CH537415A - Verfahren zur Herstellung von thiazabicyclischen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von thiazabicyclischen Verbindungen

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CH537415A
CH537415A CH1849968A CH1849968A CH537415A CH 537415 A CH537415 A CH 537415A CH 1849968 A CH1849968 A CH 1849968A CH 1849968 A CH1849968 A CH 1849968A CH 537415 A CH537415 A CH 537415A
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Karl Dr Heusler
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Ciba Geigy Ag
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/185Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing —CHO groups

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Description


  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von   7-Amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,Oloct-2-en-    2-carbonsäureverbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin R1 ein Wasserstoffatom oder den organischen Rest eines Alkohols darstellt und R einen, durch einen oder zwei gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste substituierten Methylenrest darstellt, sowie Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.



   Die Verbindungen der Formel I weisen die Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure auf.



   Die Gruppe R1 kann den organischen Rest irgendeines Alkohols, insbesondere aber einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.



   Ein die Methylengruppe R substituierender Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer, aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wobei ein solcher Kohlenwasserstoffrest auch bivalenter Natur sein und z. B. einen bivalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen kann.



   Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-, insbesondere ein Niederalkyl- oder Niederalkenyl-, sowie auch ein Niederalkinylrest, der z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.



  Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z. B. durch verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, Niederalkenyloxy-, Niederalkylendioxy-, gegebenenfalls substituierte Phenyloxyoder Phenylniederalkoxy-, Niederalkylmercapto- oder gegebenenfalls substituierte Phenylmercapto- oder Phenyl-niederalkylmercapto-, Niederalkoxycarbonyloxy- oder Niederalkanoyloxygruppen, sowie Halogenatome, ferner durch Nitrogruppen, gegebenenfalls substituierte Aminogruppen oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Carbo-niederalkoxy-, gegebenenfalls N-substituierte Carbamyl-, oder Cyangruppen, mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind z. B. mono-, bi- oder polycyclische Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppen, worin Cycloalkylreste z. B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthalten, während Cycloalkenylrest z. B. bis zu 12, wie 5-8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und der aliphatische Teil von cycloaliphatisch-aliphatischen Resten z. B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z. B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie z.

  B. die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen, oder dann wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.



   Ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist z. B. ein mono- oder bicyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere ein Phenyl-, sowie ein Biphenylyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls, z. B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.



   Ein araliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist ein gegebenenfalls substituierter, z. B. bis drei, gegebenenfalls substituierte, mono- oder bicyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufweisender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie einen Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenyl-, sowie Phenyl-niederalkinylrest dar, wobei solche Reste 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenenfalls, z. B. wie die oben genannten aliphatischen und cycloaliphatischen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können.



   Ein bivalenter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist in erster Linie ein Niederalkylen-, sowie ein Niederalkenylenrest, der z. B. bis zu 8, vorzugsweise 4 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, und, wenn erwünscht, z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, substituiert sein kann.



   Ein aliphatischer Kohlenwassertoffrest kann auch durch eine oder mehrere heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters substituiert sein.



   Der heterocyclische Teil eines heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Restes ist insbesondere ein monocyclischer, sowie bicyclischer oder polycyclischer aza-,   thia-,    oxa-, thiaza-, oxaza- oder diazacyclischer Rest aromatischen Charakters, der gegebenenfalls z. B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste mono-, di- oder polysubstituiert sein kann. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z. B. die für die entsprechenden cycloaliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.



   Eine durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest verätherte Hydroxygruppe ist z. B. eine Alkoxy-, sowie Alkenyloxy- oder Alkinyloxy-, insbesondere eine Niederalkoxy-, sowie Niederalkenyloxy- oder Niederalkinyloxygruppe, wobei die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-, insbesondere Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylreste dieser Gruppen wie die oben angegebenen aliphatischen Kohlenwasserstoffreste durch funktionelle Gruppen, wie verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Nitrogruppen, substituierte Aminogruppen oder funktionell abgewandelte Carboxygruppen, mono-, di- oder polysubstituiert sein können.



   Verätherte Hydroxylgruppen sind ferner gegebenenfalls substituierte Phenyloxy-, Phenyl-niederalkoxy- oder Phenylniederalkenyloxygruppen, wobei die Kohlenwasserstoffreste von in solcher Weise verätherten Hydroxygruppen wie oben angegeben durch Kohlenwasserstoff- oder funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein können.



   Ein Niederalkylrest ist z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert. Butyl-, sowie n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptylgruppe, während ein Niederalkenylrest z. B. eine Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl-, 2- oder 3-Methallyl- oder 3 Butenylgruppe, und ein Niederalkinylrest z. B. eine Propargyl- oder 2-Butinylgruppe sein kann.

 

   Gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere Niederalkylgruppen, welche u. a.



  auch cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste substituieren können, enthalten z. B. die obgenannten Substituenten und sind z. B. Halogen-niederalkylgruppen, wie mono-, di- oder polyhalogenierte Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl- oder 1- oder 2-Propylgruppen; Reste dieser Art, insbesondere 2-Halogen-niederalkylreste, wie 2,2,2-Trichloräthyl- oder 2-Jodäthylgruppen, repräsentieren in  erster Linie halogenierte Niederalkylreste R1, oder bilden den organischen Teil von entsprechenden 2-Halogen-niederalkoxygruppen R.



   Eine Cycloalkylgruppe ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-, sowie Adamantylgruppe und eine Cycloalkenyl- z. B. eine 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 3-Cycloheptenylgruppe. Ein Cycloalkyl-niederalkyl- oder -niederalkenylrest ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-methyl-, -1,1- oder -1,2-äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, -vinyl- oder -allylgruppe, während eine Cycloalkenyl-niederalkyl- oder -niederalkenylgruppe z. B.



  eine 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyloder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenyl-methyl-, -1,1- oder -1,2 äthyl-, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl-, vinyl- oder -allylgruppe darstellt.



   Ein Naphthylrest ist ein 1- oder 2-Naphthylrest, während eine Biphenylyl- in erster Linie eine 4-Biphenylylgruppe ist.



  Ein Phenyl-niederalkyl- oder Phenyl-niederalkenylrest ist z. B. ein Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl-, 1-, 2- oder 3 Phenylpropyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, 1- oder 2-Naphthylmethyl-, Styryl- oder Cinnamylrest.



   Ein Niederalkylen- oder   Niederalkenylenrest    wird z. B.



  durch eine 1,2-Äthylen-, 1,3-Propylen-, 2,2-Dimethyl-1,3propylen-, 1,4-Butylen-, 1- oder 2-Methyl-1,4-butylen-, 1,4 Dimethyl-1,4-butylen-, 1,5-Pentylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl
1,5-pentylen-, 1,6-Hexylen-, 2-Buten-1,4-ylen- oder 2- oder 3-Penten-1,5-ylengruppe dargestellt.



   Heterocyclische Reste aromatischen Charakters sind z. B.



  monocyclische monoaza-, monothia- oder monooxacyclische
Reste aromatischen Charakters, wie Pyridyl-, z. B. 2-, 3oder 4-Pyridylreste, Thienyl-, z. B. 2-Thienylreste, oder Furyl-, z. B. 2-Furylreste, oder bicyclische, monoazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Chinolinyl-, z. B.



  2-Chinolinyl- oder 4-Chinolinylreste, oder Isochinolinyl-, z. B. l-Isochinolinylreste, oder monocyclische thiaza- oder oxazacyclische Reste aromatischen Charakters, wie Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylreste. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclische Reste, wie die obgenannten, enthaltende Niederalkyl- oder Niederalkenylreste.



   Unter verätherten Hydroxygruppen sind in erster Linie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-, tert. Butyloxy-, n-Pentyloxy- oder tert.-Pentyloxygruppen, sowie substituierte Niederalkoxy-, wie Halogen-niederalkoxy-, insbesondere 2-Halogen-niederalkoxy-, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy- oder 2-Jodäthoxygruppen, ferner Niederalkenyloxy-, z. B.



  Vinyloxy- oder Allyloxygruppen, Niederalkylendioxy-, z. B.



  Methylen- oder Äthylendioxygruppen, Phenyloxygruppen, oder Phenyl-niederalkoxy-, z. B. Benzyloxy- oder 1- oder 2 Phenyläthoxygruppen, oder durch monocyclische, monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Gruppen aromatischen Charakters substituierte Niederalkoxy-, wie Pyridyl-niederalkoxy-, z. B. 2-Pyridylmethoxy-, Furyl-niederalkoxy-, z. B.



  Furfuryloxy-, oder   Thienyl-mederalkoxy-,    z. B. 2-Thenyloxygruppen, zu nennen.



   Unter den verätherten Mercaptogruppen sind Niederalkyl mercapto-, z. B. Methylmercapto- oder   Äthylmercaptogrup-    pen, Phenylmercaptogruppen oder Phenyl-niederalkylmercapto-, z. B. Benzylmercaptogruppen, zu verstehen.



   Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen-, z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, sowie Niederalkanoyloxy-, z. B. Acetyloxy- oder Propionyloxygruppen.



   Substituierte Aminogruppen sind mono- oder disubstituierte Aminogruppen, in welchen die Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste darstellen. Solche Aminogruppen sind insbesondere Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino-, z. B. Methylamino-,   Sithylamino-,    Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder, gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkylgruppen, substituierte Stickstoffatome unterbrochene Niederalkylenaminogruppen, wie Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiamorpholinooder 4-Methyl-piperazinogruppen.



   Ein Carbo-niederalkoxyrest ist z. B. eine Carbomethoxy-, Carbäthoxy-, Carbo-n-propyloxy-, Carbo-isopropyloxy-, Carbo-tert.-butyloxy- oder Carbo-tert.-pentyloxygruppe.



   Gegebenenfalls N-substituierte Carbamylgruppen sind z. B. N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamyl-, wie N-Methyl-, N-Äthyl-, N,N-Dimethyl- oder N,N-Diäthylcarbamylgruppen.



   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Gemischen von Isomeren oder als reine Isomere vorliegen.



   Die erfindungsgemässen Verbindungen können als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften verwendet werden. So können sie durch Acylieren in Verbindungen der Formel I übergeführt werden, in welchen R1 vorzugsweise für ein Wasserstoffatom steht, und in welchen die Aminogruppe durch einen Acyl-, insbesondere einen der in pharmakologisch aktiven N-Acylderivaten von 6-Amino-penicillansäuren oder 7-Amino-cephalosporansäuren vorkommenden Acylrest acyliert ist, gegen Mikroorganismen, insbesondere gegen gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus und Proteus Vulgaris, wirksam. In vitro-Versuche mit diesen Verbindungen zeigen z. B. Wachstumshemmwirkungen gegenüber den ob genannten Organismen in Verdünnungen bis zu 0,0001    !o.   



   Im Gegensatz zu den bekannten 7-Amino-cephalosporansäureverbindungen, die ebenfalls die 7-Amino-8-oxo-5-thia-1   azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure-Grundstruktur    aufweisen, kann in den vorliegenden Verbindungen eine Isomerisierung zu den entsprechenden   t3X4-Verbindungen    nicht stattfinden; bekanntlich ist diese Isomerisierung, die in der 7-Amino-cephalosporansäurereihe zu den strukturell stabileren   t3s4-Isomeren    führt, mit einem gänzlichen Verlust der pharmakologischen Aktivität verbunden.

 

   Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel
EMI2.1     
 mit der Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, worin R1' für ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthyl-, insbesondere tert.-Butyl-, sowie tert.   Pentylrest,    einen Halogen-niederalkyl-, in erster Linie einen 2-Halogen-niederalkyl-, wie 2,2,2-Trichloräthylrest, einen Cycloalkyl-, z. B. Adamantylrest, oder einen Phenyl-niederalkyl-, insbesondere Diphenylmethylrest, insbesondere einen leicht abspaltbaren Rest vom obigen Typ steht, und R' eine durch Niederalkyl-, insbesondere Methylreste, oder durch, gegebenenfalls Substituenten, z. B. die oben angegebenen, wie aliphatische Kohlenwasserstoffreste, z. B. Niederalkylgruppen, oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, z. B.

  Nie     deralkoxygruppen    oder Halogenatome, oder Nitrogruppen aufweisende Phenylreste subsituierte Methylengruppe darstellt, wobei diese nur einen (z. B. eine Phenylgruppe) oder bis zwei (z. B. Niederalkylgruppen) oder obgenannten Substituenten enthalten kann.



   Besonders wertvoll als pharmakologisch aktive Substanzen, sowie als Zwischenprodukte sind 7-Amino-8-oxo-4-me   thylen-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäuren    oder Niederalkylester davon, sowie Salze von solchen Verbindungen, in welchen die Methylengruppe in 4-Stellung durch einen oder zwei Niederalkyl-, insbesondere Methylreste, oder durch einen gegebenenfalls Niederalkyl-, Niederalkoxy-, oder Nitrogruppen oder Halogenatome enthaltenden Phenylrest substituiert ist, und der Niederalkylrest der Estergruppierung gegebenenfalls, vorzugsweise in 2-Stellung, ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann, und in erster Linie für den tert.-Butyl-, sowie den 2,2,2-Trichloräthylrest steht.



   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel
EMI3.1     
 worin R1 die oben gegebene Bedeutung hat, und R2 Wasserstoff oder einen unter den sauren Bedingungen der Reaktion abspaltbaren Acylrest Ac bedeutet, und worin R3 einen organischen Rest und   R4    ein Wasserstoffatom bedeuten, wenn R2 eine Acylgruppe Ac darstellt, oder worin Rs und R4 zusammen ein disubstituiertes Kohlenstoffatom bedeuten, wenn R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe Ac darstellt, und   Ro    für einen, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden, durch einen oder zwei gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste oder gegebenenfalls substituierte heterocyclisch-aliphatische Reste, worin eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakter hat,

   substituierten Methylrest   stellt,    unter sauren Bedingungen ringschliesst.



   Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung eine geeignete veresterte Carboxylgruppe -COOR1 freigesetzt oder eine freie Carboxylgruppe -COOR1 verestert und/ oder, wenn erwünscht, eine salzbildende Gruppen aufweisende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz übergeführt, und/ oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren getrennt werden.



   Im Ausgangsmaterial der Formel II steht R1 in erster Linie für ein Wasserstoffatom oder einen leicht abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols, z. B. einen reduktiv abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols, z. B. einen 2-Halogen   niederallyl-,    wie den 2,2,2-Trichloräthylrest, oder dann einen unter sauren Bedingungen abspaltbaren organischen Rest eines Alkohols, wie einen durch aliphatische oder aromatische, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste polysubstutuierten Methylrest, z. B. den Benzhydryl-, Trityl-, tert.-Butyl-, tert.-Pentyl- oder Adamantylrest.



   Ein leicht, z. B. unter sauren Bedingungen, abspaltbarer Acylrest Ac ist insbesondere z. B. der Carbo-tert.-butyloxy-, sowie Carbo-tert.-pentyloxy-, Carbo-vinyloxy-, Carbo-adamantyloxy- oder Carbo-furfuryloxyrest.



   Im Ausgangsmaterial der Formel II stellt ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest   R3    in erster Linie einen abspaltbaren, vorzugsweise in der Verknüpfungsstellung ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-, wie Niederalkenyl-, insbesondere 2-Propenylrest, oder einen durch einen Heterorest, z.   B.    durch eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, z. B. eine Niederalkoxy- oder Niederalkanoyloxygruppe oder ein Halogenatom substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest, sowie einen entsprechenden, vorzugsweise in der Verknüpfungsstellung ungesättigten oder durch einen Heterorest substituierten cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest dar.



   Substituenten eines disubstituierten Kohlenstoffatoms, das durch die beiden Reste Rs und R4 zusammen dargestellt wird, sind gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatisehe, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste. Die beiden Substituenten des disubstituierten Kohlenstoffatoms können auch zusammengenommen werden und z. B. einen gegebenenfalls substituierten   undloder    durch Heteroatome unterbrochenen bivalenten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen. Dabei stellen die beiden Reste Rs und R4 zusammen ein vorzugsweise durch Niederalkyl-, insbesondere Methylgruppen, disubstituiertes Kohlenstoffatom dar.



   Der obige Ringschluss wird durch Behandeln mit einer starken, vorzugsweise sauerstoffhaltigen anorganischen oder organischen Säure, z. B. organischen Carbon- oder Sulfonsäure, insbesondere mit einer starken, gegebenenfalls durch Heteroreste substituierten, vorzugsweise halogen-substituierten Niederalkancarbonsäure, wie einer a-Halogen-essigsäure oder   o-Halogen-propionsäure,    worin Halogen vorzugsweise Fluor, sowie Chlor bedeutet, in erster Linie Trifluoressigsäure, durchgeführt, wobei man in Abwesenheit oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Dioxan, oder eines Gemisches von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise unter Kühlen, z.

  B. bei Temperaturen von etwa - 300 C bis etwa   +    100 C, vorzugsweise bei etwa   -      250    C bis etwa   0     C, wenn notwendig in einer Inertgasatmosphäre arbeiten kann.



   In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung kann eine geeignet veresterte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise freigesetzt werden. So kann eine z. B. eine polysubstituierte Methylgruppe, wie die Benzhydryl-, tert.-Butyl-, tert.-Pentyl- oder Adamantylgruppe enthaltende, veresterte Carboxylgruppe durch Behandeln mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, freigesetzt werden. Dabei kann diese Reaktion gleichzeitig mit dem erfindungsgemässen, d. h. unter sauren Bedingungen, besonders in Gegenwart von Trifluoressigsäure, durchgeführten Ringschluss stattfinden. Ferner kann z. B. eine durch eine 2-Halogen-niederalkylgruppe, wie die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, veresterte Carboxylgruppe, reduktiv, z. B. durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff, erhalten z. 

  B. durch die Einwirkung von Metallen, Metallegierungen oder -amalgamen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Zink, Zinklegierungen, z. B. Zinkkupfer, oder Zinkamalgam im Gegenwart von Säuren, wie organischen Carbonsäuren, insbesondere Niederalkancarbonsäuren, z. B.



  Essigsäure, wie   900/obige    wässrige Essigsäure, oder Alkoholen, wie Niederalkanolen, gegebenenfalls in Gegenwart von Säuren, oder Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumamalgam oder Aluminiumamalgam, in Gegenwart von feuchtem Äther oder von Niederalkanolen, des weiteren mit reduzierenden Metallsalzen, wie Chrom-II-verbindungen, z. B. Chrom   II-chlorid oder Chrom-II-acetat, vorzugsweise in Gegenwart von wässrigen Medien, enthaltend mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Niederalkanole, Niederalkancarbonsäure oder Äther, z. B. Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykol-dimethyläther oder Diäthylenglykol-dimethyläther freigesetzt werden.



   Verbindungen mit freier Carboxylgruppe können in an sich bekannter Weise, z. B. in ihre Salze, wie z. B. Natriumoder Kalium-, Alkali- oder Erdalkalimetall-, z. B. Calciumoder Magnesium- oder Ammoniumsalze, übergeführt werden, z. B. mit Ammoniak oder Aminen oder aus diesen freigesetzt werden.



   Freie Carboxygruppen können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie einem Diazo-niederalkan, z. B. Diazomethan oder Diazo äthan, oder einem Phenyl-diazo-niederalkan, z. B. Phenyldiazomethan oder Diphenyldiazomethan, oder durch Umsetzen mit einer zur Veresterung geeigneten Hydroxyverbindung, wie z. B. einem Alkohol, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie von Carbonyldiimidazol, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes oder der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindung, besonders eines Alkohols, und einer starken organischen Säure oder einer starken organischen Sulfonsäure, verestert werden. Ferner können Säurehalogenide, insbesondere -chloride, sowie aktivierte Ester, wie z. B.

  Ester mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, oder mit Halogenameisensäureester gebildete gemischte Anhydride, durch Umsetzen mit Hydroxyverbindungen, wie Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in Ester übergeführt werden.



   Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder anderen Verfahren in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, z. B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Überführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln in die Antipoden getrennt werden, wobei man vorzugsweise das aktivere Antipode isoliert.



   Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.



   Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
EMI4.1     
 mit einem Glykoxylsäureester der Formel O=CH-COOR10 (IIIb), worin R1ss den organischen Rest eines Alkohols, insbesondere einen der obgenannten leicht abspaltbaren Reste bedeutet, oder einem Derivat, z. B. einem Hydrat davon, bei erhöhter Temperatur, in erster Linie bei etwa 500 C bis etwa 1500 C, und zwar in Abwesenheit eines Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes umsetzt, wobei man bei Verwendung des Hydrats entstehendes Wasser, wenn notwendig, durch Destillation, z. B. azeotrop, entfernen kann.



   In einer so erhältlichen Verbindung der Formel
EMI4.2     
 kann die Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Veresterungsmittel, z. B. einem Halogenierungsmittel, wie einem Thionylhalogenid, z.   B. -chlorid,    einem Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, oder einem Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphindibromid oder -jodid, oder einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z. B. Triäthylamin oder Diisopropyläthylamin, oder einer heterocyclischen Base vom Pyridin-Typ, z. B. Pyridin oder Collidin, in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, in erster Linie in ein Halogenatom, oder in eine organische Sulfonyloxygruppe übergeführt werden.



   Durch Umsetzen einer so erhältlichen Verbindung der Formel
EMI4.3     
 worin X die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, in erster Linie ein Halogen-, insbesondere ein Chlor- oder Brom-, sowie ein Jodatom, aber auch eine organische, in erster Linie eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxy-, z. B. eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylsulfonyloxy-, wie Methylsulfonyloxy-, Äthylsulfonyloxy- oder 2 Hydroxy-äthylsulfonyloxy-, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylsulfonyloxy-, z. B. 4-Methylphenylsulfonyloxy-, 4-Brom-phenylsulfonyloxy- oder 3-Nitro-phenylsulfonyloxygruppe, darstellt, mit einer Phosphinverbindung der Formel
EMI4.4     
 worin jede der Gruppen   Raf    Rb und   Re    für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, in erster Linie einen gegebenenfalls substituierten Niederalkyl- oder Phenyl-, z.

  B. n-Butyl- oder Phenylrest steht, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, erhält man, wenn notwendig, nach Abspalten der Elemente der Säure der Formel H-X, was z. B. durch Behandeln mit einer schwa  chen, insbesondere einer organischen Base, z. B. Diisopopyläthylamin oder Pyridin geschehen kann, aus einer als Zwischenprodukt erhältlichen Phosphoniumsalzverbindung ei ne Phosphoranylidenverbindung der Formel
EMI5.1     
 Beim Behandeln mit einer Verbindung der Formel
EMI5.2     
 oder einem reaktionsfähigen Derivat, insbesondere einem Hydrat davon, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B.



  bei etwa 500 C bis etwa 1500 C, erhält man aus Verbindun gen der Formel IVa das gewünschte Ausgangsmaterial der'
Formel II, wobei leicht abspaltbare Reste R   Ol    und/oder R 2 in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben angegeben, abgespalten werden können.



   Die in der Herstellung der Ausgangsstoffe verwendeten Zwischenprodukte der Formel   (lIla),    in welchen   R3    und R4 zusammen ein disubstituiertes Kohlenstoffatom darstellen, sind bekannt. Andere, in welchen R3 einen abspaltbaren organischen Rest und R4 ein Wasserstoffatom bedeu ten, können z. B. erhalten werden, wenn man in einer 6-N Acylamino-ss-penicillan-säureverbindung die Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine Isocyanatogruppe überführt, die so erhaltene Verbindung mit einem 2-Halogenniederalkanol, z.

  B.   2,2,2-Trichloräthanol    oder 2-Jodäthanol, behandelt, und in der auf diese Weise gebildeten 6-Acylamino-2-(N-carbo-2-halogen-niederalkoxy-amino)-3,3-dime   thyl-4-thial-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-7-on-verbindung    den Substituenten in 2-Stellung durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z. B. Zink in Gegenwart von   900/obiger    Essigsäure, spaltet. Man erhält so die entspre chende 6-Acylamino-2-hydroxy-3,3-dimethyl-4-thia-1-azabi    cyclo[3,2,0]heptan-7-on-verbindung,    die beim Behandeln mit einem Schwermetallacylat-Oxydytionsmittel, insbesondere einem Blei-IV-carboxylat, wie -niederalkanoat, z. B.

  Bleitetraacetat, üblicherweise unter Beleuchten, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, in eine 3-Acylamino-2-(2-acyloxy-2-propylmercapto)-1-formyl-azetidin-4-on-Verbindung umgewandelt werden kann. Durch Erhitzen kann, wenn erwünscht, die Acyloxygruppe zusammen mit Wasserstoff und unter Bildung der 2-Propenylmercaptogruppierung in Form der entsprechenden Säure abgespalten werden. Die an das Ringstickstoffatom gebundene Formylgruppe kann durch Behandeln mit einem geeigneten Entcarbonylierungsmittel, wie einem Tris-(tri-organisch substituierten phosphin)-rhodiumhalogenid, z. B. Tris-(triphenyl-phosphin)-rhodiumchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Benzol, oder unter Überführen in die Carbinolgruppe z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und Eisessig oder salzsaurem Tetrahydrofuran, entfernt werden.

  Wenn erwünscht, kann in einer nach dem obigen Verfahren erhältlichen Verbindung der 2 Acyloxy-2-propylrest durch Behandeln mit einem schwach basischen Mittel, wie einem Alkalimetallhydrogencarbonat oder Pyridin, in Gegenwat eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols, wie eines geeigneten Halogenids, durch einen anderen organischen Rest ersetzt werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 0,1211 g des Isomeren A des a-(2 Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(phenylacetylmethylen)-essigsäure-    tert.-butylesters in 1,2 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 21 Stunden   bei -200    stehen gelassen, dann mit 9 ml Dioxan verdünnt. Das Gemisch, enthaltend die 7-Amino   4-benzyliden-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-car-    bonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) wird mit einer Lösung von 0,129 g Phenyloxyacetylchlorid in 1 ml Dioxan versetzt. Nach   2112-stündigem    Stehen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml Wasser behandelt und während einer weiteren Stunde stehen gelassen.

  Die flüchtigen Anteile werden durch Lyophilisieren unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand an 9 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit einem 100:5 Gemisch von Benzol und Aceton wird Phenyloxyessigsäure und eine kleine Menge eines neutralen Materials und mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton die 4-Benzyliden7-N-phenyloxyacetylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
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 eluiert, die nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von
Aceton und Benzol in Form von gelblichen Kristallen bei    191-1930    (Zersetzung) schmilzt; Dünnschichtchromatogramm: 

  Rf 0,36 (Silikagel; im System Toluol/Essigsäure/ Wasser 5:4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Äthanol,   ?.ax    349   m,    und 250-265 m  (Schulter); in Kaliumhy   droxyd/Äthanol,      man    345   mp    und   250-265    m  (Schulter); und in   Chlorwasserstoff/Äthanol,      sIIlaY    357   m,u    und 250 bis 265   m1I'    (Schulter);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Kalium bromid): charakteristische Banden bei   2,90 !    (Schulter), 3.20-4.15  , 5,62  , 5,70  (Schulter), 5,82-5,95  , 6,00   (Schulter),   6,10-6,15      Xt    und   6,23-6,33      M    (Inflektion).  



   Beispiel 2
Eine Lösung von 0,5625 g des Isomeren A des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bi   cyclo[3,2,0]heptyl)-α-(phenylacetylmethylen)-essigsäure-tert.-    butylesters in 4 ml, auf -   200    vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 20 Stunden bei -20  und während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man verdünnt mit 30 ml trockenem Dioxan und versetzt das Gemisch, enthaltend die   7-Amino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-1-    azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7 Amino-cephalosporansäure), mit einer Lösung von 0,5 g frisch destilliertem Phenylessigsäurechlorid in 5 ml Dioxan.



  Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit 2 ml Wasser versetzt; man   Fässt    während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen, kühlt dann auf - 100 ab und verdampft die flüchtigen Anteile unter Hochvakuum durch Lyophilisieren. Der Rückstand wird in 4 ml Benzol aufgenommen, worauf Kristallisation einsetzt.

  Das kristalline Material wird nach 24 Stunden abfiltriert und mit Benzol gewaschen; man erhält so die 4   Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino-8 -oxo-5-tlda- 1-azabicy-    clo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Aminocephalosporansäure) der Formel
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 die nach Umkristallisieren aus 90%igem wässrigem Äthanol bie 224-226  schmilzt; Dünnschichtchromatogramm;

  Rf 0,30 (Silikagel; im System Toluol/Essigsäure/Wasser 5:4:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Äthanol,   Ämax    353   mjt    und 250-265   m,u      ,(Schulter);    in Kaliumhydroxyd/Äthanol,   #max   347 m  250-265 m  und 240 m  (Schulter); und in Chlorwasserstoff/Äthanol,   #max   358 m  und 250-265 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 3,00   (Schulter), 3,10-4,10  , 5,65  , 5,75   (Schulter), 5,80   (Schulter), 5,90-5,95  , 6,00   (Schulter), 6,15  , 6,24   (Schulter, 6,28   (Schulter), 6,55  , 6,65   und 6,73   (Schulter).



   Die Mutterlauge wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert; mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton wird Phenylessigsäure zusammen mit einem gelben neutralen Material und dann mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eine weitere Menge der 4-Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0] oct-2-en-2-carbonsäure eluiert, die nach Zugabe von etwas Aceton kristallisiert, F.   223-2250.   



   Beispiel 3
Eine Lösung von 0,0917 g des Isomeren A des a-(2 Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza   6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-phenylacetylmethylen)-essigsäure-    tert.-butylesters in 1 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 21 Stunden bei -20  stehen gelassen, dann mit 7 ml Dioxan verdünnt. Das erhaltene Gemisch, enthaltend die 7-Amino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2en-2-carbonsäure (Konfiguration der   7-Amino-cephalosporan    säure) wird mit 10 Tropfen Essigsäurechlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch lässt man während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, entfernt das überschüssige Essigsäurechlorid unter vermindertem Druck   l(Ölpumpe)    und versetzt mit 0,8 ml Wasser.

  Nach einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur werden die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck (Ölpumpe) verdampft und der Rückstand in 0,7 ml Benzol gelöst. Die 7-N-Acetyl-amino-4-benzyliden-8-oxo-5   thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure    (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
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 kristallisiert aus, F.   160-1640;    Dünnschichtchromagogramm: Rf 0,16 (Silikagel;   im System Toluol/Essigsäure/Wasser 5:4:1);    Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Äthanol,   #max   354 m  und 250-265   m,    (Schulter); in Äthanol/Kaliumhydroxyd,   #max 346   m , 250-265 m  und 240 m  (Schulter), und in Äthanol/Chlorwasserstoff,   #max   357 m  und 250-265 m  (Schulter);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristiche Banden bei 2,90 (Schulter), 3,15-4,20 m, 5,63-5,71   (Schulter), 5,80-5,94   (Infektion), 6,00   (Schulter), 6,04-6,13   und 6,40-6,70   (Infektion),
Die Mutterlauge wird an 5 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert; man eluiert mit einem 4:1-Gemisch von Benzol und Aceton eine weitere Menge der erwünschten 7 N-Acetylamino-4-benzyliden-8-oxo-5-tial-1-azabicyclo[4,2,0] oct-2-en-2-carbonsäure zusammen mit einem neutralen Produkt, das in den ersten Fraktionen angereichert ist.



   Beispiel 4
Eine in Eiswasser gekühlte Suspension von 0,0198 g 4 Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure in 1,5 ml Methanol wird portionenweise mit einem   Überschuss    einer 2%igen Lösung von   Diazomethan in Äther behandelt; die Stickstoffentwicklung setzt sofort ein und das feste Material löst sich auf. Die Zugabe von Diazomethan wird eingestellt, sobald die gelbe Ver- färbung während 2-3 Minuten bestehen bleibt. Die flüchtigen Anteile werden in einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch Zugabe von einigen Tropfen Methanol kristallisiert.

  Der so erhaltene 4-Benzyliden-7-Nphenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en2-carbonsäure-methylester (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
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 schmilzt bei 193-195,5 ;   [α]D20    = -325    #    1  (c = 1 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm:

  Rf 0,22 (Silikagel; im System Hexan/Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum; in Äthanol,   #max    360   m      (±    = 24800) und 262   m,u      (#    =8100; Schulter); in Kaliumhydroxyd/Äthanol,   man    3,62   m1t    und 250 m  (Schulter); und in Chlorwasserstoff/Äthanol,   # max    362 m  und 250-265 m  (Schulter); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,06  , 5,62  , 5,82  , 5,95  , 6,00   (Schulter), 6,24  , 6,30   Ec    (Schulter), 6,62   lt    (Schulter) und   6,65-6,73 t.   



   Beispiel 5
Ein Gemisch von 0,1158 g   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-      dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-(iso-    butyrylmethylen)-essigsäure-tert.-butylester (Isomeres A) in 1 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 22 Stunden bei -   200    stehen gelassen. Man fügt 5 ml trockenes Dioxan zu und behandelt das Gemisch, enthaltend die 7-Amino-4isopropyliden-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure), mit 0.123 g Phenylacetylchlorid. Nach 3stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur werden 10 Tropfen Wasser zugegeben und nach einer weiteren Stunde die flüchtigen Anteile unter Hochvakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.



  Mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton eluiert man Phenylessigsäure und eine kleine Menge eines neutralen Produkts. Die 4-Isopropyliden-7-N-phenylacetyl-amino-8oxo-5-thia-1-azabicyclo-[4,2,0]oct-2-en-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
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 wird mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton ausgewaschen.

  Sie schmilzt nach Kristallisieren aus Benzol, enthaltend eine kleine Menge Aceton, bei 216-219 ; Infrarotabsorptionsspektrum: in Äthanol,   #max    326   m1t;    in Kaliumhydroxyd/Äthanol,   ilSmaX    317 m  und in Chlorwasserstoff/ Äthanol,   #max    332   mu;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei   3,00 lt    (Schulter), 3,15-4,35  , 5,60   lt,    5,65   (Schulter), 5,90   lt,      6,04 lt,    6,25   lt    6,30   (Schulter) und 6,45-6,55  .



   Beispiel 6
Ein Gemisch von 0,128 g des Isomeren A des a-(2-Carbotert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo    [3,2,0]heptyl)-α-[(4-nitro-phenylacetyl)-methylen]-essigsäure-    tert.-butylesters in 1 ml Trifluoressigsäure wird während 44 Stunden bei -   200    stehen gelassen. Das orangefarbene Reaktionsgemisch, enthaltend die 7-Amino-4-(4-nitrobenzyliden)   8-oxo-5-thia-1-azabicyclo    [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure), wird dann mit 5 ml trockenem Dioxan verdünnt und mit einer Lösung von 0,155 g Phenylacetyl-chlorid in 2 ml Dioxan versetzt.

 

  Nach dreistündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird mit 9,5 ml Wasser versetzt und, nach weiteren 60 Minuten bei Zimmertemperatur, werden unter   Ölpumpenvakuum    die flüchtigen Anteile entfernt. Der Rückstand wird mit einigen Tropfen Methylenchlorid und Benzol versetzt; ein orangegelber Niederschlag bildet sich, der abfiltriert und auf dem Filter mit einigen Tropfen Methylenchlorid gewaschen wird.



  Man erhält so die 4-(4-Nitro-benzyliden)-7-N-phenylacetyl    am.no-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure     (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel  
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 die nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Benzol bei 202-204  schmilzt; Ultraviolettabsorptionsspektrum in Äthanol;   man    390   m    und 273   mlt    (schwach), in Kaliumhydroxid/Äthanol;   Ämax    398   m    und 275   mlt    (schwach), und in   Chlorwasserstoffsäure/Äthanol:      man    392 m  und etwa 275   mlt    (schwach);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,9-4,2   lt    (breit), 5,60-5,65  , 5,80-6,0  , 6,05  , 6,25  , 6,60   und 7,45  
Beispiel 7
Eine Lösung von 0,023 g aus Kristallisationsmutterlauge gewonnener, roher   4- (4-Nitro-benzyliden) -7-N-phenylace-    tyl-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) in 1 ml Methanol wird mit einem   Überschuss    von Diazomethan in Äther behandelt und einige Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann in einem Rotationsverdampfer eingedampft.



   Der Rückstand wird mittels Dünnschichtchromatographie (Silikagelplatte; 20 x10 X 0,15 cm) gereinigt, wobei man mit einem 2:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester und mit Essigsäureäthylester allein entwickelt. Die orangefarbene Bande wird mit Essigsäureäthylester extrahiert und man erhält so den 4-(4-Nitro-benzyliden)-7-N-phenylacetylamino- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure-me thylester (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
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 der nach längerem Stehen kristallisiert, F. 185-187  (mit Zersetzen);

  Ultraviolettabsorptionsspektrum in Äthanol:   #max    382   mlt    und 278   mlt    (Schulter), in Kaliumhydroxyd/Ätha- nol:   #max   380   mlu    und 278   m,ez    (Schulter), und in Chlorwasserstoffsäure/Äthanol;   Man    378   mlt    und 278   mlt    (Schulter); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):

   charakteristische Banden bei 3,03  , 5,60  , 5,81  , 5,95  , 6,24 bis 6,30  , 6,60-6,65  , 6,70   (Schulter) und 7,46  
Beispiel 8
Eine Lösung von 0,12 g des Isomeren A des a-(2-Carbo   tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo-      [3 ,2,0]heptyl)-a- [(4-methoxy-phenylacetyl)-methylen]-essig-    säure-tert.-butylesters in 1 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 2 Stunden bei -   200    stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch, das die   7-Amino-4(4-methoxybenzyliden)-    8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) enthält, wird mit 5 ml Dioxan versetzt und mit einer Lösung von 0,154 g Phenylacetylchlorid in 2 ml trockenem Dioxan behandelt.



  Nach 3 Stunden bei Zimmertemperatur werden 10 Tropfen Wasser zugegeben und die Lösung während einer weiteren Stunde stehen gelassen. Die flüchtigen Anteile werden dann unter Hochvakuum abgedampft und der ölige Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel (Säule) chromatographiert. Der Überschüss an Phenylessigsäure wird mit Benzol, enthaltend 5 % Aceton, zusammen mit einem gelbgefärbten Produkt ausgewaschen.

  Die 4-(4-Methoxybenzyliden)-7 N-phenylacetylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2 en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosphoransäure) der Formel  wird mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eluiert und   schmilzt    nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Benzol als gelbes Produkt bei 201-203 ; Ultraviolettabsorptionsspektrum in Äthanol:   #max    366   und 275 m  (Schulter), in Kaliumhydroxyd/Äthanol:   #max   356 m  und 272   m,st    (Schulter), und in   Chlorwasserstoffsäure/Äthanol:      #max   372 m  und 277 m  (Schulter);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid); charakteristische Banden bei 2,95   (Schulter), 30,1-4,40  , 5,64-5,70  , (Inflektion), 6,04-6,10   lt,    6,28   lt    und 6,61   lt   
Beispiel 9
Ein Gemisch von 0,0052 g 4-(4-Methoxybenzyliden)-7-N   phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia- I-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-    2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) in 2 ml Methanol wird mit 2 ml einer 2%igen ätherischen Diazomethanlösung versetzt. Man lässt 3 Minuten bei Zimmertemperatur stehen, dampft dann die flüchtigen Anteile ab und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Äther.

  Der so erhaltene 4-(4   Methoxybenzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-1-    azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure-methylester (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) der Formel
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 schmilzt bei 210-211 ; Ultraviolettabsorptionsspektrum in Äthanol:   man    378   mlt    und 278   m1t    (Schulter), in Kaliumhydroxyd/Äthanol:   Man    376   m1t    und 278   m1t    (Schulter), und in   Chlorwasserstoffsäure/Äthanol:      #max    374   m1t;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):

   charakteristische Banden bei 30,2  , 5,60   Xt,    5,80   lt,    5,91   ,    6,26   /t,      6,60-6,65      lt    und 7,12   lt.   



   Beispiel 10
Man lässt eine Lösung von 0,232 g des Isomeren A des   a-    (2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza   6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-α-[(4-chlorphenylacetyl)-methylen)-es-    sigsäure-tert.-butylesters in 2 ml Trifluoressigsäure während 21 Stunden bei -   200    stehen. Nach weiteren 20 Minuten bei Zimmertemperatur versetzt man mit 15 ml trockenem Dioxan und gibt 0,25 g frisch destilliertes Phenylacetyl-chlorid zum Gemisch, das die 7-Amino-4-(4-chlorbenzyliden)-8-oxo5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-Amino-2-(4   chlorbenzyliden)-# -cephem-4-carbonsäure   enthält.

  Die Reaktionslösung wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, dann mit 0,3 ml Wasser versetzt und während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck (Ölpumpe, Zimmertemperatur) entfernt und der Rückstand an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit 250 ml eines 100:5-Gemisches von Benzol und Aceton wird Phenylessigsäure und eine kleine Menge eines neutralen Nebenprodukts ausgewaschen.

  Mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton wird die 4-(4-Chlorbenzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder   2-(4-Chlorbenzyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-# -ce-    phem-4-carbonsäure der Formel eluiert, die bei Zugabe
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<tb>  <SEP> cloolf
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<tb> e <SEP> von <SEP> etwas <SEP> Benzol <SEP> und <SEP> Essäureäthyl- <SEP> Beispiel <SEP> 11
<tb>  ester in Form von gelblichen Kristallen kristallisiert, F. 226 bis   2270;    Ultraviolettabsorptionsspektrum: 

  :   AmaX    359   m,u    (in Äthanol);   AmaX    351   mlt    (in   Kaliumhydroxyd/Athanol)    und   #max   362   mlt    (in Chlorwasserstoff/Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,85-4,30   (breit), 3,02  , 5,62  , 5,88  , 6,15  , 6,26  , 6,55   und 6,70  .



   Eine Lösung von 0,3285 g des Isomeren A (trans) des a   (2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6- bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-(cyclohexylacetyl-methylen)-esssigsäu-    re-tert.-butylesters in 2,3 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während   16t12    Stunden bei -20  stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch, enthaltend die 7-Amino-4-cyclohexylme  thylen-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7   Amino-2-cyclohexylmethylen-t8-cephem-4-carbonsäure,    wird mit 0,13 g Phenylacetylchlorid in 14   mi    Dioxan versetzt und während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten.



  Nach einer weiteren Stunde wird mit 0,3 ml Wasser versetzt, die flüchtigen Anteile werden unter vermindertem Druck (Ölpumpe; Raumtemperatur) entfernt und der Rückstand an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.



  Mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton werden Phenylessigsäure und eine kleine Menge Neutralstoffe entfernt, und mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eluiert man die 4-Cyclohexylmethylen-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 2-Cy   cloheXylmethylen-7-N-phenylacetylamino-t3-cephem-4-car-    bonsäure der Formel
EMI10.1     
 die nach Kristallisieren aus Benzol bei   120121     schmilzt;   Ultraviolettabsorptionsspektrum:      Ämax    317   mlt    (in Äthanol),   Ämax    309 m  (in   Kaliumhydroxyd/Äthanol)    und   AmaX    323   m,    (in Chlorwasserstoff/Äthanol);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,96 lt'      3,45 lt'    3,53   lt'    2,85-4,3   (breit),   5,61 lt'      5,70-5,85 lt    (breit), 5,94     lt'      6,05   lt (Schulter), 6,24   und   6,60-6,70    lt
Beispiel 12
Ein Gemisch von 0,4 g   &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-di-      methyl-7-oxo-4-thia-2a6-diaza-6-bicyclo[3v20]heptyl)-a-(phe-    nylacetylmetyhlen)-essigsäure-tert.-butylester in 4 ml Trifluoressigsäure wird während 20 Stunden   bei 200    stehen gelassen;

   die   Trifluoressigsäure    wird unter vermindertem Druck (Ölpumpe) entfernt und der orangefarbene Rückstand, enthaltend die 7-Amino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo   [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure    (Konfiguration der 7-Aminocephalosporansäure) oder   7-Amino-2-benzyliden-# -cephem-    4-carbonsäure, mit 4 ml einer   auf - 150    gekühlten Lösung des gemischten Anhydrids der Cyanessigsäure und Trichloressigsäure in Methylenchlorid versetzt. (Das gemischte Anhydrid kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 1,45 g Cyanessigsäure in 3 ml Methylenchlorid wird mit 1,1 ml Triäthylamin versetzt und die erhaltene, auf -5  abgekühlte Lösung unter Rühren zu einer,   auf - 150    gehaltenen Lösung von 1,45 g Trichloracetylchlorid in 3 ml Methylenchlorid gegeben.

  Man erhält so eine Suspension, die bei   - 150    mit Methylenchlorid auf ein Volumen von 14 ml gebracht und in dieser Form verwendet wird.) Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml einer Lösung von 0,3 ml Essigsäure und 1 ml Triäthylamin in 6 ml Methylenchlorid versetzt, während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 30 ml Essigsäureäthylester verdünnt. Man wäscht mit einer salzsäurehaltigen konzentrierten Natriumchloridlösung in Wasser (15 ml der Natriumchloridlösung enthält 1,5 ml 1-n. Salzsäure) und mit konzentrierter wässriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit etwa 1 ml Essigsäureäthylester versetzt und vorsichtig mit Äther verdünnt und dann stehen gelassen.

  Man erhält so die kristalline 4-Benzyliden-7-N-cyanacetylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 2-Benzyliden-7-N-cyanacetyl   amino-# -cephem-4-carbonsäure   der Formel
EMI10.2     
   P.    215-216    (mit    Zersetzen).



   Der Rückstand aus der Mutterlauge wird an 20 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton neutrale Bestandteile, Cyanessigsäure und Trichloressigsäure und mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eine weitere Menge des gewünschten Produkts eluiert, das nach Kristallisieren aus Essigsäureäthylester und Äther bei   225227     (Zersetzen) schmilzt, Ultraviolettabsorptionsspektrum:

  :   Ämax    353   mlt    und   240-265    m  (breite Schulter) (in Äthanol),   Ämax    346 m  und 248   m,    (Schulter) (in   Kaliumhydroxyd/Athanol)    und   Ämax    356   m,    und 247   mlt    (Schulter) (in Chlorwasserstoff/Ätha  nol);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,90-4,20   st,    4,42   st,    5,60   ,    5,85 bis 5,90   St,    5,98   ,    6,22   und 6,45  ,
Beispiel 13
Eine Lösung von 0,023 g 4-Benzyliden-7-N-cyanacetylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) in etwa 2 ml Methanol wird mit einem   grossen Überschuss      einer 20/oigen    Lösung von Diazomethan in Äther behandelt.

  Nach zweiminütigem Stehen bei Zimmertemperatur werden der Überschuss des Diazomethans und die Lösungsmittel verdampft und der kristalline Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf einer   Silikagelplatte    gereinigt, wobei man ein 95:5-Gemisch von Chloroform und Methanol verwendet.

  Der 4-Benzyliden-7-N-cyan-acetylamino-8-oxo5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure-methylester (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 2   Benzyliden-7-N-cyanacetyl-amino-2t3-cephem-4-carbonsäure-    methylester der Formel
EMI11.1     
 wird in kristalliner Form erhalten, F. 232-234 ; Ultraviolettabsorptionsspektrum:   #max    356 m  und 247-265 in   (brei   te Schulter) (in Äthanol), #max # 364 mlt und 253 m  (in Ka-    liumhydroxyd/Äthanol) und   ,tm3x    364   m,u    und 254   mlt    (beim Ansäuern der alkalischen Probe mit   Chlorwasserstoff/Atha-    nol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3,1  , 5,60-5,64  , 5,80  , 5,98  , 6,20  , 6,45 und 6,50   (Schulter).



   Beispiel 14
Ein Gemisch von 0,328 g   &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-      dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-(4-    nitrophenylacetyl-methylen)-essigsäure-tert.-butylester und 3 ml Trifluoressigsäure wird bei -20  während 22 Stunden stehen gelassen.

  Die Trifluoressigsäure wird unter vermindertem Druck (Ölpumpe) entfernt und der Rückstand, enthaltend die 7-Amino-4-(4-nitrobenzyliden)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Aminocephalo-sporansäure) oder 7-Amino-2-(4-nitro-benzyliden)   #ê-cephem-4-carbonsäure,    mit 3 ml einer Lösung der gemischten Anhydrids von Cyanessigsäure und Trichloressigsäure in Methylenchlorid (Herstellung siehe Beispiel 12), gefolgt von 1,5 ml einer Lösung von 0,3 ml Essigsäure und 1 ml Triäthylamin in 6 ml Methylenchlorid behandelt.

  Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gehalten, dann mit 15 ml Essigsäureäthylester verdünnt und mit salzsäurehaltiger konzentrierter wässriger Natriumchloridlösung (10 ml Natriumchloridlösung enthalten 1 ml l-n.-Salzsäure) und mit konzentrierter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.

  Mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton wird der Überschuss an Cyanessigsäure und Trichloressigsäure und ein orangefarbener Neutralanteil und mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton die amorphe gelborange 7-N-Cyanacetyl   amino-4-(4-nitro-benzyliden)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]-    oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-N-Cyanacetyl-amino-2-(4-nitro-benzyl   iden)-t3-cephem-4-carbonsäure    der Formel
EMI11.2     
 eluiert; 

  Ultraviolettabsorptionsspektrum:   #max   388   mlt    und 275   mlt    (in Äthanol),   #max   453   mit    und 263   m,u    (in Kaliumhydroxyd/Äthanol) und   #max   420   m,cl    und 263   rult    (nach Ansäuern der alkalischen Probe mit Chlorwasserstoff/Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,8-4,2  , 5,60-5,65  , 5,80-6,07  , 6,25  , 6,60   und 7,45  .  



   Beispiel 15
Eine Lösung von 0,058 g des Isomeren A des   &alpha;-[2-Carbo-    tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo   [3,2,0]heptyl]-&alpha;-(phenylcetylmethlen)-essigsäure-tert.-butyl-    esters in 1,5 ml Essigsäure, welche 0,015 g p-Toluosulfonsäure enthält, wird während 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit 12 ml Dioxan verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mit 0,08 g Phenylacetylchlorid und nach 3 Stunden mit 0,5 ml Wasser versetzt. Man lässt das   Reaktionsgemisch    während einer Stunde bei   Zimmertempera-    tur stehen, verdampft dann die flüchtigen Anteile unter Hochvakuum und bei Zimmertemperatur und chromatographiert den Rückstand an 10 g säuregewaschenem Silikagel.

  Mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton wird der   Über-    schuss Phenylessigsäure und eine neutrale Fraktion ausgewaschen, die eine kleine Menge des 4-Benzyliden-7-Nphenylacetyl)-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en 2-carbonsäure-tert.-butylesters (Konfiguration der 7-Aminocephalosporansäure) oder 2-Benzyliden-7-N-phenylacetyl-ami   no-# -cephem-4-carbonsäure-tert.-butylesters    der Formel
EMI12.1     
 enthält; Ultraviolettabsorptionsspektrum:   Ämax    356   mlt    (in Äthanol, Kaliumhydroxid/Äthanol oder Chlorwasserstoff/ Äthanol). Mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eluiert man die 4-Benzyliden-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo5-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure, die mit dem Produkt des im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens identisch ist.



   Beispiel 16
Ein Gemisch von 0,35 g des Isomeren A des a-(2-Carbotert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo   [3,2,0]heptyl)-&alpha;-(isobutylmethylen)-essigsäure-tert.-butyl-    esters in 2,8 ml Trifluoressigsäure lässt man während 24 Stunden bei -20  stehen und destilliert dann die Trifluoressigsäure im Hochvakuum bei Zimmertemperatur ab.

  Der Rückstand, enthaltend die   7-Amino-4-isopropyliden-8-oxo-5      thia-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-carbonsäure    (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder   7-Amino-2-isopropyl-      iden-ta-cephem-4-carbonsäure    wird mit 4 ml einer vorgekühlten Lösung des gemischten Anhydrids von Cyanessigsäure und Trichloressigsäure in Methylenchlorid (Herstellung: siehe Beispiel 12) versetzt, dann mit 2 ml einer Lösung von 0,3 ml Essigsäure und 1 ml Triäthylamin in 6   ml    Methylenchlorid behandelt. Die erhaltene Lösung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man verdünnt mit 40 ml Essigsäureäthylester und wäscht die organische Lösung mit 15 ml Wasser, 2 ml 2-n. Salzsäure und zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung.

  Die wässrigen Phasen werden mit einer kleinen Menge Essigsäureäthylester extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen über Natriumsulfat getrocknet, dann eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Benzol und Aceton behandelt; man erhält so als festes Produkt die   7-N-Cyanacetyl-amino-4-isopropyliden-8-oxo-5-thia-1-      azabicyclo-[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure    (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-N-Cyanacetyl-amino-2   isopropyliden-#9-cephem-4-carbonsäure   der Formel
EMI12.2     
 F. über   2750;    Ultraviolettabsorptionsspektrum:

   in Äthanol   Ämax 327 mlt; in Äthanol/Kaliumhydroxyd Am3X 320 rnlt; und in    Äthanol/Chlorwasserstoff   Man    333   mlt;    Infrarotabsorptionsspektrum (Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,90 bis 4,20  , 5,64  , 5,75   (Schulter), 5,98  , 6,22-6,40   und 6,45  .



   Die Mutterlauge wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel gereinigt; mit einem 100:5-Gemisch von Benzol und Aceton wird vorgewaschen und man erhält mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton, nach Behandeln mit einigen Tropfen Benzol und Aceton, eine weitere Menge des 7-N Cyanacetyl-amino-4-isopropyliden-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure.



   Beispiel 17
Man lässt ein Gemisch von 0,42 g des Isomeren A des a   (2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- b-bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-[(4-chlorphenylacetyl)-methylen]-es-    sigsäure-tert.-butylesters in 3,1 ml Trifluoressigsäure während 23 Stunden bei -20  stehen und destilliert dann die Trifuloressigsäure unter Hochvakuum bei Zimmertemperatur ab.

  Der Rückstand, enthaltend die 7-Amino-4-(4-chlorbenzyli den)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure   (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-Ami   no-2-(4-chlorbenzyliden)-t3-cephem-4-carbonsäure,    wird mit 4 ml einer vorgekühlten Lösung des gemischten Anhydrids von Cyanessigsäure und Trichloressigsäure in Methylenchlorid (Herstellung: siehe Beispiel 12) versetzt, dann mit 2 ml einer Lösung von 0,3 ml Essigsäure und 1 ml Triäthylamin in 6 ml Methylenchlorid behandelt. Man lässt die Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt dann mit 40   ml    Essigsäureäthylester und schüttelt mit 15 ml Wasser, mit 2 ml einer 2-n. Salzsäure und zweimal mit einer konzentrierten wässrigen Natriumchloridlösung aus; die wässrigen Lösungen werden jeweils mit einer kleinen Menge Essigsäure äthylester extrahiert.

  Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand wird mit 3 ml Essigsäureäthylester und 4 ml Äther behandelt und man erhält so die 4-(4-Chlorbenzyliden)-7-Ncyanacetyl-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-en-2carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder   2-(4-Chlorbenzyliden)-7-N-cyanacetyl-amino-/X3-ce-    phem-4-carbonsäure der Formel
EMI13.1     
 F.   252-253 0;    Ultraviolettabsprotionsspektrum:

   in Äthanol   ?.max    358   m1t;    in   Äthanol/Kaliumhydroxyd      Ämax    365   mlt,    und nach Ansäuern der Äthanol/Kaliumhydroxyd-Probe mit Chlorwasserstoff   Ämax    369   m1t;    Infrarotabsorptionsspektrum (Kaliumbromid): charakteristische Banden bei   2,874,30,a,    5,60  , 5,65   (Schulter), 5,85   lt    (Schulter),   6,00,u,    6,39 bis 6,42  , 6,47   (Schulter) und 6,57 - 6,62   (Schulter).



   Der Rückstand aus der Mutterlauge wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Man wäscht mit einem 95:5-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester vor und eluiert mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eine weitere Menge   der 4-(4-Chlorbenzyliden)-      7-N-cyanacetyl-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-    en-2-carbonsäure, die durch Kristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Äther gereinigt wird.



   Beispiel 18
Ein Gemisch von 0,367 g des Isomeren A des a-(2-Carbotert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia--2,6-diaza-6-bicyclo    [3,2,0]heptyl)-&alpha;-[(3-phenyloropropionyl)-methylen]-essigsäure-    tert.-butylesters in 3 ml Trifluoressigsäure lässt man während 22 Stunden bei - 200 stehen und destilliert dann die Trifluoressigsäure unter Hochvakuum bei Zimmertemperatur ab.



  Der Rückstand, enthaltend die 7-Amino-8-oxo-4-(2-phenyl   1,1 -äthyliden)-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäu-    re (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7   Amino-2-(2-phenyl-1,1-äthyliden)-# -cephem-4-carbonsäure,    wird mit 4 ml einer vorgekühlten Lösung des gemischten Anhydrids von Cyanessigsäure und Trichloressigsäure in Methylenchlorid (Herstellung: siehe Beispiel 12) versetzt, dann mit 2 ml einer Lösung von 0,3 ml Essigsäure und 1 ml Tri äthylamin in 6 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird mit 40 ml Essigsäureäthylester verdünnt und das Gemisch mit 15   ml Wasser,    mit 2 ml 2-n. Salzsäure und zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen; die wässrigen Lösungen werden jeweils mit Essigsäureäthylester extrahiert.

  Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die 7-N-Cyanacetyl   amino-442-phenyl-1,1-äthyliden)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-    [4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Aminocephalosporansäure) oder 7-N-Cyanacetyl-amino-2-(2-phe   nyl-1,1-äthyliden)-# -cephem-4-carbonsäure    der Formel
EMI13.2     
 durch Triturieren des Rückstandes mit Benzol, F.   217-2180    (mit Zersetzen); 

  Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Äthanol und Äthanol/Chlorwasserstoff   Ämax    323   m1t    und in Äthanol/ Kaliumhydroxyd   man      315m,u;    Infrarotabsorptionsspektrum (Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,85-4,2ss  , 5,58   ju,    5,62   (Schulter), 5,81   (Schulter),   5,97,u,      6,05 lt    (Schulter), 6,25   lt    und 6,40   lt   
Der Rückstand der Mutterlauge wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.

  Mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton werden Cyanessigsäure und   Trichloressigsäure ausgewaschen und man eluiert mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton eine weitere Menge der 7-N-Cyanacetyl-amino-4-(2-phenyl-1,1-äthyliden)-8-oxo-5thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure, die man durch Triturieren mit Benzol reinigt.



   Beispiel 19
Ein Gemisch von 0,2 g des Isomeren A (trans) des a-(2 Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bi   cyclo[3 ,2,0]heptyl)-a-(phenylacetyl-methylen)-essigsäure4ert.-    butylester in 1,5 ml Trifluoressigsäure wird während 19 Stunden bei   -      200    stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wird bei Zimmertemperatur, schliesslich unter Hochvakuum verdampft. Der Rückstand, welcher die 7-Amino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7   Amino-2-benzyliden-# -cephem-4-carbonsäure    enthält wird in 2 ml Methylenchlorid, das 0,11 ml Triäthylamin enthält, gelöst.



   Eine Lösung von 0,052 ml Chlorameisensäure-isobutylester in 0,5 ml Tetrahydrofuran wird   bei - 100    mit 0,101 g D-N-Carbo-tert.-butyloxy-phenylglycin und 0,055 ml Tri äthylamin in 2 ml Tetrahydroduran versetzt; nach 10 Minuten wird die obgenannte Lösung des Cyclisierungsproduktes zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird während einer Stunde bei 100 und während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die flüchtigen Anteile werden unter vermindertem Druck ab destilliert, der Rückstand wird in 25 ml Essigsäureäthylester gelöst und 3mal mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit 2-n. Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.



  Der Rückstand wird an 3 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man als mobile Phase ein Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester mit einem von 2-50   0/o    steigenden Anteil an Essigsäureäthylester verwendet. Man eluiert so zuerst D-Phenylglycin und dann die nichtkristalline 4-Benzyliden-7-N- (N-carbo-tert.-butyloxy-3 -phenyl-glycyl)-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder   2-Benzyliden-7-N-(N-carbo-tert. -butyloxy-D-phenyl-gly-      cyl)-n3-cephem-4-carbonsäure,    Ultraviolettabsorptionsspektrum:

   in Äthanol   Ämax    352   mlt,    in Äthanol/Kaliumhydroxyd   man    347   mlt,    und in Äthanol/Chlorwasserstoff   Ämax    359   mu;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):

   charakteristische Banden bei 2,95  , 2,80-4,40  , 5,60  , 5,80   (Schulter),   5,85-5,95      zur    6,05   lt    (Schulter),   6,20-6,30 lt    und 6,65-6,75  
Eine weitere Menge dieses Produktes kann aus dem Rückstand der ersten Essigsäureäthylesterlösung isoliert werden; es enthält eine kleine Menge des 4-Benzyliden-7-N-(N-carbotert. -butyloxy-D-phenyl-glycyl) -amino-8-oxo-5-thia-1-azabicylo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-butylesters (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 2-Benzyliden   7-Nt(N-carbo-tert.-butyloxy-D-phenyl-glycyl)-amino-A3-    cephem-4-carbonsäure-tert.-butylesters.



   Ein Gemisch von 0,0304 g 4-Benzyliden-7-N-(N-carbo   tert.-butyloxy-D-phenyl-glycyl)-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicy-    clo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure und 0,4 ml Ameisensäure (99   0/o)    wird während 21/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Ameisensäure wird dann unter vermindertem Druck (Wasserbad) entfernt und der Rückstand bei 500 unter Hochvakuum (Diffusionspumpe) getrocknet.

  Man erhält so die nicht-kristalline 4-Benzyliden-7-N-(D-phenylglycyl)-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder   2-Benzyliden-7-N- (D-phenyl-glycyl) -amino- A3-cephem-    4-carbonsäure der Formel
EMI14.1     
 die man in Form eines Salzes inkl. eines inneren Salzes erhalten kann; Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Äthanol   AwmaX    347   mlt,    in   Athanol/Kaliumhydroxyd      man    346   mlt,    und in   Athanol/Chlorwasserstoff      Ämax    357   mlt;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,95-4,30  , 5,60-5,72  , 5,90-6,00  , 6,25-6,65   und 6,70   (Schulter).



   Beispiel 20
Eine Lösung von 0,255 g des Isomeren A (trans) des a-(2   Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bi- cyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-[(4-chlorbutyryl)-methylen]-essigsäure-    tert.-butylesters in 5 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 20 Stunden bei   -      200    stehen gelassen. 4 ml Trifluoressigsäure werden abgedampft und die Lösung, welche die   7-Amino-4-(3-chlor-1, 1-propyliden)-8-oxo-5-thla-1-azabi-    cyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7 Amino-cephalosporansäure) oder 7-Amino-2-(3-chlor-1,1-pro   pyliden)-t3-cephem-4-carbonsäure    enthält, wird mit 15 ml Dioxan und 0,25 g Phenylessigsäurechlorid behandelt. 

  Man lässt das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, behandelt dann mit 0,1 ml Wasser und dampft nach einer weiteren Stunde unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert; mit einem 19:1-Gemisch von Benzol und Aceton werden Phenylessigsäure und neutrale Komponenten ausgewaschen und mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Aceton die 4-(3-Chlor-1,1-propyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder   2-(3 -Chlor-1 , 1-propyliden) -7-N-phenylacetyl-amino-      ,3-cephem-4-carbonsäure    der Formel  
EMI15.1     
 eluiert, die beim Stehenlassen in Plättchen kristallisiert.

  F. 84 bis   870;    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System To   luol/EssigsäurelWasser    5:5:1): Rf =   0,34;    Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Äthanol   #max    314   mp,    und in Äthanol/Ka   liumhydroxyd #max    306   m1t;    Infrarotabsorptionsspektrum (Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,80-4,10   5,55-5,70  , 6,05  , 6,24   und 6,50-6,60  .



   Eine Lösung von 0,03 g 4-(3-Chlor-1,1-propyliden)-7-Nphenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en2-carbonsäure in 2 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 0,05 g Diazomethan in 2,5 ml Äther behandelt.



  Nach   Sminütigem    Stehen bei Zimmertemperatur werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Stehen und ergibt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan den 4-(3-Chlor-1,1-propyliden)-7-N-phenylacetyl-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäuremethylester der Formel
EMI15.2     
 in gelben Nadeln, F. 174-176 ; [al   Du    = + 580   1    20 (c
D 0,59 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1): Rf = 0,43; Ultraviolettabsorptionsspektrum:   RIliax    321   m,u    (in Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97  , 3,30-3,50  , 5,61  , 5,81  , 5,94  , 6,23   und 6,74  .



   Die in den vorstehenden Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe können z. B. wie folgt hergestellt werden:
Beispiel 21
Ein Gemisch von 5 g 2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-4-thia-2,6-diaza-bicyclo[3,2,0]heptan-7-in und 5,5 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in 40 ml Dioxan wird in einem geschlossenen Gefäss während 13 1/2 Stunden bei 950 gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 ml Pentan gelöst, dreimal mit 500 ml Wasser und einmal mit 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über trockenem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Man erhält so ein etwa 50:50-Gemisch der beiden Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4   thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-rt-hydroxy-essigsäure-    tert.-butylesters der Formel
EMI15.3     
 0,9 g des erhaltenen Gemisches wird aus Pentan kristallisiert und aus einem Gemisch von Äther und Pentan umkristallisiert, wobei man ein Isomeres der obigen Verbindung, F.



  134-137 , erhält; [a]D =   -      3650    +   1C    (c = 1,102 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,49 in einem 1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Infrarotspektrum (in Methylenchlorid), Banden bei 2,94  , 5,62  , 5,77   und 5,85  .



   Beispiel 22
Ein Gemisch von 6 g eines 1:1-Gemisches der Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-di     aza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-hydroxy-essigsäure-tert.-butyl-    esters und 10,5 g der sog.    Polystyro:-Hünigbase     (hergestellt durch Erwärmen eines Gemisches von 100 g Chlormethylpolystyrol [J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963)], 500 ml Benzol, 200 ml Methanol und 100 ml Diisopropylamin auf 1500 unter Schütteln, Filtrieren, Waschen mit 1000 ml Methanol, 1000 ml eines 3:1-Gemisches von Dioxan und Tri äthylamin, 1000 ml Methanol, 1000 ml Dioxan und 1000 ml Methanol und Trocknen während 16 Stunden bei 1000/ 10 mm Hg; das Produkt neutralisiert 1,55 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm in einem 2:1-Gemisch von Dioxan und Wasser) in einem 1:1-Gemisch von Dioxan und Tetrahydrofuran wird während 20 Minuten gerührt.

  Nach dem Abkühlen wird tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 6 g Thionylchlorid in 50 ml Dioxan behandelt und das Gemisch während 140 Minuten bei 200 gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in 200 ml Pentan aufgenommen und die Lösung mit 1 g eines Aktivkohlepräparats behandelt, dann filtriert. Man erhält so ein etwa 1:1-Gemisch der Isomeren des a-(2-Carbo-tert.-bu   tyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]- heptyl)-a-chlor-essigsäure-tert.-butylesters.   



   Beispiel 23
Eine Lösung von 11,3 g eines rohen Gemisches der Isomeren des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-    thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3   ,2,0]heptyl) -a-chlor-essigsäure-tert.-    butylesters in 150 ml absolutem Dioxan wird mit 11,4 g Triphenylphosphin und 10,8 g  Polystyrol-Hünigbase  oder Diisopropylaminomethyl-polystyrol (hergestellt durch Erwärmen eines Gemisches von 100 g   Chiormethylpolystyrol    [J.



  Am. Chem. Soc.,   85,    2149 (1963)], 500 ml Benzol, 200 ml Methanol und 100 ml Diisopropylamin auf 1500 unter Schütteln, Filtrieren, Waschen mit 1000 ml Methanol, 1000 ml eines 3:1-Gemisches von Dioxan und Triäthylamin, 1000 ml Methanol, 1000 ml Dioxan und 1000 ml Methanol und Trocknen während 16 Stunden bei 1000/10 mm Hg; das Produkt neutralisiert 1,55 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm in einem 2:1-Gemisch von Dioxan und Wasser) versetzt, während 17 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 550 gerührt, dann abgekühlt und durch ein Glasfilter filtriert. Man wäscht mit 100 ml Benzol; das Filtrat wird unter Wasserstrahlvakuum eingedampft; der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet, in 100 ml eines 9:1-Gemisches von Hexan und Essigsäureäthylester gelöst und an einer Kolonne (Höhe 48 cm; Durchmesser 6 cm) mit säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.

  Mit 2000 ml eines 3:1-Gemisches von Hexan und Essigsäureäthylester wird Triphenylphosphin und etwas Triphenylphosphin-sulfid, mit weiteren 4000 ml des 3:1-Gemisches von Hexan und Essigsäureäthylester der a   (2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-      bicyclo [3 ,2,0]heptyl) -a- (triphenylphosphoranyliden) -essigsäu-    re-tert.-butylester der Formel
EMI16.1     
 eluiert; eine weitere Menge des unreinen Produkts kann mit 1500 ml des gleichen Lösungsmittelgemisches erhalten werden.

  Das Produkt hat im Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System: 1:1-Gemisch Benzol und Essigsäureäthylester) einen Rf-Wert von 0,5 und kristallisiert aus einem Gemisch von Äther und Pentan, F.   121-1220;    [a]n   = - 219"    +   1"    (c = 1,145 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   Ämax    = 225   m,    (e = 30 000) und 260   mlt      (e    = 5400); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   5,761u,      5,801u    (Schulter),    5,97 lt' 6,05,lot (Schulter) und 6,17,u. Aus der Mutterlauge kann durch Kristallisation in einem Äther-Pentan-Gemisch eine    weitere Menge des Produktes isoliert werden.



   Beispiel 24
Eine Lösung von 2 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dime   thyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3 ,2,0]heptyl)-a-(triphe-    nylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester und 0,7 g Benzylglyoxal in 30 ml trockenem Toluol wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 23 Stunden bei 800 (Badtemperatur) erhitzt, danach mit einer weiteren Menge von 0,2 g Benzylglyoxal versetzt und das Gemisch während 22 Stunden bei 800 erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der viskose Rückstand an einer Kolonne mit 60 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. 

  Mit 450 ml Benzol wird der Überschuss Benzylglyoxal, mit 250 ml (10 Fraktionen) eines 95:5-Gemisches Benzol und Essigsäureäthylester ein Gemisch der Isomeren des a-(2-Carbo   tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo- [3,2,0]heptyl)-a-(phenylacetylmethylen)-essigsäure-tert.-bu-    tylesters der Formel
EMI16.2     
  und mit einer weiteren Menge des gleichen Lösungsmittelgemisches ein polares Material ausgewaschen.



   Das obige Isomerengemisch wird erneut an 60 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei mit einem 99:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen wird. Man erhält im Vorlauf ein hauptsächlich aus Benzylglyoxal bestehendes Produkt, dann mit 125 ml eine hauptsächlich aus dem Isomeren A bestehende Fraktion I, mit 250 ml eine aus einem Gemisch der beiden Isomeren bestehende Fraktion II und mit 300 ml eine hauptsächlich aus dem Isomeren B bestehende Fraktion III.

  Die obigen drei Fraktionen werden aus Hexan umkristallisiert, wobei aus Fraktion I das Isomere A; F.   108-1100;    Dünnschichtchromatogramm: Rf 0,49 (Silikagel; im System Hexan: Essigsäurediäthylester   2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum #max    299   mlt    (in Äthanol), 337   mlt    (in Kaliumhydroxyd/Äthanol) und 337   mlt    (beim Ansäuern einer basischen Lösung in   Ätha-    nol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   5,63,u,    5,83   (Schulter), 5,85 bis   5,95 lt    und 6,29   it;    und aus Fraktionen II und III das Isomere B; F.   156157 ;    Dünnschichtchromatogramm: Rf 0,42 (Silikagel; im System Hexan:

  Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   imax    294   m,u    (in Äthanol), 335   nilt      (Kaliumhydroxyd/Athanol)    und 335   m,u    (beim Ansäuern einer basischen Lösung in   Äthanol);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,63  , 5,80   (Schulter), 5,85-5,96   und 6,34  ; erhalten wird. Aus den Mutterlaugen können in gleicher Weise weitere Mengen der beiden Isomeren isoliert werden.



   Beispiel 25
Eine Lösung von 0,0162 g des Isomeren B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicy    clo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-(phenylacetylmethylen)-essigsäure-tert.-bu-    tylesters in 10,6 ml Benzol wird in einem Gefäss aus Pyrexglas unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur mit Ultraviolettlicht bestrahlt. Nach 90 Minuten wird das Lösungsmittel abdestilliert; lt. Kernresonanzspektrum besteht der nicht-kristalline Rückstand aus einem etwa 42:58-Gemisch des Isomeren A und des Isomeren B des a-(2-Carbo    tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo- [3,2,0]heptyl)-&alpha;-(phenylacetylmethylen)-essigsäure-tert.-butyl-    esters.



   Kristallines Isomeres B und Fraktionen, die mehrheitlich aus Isomerem B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7    oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-(phenylacetyl-    thylen)-essigsäure-tert.-butylesters bestehen, können in gleicher Weise zu Isomerengemischen, enthaltend das Isomere A und das Isomere B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl    7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-(phenylacetyl    methylen)-essigsäure-tert.-butylesters isomerisiert werden.



   Beispiel 26
Man behandelt 1 g   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dime-    thyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0]heptyl)-a-(triphe   nylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester    unter Stickstoff mit 0,65 g Isopropylglyoxal in 7 ml Toluol und lässt während 8 Tagen bei 90  stehen. Das Lösungsmittel und der Überschuss des Isopropylglyoxals werden unter vermindertem Druck bei 500 entfernt und der Rückstand wird an 50 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert; man wäscht mit einem 4:1-Gemisch Hexan und Essigsäureäthylester aus.

  Mit den ersten 150 ml wird das Isomere A (trans) des a-(2-Carbo   tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo- [3,2,0]heptyl)-&alpha;-(isobutyrylmethylen)-essigsäure-tert.-butyl-    esters der Formel
EMI17.1     
 ausgewaschen, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester bei 133-134  schmilzt; Ultraviolettabsorptionsspektrum: in Äthanol   imax    294 m ; in Kaliumhydroxyd/Äthanol   Man    330   me;    und in Chlorwasserstoff/Äthanol   #max   330 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,62   lt,    5,80       (Schulter);   5,84-5,94      L   und 6,26  .



   Das Isomere B (cis) des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-di-       methyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(iso-    butyrylmethylen) essigsäure-tert.-butylesters wird bei weiteren Auswaschen mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch erhalten und schmilzt nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester bei   146-1470;    Ultraviolett    spektrum: in # Äthanol Ämax 289 mit, in Kaliumhydroxyd/Ätha-      nol  > Rmax    328   mit;    und in   Chlorwasserstoff/itthanol      imax    328   mlt;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):

   charakteristische Banden bei 5,60-5,66  , 5,75   (Schulter), 5,85   bis 5,95,u ic und 6,31 lt.   



   Beispiel 27
Ein Gemisch von 0,05 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-di    methyl-7-oxo4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-(tri-      phenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester    und 0,0355 g 4-Nitrobenzyl-glyoxal in 0,6 ml Toluol wird während 7 Stunden bei 800 erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf einer Dünnschicht-Silikagelplatte (20 X 20 X 0,15 cm) chromatographiert, wobei man mit einem 2:1-Gemisch von Hexan und Essigsäurealkylester entwickelt.

  Man erhält zwei gelbe Banden, wobei die obere das Isomere A des a-(2-Carbo    tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo- [3,2,0]heptyl-a-[(4-nitro-phenylacetyl)-methylenj-essigsäure-    tert.-butylesters der Formel  
EMI18.1     
 mit Rf-Wert = 0,41; Ultraviolettabsorptionsspektrum:   Ä max    288   mit    (breit; in Äthanol), und   AmaX    505   mit,    262   m,u    (Ka   liumhydroxyd/Äthanoi);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid);

   charakteristisch Banden bei 5,63  , 5,83   (Schulter),   5,88-5,92   lt, 5,97     lt   (Schulter),   6,28-6,33   lt, 6,59   und   7,45,u;    und die untere das Isomere B des a-(2 Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bi   cyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-[(4-nitro-phenylacetyl)-methylen]-essig-    säure-tert.-butylesters der Formel
EMI18.2     
 als gelbe, glas ähnliche Produkte ergibt.   Das Isomere 13    kristallisiert aus Hexan, F.   1730;    Rf-Wert: 0,29; Ultraviolettabsorptionsspektrum in Äthanol:   Ämax    293   mit,    und in Kaliumhydroxyd/Äthanol:   #max    335 m  und 285 m ;

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,62  , 5,77   (Schulter), 5,83-5,92  , 6,30-6,35  , 6,59   lt    und 7,45  .



   Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 4-Nitro-benzylglyoxal kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von etwa 4 g Diazomethan in 200 ml trockenem Äther wird unter Rühren tropfenweise mit 6 g 4-Nitrophenyacetyl-chlorid in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei man mittels Rühren in einem Eiswasserbad die Temperatur bei 0-5  hält. Nach etwa 30 Minuten ist die Zugabe beendet; das Reaktionsgemisch wird während weiteren 15 Minuten bei 0-5  gerührt und dann in einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der feste Rückstand wird in einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther gelöst, die kleine Menge festen Materials abfiltriert und das Filtrat eingedampft.

  Man erhält so das 4-Nitro-benzyl-diazomethyl-keton, das nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Hexan bei   9092     schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 4,78  , 6,10  , 6,26  , 6,58   und 7,45  
Eine Lösung von 3 g 4-Nitrobenzyl-diazomethylketon in 100 ml eines 1:1-Gemisches von Äther und Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 4,22 g Triphenylphosphin in 100 ml Äther versetzt. Nach etwa 5 Minuten kristallisiert das   1- (4-Nitrophenyl)-3 - (triphenylphosphoranyliden-hydrazo-    no)-aceton bei Zimmertemperatur aus; man filtriert und konzentriert die Mutterlauge, aus welcher eine weitere Menge des erwünschten Produkts kristallisiert.

  Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von 50 ml Methylenchlorid und 250 ml Hexan kristallisiert, F.   160165c.    Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   # max   320 m  und 270-275 m  (Schulter); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 6,10   (Schulter), 6,14-6,20   ,    6,32  , 6,67 und 6,75  .

 

   Eine Suspension von 0,467 g   1-(4-Nitrophenyl)-3-(triphe-      nylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton    in 3 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,21 g pulverförmigem Natriumnitrit und 1,2 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird auf 0-5  abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 2 Minuten mit 2,2 ml 2-n.



  Salzsäure versetzt, wobei sich eine Emulsion bildet. Nach 60 Minuten bei 0-5  wird die wässrige Schicht abgetrennt und viermal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit je 10 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und  eingedampft; der Rückstand wird an 20 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.

  Mit 600 ml Benzol eluiert man das kristalline, enolisierte 4-Nitrobenzylglyoxal; Ultraviolettabsorptionsspektrum in Äthanol:   man    343   m,    in Kaliumhydroxyd/Äthanol: 444   m1t,    und   Chlorwasserstoffsäure/=aitha-    nol:   Ämax    343   mit;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,02  ,   5,98 ,    6,06  , 6,28  , 6,60   und 7,47  , und mit 350 ml einem 9: 1 - Gemisch von Benyol und Essigssäureäthylester das Hydrat des 4-Nitrobenzylglyoxals als nicht-kristallines, syrupartiges Material; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,01  , 6,27  , 6,61   und 7,47  .



   Beispiel 28
Ein Gemisch von 0,872 g   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-di-      methyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heopyl)-&alpha;-(tri-      phenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester    und 0,611 g 4-Nitrobenzyl-glyoxal-hydrat in 10,5 g Toluol wird während   61/2    Stunden bei 800 erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird an 50 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.

  Mit 1300 ml Benzol und 500 ml eines 98,5:1,5-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester wird das Isomere A des a-(2 Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6   bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-[(4-nitro-phenylacetyl)-methylenj-es-    sigsäure-tert.-butylesters, mit 200 ml eines 96:4-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester ein Gemisch der beiden Isomeren A und B des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dime-      thyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3 ,50lheptyl)-a-[ (4-nitro-      phenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters    und mit weiteren 400 ml des 96:

  :4-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester das Isomere B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy   3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha; [(4-nitro-phenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters    zusammen mit einer kleinen Menge des Isomeren A eluiert.



  Das Gemisch wird mittels Dünnschichtchromatographie (4 Silikagelplatten;   20 x 20 X 0,15    cm) getrennt, wobei man mit einem 2:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester entwickelt; man erhält so eine weitere Menge des Isomeren A; Rf = 0,41; und des Isomeren B; Rf = 0,29. Letzteres wird mit dem nahezu reinen Isomeren B aus dem Chromatogramm vereinigt und aus Hexan kristallisiert, F. 1730.



   Beispiel 29
Ein Gemisch von 0,714 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3   dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-(tri-      phenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester    und 0,67 g 4-Methoxybenzylglyoxal-hydrat in 8,6 ml Toluol wird während 31/2 Stunden bei 800 erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.

  Mit 500 ml Benzol wird der Überschuss an 4-Methoxybenzyl-glyoxal in wasserfreier Form ausgewaschen, während man mit 800 ml eines 99:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester das beinahe reine Isomere A des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dime-      thyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-byciclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-[(4-me-    thoxy-phenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters der Formel
EMI19.1     
 F. 105 - 107 ] nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan; Ultraviolettabsorptionsspek   trum in Äthanol: #max 298 mit, 288 mit (Schulter) und 225 mit (Schulter), und in Kaliumhydroxyd/Äthanol: Ämax 340 mlt;

  In-    frarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristi   sche Banden bei 5,63  , 5,82 lt (Schulter), 5,87 bis 5,97  ,    6,23   (Schulter), 6,28  , 6,63   und 6,77  , mit weiteren 400 ml des 99:1-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester ein Gemisch der Isomeren A und B und mit 300 ml eines 98:2-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester   das Isomere B des *-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7 oxo-4-thia-2,6-diaza-6-byciclo[3,2,0]heptyl)&alpha;-[(4-methoxy-phe--    nyacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters der Formel  
EMI20.1     
 auswäscht;

   das aus der Gemischfraktion durch Umkristallisieren aus Hexan erhaltene reine Isomere B und das in gleicher Weise aus der Fraktion des Isomeren B erhaltene reine Isomere B schmilzt bei   169-1700;    Ultraviolettabsorptionsspektrum in Äthanol:   Ämax    289   mit    (breit) und 227   m,u    (Schulter), und in   Kaliumhydroxyd/Äthanol:      Ämas    343 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   5,59    Ed,   5,75,u      lt   (Schulter),   5,80-5,93      ,u,      6,24   lt (Schulter), 6,30   und 6,60   lt.   



   Aus den vereinigten Mutterlaugen können mittels präparativer Dünnschichtchromatographie und Entwickeln mit einem 2:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester weitere Mengen der beiden Isomeren A und B des a-(2-Carbo-tert.   butyloxy.3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]-    heptyl)-a-[(4-methoxy-phenylacetyl)-methylen]-essigsäuretert.-butylesters gewonnen werden.



   Das im obigen Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 4-Methoxybenzyl-glyoxal-hydrat kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 7,43 g 4-Methoxy-phenylacetylchlorid in 100 ml trockenem Äther wird tropfenweise zu einer auf   0-50    gekühlten Lösung von 6 g Diazomethan in 300 ml Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 30 Minuten gerührt, zuletzt ohne Kühlen. Der Überschuss an Diazomethan und das Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 100 ml Äther gelöst und die kleine Menge wachsartigen Materials abfiltriert.

  Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man das 4-Methoxy-benzyl-diazomethylketon; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 4,79  , 6,10  ,   6,22 u    (Schulter), 6,62   lt    und   7,73-7,45 it    das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.



   Eine Lösung von 7,52 g 4-Methoxybenzyl-diazomethylketon in 300 ml Äther wird mit 11,1 g Triphenylphosphin in 200 ml Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt, wobei sich nach einigen Minuten ein kristalliner Niederschlag bildet, der nach einer Stunde abfiltriert und mit kaltem Äther gewaschen wird. Man erhält so das   1-(4-Methoxy-phenyl)-3-(triphenylphosphoranyliden-hy-    drazono)-aceton, das bei   111-1120    schmilzt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Ban den bei   4,80 lu,    6,05   (Schulter), 6,14  , 6,24   eg    (Schulter) und 6,63-6,70  ; und ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.



   Eine Lösung von 1,82 g   1 - (4-Methoxyphenyl)-3 -triphenyl-    phosphoranyliden-hydrazono)-aceton in 12 ml Tetrahydrofu ran wird mit 0,84 g pulverförmigem Natriumnitrit versetzt und das Gemisch mit 5 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene
Suspension wird auf   0-50    gekühlt, tropfenweise innerhalb von 7 Minuten mit 8,8 ml 2-n. Salzsäure behandelt und dann während weiteren 30 Minuten bei   0-50    gehalten. Die wässrige Phase wird zweimal mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden mit gesättigter wässiger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.



  Der ölige Rückstand wird an 40 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert. Mit Benzol wird eine kleine Menge eines Nebenprodukts ausgewaschen und mit 1200 ml eines 95:5-Gemisches von Benzol und Essigsäureäthylester erhält man das 4-Methoxybenzylglyoxal hauptsächlich in Form des Hydrats, des öligen Produkts; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96  , 5,79 bis 5,84  , 6,23   und 6,63  .

  Das wasserfreie Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Hexan bei   139140c;    Ultraviolettabsorptionsspektrum in Äthanol oder   Chlorwasserstoffsäure/Äthanol:      Ämax    333 mit, und in Kaliumhydroxyd/Äthanol:   Ämax    367   mit;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,00  , 5,97  , 6,24  , 6,61   7,15  .



   Beispiel 30
Eine Lösung von 0,8 g   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dime-      xthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-byciclo[3,2,0])-&alpha;-(triphe-    nylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester und 1,2 g des rohen 4-Chlorbenzyl-glyoxal-hydrats in 12 ml Toluol wird während 5 Stunden bei   80     erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der sirupartige Rückstand in etwa 4 ml Benzol gelöst. Der entstandene kristalline Niederschlag, bestehend aus dem Enol des 4-Chlorbenzyl-glyoxals, wird abfiltriert und das Filtrat an einer Kolonne von 50 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.

  Mit 500 ml Benzol wird eine weitere Menge 4-Chlorbenzyl-glyoxal eluiert und mit 200 ml Benzol und 800 ml eines 97:3-Gemisches von Benzol   undEssigsäureäthylester    ein Gemisch der Isomeren des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-di-      methyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-[(4-    chlorphenylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters ausgewaschen, das an weiteren 50 g säuregewaschenem Silikagel mittels Benzol und Benzol, enthaltend 5   o/o    Essigsäureäthyl ester, chromatographiert und dann durch präparative Dünn schichtchromatographie (System Hexan: Essigsäureäthylester
2:1) aufgetrennt wird. 

  Man erhält so das nicht-kristalline Isomere A (trans) des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7       -oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-[(4-chlorphe-       nylacetyl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters    der Formel  
EMI21.1     
 das im Ultraviolettabsorptionsspektrum folgende Banden zeigt:   Ämax    300   mit    (in   Äthanol);      Ämax    342   mit    (in Kaliumhy   droxyd/Äthanol);    und   #max    338   m,u    (bei Zugabe von Chlorwasserstoff zur vorhergehenden Probe);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,60   (Schulter), 5,80-5,92   (breit), 6,26   und 6,70  ; und das kristalline Isomere B (cis) des a-(2-Carbo   tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo- [3,2,0]heptyl)-&alpha;-[(4-chlorphenylacetyl)-methylen]-essigsäure-    tert.-butylesters der Formel
EMI21.2     
 das nach Umkristalleisieren aus Hexan bei 178 - 179  schmilzt; Ultraviolettabsorptionsspektrum:   Ämax    295 m  (in Äthanol);   Ämax    337   m,    (in Kaliumhydroxyd/Äthanol); und   #max    337   m1t    (bei Zugabe von Chlorwasserstoff zur vorhergehenden Pro   be);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):

   charakteristische Banden bei 5,59  , 5,75   (Schulter), 5,78 bis 5,94  ; 6,07   (Schulter), 6,31   und 6,70  . Das Isomere A wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Das 4-Chlorbenzylglyoxal-hydrat kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 16,5 g 4-Chlorphenylacetyl-chlorid in 150 ml trockenem Äther wird tropfenweise unter kräftigem Rühren und unter Kühlen in einem Eis-Wasserbad zu etwa 11 g Diazomethan in 500 ml Äther gegeben. Nach 30minütigem Reagierenlassen bei 5 - 10  werden das Diazomethan und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das als gelblicher kristalliner Rückstand erhältliche 4 Chlorbenzyl-diazo-methylketon; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 4,84  ,   6,22 ,    6,80 und 7,47  ; wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Eine Lösung von 17 g 4-Chlorbenzyl-diazomethylketon in 150 ml Äther wird bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 23,5 g Triphenylphosphin in 300 ml Äther gegeben. Der gelbliche kristalline Niederschlag wird nach 20 Minuten abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther umkristallisiert; das so erhältliche    1-(4-Chlorphenyl)-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-    aceton schmilzt bei 130 - 131 ; Ultraviolettabsorptionsspektrum:   Ämax    320   mit    (Äthanol);   Ämax    320 m  (Kaliumhydroxyd/ Äthanol); und   Man      255-278      m1t    (breite Schulter) (in Chlorwasserstoff/Äthanol);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 4,76  , 6,03   St    (Schulter), 6,12  , 6,28   (Schulter) und 6,56 - 6,75  .



   Eine Suspension von 8 g 1-(4-Chlorphenyl)-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton und 3,6 g Natriumnitrit in 51 ml Tetrahydrofuran und 22 ml Wasser wird unter Rühren und Kühlen in einem Eis-Wasserbad (10 - 13 ) tropfenweise innerhalb von etwa 10 Minuten mit 37 ml 2-n. Salzsäure versetzt, wobei sich 2 Phasen bilden. Man rührt während 30 Minuten bei Zimmertemperatur, trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält einen sirupartigen Rückstand, der an 60 g säuregewaschenem Silikagel chromatorgraphiert wird.

  Mit Benzol und einem 95:5-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester wird das rohe 4-Chlorbenzyl-glyoxyl-hydrat extrahiert; Ultraviolettabsorptionsspektrum:   Ämax    222 m  (in Äthanol);   Ämax    365   m,xt    (in Kaliumhydroxyd/   Äthynol); und #max    316 m  (in Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,87 - 4,3   lt,    5,77   6,27   lt    und 6,72   lt;    und ohne Reinigung weiterverarbeitet.

  Das wasserfreie 4 Chlorbenzylglyoxal in der Enolform schmilzt nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid bei 144 - 147 ; Ultraviolettabsorptionsspektrum:   #max    316 m  (in Äthanol);   #max    364 m  (in Kaliumhydroxyd/Äthanol); und   #max    316 m  (in Chlorwasserstoff/Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden beu 2,92  , 5,97  , 6,07   lt,    6,29   und 6,71   lt.     



   Beispiel 31
Eine Lösung von 2,5 g   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-di-      methyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3 ,2,0]heptyl)-a-(tri-    phenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester und 1,3 g Cyclohexylmethyl-glyoxal-hydrat in 50 ml Toluol wird während 4 Stunden auf 800 erhitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der sirupartige Rückstand wird mit Äther trituriert, das entstandene   Triphenylphosphin-    oxyd abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an 120 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 98:2- und einem 9:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester auswäscht.

  Man erhält so zuerst das Isomere A (trans) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3   dimethyl-thyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-(cy-    clohexylacetylmethylen)-essigsäure-tert. -butylesters der Formel
EMI22.1     
 das mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Platten 20    > (    20 X 0,15 cm; Silikagel; System Benzol:

  Aceton
20 98.2) gereinigt und in sirupartiger Form erhalten wird   [&alpha;]D20    = - 451    #    1  (c = 0,87 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum :   #max    297 m  (in Äthanol);   #max   334 m  (in Kaliumhydroxyd/Äthanol); und   AmaX    334 mit (bei Zugabe von Chlorwasserstoff zur alkalischen Probe); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,45  , 3,50  , 5,61  , 5,78   (Schulter), 5,80-5,95  , 6,07   (Schulter) und 6,28  .



   Das Isomere B (cis) des   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-di-      methyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-(cyclo-    hexylacetyl-methylen)-essigsäure-tert.-butylesters der Formel
EMI22.2     
 wird als zweites produkt eluiert und aus Hexan hristallisiert, F. 154 - 155 ;   [&alpha;]D   = -232    #    1  (c = 0,8 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   #max   288   mit    (in Äthanol),   Ämax    333   mit    (in Kaliumhydroxyd/Äthanol) und   Ämax    333   mit    (bei Zugabe von Chlorwasserstoff zur obigen alkalischen Probe);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,44  , 3,53  , 5,60  , 5,75   (Schulter), 5,80 -5,93  , 6,05   (Schulter) und 6,31  .



   Das als Ausgangsmaterial verwendete Cyclohexylmethylglyoxal-hydrat kann wie folgt hergestellt werden.



   Eine Lösung von 19,8 g Cyclohexylacetylchlorid (Kp. 98 bis 100 /23 mm Hg) in 150 ml trockenem Äther wird unter kühlen auf 0 - 5  in einem Bis-Wasserbad langsam zu einer kräftig gerührten Lösung von 11 g Diazomethan in 500 ml Äther gegeben. Der Überschuss des Diazomethans und der   Äther    werden unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhält als Rückstand das Cyclohexylmethyl-diazomethylketon; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,45   , 3,52  , 4,75   und 6,12  ; das ohne Reinigung weiterverarbeit wird.



   Eine Lösung von 32 g Triphenylphosphin in 450 ml Äther wird unter Rühren auf einmal mit einer Lösung von 20 g Cyclohexylmethyl-diazomethylketon in 100 ml Äther versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Das als öliger Rückstand erhältliche   1-Cyclohexyl-3-(triphenyl-    phosphoranyliden-hydrazono)-aceton kristallisiert in der Kälte aus Äther, F.   58-620;    Ultraviolettabsorptionsspektrum:   Ämax    314 mit,   2,62-2,75      mit    und 223   mit    (in   Äthanol    und in   Kaliumhydroxyd/Äthanol) und Ämax 257-275 mit und 230 m,u    (in Chlorwasswestoff/Äthanol); 

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,43  , 3,56  , 4,76  , 6,15   und 6,67  .



      Ein Gemisch von 15 g 1-Cyclohexyl-3-(triphenylphosphor-    anyliden-hydrazono)-aceton und 7,37 g Natriumnitrit in 120 ml Tetrahydrofuran und 42 ml Wasser wird unter Rühren  und Kühlen auf 10 - 13  (Eis-Wasserbad) langsam mit 77 ml 2-n. Salzsäure versetzt. Nach weiteren 30 Minuten bei Zimmertemperatur wird die organische Lösung abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der sirupartige Rückstand wird mit   Äther    behandelt, das entstandene Triphenylphosphinoxyd abfiltriert und das Filtrat eingedampft.

  Der Rückstand wird an einer säuregewaschenen Silikagelkolonne (120 g) chromatographiert, wobei man mit etwa 3000 ml eines 97:3-Gemisches von Hexan und Essigsäureäthylester das Cyclohexylmethyl-glyoxalhydrat als sirupartiges Produkt eluiert; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):   charakteristische Banden bei 2,904,1 Ec    (breit); 3,47  , 3,53   und 5,80  ; und ohne Reinigung weuterverarbeitet.



   Beispiel 32
Eine Lösung von 1,5 g   a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-di-      methyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-(tri-      phenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester    und 1,0 g 2-Phenyläthyl-glyoxal-hydrat in 20 ml Toluol wird während 2 Stunden bei   80     erhitzt und dann während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Toluol wird unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie aufgetrennt; man verwendet Silikagelplatten (100 X 20 X 0,15 cm) und entwickelt mit einem 4:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester.



  Man erhält so das weniger polare Isomere A (trans) des a-(2 Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bi    cyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-[(3-phenyl-propionyl)-methylen]-essig-    säure-tert.-butylesters der Formel
EMI23.1     
 das spontan kristallisiert und nach Umkristallisieren aus He
20 xan der 100-102  schmutz,   [&alpha;]D =    - 420    #    1  (c = 1 in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   Ätha-    nol):   Ämax    292   m1t      (E =    11 100);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,62   lt,    5,80   (Schulter),   5,85-5,93      lt    und 6,27   lt.    Eine weitere Menge kann aus der Kristallisationsmutterlauge erhalten werden.



   Die polarere Fraktion die ebenfalls spontan kristallisiert, wird aus Hexan um kristallisiert und ergibt das Isomere B (cis) des   &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-       2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-[(3-phenyl-propionyl)-me-    thylen]-essigsäure-tert.-butylesters der Formel
EMI23.2     
 F. 129 - 130  :   [&alpha;]D20    = -358    #    1   8c = 1,04 in Chloroform); Ultaviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   Ämax    289   mit      #    = 18 200);

  Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,62  , 5,75   (Schulter), 5,82 - 5,94   und   6,27,a   
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Phenyläthylglyoxal-hydrat kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 4,8 g Diazomethan in 240 ml Äther wird innerhalb von 20 Minuten und unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 7,1 g Dihydrozimtsäurechlorid in 100 ml Äther, wobei man das Reaktionsgemisch auf - -5  kühlt, versetzt. Man rührt während 15 Minuten ohne zu kühlen und destilliert die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck ab.

  Man erhält als öligen Rückstand das   2-Phenyl-    äthyl-diazomethylketon;   Infrarotabscrpt:ionsspektrum    (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 4,76   1"    6,11   ,    6,16   (Schulter) und 6,69  .



   Eine Lösung von 7,45 g des rohen 2-Phenyläthyldiazomethylketons in 200 ml Äther wird bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 11 g Triphenylphosphin in 200 ml Äther versetzt. Man rührt während 2 Stunden, filtriert das kristalline     1-13 enzyl-3 (triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton    ab, das nach Umkristallisieren aus Äther bei   105C    schmilzt; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in   Äthanol:      Ämax    316   mit,    265-280   mit    (Schulter) und 223   mit;    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 6,10   und 6,63  .



   In einer Lösung von 8 g 1-Benzyl-3-(triphenylphosphoranyliden-hydrazono)-aceton in 60 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser werden 4,16 g pulverförmiges Natriumnitrit suspendiert und die Suspension unter kräftigem Rühren mit 44 ml 2-n. Salzsäure versetzt; die Zugabe dauert 15-20 Minuten, wobei man auf   10-150    kühlt. Nach weiteren 15 Minuten bei Zimmertemperatur wird mit Äther extrahiert; der   Ätherextrakt    wird mit einer konzentrierten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Silikagel (Kolonne) chromatographiert, wobei man mit 98:2- und 95:5 Gemischen von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert.

  Man erhält so das 2-Phenyläthyl-glyoxal-hydrat; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,88  ,   3,00,30 lt    (breit und   5,77-5,86 lt.   



   Beispiel 33
Eine Lösung von 0,77 g a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo [3,2,0]heptyl)-a-(tri   phenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butylester    und 0,92 g 3-Chlorpropyl-glyoxal-hydrat in 23 ml Toluol wird während 6 Stunden bei   50a    stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der ölige Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silikagelplatten 100 X 20 X 0,15 cm; System: Hexan/Essigsäureäthylester 4:1) gereinigt.

  Die am wenigsten polare Fraktion (Rf =   0,3S)    stellt das Isomere A (trans) des a-(2-Carbotert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo    [3,2,0]heptyl)-&alpha;-[(4-chlorbutyryl)-methylen]-essigsäure-tert.-    butylesters der Formel
EMI24.1     
 dar, das als farbloses Öl erhalten wird;   Dünnschichtchroma-    togramm (System: Hexan/Essigsäureäthylester 2:1): Rf = 0,48; Ultraviolettabsorptionsspektrum:   Ämax    295   mit      (in Ätha-    nol); Infrarotabsorptionsspektrum   (in    Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,42  , 5,62  , 5,80 - 5,95   und 6,27  .



   Das Isomere B (cis) des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-di   methyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl-&alpha;-[(4      chlorbutyryl) -methylen]-essigsäure-tert.-butylesters    der Formel
EMI24.2     
 wird in der Form eines farblosen Öls als die polarere Fraktion (Rf = 0,23) erhalten; Dünnschichtchromatogramm (System   Hexan/Essigsäureäthylester    2:1): Rf = 0,42; Ultraviolettabsorptionsspektrum:   Ämax    295   mit    (in Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   3,42,u,    5,61  ,   5,78-5,94 lt    und   6,31,.   



   Ein Gemisch von 0,29 g des Isomeren B des a-(2-Carbotert.-butyloyx-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo    [3,2,0]heptyl)-&alpha;-[(4-chlorbutyryl)-methylen]-essigsäure-tert.-    butylesters in 130 ml Benzol wird mit einer Hochdruck   quecksilberdampfiampe    in einem Pyrexglasmantel bei Zimmertemperatur während 3 Stunden bestrahlt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Gemisch der beiden Isomeren A und B des a-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3   dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-[(4-    chlorbutyryl)-methylen]-essigsäure-tert.-butylesters wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie, z. B. wie oben beschrieben, aufgetrennt und man erhält so eine weitere Menge des erwünschten Isomeren A (trans).



   Das im obigen Beispiel verwendete 3-Chlorpropyl-glyoxal kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 10 g 4-Chlorbutyryl-chlorid in 150 ml trockenem Äther wird langsam unter Rühren und Kühlen auf   0     bis 50 in einem Eis-Methanolbad zu einer Lösung von 12,3 g Diazomethan in 500 ml Äther gegeben. Nach weiteren 5 Minuten bei   0     bis 50 wird die Lösung mit dem 3-Chlorpropyl-diazomethylketon unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 150 ml konzentriert und sofort mit einer Lösung von 22,8 g Triphenylphosphin in 200 ml Äther behandelt.

  Das   1 -(3 -Chlorpropyl)-3 -(triphenylphosphoranyliden-hy-    drazono)-aceton kristallisiert aus, F.   103-1040;    Ultraviolettabsorptionsspektrum:   Ämax    320   mit    und 228   m1t    (in Äthanol); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   6,10 lt    und   6,64,ez.    Eine weitere Menge des erwünschten Produkts kann aus der Mutterlauge isoliert werden.



   Ein Gemisch von 6 g   1-(3-Chlorpropyl)-3- < triphenyl-phos-    phoranyliden-hydrazono)-aceton und 3,1 gNatriumnitrit in 55 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser wird langsam unter Rühren mit 22 ml 2-n. Salzsäure versetzt, wobei man die Zugabe unter Kühlen auf   13-150    in einem Eis-Wasserbad vornimmt. Nach weiteren 15 Minuten bei Zimmertemperatur wird das Gemisch dreimal mit je 150 ml Äther extrahiert; die vereinigten Ätherextrakte werden fünfmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat   getrocknet    und unter vermindertem Druck eingedampft. 

  Der ölige gelbe Niederschlag wird an 100 g säuregewaschenem Silikagel (Kolonne) chromatographiert; das reine 3-Chlorpropyl-glyoxal-hydrat wird mit einem 95:5-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90 - 4,0   (breit), 3,45   und 5,81  .  



   Beispiel 34
Eine Lösung von 0,3784 g des Isomeren A (trans) des a   (2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- 6-byciclo[3,2,0]heptyl-&alpha;-[(4-tert.-butzl-phenyl)-acetylmethy-    len]-essigsäure-tert.-butylester in 3   ml    vorgekühlter Trifluoressigsäure wird während 20 Stunden bei -20  stehen gelassen.

  Die Trifluoressigsäure wird unter vermindertem Druck und bei Zimmertemperatur abdestilliert und der Rückstand, welcher die 7-Amino-4-(4-tert.-butyl-benzyliden)-8-oxo-5-thia   1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure    (Konfiguration der 7-Amino-cephalosporansäure) oder 7-Amino-2-(4-tert.-butyl   benzyliden)-n3-cephem-4-carbonsäure    enthält, wird mit 4   ml    einer Lösung des gemischten Anhydrids von Cyanessigsäure und Trichloressigsäure in Methylenchlorid (Herstellung siehe Beispiel 12) behandelt, wobei man die Temperatur bei   100    hält. Nach der Zugabe fügt man 2 ml einer Lösung von Tri äthylamin und Triäthylammoniumacetat in Methylenchlorid (Herstellung siehe Beispiel 12) zu und rührt das erhaltene Reaktionsgemisch ohne Kühlen während 21/2 Stunden.

  Man behandelt mit 40 ml Essigsäureäthylester und wäscht das Gemisch mit verdünnter Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kolonne von 10 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert; mit einer 95:5-Mischung von Benzol und Aceton werden Trichloressigsäure, Cyanessigsäure und einige neutrale Nebenprodukte ausgewaschen.

  Mit einem 2:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester wird die rohe 7-N   Cyanacetylamino-4-(4-tert.-butyl-benzyliden)-8-oxo-5-thia-1-    azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7 Amino-cephalosporansäure) oder 7-N-Cyanacetyl-amino-2-(4   tert.-butyl-benzyliden)-n3-cephem -4-cafbonsäure    der Formel
EMI25.1     
 als amorphes Produkt eluiert;   UltraviolettabsoWptionsspek-    trum:   Ämax    361 m  (in Äthanol,   Ämax    352   m,c    (in Äthanol/    Kaliumhydroxyd) und Äm.x 363 milz mit (inÄthanol/Chlorwasser-    stoff); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90 - 4,35  , 3,40  , 5,60 - 5,68  , 5,75 - 5,90  , 6,05   (Schulter), 6,25   und 6,40 - 6,65  .



   Eine Lösung des erhaltenen Materials in 2 ml Aceton wird mit 1 ml einer 100/oigen Lösung des Natriumsalzes der   &alpha;-Äthyl-acpronsäure    in Aceton und mit Äther versetzt. Das dunkel gefärbte Produkt wird verworfen und das beige gefärbte Natriumsalz der 7-N-Cyanacetyl-amino-4-(4-tert.-butyl-benzyliden)-8-oxo-5-thia- 1 -azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure (Konfiguration der 7-Amino-Cephalosporansäure) oder   7-N-Cyanacetyl-amino-2-(4-tert.-butyl-benzyliden)-A3-    cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert, F.  >    2400;    Ultravio   lettabsorptionsspektrum:      #max   352   mit    (in Äthanol), und   Ämax    363   m,u    (in Äthanol/Chlorwasserstoff);

  Infrarotabsorptionsspektrum (Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,80 bis 4,0  ,   3,40 lt'      4,52 ,      5,65-5,70 lt'    5,90   (Schulter) und   6,03-6,55 lt.   



   Der   &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloyx-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-       2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-[(4-tert.-butyl-phenyl)-ace-      tylmethylen]-essigsäure-tert.-butylester,    der im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 1,5 g a-(2-Carbo-tert.-bu    tyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]- hepzyl)-&alpha;-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-tert.-butyl-    ester und 1,5 g 4-tert.-butyl-benzyl-glyoxalhydrat in 15 ml Toluol wird während 90 Minuten bei   800    unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt.

  Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand chromatographiert (präparative Dünnschichtchromatographie; 3 Silikagel-Platten 100 X 20 X 0,15 cm), wobei man ein 4:1-Gemisch von Hexan und Essigsäureäthylester als mobile Phase verwendet. Man erhält so das Isomere A (trans) des a-(2 Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-6    bicyclo[3,2,0]heptyl)-a-[(4-tert.-butyl-phenyl)-acetylmethy-    len]-essigsäure-tert.-butylesters der Formel
EMI25.2     
  als amorphen Schaum; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System Hexan/Essigsäureäthylester 4:1):

  Rf = 0,58; Ultraviolettabsorptionsspektrum:   #max    298   mit    (in Äthanol),   #max    338 m  (in Äthanol/Kaliumhydroxyd), und   #max   338 m  (bei Zugabe von Chlorwasserstoff zur Äthanol/Kaliumhydroxyd-Probe); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid); charakteristische Banden bei 3,40  , 5,62  , 5,78   (Schulter), 5,82 - 5,92   und 5,27  ;

   und das Isomere B (cis) des   &alpha;-(2.Carbo-tert.-butyloyx-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-2,6-    diaza-6-bicyclo   [3,2,0]heptyl)    a- [(4-tert.-butylphenyl)-acetyl   methylen]-essigsäure-tert.-butylesters    der Formel
EMI26.1     
 welches nach Umkristallisieren aus Hexan bei 1530 schmilzt;
20   [&alpha;]D    = - 526    #    1  (c = 0,888 in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System Hexan/Essigsäure äthylester 4:1):

  Rf = 0,44; Ultraviolettabsorptionsspektrum:   #max    295 m    (#    = 18300) (in Äthanol),   #max    338 m  (in Äthanol/Kaliumhydroxyd) und   #max   338 m  (beim Ansäuern der   Athanol/Kaliumhydroxyd-Probe    mit Chlorwasserstoff); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,40  , 5,60  , 5,72   (Schulter), 5,80 bis 5,92   und 6,28  .



   Das in der Herstellung des Ausgangsmaterials verwendete 4-tert.-Butylbenzyl-glyoxal-hydrat kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 10,6 g 4-tert.-Butyl-phenyl-essigsäure-chlorid (hergestellt durch Erhitzen eines Gemisches von 10 g 4-tert.-Butyl-phenylessigsäure mit 60 ml Thionylchlorid auf 600 während 3 Stunden, Entfernen des Überschusses an Thionylchlorid unter vermindertem Druck und mehrmaligem Eindampfen eines Gemisches des Rückstandes in Benzol zur Entfernung der letzten Spuren von Thionylchlorid) in 100   ml    trockenem Äther wird langsam zu einer Lösung von 8,3 g Diazomethan in 300 ml Äther gegeben. Nach 10minütigem Stehen   bei-50    wird der   Überschuss    des Diazomethans und des Äthers unter vermindertem Druck und bei Zimmertemperatur abdestilliert.

  Der gelbe ölige Rückstand stellt das 4tert.-Butyl-benzyl-diazomethylketon dar; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,40  , 3,50   (Schulter), 4,72  , 6,10   und 7,38  ; und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Eine Lösung von 10,9 g 4-tert.-Butylbenzyl-diazomethylketon in 200   ml    trockenem Äther und ein Gemisch von 13,2 g Triphenylphosphin in 200 ml trockenem Äther werden vereinigt und bei Zimmertemperatur während etwa 30 Minuten gerührt. Das 1-(4-tert.-Butylphenyl) -3-(triphenylphosphoranyliden)-aceton fällt aus, F.   129-1300    nach Umkristallisieren aus Hexan; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   Ämax      314 mit    (e = 7900) und   Ämax    258   mit    (e = 16 600); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,40  , 4,72  , 6,00   (Schulter), 6,07   und 6,60  . Eine weitere Menge des Produktes kann durch Konzentrieren der Mutterlauge gewonnen werden.



   Eine Lösung von 9,6 g 1-(4-tert.-Butylphenyl)-3-(triphenylphosphoranyliden)-aceton in 60 ml Tetrahydrofuran und 44 ml Wasser wird mit 4,2 gNatriumnitrit behandelt; die Suspension wird bei 10 - 13  gerührt, wobei man 44 ml 2-n.



  Salzsäure zutropft. Nach weiteren 10 Minuten bei 100 wird die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt und eingedampft; der Rückstand wird aus Äther kristallisiert, und das aus der Mutterlauge erhältliche Produkt an 80 g säuregewaschenem Silikagel chromatographiert.

  Mit Benzol und einem 96:4-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester wird das nicht-kristalline 4-tert.-Butylbenzyl-glyoxal-hydrat eluiert; Ultraviolettabsorptionsspektrum:   Ämax    250-275   mit      (in Äthanol),      Ämax    364   mit    (inÄthanol/Kaliumhydroxyd),   und Am    322   mit       < in    Äthanol/Chlorwasserstoff); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei   2,85-4,20 lt,    3,40  , 5,76  , 6,60   und 7,30  ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; System Benzol/Essigsäureäthylester 1: 1): Rf =   #0,57    (verschmiert); und ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten:   
2-Äthyliden-7-phenylacetylamino-ceph-3-em-4-carbonsäu-    re, F.   95-980    nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Aceton; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,33 (System: Essigsäure/Toluol/Wasser 5:5:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   Ämax    = 318 m    (inAthanol,      Ämax    = 300   mit    (in Äthanol/Kaliumhydroxyd) und   Ämax    322   m,u    (in Äthanol/Chlorwasserstoff); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90  , 3,29  , 5,58  , 5,75   (Schulter9, 5,90  , 6,12  , 6,64   und 7,06  .



   7-Phenylacetylamino-2-(1,1-propyliden)-ceph-3-em-4-carbonsäure, F.   102-1050    nach Umkristallisieren aus Benzol; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,36 (System: Essigsäure/Toluol/Wasser 5:5:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   Ämax    = 318   mit      (inÄthanol), Ämax    = 312   mit       < inÄtha-    nol/Kaliumhydroxyd) und   Ä,max    = 318   mit    (Äthanol/Chlorwasserstoff); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95  , 3,30 - 3,50  , 5,60  , 5,66 - 5,76  , 5,91  , 6,22   und 6,64  ;
2-Äthyliden-7-cyanacetylamino-ceph-3 -em-4-carbonsäure, F. 222 - 225  nach Umkristallisieren aus Aceton; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,12 (System: 

  Essigsäure/Toluol/Wasser 5:5:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:     #max    = 319 m  (in Äthanol),   #max    = 310   (in Äthanol/ Kaliumhydroxyd) und   #max    = 320 m  (Äthanol/Chlorwasserstoff); Infrarotabsorptionsspektrum (Kaliumbromid): charakteristische Banden bei   3,10,u,      3,30,ce,      4,45,u,      5,60,u,      5,90,u,      6,00,x,    6,25   und   6,40,tr;       7-Cyanacetylamino-2-(1,1-propyliden)-ceph-3-em-4-car-    bonsäure, amorph;   Dünnschichtchromatogramm    (Silikagel): Rf = 0,18 (System:

  Essigsäure/Toluol/Wasser 5:5:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   #max    = 317 m  (in Äthanol),   #max    = 311 m  (Äthanol/Kaliumhydroxyd) und   #max    = 321 m (Äthanol/Chlorwasserstoff); Infrarotapsorptionssprektrum (Kaliumbromid): charakteristische Banden bei   3,10,ee,      3,30,u,    3,14  , 4,45  , 5,60  ,5,86  ,6,02  ,6,25  , 6,41  ;
2-Äthyliden-7-bromacetylamino-ceph-3-em-4-carbon amorph; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf =   0,24    (System:

  Essigsäure/Toluol/Wasser 5:5:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   #max    0 315 m  (Äthanol),   #max    = 314 m  (Äthanol/Kaliumhydroxyd) und   #max    = 323 m  (Äthanol/ Chlorwasserstoff); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):   charakteristische    Banden bei 3,06   (breit),   5,58,ez,    5,67  , 5,81  , 6,23   und 6,42 - 6,62  ; und    2-Äthyliden-7-(1-tetrazolylacetylamino)-ceph-3-em-4-car-    bonsäure, F.   238240     nach Umkristallisieren aus Aceton; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):

  Rf = 0,19 (System: Essigsäure/Wasser/Toluol 5:5:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum:   #max    = 318 m  (Äthanol),   #max    = 308 m  (Äthanol/ Kaliumhydroxyd) und   #max    = 319 m  (Äthanol/Chlorwasserstoff); Infrarotabsorptionsspektrum (Kaliumbromid): charakteristische Banden bei   3,05,*e,    3,20 - 3,45   Ae,      5,66,ee,      5,85      ,z,      5,95,z,    6,24   und 6,48   u.   



   Zur Herstellung der obigen Verbindungen können   fol-      gendeVerbindungen    als Ausgangsstoffe verwendet werden:
Isomeres A des   &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-      oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-(n-butyrylme-      thylen)-essigsäure-tert.-butylesters,    F.   109110     nach Um   kristallisieren aus Hexan; [&alpha;]D20    =   -511  # 2  (in Chloro-      form);      Dünnschichtchromatogramm    (Silikagel): Rf = 0,62 (System:

  Hexan/Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum /Äthanol):   #max    = 292 m    (#    = 9900); Infrarot   absorptionsspeiktrum    (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,36  , 5,60  , 5,80   (Schulter), 5,84 - 5,93   und 6,25  ; das entsprechende Isomere B schmilzt nach Umkristallisieren aus Hexan bei 126 - 127 ;   [&alpha;]D20    = -424    #      2     (in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,56 (System:

  Hexan/Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (Äthanol):   #max    = 286 m    (#    = 17   700);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,38  , 5,60  , 5,76   (Schulter),   5,82 - 5,95   zu und 6,27,u; und   
Isomeres A des   &alpha;-(2-Carbo-tert.-butyloxy-3,3-dimethyl-7-      oxo-4-thia-2,6-diaza-6-bicyclo[3,2,0]heptyl)-&alpha;-propionylme-    thylen-essigsäure-tert.-butylesters, F.   126127     nach Um   kristallisieren aus Hexan; [&alpha;]D20 = -524       #    1 (Chloro   form);    Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,64 (System:

  Hexan/Essigsäureäthylester 2:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):   #max    = 289 m    (#    = 9500); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakte   ristische    Banden bei 3,43  ,   5,62,u,    5,82   (Schulter),   5,85    bis   5,95,u    und   6,28 /r;    das entsprechende Isomere B schmilzt bei 151 - 153  nach Umkristallisieren aus Hexan;   [&alpha;]D20    = -410    +      1     (Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf =   0n57    (System: 

  Hexan/Essigsäureäthylester; Ultraviolettabsorptionsspektrum (Äthanol):   Al,,aX    = 286 m  (e = 17   150);    Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristiche Banden bei 3,43  , 5,61  , 5,80   (Schulter), 5,85   bis 5,95   und   6,29,u.    

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäuren und ihrer Ester der Formel EMI27.1 worin R1 ein Wasserstoffatoial oder den organischen Rest eines Alkohols R1OH darstellt, und R einen, durch einen oder zwei gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste substituierten Methylenrest darstellt, sowie Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI27.2 worin R1 die oben gegebene Bedeutung hat, und R 2 Wasserstoff oder einen unter den sauren Bedingungen der Reaktion abspaltbaren Acylrest Ac bedeutet, und worin R3 einen organischen Rest und R6 ein Wasserstoffatom bedeuten, wenn R2 eine Acylgruppe Ac darstellt,
    oder worin R5 und R4 zusammen ein disubstituiertes Kohlenstoffatom bedeuten, wenn o R 2 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe Ac darstellt, und Ro den Rest HR bedeutet unter sauren Bedingungen unter Bildung der 7-Aminogruppe ringschliesst.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine veresterte Carboxylgruppe -COORr in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R1 für eine polysubstituierte Methylgruppe steht, durch Behandeln mit einer Säure freisetzt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine veresterte Carboxylgruppe -COORl in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R1 für eine 2-Halogen-niederalkylgruppe steht, durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff freisetzt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss durch Behandeln mit einer starken anorganischen oder organischen Säure durchführt.
    5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss durch Behandeln mit einer starken sauerstoffhaltigen anorganischen oder organischen Säure durchführt.
    6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss durch Behandeln mit einer starken, gegebenenfalls durch Heteroreste substituierten Niederalkancarbonsäure durchführt.
    7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss durch Behandeln mit einer starken, halogen-substituierten Niederalkancarbonsäure durchführt.
    8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss durch Behandeln mit Trifluoressigsäure durchführt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Kühlen ringschliesst.
    10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI28.1 worin Rr ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkyl-, Halogenniederalkyl-, Cycloalkyl-, oder Phenylniederalkylrest bedeutet, und R' eine durch Niederalkyl-, oder gegebenenfalls Substituenten aufweisende Phenylreste substituierte Methylengruppe darstellt, oder Salze von solchen Verbindungen herstellt.
    12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia gemäss Unteranspruch 11 oder Salze von solchen Verbindungen herstellt, worin R'1 ein Wasserstoffatom oder einen leicht abspaltbaren Niederalkyl-, Halogen-Niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Phenyl-niederalkylrest darstellt und R' eine, durch einen oder zwei Niederalkylreste oder eine gegebenenfalls Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome aufweisende Phenylgruppe substituierte Methylengruppe darstellt.
    13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man 7 Amino-8-oxo-4-methylen-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en- 2-carbonsäuren oder Niederalkylester davon, sowie Salze von solchen Verbindungen herstellt, in welchen die Methylengruppe in 4-Stellung durch einen oder zwei Niederalkylreste oder durch einen gegebenenfalls Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome enthaltenden Phenylrest substituiert ist, und der Niederalkylrest der Estergruppierung gegebenenfalls in 2-Stellung ein oder mehrere Halogenatome aufweisen kann.
    14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man 7 Amino-8-oxo-4-methylen-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2- carbonsäuren oder Niederalkylester davon, sowie Salze von solchen Verbindungen herstellt, worin die Methylengruppe in 4-Stellung durch einen oder zwei Methylreste oder durch einen gegebenenfalls Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Nitrogruppen oder Halogenatome enthaltenden Phenylrest substituiert ist, und der Niederalkylrest der Estergruppierung für den tert.-Butyl- oder den 2,2,2-Trichloräthylrest steht.
    15. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Amino-4-benzyliden-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct- 2-en-2-carbonsäure herstellt.
    16. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Amino-4- (4-nitrobenzyliden)-8-oxo-5-thia- l-azabicyclo- [4,2,0oct-2-en-2-carbonsäure herstellt.
    17. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7-Amino-4-(4-Methoxy-benzyliden)-8-oxo-5-thia-1-azabicy- clo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure herstellt.
    18. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7 Amino-4-isopropyliden-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4,2,0]oct2-en-carbonsäure herstellt
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