oder polyciclischer aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza- od. diazacyclischer Rest aroma- tischen Charakters, der gegebenenfalls, z.B. wie die oben genannten cycloaliphatischen Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann. Der aliphatische Teil in heterocy clisch-aliphatischen Resten kann z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung haben.
Eine durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxygruppe ist z.B. eine Alkoxy-, sowie Alkenyloxy- oder Alkinyloxy-, insbesondere eine Niederalkoxy-, sowie Niederalkenyloxy- oder Niederalkinyloxygruppe, wobei die organischen Reste dieser Gruppen, z.B. wie die oben angegebenen aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen, wie freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen, gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen oder Acylreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können.
Verätherte Hydroxylgruppen sind ferner gegebenenfalls substituierte Phenyloxy-, Phenyl-niederalkoxy- oder Phenyl-niederalkenyloxygruppen, wobei die Kohlenwasserstoffreste von in solcher Weise verätherten Hydroxygruppen, z.B. wie oben angegeben, durch Kohlenwasserstoffreste oder funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein können.
Ein Niederalkylrest ist z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n- Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl-, sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptylgruppe, während ein Niederalkenyl- rest z.B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3 Methallyl- oder 3-Butenylgruppe, und ein Mederalkinyl- rest z.B. eine Propargyl- oder 2-Butinylgruppe sein kann.
Gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkylgruppen, welche u.a. auch cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocy- clisch-aliphatische Reste substituieren können, enthalten z.B. die obgenannten Substituenten. Solche substituierte Gruppen sind z.B. Hydroxy-niederalkyl- oder Mederalk- oxy-niederalkylgruppen, insbesondere Halogen-niederalkylgruppen, wie mono-, di oder polyhalogenierte Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Athyl- oder 1- oder 2-Propylgruppen.
Eine Cycloalkylgruppe ist z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, sowie Adamantylgruppe, und eine Cycloalkenyl- z.B. eine 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl oder-3-Cycloheptenyl-, sowie 2-Cyclopropenylgruppe. Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z.B.
eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-methyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe, während eine Cy cloalkenyl-niederalkyl- od. -niederalkenylgruppe z.B. eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-methyl-, -1,1- oder -1,2 -äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder-allyl- gruppe darstellt.
Ein Naphthylrest ist ein 1 oder 2-Naphthylrest, während eine Biphenylyl- in erster Linie eine 4-Biphenylylgruppe ist.
Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest ist z.B. ein Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1-, 2- oder 3 Phenylpropyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl-, Styryl- oder Cinnamylrest.
Ein Niederalkylen- oder Niederalkenylrest wird z.B.
durch eine 1,2-Äthylen-, 1,3-Propylen-, 2,2-Dimethyl-1,3- -propylen-, 1,4-Butylen-, 1- oder 2-Methyl-1,4-butylen-, 1,4-Dimethyl-1,4-butylen, 1,5-Pentylen-, 1-, 2- oder 3 -Methyl-1,5-pentylen-, 1,6-Hexylen-, 2-Buten-1,4-ylenoder 2- oder 3-Penten-1,5-ylengruppe dargestellt.
Heterocyclische Reste aromatischen Charakters sind z.B. monocyclische monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyridyl-, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylreste, Thienyl-, z.B. 2-Thienyl- reste, oder Furyl-, z.B. 2-Furylreste, oder bicyclische monoazacyclische Reste aromatischen Charkters, wie Chinolinyl-, z.B. 2-Chinolinyl- oder 4-Chinolinylreste, oder Isochinolinyl-, z.B. l-Isochinolinylreste, oder monocyclische thiaza- oder oxaza-, sowie diazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyloder Isothiazolyl-, sowie Pyrimidinylreste. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische, z.B. die obengenannten Reste, enthaltende Niederalkyl- oder Niederalkenylreste.
Unter verätherten Hydroxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-, tert.-Butyloxy-, n-Pentyloxy- oder tert.Pentyloxygruppen, sowie substituierte Niederalkoxy-, wie Ha logen-niederalkoxy-, insbesondere 2-Halogen-niederalk- oxy-, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy- oder 2-Jodäthoxygruppen, ferner Niederalkenyloxy-, z.B. Vinyloxy- oder A1- lyloxygruppen, Niederalkylendioxy-, z.B. Methylen- oder Athylen-, sowie Isopropylidendioxygruppen, Phenyloxygruppen, oder Phenyl-niederalkoxy-, z.B.
Benzyloxy- oder 1- oder 2-Phenyläthoxygruppen, oder durch monocycli sche monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen aromatischen Charakters substituierte Niederalkoxy-, wie Pyridyl-niederalkoxy-, z.B. 2-Pyridylmethoxy-, Furylniederalkoxy-, z.B. Furfuryloxy-, oder Thienyl-niederalkoxy-, z.B. 2-Thienyloxygruppen, zu nennen.
Unter den verätherten Mercaptogruppen sind Niederalkylmercapto-, z.B. Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, Phenylmercaptogruppen oder Phenyl-niederalkylmercapto-, z.B. Benzylmercaptogruppen, zu verstehen.
Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.
Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disubstituierte Aminogruppen. welche als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte mono- oder divalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, sowie Acylgruppen enthalten. Solche Aminogruppen sind insbesondere Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino-, z.B. Methylamino-, Äthylamino-, Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder, gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefeloder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino- oder 4-Methyl-piperazinogruppen, ferner Acylamino-, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino- oder Propionylaminogruppen.
Ein Carbo-niederalkoxyrest ist z.B. eine Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carbo-n-propyloxy-, Carbo-isopropyl O-, Carbo-tert. -butyloxy- oder Carbo-tert.-pentyloxygruppe.
Gegebenenfalls N- substituierte Carbamoylgruppen sind z.B. N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carb- amoyl-, wie N-Methyl-, N-Äthyl-, N,N-Dimethyl- oder N,N-Diäthylcarbamoylgruppen.
Ein Carbo-niederalkenylrest ist z.B. die Carbovinyloxygruppe, während Carbo-cycloalkoxy- und Carbo-phenyl-niederalkoxygruppen, in welchen der Cycloalkyl- bzw.
Phenyl-niederalxylrest die obengenannte Bedeutung haben, z.B. Carbo-adamantyloxy- od. Carbo-benzyloxy-, sowie Carbo-diphenylmethoxy- oder Carbo-(oc-4-biphenylyl- -sc-methyl-äthoxy)-gruppen darstellen. Carbo-niederalkoxygruppen, in welchen der Niederalkylrest durch monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen substituiert ist, sind z.B. Carbo-furylniederalkoxy-, wie Carbofurfuryloxy-, oder Carbo-thienylniederalkoxy-, z.B. Carbo-2-thenyloxygruppen.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten 2-Jodäthylester von 6-Amino-penam-3-carbonsäure- und 7-Amino-cephem-4-carbonsäure-verbindungen sind in erster Linie 6-N-R'-Amino-2,2-dimethyl-penam-3 -carbon- säure-2-jodäthylester oder l-Oxyde davon, sowie 7-N -R'-Amino-3-Ra-methyl-A2-cephem-4-carbonsäure- oder 7- N - R' - Amino-Ra- methyl-A3-cephem-4-carbonsäure-2- -jodäthylester, worin R' ein Wasserstoffatom oder in erster Linie einen in pharmakologisch wirksamen oder natürlich vorkommenden N-Acylderivaten einer 6-Amino -penicillansäure- oder 7-Amino-cephalosporansäure-verbindung enthaltenen Acylrest darstellt, wie z.B.
den Rest der Formel Y-(C,H2,)-CO-, worin m für eine ganze Zahl von 0 bis 4, vorzugsweise 1, steht und ein Kohlenstoffatom des, vorzugsweise unverzweigten Alkylenrestes der Formel ¯(CmH2m)¯ gegebenenfalls durch eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z.B.
durch eine der obengenannten, Gruppen dieser Art substituiert sein kann, und worin Y für einen, gegebenenfalls im Kern, z.B. durch die für den obigen Alkylenrest angegebenen Substituenten, sowie durch Sulfo- oder Nitrogruppen, substituierten aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen Rest, letzterer vorzugsweise aromatischen Charakters, oder für eine durch einen aromatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclischen Rest, letzterer vorzugsweise aromatischen Charakters, ver ätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe steht, und z.B.
eine 2,6-Dimethoxybenzoyl-, Tetrahydronaphthoyl-, 2 -Methoxy-naphthoyl-, 2-Äthoxy-naphthoyl-, Phenylacetyl-, Phenyloxyacetyl-, Phenylthioacetyl-, Bromphenylthioacetyl-, 2-Phenyloxypropionyl-, ,a-Phenyloxyphenyl- acetyl-, a-Methoxy-phenylacetyl-,la-Methoxy-3,4-dichlor- phenylacetyl-, la-Cyan-phenylacetyl-, Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe), Benzyloxycarbonyl-, Benzylthioacetyl-, Benzylthiopropionyl-, Hexahydrobenzyloxycarbonyl-,
Cyclopentanoyl-, oc-Amino -cyclo- pentanoyl- od. a-Amino-cyclohexanoyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe), 2Thienylacetyl-, ra-cyan- -2-thienylacetyl-, la-Amino-2-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe), 3-Thienylacetyl-, 2 -Furyl-acetyl-, 2-Phenyl-5-methylisoxazol-carbonyl- od.
2- (2- Chlor-phenyl) - 5-methyl-isoxazolyl-carbonylgruppe bedeutet, oder einen Rest der Formel CnH2n+1CO¯ oder CnH2,l lCO-darstellt, worin n für eine ganze Zahl bis 7 steht und die Kette gerade oder verzweigt und gegebenenfalls von einem Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen und/oder z.B. durch Halogenatome, Trifluormethyl-, freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Cyan-, freie oder substituierte Amino-, sowie Nitrogruppen substituiert sein kann, und z.B.
eine Propionyl-, Butyryl-, Hexanoyl-, Octanoyl-, Butylthio-acetyl-, Acrylyl-, Crotonyl-, 2-Pentenoyl-, Allylthio-acetyl-, Chloracetyl-, 3 -Chlorpropionyl-, 3 -Brom -propionyl-, Aminoacetyl-, 2-Garboxypropionyl-, Cyanacetyl- oder 2-Cyan-3 -dimethyl-acryloylgruppe bedeutet, oder einen Rest der Formel Z-NH-CO- darstellt, worin Z einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen durch Niederalkoxygruppen und / oder Halogenatome substituierten Niederalkylrest bedeutet, oder dann einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure darstellt, wie einen gegebenenfalls, z.B. durch Halogenatome, substituierten Carbo-niederalkoxy-; z.B.
Carbo-tert.-butyloxy-, Carbo-tert.-pentyloxy- oder Carbo-2,2,2-trichlor äthyloxyrest, einen Carbo-cycloalkoxy-, z.B. Csarbo-ada- mantyloxyrest, einen Carbo-phenyl-niederalkoxy-, z. B.
Carbo-diphenylmethoxy-, sowie Carbo-ta-4-biphenylyl-a- -methyl-äthoxy)-rest, oder einen Carbo-furylniederalkoxy-, z.B. Carbo-furfuryloxyrest, und Ra Wasserstoff oder eine Hydroxy-, Niederalkoxy- oder Niederalkanoyloxy-, z.B. Acetyloxygruppe, bedeutet.
Unter den obengenannten 6-Amino-penam-3-carbonsäure- und 7-Amino-cephem-4-carbonsäure-2-jodäthylester, die im vorliegenden Verfahren zur Anwendungge- langen können, sind insbesondere 6-N-R"-Amino-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-2-jod-äthylester oder 1 Oxyde davon, sowie 7-N-R"-Amino-3-R'a-methyl-A2-cephem-4-carbonsäure- oder 7-N-R"-Amino-3-R'a-methyl -A3-cephem-4-carbonsäure-2-jodät,hylester zu nennen, worin R" ein Wasserstoffatom oder einen in pharmakologisch aktiven oder natürlich vorkommenden 6-N-Acyl amino-penicillans ure- oder 7-N-Acylamino-cephalosporansäureverbindungen enthaltenen Acylrest, wie einen der obengenannten Reste, insbesondere einen Phenylacetyl-, Cyanacetyl-, Phenylglycyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe), Phenyloxy-acetyl-,
Thienylacetyl-, la- -Amino-thienylacetyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe), t Amino-cyclohexylcarbonyl- (gegebenenfalls mit geschützter Aminogruppe) oder N-2-Chlor äthylcarbamylrest, oder eine leicht, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, abspaltbare Carbo-niederalkoxy-, insbesondere die Carbo-tert.-butyloxygruppe, darstellt, u.
R'a für Wasserstoff oder die Acetyloxygruppe steht.
In erfindungsgemäss verwendbaren 6-Amino-penam -3-carbonsäure- oder 7-Amino-cephem-4-carbonsäure-2 -jod-äthylesterverbindungen können gegebenenfalls vorhandene reduzierbare Gruppen unter den Reaktionsbedingungen gleichzeitig durch Reduktion in andere Gruppen übergeführt werden.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 3,5 g Penicillin-V in 20 ml absolutem Acetonitril, 20 ml 2-Bromäthanol und 0,25 ml absolutem Pyridin wird unter Rühren tropfenweise innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 2,3 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Acetonitril versetzt. Nach 48stündigem Rühren wird filtriert, der Filterrückstand wird mit Benzol und Pentan gewaschen und das Filtrat dreimal mit je 100 ml und zweimal mit je 50 ml Toluol bei 40-500/ 11 mm Hg zur Trockne genommen. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand an 100 g Silikagel chromatographiert. Der Penicillin-V-2-bromäthylester wird mit 9:1 - und 8 : 2-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen und ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Eine Lösung von 0,53 g Penicillin-V-2-bromäthylester in 30 ml absolutem Äther wird bei 0 langsam mit einer Lösung von 0,25 g 3-Chlorperbenzoesäure (85%) in 20 ml Äther versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei etwa + 50 stehen, wäscht dann mit 20 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält so den 2-Bromäthylester des Penicillin -V-sulfoxyds, der durch Chromatographie an Silikagel gereinigt wird.
Man kann den Penicillin-V-sulfoxyd-2-bromäthyl- ester auch durch Veresterung des Penicillin-V-sulfoxyds mit 2-Bromäthanol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erhalten.
Eine Lösung von 5 g Penicillin-V-sulfoxyd-2-brom -äthylester in 250 ml Dimethylformamid wird mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt; man erhitzt das Gemisch während einer Stunde bei 1300 und dampft dann unter einem Druck von 1 mm Hg zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 ml Methylenchlorid gelöst und dreimal mit Wasser gewaschen. Man dampft die organische Phase nach dem Trocknen ein und chromatographiert den Rückstand an 200 g Silikagel, wobei man mit 19:1-, 9:1-, 4:1- und 1:1-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Aus den Fraktionen, die im Ultraviolettabsorptionsspektrum ein iimax bei etwa 268 mp aufweisen, erhält man den 3-Methyl-7-N-phenyloxyace tyl-amino-A3-cephem-4-carbonsäure-2-bromäthylester.
Eine Lösung von 0,765 g des 3-Methyl-7-N-phenyl- -oxyacetyl - amino -A5 - cephem - 4- carbonsäure - 2-brom äthylester in 5 ml Aceton wird mit 0,96 g Natriumjodid versetzt und während 16 Stunden bei 350 gerührt; es bildet sich ein feiner weisser Niederschlag. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Essigsäureäthylester und 10 ml Wasser versetzt; das Gemisch wird geschüttelt und getrennt. Aus der gewaschenen organischen Phase erhält man den 3-Methyl-7-N -phenyloxyacetyl-amino-A3-cephem-4-carbonsäure-2- jod- äthylester.
Eine Lösung von 0,68 g 3-Methyl-7-N-phenyloxy -acetyl-amino-A3-cephem-4 - carbonsäure - 2 - jodäthylester in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit 50 ml 90%iger wässriger Essigsäure und mit 8 g Zinkstaub versetzt und während 45 Minuten bei 0-5 gerührt. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit einer kleinen Menge Essigsäure nach, konzentriert das Filtrat bei 300 unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 10 ml und verdünnt mit 80 ml Methylenchlorid. Man wäscht die organische Lösung mehrmals mit Wasser und extrahiert schliesslich zweimal mit je 20 ml kalter 2-n. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Die basischen Extrakte werden bei 0 mit Zitronensäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Extrakte ergeben nach dem Eindampfen die 2-Methyl-7-N-phenyloxyacetyl -amino-A3-cephem-4-carbonsäure, F. 185-1870.
Beispiel 2
Eine auf 0 gekühlte Suspension von 7,44 g des Kaliumsalzes von Penicillin G in 30 ml Aceton wird unter Rühren mit 2,75 g 2-Bromäthanol, dann mit 3,6 g Pyridin versetzt. Dann leitet man unter Feuchtigkeitsausschluss 2,8 g Phosgen ein; die Zugabe dauert etwa 20 Minuten und wird bei 0-5 vorgenommen. Man verrührt während 30 Minuten, verdünnt dann mit 100 ml Eiswasser und rührt während 20 Minuten bei 0 weiter.
Man extrahiert mit Essigsäureäthylester; die organischen Extrakte werden mit einer 5Sigen wässrigen Natrium hydrogencarbonatlösung und mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man den Penicillin-G-2-bromäthylester, der durch Filtration einer Benzol - Essigsäureäthylester - Lösung durch eine Silikagelsäule gereinigt wird.
Eine gekühlte Lösung von 1,06 g Penicillin-G-2 -bromäthylester in 60 ml Methylenchlorid wird langsam mit einer Lösung von 0,5 g 3-Chlorperbenzoesäure in 40 ml Äther versetzt; man lässt das Gemisch während 20 Stunden bei 50 bis 100 stehen. Dann verdünnt man mit 60 ml Methylenchlorid, gibt 0,4 g Natriumsulfit und 40 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zu und schüttelt während 5 Minuten gut durch. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthält den Penicillin-G-sulfoxyd-2-bromäthylester, der durch Chromatographie an Silikagel und Eluieren mit Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester gereinigt wird.
Durch Erhitzen des Penicillin-G-sulfoxyd-2-brom äthylesters mit Essigsäureanhydrid in Dimethylformamid nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man den 3-Methyl-7-N-phenylacetylamino-A3-cephem-4- -carbonsäure-2-bromäthylester, der mit Natriumjodid in Aceton in den entsprechenden 2-Jodäthylester umgewandelt wird.
Durch Behandeln mit Zinkstaub in Gegenwart von 90%iger wässriger Essigsäure wird der 3-Methyl-7 -N-phenylacetyl-amino-,3-cephem-4-carbonsäure-2- jod- äthylester in die 3-Methyl-7-N-phenylacetyl-amino-sA3- -cephem-4-carbonsäure übergeführt, F. 183-1850; Dünnschichtchromatographie (Silikagel):
Rf = 0,56 (System n-Butanol/Eisessig/Wasser 44:12: 44), Rf = 0,48 (System Essigsäureäthylester / Pyridin / Essigsäure/Wasser 62: 21: 6:11) und Rf = 0,51 (System Essigsäureäthyl ester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42 : 21: 21: 6:10); Ultraviolettabsorptionsspektrum (Äthanol): Amax 260 mF (s = 6300) und lmin 233 mF (° = 5000);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,03 ,u, 3,10 u, 3,25 Iju, 3,67 p, 3,73 a 3,85 > , 5,67 ,u, 5,87 ii 6,03 lu, 6,13 qu, 6,45 I,u, 7,05p, 7,44p, 8,10 L, 8,18 a, 8,48 }1, 8,78 , 10,04 lp, 13,89 y und 14,42 u.
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,475 g absolutem Pyridin in 60 ml absolutem Methylchloroform wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 600 erwärmt, dann gibt man 1,82 g 3-Methyl -7- N - phenyloxyacetyl - amino-A3-cephem-4-carbon- säure-2-bromäthylester zu und versetzt unter gutem Rühren sofort mit 1,24 g Phosphorpentachlorid. Man rührt während 90 Minuten bei 60-650, kühlt dann die gelbbraune Lösung auf etwa -100 ab und versetzt mit 100 ml absolutem Methanol. Man lässt dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, tropft 20 ml Wasser zu u. stellt den pH-Wert durch Zugabe von 2-n. wässriger Natriumhydroxydlösung auf 2,5.
Nach 30minütigem Rühren bei Zimmertemperatur erhöht man den pH Wert durch weitere Zugabe der Natriumhydroxydlösung auf 7,0 und entfemt die Hauptmenge des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Die konzentrierte Lösung, die ein ausgefallenes öl enthält, wird mit Essigsäure äthylester extrahiert; die organischen Extrakte werden mit drei Portionen destilliertem Wasser gewaschen und die wässrigen Phasen zweimal mit wenig Essigsäure äthylester nachhextrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der ölige, schwach-gelbe Rückstand stellt den 7-Amino-3-methyl -A3-cephem-4-carbonsäure-2-bromäthylester dar, der im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) eine intensive Bande bei 5,66'dz zeigt und gemäss Dünnschichtchromatogramm (Silikagelplatten; System: Toluol /Es- sigsäureäthylester 1:1) homogen ist; er wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Ein Gemisch von 1,19 g des 7-Amino-3-methyl-A3- -cephem-4-carbonsäure-2-bromäthylesters und 100 ml absolutem Methylenchlorid wird auf -100 abgekühlt u.
mit 1,38 g D-( - )-N-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyl)-phe- nylglycyl.chlorid in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt. Innerhalb von etwa 15 Minuten wird 0,5 g N -Äthyl-N,N-diisopropyl-amin in 10 ml absolutem Methylenchlorid zugetropft; man lässt auf 0 erwärmen und während 3 Stunden ausreagieren. Nach beendeter Reaktion gibt man unter Rühren 40 ml destilliertes Wasser zu, trennt die Schichten und extrahiert die organische Phase mit je 2 Portionen zu je 30 ml einer l-molaren wässrigen Zitronensäurelösung, einer 0,1 molaren wässrigen Dikaliumhydrogenphosphatlösung und destilliertem Wasser; die wässrigen Phasen werden mit je 50 ml Methylenchlorid nachextrahiert.
Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Wasserstrahlvakuum entfernt. Das gelbgefärbte Rohprodukt wird durch eine Silikagelsäule filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält so den 3 -Methyl-7-N-N - (2,2,2-trichloräthoxy-carbonyl) -D-( - ) - -phenylglycyl]-amino-A3-cephem - 4-carbonsäure-2-brom äthylester in Form eines fast farblosen Schaumes, der im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) eine charakteristische Bande bei 5,67 s zeigt und gemäss Dünnschichtchromatogramm (Silikagelplatte; System: Toluol/Aceton 4: 1) einheitlich ist.
Man versetzt 1,6 g 3 .Methyl-7-N.'[N.(2,2,2-trichlor- äthoxy-carbonyl) -D-(- )-phenylglycyl -amino-3-cephem- -4-carbonsäure-2-bromäthylester mit einer Lösung 1,55 g Natriumjodid in 7,8 ml gereinigtem Aceton und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei 300 unter einer Stickstoffatmosphäre stehen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 30 ml Wasser und 100 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und gut durchgeschüttelt. Die organische Phase wird unter wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält als Rückstand den 3-Methyl-7-N ;[N-(2,2,2trichloräthoxy-carbonyl)-D-( - )-phenylglycyl- -amino - A3 - cephem - 4-carbonsäure-2.jodäthylester, der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
Eine Lösung von 1,75 g 3-Methyl-7-N-lN-(2,2,2-tri- chloräthoxy-carbonyl) -D-( - ) -phenylglycyl] -amino-A3-cephem-4-carbonsäure-2-jodäthylester in 8 ml Tetrahydrofuran wird mit 80 ml 90%iger wässriger Essigsäure versetzt, auf 0 abgekühlt und mit 10,5 g Zinkstaub behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde gerührt (Ultraschall), durch ein Diatomeenerdepräparat (Celit) filtriert und der Rückstand mit 30 ml 90%iger Essigsäure und 30 ml Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 50 ml destilliertem Wasser versetzt, dann mit 150 ml Methyl-isobutyl-keton überschichtet und unter Eiskühlung mit Trifluoressigsäure auf pH 1 angesäuert.
Man schüttelt gut durch, trennt die Schichten und wäscht die wässrige Phase zweimal mit Methyl-isobutyl-keton. Die organischen Lösungen werden mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der mehrmals mit absolutem Äther digeriert wird, stellt das Trifluoressigsäuresalz der 3-Methyl-7-N-iI-(- )-phenylgly- cylj-amino-A3-cephem.4-carbonsäure dar.
Eine Lösung von 0,46 g des rohen Trifluoressigsäuresalzes der 3-Methyl-7-NaD-(- )-phenylglycyll-amino- -A3-cephem-4-carbonsäure in 2,5 ml eisgekühlter 0,5molarer wässriger Salzsäure wird dreimal mit je 10 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Phasen werden dreimal mit je 5 ml Wasser extrahiert und verworfen. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden filtriert und unter Kühlen mit Eis durch Zugabe einer 2molaren wässrigen Ammoniaklösung auf pH 4 gestellt.
Das suspendierte, feinkristalline Material wird abfiltriert, mit wenig Eiswasser, gekühltem Äthanol und Äther gewaschen und im Hochvakuum getroclonet. Man erhält so das innere Salz der 3-Methyl-7-NI-(- )-phenylglycyU- -amino-A3-cephem-4-carbonsäure, das im Dünnschichtchromatogramm (Silikagelplatten; Entwicklung mit Jod oder Ninhydrin/Collidin) folgende Rf-Werte zeigt:
System Essigsäureäthylester / Pyridin / Essigsäure/Wasser (62 : 21: 6:11): Rf = 0,08 (Ninhydrin/Collidin: ocker bis rotbraun); System n-Butanol/Essigsäure/Wasser (67: 10 : 23): Rf = 0,3 (Ninhydrin/Collidin: ocker bis braun); System Essigsäureäthylester / n - Butanol/Pyridin/Essig- säure/Wasser (42: 21: 21: 6:10): Rf = 0,2 (Ninhydrin/Collidin: blauviolett); und System n-Butanol/Piridin/Essigsäure/Wasser (38 : 24: 8 : 30): Rf = 0,5 (Nin hydrin/Collidin: ocker bis braun);
Ultraviolettabsorptionsspektrum (destilliertes Wasser): Amax 262 m,u (° = 7400); Yil.D20 = + 1140 + 10 (c = 0,863 in 50%igem wässrigem Acetonitril).