CH500233A - Verfahren zur Herstellung von phosphorhaltigen Essigsäureverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von phosphorhaltigen Essigsäureverbindungen

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CH500233A
CH500233A CH1099668A CH1099668A CH500233A CH 500233 A CH500233 A CH 500233A CH 1099668 A CH1099668 A CH 1099668A CH 1099668 A CH1099668 A CH 1099668A CH 500233 A CH500233 A CH 500233A
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Woodward Robert Burns Dr Prof
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Ciba Geigy Ag
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von phosphorhaltigen Essigsäureverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Phosphoranverbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin R1 den organischen Rest eines Alkohols darstellt,   R2    für einen Acylrest steht,   R3    einen organischen Rest und R4 ein Wasserstoffatom darstellen, oder die beiden Gruppen   R8    und R4 zusammen ein disubstituiertes Kohlenstoffatom bedeuten, und jede der Gruppen Ra, Rb und   RG    einen organischen Rest bedeutet, sowie Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppierungen.



   Die Gruppe   Rt    kann den organischen Rest irgendeines Alkohols, insbesondere aber einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.



   Ein Acylrest R2 ist in erster Linie derjenige einer organischen Carbonsäure, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats oder einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure.



   Ein organischer Rest   Rs    ist ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie ein abspaltbarer, in der Verknüpfungsstellung ungesättigter oder durch einen Heterorest substituierter aliphatischer, sowie cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest.



   Substituenten eines disubstituierten Kohlenstoffatoms, das durch die beiden Reste R3 und R4 zusammen dargestellt wird, sind gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie   gegebenenfalls    substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste. Die beiden Substituenten des disubstituierten Kohlenstoffatoms können auch zusammengenommen werden und z. B. einen gegebenenfalls substituierten und/oder durch Heteroatome unterbrochenen bivalenten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen.



   Organische Reste Ra, Rb und   Re    sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische, sowie auch gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste.



   Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyl- oder Niederalkenyl-, sowie auch ein Niederalkinylrest, der z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.

  B. durch verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, gegebenenfalls substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-niederalkoxy-, Niederalkylmercaptooder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phenyl-niederalkylmercapto-, Niederalkoxycarbonyloxy- oder Niederalkanoyloxygruppe, sowie Halogenatome, ferner durch Nitrogruppen, substituierte Aminogruppen oder funktionelle angewandelte Carboxygruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamyl- oder Cyangruppen, mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind z. B. Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalke  nyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppen, worin Cycloalkylreste   z.B.    3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthalten. während   Cycloalkenylreste      z.B.    5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoff atome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil von   cyclo aliphatisch-aliphatischen    Resten   z.B.    bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphati schen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht,   z.B.    durch gegebenenfalls sub stituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie z. B.



  die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Nieder alkylgruppen, oder dann wie die obgenannten aliphati schen Kohlenwasserstoffreste durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist ein mono- oder bicyclischer aromatischer Kohlenwasser stoffrest, insbesondere eine Phenyl-, sowie eine 1- oder
2-Naphthylgruppe, der gegebenenfalls,   z.B.    wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, substituiert sein kann.



   Ein araliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist ein z. B. bis drei, gegebenenfalls substituierte, mono- oder bi-cyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender, gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenyl-, sowie Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche Reste 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und aliphatischen Teil substituiert sein können.



   Ein bivalenter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein   Niederalkylen-,    sowie ein Nieder   alkylonrest,    der   z.B.    bis zu 8, vorzugsweise 4 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, und, wenn erwünscht, wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, substituiert sein kann.



   Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, wie eines gegebenenfalls substituierten aliphatischen Halbesters, in erster Linie eines gegebenenfalls substituierten Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, d. h. ein im   Niederalkylteil    gegebenenfalls substituierter Carbo-niederalkoxyrest. Eine aliphatische Carbonsäure ist insbesondere eine gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, substituierte Alkan-, sowie Alken- oder Alkin-, in erster Linie Niederalkan-, sowie Niederalken- oder Niederalkincarbonsäure, die z. B. bis zu 7, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Eine cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Carbonsäure ist eine gegebenenfalls z.

  B. wie die obgenannten cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, substituierte Cycloalkan- oder   Cycloalkencarbonsäure,    bzw. Cycloalkyl- oder Cycloal   kenyl-niederalkan-    oder   -niederalkencarbonsäure,    wobei ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, sowie der aliphatische Teil von cycloaliphatisch-aliphatischen Carbonsäuren z.B. die oben für entsprechende Reste angegebene Anzahl Kohlenstoffatome und/oder Doppelbindungen aufweisen und wie angegeben gegebenenfalls substituiert sein können. Eine aromatische Carbonsäure ist in erster Linie eine mono- oder bicyclische aromatische Carbonsäure, die gegebenenfalls, z. B. wie der obgenannte cycloaliphatische Rest, substituiert sein kann. In einer araliphatischen Carbonsäure hat der araliphatische Teil z.

  B. die obgenannte Bedeutung; eine araliphatische Carbonsäure bedeutet in erster Linie eine Phenyl-niederalkan- oder Phenyl-niederalkencarbonsäure, worin der Phenylrest und der aliphatische Teil gegebenenfalls,   z.B.    wie die obgenannten cycloaliphatischen bzw. aliphatischen Gruppen, substituiert sein können. Eine heterocyclische Carbonsäure ist insbesondere eine solche aromatischen Charakters, in welcher der heterocyclische Rest monooder bicyclisch sein kann und in erster Linie für einen gegebenenfalls,   z.B.    wie der obgenannte cycloaliphatische Rest, substituierten mono- oder bicyclischen, monoaza-, monooxa-, monothia-, diaza-, oxaza- oder thiazacyclischen Rest, in erster Linie einen Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Chinolyl- oder Isochinolylrest steht.



  In einer heterocyclisch aliphatischen Carbonsäure hat der heterocyclische Rest die oben gegebene Bedeutung, während der aliphatische Teil wie z. B. in einer araliphatischen Carbonsäure für einen gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-, sowie Niederalkenylrest steht.

 

   Ein Niederalkylrest ist z. B. eine Methyl-,   Äthyl-,    n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl-, sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyloder n-Heptylgruppe, während ein Niederalkenylrest z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3-Methallyloder 3-Butenylgruppe, und ein Niederalkinylrest   z.B.    eine Propargyl- oder 2-Butinylgruppe sein kann.



   Eine Cycloalkylgruppe ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, oder Cycloheptylgruppe, und eine Cycloalkenyl- z. B. eine 2- oder   3-Cyclopentrl-,    1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 3 -Cycloheptenylgruppe.



  Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyloder Cycloheptyl-methyl-, -äthyl-, -propyl-, -vinyl-,  oder -allylgruppe, während eine   Cyclo alkenyl-niederalkyl-    oder -niederal   kenyligruppe    z.   B.    eine 1-, 2 oder   3-Cyclopentyl-,    1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-methyl-, -äthyl-, -propyl-, -vinyloder -allylgruppe darstellt.



   Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest ist z. B. ein   Benzyl-,    1- oder 2-Phenyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Phenyläthyl-, Diphenylmethyl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl-, Styryloder Cinnamylrest.



   Ein   Mederalkylen-    oder Niederalkenylenrest wird z. B. durch eine   1,2-Athylen-,    1,3-Propylen-, 2,2-Dimethyl--1 ,3-propylen-, 1,4-Butylen-, 1- oder 2-Methyl-1,4-butylen-, 1 ,4-Dimethyl-1   ,4-butylen-,    1,5-Pentylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-1,5-pentylen-, 1,6-Hexylen-, 2-Buten-1,4-ylenoder 2- oder 3-Penten-1,5-ylengruppe dargestellt.



   Ein Carbo-niederalkoxyrest ist z. B. eine Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carbo-n-propyloxy-, Carbo-isopropyloxyoder Carbo-tert.-butyloxygruppe.



   Eine Niederalkan- oder Niederalkencarbonsäure ist z. B.



  Essig-, Propion-, Isobutter-, Valerian-, Pivalin- oder Acrylsäure, während eine Cycloalkan- oder Cycloalkenyl-, bzw.



  Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkan- oder -niederalkencarbonsäure z. B. eine Cyclopentan-, Cyclohexan- oder 3-Cyclohexencarbonsäure,   Cyclopentylpropion-,    Cyclohexylessig-, 3-Cyclohexenylessig- oder   Cyclohexylacryl-säure    bedeutet. Eine mono- oder bicyclische aromatische
Carbonsäure ist   z.B.    Benzoesäure oder 1- oder   2-Naphtalincarbonsäure,    und eine Phenyl-niederalkan- oder Phenyl-niederalkencarbonsäure z. B. eine Phenylessig-, Phenylpropion- oder Zimtsäure.



  Als Pyridin-, Thiophen-, Furan-, Chinolin- oder Isochinolincarbonsäuren seien die Nicotin- oder Isonicotinsäure, 2-Thiophen-, 2-Furan-, 2- oder 4-Chinolinoder   1-Isochinolincarbonsäure,    und als entsprechende Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Chinolyl- oder   Isochinolyi-niederalkan-    oder -niederalkencarbonsäuren z. B. die 2-, 3- oder 4-Pyridylessig-, 2-Thienylessig-, 2-Furylessig- oder 2-Furylacrylsäure genannt.



   Gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkylgruppen, welche u. a. auch cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische,   arornatische,    araliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste substituieren können, enthalten die obgenannten Substituenten und sind z. B. Halogen-niederalkylgruppen, wie mono-, di- oder trihalogenierte Niederalkyl-,   z.B.    Methyl-,   Äthyl-    oder 1- oder 2-Propylgruppen; Reste dieser Art, insbesondere 2-Halogen-niederalkylreste, wie 2,2,2-Trichloräthyl- oder   2-Jodäthylgruppen,    repräsentieren in erster Linie halogenierte Niederalkylreste   R.   



   Andere substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie die in der Verknüpfungsstellung durch Heteroreste substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste   R3,    sind in erster Linie in der Verknüpfungsstellung verätherte oder veresterte Hydroxygruppen aufweisende Niederalkylgruppen, wie in der entsprechenden Stellung Niederalkoxy- oder Niederalkanoyloxygruppen oder Halogenatome enthaltende Niederalkyl-, wie Methyl-,   Äthyl-,    Propyl- oder Isopropylreste.



  Diese, sowie in der Verknüpfungsstellung ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste   R3,    insbesondere der 2-Propenylrest, lassen sich vorzugsweise unter sauren, eine Alkanoyloxygruppe auch unter alkalischen Bedingungen, sowie durch Behandeln mit Mercaptidbildenden Schwermetall-, wie Quecksilber- oder Cadmiumsalzen,   z.B.    den entsprechenden Halogeniden oder Niederalkanoyloxyverbindungen, abspalten.



   Unter den verätherten Hydroxy- und Mercaptogruppen sind Niederalkoxy-,   z.B.    Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen, Niederalkenyloxy-, z. B. Vinyloxy- oder Allyloxvgruppen, Niederalkylendioxy-, z. B. Methvlenoder   Athylendioxygruppen,    Phenyloxygruppen, Phenylniederalkoxy-, z. B.   Benzyloxy-    oder 1- oder 2-Phenyl äthoxygruppen,   Niederalkylmercapto-,      z.B.    Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, Phenylmercaptogruppen oder Phenyl-niederalkylmercapto-, z. B.



     Benzylmercaptogruppen,    zu verstehen. Veresterte   Hvdroxvgruppen    sind in erster Linie Halogen-   z.B.   



  Fluor-. Chlor- Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanyloxy-, z. B.   Ättyloxy-    oder Propionyloxygruppen.  



   Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disubstituierte   Aminogruppen,    in welchen die Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische,   cycloaliphatisch-aliphatis che,    aromatische oder araliphatische Reste darstellen.

  Solche Aminogruppen sind insbesondere Niederalkyl   amino-    oder   Diniederalkyl-amino-,      z. 3.      Methyiamino,    Athylamino-, Dimethylamino- oder   Diäthylammogrrti-    pen, oder gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls,   z.B.    durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholino- oder   SMethyl-piperazinogruppen.   



   Gegebenenfalls N-substituierte Carbamylgruppen sind   z.B.    N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamyl-, wie N-Methyl-, N-Äthyl-,   N,N-Dimethyl-    oder N,N-Diäthylcarbamylgruppen.



   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Gemischen von Isomeren oder als reine Isomere vorliegen.



   Die erfindungsgemässen Verbindungen stellen neuartige Zwischenprodukte vom  Wittig -Typ dar, die sich zur Herstellung von wertvollen, in erster Linie pharmakologische Aktivität aufweisenden Verbindungen eignen. So kann man   z.B.    in Verbindungen der Formel I, in welchen   Rt    vorzugsweise einen reduktiv abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols,   Rla,    wie einen 2-Halogen-niederalkyl-,   z.B.    den 2,2,2-Trichloräthylrest, oder dann einen unter sauren Bedingungen abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols, wie einen durch aliphatische oder aromatische, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstituierten Methylrest,   z.B.    den   Benzhydryl-,    Trityl- oder tert.-Butylrest, bedeutet,

   und R2 einen vorzugsweise unter sauren Bedingungen abspaltbaren Acylrest, R2a, wie den Carbo-tert.-butyloxyrest, darstellt, durch Behandeln mit Glyoxylsäureverbindungen, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur   (50-150     C) und in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Toluol, Xylol oder Diäthylenglykol-dimethyläther, gegebenenfalls unter Zusatz einer geeigneten Carbonsäure, wie Benzoesäure, den Phosphoranylidenrest durch einen gegebenenfalls funktionell abgewandelten Carboxymethylenrest ersetzen. Die entstandene Doppelbindung in einer so erhältlichen Verbindung kann   z.B.    durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.

  B. in Gegenwart eines Edelmetall-, wie Palladiumkatalysators, mit nascierendem Wasserstoff,   z.B.    durch Behandeln mit einer geeigneten Zinkverbindung, wie Zink, Zinkamalgam oder Zinkkupfer, in Gegenwart eines wasserstoffabgebenden Mittels, wie einer schwachen Carbonsäure, z. B. Essigsäure, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, wenn   erwiischt,    eines wässrigen Gemisches davon, oder mit einem homogenen Hydrierkatalysator, wie Übergangsmetallhydriden,   z.B.    entsprechenden Chrom-III-, Mangan-II-, Eisen III-, Kobalt-II- oder Nickel-II-verbindungen oder Komplexen, wie Carbonyl-, Cyan- oder Phosphinkomplexen davon, gesättigt werden.

  Durch Behandeln mit einer starken, vorzugsweise sauerstoffhaltigen anorganischen oder organischen Säure, in erster Linie Tri   fluoressigsäure,    in Gegenwart eines Anhydrids einer starken Säure, wie Trifluoressigsäureanhydrid, gefolgt von einem geeigneten Säureanhydrid, insbesondere Essigsäureanhydrid, lässt sich eine so erhältliche Verbindung der Formel
EMI4.1     
 worin Rd ein Wasserstoffatom oder einen der für die Gruppe   R3    genannten abspaltbaren organischen Reste von Alkoholen darstellt, gegebenenfalls nach Abspaltung einer Acylgruppe R2a und/oder Umwandlung eines Zwischenprodukts der Formel A, worin Rd für ein Wasserstoffatom steht, in ein reaktionsfähiges   Dert-    vat, wie ein Säurehalogenid, z.

  B. -chlorid   (z. 13.    unter Verwendung von Thionylchlorid oder Oxalylchlorid) oder ein gemischtes Anhydrid, z. B. mit einem Kohlensäure-niederalkylhalbester wie -äthylhalbester (z.B.



  unter Verwendung eines   Halogenameisensäuzniederal-    kylesters) oder einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure (z. B. unter Verwendung eines entsprechenden Anhydrids), unter Spaltung der   R3-S-13indung,    sowie der   -N-R4Bindung,    zu einer Verbindung der Formel
EMI4.2     
 ringschliessen. Letztere, in erster Linie solche, in denen   Rta    für ein Wasserstoffatom und R2a für eine Acylgruppe stehen, sind gegenüber verschiedenartigen Mikroorganismen,   z.B.    gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien, wie Staph.aureus, Proteus vulgaris und Bacillus megatherium, antibiotisch wirksam und können entsprechend verwendet werden.

 

   Ferner kann man Verbindungen der Formel I mit Carboxyaldehydverbindungen der Formel
EMI4.3     
 worin R ein Kohlenstoffatom, das ausser mindestens einem Wasserstoffatom gegebenenfalls substituierte aromatische, sowie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Phenyl-, sowie Niederalkylgruppen enthält, oder Tautomeren oder reaktionsfähigen Derivaten davon, wie   z.B.    Hydraten oder Enolen davon, umsetzen,  wobei die Reaktion vorzugsweise wie die oben beschriebene Anlagerungsreaktion vorgenommen wird.



  Die so erhaltenen Verbindungen der Formel
EMI5.1     
 worin R,   Rta,    R2a,   Rs    und R4 die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei R insbesondere für ein Kohlenstoffatom steht, das ausser mindestens einem Wasserstoffatom vorzugsweise eine oder zwei Niederalkylgruppen oder eine gegebenenfalls wie oben angegeben,   z.B.    durch Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkylgruppen, oder durch funktionelle Gruppen, wie ver ätherte oder veresterte Hydroxygruppe,   z.B.    Niederalkoxygruppen oder Halogenatome, oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppen, gegebenenfalls auch zusammen mit einer   NiederalkyDgruppe,    oder eine Acyl-, z.

  B. eine gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe, als Substituenten enthält, durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel,   z.B.    Trifluoressigsäure, ringschliessen. In so erhältlichen Verbindungen der Formel
EMI5.2     
 worin Ra ein durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls substituierte heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste, worin heterocyclische Gruppen aromatischen Charakter haben, oder funktionelle Gruppen mono- oder disubstituiertes Kohlenstoffatom darstellt, kann eine organische Gruppe   Rl    durch Wasserstoff und/oder ein Wasserstoff   Rl    und/oder R2 durch eine organische Gruppe   Rt    bzw. einen Acylrest R2, insbesondere durch einen geeigneten Acylrest, ersetzt werden.



   Verbindungen vom Typ (E), insbesondere solche, in welchen   Rl    ein Wasserstoffatom darstellt und R2 einen geeigneten, insbesondere einen in pharmakologisch aktiven 6-Acylamino-penicillan- oder 7-Acylamino-cephalosporansäurederivaten vorkommenden Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, weisen ausgezeichnete, gegenüber verschiedenartigen Mikroorganismen, insbesondere gegen gram-positive Bakterien, wie Staph.aureus und Proteus vulgaris, antibiotische Wirkungen auf und können entsprechend verwendet werden.



   Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel
EMI5.3     
 und
EMI5.4     
 worin   R1,für    einen Niederalkyl-, wie Methyl-,   Äthyl-    oder tert.-Butylrest, einen Halogen-niederalkyl-, in erster Linie einen 2-Halogen-niederalkyl-, wie 2,2,2-Trichloräthylrest, oder einen Phenyl-niederalkyl-, insbesondere Diphenylmethylrest steht, R2, einen Acylrest, insbesondere den Acylrest einer organischen Carbonsäure, welcher in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder der 7-Amino-cephalosporansäure vorkommt, wie der Phenylacetyl-, Phenyloxyacetyl-, eine geschützte Aminogruppe aufweisenden Phenylglycyl-, Thienylacetyl-, z.

  B. 2-Thienylacetyl-, Chloräthyl-carbamoyl- oder Cyanacetylrest, oder dann einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere der Rest eines Halbesters der Kohlensäure, wie einen Carbo-niederalkoxy-,   z.B.   



  Carbo-tert.-butyloxyrest, darstellt, jeder der Reste   R3    und   R,    für einen Niederalkyl-, insbesondere Methylrest steht, R3, eine 2-Propenyl- oder 2-Niederalkanoyloxy2-propylgruppe bedeutet und jede der Gruppen   Ra',    Rb' und   Rc'    für einen Niederalkyl- oder Phenylrest steht.



   Besonders wertvoll als Zwischenprodukte sind die   a-(Tri-R-phosphoranyliden)-a-    (2-carbo-niederalkoxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia   2,6-diaza-6- bicyclo[3,2,0]heptyl)-    essigsäureniederalkylester, worin der Niederalkylrest der Estergruppierung gegebenenfalls, vorzugsweise in 2-Stellung, ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann, und in erster Linie für den tert.-Butyl- oder 2,2,2-Trichloräthylrest steht, während der Carbo-niederalkoxyrest in 2-Stellung vorzugsweise den Carbo-tert.-butyloxyrest darstellt und R für eine Niederalkyl- oder Phenylgruppe steht.  
EMI6.1     




  nen in überraschender Weise erhalten werden, wenn man einen reaktionsfähigen Ester eines a-Hydroxy-2-oxo-1 -azetidin-methancarbonsäureesters der Formel
EMI6.2     
 worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, mit einer Phosphinverbindung der Formel
EMI6.3     
 umsetzt, und eine als Zwischenprodukt erhältliche Phosphoniumsalzverbindung durch Behandeln mit einer schwachen Base unter Abspaltung der Elemente der Säure H-X in die entsprechende Phosphoranver   binduilg    umwandelt. Wenn erwünscht, kann ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren umgewandelt werden.



   Im Ausgangsmaterial der Formel IIa stellt eine Gruppe X in erster Linie ein Halogen-, insbesondere ein Chlor- oder Brom-, sowie ein Jodatom dar; X kann auch für eine organische, in erster Linie eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxy-, z. B. eine gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-sulfonyloxy-, wie Methylsulfonyloxy-,   Athylsulfonyloxy-    oder 2-Hydroxy-äthylsulfonyloxy-, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyloxy-, z. B.



  4-Methylphenylsulfonyloxy-, 4-Brom-phenylsulfonyloxyoder 3-Nitro-phenylsulfonyloxygruppe, stehen. In der Phosphinverbindung der Formel IIb haben die Reste   Ra,    Rb und   R,    die oben angegebenen Bedeutungen und stehen in erster Linie für gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylreste, z.B.



  n-Butyl- oder Phenylgruppen.



   Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluoyl, oder eines Äthers, wie   Dioxan,    Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Dabei arbeitet man vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. bei einer Temperatur von etwa 500 C bis etwa
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 erten Gases, wie   Stickstoff.   



   Eine intermediär gebildete Phosphoniumsalzverbindung der Formel
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 verliert üblicherweise spontan die Elemente der Säure H-X; wenn notwendig, kann die Phosphoniumsalzverbindung durch Behandeln mit einer schwachen Base, wie einer organischen Base, z. B. Diisopropyläthylamin oder Pyridin, zersetzt werden.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden,   z.B.    durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen geeigneten Trennverfahren, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze, in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln in die Antipoden getrennt werden.

 

   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallenden Verbindungen,   z.B.    die obgenannten Phosphoniumsalzverbindungen der Formel III, als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte, z. B. die Abspaltung der Elemente der Säure H-X aus den Verbindungen der Formel III durch Behandeln mit einer schwachen Base, mit diesen durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
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  mit einem Glyoxylsäureester oder einem reaktionsfähigen Derivat,   z.B.    einem Hydrat davon, bei erhöhter Temperatur, in erster Linie bei etwa 500 C bis etwa   150"C,    und zwar in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes umsetzt, wobei man bei Verwendung des Hydrats entstehendes Wasser, wenn notwendig, durch Destilllation, z. B. azeotrop, entfernen kann.



   In einer so erhältlichen Verbindung der Formel
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 wird die Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Veresterungsmittel,   z.B.    einem Halogenierungsmittel, wie einem Thionylhalogenid,   z.B.    -chlorid, einem Phosphoroxyhalogenid-, besonders -chlorid, oder einem Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphindibromid oder -jodid, oder einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins,   z.B.    Triäthylamin oder Diisopropyläthylamin, oder einer heterocyclischen Base vom Pyridin-Typ,   z.B.    Pyridin oder Collidin, in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe übergeführt.



   Die in der Herstellung der Ausgangsstoffe verwendeten Zwischenprodukte der Formel IV, in welchen   R3    und R4 zusammen ein disubstituiertes Kohlenstoffatom darstellen, sind bekannt. Andere, in welchen   R3    einen abspaltbaren organischen Rest und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten, können   z.B.    erhalten werden, wenn man in einer   6-N-Acylamino-ss-penicillansäureverbin-    dung die Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine Isocyanatogruppe überführt, die so erhaltene Verbindung mit einem 2-Halogen-niederalkanol,   z.B.   



     2,2,2-Trichloräthanol    oder 2-Jodäthanol, behandelt und in der so gebildeten   6-Acylamino-2-(2-halogen-niederalkoxycarbonyl- amino)- 3,3-dimethyl-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-    7-on-verbindung den Substituenten in 2-Stellung durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel,   z.B.    Zink in Gegenwart von 90   0/obiger    Essigsäure, spaltet. Man erhält so die entsprechende   6-Acylamino-2-hydroxy-3, 3-dimethyl-4-thia-1 - azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on-.verbindung,    die beim Behandeln mit einem Schwermetallacylat Oxydationsmittel, insbesondere einem Blei-IV-carboxylat, wie -nieder-alkanoat, z. B.

  Bleitetraacetat, üblicherweise unter Beleuchten, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, in eine   3-Acylamino-2-(2-acyloxy-2-propylmercapto)-    1 -formyl-azetidin-4-on-verbindung umgewandelt werden kann. Durch Erhitzen kann, wenn erwünscht, die Acyloxygruppe unter Einführung einer Doppelbindung in die 2-Propylmercaptogruppierung zusammen mit einem Wasserstoffatom in Form der entsprechenden Säure abgespalten werden. Die an eines der Stickstoffatome gebundene Formylgruppe kann durch Behandeln mit einem geeigneten   Entcarbou    nylierungsmittel, wie einem Tris-(tri-organisch substituierten phosphin)- rhodaniumhalogenid,   z.B.    Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Benzol, oder unter Überführen in die Carbinolgruppe z.

  B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff in Gegenwart eines sauren Reagens, wie mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und Eisessig oder salzsaurem Tetrahydrofuran, entfernt werden. Wenn erwünscht, kann in einer nach dem obigen Verfahren erhältlichen   Verbindung    der 2-Acyloxy-2-propylrest durch Behandeln mit einem schwach basischem Mittel, wie einem Alkalimetall-hydrogencarbonat oder Pyridin, in Gegenwart eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols, wie eines geeigneten Halogenids, durch einen anderen organischen Rest ersetzt werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 11,3 g eines rohen Gemisches der Isomeren des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimefllyl-7-oxo-4- thia-2, ödiaza-6-btcyclo[3,2, Oj-heptyl a-chlor-essigsäure-tert.-butylesters    in 150 ml absolutem Dioxan wird mit 11,4 g Triphenylphosphin und 10,8 g  Polystyrol-Hünigbase  oder Diisopropylaminomethyl-polystyrol (hergestellt durch Erwärmen eines Gemisches von 100 g Chlormethylpolystyrol [J.Am.Chem.Soc., 85, 2149   (1963)1,    500 ml Benzol, 200 ml Methanol und 100 ml Diisopropylamin auf   1500    unter Schütteln, Filtrieren, Waschen mit 1000 ml Methanol, 1000 ml eines 3:1 Gemisches von Dioxan und Triäthylamin, 1000 ml Methanol, 1000 ml Dioxan und 100 ml Methanol und Trocknen während 16 Stunden bei   100 /10    mm Hg;

   das Produkt neutralisiert 1,55 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm in einem 2:1-Gemisch von Dioxan und Wasser) versetzt, während 17 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei   55"    gerührt, dann abgekühlt und durch ein Glasfilter filtriert. Man wäscht mit 100 ml Benzol; das Filtrat wird unter Wasserstrahlvakuum eingedampft; der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet, in 100 ml eines 9:1-Gemisches von Hexan und Essigsäureäthylester gelöst und an einer Kolonne (Höhe 48 cm; Durchmesser 6 cm) mit säuregewaschenem Silicagel chromatographiert.

  Mit 2000 ml eines 3:1-Gemisches von Hexan und Essigsäureäthylester wird Triphenylphosphin und etwas Triphenylphosphin-sulfid, mit weiteren 4000 ml des 3:1-Gemisches von Hexan und Essigsäureäthylester der   a-(2rCarbo-tert.-butyl-oxy-3 3-    dimethyl-7-oxo-4thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)   -a-(triphenylphosphoranyliden)essigs äure-    tert.-butylester der Formel  
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 eluiert; eine weitere Menge des unreinen Produkts kann mit 1500 ml des gleichen Lösungsmittelgemisches erhalten werden.

  Das Produkt hat   im      Dünnschicht-    chromatogramm (Silicagel; System   1:1-Gemisch    Benzol und Essigsäureäthylester) einen Rf-Wert von 0,5 und kristallisiert aus einem Gemisch von   Äther    und Pentan, F.   121-122 ;    [a]D =   -2190      +    10 (c = 1,145 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   Atha-    nol):   Man    = 225m    (e    = 30 000) und 260   m,      (e    = 5400);

  Infrarotabsorptionsspektrum (In Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   5,76,      5,80    (Schulter),   5,97jt,      6,05u    (Schulter) und   6,17.    Aus der Mutterlauge kann durch Kristallisation in einem   Sither-Pen-    tan-Gemisch eine weitere Menge des Produkts isoliert werden.



   Beispiel 2
Eine Lösung von 0,1 g   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3 ,3-di-    methyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-chlor-essigsäure-    2,2,2-trichloräthylester in 3 ml trockenem Benzol (nach Behandeln mit Natrium und Filtrieren durch Aluminiumoxyd, neutral, Aktivität I) wird mit 0,072 g frisch destilliertem Trin-butyl-phosphin behandelt und das Gemisch während 25 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

  Das erhaltene Produkt wird an Silicagel chromatographiert, wobei man mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester den a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6    bicyclo[3,2,0]heptyl)a-(tri-n-butyl- phosphoranyliden)-essigsäure-2,2,2-    trichloräthylester der Formel
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 erhält, der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird,
Beispiel 3
Ein Gemisch von 0,735 g  Polystyrol-Hünigbase  in 10 ml Dioxan (mit neutralem Aluminiumoxyd, Aktivität I behandelt) wird mit 0,34 g, aus Hexan umkristallisiertem Triphenylphosphin, dann mit 0,5 g   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-    dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6bicyclo[3,2,0]heptyl)α-chlor-essigsäure- 2,2,2-trichloräthylester behandelt und während 17 Stunden bei 600 unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt.

  Das Gemisch wird durch ein Glasfilter filtriert, der Filterrückstand zweimal mit je 5 ml Methylenchlorid und einmal mit 5 ml Benzol nachgewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Triphenylphosphin, Ausgangsmaterial und dehalogeniertes Ausgangsmaterial werden mit Benzol und einem 19:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen.

  Den gewünschten   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3 dimethyl-7exo-4- thia-2,6Ziaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)- a-(triphenyl-phosphoranyliden)ssigsäur    2,2,2-trichloräthylester der Formel
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 erhält man mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester in öliger Form, der nach zweimaligem Kristallisieren aus einem Methylenchlorid-Pen   tan-Gemisch    bei   2050    schmilzt;   [a]20D    =   -1920      +      10   (c = 1,054 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):   Rf    0,54 im System Benzol-Essigsäure äthylester (3:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum ( in Äthanol):   AmaX    = 225m  (e = 30 100) und 265   my    (e = 5760);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   5,65,u,      5,85,u    und   6,10.    Polarere Bestandteile werden mittels einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen.

 

   Beispiel 4
Ein Gemisch von 0,104 g   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3 ,3-dimethyl-7-oxo-    4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl- a-brom-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester und Triphenylphosphin (1,3 Äquivalente) in 0,2 ml Benzol bei   25     ergibt innerhalb von 20 Minuten einen farblosen Niederschlag. Nach einer Stunde wird abfiltriert, der Niederschlag viermal mit 0,5 ml eines 1:1 Gemisches von Benzol und Hexan gewaschen und getrocknet.

  Man erhält so das   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3 -dimethyl-7-oxo- 4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-        (triphenylphosphonium)-essigsäure- 2,2,2-trichloräthylester-bromid,    das nach Behandeln mit wässriger   Natriumcarbonatlö-    sung den rohen    a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0]heptyl)- -actriphenylphosphoranyliden)=essigsäureester-2,2,2-    trichlor-äthylester ergibt, der nach Kristallisieren aus Hexan bei   201-202     schmilzt.



   Beispiel 5
Eine Lösung von 0,115 g des rohen Gemisches der Isomeren des α-Chlor-α-(α-isopropylmercapto-4-oxo-   3 a-N-phenyloxyacetyl-amino-1-    azetidinyl)-essigsäure-tert.-butylesters in 2 ml Dioxan wird mit 0,12 g Triphenylphosphin und 0,11 g  Polystyrol-Hünigbase  versetzt und das Gemisch während 16 Stunden bei   55"    gerührt, dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Benzol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an 5 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert.

  Mit 40 ml Benzol wird der Überschuss an Triphenylphosphin ausgewaschen, und mit einem 1:1 Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester, sowie mit ethylester erhält man den erwünschten   a-(2a-Isopropylmercapto-$oxo-3 a-    N-phenyloxyacetyl-amino-1-azetidinyl)a-triphenylphosphoranylididen-essigsäuretert. -butylester der Formel
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 als farbloses Öl; Infrarotabsorptionspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden 3,05  ,   5,71,u,      5,94,u,    6,17  ,   6,58,m,      6,72At,      7,34,u,      8,60,s    und   9,03,.   



   Die in den obigen Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich wie folgt herstellen:
Beispiel 6
Eine Lösung von 3 g   2-Carbo-tert.-butyloxy-3 ,3-dimethyl-4-      thia-2,6-diaza-bicyclot3,2,0]    -heptan-7-on in 23,3 ml trockenem Dioxan wird mit 5,2 g Glyoxylsäure-2,2,2-trichloräthylester-hydrat versetzt; das Reaktionsgefäss wird verschlossen und während 7 Stunden bei   95"    Badtemperatur erhitzt. Die schwach gelbliche, klare Reaktionslösung wird mit 150 ml Benzol verdünnt und dreimal mit je 150 ml Wasser gewaschen, wobei auftretende Emulsionen in einfacher Weise durch Zugabe von 20 ml einer konzentrierten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gebrochen werden können.

  Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit 150 ml Benzol gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.



  Der viskose Rückstand wird in 60 ml eines 3:1-Gemisches von Pentan und Äther gelöst, wobei das höher schmelzende Isomere des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimdchyl-7 < xo 4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)- a-hydroxy-essigsäure-2,2,2-trichloräthylesters    der Formel
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 in Prismen auskristallisiert, die beim Beginn des Erscheinens von nadelförmigen Kristallen abfiltriert werden und bei   141-146     schmelzen; analytisches Präparat F.   146-1470;      [a]D20    =   -307"      1    10 (c = 0,938 in Chloroform); Infrarotspektrum (in Methylenchlorid) Banden bei 2,7, 5,6, 5,68, 5,85, 7,32, 8,65 und   9,4p±.   



  Das klare Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus 50   mi    eines 5/1-Gemisches von Pentan und Äther umkristallisiert, wobei man das tiefer schmelzende Isomere des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7   oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3 ,2,0]heptyl- a-hydroxy-essigsäure-2,2,2-trichloräthylesters    erhält, das in farblosen Nadeln bei   125-1290      schmilzt;      analytisches    Präparat: F.   126-1290;    [a]D =   -187"    +20 (c = 0,625 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) Banden bei 2,8, 5,6, 5,84, 7,3 und   7,64.   



   Aus der Mutterlauge erhält man nach 2 Tagen weiteres kristallines Material, das nach Umkristallisieren aus einem 3:1-Gemisch von Pentan und Äther in Prismen bei   140-145     schmilzt und mit dem höher siedenden Isomeren identisch ist. Aus dem Filtrat erhält man eine weitere Menge des nadelförmigen, niederschmelzenden Isomeren, F.   127-1310.   



   Beispiel 7
Ein Gemisch von 5 g   2-Carbo.tert.-butyloxy-3 ,3-dimethyl-4-    thia-2,6-diaza-bicyclo[3,2,0]heptan-7-on und 5,5 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in 40 ml Dioxan wird in einem geschlossenen Gefäss während 13 1/2 Stunden bei   95"    gerührt und dann eingedampft.



  Der Rückstand wird in 1000 ml Pentan gelöst, dreimal mit 500 ml Wasser und einmal mit 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über trockenem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.  



  Man erhält so ein etwa   50:50-Gemisch    der beiden Isomeren des &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-   7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0)heptyl-    -&alpha;-hydroxy-essigsäure-tert.-bütylesters der Formel
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 0,9 g des erhaltenen Gemisches wird aus Pentan kristallisiert und aus einem Gemisch von Äther und Pentan umkristallisiert, wobei man ein Isomeres der obigen Verbindung, F.   13X137 ,    erhält; [a]D =   -3650    + 10 (c = 1,102 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,49 in einem 1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarotspektrum (in Methylenchlorid), Banden bei 2,94, 5,62, 5,77 und 5,85  .



   Beispiel 8
Eine Lösung von 0,25 g des Glyoxylsäure-tert.butylester-hydrats in 5 ml Toluol wird unter Normaldruck auf ein Volumen von etwa 3 ml eingeengt. Nach dem Abkühlen auf 900 wird 0,069 g   2a-Isopropylmercapto-3 a-N-phenyloxyacetyl-    amino-azetidin-4-on zugegeben und das Gemisch nach 2 Stunden mit 20 ml Benzol verdünnt und dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, die wässrigen Waschlösungen werden mit 10 ml Benzol   :zurückgewaschen    und die vereinigten Benzollösungen getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand   wird      bei    einem Druck von   o;os    mm Hg entgast; man erhält so das amorphe Gemisch der beiden Isomeren des &alpha;-Hydroxy-&alpha;-(2&alpha;-isopropylmercapto-4-oxo-   3 a-N-phenyloxyacetyl-amino-l -azetidinyl)- essigsäure-tert.-butylesters    der Formel
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 das noch eine kleine Menge des Glyoxylsäure-tert.butylester-hydrats enthält;   Infrarotabsorptionsspektrum    (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei   2,83,      2,98,    3,05  , 5,65 ,   5,78p,      5,93,      6,26,      6,60    6,71 , 7,31 , 8,65  und   9,23y.   



   Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt   werden   
Eine Lösung   von      2,625 g      Penicillin-V    in   -30       mi    Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Kühlen auf  -10  mit 5,31ml einer   10 mi-Lösung    von   2 mol    Tri äthylamin in Tetrahydrofuran versetzt. Dann werden langsam 3,6 ml einer   10ml    Lösung von   2 mi    Chlorameisensäureäthylester in Tetrahydrofuran bei   -100    zugegeben   und    nach vollendeter Zugabe während 90 Minuten bei   -100    bis -5  gerührt.



   Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 0,51 g Natriumazid in 5,1 ml Wasser behandelt, während 30 Minuten bei   0     bis -5  gerührt und mit   150 mol    Eiswasser verdünnt. Man extrahiert   dreimal    mit Methylenchlorid; die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei   15     und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so -das amorphe Penicillin-V-azid als leicht gelbliches   t1;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 3,04 , 4,70 , 5,61 , 5,82  (Schulter),   5,93,      6,26,      6,61,      6,71    8,50  und   9,40.   



   Eine Lösung von 2,468 g des   Penicillin-V-azid-s    in 30 ml Benzol wird während 30 Minuten auf 70  erhitzt. Durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck kann man das reine 2-Isocynato-3,3-dimethyl-6 (N-phenyloxyacetyl-amino)-4-thia-1azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on erhalten; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,03,      4,46,    5,59 ,   5,93,      6,26,      6,62,u,    6,70 , 7,53 , 8,28 , 8,53 ,   9,24    und   9,40.   

 

   Die obige Lösung des   2-Isocyanato-3,3aimethyl-6-    (N-phenyloxyacetyl-amino)-4-thiaazabicyclo[3,2,0]heptan-7-ons wird mit   3,4 mg    einer 10 ml-Lösung von   2 mol      2,2,2-Trichloräthanol    in Benzol versetzt und das Reaktionsgemisch während 95 Minuten bei 700 gehalten.



  Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an 40 ml säuregewaschenem Silicagel (Kolonne) gereinigt. Man wäscht mit 300 ml Benzol und 300 ml eines 19:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester Nebenprodukte aus und eluiert das reine 2-(N-Carbo-2,2,2-trichloräthoxy-amino)- 3,3 -dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)   4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan-7-on    der Formel
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  mit 960 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester.

  Das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Pentan bei   169-171     (mit   Zersetzen,\;      [a]D20    =   +83     (c = 1,015 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,5 im 1 1-Gemisch von Benzol und Essigsäure äthylester;

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,05y,      5,62,      577,u,      5,93,z,    6,27 , 6,62 ,   6,70,a,      8,30,u,      9,23,      und,9s508-   
Die letzten,   mit    einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluierten Fraktionen enthalten eine kleine Menge des mit der obigen Verbindung in   2-Stellung    isomeren Produkts.



   Eine Lösung von 3 g kristallinem   2-(N-Carbo-2,2,2-trichloräthoxy-amino3-3,3-    dimethyl-6-(N-phenyloxy-acetyl-amino)-4-thia-   1-azabicyclo    [3,2,0)heptan-7-on in 65 ml   900/oiger    wässriger Essigsäure und 30 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 20 Minuten unter Kühlen mit Eis mit 32,6 g Zinkstaub versetzt und während 20 Minuten gerührt. Der   Überschuss    an Zink wird abfiltriert und der Filterrückstand mit Benzol gewaschen; das Filtrat wird mit 450 ml Benzol verdünnt, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kolonne von 45 g säuregewaschenem Silicagel gereinigt. Man eluiert mit 100 ml Benzol und 400 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester apolare Produkte.

  Mit 100 ml eines 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird Ausgangsmaterial ausgewaschen und mit weiteren   500ml    des 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester, sowie mit 200 ml eines 2:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man das 2-Hydroxy-3,3-dimethyl-6-(N-phenyloxyacetyl-amino)   4-thia-1-azabicyclo[3 ,2,0]heptan    7-on der Formel
EMI11.1     
 das als Hydrat spontan kristallisiert und nach Triturieren   mit      wassergesättigtem    Äther unscharf im Bereich von   62-85     schmilzt.



   Verwendet man chromatographiertes, aber nicht kristallines Ausgangsmaterial und reduziert in verdünnter Essigsäure ohne Zugabe von Dimethylformamid, erhält man das reine Produkt, das bei   62-70     schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,35 im 1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 2,93 ,   3,09    5,65 ,   5,96,u,      6,29,u,    6,65,u, 6,75 , 8,57    9,27 , 10,00  und   11,95.   



   Eine Lösung von 0,065 g 3,3-Dimethyl-2-hydroxy-6   (N-phenyloxyacetyl-amino > 4-thia-1-    azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on in 5 ml Benzol wird mit 0,15g Bleitetraacetat, enthaltend 10   o/o    Essigsäure, behandelt und die gelbe Lösung mit einer   Hochdruck-Quecksilberdampflampe    (80 Watt) in   einem    wassergekühlten Pyrexglasmantel beleuchtet. Nach 10 Minuten verschwindet die gelbe Farbe und es bildet sich ein teilweise flockiger weisser, teilweise gummiartiger gelber Niederschlag. Man ver   dünnt    mit Benzol, wäscht mit Wasser, verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und verdampft unter vermindertem Druck.

  Man erhält so das   1-Formyl-2-(2-acetyloxy-2-propyl-mercapto)-    3-(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel
EMI11.2     
 als leicht gelbliches, gummiartiges Produkt;   Infrarotab-    sorptionsspektrum -(in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,05,    5,56 , 5,78 ,

   5,90 ,   6,27,      6,62y,      6,71y,      7,33,      7,67,u,      8,92,lt,      9,24,    und   9,82,ez   
Eine Lösung von 0,051 g 1-Formyl-2-(2-acetyloxy-2-(propylmercapto)- 3-(N-phenyloxyacetyl-amino)azetidin-4-on in 3   mi    wasserfreiem Benzol wird mit 0,13 g Tris-Tri   phenyl-phosphin-rhodiumchiorid    behandelt und während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Die anfänglich rote Lösung verfärbt sich braun, wobei sich eine kleine Menge eines Niederschlags bildet. Nach dem Abkühlen wird dieser abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand wird an 5 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert, wobei Fraktionen zu je 5 ml entnommen werden. Man eluiert mit 10 ml Benzol, 30 ml eines 9:1-, 25 ml eines 4:1und 10 ml eines 1:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester, dann mit 25 ml Essigsäureäthylester.



  Fraktionen 2-6 ergeben einen Rhodiumkomplex mit einer starken CO-Absorption bei 5,18  im Infrarotspektrum. Aus den Fraktionen 10-12 kann eine kleine Menge des  1-Formyl-2-isopropenylmercapto-3  (N-phenyloxy-acetyl-amino)-azetidin-4-ons isoliert werden, während man aus Fraktionen 15-17 das 2-Isopropenylmercapto-3 -(N-phenyloxyacetyl-amino)-azetidin-4-on der Formel
EMI12.1     
 als amorphes Produkt erhält.



   Das Produkt kann kristallin erhalten werden, wenn man die Eluierlösung durch 0,5g säuregewaschenes Silikagel filtriert und das Produkt mit einem 1:1 Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert, F.   156-1580;      [a]D20    =   -700      1    20 (c = 0,665 in Chloroform);   Infrarotabsorptionsspekt,rum    (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,07 ,   5,65,      5,96,    6,29 ,   6,59,      6,74,u,    8,19 , 9,25  und 9,92 .



   Eine Lösung von 0,08 g   2a-Isopropenylmercapto-3mN- phenyloxyacetylmamino-azetidin-4-on    in 10 ml Essigsäureäthylester wird mit 0,1 g eines 10 %igen   Palladium-auf-Kobl > Katalysators    versetzt und das Gemisch während 45 Minuten in einer Wasserstoffatmosphäre   gerührt,    dann   filtriert.    Das Filtrat wird eingedampft und der kristalline Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und   Äther      umkri-    stallisiert.

  Man erhält so das 2a-Isopropylmercapto-3-N-phenylacetyl   amino-azetidin-4-on    der Formel
EMI12.2     
 das bei   128-130     und 1430 (Doppelschmelzpunkt) schmilzt;   [a]D20    =   -480      +    10 (c = 0,785 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,05 , 5,63 ,   5,93,    6,26 , 6,58 ,   6,70,      8,15,u,      9,21    und   9,41.   



   Beispiel 9
Eine Lösung von 1,84g des höher schmelzenden Isomeren des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7    oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-hydroxyBessi!gsäure-    2,2,2-trichlor-äthylesters in 20 ml eines 1:4-Gemisches von trockenem Dioxan und Tetrahydrofuran wird mit 12 ml einer frisch zubereiteten 1-molaren Lösung von Triäthylamin in Dioxan zugegeben. Das Gemisch wird aus   -150    abgekühlt und unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit tropfenweise mit 8 ml einer frisch bereiteten 1-molaren Lösung von Thionylchlorid in Dioxan behandelt, dann während 5 Minuten bei   -15"    gerührt.

  Nach dem Erwärmen auf Zimmertemperatur und 10-minütigem Rühren bei   20      wird mit 60 ml Toluol verdünnt und das Gemisch durch ein Glasfilter   filtert.    Das klare Filtrat wird unter vermindertem Druck und bei einer Badtemperatur unter 45  eingedampft. Der Rückstand wird während 2 Stunden bei   25 /0,01    mm Hg getrocknet, dann dreimal mit je 60   ml    siedendem Pentan trituriert; die Lösung wird während 10 Minuten mit 0,3 g eines Aktivkohlepräparates gerührt und durch ein Glasfilter filtriert.



  Nach dem Eindampfen wird der Rückstand aus Pentan kristallisiert; der so erhaltene &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)- &alpha;-chlor-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel
EMI12.3     
 schmilzt nach wiederholtem Umkristallisieren aus Pentan bei   131-1360;    Analysenpräparat   130-131 ;      [a]D20    =   -3070    + 1  (c = 0,091 in Chloroform); Infrarotspektrum (in Methylenchlorid), Banden bei 5,60, 5,64 und   5,85.   



   Beispiel 10
Ein Gemisch von 6 g eines 1:1-Gemisches der Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0]heptyl)- &alpha;-hydroxy-essigsäure-tert.-butylesters und 10,5 g der sog.  Polystyrol-Hünigbase  in einem 1:1-Gemisch von Dioxan und Tetrahydrofuran wird während 20 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wird tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 6 g Thionylchlorid in   50ml    Dioxan behandelt und das Gemisch während 140 Minuten bei 200 gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in 200 ml Pentan aufgenommen und die Lösung mit 1 g eines Aktivkohlepräparats behandelt, dann filtriert. 

  Man erhält so ein etwa 1:1-Gemisch der Isomeren des &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-   a-chlor-essigsäure-tert.-butylesters,    der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.



   Beispiel 11
Eine Lösung von 0,165 g   a-(2-Carbo-tert,-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-        4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-    a-chlor-essigsäure-2,2,2-trichloräthylster in 30 ml trocknem   Äther    wird mit 0,22 g trockenem Lithiumbromid versetzt und die Suspension während 150 Minuten bei 250 gerührt. Die filtrierte Lösung wird mit 20 ml Pentan verdünnt, dann erneut filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml eines 9:1-Gemisches von siedendem Pentan und Äther   tntu-    riert und filtriert, und das klare Filtrat eingedampft.



  Man erhält so den &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-   7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-    a-brom-essigsäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel
EMI13.1     
 der nach Kristallisieren aus Pentan bei   119-120     (mit Zersetzen) schmilzt.



   Beispiel 12
Eine Lösung von 0,115 g des rohen Gemisches der Isomeren des   u-Hydroxy-a-(2a-isopropylmercapto-4-    oxo-3a-N-phenyl-oxyacetyl-amino-1-azetidinyl)   essigs äure-tert.-butylesters    (etwa 0,1 g der beiden Epimeren) in 2,4 ml wasserfreiem Dioxan werden mit 0,1 g  Polystyrol-Hünigbase  versetzt und unter Rühren auf   0     abgekühlt.



  Man versetzt mit 0,06 g Thionylchlorid in 0,5 ml Dioxan, rührt während 2 1/4 Stunden bei Zimmertemperatur weiter und filtriert; der Filterrückstand wird mit Dioxan gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand enthält das Gemisch der Isomeren des   a-Chlor-a-(2a-isopropylmercapto- 4-oxo3a-N-phenyloxyacetyl-amino-1    azetidinyl)-essigsäure-tert,-butylesters der Formel
EMI13.2     
 der im Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) folgende charakteristische Banden zeigt:   3,05,      5,63It,      5,75,u,      5,93,      6,25,    6,70 ,   7,30    und   8,7Qt.   



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können wie folgt in pharmakologisch aktive Verbindungen umgewandelt werden:
Beispiel 13
Eine Lösung von 0,301 g   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy 3,3-dimethyl-7-oxo4-thia-2,6-diaza-    6-bicyclo [3,2,0]heptyl)   a-(triphenylphosphoranyEden-    essigsäure-2,2,2-trichlor-äthylester und 0,3 g flüssigem Glyoxylsäure-tert.-butylester (hauptsächlich in Form des Hydrats) wird während 22 Stunden bei   50     gerührt, dann mit Benzol verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird in Benzol aufgenommen und durch eine Kolonne von 3 g säuregewaschenem Silicagel filtriert.

  Mit   90 mg    Benzol wird das reine Gemisch der Isomeren des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl- 7-oxo-4-thia-2,6Ziaza-6-bicyclo(3,2,0]heptyl-    a-(carbo-tert.-butyloxymethylen)   essigsäure-2,2,2-trichloräthylesters    der Formel
EMI13.3     
 erhalten.

  Kristallisation aus Äther ergibt das Isomere A, das nach erneutem Umkristallisieren bei 1890 schmilzt;   [a]D20    =   -3290    + 20 (c = 0,558 in   Chloro-    form);   Dtinnschichtchromatogramm      (SiLiagel9:      t¯     0,64 in 3:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   Ä    max =   270met      (e    = 17   600 > ;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 5,61 , 5,68    (Schulter),      5,75,b    (Schulter), 5,87 ,   6,l7t, 7,27, 7,37,  , 8,70, und 9,32 .

  Kristallisa-    tion des Mutterlaugerückstandes ergibt ein kristallines Isomerengemisch, aus welchem man das Isomere B durch Auswaschen in kaltem Äther entfernen kann; aus dem Filtrat erhält man nach Eindampfen und Kristallisieren aus einem   Sither Pentan-Gemisch    das Isomere   B    in feinen Nadeln, F.   119-120 ;    [a]D20 = 3630   1    10 (c = 1,213 in Chloroform;   Dünnscliichtchromatogramm    (Silicagel):   Rf    0,64 in 3:1-Gemisch Benzol-Essigsäureäthylester;

  Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   A      max    279   m,      (e    = 8900;   Infrarotabsorp-    tionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   5,62,      5,75,      5,87,    6,15 ,   7,31,      8,65,    9,05  und   9,30.   



   Die obige Reaktion kann auch wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch von 5,04 g   a-(2-Carbo-tert.-butyl-oxy-3,3-dimethyl-7-oxo-    4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl- a-(triphenyl-phosphoranyliden)-essigsäure2,2,2-trichloräthylester in   15ml    absolutem Toluol (hergestellt bei   60 )    wird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 4,5 g   G1yoxylsäuretert.-butylester    in 10ml absolutem Toluol versetzt und während 15 Stunden bei 600 erhitzt.

  Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der ölige Rückstand in Benzol durch eine Kolonne (Durchmesser: 3 cm; Höhe: 32 cm) von 100 g säuregewaschenem Silicagel   filtriert.    Das reine Gemisch der Isomeren A und B des a-(2-Carbo-tert.-butyoxy-3,3-dimethyl   7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-    bicyclo[3,2,0]heptyl-&alpha;-(carbo-tert.-butyloxymethylen)-   essigsäure-2,2,2-trichloräthylesters    wird mit 500 ml Benzol und ein unreines Isomerengemisch mit weiteren   750ml    Benzol erhalten. Aus dem reinen Produkt erhält man durch Kristallisieren nach dem oben beschriebenen Verfahren das reine Isomere A, F. 191 , aus der Mutterlauge das reine Isomere B   (F.   



     120-121 );    aus dem unreinen Gemisch kann eine weitere Menge des Isomeren B erhalten werden.



   Beispiel 14
Ein Gemisch von 0,035 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl- &alpha;-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure- 2,2,2-trichlor-äthylester und 0,036 g Glyoxylsäure-2,2,2-trichloräthylesterhydrat in 0,5 ml Toluol wird während 5 Stunden und unter einer Stickstoffatmosphäre bei 500 erhitzt. Nach Verdünnen mit Benzol und Waschen mit Wasser erhält man aus der organischen Lösung einen Rückstand, welcher durch Filtrieren durch 0,7 g säuregewaschenem Silicagel gereinigt wird.

  Man erhält das Gemisch der beiden Isomeren des &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-   7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3 ,2,0]heptyl)-    a-(carbo-2,2,2-trichloräthoxymethylen)   essigsäure-2,2,2-trichloräthylesters    der Formel
EMI14.1     
 durch Auswaschen mit 20 ml Benzol;   Dünnschicht-    chromatogramm (Silicagel):   Rf    0,7 im 3:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester. Durch Kristallisieren aus einem   Äther-Pentan-Gemisch    erhält man als kristallines Produkt ein Isomeres, das bei   176-1770    schmilzt und sehr wahrscheinlich die Konfiguration der Maleinsäure aufweist.



   Beispiel 15
Eine Lösung von 0,212 g   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3 ,3,dimethyl-7-oxo- 4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)- a-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure    2,2,2-äthylester in 0,5 g   Äthylenglykoldimethyläther    wird in einem   ge    schlossenen Glasrohr während 17 Stunden bei 600 mit Glyoxylsäureäthylester-hemiäthylacetal umgesetzt.



  Dann wird mit 1 ml Xylol verdünnt und verdampft unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird an Silicagel (Kolonne von 1,8 cm   Durchmesser    und 20 cm Länge) chromatographiert, wobei man mit einem 95:5 Gemisch Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Man erhält so ein 5:1-Gemisch der beiden Isomeren des    a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo 4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-    a-(carbäthoxymethylen)-essigsäure-2,2,2trichloräthylesters der Formel
EMI14.2     
 das nach Umkristallisieren aus Pentan bei 950 schmiltzt;   Ultraviolettabsorptionsspektrum    (in   Äthanol):      Amax    = 277   mH      (e    = 10'550);   Infrarotabsorptionsspek-    trum (in Methylenchlorid): 

   charakteristische Banden bei 5,65 , 5,85 , 5,90  und   6,20,lz.   



   Beispiel 16
Eine Lösung von 0,5 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3,-dimethyl-7-oxo-4-thia2,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0]heptyl)  a-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäuretert.-butylester in 5 ml trockenem Dioxan wird mit 0,6 g Glyoxylsäure-2,2,2,-trichloräthylester-hydrat unter einer Stickstoffatmosphäre bei 600 während   1 8/4    Stunden umgesetzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt; der Rückstand wird mit 10 ml Benzol verdünnt, wobei der   Überschuss    an Glyoxylsäureester auskristallisiert und abfiltriert wird. Das Filtrat wird dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen, die Waschflüssigkeiten mit Benzol zürückgewaschen und die organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Das Rohprodukt wird an Silicagel (Kolonne von 1,8 cm Durchmesser und 15 cm Höhe) chromatographiert, wobei man mit 150 ml Benzol,   100ml    eines 49:1-Gemisches und   100ml    eines 19:1 Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert.



  Man erhält so ein 4:1-Gemisch der beiden Isomeren des &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo [3,2,0] heptyl)-a-(carbo-2,2,2- trichloräthoxymethylen) essigsäure-    tert.-butylesters der Formel
EMI15.1     

Aus den Fraktionen, die mehrheitlich das Isomere A enthalten, erhält man dieses durch Kristallisieren aus Pen tan, F.   130-1310;      [a]D20    =   -3710    + 10 (c = 1,061 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf 0,5 im 3:1-Gemisch von Benzol und Hexan; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   lmax    = 287   m    (e = 10,950);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden   bei      5,65y,      5,83,    5,90    und   6,20.    Das andere Isomere zeigt im Dünnschichtchromatogramm einen Rf-Wert von 0,3.



   Beispiel 17
Ein Gemisch von 4 g   a-(2-Carbo-tert.4utyloxy-3,3-    dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo[3,2,0]heptal)-a-(triphenylphosphoranyliden)-    essigsäure-tert.-butylester und 0,9 g Glyoxylsäurehydrat in 80 ml absolutem Dioxan wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und dann bei einer Badtemperatur von 450 unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Äther gelöst und dreimal mit je   40 mol      1    wässrigen Natriumcarbonat extrahiert.

  Die wässrigen Extrakte werden mit   150 mg    Äther gewaschen,   mit 20 ml    einer konzentrierten Phosphatpufferlösung (pH 6) versetzt und mit 63,2 ml 2-n. wässriger Schwefelsäure auf pH 6-5 angesäuert, dann viermal mit je   150 mg      Äther    extrahiert. Die   Ätherextrakte    werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; man erhält so das Gemisch der Isomeren des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-    dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo[3 ,2,0]heptyl)-a-(carboxymethylen)-    essigsäure-tert.-butylesters der Formel
EMI15.2     
 welches aus etwa 65   O/o    des Isomeren   A. und    35   o/o    des Isomeren B besteht.

  Durch Chromatographieren an säuregewaschenem Silikagel eluiert man mit einem 4:1 Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester zuerst das Isomere A, das nach dreimaligem Umkristallisieren aus Pentan bei   1300    schmilzt;   [a]D20    =   -457       1    10 (c = 1 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; System Toluol:Essigsäure:Wasser 5:4:1);   Rf    = 0,40;   UltraviolettaXbsorptionsspektrum    (in Äthanol):   2    max = 277   my      (e    = 8850);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,55u, 5,80-5,95  und   6,25,u;    dann das Isomere B, das nach dreimaligem Kristallisieren aus Pentan bei 1770 schmilzt;   [a]D20    =   4310    + 10 (c = 1,041 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System   Toluol:Essigsäure:Wassel    5:4:1):   Rf    =   0,47;    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   #max    = 270   nyl    (e =   17000);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   5,65kl,      5,80-5,95,u    und 6,25  (stark).



   Beispiel 18
Eine Lösung von 2 g   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-    3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(triphenylphosphoranyliden)-    essigsäure-tert.-butylester und 0,7 g Benzylglyoxal (in Enolform) in 30 ml trockenem Toluol wird unter einer   Stikstoffatrnosphäre    während 23 Stunden bei 80  (Badtemperatur) erhitzt, danach mit einer weiteren Menge von 0,2 g Benzylglyoxal versetzt; das Gemisch wird während 22 Stunden bei 80  erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der viskose Rückstand an einer Kolonne mit 60 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.

  Mit 450 ml Benzol wird der   Über-    schuss Benzylglyoxal, mit 250 ml (10 Fraktionen) eines 95:5-Gemisches Benzol und Essigsäureäthylester ein   Gemisch der Isomeren des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo- 4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-    &alpha;-(phenylacetylmethylen)-essigsäure tert.-butylesters der Formel
EMI16.1     
 und mit einer weiteren Menge des gleichen Losungsmittelgemisches ein polares Material ausgewaschen.



   Das obige Isomerengemisch wird erneut an 60 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei in einem 99:1-Gemisch von Benzol und Essigsäure äthylester ausgewaschen wird. Man erhält im Vorlauf ein hauptsächlich aus Benzylglyoxal bestehendes Produkt, dann mit 125 ml eine hauptsächlich aus dem Isomeren A bestehende Fraktion I, mit 250 ml eines aus einem Gemisch der beiden Isomeren bestehende Fraktion II und mit 300 ml eine hauptsächlich aus dem Isomeren B bestehende Fraktion III.

  Die obigen drei Fraktionen werden aus Hexan umkristallisiert, wobei aus Fraktion I das Isomere A; F.   109-110 ;      [a]D20    =   -4520    + 1  (c = 1 in Chloroform);Dünnschichtchromato- gramm; Rf = 0,49 (Silikagel; im System Hexan:Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   R      max    297 my (e = 11 000) (in   Sithanol),    337   m    (in Kaliumhydroxyd/Äthanol) und 337   m,u    (beim Ansäuern einer basischen Lösung in Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 5,63 ,   5,83,    (Schulter),   5,85-5,95,u    und 6,29 ; und aus den Fraktionen II und III das Isomere   B;

  F. 157-1580; [CLJD20 = 3630 + 0,7  (c = 1 in Chlo-    roform); Dünnschichtchromatogramm:   Rf    = 0,42 (Sili kagel; im System Hexan:Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum;   #      max    294 mM   (e    = 19 300) (in Äthanol), 335   my      (KaliumhydroxydiAtha-    nol) und 335   m    (beim Ansäuern einer basischen Lösung in   Äthanol);      Lnfrarotabsorptionsspektrum    (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 5,63 ,   5,80,es    (Schulter),   5,8v5,96,u    und   6,34,u;    erhalten wird. Aus den Mutterlaugen können in gleicher Weise weitere Mengen der beiden Isomeren isoliert werden.



   Beispiel 19
Eine Lösung von 0,0162 g des Isomeren B des   cl-(2-Carbbtert,-butyloxy-3,3-dimethyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)    &alpha;-(phenylacetylmethylen)-essigsäure- tert.-butylesters in 10,6 ml Benzol wird in einem Gefäss aus Pyrexglas unter einer Stickstoffatmosphäre bei   Zimmertempera    tur mit Ultraviolettlicht bestrahlt. Nach 90 Minuten wird das Lösungsmittel abdestilliert; lt. Kernresonanzspektrum besteht der nicht-kristalline Rückstand aus einem etwa 42:58-Gemisch des Isomeren A und des Isomeren B des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-    7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)   cr- (phenylacetylmethylen)-essigsäure-    tert.-butylesters.



   Kristallines Isomeres B und Fraktionen, die mehrheitlich aus Isomerem B des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy , 3-    dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(phenylacetylmethylen)-    essigsäure-tert.-butylesters bestehen, können in gleicher Weise zu Isomerengemischen, enthaltend das Isomere A und das Isomere B des a-(2-Carbo-tert,-butyloxy-3,3dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-   6-bicyclo[3,2,0}heptyl)a-(phenylacetylmethylen)- essigs äure-tert.-butylesters    isomerisiert werden.

 

   Beispiel 20
Man behandelt 1 g   a-(2-Carboatert.-butyloxy-3,3-di-    methyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo C3,2,0] heptyl)-a-(triphenylphosphoranyliden)-    essigs äure-tert.-butylester unter Stickstoff mit 0,65 g Isopropylglyoxal (in Enolform) in 7 ml Toluol und lässt während 8 Tagen bei 900 stehen. Das Lösungsmittel und der   Überschuss    des Isopropylglyoxals werden unter vermindertem Druck bei 500 entfernt und der Rückstand wird an 50 g säuregewaschenem Silicagel chromatographiert; man wäscht mit einem 4:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester aus.

  Mit den ersten 150 ml wird das Isomere A (trans) des &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicydo[3,2,0)heptyl)- a-(isobutyriyl-methylen)-essigsäure   tert.-butylesters    der Formel  
EMI17.1     
 ausgewaschen, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester bei 133-134  schmilzt;

  Ultraviolettabsorptionsspektrum;   2    max 294 mR (in Äthanol);   Ä max    330   m,    (in Kalium   hydroxyd/Äthanol)    und   Ä    max 330   m    (in   Chlorwasser-    stoff/Äthanol);   Irfrarotabsorptionsspektrum    (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei   5,62,    5,80  (Schulter);   5,84-5,94,    und   6,26.   



   Das Isomere B (cis) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia   2,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0)heptyl)- a-(isobutyrylmethylen)-essigsäure    tert.-butylesters wird bei weiterem Auswaschen mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch erhalten und schmilzt nach Kristabillisieren aus einem Gemisch von Hexan und Essig säureäthylester bei   146-147 ;    Ultraviolettabsorptionsspektrum;   Ä    max   m,b    (in Äthanol);   Ä max    328   m,u    (in Kaliumhydroxyd/Äthanol)   und A    max 328   m,b    (in   C-hlorwas-      serstoff/Athanol);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):

   charakteristische Banden bei 5,60-5,66 ,   5,75jt    (Schulter), 5,85-5,95  und 6,31 .



   Beispiel 21
Ein Gemisch von 0,05 g &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-   oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3 ,2,0] heptyl)-    &alpha;-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure- tert.-butylester und 0,0355 g 4-Nitrobenzyl-glyoxal in 0,6 ml Toluol wird während 7 Stunden bei 80  erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf einer Dünnschicht-Silika   gelplatte    (20 x 20 x 0,15 cm) chromatographiert, wobei man mit einem 2:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester entwickelt.

  Man erhält zwei gelbe Banden, wobei die obere das Isomere A des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-    4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)- &alpha;[(4-nitro-phenylacetyl)-methylen]- essigsäure-tert.-butylesters der Formel
EMI17.2     
 mit Rf-Wert = 0,41; Ultraviolettabsorptionsspektrum:

  A max 288   m,u    (breit; in   Äthanol),    und   #    max 505   m,u    und 262   m,u    (Kaliumhydroxyd/Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlroid): charakteristische Banden bei   5,63,u,      5,83    (Schulter),   5,88-5,92u,    5,97  (Schulter), 6,28-6,33 ,6,59  und   7,45,u;    und die untere das Isomere B des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-    7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bacyclo[3,2,0]heptyl)- &alpha;-[(4-nitro-phenylacetyl)-methylen] - essigsäure-tert.-butylesters der Formel  
EMI18.1     
 als gelbe, glasähnliche Produkte ergibt.

  Das Isomere B kristallisiert aus Hexan, F.   1730;    Rf-Wert: 0,29; Ultraviolettabsorptionsspektrum in Äthanol;   Ä      max    293   m,ez    und in   Kaliumliydroxyd/Äthanoi:      Ä      max    335   m,    und 285   mjt;    Infrarotabsoprtionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,62 , 5,77  (Schulter),   5,83-5,92,u,    6,30-6.35 ,   6,59    und 7,45 .



   Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 4 Nitro-benzylglyoxal kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von etwa 4 g Diazomethan in 200 ml trockenem Äther wird unter Rühren tropfenweise mit 6 g 4-Nitrophenylacetyl-chlorid in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei man mittels Rühren und einem Eiswasserbad die Temperatur bei   0-5     hält.



  Nach etwa 30 Minuten ist die Zugabe beendet; das Reaktionsgemisch wird während weiteren 15 Minuten bei   0-5"    gerührt und dann in einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der feste Rückstand wird in einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther gelöst, die kleine Menge festen Materials   abfiltrierund    das Filtrat eingedampft. Man erhält so das 4-Nitrobenzyl-diazomethyl-keton, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Hexan bei   90-920    schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 4,78 ,   6,10,    6,26  und   7,45,u.   



   Eine Lösung von 3 g 4-Nitrobenzyl-diazomethylketon in   200 mol    eines 1:1-Gemisches von   Äther    und Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 4,22 g Triphenylphosphin in 100   ml    Äther versetzt. Nach etwa 5 Minuten   kristallisiert    das 1-(4-Nitrophenyl)-3-(triphenylphosphoranyliden- hydrazino)-aceton bei Zimmertemperatur aus; man filtriert und konzentriert die Mutterlauge, aus welcher eine weitere Menge des   envünschten    Produkts kristallisiert.

  Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von 50 ml Methylenchlorid und 250 ml Hexan kristallisiert, F.   160-i650;    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   Ä      max    320   nyc    und 270-275   m,    (Schulter); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 6,10  (Schulter), 6,14-6,20 ,   6,32,      6,67-6,74,u    und 7,45 .



   Eine Suspension von 0,467 g 1-(4-Nitrophenyl)-3-(tri phenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton in 3 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,21 g pulverförmigem Natriumnitrit und 1,2 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird auf   0-5"    abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 2 Minuten mit 2,2 ml 2-n. Salzsäure versetzt, wobei sich eine Emulsion bildet. Nach 60 Minuten bei   0-5     wird die wässrige Schicht abgetrennt und viermal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit je   10ml    gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und eingedampft; der Rückstand wird an 20 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.

  Mit 600 ml Benzol eluiert man das kristalline, enolisierte 4-Nitrobenzylglyoxal, F.   163-164 ;      Ultraviolettabsorptions-    spektrum   in Äthanol:      Ä      max    343   m,u,    in Kaliumhydro   xyd/ltthanol:    444   mbt,    und in   ChlorwasserstoEsäure/    Äthanol:   2      max    343   m;    in Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):

   charakteristische Banden bei 3,02 , 5,98,   6,06,      6,28,    6,60  und 7,47 ; und mit 350ml einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester des Hydrat des 4-Nitrobenzylglyoxals als nicht-kristallines,   simpartiges    Material; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,02,      5,98,      6,06,      6,28,    und   7,47Jtz.   



   Beispiel 22
Ein Gemisch von 0,872 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy3.3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-    bicyclo[3,2,0]-heptyl)-aXtriphenylphosphoranyliden)-    essigsäure-tert.-butylester und 0,611 g   4-Nitobe(nzyl-glyoxal-hyYlrat    in 10,5 g Toluol wird während 6 1/2 Stunden bei 800 erhitzt.



  Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird an 50 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit 1300 ml Benzol und 500 ml eines 98,5:1,5-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird das Isomere A des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6bicyclo[3,2,0]-heptyl)-a-[(4-nitrophenylacetyl)-methylen] -essigsäuretert.-butylesters, mit 200 ml eines 96:4 Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester ein Gemisch der beiden Isomeren A und B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl   7.oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclol3,2,0]-    heptyl) -a- [(4-nitro-phenylacetyl)methylen] -essigsäure-tert.-butylesters und mit weiteren 400ml des 96: 

  :4-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester das Isomere B des &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl 7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0]heptyl)-&alpha;-   [(4-mtro-phenylacetyl)-    methylen] -essigsäure-tert.-butylesters zusammen mit einer kleinen Menge des Isomeren A eluiert. Das Gemisch wird mittels Dünnschichtchroma  tographie (4   Silcagelplatten;    20 X 20 X 0,15cm) getrennt, wobei man mit einem 2:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester entwickelt; man erhält so eine weitere Menge des Isomeren A; Rf = 0,41; und des Isomeren B; Rf = 0,29. Letzteres wird mit dem nahezu reinen Isomeren B aus dem Chromatogramm vereinigt und aus Hexan kristallisiert, F. 1730.



   Beispiel 23
Ein Gemisch von 0,714 g &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo- 4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)- &alpha;-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure- tert.-butylesters und 0,67 g 4-Methoxybenzylglyoxal-hydrat in 8,6 ml Toluol wird während 3 1/2 Stunden bei 800 erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.

  Mit 500 ml Benzol wird der   Über-    schuss an 4-Methoxybenzyl-glyoxal in wasserfreier Form ausgewaschen, während man mit   800ml    eines 99:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester das beinahe reine Isomere A des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7    oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-   CL-      [(4-methoxy-phenylacetyl)-methylen]       essigsäure-tert.-butylesters    der Formel
EMI19.1     
 F.   105-107     nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan;

  Ultraviolettabsorptionsspektrum in   Äthanol:    A   max    298   m,u,    288   mjt    (Schulter) und 225   m,    (Schulter), und in Kalium   hydroxyd/Athanol:      X      max    340 m;

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Ban   den bei S,63u, 5,82  (Schulter), 5,87-5,97,  , 6,23    (Schulter), 6,28 ,   6,63    und   6,77;    mit weiteren 400 ml des 99:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester ein Gemisch der Isomeren A und B mit mit 300 ml eines 98:2-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester das Isomere B des &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-[(4-methoxy- phenylacetyl)-methylen] -essigsäuretert.-butylesters der Formel
EMI19.2     
 auswäscht; das aus der Gemischfraktion und der Reinfraktion des Isomeren B durch Umkristallisieren aus Hexan erhaltene reine Isomere B schmilzt bei   169-170 ;    Ultraviolettabsorptionsspektrum:

  A   max    289   mit    (breit) und 227   m,cz    (Schulter) (in Äthanol), und   A      max    343   m,ct    (in   Kaliumhydroxyd/Athanol);    Infrarotab sorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   5,59jt,    5,75  (Schulter),   5,80-5,93,u,      6,24y    (Schulter),   6,3Qt    und   6,60.   



   Aus den vereinigten Mutterlaugen können mittels präparativer Dünnschichtchromatographie und Entwik   keln    mit einem 2:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester weitere Mengen der beiden Isomeren A und B des  &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)- &alpha;-[(4-methoxy-phenylacetyl)-methylen]-  essigsäure-tert.-butylesters gewonnen werden.



   Das im obigen Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 4-Methoxybenzyl-glyoxal-hydrat kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 7,43 g 4-Methoxy-phenylacetylchlorid in 100 ml trockenem Äther wird tropfenweise zu einer auf   050    gekühlten Lösung von 6 g Diazomethan in 300 ml Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 30 Minuten gerührt, zuletzt ohne Kühlen. Der   Überschuss    an Diazomethan und Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 100 ml Äther gelöst und die kleine Menge wachsartigen Materials abfiiert.

  Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man das 4-Methoxy-benzyl-diazomethylketon; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei   4,79,u,    6,10 ,   6,22 (Schulter), 6,62 und 7,72-7,45, z; das ohne    Reinigung weiterverarbeitet wird.



   Eine Lösung von 7,52 4-Methoxybenzyl-diazomethylketon in 300 ml Äther wird mit 11,1 g Triphenylphosphin in 200 ml Äther versetzt. Das   Reaktionsge-    misch wird bei Zimmertemperatur gerührt, wobei sich nach einigen Minuten ein kristalliner Niederschlag bildet, der nach einer Stunde abfiltriert und mit kaltem Äther gewaschen wird. Man erhält so das 1-(4-Methoxy-phenyl)-3-(triphenylphosphor- anyliden-hydrazono)-aceton, das bei   111-112     schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   4,80      6,05    (Schulter),   6,14,      6,24u    (Schulter) und   6,63-6,70,u;    und ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.



   Eine Lösung von 1,82 g    l-(Metho:'yph enyl)-3-(tri phenylphosphoranyliden-hydrazono) -aceton    in 12 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,84 g pulverförmigem Natriumnitrit versetzt und das Gemisch mit 5 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene Suspension wird auf   0-5"    gekühlt, tropfenweise innerhalb von 7 Minuten mit 8,8 ml 2-n. Salzsäure behandelt und dann während weiteren 30 Minuten bei   0-5"    gehalten. Die wässrige Phase wird zweimal mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 40 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.

  Mit Benzol wird eine kleine Menge eines Nebenprodukts ausgewaschen und mit   1200ml    eines 95:5-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man das 4-Methoxybenzylglyoxal hauptsächlich in Form des Hydrats, des öligen Produkts; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,96,u,      5,79-5,84,    6,32  und 6,63m.

  Das was   serfreie    Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan bei   139-140 ;    Ultraabsorptionsspektrum in Äthanol oder   Chlorwasserstoffsäure/Äthanol;      Ä      max    333   m,    und in   Kaliumhydroxyd/Athanol:      2      max    367 m; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische   Banden bei 3,00,u, 5,97t, 6,09, h, 6,61,u und 7,15 z.   



   Beispiel 24
Eine Lösung von 0,8 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7   oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-    &alpha;-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure- tert.-butylester und 1,2 g des rohen 4-Chlorbenzyl-glyoxal-hydrats in 12 ml Toluol wird während 5 Stunden bei   80"    erhitzt.



  Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der sirupartige Rückstand in etwa 4 ml Benzol gelöst. Der entstandene kristalline Niederschlag, bestehend aus dem Enol des 4-Chlorbenzylglyoxals, wird abfiltriert und das Filtrat an einer Kolonne von 50 g säuregewaschenem Silikagel chro   matographlert.    Mit 500 ml Benzol wird eine weitere Menge 4-Chlorbenzyl-glyoxal eluiert und mit 200 ml Benzol und 800 ml eines 97: 

  :3-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester ein Gemisch des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-    7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0]-heptyl)a-   [(4-chlorphenylacetyl)-methylen)-    essigs äure-tert.-butylester-isomeren ausgewaschen, das an weiteren 50 g säuregewaschenem Silikagel mittels Benzol und Benzol, enthaltend 5   O/o    Essigsäureäthylester, chromatographiert und dann durch präparative Dünnschichtchromatographie (System Hexan: Essigsäureäthylester 2:1) aufgetrennt wird.

  Man erhält so das nicht-kristalline Isomere A (trans) des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3 ,3-dimethyl-7-    oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0] heptyl)   a- [(4-chlorphenylacetyl)-methylen] -    essigsäure-tert.-butylesters der Formel
EMI20.1     
  das im Ultraviolettabsorptionsspektrum folgende Banden zeigt:   2      max    300   m,xt    (in Äthanol); A max 342 mM (in   Kaliumhydroxyd/Athanol);    und   2    max 338   m,b    (bei Zugabe von Chlorwasserstoff zur vorhergehnden Probe);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchorid): charakteristische Banden bei   5,60,      5,75,    (Schulter),   5,80-5,92,u    (breit),   6,26,    und   6,70;    und das kristalline Isomere B (cis) des   a-(2-Carbo-tert.    -butyloxy-3 ,3-dimethyl7-oxo-4-2,6-diaza-6bicyclo[3,2,0]-heptyl)-&alpha;-[(4-Chlorphenyl- acetyl)-methylen] -essigsäuretert.-butylesters der Formel
EMI21.1     
 das nach Umkristallisieren aus Hexan bei   178-179     schmilzt; Ultraviolettabsorptionsspektrum:

  A max 295   my    (in Äthanol); A max   337,um    (in Kaliumhy   droxydlÄthanol);    und   A      max    337   m,b    (bei Zugabe von Chlorwasserstoff zur vorhergehden Probe); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59 ,   5,75    (Schulter),   5,78-5,94,u,      6,07    (Schulter),   6,31    und   6,70,.    Das Isomere A wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Das 4-Chlorbenzylglyoxal-hydrat kann wie folgt hergestellt zu werden:
Eine Lösung von 16,5 g 4-Chlorphenylacetyl-chlorid in 150 ml trockenem Äther wird tropfenweise unter kräftigem Rühren und unter Kühlen in einem Eis-Wasserbad zu etwa 11 g Diazomethan in 500 ml Äther gegeben. Nach 30-minütigem Reagierenlassen bei   5-10     werden das Diazomethan und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck   abdestilliert.    Das als gelblicher kristalliner Rückstand erhältliche 4-Chlorbenzyl-diazomethylketon; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 4,84 , 6,22 , 6,80  und   7,47,;    wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Eine Lösung von 17 g 4-Chlorbenzyl-diazomethylketon in 150   mi    Äther wird bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 23,5 g Triphenylphosphin in 300 ml Äther gegeben. Der gelbliche kristalline Niederschlag wird nach 20 Minuten abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther umkristallisiert;

   das so erhältliche   1 - (4-Chlorphenyl)-3-(triphenylphosphoranyliden-    hydrazono)-aceton schmilzt bei   130-131";    Ultraviolettabsorptionsspektrum:   Ä      max    320   m,u      (Äthanol);      Ä    max 320   mc4      (Kaliumhydroxyd-l2ithanol);    und   A    max 255-278   m,u    (breite Schulter) (in Chlorwasserstoff/Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   4,76,u,      6,03    (Schulter), 6,12 , 6,28  (Schulter) und   6,65-6,75,b.   



   Eine Suspension von 8 g 1-(4-Chlorphenyl) -3-triphenyl-phosphoranyliden-hydrazino)-aceton und 3,6 g Natriumnitrit in 51 ml Tetrahydrofuran und 22 ml Wasser wird unter Rühren und Kühlen in einem Eis-Wasserbad   (10-13 )    tropfenweise innerhalb von etwa 10 Minuten mit 37 ml 2-n. Salzsäure versetzt, wobei sich 2 Phasen bilden. Man rührt während 30 Minuten bei Zimmertemperatur, trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält einen sirupartigen Rückstand, der an 60 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert wird.

  Mit Benzol und einem 95:5-Gemisch von Benzol und Essigsäure äthylester wird das rohe 4-Chlorbenzylglyoxal-hydrat extrahiert; Ultraviolettabsorptionsspektrum:   A    max 222   m,b    (in Äthanol); A max 365   m,a    (in Kaliumhydroxyd/ Athanol); und   A    max 316   m,u    (in Chlorwasserstoff/Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische   Banden    bei 2,87-4,3  ,   5,77,      6,27,    und   6,72;    und ohne Reinigung weiterverarbeitet.

  Das wasserfreie 4-Chlorbenzylglyoxal in der Enolform schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid bei   144-147 ;    Ultraviolettabsorptionsspektrum A max 316   m,u    (in Athanol); A max 364   m    (in   Kaliunlliydroxxyd/Äthanol);    und   A    max   316      m,u    (in Chlorwasserstoff/Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,92u,      5,97,    6,07 ,   6,29    und   6,71.   

 

   Beispiel 25
Eine Lösung von 2,5 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-(triphenylphosphoranyliden)-   essigsäure-tert.-butylester    und 1,3 g Cyclohexylmethyl-glyoxal-hydrat in 50 ml Toluol wird während 4 Stunden auf   80"    erhitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der siruphaltige Rückstand wird mit Äther trituriert, das entstandene Triphenylphosphinoxyd abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an 120 g säuregewaschenem Silikagel chromatogra  phiert, wobei man mit einem   98:2-    und einem 9:1 Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester auswäscht.

  Man erhält so zuerst das Isomere A (trans) des &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6bicyclo [3,2,0]heptyl)-&alpha;-(cyclohexylacetyl- methylen)-essigsäure-tert,-butyesters der Formel
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 das mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Platten 20 X 20 X 0,25 cm; Silikagel; System Benzol: Aceton 98:2) gereinigt und in siruphaltiger Form erhalten wird;   [a1D2     = -451  1 1  (c = 0,87 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   Ä    max 297   m,cz    (in Äthanol);   A    max 334 m  (in Kaliumhydroxyd/Ätha- nol); und   #    max 334   m,b    (bei Zugabe von Chlorwasserstoff zur alkalischen Probe);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,45,u,    3,50 , 5,61 ,   5,78    (Schulter),   5,80-5,95,z,      6,07    (Schulter) und 6,28 .



   Das Isomere B (cis) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3, 3 -dimethyl-7-oxo-4-thia2,6-diaza-6bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-(cyclohexylacetyl- methylen)-essigsäure-tert.-butylesters der Formel
EMI22.2     
 wird als zweites Produkt eluiert und aus Hexan kristallisiert, F.   154-1550;    [a]D =   -2320    +   10    (c = 0,8 in ChIoroform);   Ultraviolettabsorptionsspektrum      A    max 288   m,u    (in Äthanol), A   max    333   m,    (in Kaliumhydro   xyd/Athanol)    und   Ä    max 333   m,u    (bei Zugabe von Chlorwasserstoff zur obigen alkalischen Probe);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,44 , 3,53 ,   5,60,      5,75    (Schulter),   5,80-5,93,a,      6,05    (Schulter) und 6,31 .



   Das als Ausgangsmaterial verwendete Cyclohexylmethylglyoxal-hydrat kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 19,8 g Cyclohexylacetylchlorid (Kp. 98-100 /23mm Hg) in 150 ml trockenem Äther wird unter Kühlen auf   0-5     in einem Eis-Wasserbad langsam zu einer kräftig gerührten Lösung von 11 g Diazomethan in 500 ml Äther gegeben. Der   Überschuss    des Diazomethans und der Äther werden unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhält als Rückstand das Cyclohexylmethyl-diazomethylketon; Infrarotspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,45 , 3,52 , 4,75  und 6,12 ; das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.



   Eine Lösung von 32 g Triphenylphosphin in 450 ml Äther wird unter Rühren auf einmal mit einer Lösung von 20 g   Cyclohexylmethylaiazomethylketon    in 100 ml Äther versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Das als öliger Rückstand erhältliche 1-Cyclohexyl-3-(triphenylphosphoran-   yliden-hydraz;ono)-aceton    kristallisiert in der Kälte aus Äther.

  F.   58-620;    Ultraviolettabsorptionsspektrum:   max    m  2,62-2,75   m,    und 223   m,ll    (in Äthanol und in   Kaliumhydroxyd/Äthanol),    und A max 257-275   nyl    und 230 m  (in Chlorwasserstoff/Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,43m    3,56,      4,67,u,    6,15  und   6,67.   



   Ein Gemisch von 15 g  1   Cyclohexyl-3-(triphenylphosphoranyliden-    hydrazono) -aceton und 7,37 g Natriumnitrit in 120 ml Tetrahydrofuran und 42 ml Wasser wird unter Rühren und Kühlen auf   10-13     (Eis-Wasserbad) langsam mit 77 ml 2-n. Salzsäure versetzt. Nach weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur wird die organische Lösung abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. der sirupartige Rückstand wird mit Äther behandelt, das entstandene Triphenylphosphinoxyd abfiltriert und das Filtrat eingedampft.

  Der Rückstand wird an einer säuregewaschenen Silikagelkolonne (120 g) chromatographiert, wobei man mit etwa 3000 ml eines 97:3- Gemisches von Hexan und Essigsäureäthylester das Cyclohexylmethyl-glyoxalhydrat als sirupartiges Produkt eluiert; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei   2,90-4,1,b    (breit);   3,47,u,      3,53,    und   5,80cm;    und ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Beispiel 26
Eine Lösung von 2,55 g des Gemisches der   Isomere    ren des   a (2-Carbbtert.-butyloxy-3,3-dimethyl- 7exo-$thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)- a-(carboxymethylen)-essigsaure-    tert.-butylesters in 80 ml eines 9:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird bis zur vollständigen Reduktion alle 15 Minuten mit 0,5 g Zinkstaub bei Zimmertemperatur und unter kräftigem Rühren versetzt. Nach einer Stunde kann nur noch eine kleine Menge Ausgangsmaterial festgestellt werden; die Zugabe von Zinkstaub wird unterbrochen und man rührt bei Zimmertemperatur während 2 Stunden weiter und versetzt dann mit   60ml    Wasser und 60 ml Methylenchlorid. Man filtriert durch Watte und extrahiert dann viermal mit je 100 ml Methylenchlorid.

  Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei 450 unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird wiederholt mit Benzol versetzt und dieses jeweils bis zur vollständigen Entfernung der Essigsäure abgedampft. Der rohe Rückstand wird durch säuregewaschenes Silicagel (Durchmesser: 4 cm; Höhe 10 cm) filtriert, wobei man mit einem 2:1 Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester eluiert; man erhält so das Gemisch der Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl 7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo   [3,2,0lheptyl)-    a-(carboxymethyl)-essigsäuretert.-butylesters der Formel
EMI23.1     
 das durch Kristallisieren aus Äther und Hexan weitgehend getrennt werden kann.

  Man erhält zuerst das Isomere A, das in etwas unreiner Form nach Umkristallisieren aus dem   Ather-Hexan-Gemisch    bei   169-171     schmilzt.



   Die erste Mutterlauge enthält vorwiegend das Isomere B, das wie folgt gereinigt werden kann: Eine Lösung von 0,1983 g des das Isomere B enthaltenden Mutterlaugerückstandes in 5 ml Methylenchlorid wird mit   2,26 mol    einer Lösung von 1,9836 g   Cyclohexyl-    amin in   100 mg    Äther versetzt und die Lösung einge dampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Aceton kristallisiert. Das so erhältliche kristalline Material und dasjenige der ersten Aufarbeitung der Mutterlauge werden in   5 mol    Methylenchlorid gelöst, mit 5 ml Wasser, enthaltend 0,5 ml 2-n. Schwefelsäure, geschüttelt und die wässrige Phase mit 10 ml Methylenchlorid zurückgewaschen.

  Die organischen Lösungen werden mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; man erhält so das reine Isomere B des   a-(2-CarboHtert.-butyloxy-3,3 Sdimethyl-    7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo [3,2, 0] heptyl)-a-(carboxymethyl)-    essigsäure tert.-butylesters, F.   116-1170;      [a]D20    =   -2520    +   1"    (c = 0,924 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm; Rf = 0,35-0,33 (System Toluol:Essigsäure:Wasser 5:4:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   5,68,u,      5,78gut    und   5,85-5,90,b.   



   Beispiel 27
Eine Lösung von 0,065 g des Isomerengemisches des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl    7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)- a-(carbäthoxxymelylen)-essigsäure-    2,2,2-trichloräthylesters in 2 ml eines 4:1-Gemisches von Hexan und Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur während einer Stunde in einer Kohlenmonoxyd-Stickstoffatmosphäre mit etwa 2 Moläquivalenten Kobalthydrocarbonyl in Hexan versetzt. Das Reduktionsmittel wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 0,39g Dikobaltoctacarbonyl in 10 ml trockenem Hexan wird unter einer Stickstoffatmosphäre mit 3 ml Dimethylformamid versetzt und während einer halben Stunde gerührt. Man erhält ein Zweiphasensystem, die obere Schicht ist farblos, die untere rot. Dann werden unter Kühlen in einem Eisbad   8 mol    eines 1:1-Gemisches von konzentrierter Salzsäure und 2-n. 

  Salzsäure zugegeben und das Gemisch während einer Stunde bei   0     gerührt. Die blaue Säureschicht wird abgezogen und die gelbe Hexanlösung dreimal mit 1 ml Wasser gewaschen. Die Hexanlösung enthält 1,47 mMol Kobalthydrocarbony] und wird in dieser Form verwendet.



   Das Reaktionsgemisch wird dann durch eine Kolonne   (Höhe:    7 cm, Durchmesser: 2 cm) Silicagel filtriert und mit Benzol (Kobaltderivate) und mit   20 mol    eines 3:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen. Aus letzterem Gemisch erhält man ein Rohprodukt, das wiederum an Silicagel chromatographiert und mit 49:1-, 19:1- und 4:1-Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert wird.

  Man erhält das Isomere A des  a-(2-Carbo-tert.-butyoxy-3,3dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo[3,2,0]heptyl)-a- (carbäthoxymethyl)-essigsäure -    2,2,2-trichloräthylesters der Formel
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 das nach Kristallisieren aus Pentan bei 900 schmilzt, und ein Gemisch des Isomeren B mit mit etwas Isomer rem A, sowie eine kleine Menge des 2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl   4-thia-2,6-diaza-bicyclo[3,2,0]heptan-7-ons.   



   Beispiel 28
Eine Hexanlösung von 1,47 mMol Kobalthydrocar bonyl wird mit 0,2 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6bicyclo   [3,2,0]heptyl)-a-(carbo-tert.-butyl-    oxy-methylen)-essigsäure-2,2,2trichloräthylester in   2ml    eines 4:1-Gemisches von Hexan und Methylenchlorid versetzt; das Reaktionsgemisch verfärbt sich dunkelbraun. Nach 30 Minuten bei Zimmertemperatur wird durch Silicagel filtriert.

  Die Kobaltverbindungen werden mit Benzol bis zur Farblosigkeit des Silicagels ausgewaschen, dann wird mit einem 9:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert, wobei man ein Gemisch der Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl   7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0)heptyl)-    a-(carbo-tert.-butyloxymethyl)essigsäure-2,2,2-trichloräthylesters der Formel
EMI24.2     
 und mit einem 3:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester das 2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3dimethyl-4-thia-2,6-diaza   bicyclo [3,2,0]heptan-7-on    eluiert.

  Durch Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan erhält man ein Gemisch der beiden Isomeren, F.   95-1050,    nach einer weiteren Kristallisation das Isomere A, F. 1080;   [a]D20    =   -2400     +   10    (c = 0,452 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   Ä    max = 230   m    (schwach); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   5,65,4,      5,70,      5,85u    und   5,90.   



   Beispiel 29
Ein Gemisch von 0,0414 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo[3,2,0]    -heptyl)-a-(carbo-tert.-butyloxy   methylen-essigsäure-2,2,2-trichlor-    äthylester in 4 ml Essigsäureäthylester wird in Gegenwart von   0,0524 g    eines   10 0/oigen    Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei   30     während 45 Minuten unter atmosphärischem Druck hydriert. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand durch Filtrieren durch 1,2 g säuregewaschenem Silicagel gereinigt.

  Apolares Material wird mit 15   mi    Benzol eluiert und der Hauptteil des Isomerengemisches des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo [3,2,0]heptyl)-a-(carbo-    tert.-butyloxy-methyl)-essigsäure2,2,2-trichloräthylesters mit 5 ml eines 9:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester, das nach Kristallisieren aus Pentan bei   90-960    schmilzt.



   Beispiel 30
Eine Lösung von 1,98 g Dikobalt-octacarbonyl in 25 ml Hexan wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit 6 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 30 Minuten bilden sich zwei Phasen, eine obere gelbe und eine untere rote. Das Gemisch wird auf   0     abgekühlt, unter Rühren mit 10 ml eines 1:1-Gemisches von 2-n. Salzsäure und konzentrierter Salzsäure versetzt und während einer Stunde bei etwa   0     gehalten.



  Die blaue Säureschicht wird abgezogen, das zurückbleibende Gemisch dreimal mit 5 ml Wasser gewaschen und dann mit etwas Natriumsulfat getrocknet.



   Eine Lösung von 1,039 g   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-    3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(carbo-tert.-butyloxy-    methylen)-essigsäure-2,2,2-trichlor äthylester in 3 ml Methylenchlorid und 4 ml n-Hexan wird in einer   Stickstoffatmosphäre    mit der nach dem obigen Verfahren hergestellten Kobalthydrocarbonyllösung versetzt und das Gemisch während 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann durch säuregewaschenes Silicagel filtriert.

  Die Kolonne (2 cm Durchmesser, Höhe: 25 cm) wird mit Benzol farblos gewaschen und dann das Gemisch der Isomeren des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-    7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(carbo   tert.-butyloxymethyl)-essigsäure-     2,2,2-trichloräthylesters mit einem 10:1-Gemisch von Benzol und Essigsäure äthylester eluiert. Durch wiederhoItes Kristallisieren aus Pentan erhält man das Isomere A, das bei   108-110     schmilzt; die Mutterlauge enthält in der Hauptsache ein 1:1-Gemisch der beiden Isomeren.

  Das Isomere A hat die folgende Konfiguration:
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Beispiel 31
Eine Lösung von 0,205 g   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazam6-bicyclo[3,2,0]heptyl)- a-(carbo-tert.-butyloxymethylen)-    essigsäure-2,2,2-trichloräthylester (Gemisch der beiden Isomeren) in 6 ml eines 4:1 Gemisches von Hexan und Methylenchlorid wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur mit 3 quivalenten Kobalthydrocarbonyl in 10 ml Hexan 3 Äquivalenten Kobalthydrocarbonyl in 10 ml Hexan versetzt, dann durch eine Kolonne von Silicagel (2 cm Durchmesser und 8 cm Länge) filtriert, wobei Kobaltverbindungen mit Benzol und Reduktionsprodukte mit einem 3:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen werden.

  Das Rohprodukt wird wiederum an Silicagel (Durchmesser der Kolonne: 1 cm; Höhe: 25 cm) filtriert, wobei man mit 100   ml-    Benzol vorwäscht, mit 150 ml eines 99:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester ein Isomeres des Ausgangsmaterials eluiert, mit 200 ml eines 49:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester das Isomere Bades   a-(2-Carbotert.-butyioxy-3,3-    dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo [3,2,0]heptyl)-a-(carbo- tert.-butyloxymethyl)-essigsäure-    2,2,2-trichloräthylesters, gefolgt vom Gemisch der beiden Isomeren und von reinem Isomeren B, und dann mit 80 ml eines 4:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester eine kleine Menge des   2-Carbo-tert -butyloxy-3,3-dimethyl-4-thia-      2,6-diaza-bicyclo[3,2,0]heptan-7-ons.   



  Das Isomere B hat die folgende Konfiguration:
EMI25.2     
 und schmilzt nach Kristallisieren aus Pentan bei   92-93 ;      [a]D20    =   1970 in      10    (c =   -197     in Chloroform); Ultraviolettabsoprtionsspektrum (in Äthanol): schwache Absorption bei 230-240   mc;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   5,65,      5,725,    und   5,85-5,951r.   



   Beispiel 32
Ein Gemisch von 0,035 g des Isomeren A des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo [3 ,2,0)heptyl)-a-(carbo-    tert.-butyloxymethyl)-essigsäure-2,2,2trichloräthylesters (Beispiel 30) und 2 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 25 Minuten bei   0     stehen gelassen, dann unter Hochvakuum eingedampft und mit 3 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumacetat versetzt.

 

  Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus einem Gemisch von   Ather    und Pentan und ergibt den   3 ,3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6diaza- 6-bicyclo[3,2,0]heptyl-a-(carbo-tert.- butyloxy-methyl)-essigsäure-2,2,2-    trichloräthylester der Formel
EMI25.3     
  der bei   136-138     schmilzt; [a]D 20 =   -112     +   2"    (c = 0,625 in Chloroform); Dünnschichtchromatographie (Silicagel):   Rf    = 0,25 in 3:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester;

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,12,      5m74,u,      5,84cm    und   7,34u.   



   Beispiel 33
Ein Gemisch von 0,75 g des Isomerengemisches des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diaza4-bicyclo[3,2,0]heptyl)-    a-(carboxymethylen)-essigsäure-tert.-butylesters in 20 ml eines 9:1-Gemisches von Essigsäure und Wasser wird innerhalb von 31/2 Stunden mit kleinen Mengen von total 4 g Zink bei Zimmertemperatur behandelt, dann mit   20 mm    Wasser versetzt und das Ge misch durch Watte filtriert. Man extrahiert dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man Essigsäurerückstände azeotrop zusammen mit Benzol unter vermindertem Druck entfern; letztere Operation wird fünfmal wiederholt.

  Der Rückstand wird durch eine Silicagelkolonne (1,8 cm Durchmesser; 5,5 cm Höhe) filtriert, wobei man mit einem 1:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester und zum Schluss mit Essigsäureäthylester eluiert.



  Man erhält so ein 1:1-Gemisch des Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo [3,2,0] heptyl)-a-(carboxymethyl)-    essigsäure-tert.-butylesters.



  Durch Kristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Hexan bei Zimmertemperatur erhält man das Isomere A, das nach   Umkristallisieen    aus Hexan   (0 )    bei   169-173     (Analysenpräparat:   172-173 )    schmilzt; [a]D20 =   -295"    + 10 6(c = 1,168 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,35 in einem 5:4:1-Gemisch von Toluoyl, Essigsäure und Wasser; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):   charakteristische Banden bei 5,68y, 5,72, z und 5,90.   



   Die Mutterlauge der obigen Kristallisation des Isomerengemisches wird konzentriert und bei Zimmertemperatur während 16 Stunden stehen gelassen, worauf man eine weitere Menge des Isomeren A erhält. Das Filtrat wird eingedampft und aus Hexan   (0 ;    7 Tage) umkristallisiert; man erhält so das Isomere B, F.



     116-1170;      [a]D20    =   -2520      +    10 (c = 0,924 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel):   Rf    = 0,35-0,33 in einem 5:4:1-Gemisch von Toluol, Essigsäure und Wasser; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   5,68,      5m78,    und   5,85-5,90 z.   



   Die Trennung von 0,583 g des Gemisches der Isomeren des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6 > bicyclo[3,2,0]heptyl]- a-(carboxymethyl)-essigsäure-tert.-butylesters    kann auch chromatographisch an säuregewaschenem Silicagel (Kolonne: 3 cm Durchmesser; und 35 cm Höhe) durchgeführt werden, wobei man 300 ml eines 40:1-, 300 ml eines 19:1-, 450 ml eines 9:1-, 300 ml eines 4:1-,   300ml    eines 3:1-,   300ml    eines 2:1- und 300 ml eines 1:1-Gemisches von Hexan und Essigsäureäthylester und   400 mull    Essigsäureäthylester als Eluierflüssigkeiten verwendet. Das Isomere A wird mit dem 3:1- und dem 2:1-Gemisch vor dem Isomeren B ausgewaschen und schmilzt nach Kristallisieren aus Hexan bei   172-1730.   



   Eine weitgehende Trennung der beiden Isomeren A und B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(carboxymethyl)essigsäure-tert.-butylesters kann z. B. auch durchgeführt werden, wenn man 0,1 g des   1: 1-Isomerengemisches    in 3 ml Methylenchlorid mit 1,16 ml einer 100 ml-Lösung von 1,9836 g Cyclohexylamin in Äther (1 Aquivalent) versetzt. Der Hauptteil des Isomeren A fällt als Gel aus und wird mit 2 ml Methylenchlorid und 1,2 ml Wasser, enthaltend 0,12 ml 2-n. wässrige Schwefelsäure, geschüttelt. Die organische Phase wird mit 2,5 ml Wasser und die wässrige Phase mit 2,5 ml Methylenchlorid gewaschen; die organischen Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; man erhält so ein 7:1-Gemisch der Isomeren A und B.



   Beispiel 34
Ein Gemisch von 0,027 g des Isomeren A des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl   7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)- (a-carboxymethyl) -essigsïäure-tert .-butylesters    und 1 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 30 Minuten bei   -10     gehalten, dann unter Hochvakuum bei   -10"    eingedampft und mit 10 ml Äther versetzt. Die Lösung wird einmal mit 4 ml und einmal mit 1 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, dann mit 4   ml    einer gesättigten Phosphatpufferlösung   pH5-6    versetzt und mit 3,75 ml 2-n.



  wässriger Schwefelsäure auf pH 6 gestellt. Man extrahiert zweimal mit je 10 ml   Äther,    wäscht die organische Phase einmal mit 2 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft. Man erhält so das nicht-kristalline Isomere A des   a-(3,3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6- diaza-6-bicyclo [3,2,0]heptyl)-a-    (carboxymethyl)-essigsäure-tert.-butylesters der Formel
EMI26.1     
 der im Dünnschichtchromatogramm (Silicagel) einen   Rt    = 0,31 im 5:5:1-Gemisch von Toluol, Essigsäure und Wasser aufweist.



   Beispiel 35
Ein Gemisch von 0,105 g des Isomeren B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7   oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0]heptyl)-a-      (carboxymethyl)-essigsäure-tert.-butylesters und 2,5 ml auf   -80    vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 35 Minuten bei   -10"    gehalten, dann unter Hochvakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird mit 40 ml eines 1:1-Gemisches von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Äther bei   0     versetzt; die Ätherphase wird mit 5 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 5 ml Wasser gewaschen, dann mit 3 ml einer konzentrierten Phosphatpufferlösung (pH 6) behandelt und mit 2-n. wässriger Schwefelsäure auf pH 5-6 gestellt, dann 3mal mit je 15 ml Äther extrahiert.

  Die vereinigten   Ätherlösungen    werden mit 5 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther, Methylenchlorid und Hexan das Isomere B des    cr-(3,3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6- diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl) < a- (carboxylmethyl)-essigsäure-tert.-butylesters,    F.   137-138 ;      [a]D20    =   -1070    + 10 (c = 0,7 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   5,70,      5,78,      7,30y    und   8,70.   



   Beispiel 36
Ein Gemisch von 0,025 g des Isomeren B des 3,3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza   6-bicyclo[3 ,2,0] heptyl)-a-(carboxymethyl)-    essigsäure-tert.-butylesters (Beispiel 24) und 1 ml Trifluoressigsäure wird während 18 Stunden bei   0     gehalten, dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 1   ml    Dioxan versetzt und mit einer   Ätherlösung    von Diazomethan bis zur Sättigung versetzt.

  Nach 3-minütiger Reaktionszeit wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand durch eine   Silicagelkolonne    (Durchmesser:   0,8 cm;    Höhe:   10 cm)      filtriert,    wobei man mit einem 2: 1-Gemisch von Hexan und   Essigsäureäthylester    eluiert; das als Rohprodukt erhaltene Isomere B des 3,3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza   6-bicyclo[3 ,2,0]heptyl)-a    (carbomethoxymethyl)-essigsäuretert. -butylesters der Formel
EMI27.1     
 schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther, Methylenchlorid und Hexan bei   1361370.   



   Beispiel 37
Eine Lösung von 0,1056 g des Isomeren A des   a-(2-Carbo-tert.butyloxy-3 ,3-dimethyl-7- ox4thia- 2, 6-diaza- 6-bicyclo[3 2, O]-heptyl)    a-(carbo-tert.-butyloxymethyl)-essigsäure2,2,2-trichloräthylesters in 1,6 ml eines 84:16-Gemisches (Gewichtsteile) von Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid wird nach   zweistündigem    Stehen bei Zimmertemperatur mit 12 ml Essigsäureanhydrid behandelt und nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur unter Hochvakuum ohne Erwärmen eingedampft. Der Rückstand wird viermal in einem Gemisch von Methylenchlorid und Benzol gelöst und jeweils zur Trockne genommen.

  Der Rückstand kristallisiert aus Chloroform und ergibt den   7a-Trifluoracetylamino-4, 8-dioxo-l-    aza-5-thia-2ss-bicyclo [4,2,0] octancarbonsäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel
EMI27.2     
 F.   175-176 ;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,07,      5,60,      5,69,x,      5,79,      5,94u    und   6,56.   



   Beispiel 38
Eine Lösung von 0,017 g 7a-Trifluoracetylamino-4,8dioxo-1-aza-5-thia-2ss   bicyclo(4,2,0]-octancarbonsäure-2,2,2-    trichloräthylester in   1 ml      90 0/oiger    wässriger Essigsäure wird innerhalb von 5 Minuten mit 0,17 g aktiviertem Zinkstaub behandelt. Nach 50 Minuten werden 10 ml Essigsäure äthylester zugegeben, das Gemisch filtriert und der Filterrückstand mit 10 ml Essigsäureäthylester gewaschen.

 

  Das organische Filtrat wird mit 4 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so die ölige 7a-Trifluoracetylamino-4,8dioxo-1-aza-5-thia-2ss   bicyclo[4,2,0]octancarbonsäure    der Formel
EMI27.3     
 die im Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid) charakteristische Banden bei   5,64,a,      5,83,      5,95        6,47,u,    7,12 ,   8,12,z,    8,60 ,   9,60    und 10,00  aufweisen.



   Diese Verbindung zeigt die in der Beschreibung angegebenen Wirkungen gegenüber gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen, insbeondere gegen Staph. aureus, Proteus vulgaris und Bacillus megatherium.



   Beispiel 39
Eine Lösung   von    0,05 g des Isomeren B des &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6bicyclo[3,2,0]heptyl)-a   (carbo-tert.-butyloxy-methyl) -essigsäure-    2,2,2-trichloräthylesters in 0,8 ml eines 84:16-Gemisches (Gewichtsteile) von Trifluoressigsäure und Trifluoressigsäureanhydrid wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit   2 mol    Essigsäureanhydrid versetzt. Nach einer Stunde (Zimmertemperatur) werden die flüchtigen Anteile ohne zu Erwärmen unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid und Benzol gelöst. Die Lösung wird zur Trockne genommen und dieser Vorgang dreimal wiederholt.

  Der Rückstand wird aus Chloroform kristallisiert, wobei man den 7a-N-Trifluoracetylamino-4,8-dioxo5-thia-1-azabicyclo [4,2,0] octan2ss-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester der Formel
EMI28.1     
 erhält. Die Mutterlauge wird an säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man eine weitere Menge des erwünschten Produktes mit einem 9:1 Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert und aus Chloroform umkristallisiert, F.   183-187 ;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,08,u,    5,61 ,   5,7l,      5,79,      5,94,u    und   6,56,u.   



   Beispiel 40
Eine Lösung von 0,1211 g des Isomeren A des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3- dimethyl-7-oxo-4-thia-3,6-diaza- 6-bicyclo [3,2,0]heptyl)-a-    (phenylacetylmethylen)-essigsäuretert.-butylesters in 1,2 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 21 Stunden bei   -20"    stehen gelassen, dann mit 9 ml Dioxan verdünnt. Das Gemisch, enthaltend die 7-Amino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) wird mit einer Lösung von   0,129 g      Phenyloxyacetyichlorid    in 1 ml Dioxxan versetzt. Nach 2 1/2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml Wasser behandelt und während einer weiteren Stunde stehen gelassen.

  Die flüchtigen Anteile werden durch Lyophilisieren unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand' an 9 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit einem 100:5-Gemisch von   Benzols    und Aceton wird Phenyloxyessigsäure und eine kleine Menge eines neutralen Materials und mit einem   2: 1--Gemisch    von Benzol und Aceton die   4-Renzyliden-7-N-phenyloxyacetyl-    amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-   2-en--2-carbonsäure    (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
EMI28.2     
 eluiert, die nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Benzol in Form von gelblichen Kristallen bei   191-193    (Zersetzung) schmilzt; Dünnschichtchromatogramm:   Rf.    0,36 (Silikagel); im System Toluol/Essigsäure/Wasser 5:4:1);

  Ultravuolettabsorp   tionsspektrum; in Äthanol, Ä max 349 m,u und 250265      mit    (Schulter); in   Kaliumhydroxyd/Athanol,      A    max 345   mu und 25s265 mu (Sohulter);    und in Chlorwasserstoff, A max 357   m    und 250-265   mz    (Schulter); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,90  (Schulter),   3,20-4,15,u,      5,621',      5,70,u    (Schulter), 5,82-5,95 , 6,00  (Schulter), 6,10-6,15  und   6,23-6,33,xl    (Inflektion).



   Beispiel 41
Eine Lösung von 0,5625 g des Isomeren A des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl7-oxo-4-thia-12,6-diaza-6bicyclo[3,2,0]heptyl)-a   (phenylacetylmethylen)-essigsäure-    tert.-butylesters in 4 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während  20 Stunden bei   -20"    und während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man verdünnt mit 30 ml trockenem Dioxan und versetzt das Gemisch, enthaltend die   7-Amino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-    1-azabicyclo-[4,2,0]   -oct-2-en-2-carbonsäure    (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure), mit einer Lösung von 0,5 g frisch destilliertem Phenylessigsäurechlorid in 5 ml Dioxan.

  Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit 2 ml Wasser versetzt; man lässt während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen, kühlt dann auf   -10"    ab und verdampft die flüchtigen Anteile unter Hochvakuum durch Lyophilisieren. Der Rückstand wird in 4 ml Benzol aufgenommen, worauf Kristallisation einsetzt.

  Das kristalline Material wird nach 24 Stunden abfiltriert und mit Benzol gewaschen; man erhält so die 4-Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo- 5-thia- 1-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
EMI29.1     
 die nach Umkristallisieren aus 90%igem wässrigem Äthanol bei   224-226     schmilzt; Dünnschichtchromatogramm; Rf 0,30 (Silikagel; im System Toluol/Essigsäure/Wasser 5:4:1);

  Ultraviolettabsorptionsspektrum: in   Methanol,      2      max    353   mjt    und 250-265   mtt    (Schulter); in   Kaliumhydroxyd/Sithanol,      2      max    347   mitt,    250-265   m,b    und 240   m,u    (Schulter); und in Chlorwasserstoff/   Äthanol, R max 358 m und 250- 265 mp;

  Infrarotab-    sorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei   3,00    (Schulter),   3,10-4,10,u,      5,65,    5,7  (Schulter), 5,80  (Schulter),   5,90-5,95ix,    6,00  (Schulter),   6,15,    6,24 (Schulter), 6,28  (Schulter),   6,55,      6,65    und 6,73  (Schulter).



   Die Mutterlauge wird an 10 g säuregewaschenem Silikgel chromatographiert; mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton wird Phenylessigsäure zusammen mit einem gelben neutralen Material und dann mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eine weitere Menge der -Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]-oct2-en-2-carbonsäure eluiert, die nach Zugabe von etwas Aceton kristallisiert, F.   223-2250.   



   Beispiel 42
Eine Lösung von 0,0917 g des Isomeren A des &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;- (phenylacetylmethylen)-essigsäuretert.-butylesters in 1 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 21 Stunden bei   -20"    stehen gelassen, dann mit   7 mol    Dioxan verdünnt. Das erhaltene Gemisch, enthaltend die   7A-mino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-1-    azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) wird mit 10 Tropfen Essigsäurechlorid   behnnflelt.    Das Reaktionsgemisch lässt man während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, entfernt das überschüssige Essigsäurechlorid unter vermindertem Druck (Ölpumpe) und versetzt mit 0,8 ml Wasser.

  Nach einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur werden die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck (Ölpumpe) verdampft und der Rückstand in 0,7 ml Benzol gelöst. Die   7-N-Acetyl-amino-4-benzyliden-8- oxo-5-thia-1 -azabicyclo [4,2,0]-    oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
EMI29.2     
 kristallisiert aus, F.   160-164 ,    Dünnschichtchromatogramm:   Rf    0,16 (Silikagel; im System Toluol/Essigsäure/Wasser 5:4:1);

  Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Äthanol, A max 354   m,    und 250-265   m,u    (Schulter); in   Athanol/Kaliumhydroxyd,      Ä    max 346   m,u,    250-265   m,4    und   240,u    (Schulter), und in Äthanol/Chlorwasserstoff,   #      max    357   m,    und 250-265   m,    (Schulter); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei   2,90    (Schulter),   3,15-4,20,u,      5,63-5,71,u,    5,75  (Schulter),   5,80-5,94u    (Inflektion), 6,00    (Schulter), 6,04-6,13  und   6,40-6,70,u    (Inflektion).

 

   Die Mutterlauge wird an 5 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert; man eluiert mit einem  4:1-Gemisch von Benzol und Aceton eine weitere Menge der erwünschten 7-N-Acetylamino-4-benzyliden-8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]- oct-en-2-en-3 -carbonsäure zusammen mit einem neutralen Produkt, das in den ersten Fraktionen angereichert ist.



   Beispiel 43
Eine in Eiswasser gekühlte Suspension von 0,0198 g 4-B enzyliden-7-N-phenylacetyl-amino8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0)oct2-en-2-carbonsäure in 1,5 ml Methanol wird portionenweise mit einem   Überschuss    einer 2 %igen Lösung von Diazomethan in Äther behandelt; die Stickstoffentwicklung setzt soòrt ein und das feste Material löst sich auf. Die Zugabe von Diazomethan wird eingestellt, sobald die gelbe Verfärbung während 2-3-Minuten bestehen bleibt. Die flüchtigen Anteile werden in einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch Zugabe von einigen Tropfen Methanol kristallisiert.

  Der so erhaltene 4-Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct- 2-en-2-carbonsäure-methylester (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
EMI30.1     
 schmilzt bei 193-195,5 ; [a]D20 =   -3250    + 10 (c = 1 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm:   Rt    = 0,22 (Silikagel; im System   Hexan:Essigsäureäthylester    2:1);

  Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   max    360   m,b    (e = 24 800) und 262   m      (e    =   8100);      Ä      362 362 m,u und 250 m,b (Schulter) (in Kaliumhydro-      xydlÄthanol);    und A max 362   m,t    und 250-265   m,t    (Schulter) (in   Chlorwasserstoff/Athanol);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristi    sche Banden bei 3,06J±, 5,62,  , 5,82,  , 5,95 , 6,00     (Schulter), 6,62  (Schulter) und   6,65-6,73,c.   



   Beispiel 44
Ein Gemisch von 0,1158 g    a-(2¯Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo- 4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-    a-(isobutyrylmethylen)-essigsäuretert.-butylester (Isomeres A) in 1 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 22 Stunden bei   -200    stehen gelassen.



  Man fügt 5 ml trockenes Dioxan zu und beahdelt das Gemisch, enthaltend die   7-Amino-4-isopropylident8-oxo-5-thia-il-    azabicyclo[,2,0]oct-en-2-en-2- carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) mit 0,123 g   Phenacetylchlorid.    Nach 3-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur werden 10 Tropfen Wasser zugegeben und nach einer weiteren Stunde die flüchtigen Anteile unter Hochvakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton eluiert man Phenylessigsäure und eine kleine Menge eines neutralen Produkts.

  Die 4-Isopropyliden-7-N-phenylacetyl-amino-   8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-    [4,2,0] .oct-2-en-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
EMI30.2     
 wird mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton ausgewaschen. Sie schmilzt nach Kristallisieren aus Benzol, enthaltend eine kleine Menge Aceton, bei   216-219 ;    Infrarotabsorptionsspektrum: in Äthanol,   2      326 326 m,; in KallumhydroxydlÄthanol, Ä max 317      nyl;    und in   Chlorwasserstoff/Athanol,      R    max 332   m,t;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid):

   charakteristische Banden bei   3,00    (Schulter),   3,15-4,35,u,    5,60 , 5,65  (Schulter),   5,90,t,      6,04,t,    6,25 ,   6,30,    (Schulter) und   6,45-6,55,lz.   



   Beispiel 45
Ein Gemisch von 0,128 g des Isomeren A des a-(2-Carbo-tert.-butyoxy-3,3-diemthyl7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6bicyclo[3,2,0]-heptyl)-&alpha;[(4-nitro- phenylacetyl) .methylen] -essigsäure-tert.-butylesters in 1 ml Trifluoressigsäure wird während 44 Stunden bei   200    stehen gelassen. Das orangefarbene Reaktionsgemisch, enthaltend die 7-Amino-4-(4-nitrobenzyliden)-8-oxo5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-en  2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure), wird dann mit 5 ml trockenem Dioxan verdünnt und mit einer Lösung von 0,155 g Phenylacetyl-chlorid in 2 ml Dioxan versezt. Nach dreistündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird mit 0,5 ml Wasser versetzt und nach weiteren 60 Minuten bei   Zinbmertemperatur    werden unter Ölpumpenvakuum die flüchtigen Anteile entfernt.

  Der Rückstand wird mit einigen Tropfen Methylenchlorid und Benzol versetzt; ein orange-gelber Niederschlag bildet sich, der abfiltriert und auf dem Filter mit einigen Tropfen Methylenchlorid gewaschen wird.Man erhält so die   4-(4.Nitro-benzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0] oct-    2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
EMI31.1     
 die nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Benzol bei   202-204     schmilzt;

  Ultravioletabsorptionsspektrum in Äthanol:   2    max 390 mM (schwach); in Kaliumhydroxyd/Äthanol:   Ä max    398   m,b    und etwa 275   mit    (schwach); und in Chlorwasserstoff/ Äthanol:   t    max 392   m,    und etwa 275   m,t4    (schwach); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,9-4,2   it    (breit), 5,60-5,65   it,      5,80-6,0,u,    6,05 , 6,25 ,   6,60,    und 7,45  .



   Beispiel 46
Eine Lösung von 0,023 g aus Kristallisationsmutterlauge gewonnener, roher 4-(4.Nitro-benzyliden)-7-N-phenylacetylamino-8-oxo-5-thia-1azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) in   1 mol    Methanol wird mit einem   Uberschuss    von Diazomethan in Äther behandelt und einige Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in einem Rotationsverdampfer eingedampft.



   Der Rückstand wird mittels Dünnschichtchromatographie (Silikagelplatte; 20 X 10 X 0,15   cm)    gereinigt, wobei man mit einem 2:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester und mit Essigsäureäthylester allein entwickelt. Die orangefarbene Bande wird mit Essigsäureäthylester extrahiert und man erhält so den 4- (4-Nitro-benzyliden)-7-N-phenylacetyl-   amino-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-    2-en-2-carbonsäure-methylester Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
EMI31.2     
 der nach längerem Stehen kristallisiert, F.   185-187     (mit Zersetzen);

  Ultraviolettabsorptionsspektrum in Äthanol:   Ä max    382   mit    und 278   mit    (Schulter), in Kaliumhydroxyd/Äthanol:   A    max 380   mit    und 278   mit    (Schulter), und in Chlorwasserstoff/Äthanol:   Ä    max 378   mit    und 278   mit    (Schulter); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,03 , 5,60m,   5,81,u,      5,95,m,      6,24-6,30y,      6,60-6,65,u,    6,7  (Schulter) und 7,46 .

 

   Beispiel 47
Eine Lösung von 0,12 g des Isomeren A des &alpha;-[(4-methoxy-phenylacetyl)-methylen]-   7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0]heptyl)-    a-   [(4-methoxy-phenyacetyl)-methylen]-    essigsäure-tert.-butylesters in 1 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 2 Stunden   bei-20     stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch, das die  7-Amino-4-(4-methoxybenzyliden)   8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0] oct-    2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) enthält, wird mit 5 ml Dioxan versetzt und mit einer Lösung von 0,154 g Phenylacetylchlorid in 2 ml trokkenem Dioxan behandelt. Nach 3 Stunden bei Zimmertemperatur werden 10 Tropfen Wasser zugegeben und die Lösung während einer weiteren Stunde stehen gelassen.

  Die flüchtigen Anteile werden dann unter Hochvakuum abgedampft und der ölige Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel (Säule) chromatographiert. Der   Überschuss    an Phenylessigsäure wird mit Benzol, enthaltend 5 % Aceton, zusammen mit einem gelbgefärbten Produkt ausgewaschen.

  Die 4-(4-Methoxybenzyliden)-7-N   phenylacetylamino-8-oxo5-thia-1-    azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cepahlosporansäure) der Formel
EMI32.1     
 wird mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eluiert und schmilzt nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Benzol als gelbes Produkt bei   201-203 ;    Ultraviolettabsorptionsspektrum in Äthanol;   max    366   lt    und 275   mit    (Schulter), in Kalium   hydroxydlÄthanol:    A max 356   mit    und 272   mit    (Schulter), und in Chlorwasserstoff/Äthanol:

  A max 372   mit    und 277   mit    (Schulter); Infrarotabsorptionsspektrum in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,95  (Schulter), 3,01-,4,40   it,    5,64-5,70   lt,    5,75   lt    (Inflektion),   6,04-6,10,u,    6,28  und 6,61 .



   Beispiel 48
Ein Gemisch von 0,0052 g   4-{4-Méthoxybenzyliden) -    7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der   7-Aminbcephalosporansäure)    in 2 ml Methanol wird mit 2 ml einer 2   obigen    ätherischen Diazomethanlösung versetzt. Man lässt 3 Minuten bei Zimmertemperatur stehen, dampft dann die flüchtigen Anteile ab und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Äther.

  Der so erhaltene 4-(4-Methoxybenzyliden)-7-N-phenylacetyl- amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0] oct-2-en-2-carbonsäure-methylester (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
EMI32.2     
 schmilzt bei   210-211 ;    Ultraviolettabsorptionsspektrum in Äthanol:   Ä max    378   mit    und 278   mp    (Schulter), in   Kaliumhydroxyd/Athanol:    A max 376   mit    und 278   mit    (Schulter), und in Chlorwasserstoff/ Äthanol: A max 374   mit;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,02 , 5,60 , 5,80 , 5,91 , 6,26 ,   6,60-6,65ia    und 7,12 .



   Beispiel 49
Man lässt eine Lösung von 0,232 g des Isomeren A des   a-(2-Carbo-tert,.-butyloxy-3,3 -methyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diazaa-    bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;- [(4-chlorphenylacetyl)-methylen]- essigsäure-tert.-butylesters  in 2 ml Trifluoressigsäure während 21 Stunden bei -20  stehen. Nach weiteren 20 Minuten bei Zimmertemperatur versetzt man mit 15 ml trockenem Dioxan und gibt 0,25 g frisch destilliertes Phenylacetyl-chlorid zum Gemisch, das die 7-Amino-4-(4-chlorbenzyliden)-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-en2-carbonsäure (Konfiguration der   7-Amrinotcephalosporansäure)    enthält. Die Reaktionslösung wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, dann mit 0,3 ml Wasser versetzt und während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen.

  Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck (Ölpumpe, Zimmertemperatur) entfernt und der Rückstand an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit 250 ml eines 100:5-Gemisches von Benzol und Aceton wird Phenylessigsäure und eine kleine Mnge eines neutralen Nebenprodukts ausgewaschen.

  Mit einem   2:1 -Gemisch    von Benzol und Aceton wird die 4-(4-Chlorbenzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino   8-oxo-5-thia-1-azabicydo[4,2,0] oct-2-    en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
EMI33.1     
 eluiert, die bei Zugabe von etwas Benzol und Essigsäureäthylester in Form von gelblichen Kristallen knstallisiert, F.   226-227";    Ultraviolettabsorptionsspek    trum: 2 max 359 my (in Äthanol); R max 351 zenit (in      Kaliumhydroxyd/Athanol)    und   i    max 362   mXt    (in Chlorwasserstoff/Äthanol);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei   2,85-4,30,    (breit),   3,02,      5,62,u,    5,88 ,   6,15,      6,26j < ,    6,55  und   6,70.   



   Beispiel 50
Eine Lösung von 0,3285 g des Isomeren A (trans) des   a-(2-Carbo4ert,    .butyloxy-3,3-dimethyl7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)- a-(cyclohexylacetyl-methylen)-essigsäuretert.-butylesters in 2,3 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 16 1/2 Stunden bei -20  stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch, enthaltend die 7-Amino-4-cyclohexylmethylen   8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4,2,0]oct-    2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure), wird mit 0,13 g Phenylacetylchlorid in 14 ml Dioxan versetzt und während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Nach einer weiteren Stunde wird mit 0,3 ml Wasser versetzt, die flüchtigen Anteile werden unter vermindertem Druck (Ölpumpe; Raumtemperatur) entfernt und   .der    Rückstand an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.

  Mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton werden Phenylessigsäure und eine kleine Menge Neutralstoffe entfernt, und mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eluiert man die 4-Cyclohexylmethylen-7-N-phenylacetylamino8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0] oct   2-en-2-carbonsäure    Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
EMI33.2     
 die nach Kristallisieren aus Benzol bei   120-121     schmilzt; Ultraviolettabsorptionsspektrum:   2    max 317   mit    (in Äthanol),   2      max    309   mit    (in Kaliumhydroxyd/ Äthanol) und   R      max    323   m,u    (in Chlorwasserstoff/Äthanol); 

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,96,    3,45 ,  3,53 ,   2,85-4,3,u    (breit),   5,61,      5,70-5,85,cz    (breit)m 5,94 ,   6,05,    (Schulter),   6,24    und   6,60-6,70,b.   



   Beispiel 51
Ein Gemisch von 0,4 g   cc-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-    dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;- (phenylacetylmethylen)-essigsäuretert.-butylester in 4 ml Trifluoressigsäure wird während 20 Stunden bei   -20"    stehen gelassen; die Trifluoressigsäure wird unter vermindertem Druck (Ölpumpe) entfernt und der orangefarbene Rückstand, enthaltend die   7-Amino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-    1-azabicyclo[4,2,0] oct-en-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) mit 4 ml einer auf   -15     gekühlten Lösung des gemischten Anhydrids der Cyanessigsäure und Trichloressigsäure in Methylenchlorid versetzt. (Das gemischte Anhydrid kann wie folgt erhalten werden:

  Ein Gemisch von 1,45 g Cyanessigsäure in 3 ml Methylenchlorid wird mit 1,1 ml Triäthylamin versetzt und die erhaltene, auf   -5     abgekühlte Lösung unter Rühren zu einer, auf   -15"    gehaltenen Lösung von 1,45 g Trichloracetylchlorid in 3 ml Methylenchlorid gegeben. Man erhält so eine Suspension, die bei   -15"    mit Methylenchlorid auf ein Volumen von 14 ml gebracht und in dieser Form verwendet wird). Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml einer Lösung von 0,3 ml Essigsäure und 1 ml Triäthylamin in 6 ml Methylenchlorid versetzt, während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit   30 mm    Essigsäureäthylester verdünnt.

  Man wäscht mit einer salzsäurehaltigen konzentrierten Natriumchloridlösung in Wasser (15   ml    der   Natriumchloridlösung    enthält 1,5   ml    1-n. Salzsäure) und mit konzentrierte wässriger   Natriumchloridlösung,    trocknet über   Natriqlmsulfat    und dampft unter   vermindertem    Druck ein. Der Rückstand wird mit etwa   1 ml    Essigsäureäthylester versetzt und vorsichtig mit   Ather    verdünnt und dann stehen gelassen.

  Man erhält so die   kristailline    4-Benzyliden-7-N-cyanacetylamino8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0] -oct   2-en-2-carbonsäure    (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
EMI34.1     
 Der Rückstand aus der Mutterlauge wird an 20 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton neutrale   Betsandteile,    Cyanessigsäure und Trichloressigsäure und mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eine weitere Menge des gewünschten Produkts eluiert, das nach Kristallisieren aus Essigsäureäthylester und Äther bei   225-227     (Zersetzen) schmilzt; Ultraviolettabsorptionsspektrum:

  :   s      max    353 m  und 240-265   m    (breite Schulter) (in   Methanol),      2    max 346   nyc    und 248   m    (Schulter) (in   Kaliumhydroxyd/Ätha-    nol) und   Ä    max 356   m,    und 247   m,lt    (schulter) (in Chlorwasserstoff/Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum): charakteristische Banden bei   2,90-4,20,m,      4,41,    5,60 ,   5,85-5,90,u,    5,98 , 6,22  und 6,45 .



   Beispiel 52
Eine Lösung von 0,023 g 4-Benzyliden-7-N-cyanacetyl   amino-8-oxo-5-thia-1-    azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) in etwa 2 ml Methanol wird mit einem grossen   Überschuss    einer 2   0/oigen    Lösung von Diazomethan in Äther behandelt. Nach zweiminütigem Stehen bei Zimmertemperatur werden der   Überschuss    des Diazomethans und die Lösungsmittel verdampft und der kristalline Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte gereinigt, wobei man ein 95:5 Gemisch von Chloroform und Methanol verwendet.



  Der   4-Benzyliden-7-N-cyanacetylamino-8-oxo-    5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäure-methylester (Konfiguration der   7-Aminocephalosporansäure)    der Formel
EMI34.2     
  wird in kristalliner Form erhatlen, F.   232-234 ;    Ultra   violettabsorptionsspektrum: 2 max 356 m, z und    247-265   nqu    (breite Schulter) (in Äthanol),   Ä      364 364 m, und 253 m,4 (in Kaliumhydro-      xyd/Athanol)    und   A    max 364   m    und 254   m,4    (beim Ansäuern der alkalischen Probe mit Chlorwasserstoff/Äthanol);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,1   it,      5,60-5,64,u,      5,80ist,      5,98ist,      6,20lot,      6,45etc    und   6,50    (Schulter).



   Beispiel 53
Ein Gemisch von 0,328 g   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-    2,6-diaza   6-bicyclo [3,2,0] heptyl)-a-(4-nitrophenylacetyl-    methylen)-essigsäure-tert.-butylester und 3 ml Trifluoressigsäure wird bei   -20"    während 44 Stunden stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wird unter vermindertem Druck (Ölpumpe) entfernt und der Rückstand enthaltend die 7-Amino-4-(4-nitrobenzyliden)-8-oxo5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-en 2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure), mit 3 ml einer Lösung des gemischten Anhydrids von Cyanessigsäure und Trichloressigsäure in Methylenchlorid (Herstellung siehe Beispiel 55), gefolgt von 1,5 ml einer Lösung von 0,3 ml Essigsäure und 1 ml Triäthylamin in 6 ml Methylenchlorid behandelt.

  Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gehalten, dann mit 15 ml Essigsäureäthylester verdünnt und mit salzsäurehaltiger konzentrierter wässriger Natriumchloridlösung (10 ml Natriumchloridlösung enthalten 1 ml 1-n. Salzsäure) und mit konzentrierter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.

  Mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton wird der   Über-    schuss an Cyanessigsäure und Trichloressigsäure und ein orangefarbener Neutralanteil und mit einem 2:1 Gemisch von Benzol und Aceton die amorphe gelborange   7-N-Cyanacetylamino-4-(4-Nitro-benzyliden)- 5-thia-1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-    en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
EMI35.1     
 eluiert;

  Ultraviolettabsorptionsspektrum:   Ä    max 388   mit    und 275   mit    (in Äthanol),   A m3x    453   mit    und 263   mit    (in   Kaliumhydroxyd/X2ithanol)    und   Ä    max 420   mit    und 263   mit    (nach Ansäuern der alkalischen Probe mit   Chlorwasserstoff/Athanol);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei   2,84,2ist,      5,60-5,65,u,      5,80-6,07,lt,    6,25 , 6,60  und 7,45 .



   Pharmakologisch wirksame Verbindungen des obigen Typs werden vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet, welche sie im Gemisch zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten und die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Geeignete Trägerstoffe, die sich gegenüber den Aktivstoffen inert verhalten, sind z. B. Wasser, Gelatine, Saccharide, wie Laktose, Glukose oder Sukrose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche Fette und Öle, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole oder andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. 

  Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/ oder Puffer enthalten. Ferner können sie andere, pharmakologisch verwendbare Substanzen aufweisen. Die pharmazeutischen Präparate können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Phosphoranylidenverbindungen der Formel EMI35.2 worin R, den organischen Rest eines Alkohols R-oH darstellt, R2 für einen Acylrest steht, R3 einen organischen Rest und R4 ein Wasserstoffatom darstellen, oder die beiden Gruppen R3 und R4 zusammen eine disubstituierte Methylengruppe bedeuten, und jede der Gruppen Ra, Rb und Re einen organischen Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines a-Hydroxy-2-oxo-1-azetidin-methan- carbonsäureesters der Formel EMI36.1 worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt,
    mit einer Phosphinverbindung der Formel EMI36.2 umsetzt und eine als Zwischenprodukt erhaltene Phos phoniumsalzvefbindung durch Behandeln mit einer schwachen Base unter Abspaltung der Elemente der Säure H-X in die entsprechende Phosphoranylidenverbindung umwandelt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formal IIa verwendet, worin X ein Halogenatom oder eine organische, wie eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe bedeutet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphinverbindungen der Formel IIb verwendet, worin die Reste Ra, Rb und RG für gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylreste, wie n-Butyl- oder Phenylgruppen, stehen.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei erhöhter Temperatur, z. B. bei einer Temperatur von 500 C bis 1500 C, gegebenenfalls in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren umwandelt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches eingesetzt werden.
    6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI36.3 worin Rl für einen Niederalkyl-, Halogen-niederalkyloder Phenyl-niederalkylrest steht, R2, einen Acylrest bedeutet, jeder der Reste R3 und R6 für einen Niederalkylrest steht und jede der Gruppen R'a, R'b und RTG einen Niederalkyl- oder Phenylrest bedeutet, herstellt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Unteranspruch 6 gezeigten Formel Ia, worin R1, für den tert.-Butyl- oder 2,2,2-Trichloräthylrest steht, R2, den Acylrest einer organischen Carbonsäure, welcher in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten der 6-Amino-penicillansäure oder der 7-Amino-cephalosporansäure vorkommt oder den Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie einen Carbo-niederalkoxy-, z. B. Carbo-tert.-butyloxyrest, bedeutet, jeder der Reste R5 und R5 für den Methylrest steht und jede der Gruppen R'a, R'b und R'G einen Niederalkyl- oder Phenylrest bedeutet, herstellt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man a-(Tri-R-phosphoranyliden)-a-(2-carbo- niederalkoxy-3 ,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- 6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-essigsäureniederalkylester, worin der Niederalkylrest der Estergruppierung gegebenenfalls, vorzugsweise in 2-Stellung, ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann und R für eine Niederalkyl- oder Phenylgruppe steht, herstellt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man a-(Tri-R-phorphoranyliden)-a-(2-carbo niederalkoxy-3 ,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6- diaza-6-bicyclo [3 ,2,0]heptyl)-essigsäure- niederalkylester, worin der Niederalkylrest der Estergruppierung für den tert.-Butyl- oder 2,2,2-Trichloräthylrest steht, während der Carbo-niederalkoxyrest in 2-Stellung vorzugsweise den Carbo-tert.-butyloxyrest bedeutet und R für eine Niederalkyl- oder Phenylgruppe steht, herstellt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo- 4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3 2,0] -heptyl)- a-(triphenyl-phopshoranyliden)- essigsäure-tert .-butylester herstellt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man &alpha;(2-carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)- a-(tri-n-butyl-phosphoranyliden)essigsäure-2,2,2-trichloräthylester herstellt.
    12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)- a-(triphenyl-phosphoranyliden)essigsäure-2,2,2-trichloräthylester herstellt.
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