DE2331078A1 - Hydroxyverbindungen - Google Patents

Description

CIBA-GSIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

Case 4-8259/+

Deutschland

Hydroxyverbindungen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Hydroxy verbindungen , insbesondere 7ß-Amino-cepham~3~ol--4--carbonsäu~ reveivbi ndungen der Formel

(I)

O=G-R₂

v/orin R. Wasserstoff oder eine Aminoschutzgrxippe R darstellt, und R für V7asserstoff oder eine Acy !gruppe Ac steht, oder R** und R₁ zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R₂ für Hydroxy oder einen, zusammen rait der Carbonylgruppierung -C(=0)~ eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, oder 3-0-Sster davon, sowie 1-Oxyde von Verbindungen der Formel I, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, ferner Verfahren zu ihrer Herstellung.

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In den vorliegenden Cep^vham-3-ol-verbindungen, sowie den entsprechenden 1-Oxyden kann die gegebenenfalls veresterte 3-Hydroxygruppe die α- oder ß-Konfiguration aufweisen; man kann die Verbindungen in Form von Gemischen der 3-Isomeren oder üblicherweise in Form· von einheitlichen 3-Isomeren erhalten. Die Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R₂ weist vorzugsweise die α-Konfiguration auf.

Eine Aminoschutzgruppe R ist eine durch Viasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sov/ie eine organische Silyl-, sowie eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac stellt in erster Lxnie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphaiti h-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den /icylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.

Eine durch die Reste R? und R zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist.insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner

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der Acylrest einer, in α-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, ct-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe Ober einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie Hethylgr.uppen enthaltenden, Methylenrest mit

dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R- und R können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen cycloaliphatische^ cycloalixDhatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen. .

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe darstellen.

Die Gruppe R^ kann eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organische Reste sind z.B. aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.

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-A-

Die Gruppe R kann auch für einen organischen Silyloxyrest, sowie einen durch einen organometallischen Rest verätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organi- sehe Stannyloxygruppe,insbesondere eine durch 1 bis 3, gegebenenfalls substituierte KohlenwasserStoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoff res te, und gegebenenfalls durch Halogen, wie ChIo?:, substituierten SiIyloxy- oder Stannyloxygruppe bedeuten.

Ein mit einer -C (=0)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R„ ist insbesondere ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbderivats, vie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.

Eine mit einer -C(=0)-Gruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente aliphatische, cycloaliphatische, cycloEiliphatischraliphatische, aromatische oder araliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste mit

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.bis zu 10 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 · Kohlenstoffatomen und/oder funktioneile Gruppen, wie gege -

benenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertcs Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.B. die oben" gegebenen Bedeutungen haben und vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der Formel ~C(=O)~R kann eines oder beide Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder divalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte,monovalente oder divalente aliphatisch^, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktioneile Gruppen, wie Acylreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in Frage kommt. O-Ester von 3-Hydroxy-cepham-Verbindungen der Formel I sind Ester mit anorganischen Säuren, wie starken Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-,

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Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, oder organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, inklusive Ameisensäure, wie entsprechenden aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen -oder heterocyclisch-aliphatischen Säuren, ferner »it Kohlensäurehalbderivaten.

Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibund verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen :

Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden Carbon— oder Sulfonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl, sowie

Niederalkenyl oder Nie ^alkinyl, ferner Niederalkyliden,

das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktioneile Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogrupx:»en, wie Ni-edcralkoxy, Niecleralkcnyloxy, Niederalkylondioxy, gegebenenfalls substituiertes Phcnyloxy oder Phenylnicderalkoxy, Kicderalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder Phcnylniedercilkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder lliederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch

Oxo., Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Niederal-3cy !amino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederal- · kylenamino oder Azaniederalkylenair.ino, sowie Acylamino, wie Hiederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Carlbamoylamino, Ure idocarbony lami no oder Guanidinocarbonylamijio, Azido, Acyl, wie Niedercilkanoyl oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in SaIzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Kiedercillcoxyceirbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, v.'ie H-Niedcralkyl- oder Κ,Ν-Diniederalkylcarbanioyl, ferner . gegebenenfalls substituiertes Urcidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan , gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie .Sulfamoyl oder in Salzforn vorliegendes Sulfo, oäer gegebenenfalls O.-mono- oder 0,0-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei nnsubstituiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz-, wie Alkalimetal lsalzfo-rm vorliegen kann, mono-, dioder polysubstituiert sein.

Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z.B. Niederalkylen oder Kiederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schv/efel unterbrochen sein kann.

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■ . '* Ein cycloaliphcitischcr oder cycloaliphatisch-aliphcitischer . Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphati'sch-aliphatische Rost in einer entsprechenden Carbonoder Sulfonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliiohatisch-aliphatischer Ylidenjrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatische^ oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenv/asscrstoffrest, z.B. mono-, bi- oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, ferner Cycloalkylicien, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niedercilkyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloalkyl-niederalkyliden oder Cycloalkeny!niederalkyliden, worin Cycloalkyl und Cycloalkyliden z.B. bis zu 12, v/ie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl z.B. bis zu 12, wie 3-8, z.B. 5-ß, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenfitoffcitorac, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweisen, und öcr aliphatisch^ Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z.B.. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffato.'nc enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischcn oder cycloaliphatisch-aliphatischen-Reste können, wenn erwünscht, E.B.' durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie durch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niedcralkylgruppen, oder dann, z.B. wie die ob-gonannton. aliphatischen Kohlenv/asscrstof fronte,

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durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische' Rest einer entsprechenden Carbon- oder Sulfonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoff rest, z.B. ein mono-, bi- oder polycyclischer aromatischer Kohlenv.'asserstof f rest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein "kann.

Ein bivalenter aromatischer Rest, z.B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbon- oder Sulfonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi- oder polycyclische, aromatische Kohlenv.'asserstoffr.este aufweisender aliphatischer Piohlenwasserstoffrest und stellt in erster Linie Phenyl-niederaikyi oder Phenyl-nieceralkenyl, sowie

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Phenyl-niedcralkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, vobei solche Reste z.B. 1-3 Pheny!gruppen enthalten und gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatische:! Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein können,/

Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in . heterocyclisch-aliphatischcn Resten, inklusive heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Carbon- oder Sulfonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder'polycyclische, aza-, thiei-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetraz-acyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprochen-Öe partiell oder ganz gesättigte Reste, wobei diese heterocyclischen Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannter» cycloaliphatische^-^ Reste, mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Reste gegebene Bedeutung.

Der Acylrest eines Kohlensäurahalbclorivatcs ist vorzugsweise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters.

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worin" der organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische^ aromatischen oder araliphatischen'Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie den Acylrcst eines gegebenenfalls, z.J3. in α- oder j3-Stcllung, substituierten Nicdcrnlkylhalbestors der Kohlensäure, sowie eines gegebenenfalls im organischen R'est substituierten Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlensäure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner entsprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, in welchen der Kiederalkyltcil feine heterocyclische Gruppe, z.3. eine der ob genannten heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbafnoylgruppe, sein

Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Nieäeralkoxy oder Halogen darstellen, ferner Kiederalkenyloxy, Cycloalkyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Heterocyclyloxy^ oder Ilcterocyclylniederalkoxy, insbe-

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sondere auch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy.

Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z.B. Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkylenamino, Hydroxyamine, Kiederalkoxyamino, Niederalkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder Niederalkanoylarnino.

Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist z.B. Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalky].hydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoylhydrazino. ■

liiederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, I.oopropyl/ n-Butyl_f Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, vahrend Niederalkenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl, Kicderalkinyl z.B. Propargyl- oder 2-Butinyl", und Niedereilkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann.

" . Kiederalkylen ist z.B. 1,2-Aethylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, v/ährend Hiederalkenylen z.B. 1,2-Aethenylen oder 2-Buten-l,4-ylen ist. Durch Heteroaton-ie unterbrochenes Niederalkylen ist z.B. Oxaniederalkylen, wie 3-Oxa-l,5-pentylen, Thianiederalkylen, wie 3-Thia-l,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, v;ie 3-Niederalkyl-3-aza-l_#5-pentylen, z.B. 3-Methy1-3-aza-l,5-pentylen.

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Cycloalkyl ist z.B. Cyclopröpyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl z.B. Cyclopropenyl/1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl, 3-Cyclobeptenyl oder !,/L-Cyclohoxa— dienyl, und Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden. CycJLoalkyl-niederalkyl oder -niedcralkenyl, ist z.B. Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl, v/ährend Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl z.B. l-,"2~ oder S-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl,. -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-niederalkyl-5.den ist z.B. Cyclohexylmethylen, und Cycloalkenyl-niederalkyliäen z.B. 3-Cyclohexenylraethylcn. _# ·

Naphthyi ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z.B. 4-Biphenylyl darstellt.

Phej^'l-niederalkyl oder Phenyl- niederalkenyl ist *z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenylethyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Trityl, 1- oder 2-Kaphthyljnethyl, Styryl oder Cinnamyl, Phenylniederalkyliden z.B. Benzyliden.

Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters, z.B. entsprechende monocyclischc, monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, v/ia 1^'rryl, z.B. 2-

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- Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thionyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl. z.B. 2-Fvsryl, bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indoiyl, z.B. 2~ oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4~Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofureinyl, z.B. 2- oder 3-Benzof uranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Be.nzothienyl, monocyclisehe diaza-, triaza-, tetraza-, thiazä-, thiadiaza- oder oxazacyclische Reste, v/ie Iinidazolyl, z.B. 2-Imidazoly-l, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. 1,2,4-TrIaZoI-S-Yl/ Tetrazolyl, z.B. I- oder 5-7etrazolyl, 0>:; icolyl, z.B. 2-0xazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3-oder 4-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3-Isothiazolyl, oder 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-yl oder l,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, •thiaza- oder oxazacyclische Reste, v.*ie Benzimidazolyl, x.B. 2-Benzirriidazoiyl, IJenzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind, z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tctrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, v;ie 2-Tetrahyurofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2- oder 4-Pipericyl. lletorocyclisch-aliphatische Reste sind heterocyclisclie Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes Xioderalkyl oder Niederal>:enyl. Die obgenannten Heterocyclylreste

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können z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, "insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstofffreste, durch funktionelle Gruppen substituiert sein.

HiederaDcoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tcrt»-ButylCv:y, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können substituiert sein, ?..B. Avie in Halogün-niederaDioxy, insbesondere 2-Halogen-nieceral>:oxy_/ z.B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Brora- oder 2-Jodäthoxy. N'iederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy oder Allyloxy, KiederalXylendioxy z.B. Methylendioxy, Ae^thylendioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy z.B. Cyclopenty^oxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederalTcoxy z.B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Diraethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocyclyloxy oder Heterocyclniederalkoxy z.B. Pyridylniederalkoxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Fury1-niederalkoxy, \ixe Furfuryloxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.

Hiederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio oder n-Butylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und Phenyl-niederalkylthio z.B. Benzylthio, v/ährend durch Heterocyclylreste oder heterocyclylaliphatische neste verätherte Mercaptogruppen insbesondere Iraidazolylthio, z.B. 2-Imida-Eolylthio, Thiazolylthio, z.B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolylthio, z.B. 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder l_/3,4-Thiadinzol-2-ylthio_/ oder Tetrazolylthio, z.B. 1-Me- thyl-5-tetrazolylthip sind.

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Veresterte.Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy, Aethoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2--Halogenniederalkoxycai— bonyloxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2~Brömäthoxycarbonyloxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Phe~ ny !carbonylethoxycarbonyloxy, z.B. Phenacyloxycarbonyloxy.

Kiederal):o>rs'carbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, /iethoxycarbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.

K-Niederalkyl- oder N,^-Diniederalkyl-carbamoyl ist z.B. N-I-Ie thy Ic arb£irnpyl, N-Aethylearbamoyl, N,N-Dimethylcnrbamoyl oder Ν,Κ-Diäthylcarbainoyl, während N-Niederalkylsulfainoyl z.B. N-MetJiylsulfjunoyl oder Ν,Ν-Dimethylsulfamoyl öarstellt. . ' - ..·."· *

Bin in Alkctlimetctllsalzform vorliegendes Carboxyl oder" ßulfo ist z.B. ein in l^itriuin- oder Kaliumsalzforrn vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.

Kiederallcylaiaino- oder Diniederalkylainino ist

. z.B. ^ethylamino, AethyIamino, Dimethylamino oder Diäthylainino, liiederalhylcna:aino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniedoralkylenamino z.B. Morpholino, Thiahiederalkylenarnino, z.B. Thiomorpholino, und Azaiiiedcralkylencimino z.B. Piperazi.no oder 4-Methylpiperazino- Acylamino steht insbesondere für Carbamoylainino, Niedcretlkylcarbamoylamino-,

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wie Methyicarbaiaoylaraino, Ureidocarborylanu\no, Guanictinoearbonylaraino, Niederalkoxycarbonylamino z.B. Methoxycarbonylamino, Aethoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycarbonylamino, Hiederalkanoylaniino, wie Acetylamino oder Propionylamino, fer^- ner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-,'oder Aranoniumsalzform, vorliegendes Sulfoaroino. · ' · .

Nieöeralkanoyl ist z.B. Formyl, Acetyl oder Propionyl.

O-Niederallcyl-phosphono ist z.B. O-Methyl~ oder 0-Aethyl-phosphono, 0,0-Diniederalkyl-phosphono z.B. Ο,Ο-Diinethylphosphono oder Ο,Ο-Diäthylphosphono, O-Phenylniederalkyl-phosphono z.B. O-Benzyl-phosphono, und O-Niederallcyl-O-phenyl-phosphono z.B. O-Benzyl-O-methyl-phosphono.

Kiederalkenyloxycarbohyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, während Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl z.B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Diphenylir.ethoxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, v/orin Kiederal-);yl z.B. eine monocyclische, monoaza-, monooxa- oder ir.onothiacyclische Gruppe enthält, ist z.B. Purylniedcralkoxycarbonyl, wie Furfurylo^'carbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, z.B. 2-Thenyloxycarbonyl.

2-Kiederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino sind z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Diraethylhydrazino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino z.B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Aethoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Butyloxycarbonyl-hydrazino, und Nicceralkanoylhydrazino z.B. 2-Acetylhydrazino. -

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Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6j3--Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino~3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats .

Ein in einem pharmakologisch wirksamen R-Acylderi— -vat einer eß-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem~ 4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster · Linie eine Gruppe der Formel

R¹¹ 0

T I "
R (O)_n 0 (A) ,

R¹¹¹

vorin η für 0 steht und R Viasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls "substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruopc bedeutet, oder

- ' χ
vorin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenen-

falls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen,

3 09883/U2?

cycloalipnatisch-alipftatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heteroeyclisch-aliphatischcn Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter.und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder J-iercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppc, eine gegeboncnTalJls sub^yj^Lexte^twrnogruppe oder eine A

gruppe darstellt, und jeder der Reste R und r¹¹¹ Wasserstoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen ge-

gebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischcn, aromatischen ode: araliphatischen Kohlenwasserstoffrost oder einen gcgebenenfcills -substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische

*~ II Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercciptogruppe, eine^gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls O-rnono- oder 0-disubstxtuierte Phos^Dhonogruppe, eine Azdiogruppo oder ein Halogenatom bedeutet, und R' für

309883/ Xi- ??

Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R¹ und R¹¹ eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise ver~ Stherte oder veresterte Ilydroxygruppc oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R¹¹¹ Viasserstoff darstellt, oder worin η für 1 steht,

χ ' . ■

■ R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R und R zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch-eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin η für 1 steht, und R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-„aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlen-Wasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen

II

Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-ali-

phatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff

III *
rest und R ' Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasser-

30 983 3/ U22

Stoffrest bedeuten.

In den obgenanntcn Acylgruppen der Formel A stehen z.B. η für O und R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellur.g durch And no oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruope mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy^ und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Kaphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Phenyl, die ihrerseits Substi tuenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen können, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenden Niederal-

fcylrest N-substituierte Arainogruppe, oder η für 1, R für einen 3-Amino-3-carboxy-propylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z.B. silylierter Amino- oder Acylamino- und/oder silylierter oder veresterter Carboxygruppe, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, Amino und/oder Car- "boxy, substituierte Niederalky!gruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte, jwie Hydroxy, Ha-

3 0 9883/ U2 2

logen, z.B. Chlor, und/oder gegebenenfalls substituiertes, vie Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy, enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, E.B. durch Niederalkyl, v/ie Methyl, Amino oder Aminoinethyl, substituierte Pyridyl-, Pyridinium-, Thionyl-, 1-Iinidazolyl- oder 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Kiederalkoxy-, z.B. Kethoxygruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy und/oder Halogen, wie Chlor, substituierte .Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio-, z.B. n-Butylthio-, oder Niederalkenylthio-, z.B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, v/ie Methyl, substituierte Phenylthio-, 2-ljnidnzolylthio- l,2,4~Triazol-3-ylthio~, l_/3_/4-Triazol-2-ylthio-, 1,2,4-Thiadiazol-3-ylthio-, v/ie 5-Methyl-l,2,4-thiadiazol~3-ylthio-, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie 5-Methyl-JL, 3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolyltliio-, v/ie l^Hethyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder ßromatora, eine gegebenenfalls funktionell abgev.'andelte Carboxygruppe, wie Niederalkoxi'carbonyl, z.B. Methoxycarbonyl- oder Ae thoxy carbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, v/ie Methyl, oder Phenyl, N-substitüiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Kiederalkanoyl-, z.B. Acetyl- oder Propionyl, oder Benzoy!gruppe, oder eine Azidogruppe, und R und R für Viasserstoff, oder η für- 1, R für eine gegebenenfalls, z.B.

309883/1 A 2 2

durch Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-* oder Thienylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienyl-, sowie eine Isoxazolyl-, z.B. 4-Isoxazolylgruppe, R für gegebenenfalls substituiertes Amino, wie Niederalkoxycarbonylamino oder 2-Halogenniederalkoxycarbony1amino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine gegebenenfalls in Salz- z.B. Alkaliraetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzforra oder in vcrcstcrter Form, z.B. als Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbony3.gruppe, vorliegende Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hy- droxygruppe, insbesondere Acyloxy, wie Formyloxy, sowie Nieder alkoxycarbonyloxy oder 2-Halogen-niederal/ioxycarbonyloxy, z»B. tert.-Butyloxi'carbonyloxy oder 2,2,2-Trichlorcarbonyloxy, oder .gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy oder Phenylox-y, eine O-NiederalKyl- oder O^-Diniederalkyl-phosphonogruppe, z.B. O-Methyl-phosphono oder 0,0-Dimethylphosphono, oder ein Kalcgenatora, z.B. Chlor oder Brom, und R für Wasserstoff, oder η für 1, R und R je für Halogen, z.B. Brora, oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und R für Wasserstoff, oder η für 1, und jede der Gruppe R , R und R ^τ für Niederalkyl, z,B. Methyl stehen. . .- . Solche Acylreste Ac sind z.B. Forrayl, Cyclopentyl-

309883/U22

carbonyl, a-Anünocyclopcntylcarbonyl oder α-Ainino-cyclohexylcarbonyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppen, z.B.

gegebenenfalls in Salzfonn vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, oder mit einen chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen, in einen solchen tiberführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurchalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromä thoxycarbonyl, 2-Jodätho:-r/" carbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenacyloxyciirbonyl, oder eines Kolilensäurelu^lbamids, wie Cnrba:r.oyl~ oder K-Kethylcürbamoyl, sowie durch Trityl substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, Tetrahydronaphthoyl, 2-Methoxy~naplithoyl, 2-^cthoxi'-naphthoyl, Benzyloxycarbonyj., Hexahydrobenzyloxi'-car}x)nyl, 5~Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl) -5-IΓ.ethyl-4-isoxazolylcarbonyl~, 3- (2, 6-Dichlorphenyl) 5~methyl~4-iEoxazolylcarbonyl, 2-Chloräthylaininocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3~Butenoyl, 2-Pentenoyl, yiCthoxyccetyl, Hcthylthioacctyl, Butylthioacetyl, Allyltliioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl». Dibromacctyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyl, Aminoacc- tyl oder 5-A:aino-5-carboxyl-val*eryl (mit gegebenenfalls.

309883/U?/

z.B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z.B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituiertei" Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl- oder Aethyl-,. oder Arylniederalkyl-, z.B. DiphenyImethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe), Azidoacetyl, Carboxyacetyl, Methaxycarbonylacetyl, Aethoxycarbony!acetyl, Bismethoxycarbonylacetyl, N-Phenylcarbarnoy !acetyl, Cyanacetyl, a-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3,3-dimethy1-acryIyI, Phenylacetyl, α-Bromphenylacetyl, α-Azido-phenylacetyl, 3-Chlorphenylacetyl, 4-Aminomethylphenyl-acetyl, (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phenacy !carbonyl, Phenyloxyacetyl, 4-Tr i fluorine thy 1-phenyloxyacetyl, Benzyloxyacetyl, Phenylthioacetyl, Broinphenylthioacetyl, 2-Phenylpxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Hydroxy-phenylacetyl, a-Hethoxy-phenylncetyl, a-Aethoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-3,4-dichlor-phenylacetyl, a-Cyan-phenyJacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-IIydro>ryphenylglycyl, 3-Chlor-4-hydroxy-phenylg].ycyl oder 3,5-Dichlor-4-hyöroxy-phenylglycyl (wobei in diesen Resten die Aminogruppe gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituiert sein kann), a-Hydrpxy-phenylacetyl (wobei in diesen Reste die Hydroxygruppe gegebenenfalls, ähnlich wie die Aminogruppa, z.B. öurch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch Fprinyl

309883/14 2 2

oder einen Acylrest eines kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann) oder cc-O-Methyl-phosphono-phenylacetyl oder α-Ο,Ο-Dimethyl-phosphono-phenylacetyl, ferner Benzylthioacetyl, Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl . (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter Carboxygruppe), 3-Phenylpropionyl, 3- (3-Cyanphenyl) -propionyl, A- (3-j^viethoxyphenyl)-butyryl, 2-Pyridylacetyl, 4-Amino-pyridiniur.u:cetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substi-' tuiertex" Aminogruppe) , 2-Thicnylacetyl, 2-Tetrahydrothier.yl~ -acetyl, a~Carboxy-2-thienylacetyl oder a-Carboxy-3-thionylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.B. wie oben angegeben, abgev/andelter Carboxylgruppe) , a-Cyan-2-thienylacetyl, α~Λπ\ίno-2~thieny!acetyl oder a~Amino-3-thienylacctyi (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, fc.B. v/ie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), 3-Thienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1-Iinidazolylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, 3~Methyl-2-imidazolylthioacetyl, l^^-Triazol-S-ylthioacetyl, 1,3,4-Triazol-2-ylthioacetyl, 5-Methyl-l, 2,'l-

5-Methyl-l,3,4~thiadiazol~2~ylthioacetyl oder l-Methyl-5-tetrazolylthioacetyl.

Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion,- z.B. beim Behandeln mit einem chemischen

309883/1422

Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trii'luoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, v/ie ein, vorzugsweise in α-Stellung xr.ehrfcich verzweigter oder durch Acylcarbonyl-, insbesondere Bcnzoylrestc, oder in ß-Stcllung durch Halogenatome substituierter Kiederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Tri'chlorä thoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2~Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, CycloaD'.oxycarboiiyl, z.B. Adanantyloxycarbonyl, gegebonen-JIaI Is substituiertes Phenylniederalko'xycarbonyl, in err.ler ■ I^inie a-Phcnylniederalkoxycarbonyl, ν,-orin die a-Stclluncj vof-

^ugsv.'eise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl oder'α-4-Biphenylyl-a-methyl-äthyloxycarbonyl, oder

Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylnieceralkox; carbonyl, z.B. Turfuryloxycarbonyl.'

Λ b Eine durch die beiden Reste R und R gebildete

• *

bivalente Acylgruppe ist z.B. der Acylrest einer Nieceral-)can- oder Kiederalkendicarbonsäure, v/ie Succinyl, oder einer o-Aryldicarbonsäure, wie Phthaloyl.

Ein weiterer, durch die Gruppen R und R gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein,.insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder

309883/14??

Thienyl,enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituiertor 1-0x0-3-aza-1,4-butylenrest, z.B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-l-oxo-3-aza-1,4-butylen.

Eine verätherte Hydroxygruppe R bildet zusammen mit der Carbony!gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare,veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R ist z.B. Kiederalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbony1-gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet

f^ Eine verätherte Hydroxygruppe R , welche zusammen

mit einer —C(=0)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. f'ir 2-Halogen-niederalkoxy, v;orin Halogen vorzugsv;eise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C (-0)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, die sich leicht in letzteres überführen lassen.

3 CU' 0 8 3 / U ? 2

Eine verätherte Hydroxygruppe R , die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine ebenfalls beim Behandeln mit chemi-schen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten, nucleophilen Reagens, z.B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonyliriethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.

A ■

Die Gruppe R kann auch für eine Arylmethoxy-

gruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen rnonocyclischen, -vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C'(=0)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe enthält als Substituenten insbesondere NiederaIkoxy, z.B. Methoxy (die beim bevorzugten Phenylrest in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung stehen), und/oder vor allem Nitr.o (beim bsyorzugten Phenylrest vorzugsweise in 2~Stellung). Solche Reste sind in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,'5-Dimethoxy-bcnzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.

309883/U22

Eine verätherte Hydroxygruppe R kann auch

einen Rest darstellen, der'zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare> veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Methoxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenv/asserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgru£>pe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphaitischen Rest das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied bedeutet.

Bevorz\igte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind z.B. tert.-Butyloxy, tert.-Pentyloxy, Diphenylmethoxy,. 4,4'-Dirnethoxy-diphenylmethoxy oder 2-(4-Biphenylyl)— 2-propyloxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z,B» 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4~Dimethoxy-benzyloxy, bzw. 2-ITuryloxy ist. Ein polycycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest,

309883/1 422

in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt, ist z.B. Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenannter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die α-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z.B. 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropropyranyl oder 2,3-Dihydro-2~pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.

Der Rest R kann auch eine verätherte Hy- '

droxygruppe darstellen, die zusammen mit der -C (=0)-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bil-. äet. Bin solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C(-O)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z.B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy, Nitrophenylniederal/ioxy, z.B. 4-Nitrobenzylöxy, Polyhalogenphenyloxy, z.B. 2,4,6-Trichlorx)henyl-

oxy oder 2,3,4,5,6-Pentachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylaminomethoxy, z.B. Phtlialiminomethoxy oder Succinyliminomethoxy.

Die Gruppe R ' kann auch eine, zusammen mit

der Carboxylgruppi,erung der Formel -C (--0) - eine unter hydrogenolytischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellen, und ist z.B. gegebenenfalls substituiertes cc-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4--Kitrobenzyloxy.

.309603/U22

A
, Die Gruppe R kann auch eine, zusammen mit der

Carbonylgruppierung -C(=O)~ eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende ver— ätherte Hydroxygruppe, in erster Linie Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acetyloxyrnethyloxy oder Pivaloylmethoxy, darstellen. . .

Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R enthält vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen, und stellt in erster Linie Trinxederalkvlsilyloxv, z.B. Trimethylsilyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, z.B. Tri-n-butylstannyloxy, dar.

Ein zuscunmen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine, vor zug sv/ei. se hydrolytisch, spaltbajre gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R enthält z.B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlen-Eäurehalbderivate, und ist z.B. Niederalkanoyloxy, z.3. Acetyloxy, oder Kxederalkoxycarbonyloxy, z.B. Aethoxycarbonyloxy.

Ein, zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rost R ist z.B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylarnino, v/ie Methylcimi.no, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z.B. Morpholino,

3u°S83/1/:22

~ 33 -

Hydroxy ami no, Hydrazino, 2~Niederalkylhydrazino oder 2,2-Diniederalky!hydrazine, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2,-Dimethylhydrazino. -

O-EBter der 3~Hydroxy~cepham-4--carbonsäureverbin~ düngen der Forme! I sind z.B. die entsprechenden 3-Halogen-, z.B. 3-ChIOr-, 3-"Brom- oder 3-Jodverbindungen, 3-Niederalkylsulfonyloxy-, z.B. Methylsulfonyloxy- oder Aethylsulfonyloxyverbindungen, 3-Arylsulfonyloxy-, z.B. 4~Methylphenylsulfonyloxyverbindungen, 3-Niederalkanoyloxy", z.B. 3-Acetyloxy- oder 3-Propionylöxyverbindungen, Arylcarbonyloxy-, z.B. Benzoyloxyverbindungen, oder Niederalkoxycarbonyloxy-, z.B. Methoxycar-' bonyloxy- oder Aethoxycarbonyloxyverbindungen.

Salze sind insbösondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Suifo- oder Phösphonogruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimeta11" und Erdalkalimetall·-» g.B. Natrium*-, Kalium", Magnesium-» öder calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, eyelöaliphatiseh~aliphatisch@ und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di-* öder Polyamine, sowie heterocyclische Basen fur die Salzbildung in Frage kommen, wie Nieäeralkylamine, sä>B. Yriäthylamin, Hydroxy-niederalky!amine, z*B. 2-Hydroxyäthylamin» Bis~{2-hydroxyäthyl)~a«iin oder

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Tri-(2~hydroxyäthyl)~amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4~Aininobenzoesäure~2~diäthylaminoäthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethyl~piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl~äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, bilden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form eines inneren Salzes, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wertvolle Zwischenprodukte, die sich zur Herstellung von Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften verwenden lassen; sie können, wie z.B. unten beschrieben,in solche Obergeführt werden.

Besonders wertvoll sind die Cepham—3-ol-verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (tl.h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere phar- «lakologisch aktiven, wie hochaktiven N~Acy!derivat einer 6ß~

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Amino--penam-3~carbonsäure- oder 7ß-Arnino-3~cephem-4-carbonsäurevorbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats, insbesondere eines Kohlensäurehalliesters bedeutet, R für Wasserstoff steht, und R für Hydroxy, gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, z.B. 4-Methoxyphenylpxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, oder Arylcarbonyl, z.B. Benzoyl, oder Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, substituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tex't .-Pentyloxy, gegebenenfalls durch· Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, z.B. Bis-4-methoxyphenyloxy-jnethoxy, Phenacyloxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, für gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Phenylmethoxy, wobei solche Reste 1-3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, v^ie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxy~benzylo >r^', 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylraethoxy, 4,4 '-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Aethoxycarbonyloxy, oder Niederalkano-

30-883/U2?

yloxy, z.B. Acetyloxy, für Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, v/ie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z.B. Amino, Niederalkyl- oder Dinlederalkylamino, v/Ie Methylamino oder Dimethylamine, Hydrazi.no, 2-Niederalkyl- oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Ilydroxyamino steht, sowie die 1-Oxyde dieser Verbindungen, ferner die 3-0-Ester von solchen Verbindungen mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, mit Niederalkansulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, mit gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonsäuren, z.B. 4-Methylphenylsulfonsäure, und insbesondere mit Nxederalkancarbonsäuren, z.B. Essig- oder Propionsäure, ferner mit gegebenenfalls substituierten Benzoesäuren, z.B. Benzoesäure, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Grupjjen.

In erster Linie steht in einer Cepham-3~ol-verbindung der Formel I, ferner in einem entsprechenden 1-Oxyd, sowie in einem 3-0-Ester von solchen Verbindungen mit Halogenwasser stoff säuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoffoder Jodwasserstoffsäure, mit Niederalkansulfonsäuren, z.B. Methansulfon- oder Aethansulfonsäure, mit gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonsäuren, z.B. 4-Methylphenylsulfonsäure, und insbesondere mit Nxederalkancarbonsäuren, z.B. Essig- oder Propionsäure, ferner mit gegebenenfalls substituierten Benzoesäuren, z.B. Benzoesäure, und in Salzen

3 0 ?, ⁿ 3 ? / 1 u ':,"

von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen R₁ für Viasserstoff oder einen in fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-AcyIderiva- ten von Gß-Amino-penam-S-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem~ 4—carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, wie einen ge- \ gebenenfalls substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoylrest, z.B, 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n-Butylthioacetyl, und insbesondere S-Amino-S-carboxy-valeryl, worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt sind und z.B. als Acylamino bzw. ver₍estertes Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder '· Phenyloxyacetyl, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amxno-penam-3-carbonsäure~ oder 7/3-Amino-3-cephem~4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest, wie Formyl, 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl, 2-Thienylacetyl oder 1-Tetrazolylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls durch gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls halogen-substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, ζ.B..Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phe- nyl, gegebenenfalls mit geschützten Hydroxygruppen, darstellt, und worin die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als Sujostituenten

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eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte" Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Ureidocarbony!gruppe,z.B. Ureidocarbonyl oder U '-Trichlormethylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidinocarbonylgruppe.z.B. Guanidinoearbonyl, oder einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, vie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbestors, wie 2,2,2-Trichloräthyloxy~ carbonyl, 2-Chloräthoxycarbony1, 2-Broinä thoxycarbonyl, '2-Jodäthoxycarbojiyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyl- " oxycarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, wie Carbajnoyl oder K-Methylcarbamoyl, enthält, oder worin die Aminogruppe mit dem Stickstoffatom der 7ß-Aminogruppe durch eine,

Methylengruppe gegebenenfalls Kiederalkyl, v;ie zwei Methyl, enthaltende/vor bunden ist, ferner Thienylglycyl, wie 2-Thienylglycyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Twninogruppe), oder l-Amino-cyclohexylcarbonyl (gegebenenfalls mit, -z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), ferner a-Carboxy-phenylacetyl oder a-Carboxy-2-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalzfofm, oder in Ester-, wie Kiederallcyl-, z.B. Methyl- oder Aethy1, oder Phenylnieder-

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alley 1-, ζ,.Β. Diphenylinethylesterform, vorliegender Carboxylgruppe) , a-Sulfo-phenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), a-Phosphono-, a-O-Methylphosphono- oder a~0,0-Dimethyl-phosphono~phenylacetyl, oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbesondere mit e.xner Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise leicht; z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, v/ie Trifluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink' in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bronäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), z.B. für einen Acylrest der Formel A , und R, für Viasserstoff, und R stellt Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-poIyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, ferner Metliox^' oder Aethoxy, 2-Halogen-niederaikoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder da: leiclit in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1-Phenylniederalkoxy mit 1~3, gegebenenfalls durch Niederal);oxy oder Nitro substituierten Phenylresten z.B. ^-l-Sethoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylnethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acctyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Nie-

O f; ^;; Q ο "3 ι ^ f. ί '>

deralkoxycarbonyloxy, z.B. Aethoxycarbonyloxy, oder Niederallcanoyloxy, z.B. Acetyloxy, dar.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Cepham-3-olverbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff bedeutet, R Wasserstoff, eine Acy!gruppe der Formel

If

(B)

worin ?\r Phenyl, ferner Hydroxyphenyl, z.B. 3- oder 4~Hydroxyphenyl, oder Hydroxy-chlorphenyl, z.B. 3-Chlor-4-hyäroxyphenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl_/ v.'obei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenenfalls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl oder "2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschlitzt sein können, sowie Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, 1,4-Cj'C/lohexadienj'l oder 4-Isothiazolyl darstellt, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und R für Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, für gegebenenfalls geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. cc-poIyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Broiuäthoxycar~ bonyleimino, oder 3-Guanylureido, ferner Sulfoamino oder Tritylamino, gegebenenfalls geschütztes Carboxy, z.B. vorester-

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tes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, gegebenenfalls geschütztes Sulfo, wie in Alkalimetall-, z.B. Natriumsalzform, vorliegendes Sulfo, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. cc-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2>2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy, oder O-Niederalkylphosphono oder O,O-Diniederalkylphosphono, z.B. O-Methylphosphono oder Ο,Ο-Dimethylphosphono, steht, oder einen 5-Amino-5~carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylamino, HaIogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen.können, wobei vorteilhafterweise m für 1 steht, wenn Ar Phenyl, Hydroxyphenyl oder Hydroxy-chi or phenyl darstellt, und m flir 0 steht und R von Wasserstoff verschieden ist, wenn Ar Phenyl, Hydroxy-phenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, Isothiazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet, und R„ für Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere α-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Dip'henylmethoxy oder 4,4 '-Dimethoxy-diphenylmethoxy steht, ferner die entsprechariden 1-Oxyde davon, sowie die 3-0-Ester dieser Verbindungen mit

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Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure oder Propionsäure, ferner die Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In als besonders wertvoll zu bezeichnenden Cephara-3-ol-verbindungen der Formel I oder 3-O-Estern davon mit Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure oder Propionsäure,steht R^ für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel B, worin Ar Phenyl, Hydroxyphenyl, z.B. 4-Hydroxy-phenyl, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, 4-Isothiazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und R Wasserstoff, oder, wenn rn O darstellt, gegebenenfalls geschütztes Z^mino, wie Acylamino, z.B. a~polyverzweigtes Nioderalkoxycarbony!amino, vie · tert.-Butyloxycarbonylamino, oder.2-Halogenniedera3.koxyearbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino, oder 2-Bromäthoxycarbonylaniino, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. α-polyverzweigtes Nieäeralkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy , wie 2,2_f2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bronäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder fUr einen S-Amino-S-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetylnmino, Halogenniederalkanoylamino, wie Dichloracetylamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxy-

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carbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ar Phenyl oder Hydroxyphenyl darstellt, R^b stellt Wasserstoff dar, und R_£ bedeutet Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z.B. Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere cx-polyver-zweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-, wie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyloxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4 '-Dimethöxy-dipheny lrnethoxy.

Die Erfindung betrifft ganz besonders die 7ß-(ot-R -oc-R,-acetylamino)-cepham-S-ol-A-carbonsäuren und die 3-0-Acetylverbindungen davon, und insbesondere die Diphenylmethylester von solchen Säuren, worin R für Phenyl steht und R, Wasserstoff oder gegebenenfalls geschütztes Amino bedeutet, wobei geschlitztes Amino z.B. Acylamino, wie cc-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylaniino, 2-Iodoäthoxycarbonylamino oder 2-Bromoäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitro-substituiertes Phenyl-niederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino darstellt, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

30; 8 53/ U?:"'

Die Verbindungen der Formel I werden erhalten, indem man in einer Cepham-3-on--Verbindung der Formel

O=I

ν*

(II)

oder in einem 1-Oxyd davon oder in einem Gemisch einer Ver bindung der Formel II und dem entsprechenden 1-Oxyd die Oxogruppe in 3-Stellung reduziert, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entsprechenden 1-Oxyds auftrennt oder zur Verbindung der Formel I reduziert oder zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I oxydiert, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I oxydiert oder ein erhaltenes

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1-Oxyd einer Verbindung der Formel I zur entsprechenden Verbindung der Formel I reduziert, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die 3-Hydroxygruppe in eine veresterte Hydroxygruppe umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen* Verbindung die geschlitzte Carboxylgruppe der Formel -C(=O}-R in die freie Carboxylgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Ein Ausgangsmaterial der Formel II kann auch als Gemisch einer Verbindung der Formel II und eines 1-Oxyds davon eingesetzt werden. Es kann in der Keto- oder in der Enolform, in v/elcher die Doppelbindung die 2,3- oder die 3,4-Stellung einnehmen kann, vorliegen. Ferner weist die geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in 4-Stellung in einer Keto- oder 2,3-Enolverbindung vorzugsweise die α-Konfiguration auf.

Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktioneile Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgemäss

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erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Titylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.

So steht z.B. in einem Ausgangsmaterial der Fornel II R, vorzugsweise für eine Aminoschutzgruppe R₁ , insbesondere für eine Acy!gruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktioneile Gruppen, z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren, Silylieren oder Stannyliexen, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, z.B. durch Veräthern oder Verestern, inkl. Silylieren oder Stannylieren,

b A

geschützt sein können, und R für Wasserstoff, während R vorzugsweise für eine, mit der -C(-0)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxy1-gruppe bildende^ verätherte Hydroxygruppe R„ bedeutet, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R„ ist z.B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-poIyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert

3 0 9 S 8 3 / 1 U 2 7

Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z.B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-jodäthoxy,- oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z.B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethoxy oder 4,4 '-Dirnethoxy-diphenylmethoxy. Die Carboxygruppe in 4-Stellung und/oder die Aminogruppe in 7-Stellung, sowie weitere geeignete funktioneile Gruppen in den

AbA
Reste R,, R und/oder R in Ausgangsstoffen der Formel II, können auch durch organische SiIy1- oder Stannylreste, wie Triniederalkylsilyl, z.B. TrimethylsiIyI, geschützt sein.

Die Reduktion der 3-Ketogruppe in Ausgangsstoffen der Formel II kann unter Anwendung von geeigneten Ketoreduktionsrnitteln vorgenommen werden. So kann man katalytisch aktivierten Wasserstoff verwenden, wobei man den Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladium-, Nickel-, Rhodium-, Ruthenium- oder Platinkatalysators anwendet, und z.B. Wasserstoff zusammen mit Platin oder Platinoxyd in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, wie eines Niederalkanols, z.B. Methanol oder Aethanol, oder Essigsäure und gegebenenfalls unter Druck verwendet.

Vorzugsweise reduziert man mit Hilfe von

30S883/U2?

metallischen Reduktionsmitteln ("naszierender Wasserstoff"), in erster Linie aber mit Hydrid-Reduktionsmitteln. Metallische Reduktionsmittel sind z.B. reduzierende Metalle oder reduzierende Metallverbindungen, z.B. -legierungen, -amalgame oder -salze, wie Aluminiumamalgam, die man üblicherweise in Gegenwart von Wasserstoff-abgebenden Mitteln anwendet, ein Amalgam z.B. in'Gegenwart eines x^ass erhalt igen inerten organischen Lösungsmittels, wie eines Aethers. Hydrid-Reduktionsmittel sind in erster Linie komplexe Metallhydride, vorzugsweise entsprechende Borhydride, wie Alkalimetallborhydride, z.B. Natriumborhydrid oderLithiumborhydrid, ferner Zinkborhydrid, sowie organische Alkalimetallaluminiumhydride, wie Triniederalkoxy-alkalimetallaluminiumhydride, z.B. Tri-tert.-butyloxy-lithiumaluminiumhydrid, die man üblicherweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, insbesondere von relativ polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen,

z.B. Nieder- 1

alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, oder Aethern, wie aliphatischen Aethern, z.B. Glycol- und Polyglycoläthern, wie Aethylenglycoldiraethylather oder Diäthylenglycoldimethyläther, oder cyclischen Aethern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder LösungsmitteIgemisehen, insbesondere auch von wässrigen Lösungsmitteln anwendet, wobei man bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa +80 C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstof fatmosphäre arbeitet.

Die obige Reduktion einer Verbindung der Formel II

oder eines 1-Oxyds oder eines Gemisches der beiden Verbindun-

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gen kann, je nachdem was fUr ein Ausgangsmateriai eingesetzt wird, zu einheitlichen Verbindungen oder Gemischen führen. Verwendet man z.B. ein Gemisch eines Ausgangsmaterials der Formel II und des entsprechenden 1-Oxyds, so kann man gegebenenfalls auch ein Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entsprechenden 1-Oxyds erhalten. Ein solches Gemisch kann man mit Hilfe der üblichen Trennmethoden, z.B. Adsorption (wie Chromatographie, z.B. Säulen-, Papier- oder Platinchromatographie) mit Hilfe eines geeigneten Adsorptionsmittels, wie Silikagel, Cellulose oder Aluminiumoxyd, und EIution, fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, (z.B. Gegenstromverteilung), etc. in die Einzelkomponenten auftrennen. Ferner kann man ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entsprechenden 1-Oxyds entweder direkt zum 1-Oxyd aufoxydieren oder zur Verbindung der Formel I reduzieren; diese Oxydation bzw. Reduktion kann z.B. wie unten beschrieben durchgeführt werden.

Eine erhaltene Verbindung der Formel II kann durch Behandeln mit einem geeigneten Oxydationsmittel in das entsprechende 1-Oxyd übergeführt werden. Als Oxydationsmittel kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens + 1,5 Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoffperoxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 in Frage. Geeignete Persäu-

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ren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Aequivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in si ,tu

gebildet werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Ueberschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.

Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von

Wasse'rstof fperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit

-5

einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 durchgeführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z.B. 1-2 % und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z.B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.

Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlorsäure

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5/

und Trifluoressigsäure. Ueblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen. geringen Ueberschuss von etwa 10% bis etwa 20%/·- wobei man "

auch grössere Ueberschüsse, d.h. bis zur 10-fachen Menge des Oxydationsmittels oder darüber, verwenden kann. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50 C bis etwa +100 C, vorzugsweise von etwa -10 C bis etwa +40 C durchgeführt. Je nach verwendetem Oxydationsmittel erhält man das la- oder das ljB-Oxyd oder ein Gemisch der beiden.

Ein erhaltenes 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I kann durch Reduktion in die entsprechende Verbindung der Formel I übergeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten und die man gegebenenfalls zusammen mit ι einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohleoder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupfer- oder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorganischer oder organischer Art/ z.B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, Eisen-II-chlorid, -sulfat,-oxalat oder -succinat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. mit Aethylendiamintetraessigsäure oder Nitrolotrxessigsaure, verwendet werden; redu-

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zierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumjodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form . öer entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; redvizierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatisch^ Reste, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z.B. Tr iphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethy!ester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethy!ester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, etc.; reduzierende HaIogensilvanvcrbindungen, die mindestens ein an das Siliciur.iator^ gebundenes vrasserstoffatom üufv/eisen und die ausscr Halogen, -.wie Chlor, >Brora oder Jod_r auch organische P.este, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls substituierte Nicderalkyl- oder Phcnylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Tri-

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broir.silan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilän, etc. ; reduzierende guaternSre Chlornethylen-iirdniuinsalzc, insbesonöere -chloride oder -bromide, worin die.Iminiurcgruppe durch einen bivalenten oder zwei wonovalente organische Reste, wie _ gegebenenfalls substituierte-Niederalfcylen- oder Nioderalkyl-ξίχιφροη substituiert ist, v/i ο N-Chlorine thy 1 en-N, N-diä thy 1-iminiimchlorid oder N-Chlormethylcin-pyrroliöinininiuniJchlDrJLd; und hoir.plexe Metallhydride, v;ie Katriuinborhydrid, in Gegenwart \'on tjeeigneton Ahtivierungsnitteln, wie Cobalt-Il-chlorid, sowie Borandichlorid.

Als aktivierende Mittel, die zusairjnen mit denjenigen der obgenannten Keduhtionsjnittel ven-zendet V7crden, v/elcho selber nicht Lev;issäuren-]2i(jensch£ftcn aufweisen, d.h. die ..in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Kisen-Il-cyanid- und den nicht-haltxjcnlialtigcn trivalentcn Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der lcatalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und SuIfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide nut gleicher oder orösserer Kydrolyscnhonstante zvieiter Ordnung als Eensoylchlorid, 2.3. Phosgen, Oxalylchlcrid, EssigsHurechlorid oder -bronud, Chloressigsäurechlorid; Pivalinstlurechlorid, 4-riethoxyben^oesäurechlorid, 4-Cyanber.zec-Sciurechlorid, p-Toluolsulfonsäurcchlorid, .Methansulfcnsä.ure-Chlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrich1eric:.

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SH

Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsaurediehlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, v.'Ie Trif luoressigsaureanbydx'id/ oder cyclische Sultone, wie Aethansulton", 1,3-Propansulton, 1/4-Butansulton oder 1,3-Hexansulton. · " .

Pie Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Aus-YJcihl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die V?ahl des Reduktionsmittels bestimmt v/irjd, so z".B. Niecleralkancarbonsäuren oder Ester davon, v/ie Essigsaure und Essigcäureäthylc^tex*/ bei der katalytischen 3ieduktion, und z.B. gegebenenfalls substituierte, v;ie halocjenierte oder nitrierte alil^hntische, cycloaliphatische/ aromatische oder araliphatiscliC Kobienv/asserstoffC/ z.B. Benzol/ Methylenclilorid, Chloroform oc-c: Uitroinethün, geeignete Säurederivate/ v/ie lJicdero.lkancarbon.silurcester oder -nitrile, z.B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Sauren, z.B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoraitiid, Aether, z.B. Di-Kthyläther/ Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z.B. Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z.B. Dimethy 1-sulfon oder Tetramethylensulf on, etc., zusammen irdfcen chemischen Reduktionsmitteln, v.-obei diese Lösungsmittel vor zug £v;ei schein Kasser enthalten. Dabei arbeitet man gevöhnlicherv/eise bei !Penipcraturen von etv;a -20° C bis etv/a 100° C, wobei bei Vervendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durch gffÜtt ^t werden kann.

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SS

In erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I oder in deren.1-Oxyden kann die 3-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise, in eine veresterte Hydroxygruppe übergeführt werden, wobei mindestens R in einer Verbindung der Formel I von Wasserstoff verschieden sein muss, falls man keine gleichzeitige Acylierung einer freien Aminogruppe riskieren will. So kann man z.B. eine durch eine Halogenwasserstoffsäure veresterte Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Halogenxerungsmittel bilden, wobei man z.B. entsprechende Halogen-Schwefel- oder Halogen-Phosphorverbindungen, wie Thionylhalogenide, z.B. Thionylchlorid, oder Phosphortrihalogenide, z.B. Phosphortribromid, oder quaternäre Halogenide, wie Carbodiimidium-halogenide, z.B. N-Methyl-N,N'-dicyclohexyl-carbodiimidiumjodid, wenn notwendig, in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, oder Aethern, z.B. Tetrahydrofuran, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgasatmosphäre verwendet.

Durch organische Sulfonsäuren veresterte Hydroxygruppen kann man vorzugsweise durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Sulfonsäure, wie einem entsprechenden Halogenid, z.B. Chlorid, wenn notwendig, in Gegenwart eines Säure-neutralisierenden basischen Mittels. z.B. einer anorganischen oder organischen Base, z.B. in analoger V7eise wie die Ester mit Carbonsäuren, bilden.

^; - SS -

Die Hydroxygruppe in den erfindungsgernäss erhältlichen Cepham-3-ol-verbindungen kann auch in eine durch eine organische Carbonsäure, ferner durch ein Kohlensäurehalbderivat veresterte Hydroxygruppe übergeführt werden. Dabei verwendet man die entsprechende organische Carbonsäure oder ein reaktionsfähiges Säurederivat davon, in erster Linie ein Anhydrid der Carbonsäure, wie ein symmetrisches Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, z.B. ein gemischtes Anhydrid mit einer Halogenwasserstoffsäure, d.h. ein entsprechendes Säurehalogenid, z.B. -fluorid oder -chlorid, ferner das Anhydrid mit Cyanwasserstoff- oder Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die der Carbonsäure entsprechende Cyancarbonyl- oder Azidocarbonyl-■verbindung, oder ein gemischtes Anhydrid mit einer organischen Carbonsäure oder einen Kohlensäurehalbderivat, wie ein gemischtes Anhydrid, das sich z.B. mit einem Halogenameisensäure-niederalkyl-, wie Chlorameisensäure-äthylester oder -isobutylester, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lässt, oder ein inneres Anhydrid einer Carbonsäure, d.h. ein Keten, oder der Carbamin- oder Thiocarbaminsäure, d.h. ein Isocyanat oder Isothiocyanat, oder dann einen aktivierten Ester einer Säure, vorzugsweise z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z.B. Pentachlor-

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phenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazol-, z.B. 2-Benztriazolester, oder Dlaeylutiinoester, wie Suceinylimino- oder Ph :halyliminoester. Bei Verwendung von solchen Acylierungsraitteln arbeitet man, wenn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln/ bei Verwendung von Säuren z.B. von Carbodiimidverbindungen, wie Dicyclohexylcarbodiiraid., oder Carbony!verbindungen, wie Piimidazolylcarbonyl, bei Ver~ Wendung von reaktionsfähigen Säurederivaten z.B. von basischen Mitteln, wie Triniederalky!aminen, z.B. Triäthylamin, oder heterocyclischen Basen, z.B. Pyridin. Die Acylierungsreaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-,

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z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. gegebenenfalls substituierte, insbesondere gegebenenfalls chlorierte, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, wobei man auch geeignete Veresterungsreagentien, wie Essigsäureanhydrid,als Verdünnungsmittel verwenden kann.

Die 3-Hydroxygruppe in einer Cepham-3-ol-verbindung der Formel I kann auch stufenweise verestert werden. So kann man z.B. mit einem Kohlensauredihalogenid, z.B. Phosgen, umsetzen und so erhältliche 3-Halogencarbonyloxy-, wie 3-Chlorcarbonyloxy-verbindung mit einem Alkohol, z.B. Niederalkanol behandeln und so Cepham-3-ol-verbindungen herstellen, worin die 3~Hydroxygruppe durch einen Kohlensäurehalbester verestert ist.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)~R„ kann diese in an sich be-

A kannter Weise, z.B. je nach Art der Gruppe R , in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z.B. durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Aethyl, veresterte Carboxylgruppe, kann durch Hydrolyse in schwach-basischen Medium, z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von bis etwa 9, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl- oder eine Arylcar-

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bonylmethylgrüppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln ixiit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Eink, oder .einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Ketall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt^ eine durch. eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilcn, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumiodid, eine durch eine geeignete Arylmethy!gruppierung veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 mu, wenn die Aryllaethylgruppc z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder. 5-Stcllung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligein ultraviolettem Licht, z.B. über 290 ΐημ, wenn die Arylmethylgruppe z.B. .einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Eenzylrcst bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenyliriethyl, veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z.B.

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- se -

durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch ilydx-ogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.

Eine z.B. durch Silylierung oder Stamiylierung ge-' schützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann z.B. eine Amino

A b
schutzgruppe R₁ bzw. R insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. eine a-poIyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butyloxycarho- nyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-HaIo- gen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbo- nyl oder 2-ⁱJcdäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chroin-ii-vcrbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zu.sai;imen mit dom Metall oder der Me-

_ se -ti

teillVerbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden. Ferner kann in einer erhaltenon Vorbindung der Formel I, worin die Hydroxygruppe in 3-Stellung, vorzugsweise z.B. in Form einer veresterten oder verätherten, inkl. silylier-

ten Hydroxygruppe, geschlitzt ist, eine

Acylgruppe R₁ oder R , worin gegebenenfalls vorhandene freie funktioneile Gruppen gegebenenfalls, Aminogruppen,"z.B. in Form von Acy!aminogruppen oder silylierten Aminogruppen, und/ oder Carboxygruppen z.B. in Form von veresterten oder silylierten Carboxylgruppen, geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenid mit einem Alkohol und Spalten des gebil- . deten Iminoäthers, abgespalten werden.

Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein clektrophiles Zentralatoin gebunden ist, sind vor allen Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechlor icle. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy~, Phosphortri- und insbesondere"Phosphorpetahalogenide, * J5*B. Phospnoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Lind Phosphqrpentachlorid, ferner Brenzcatechy1-phosphortrichlorid,

sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwcfelhal-

tigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.

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Die Umsetzung nit einem der genannten Imidhalogenic;--bildenden Mittel wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, ■ insbesondere organischen Base, in erster"Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diarains, wie eines Triniederalkyl-arains, z.B. Trimethyl-, Tr iä thy .T oder Aethyldiisopropylamin, ferner- eines N, N,H ' ,1? '-Tetraniederalliyl-niederalkylendiamins, z.B. N,H, W ,N'-Tetrainethy 1--1, 5-pentylen-diarain oder Ν,Ν,Κ' /Ν '~Tetramethyl-l,6-he>ryldiamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, v;ie eines N-substitiiierten, z.B. N-niederalkylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenaiains, z.B. N-Methyl~piperidin oder N-Methyl-morpholin, ferner 2,3,4,6,7,8-Hexahydro"pyrrolo[l,2--a]pyriraiGin (Diazabicyclononen; DBN) , oder eines tertiären aromatischen 7iruin§ v;ie eines Diniederalkyl-anilins, z.B. Ν,Ν-Diraethylanilin, oder xn erster Lißie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Biise, wie Chinolin. oder Isochinolin, insbesondere pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylen-Chlorid, vorgenommen. Dabai kann man ungefähr äquimolare Mengen öes Iniiclluilogenid-bildenden Mittels und eier Bcise verwenden;

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letztere kann aber auch im Uebcr- oder Unterschuss, z.B. in etwa O,2~bis etwa 1-facher 1-ienge oder dann in einem etwa bis 10-fachcn, insbesondere einem etwa 3- bis 5-faghen Ueberschuss, vorhanden sein. *

t)io Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel v/ird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei'Temperaturen von etwa -50 C. bis etwa +10 C durchgeführt, wobei man aber auch bei häheron Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 75 C, arbeiten kann,

die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine erhöhte Temperatur zulassen. · ·■

Dn.s Iinidhnloyenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung veitcrvcrarbcitot, wird verfahrensge;a:Iss mit einem Alkohol, -vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum IminoKther ungesetzt. Geeignete Alkohole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatisch^ Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte, oder*zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, l^iederalkanole, z.B. Aethanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, insbesondere Methanol, ferner 2,2,2-Trichloräthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-nieöerciükanole, v;io Benzylalkohol., Ueblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa 100-fachen, Ueberschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von ctv;a ■ ίΌ C bis etwa IO C.

ßas Irainoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne I5;olierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Imino--Hthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugswei.se Wasser, oder ein wässriges Gemisch eines organisches Lösungsmittels, wie eines Alkohols, besonders eines Niederalkanols, z.B. Methanol. Wan arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH~V7ert .von etwci 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alfcalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliuinhydroxyd, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, vie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.

Das -oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhaftcrwcise ohne Isolieren der Iiaidhalcgenid- und Iminoäther-Zwisehenprodukte, üblicherv/eise in 7\nwesenheit eines organischen Lösungsmi ttels, das sich cjegenüber äen Reaktionsteilneh^ern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstof fatmosphäre, durchgeführt.

Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Xmidhalogenid-Zv.-ischenproduk t anstatt mit einem Alkohol mit

einem Salz, .wie einem Alkalinetallsalz, einer Carbon-/ insbeonclere einer slerisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man

a "b ■ eine Verbindung der Formel I, worin beide-Reste R₁ und R jhcylgruppen darstellen.

Xn einer Verbindung der Formel I, worin beide Reste R und Rj Acylgr.uppen darstellen, kann .eine*dieser Gruppen, vorzugsv/eise die sterisch weniger gehinderte, z.B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.

Gewisse Acylreste R. einer Acylamxnogruppxerung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z.B. der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin Carboxyl,.z.B. durch Verestern, insbesondere durch Dipheny!methyl, und/oder die Aminogruppe, z.B. durch Acylieren, insbesondere mit Halogenniederalkanoyl, wie Dichloracetyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitrosierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einem carbocyclischen Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positives Kalogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-araid oder -imid, z'.B. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure zusammen mit einem Nitro- oder Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, oder, falls im 5~Amino-5-carboxy-valerylrest R₁ die Aminogruppe unsubstituiert und die Carboxygruppe z.B. durch Veresterung geschützt

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ist, und rt, vorzugsweise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem haO.ogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden', abgespalten werden.

Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe R kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.

Ferner kann man z.B. in einer Verbindung der Formel I, worin R- und R, Wasserstoff darstellen, und die Hydroxygruppe in 3-Stellung vorzugsweise ^ z.B., wie angegeben, verestert ist,die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z.B. durch Behandeln mit Carbonsäuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten davon, wie Halogeniden, z.B. Fluoriden oder Chloriden, ferner Pseudohalogeniden, wie den Sauren entsprechenden Cyancarbonylverbindungen, oder Anhydriden (worunter auch die inneren Anhydride von Carbonsäuren, d.h. Ketene, oder von Carbamin- oder Thiocarbaminsäuren, d^h. Isocyanate oder Isothiocyanate, oder gemischte Anhydride, wie solche, die sich z.B. mit Halogenameisensäure-niederalkyl-, wie Chlorameisensäure-äthylestern oder -isobutylestern, oder mit Trichloressigsäurechlorid bilden lassen, zu verstehen sind), oder aktivierten Estern, sowie mit substituierten Formiminoderivaten, wie substituierten N,N-Dimethylchlorformiminoderivaten_t oder einem N-substituierten Ν,Ν-Diacylamin, wie einem ΙΤ,Ν-diacyliertcn Anilin..

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acylieren·, wobei man, we,nn notwendig, in Gegenwart von geeigneten Kondensationsmitteln, bei Verwendung von Säuren z.B. von Carbodiimide^ wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei Verwendung von reaktionsfähigen Säurederivaten, z.B. basischen Mitteln, wie Triäthylamin oder' Pyridin, arbeitet»

Eine Acylgruppe Ac kann auch eingeführt v/erden, , i.ndem man eine Verbindung der Formel I, worin R und R zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z.B. durch Behandeln einer Verbindung, worin R und R Viasserstoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) steht,z.B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-sauren Medium, hydrolysiert.

. · " . Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel I mit einer freien Aminogruppe eine Iialogen-niederalkanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-(IIalogen-niederalkanoyl)- bzw. N- (Halogencarbonyl)-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagcntien, wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazol, Thioverbindungen, z.B. 2-Mercapto-l-)acthy]"iinida;:ol, oder Metallsalzen, z.B. Natriurcazid, bzw. '

Alkoholen,, vie Niederalkanoien, z.B. tert.-Butänol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbonylaminovei-bindungen gelangen. Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel I, worin R eine, vorzugsweise in a~ Stellung substituierte Glycylgruppe, v.'ie Phenylglycyl, und R, Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R und R zusammen einen, in 4-Steilung vorzugsweise substituierten, in 2~Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo~l,3~diaza-cyclopentylrest darstellt.

" · In beiden Reaktionsteilnehmern können während der Acylierungsreaktion freie funktioneile Gruppen vorübergehend in an sich bekannter Yieise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen im Acylrest während der Acylierungsreaktion z.B. in Form von Acylamino-, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycar onv!aminogruppen, von Acyloxy-, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromäthoxycarbonylgruppen, von veresterten Carboxy-, wie Diphenylmethoxycarbonylgruppen, bzw. 0,0-dxsubstituierten Phosphono-, wie O,O-Diniederalkyl~ phosphono-, z.B. O,O-Dimethyl-phosphonogruppen, schützen und nachtraglieh, gegebenenfalls nach Umwandlung flor Schutzgruppe,

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z.B. einer 2-Bromäthoxycarbonyl- in eine 2-Jodäthoxycarbonylgruppe, z.B. durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit Trifluoressigsäure, durch Hydrogenolyse oder durch Behandeln mit einem Alkalxmetallhalogenxd, z.B. Natriumjodid, solche geschützten Gruppen", gegebenenfalls teilweise, spalten.

Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderten Acylgruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise äie weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet. . ·

In einer Verbindung der Formel I, worin R^ und R? -für Viasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylir.ethylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, vie Pyridin, geschützt werden.

" Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Si-IyI- und Stannylgruppc geschützt v/erden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsrnittel, wie einem Dihalogendiniederalkyl-silan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z.B.

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»Ο

Dlchlor-dimethylsilan oder Trimethyl-silylchlorid, oder einem gegebenenfalls N-roono-niederalkylierten, N,N-di-niederalkylierteil, N-triniederalkylsilylierten odor N-niederalkyl~N~trinie~ deralkylsilylierten N-(Tri-niedcralkyl-silyl)-amin, (siehe E.B. britisches Patent Kr. 1.073.530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederalkyl-Einn)-oxyd, z.B. Bis- (tri~n~butyl-zinn)-oxyd, einem.Tri-nieöeralkyl-zinnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer TriniederalkyL-niederalkoxyzinn-, Tetra~niederalkoxy-zinn~ oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-nioderalkylzinn-halogenid, z.B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z.B. hollündische Auslegeschrift 67/17107).

In einer Verbindung der Formel I mit einer freien Carr boxylgruppe der Formel -C(=0)-R_? kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoyerbindung, wie z.B. Diazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einen, Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiirnids, z*B. Dicyclohexy!carbodiimide sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem N,N'-disub~ stituierten 0- bzw. S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- nnd S-Substituent , z.B. Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und F bzw. N'-Substitue.iten z.B. Kiederalkyl, insbesondere Isop-ο , Cv'^loalk; 1 oJ'-'C Phenyl sind, cuor r. \ch irg en deinem ande-

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ren bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure, einen Ester. Ferner können Säurehalogenide, wie -chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z.B. mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, wie N-Hydroxy-succinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogenameisensäure-niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessxgsäure-halogeniden, wie Trichloressxgsäurechlorxd) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenv;art einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe Obergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel -C(=O)~R kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Katriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl. Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R , vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammonium-, z.B. Triäthylamir.oniurasalz davon, mit einem reaktionsfähigen Deri-

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- ie -

vat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Halogenanieisensäure-niederalkylester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung .mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=0)~R_ kann eine solche auch_t in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Ilydrazxnocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischten Anhydride mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Kydrazinen umsetzt.

Eine durch eine organische SiIyI- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R~ für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze., davon, mit einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylieruri^Fmittel behandelt; siehe z.B. britisches Patent Nr. 1 073 53ü bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107.

In ü-Estern von Verbindung. . der Fennel I kann die veresterte Hydroxylgruppe in an sich ' kannter Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in saurem oder schwach basischem Medium, freigesetzt oder in eine andere veresterte Hydroxygrup-

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pe, z.B. eine durch die Chlorwasserstoff- öder Bromwasserstoffsäure veresterte Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in eine durch Jodwasserstoffsäure veresterte Hydroxygruppe,umgewandelt werden.

Ferner kann man abgewandelte, furiktionelle Substituenten in Gruppen R^, R, und/oder R₂, wie acylierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygruppen oder 0,0-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen, freisetzen,

A b

oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen R-, R. und/ oder R^, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z.B. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z.B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z.B. Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch eines Säureadditionssalzes eines 4-Güa-r nylsemicarbazids mit Natriumnitrit mit einer Verbindung der Formel I, worin z.B. die Aminoschutzgruppe R eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanylureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.B. mit

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einer gegebenenfalls substituierten α-Brom-acetylgruppierung, rait Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen,umsetzen und so zu entsprechenden phosphorverbindungen gelangen.

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So "kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxygruppe z.3. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäure, z.B. dem Natriumsalz der a-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Am in bilden, v/obei man vorzugsweise stöchiometrisehe Mengen oder nur einen kleinen lieberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze, von Verbindungen der Formel·I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine salzbildende Aminogruppe und eine frei Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzcn, auf den isoelektrischen Punkt z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindüngen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

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Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Gemische von diastereomeren Isomeren z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisoraeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze und Ueberführen der abgetrennten Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, · in die Antipoden getrennt werden.

. Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, v/onach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen cxls Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in. Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden. Ferner können Ausgangsstoffe ohne isoliert zu werden eingesetzt werden; dies trifft insbesondere auf die Verwendung der Ausgangsstoffe der Formel II zu, die üblicherweise in Form des im Verlaufe ihrer Herstellung erhältlichen rohen Reaktionsgemisches verwendet und nicht isoliert werden,

30988 3/ U22

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwandet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt

Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel Ii können z.B. hergestellt werden, indem man in einer Cephemverbindung der Formel

? Cm)

¹—cii₂~o—σ—cn

0,-C-H₂

worin R vorzugsweise für Hydroxy^ aber auch für eine Gruppe R„ steht, die Acetyloxymethylgruppe, z.B. durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, wie mit einer wässrigen Natriurnhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum oder Bacillus subtilis, in die Hydroxymethylgruppe überführt, eine freie Carboxylgruppe der Formel -0(-O)-Rp in geeigneter Weise funktionell abwandelt, z.B. durch Behandeln mit einer Diazoverbindung, wie Dipheny!diazomethan, verestert, und die Hydroxymethylgruppe, z.B. durch Behandeln

3Q9883/U2?

mit einem Halogenxerungsmxttel, wie Chlorierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, oder Jodierungsmittel, wie N-Methyl-N,N'-dicyclohexyl-carbodiimidiumjodid, in eine Ilalogenmethyl-, z.B. Chlormethyl- bzw. Jodmethylgruppe umwandelt. Eine Chlormethylgruppe wird entweder direkt, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Chrom-Il-verbindung, wie einem anorganischen oder organischen Salz davon, z.B. Chrorn-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oder dann indirekt über die Jodmethylgruppe (die man z.B. durch Behandeln der Chlormethy!verbindung mit einem Metalljodid, wie Natriumjodid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, bilden kann), und'die Jodmethylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von Essigsäure, in die Methylengruppe übergeführt. Die Methylengruppe in einer Verbindung der Formel

¹T \

cn ■ ^(lv)

=CH₂

wird nach dem unten beschriebenen Verfahren oxydativ abgebaut ι in einer so erhältlichen Cepham-3-on-verbindung, in welcher beidfe Rtste R® und IC für Wasserstoff stehen, kann

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die freie Aminogruppe durch eine entsprechende Schutzgruppe, z.B. durch Einführen einer Acylgruppe nach dem oben beschriebenen Verfahren, geschlitzt werden.

Die oxydative Abspaltung der Methylengruppe in Verbindungen der Formel IV unter Ausbildung einer Oxogruppe in 3-Stellung des Ringgerüsts kann in verschiedenartiger Weise vorgenommen werden.

Vorzugsweise wird der oxydative Abbau der Methylengruppe in einer Verbindung der Formel IV unter Bildung einer Ozonidverbindung durch Behandeln mit Ozon vorgenommen. Dabei verwendet man Ozon vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Aethanol, eines Ketons, z.B. eines Niederalkanons, wie Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloal-iphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. eines Halogennxederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie unter

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Kühlen oder leichtem Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa -90 C bis etwa +4O°C.

Ein als Zwischenprodukt gebildetes Ozonid wird reduktiv gespalten, wobei man katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nickel, ferner Palladium, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle, oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl. Schwermetallegierungen oder -amalgame, z.B. Zink,in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder eines Alkohols, z.B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z.B. Natrium jodid, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, eine reduzierende SuIfidverbindung, wie ein Diniederalkylsulfid, z.B. Dimethylsulfid, eine reduzierende organische Phosphorverbindung, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann, wie Triniederalkyl-phosphine, z.B. Tri-n-butylphOsphin, oder Triarylphosphine, z.B. Triphenylphosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Triniederalkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkohol-

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adduktverbihdungen, wie Triinqthylphosphit, odor Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthcilten, wie Hexanic-deralkyl-phosphorigsäuretriamide, z.B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, ICtZtCrCS₇ vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, oder Tetracyanäthylen. Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner IJersteJ.lung anwendet, d.h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lö~ sungsmittelgernisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Er—

wärmen.

Je nach der Durchführung der Oxydationsreaktion erhält man/

/verfahrensgemäss eine Verbindung der Formel II oder das entsprechende 1-Oxyd oder ein Gemisch der beiden Verbindungen. Ein solches Gemisch kann in die Verbindung der Formel I und das entsprechende 1-Oxyd aufgetrennt werden, oder man kann es zum einheitJichen 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I oxydieren.

Wie oben erwähnt, können die neuen Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit der Cephemstruktur verwendet werden, die entweder 'wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen oder sich wiederum als Zwischenprodukte verwenden lassen.

·.·■ ·.«·.. w W w / !■■■.·- -f.

So kann man Verbindungen der Formel I oder ihre O-Ester durch-Abspalten von Wasser oder einer Säure' unter stiuren oder basischen Bedingungen in die bekiumten 3-Cephemverbindungen der Formel

umwandeln, worin R , R und R die obigen Bedeutungen haben, und in welchen man diese Reste in an sich bekannter Weise ineinander überführen kann. Die Verbindungen der Formel V oder Salze davon weisen entweder wertvolle pharmakologisehe, insbesondere antimikrobiell e Eigenschaften auf; insbesondere sind diejenigen, in welchen R für einen in pharmakologisch aktiven N-Acylderivaten von 6j3-Amino-penam--3~ca,rbonsäure- und 7£--Amino~3--cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltenen Acylrest steht, R Wasserstoff bedeutet, und R₉ Hydroxy oder eine, zusammen mit der Carbony!gruppierung eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellt, oder Salze davon, gegen Mikroorganismen, wie grampositive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,0Ol bis etwa 0,02 gAg p.o.), und

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gram-negative Bakterien, z.B. E sch ρri c h i a c ο1i (z.B. in Läusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,05 g/kg p.o.), ferner Klebsieila pneumoniae, Pr ο tens vulgarijs oder Sa Irno η e 3.1 a t vü-hPüä, insbesondere auch gegen Penipillin-resistente B;ikte~ rien, wirksam und können deshalb entsprechend, z.B. in Form von antibiotisch värksamen Präparate, Verwendung finden. Ferner können Verbindungen der Fox'mel V als Zwischenprodukte zur Herstellung der genannten Verbindungen mit pharmakologigischen Eigenschaften verwendet werden. Verbindungen dieser Art werden z.B.in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 151 567 beschrieben

In der obigen Umwandlung von Verbindungen der Formel I und O-Estern davon zu Verbindungen der Formel V brauchen Verbindungen der Formel I und insbesondere O-Ester davon nicht isoliert zu werden; man kann sie in Form der rohen Reaktionsgemische nach ihrer Herstellung direkt in die Verbindungen der Formel V überführen.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatome.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben .

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Beispiel 1:

Eine Lösung von 1,0 g 3~Methylen-7ß-phenylacetylamino-cepham-4a~carbonsäure-diphenylmethylester in 100 ml Methanol wird bei -70 mit einem Sauerstoff-Ozon-Geraisch bis zur beginnenden Blaufärbung behandelt, und das.überschüssige Ozon mit Stickstoff vertrieben. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,4 ml Dimethylsulfid versetzt und während 30 Minuten bei Raumtempercitur gerührt. Dann Kühlt man auf 0 ab und versetzt das Reaktionsgemisch, enthaltend den 7/J-Phenylacetylamino-cephain-3-on-~4a-carbonsäurediphenyl!ne thy !ester und das 7/3-Phenylacetylamino-cepham~3-on-4a-carbonsäure-d.iphenylmethylester-1-oxyd, mit einer Lösung von 0,10 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser. Man lässt während 30 Minuten bei 0 reagieren, stellt den pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf etwa 6 ein, und dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird

in Essigsäureäthylester aufgenommen; die organische Lösung wird mit'einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Silikagel chromatographiert. Mit einem 2:!-Gemisch von Toluol und Essigsäur eäthylester wird der 3^-I3ydroxy-7ß-phenylacetylamino-

30 G 832/1 U

cepham-4a~carbonsäure~diphenylraethylester eluiert, der nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Diathyläther bei 157-160° schmilzt; [et] = +80° ± 1° (c = O_x492 in Dioxan) : λ = 258 πιμ (£ = 850) ; Infrarotabsorptionsspektruin (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2-82P, 2.94μ, 5.63μ, 5.74μ, 5.92μ, 6.25μ und 6.63μ.

In analoger Weise erhält man 3ί-Hydroxy-7ß~(D-α-tert.-butyloxycarbonylamino-a--phenyl~acetylamino)-cepham-4acarbonsäure-diphenylmethylester durch Ozonisierung des 3-Methylen-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino) -cepham-4a-carbonsäure~diphenylraethylesters, gefolgt von Behandeln mit Dimethylsulfid und Reduktion des 7ß-(D-a-tert--Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-3-on-4α-carbonsäure-diphenylmethylesters oder dessen Gemisches mit der entsprechenden 1-Oxydverbindung mit Natriumborhydrid; in der so erhältlichen Verbindung können die veresterte Carboxylgruppe und die acylierte a-Aminogruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol freigesetzt und so die 3i~ Hydroxy-7/3- (D-a-phenyl-glycylamino) -cepham-4a-carbonsäure erhalten werden.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 11,82 g des rohen Natriuir.salzes der 3-Hydroxvmethyl~7ß-phenylacetylaraino-3~cephem-4~carbo:isSure (hergestellt durch enzymatische Desacetyiierung des Katriiirr.-

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salzes der 3~Acetyloxymethyl-7/3~phenylacetylainir.o-3~cc?phe:7-4" carbonsäure mit Hilfe eines gereinigten Enzymextraktes aus Bacillus subtilis. Stamm ATCC 6633, und nachfolgende Lyophilisation der Reaktionslösuncj) in 200 ml Wasser wird mit 400 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit konzentrierter vässriger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Essigsäureäthylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann auf etwa 400 ml eingeengt. Man versetzt die Lösung mit überschüssigem Diphenyldiazorr.ethan, lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den körnigen kristallinen Niederschlag ab. Das FiItrat wird auf etwa 200 ml eingeengt, in der Wärme mit Cyclohexan versetzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur während einiger Zeit bei etwa 4 stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert; der so erhaltene 3-Hydroxyiaethyl-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester schmilzt bei 176-176,5 (unkorr.); [α] - -6 +_ 1 (c= 1,231% in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Nachweis mit Joddampf oder ultraviolettem Licht Af. )* Rf = 0,42 (System: Chloroform/Aceton 4:1), Rf = O,43 (System: Toluol/Aceton 2;1), und Rf = 0,41 (System: Methylenchlorid/Aceton 6:1).

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Man löst 1,03 g 3~Ilydroxymethyl-7ß~phenylacetyl~ amino-3-cephem-4~carbonsäure~diphenylmethylester und 1,05 g N-Methyl-Ν,Ν '-dicyclohexylcarbodiimidiurajodid unter einer Stichstoffatmosphäre in 2 5 ml absolutem Tetrahydrofuran und erwärmt während einer Stunde bei 35 . Hierauf gibt man erneut l,O5 g N-Methyl-Ν,Ν '-dieyclohexylcixrbodiimidiumjodid in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran zu und lässt während 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre stehen. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und durch eine Säule von 50 g Silikagel (Zusatz von 10% destilliertem YJasser) filtriert; man wäscht mit 4 Portionen von je 100 ml Methylenchlorid nach. Das Eluat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und an einer Silikagelsäule (90 g; desaktiviert durch Zugabe von 10% destilliertem Wasser) chromatographiert. Mit total 900 ml eines 3:7-Gemisches von Toluol und Methylenchlorid werden unpolare Verunreinigungen eluiert. Elution mit 2 Portionen von je 200 ml Methylenchlorid liefert den 3-Jodmethyl-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; die dünnschxchtchromatographxsch einheitlichen Fraktionen werden aus Benzol lyophilisiert, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3.00μ, 5,62μ, 5.82μ, 5.95μ, 6.7θμ, 7.32μ und 8.16μ.

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Das oben verwendete Jodierungsreagens kann wie folgt hergestellt werden:

In einem 250 ml Rundkolben mit Magnetrührer, Rückflusskühler und aufgesetztem Stickstoffballon werden 42 g frisch destilliertes N,N '-Dicyclohexylcarbodiimid in 90 ml Methyljodid unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gelöst und das farblose Reaktionsgemisch während 7 2 Stunden bei einer Badtemperatur von 70 gerührt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird aus der nun rotbraunen Lösung das überschüssige Methyljodid unter vermindertem Druck abdestilliert und der zähflüssige, rotbraune Rückstand in 150 ml absolutem Toluol bei 40 gelöst. Die innerhalb weniger Stunden spontan auskristallisierende Kristallmasse wird mit Hilfe ' einer Glasfilternutsche mit aufgesetztem Stickstoffballon unter Luftausschluss von der Mutterlauge abgetrennt, das Reakgefäss dreimal mit je 25 ml absolutem, eiskaltem Toluol gespült und das gleiche Toluol benützt, um die leicht gelbliche Kristallmasse auf der Glasfilternutsche farblos zu waschen. Nach 20-stundigera Trocknen bei 0,1 mm Hg. und Raumtemperatur wird das N-Methyl-N,N'-dicyclohexylcarbodiimidiumjodid in Form farbloser Kristalle erhalten, F. 111-113 ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Chloroform): charakteristische Banden bei 4.72μ und 6.00μ.

Eine Lösung von 0,400 g 3~ Jodmethyl-7/3-pheny lace ty 1-

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amino- 3-cephein-4-carbonsüure~diphcny.lme thy !ester in 15 ml 90%--iger wässriger Essigsäure wird im Eisbad auf O abgekühlt und unter gutem Rühren portionenweise mit 2,0 g Zinkstaub versetzt, Nach einer 30-minütigen Reaktionsdauer bei O wird der unreagierte Zinkstaub mit Hilfe einer Filternutsche mit Diatomecnerde-Auflage abfiltriert; der Filterrückstand wird mehrmals in frischem Methylenchlorid suspendiert und erneut filtriert, Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck konzentriert, mit absolutem Toluol versetzt und unter vermindertorn Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Rühren in 50 ml Methylenchlorid und 30 ml einer 0,5-molaren wässrigen Dikaliurnhydrogenphosphatlösung aufgenommen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit zwei Portionen von je 30 ml Methylenchlorid nachextrahiert und verworfen. Die organischen Extrakte werden mehrmals mit einer gesättigten wässrigen Hatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule aus 22 g Silikagel (Zusatz von 10% !fässer) chromatographiert. Man eluiert den 3-Methylen-7/3-phenylacetylamino-cepham-^a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Methylenchlorid und Methylenchlorid, enthaltend 2% Essigsäureinethylester eluiert und aus einem Gemisch aus Methylenchlorid '

und Hexan kristallisiert, F. 144-147°; [α]²⁰ = -18° + 1°

D —

(c = 0,715 in Chloroform) ; Ultraviolettabsorptionsspcktrum · (in 95%-igem wässrigem· Acthanol) : A - 254 ΐημ (£ = 1540)

max

und 260 mp (£ = 1550); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 2.94μ, 5.65μ/ 5.74μ, 5.94μ, 6.26μ und 6.67μ.

Beispiel 2:

Ein Gemisch von 0,312 g 3|-Hydroxy-7£-phenylacetylamino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester in 15 ml Pyridin und 7 ml Essigsäureanhydrid wird während 16 Stunden bei 0 stehengelassen und nach Zugabe von 50 ml Toluol unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen; die organische Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt; man verwendet eine Silikagelplatte von 100 cm Länge und entwickelt mit einem l:l-Geinisch von Toluol und Essigsäureäthylester. Man erhält den 3^-Acetyloxy-7jB-phenylacetylamino-cepham-4a-carbonsäurecliphenylmethylester mit Rf = O,47, der nach Kristallisieren

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aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Pentan bei 162-164 schmilzt; [cc] ° = -1-55° j£ 1° (c = 0,492 in Chloroform) ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%—ig em Aethanol) ; A -

253 ΐημ (£ -700) , 2 58 ταμ (£ = 820) und 265 πιμ (£ = 660) ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2.96μ, 5.66μ, 5.77μ, 5.97μ, 6.28μ und 6.71μ.

Durch Behandeln des 3^-IIydroxy-7ß- (D-a-tert .-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-4a-carbonsäurediphenylmethylesters mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin erhält man den 3j~Acetyloxy-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonyl£imino~a-phenyl-acetylarnd.no) -ceχJham-4α-carbonΞäure-di.phe-nylmethylester, in v;elchem man durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol die Carboxyl- und die α-Ami- · nogruppe freisetzen kann; man erhält so die 3€-Acetyloxy~7£- (D-cc-phenyl-glycylamino) -cepham^a-carbonsäure.

Beispiel 3:

Ein Gemisch von 0,150 g 3|-Acetyloxy-7ß-phenylacetylamino-cepham-4a~carbonsäure-diphenylmethylester und 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,1 ml Triäthylarain versetzt und

309883/1^2?

während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt; die organische Phase wird mit 50 ml 2-n. Salzsäure und 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (2 Silikagelplatten von 20 cm Länge, System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:1) gereinigt. Mein erhält mit Rf = 0,36 ein schwach gelbliches OeI, das aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan kristallisiert. Das Produkt stellt den 7ß~Phenylacetylamino~3-ce- ' phem-4-carbonsäure-diphenylraethylester dar, F. 161-163 , ία)_η = +3O Jl· 1 (c= 0,968 in Dioxan) ; Dünnschichtchromatcgrairun (Siiikagel;*¹ Identifikation im Ultraviolettlicht und mit Joddampf) : Rf = 0,55 (System: Toluol/Aceton 4:1), Rf = 0,35 (System: Toluol/ftceton 9:1) und Rf = 0,40 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 4:1); Ultraviolettabsorptionssepktrum: Λ

iuax

=2 58 rau (£ = 6100) und ^ . = 240 rau (£ = 5250) (in Methy-

lenchlorid) und ^X = 259 πιμ (£ = 6050) und ^X . = 239 rau (£ = 4950) (in 95%-igem wässrigem Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2.90μ, 5.57μ, 5.76μ, 5.91μ, 6.09μ, 6.66μ, 7.ΐ3μ, 8.12μ, 8.63μ, 9.07μ, lO.43μund 12.22μ (in Methylenchlorid) und 3.0ΐμ, 5.60μ, 5.82μ, 6.04μ, 6.08μ (Schulter), 6.51μ und 7.13μ (in Mineralöl).

ο ι ι

- 90 -

Beispiel 4:

Eine Lösung von 0,566 g 7ß~Phenylacetylamino-3~cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in 2,5 ml Anisol und IO ml Trifluoressigsäure wird während 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mehrmals unter Zugabe von Toluol bis zur vollständigen Entfernung der Tr ifluoressigsäure zur Trockne genommen. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und 0,5-molarer wässriger Dikaliumhydrogcnphosphatlösung aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Lösung v.'ird zweimal mit Essigsäureäthylester und die organische Losung zweimal mit 0,5-molarer wässriger Dikaliumhydroye.nphosphutlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit frischem Essigsäureäthylester tiberschichtet und mit 20;{~ iger wässriger Phosphorsäure angesäuert. Man extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht die organische Lösung mit einer gesättigten'wässrigen Katriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne -ein. Der Rückstand wird an der 50-fachen Menge Silicagel (mit konzentrierter Salzsäure gewaschen) chromatograohiert und die 7/?~Phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure mit Methylenchlorid., enthaltend 10-20% Essigsäuremethylester eluiert. Die dunnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und

Cyclohe;can kristallisiert; die farblosen Kristalle schmelzen bei 190-191 ; Dünnschichtchromatografie (Silicagel; Entwicklung mit Joddarapf oder Identifikation unter Ultraviolettlicht) : Rf = 0,58 (System: n-ButanolZEssigsäureZWasser 75:7,5: 21), Rf = 0,265 (System: n-ButanolZAethanolZWasser 40:IQ:50), Rf « O,53 (System: n-ButanolZEssigsäuremesser 40:10:40), Rf ~ 0,43 (System: EssigsäureäthylesterZPyridinZEssigsäureZ Wasser 62:21:6:11) und Rf = 0,43 (System: Essigcäureäthyl-

sser 42:21:21:6:10).

Beispiel 5:

Eine Lösung von 1,94 g 7/3-Phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethy!ester in lOO ml absolutem Methylenchlorid wird auf -15 abgekühlt, dann mit 3,86 ml absolutem Pyridin und 31,6 ml einer 8%-igen Lösung von Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch wahrend 30 Minuten bei -1O° und während weiteren 30 Minuten bei -5° gerührt. Man kühlt die goldgelbe Lösung auf -20 ab und gibt 26,8 ml absolutes Methanol so rasch zu, dass die Innentemperatür nicht über -1O° ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei -10° gerührt, während einer weiteren Stunde bei 25-30° stehenge-

lassen und dann unter starkem Rühren mit 80 ml einer 0,5-molaren wässrigen Kaliumdihydrogenphosphatlöi;ung versetzt. Man stellt den pH-Wert des zweiphas-igen Reaktionsgemisches durch tropfenweise Zugabe von 20%-iger Phosphorsäure auf 2, rührt während 2O Minuten bei Raumtemperatur und trennt die Phasen. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Methylenchlorid gewaschen; die vereinigten organischen Lösungen werden mit zwei Portionen von je 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt; der ölige Rückstand wird auf eine Säule aus 110 g Silikagel (5% Wassergehalt) aufgetragen. Man eluiert mit Methylenchlorid Phenylessigsäuremethylester und mit Methylenchlorid, enthaltend 3 % Essigsäureme^ylester den 7£~Amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, den man durch Lösen in einer kleinen Menge Methylenchlorid und Versetzen der Lösung in der Wärme mit Diäthyläther kristallisiert (nadelförmige Kristalle), mit kaltem Diäthyläther wäscht und trocknet, P. 153 - 154 ; Dünnchichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,50 (System: Toluol/Aceton 4:1), Rf = 0,65 (System: Toluol/Aceton 2:1), Rf ~ 0,40 (System: Tolupl/Essigsäureäthylester 1:1) und Rf = 0,33 (System Toluol/Diäthylather 1:1); Ultraviolettabsorptionsspektrum: \_;iv = 257 ηιμ (E = 8150) und λ - 245 πιμ (£ = 7730) (in

Methylenchlorid) und λ = 255 πιμ (£ = 5500) und Λ =

ΧΠ9.Χ hi χ η

236 ΐημ ( β = 4650) (in 95 % Aethanol); Infrarotabsorptionsspektrum: charakteristische Banden bei 2.91p, 2.97μ, 5.61μ, 5.78μ, 6.11μ, 7.14μ, 8.15μ, 8.29, 9.14μ und 9.83μ (in Kethylenchlorid) und bei 2.99μ, 5.65μ, 5.77μ, 6.08μ, 7.14μ, 7.74μ, 7.84μ, 8.08μ, 8.53μ, 9.14μ, 9.85μ und 10.35 (in Mineralöl) .

Beispiel 6:

Man übergiesst 0,380 g 7/3-Araino- 3-cephem-4-carbon- · ßäure-diphenylrnethylester mit 2 ml Anisol und 8 ml absoluter Trifluoressigsäure, lässt die klare Lösung während 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen und verdünnt dann mit etwa 20 ml absolutem Toluol. Das Gemischt/wird iinter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird noch zweiinal zusammen mit To- Ixiol zur Trockne genommen und dann in 5 ml Methanol, 5 ral Di-Uthyläther und 0,5 ml Wasser suspendiert. Der pH-Viert der Suspension wird durch tropfenweise Zugabe einer 5%-igen Lösung von Triäthylamin in Methanol auf 3,5 eingestellt; man lässt während 30 Minuten im Eisbad stehen und filtriert den feinen Niederschlag mit Hilfe einer geeigneten Glasfilternutsche. Der schwach beige-gefärbte Filterrückstand wird mit einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid, dann mit -Diäthyläther ge-

309883/-U2?

waschen und unter vermindertem Druck bei 35 getrocknet. Die so als feines mikrokristallines Pulver erhältliche 7/*-Amino--3-cephem-4-carbonsäure zersetzt sich bei 215 ; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwicklung mit Jod): Rf = 0,12 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf = 0,28 '(System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30) und Rf = 0,21 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 3.12μ, 3-80μ, 4.12μ (Schulter), 4.92μ, 5.54μ, 6.05μ (Schulter), 6.19μ, 6-55μ, 7.05μ, ·7.42μ, 8.23μ, 8.79μ, 9.55μ, 12.08μ, 12.69μ und 13.04μ.

Beispiel 7:

Eine Aufschlämmung von 0,070 g 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäure in 2 ml absolutem Methylenchlorid v/ird mit 0,031 g Triäthylamin in 0,35 ml Methylenchlorid versetzt, die Suspension mit 5 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und während 3O Minuten, zeitweise im Ultreischallbad, gerührt. . .

Man löst 0,102 g tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycin in 5 ml absolutem Kethylonchlorid, versetzt mit

^08883/1 ^;- Γ /

0,040 g 4-Methylmorpholin, und verdünnt mit IO ml Acetonitril. Man kühlt auf -20° ab und gibt unter Rühren 0,Ö60.g Chlorameisensäureisobuty!ester zu, worauf man während 30 Minuten bei -15 reagieren lässt. Nach erneutem Abkühlen : auf unter -20 wird dann die milchige Suspension des Triäthylammnniurasalzes der 73-Amino~3-cephem-4-carbonsäure ziigegeben. Man rührt -das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei -15 ,weitere 30 Minuten bei 0° und schlicsslich während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man -filtriert, wäscht mit Acetonitril, Methylenchlorid und Diethylether nach und trocknet das Filtrat, das zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester und Wasser aufgenommen und das Gemisch unter kräftigem Rühren und Kühlen mit Kis durch Zugabe von 5-molarer wässriger Phosphorsäure auf pll 2 angesäuert. Die organische Phase wird abgetrennt und viermal mit einer kleinen Menge einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrigen Auszüge werden mit 2 Portionen Essigsäureäthylester nachextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiere Hagnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an 10 g Silik&gel (Säule; Zusatz von 5% Wasser) chromatographiert. Man eluiert zuerst unreagiertes tert.-Butyloxycarbonyl-D-a-pheny!glycin mit Methyler.chlorid und Methylenchlorid enthaltend steigende Anteile von Aceton, und anschliessend die 7ß-[N-(N-teri^-Butyloxycarbonyl-

3 Π \) ? !] 3 / 1 h 2 2

D-a~phenylglycyl)-amino]-S-cepheriv-^-carbonsäure, die man in, amorpher Form.erhält; Ultraviolettabsorx:>tionsspektrun\ (in.95%-igem Aethanol).: λ - 252 ϊημ (<£ ~ 5100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mothylenchlorid) : charakteristische Banden bei 5,Glji, 5,85ji, 5,92μ· und 6,.12ji; Dünnschichtchromatogranun (Silikagel G; Nachweis mit Joddampf) : Rf = O, 6-0,7 (System: n-Butcmol/Essigsaure/Wasser 44:12:44).

Beispiel 8:

Eine Lösung von 0,02 g Tß~[N-(N~tert.~Butyloxycarbonyl-D-a-phenylglycyl)-amino]-3-cephem-4-carbonsäure in

3 ml reiner Trifluoressigsäure wird bei Raumtemperatur während 15 Minuten stehen gelassen. Die erhaltene Lösung wird im Rotationsverdampfer eingedampft/ der Rückstand zur vollständigen Entfernung der Trifluoressigsäxire zweimal mit je 20 ml eines 1:!-Gemisches von.Chloroform und Toluol zur Trockne genommen und während 16 Stunden bei 0,0001 nun Hg getrocknet. Die Iß-[N-(D-α-PhenyIglycyl)-amino]-3-cephem-4-carbonsäure erhält man als gelbliches amorphes Pulver, indem man zu einer Lösung in Wasser und Methanol des erhaltenen Salzes mit Trifluoressigsäure mit einer äquivalenten Menge Triäthylamins zugibt, eindampft und den Rückstand mit Methy-

8 0 B ~ /1 L ? ?

lyenchlorid digeriert, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel* Entwicklung mit Joddampf): Rf ■=■ 0,29 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 40:24:6:30) ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser) : λ = 250 πιμ (£ = 4300) .

. . max

.Beispiel 9: '

In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe und gegebenenfalls nach zusätzlicher Umwandlung folgende Verbindungen erhalten: yp-PhenA'-lacetylamino-S-cepheni-^-carboiisäure-C^^' -dimethoxydiphenylmethyl)-ester; durch Oxydation des 3-Methylen-7p-phenylacetylamino-cepham-4a-carbonsaure-( 4,4'-dimethoxydiphenylmethyl)-esters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ß-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4a-carbonsäure-( 4,4' -dimethoxydiphenylmethyl)-ester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3 |-Hydroxy-yß-phenylacetylaminocepham-4a-carbonsäure- ( 4, 4' -dimethoxy-dipheny!methyl) -ester mit fissigSciureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3 ^-Acetyloxy-7ß-phenylacetylamino-cepham-4a-carbonsaure-

309383/1.Λ ??

too

( 4,4'-dimethoxy-diphenylmethyl)-esters mit Triethylamin;

7ß-Phenylacetylamino-3-cephem-4~carbonsäure-benzylester; durch Oxydation des 3-Methylen-7ß-phenylacetylamij:io-cephaiii-4oc~carbonsä'ure-benzylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ß-Phenylacetylamino-cepham~3~on-4a-carbonsäure-benzylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3 £ -Hydroxy-7ß-phenylacetylamino-cepham-4a-carbonsäurebenzylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3 |--Acetyloxy-yp-phenylacetylaniino-cephan-.-^i-acarbonsaure-benzylesters mit Triethylamin;

7ß-Phenylox}^?acetylaTnino-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchroniatogramm (Silicagel) : Rf = 0,4-0,5 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21); durch Oxydation des 3-Methylen-7ß-phenyloxyacetylamino-cepham-4a-carbonsäurediphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ß-Phenj'loxyacetylamino-cepham-3-on-4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3 <j: -Hydroxy-7ß-phenyloxyacetylamino-cepham-4a-carbonsäure-

diphenylDiethylester mit EssigsSureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3 £ -Acetyloxy-yß-phenyloxyacetylamino-cepham-^cx-carbon säur ed iphenylinethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol.

7ß-(2-Thienyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsaure, DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,5-0,6 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30); Ultraviolett-

309883/1422

- Ιβθ -

absorptions Spektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriuirhydrogencarbonatlösung) : \ bei 237 inu; In. rarotabsorptions-Spektrum (in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5.62ji; durch Oxydation des 3-Methylen-7ß-(2-thienyl-acetylamino) -cepham^ct-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ß-(2-Thienyl-acetylamino)-cepham-3-on-4acarbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3^ -Hydfoxy-7ß-(2-thienylacetyl amino )-cepham- 4α- carbons äxire-diphenylmethyl ester mit Essigsa'ureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3 | -Acetyloxy~7ß-(2-thienyl-acetylamino)-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit TriMthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;

7ß~(l-Tetrazolyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,4-0,5 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30); Ultraviolettabsorptiosspektrum (in Methanol) : X bei 255 mu; durch Oxydation des 3-Methylen-7ß-(l-tetrazolyl-acetylamino)-3-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der

309883/U22

-Wl-

Ketogruppe im 7β·- (l-Tetrazolyl-acetylamino)-cepham~3-on-4acarbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3 £ -Hydroxy-7ß-(1-tetrazolylacetylaioino)-cepham-4cc-carbonsä*ure~diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3 J:-Acetyloxy-7ß-(l-tetrazolyl-acetylamino)-cepham-4acarbonsa'ure-diphenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;

7p-(l-Methyl-2-imidazolylthio-acetylamino)~3-cephem-4-carbonsäure, DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,3-0,4 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Methanol): \ bei 252 mu; dvirch Oxydation des 3-Methylen-7ß-(l-aiethyl-2-imidazolylthio-acetylaminp)-3-cepham~4a-carbonsäure-diphenylmethylester s mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ß-(l-Methyl-2-imidazolylthioacetylamino)-cepham-3-on-4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3 t-Hydroxy-7ß-(l-methyl-2-imidazolylthio-acetylamino)-

30S883/ U2?

2331C78

cepham~4a—carbonsäure-dipliortylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3 j: Acetyloxy-7ß-(l-methyl-2-imida2olylthio-acetylamino)- cepham~4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Triätlrylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsä'ure und Anisol^

7ß- (D-a-Hydroxy~a-phen3i^rl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsa'urej F. 184 - 187 (mit Zersetzen) nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäuremethylester und Diäthyläther und Trocknen im Hochvakuum bei 45 während 24 Stunden; Dünn- Schichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0.51 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7.5:21), Rf = 0.25 (System: n-Butanol/Aethanol/Wasser 40:10:50), Rf = 0.56 (System: n-Butanol/EssigsMure/Wasser 44:12:44), Rf = 0.32 (System: Essigsäureäthylester/Pyridin/Essigsäure/Wasiier 62: 21:6:11) und Rf = 0.51 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:60); [a]_ß = + 72° + 1° (c-1.079 in Dioxan); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässrigem Aethanol) : λ = 254 mp (f.= 5450) und /\ . = 238 mti

^J max · ^x ' ^J * mm ^Y

( i~ 5280); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl):

30 98 8 3/U2?

charakteristische Banden bei 2.83u, 3.0Ou, 5.67p, 5.93p (Schulter), 5.96p, 6.16μ, 6.75p, 8.03μ, 8.3Ομ, 9.04μ, 9.25p, 9.45p, 12.33p, 13.05p, 13.38n, 13.57u und 14.23p; durch Oxydation des 3-Methylen-7ß-0-a-phenyl-a-2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy-acetylamino)-cepham-4a-carbonsäurediphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ß-(D-aphenyl-oc-2,2,2-tr iohlorathoxycarbonyloxy- acetyl amino) cepham-3-on-4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3ί -Hydroxy-7ß-(D- <x-phenyl-2-2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy-acetylamino)· cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3 i-Acetyloxy-7ß~(D-oi~phenyl-oc~2,2,2-trichioräthoxycarbonyloxyacetylamino)-cepham^oc-carbonsäure-diphenylmethylesters mit TriMthylamin^gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol,und der Hydroxygruppe durch Behandeln mit Zink und 90%-iger wässriger Essigsäure;

7ß-(4-Pyridylthio-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, amorphes Produkt; DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf =

309883/U22

0,35-0,45 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:24:4:30)j Infrarotabsorptionsspektrum(in Mineralöl): charakteristische Bande bei 5.62^u; durch Oxydation des 3-Methylen-7ß-(4~pyridylthio-acetylamino)~cepham-4occarbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ß-(4-Pyridylthio-acetylamino)~cepham-3-on-4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3 £ -Hydroxy~7ß~(4-pyridylthioacetylamino)-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3 / -Acetyloxy~7ß-(4-pyridylthio-acetylamino)-cepham-4α-carbonsäurediphenylmethylesters mit Tritäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;

7β-Acetoacetyl-amino-3-cephem-4-carbonsäure, Dünnschicht tchromatogramm (Silicagel); Rf - 0,3-0,4 (System: n-Butanol/ Essigsäure/Wasser 75:7,5:21);' Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-m. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): )\ bei 238 mu und 265 mu; durch Oxydation des 3-Methylen-7ß-

309883/1422

acetoacetyl-amino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ß-Acetoacetyl~amino~cepham-3-on-4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriuinborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3£-Hydroxy-7ß-acetoacetylamino-cepham-4a-carbonsäure~diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von-Pyridin und Behandeln des 3 ί -Acetyloxy^ß-acetoacetyl-aminocepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Triäthylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol:

7ß-Cyanacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure, DUnnschichtchromatogramm (Silicagel); Rf = 0,45-0,55 (System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Wasser 38:24:8:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum(in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): \ bei 254 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4.32u und 5.6Ou; durch Oxydation des 3-Methylen-7ß-cyanacetylamino-cepham-4o:-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe.

30 9883/1A?2

^4ο* 2331Ü78

im 7ß-Cyanacetylaπlino-cepham-3-on-4α-carbonsäure-diphenylmethylester mit Nätriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3ί - Hydroxy-7ß-cyanacetylamino-cepham-4oc-carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3| -Acetyloxy-^ß-cyanacetylamino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Triethylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;

7ß-(a-Cyanpropionyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure, DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,5-0,6 (System: n-Butanol/ Pyridin/Essigsäure/Easser 38:24:=8:3O) ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung): ^ bei 255 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,44^i und 5.62u; durch Oxydation des 3-Methylen-7ß- (oc-cyanpropioriyl-amino)-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ß-(oc-Cyanpropionyl~amino)-cepham-3-on-4occarbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3 /-Hydroxy-7ß-(α-cyan-

3 03883/U22

- 107 -

propionyl-amino)-cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3I -Acetyloxy-7ß-(o-cyanpropionyl-amino)-cepham-4acarbonsäure-diphenylmethylesters mit Triethylamin, gefolgt vom Freisetzen der Saure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;

7ß-(a-Cyan-o-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure, DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,3-0,4 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21); Ultraviolettabsortionsspektrum (in 0,1-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatl'dsung): \ bei 260 mu; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 4,42u und 5,62u; durch Oxydation des 3-Methylen-7ß~(or-cyan-a-phenyl-aeetylamino)-cepham-4α-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ß-(a-Cyan-a-phenyl-acetylamino)-cepham-3~on-4a-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3 | -Hydroxy-7ß-(a-cyan-a-phenylacetylamino)-cepham-4a-carbonsaure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3 £ -Acetyloxy-7ß-(cc-cyan-cc-phenyl-acetylamino)-

309883/U22

I rt-Q _

UO

cepham-4oc--carbollsäure--cliphenylInethylesters mit Triathylamin, gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;

7ß- (D- cc-Amino- α- 4-hydroxyphenyl- acetyl amino) -3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, F 220-227 (Zersetzung) l Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser): > _ „ . =259 mu (£ - 5450), ^ = 229 mu (f = ^/l Inflexion ' ' ' max " ^v

2250) und X . = 218 ιψ (f = 10700); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 2.85 μ (Schulter), 3.14u, 5.66u, 5.94>i, 6.21tu (Schulter), 6.27μ, 6.38u und 6.59u; DUnnschichtchromatogramm (Silikagel; Nachweis mit Ultraviolettlicht f\ = 254 mu, Ioddampf oder Ninhydrin und ρ,ρ¹-Bis-dimethylaminodiphenyl): Rf = 0,255 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23), Rf = 0.61 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19) und Rf = 0.12 (System: Essigsäureäthylester/n-Butanol/Pyridin/ Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10); durch Oxydation des 3-Methylen-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-4-hydroxyphenyl-acetyl amino)- c epham-4oc-car bonsäur e-diphenylme thylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ß-(D-oc-tert.-Butyloxy-

309 9 83/U??

carbonylamino-a-4-hydroxyphenyl-acetylaniino) carbonsäure-diphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3 ^- Hydroxy-7ß-(D-ater t. -butyloxycarbonylamino - α-4-hydroxyphenyl -ace tylamino) cepham-4a-carbonsäure-diphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3 i- Acetyloxy-7ß-(D~a-tert.-butyloxycarbonylamino-cc~4-hyclroxyphenyl-acetylamino)-cepham~4a-carbonsäurediphepylinethylesters mit Triethylamin, gefolgt vorn Freis.etzen der Amino- und •der Carboxygruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;

7ß-(D-a-Amino-a-2-thienyl-acetylamino)--3-cephem-4-carbonsäure als Zwitterion, DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,4-0,5 (System: EssigsMureä'thylester/Methyläthylketon/ Ameisensäure/V7asser 50:30:10:10); durch Oxydation des 3-Methylen-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-2-thienylacetylamino)-cepham-4a—carbonsäur e-di.phenylmethylester s mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Ketogruppe im 7ß-(D- α-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-2-thienyl-aeetylamino)-cepham-3-on-4a-carbonsäurediphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der

-MB-

3-Hydroxygruppe im 3 I -Hydroxy-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbo~ nylamino-a-2-thienyl-acetylamino)·■·cephaπl-4a-carbonsä■urediphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3 | -Acetyloxy-7ß-(D-oc-tert.-butyloxycarbonylamino-a-2-thienyl-acetxlamino)-cepham-4acarbonsäure-diphenylmethylesters gefolgt vom Freisetzen der Amino- und der Carboxygruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;

7ß-(D~a-Amino-a-4-isothiazolyl~acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, Dünnschichtchroraatogramm (Silikagel): Rf = 0.32 (System: n-Butanol/Essigsäure/ Wasser 75:7.5:21) und Rf = 0.62 (System: Isopropanol/Ameisensäure/Wasser 77:4:19); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol) : λ = ²^^{8 m}P (£ = 6100) und >j . = 230 mu (i = 4100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): * charakteristische Banden bei 2.85;i, 3.10u, 3.25u, 5.62u, 5.92^, 6.1Ou und 8.02,u; durch Oxydation des 3-Methylen-7ß-(D-a-tert.-butyloxycarbonylamino-a-4-isothiazolyl-acetylamino)· cepham-4a-carbonsaure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid, Reduktion der Keto-

309883/1422

gruppe im 7ß-(D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-oc-4-isothiazolyl-acetylamino)-cepham-3-on-4a-carbonsäurediphenylmethylester mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3 f- -Hydroxy-^ß-CD-cc-tert.-butyloxycarbonylamino-α-4-isothiazolyl-acetylamino)-cepham-^oc-carbonsäurediphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart
von Pyridin und Behandeln des 3t -Acetyloxy-^ß-CD-a-tert,-butyloxycarbonylamino-a-4-isothiazolyl-acetylamino)-cepham~ 4a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Trimethylamin,
gefolgt vom Freisetzen der Amino- und der Carboxygruppe
durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol;

yß-Phenylacetylamino^-oephem^-carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyd, F.198-202° (unkorr.); i«]*° = +112° + 1° (c = 0,667 in Chloroform); Ultraviolettabsorption (95% wässriger Aethanol): ^ = 264 mu ( £ = 6^f86O) und ,\ . = 240 (E 3'93O) j durch Oxydation mit S-Methylen-yß-phenylacetylaminocepham-4-a-carbonsäure-diphenylmethylesters mit Ozon, gefolgt von der Behandlung mit Dimethylsulfid und Abspalten des als Nebenprodukt erhaltenen 7ß-Phenylacetylamino-cepham-3-on-4a carbonsäure-diphenylmethylester-1-oxyds und Reduktion deir

309883/U22

44H

Ketogruppe mit Natriumborhydrid, Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3^· -Hydroxy^ß-phenylacetylamino-cepham^oc-carbonsäurediphenylmethylester-1-oxyd mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3 £ -Acetyloxy-7ß-phenylacetyl amino-cepham-4a-carbonsäure-diphenylinethylester-l-oxyds mit Triathylamin; und

7ß-(D-a-Phenyl-glycylamino) — 1

3-cephem-4-carbonsäure, gelbliches amorphes Pulver, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel: Entwicklung mit Joddampf): Rf = 0,29 (System: n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser 40:24:6:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Wasser): ^ = 250 mu (6 = 4300)j durch Acetylieren der 3-Hydroxygruppe im 3 c-Hydroxy-7ß-(D-α-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-4a-carbonsäurediphenylmethylester mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und Behandeln des 3 ξ-Acetyloxy-7ß-(D-α-tert.-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-cepham-4cccarbonsäure-diphenylmethylesters mit Triathylamin,' gefolgt vom Freisetzen der Säure durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und Anisol.

309883/U22

Claims (41)

Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von 7ß-Amino-cepham-3~
ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel

\7

(D

0=

■R

worin R₁ Wasserstoff oder eine Amxnoschutzgruppe R darstellt, und .R₁ für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R und R₁ zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R- für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbony!gruppierung -C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest
steht, oder 3-0-Estern davon, sowie 1-Oxyden von Verbindungen der Formel I, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet,· dass man in einer Cepham-3-on-verbindung der Formel

^Rl

0=i

■N

O=C-R^

(II)

309883/ U22

- 1*4 -

oder in einem 1-Oxyd davon oder in einem Gemisch einer Verbindung der Formel II und dem entsprechenden 1-Oxyd die Oxogruppe in 3-Stellung reduziert, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch einer Verbindung der Formel I und des entsprechenden l~Oxyds auftrennt oder zur Verbindung der Formel I reduziert oder zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I oxydiert, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I zum 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I oxydiert oder ein erhaltenes 1-Oxyd einer Verbindung der Formel I zur entsprechenden Verbindung der Formel I reduziert, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die 3-Hydroxygruppe in eine veresterte Hydroxygruppe umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung davon die geschützte Carboxylgruppe der Formel —C(=O)-R_ in die freie Carboxylgruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel I verwendet, worin

309883/U22

R₁ eine Arainoschutzgruppe R, darstellt, welche für eine Acylgruppe Ac steht, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen geschützt sein können, R₁ Wasserstoff

bedeutet, und R eine mit -C(=0}-Gruppierung eine veresterte Carboxylgrupjoe bildende verätherte Hydroxygruppe darstellt, wobei gegebenenfalls vorhandene funktioneile Grup-

A pen in einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R geschützt sein können.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine gegebenenfalls substituierte 1-Phenylniederalkoxy-, wie Dxphenylmethoxygruppe darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie a-poIyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxy darstellt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines

30 9883/1422

Palladium-, Nickel-, Rhodium-, Ruthenium- oder Plätin-IIydrierkatalysators reduziert.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln mit einem metallischen Reduktionsmittel reduziert.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln mit einem Hydrid-Reduktionsmittel reduziert.

9. Verfahren nach Anspruch 8 # dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln mit einem komplexen Metallhydrid reduziert.

10. Verfahren nach Anspruch 9 , dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln mit einem Alkalimetallborhydrid, z.B. Natriumborhydrid, ferner Zinkborhydrid oder einem organischen Alkalirnetall-aluminiumhydrid reduziert.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Cepham-3-olverbindung der Formel I die 3-Hydroxygruppe durch Behandeln init einem Halogenierungsmittel, wie einer geeigneten Halogen-Schwefel- oder Halogen-Phosphorverbindung, z.B.

309883/U22

-IW-

einem Thionylhalogenid, v/ie Thionylchlorid, oder einem Phosphortrihalogenid, wie Phosphortribromid, oder einem quaternären Halogenid, wie einem Carbodiimidiumhalogenid, z.B. N-Methyl-N^'-dicyclQhexyl-carbodiimidiumjodid, in eine durch eine Halogenwasserstoffsäure veresterte Hydroxygruppe umwandelt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Cepham-3-olverbindung der Formel I die 3-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Sulfonsäure, vie einem entsprechenden Halogenid, z.B. Chlorid, in eine durch eine organische SuIfonsäure veresterte Hydroxygruppe Oberführt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhältlichen Cepham-3-olverbindung der Formel I die 3-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einer organischen Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat, z.B. Anhydrid, wie einem symmetrischen Anhydrid, einee gemischten Anhydrid, wie einem Säurehalogenid, z.B. -fluorid oder -chlorid, oder einer Cyancarbonyl- oder AzidocarbonylverbindungjOder einem inneren Anhydrid, oder mit einem akti> vierten Ester davon, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittel, in eine durch eine organische Carbonsäuire oder ein Kohlensäurehalbderivat veresterte Hydroxygruppe umwandelt.

30988 3/U2?

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch

gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung,

A b
worin R₁ oder R, eine Acylgruppe bedeutet, und worin die Hydroxygruppe in 3-Stellung vorzugsweise geschützt ist, eine geeignete Acylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt und nachträglich, wenn erwünscht, eine geschützte 3-Hydroxygruppe freisetzt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie Arninogruppe schützt, z.B. aeyliert.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass man als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchführt, oder dsts Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion bildet.

309883/1^2

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch ' gekennzeichnet, dass man Cepham-3-ol-verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, ferner 3-0-Ester davon mit Halogenwasserstoffsäuren, Niederalkansulfonsäuren, gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonsäuren, Niederalkancarbonsäuren oder gegebenenfalls substituierten Benzoesäuren, sowie Salze von solchen Verbindungen mit ■salzbildenden Gruppen herstellt, worin R Wasserstoff oder einen, in einem fermentativ oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer 6ß-Amino-penam--3~ carbonsäure- oder 7ß~Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines KQhlensaurehalbderxvats darstellt, R für Wasserstoff steht, und R Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy, Acyloxy, Triniederalkylsilyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Amino oder Hydrazino ist.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Cepham-3-o3.~verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde davon, sowie 3-0-* Ester davon mit Halogenwasserstoffsäuren, Niederalkansulfonsäuren, gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonsäuren, Niedoralkancarbonsäuren oder gegebenenfalls substituierten Benzoesäuren, ferner Salze von solchen Verbindungen

3.0 9 3 3 3 / ^Λ '. 7 ?

mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R^c Wasserstoff, einen in fermentativ oder biosynthetisch herstellbaren N-Acy Ideriva ten von Gß-Amino-penam-S-ceirbonsäure- oder 7/3-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen enthaltener Acylrest, Qder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Aminopenam-3-carbonsäure- oder 7ß--Amino~3-cephem~4-carboncüure-

verbindungen vorkommenden Acylrest bedeutet, R' für Wasserstoff steht, und R„ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-IIalogenniederalkoxy, Phenacyloxy, l-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro su3ostituierten Pheny!resten, Niederalkanoyioxymethoxy, Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Cephain-3-ol-verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, oder 1-Oxyde davon, sowie 3-O-Estar äavon mit Halogenwasserstoffsäuren, Niederalkansulfonsäuren, gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonsäuren, Niederalkancarbonsäuren oder gegebenenfalls substituierten Benzoesäuren, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R und R die im Anspruch 19 gegebenen Bedeutungen haben, und R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel

_ 3 OI

R¹¹ 0

I ^R

-■ . R¹¹¹

steht, worin η für 0 steht und R Y.'asserstof f oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstofffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder vcrätherte Hydroxy- oder ftercaptog-ruppe', oder eine gegebenenfalls 'substituierte Aminocjruppe bedeutet, oder v.'orin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cyclloaliphatisch-aliphati sehen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische-Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder 1-iercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acy!gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine 7*zidogrtippe darstellt, und jeder der Rente R und R V."asserstoff bedeutet, oder worin η für 1 stellt, R" einen ge-

gebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphcitischen, aromatischen odor araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder veräv-herte Hydroxy-'oder Kercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder Sulfogruppe, eine gegebenenfalls 0-r.iono- oder O-disubsti tuic-rte Phosphonogruppe eine /vzidogruppe oder ein Halogenatoin bedeutet, und R" ' für Wasserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste R und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenen-■ falls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und R " Wasserstoff diirstel-lt, oder worin η für 1 stellt, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatische!·), cycloaliphatisehe~aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenv.asserstoffrest bedeutet und R und R " ' zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch ei.ne Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin

309883/1/* 22

η für 1 steht, und R einen" gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-.aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasscrstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen· Charakter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aiiphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenv/asserStoffrest und R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischaliphatisehen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Cepham-3-ol-verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder die 1-Oxyde davon, sowie 3-O-Ester davon mit Niederalkancarbonsäuren, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R Wasserstoff bedeutet, R, Wasserstoff, eine Acy!gruppe der Formel

B
Ar-(X)-CH-G- (B)

m
R

309883/14 7

worin Ar Phenyl, Hydroxyphenyl, Hyöroxy-chlorphenyl oder 2-Thienyl darstellt, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für O oder 1 steht, und R für Wasserstoff oder, wenn nr O bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, SuIfο oder Hydroxy, oder O-Nied-sralkylphosphono oder 0,0-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen 5~Ainino--5-carboxy--valerylrest bedeutet, worin die /imino- und Carboxygruppe gegebenenftills geschützt sind, und R₀ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet.

■ ■

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Cepham-3-ol-verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder die. 1-Oxyde davon, sowie 3-O-Ester davon mit Niederalkancarbonsäuren, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R^ Wasserstoff bedeutet, R₁ Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel (B) gem'äss Anspruch 21, worin Ar Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-ehlorphenylj Thienyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 4-Isoxthiazolyl darstellt, wobei in solchen Resten Hydroxysvbstituenten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauer-

8 8 o / u 2 ?

stoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und R fUr Wasserstoff oder, wenn m 0 bedeutet, für gegebenenfalls geschlitztes Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxy, oder O-Niederalkylphosphono oder 0,0-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Aminound Carboxygruppe gegebenenfalls geschlitzt sind, und R₂ Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylinethoxy bedeutet.

2 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Cepham-3-ol-verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde, ferner 3-O-Ester davon mit Niederalkancarbonsauren, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R V7asserstoff, den Acylrest der Formel B gemäss Anspruch 21, worin Ar Phenyl, X Sauerstoff,S O oder 1, und R Wasserstoff, oder, wenn m · O darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino oder Hydroxy bedeuten, oder einen S-Amino-S-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschlitzt sind, darstellt, R₁ Wasserstoff darstellt, und R„ Hydroxy, gegebenenfalls

in 2-Stellung Halogen-substituiertes Niederalkoxy oder gegebenenfalls Niederalkoxy-substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man Cepharn-3-ol-verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder 1-Oxyde, ferner 3-O-Ester davon mit Niederalkancarbonsäuren, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt, worin R.. Wasserstoff, den Acylrest der Formel B geraäss Anspruch 21, worin Ar Phenyl, Hydroxyphenyl, Thienyl, 4-Isothiazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl darstellt, und X und m die im Anspruch 23 gegebenen Bedeutungen haben, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls- geschlitzt sind, darstellt, und R.. und R„ die im Anspruch 23 gegebenen Bedeutungen haben.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-(a-R -α-R, -acetylamino)-cepham-3-ol" 4-carbonsäuren und die 3-O-Acety!verbindungen davon, und die Diphenylmethylester von solchen Säuren, worin R Phenyl und IL Wasserstoff oder gegebenenfalls geschlitztes Amino bedeutet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen herstellt

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at -

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10 und 14--17, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3£--Hydroxy~7£-phe-ny lace ty lainino-cepham-4a-carbonsäure-dipheny !methyl ester herstellt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dans man den 3|-Acetyloxy-7ß-phenylacetylamino~cephanv-4a-carbonsäurediphenylmethylester herstellt.

'28. Das in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen.

29. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-'2I₉ 23 und 26-28 herstellbaren Verbindungen.

30. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 22, 24 und herstellbaren Verbindungen.

3 0 9883/1U22

31. 7$-Ainino-cepham~3-ol-4"carbonsäureverbindungen
der Formel

O=I

(D

0^0—R

rl Λ

worin R₁ Wasserstoff oder eine Aminoschutsgruppe R darstell-c, und R für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R^c und R zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppo darstellen, R für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbanylgrv.; picrung -C(--O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest steht, oder 3~0-Ester davon, sowie 1-Oxyde von Verbindungen der Formel I, oder Salze von solchen Verbindungen rait saJ-Z-bildenden Gruppen.

32. Cepham-3-ol-verbindungen der Foz"inel I gemäss Anspruch 31, oder 1-Oxyde davon, ferner 3-O-Ester davon mit
Halogenwasserstoffsäuren, Niederalkansulfonsäuren, gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonsäuren, Niederalkancarbonsäuren oder gegebenenfalls substituierten Benzoesäuren, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, worin R Wasserstoff oder einen, in einem fermentativ oder
bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren N-Acylderivat einer Gp-Araino-Denam-S-carbonsäure- oder 7/>-Aininc-3~ce-

309883/14 22

phem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest oder einen leicht abspaltbaren Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats darstellt, R für Wasserstoff steht, und R Hydroxy, gege-

-A- /i

benenfalls substituiertes Niederalkoxy, gegebenenfalls substituiertes , Phenylniederalkoxy, Acyloxy, Triniedereilkylsilyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Amino oder Hydrazine ist. '

33 _m Cepham-3-ol-verbindungen d.ei- Formel I gemäss Anspruch 31, oder 1-Oxyde davon, sowie 3-0-Ester davon mit Halogenv;asser stoff säuren, Niederalkansulfonsäuren, gegebenenfalls substituierten Phenyl sulfonsäuren, Niederalkancarbonsäuren oder gegebenenfalls substituiei'ten Benzoesäuren, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Grupper., worin R, Wasserstoff, einen in fermentativ oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von Gj^-Amino-penain-S-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem~4-carbonsäureverbindungeR enthaltener Acylrest, oder einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Ainino-penam-3-carbonsäure- oder 7j8~Amino-3~cepheKi~ 4~Ciirbonsäurevcrbindungen vorkommenden Acylrest bedeutet, R₁ für Wasserstoff steht, und R Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogenniederalkoxy, Phenacyloxy, 1-Phepylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substituierten Phenylresten, Nicderalkanoyloxymetboxy, Niederalkoxycarbonyloxy oder Miederalkanoyloxy bedeutet.

3 0 9 8 8 3/142?

34. Cepham-3-ol-verbindungen der Formel gemäss Anspruch 31^ oder 1-Oxyde davon, sowie 3-O-Ester davon mit Halogenwasserstoff säuren, Nxederalkansulfonsäuren, gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonsäuren, Niederalkancarbonsäuren oder gegebenenfalls substituierten Benzoesäuren, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, worin R und R die im Anspruch 33 gegebenen Bedeutungen haben, und R. Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel

R¹¹ 0

J R' ^ ι

steht, worin η für O steht und R Viasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise airo.^atischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder vcrätherte Hydroxy- oder l-iercaptogruppe, odor cina gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, oder worin η für 1 steht, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten -aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-eiliphcitischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlcnwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-a]i-

309883/U22

phatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercciptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acy!gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arninogruppe oder eine Azido-

II III grui>pe darstellt, und jeder der Reste R und R Was- .

ser.stoff bedeutet, oder worin η für 1 steht, R einen ge-

gebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclischaliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy-'oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arainogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe oder SuIf©gruppe, eine gegebenenfalls 0-mono- oder O-disubstituierte phosphonogruppe

TII eine Azxdogruppe oder ein Halogenatoin bedeutet, und R" für V7asserstoff steht, oder worin η für 1 steht, jeder der Reste _;

III

R' und R eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise vcr-

3Q9883/-U22

ätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenen-• falls funktionell eibgewandelte Carboxylgruppe bedeutet,

III

und R Viasserstoff darstellt, oder vor in η für 1 stellt, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischc-ali— phatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeutet und R" und R ' zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung rait dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatiseh-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darr;teilen, oder worin η für 1 steht, und R einen' gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cyclocilipha tischen, cycloaliphatischaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasscrstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischcn Rest, ,worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen-Chara/tter aufweisen, R einen gegebenenfalls substituierten aliphafi.sehen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff-rest und R V7asserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisehaliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeuten.

309883/U2?

t. n Λ

" J! JZ —

35. Cepham-3-ol-verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 31, oder die 1-Oxyde davon, sowie 3-O-Ester davon mit Niederalkancarbonsäuren, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppe, worin R Wasserstoff bedeutet, R Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel

0 ' ■

Ii -CH-C— (B)

worin Ar Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl oder 2-Thienyl darstellt, wobei in solchen Resten Kydroxysubstituenten durch Acylrcste geschützt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für O oder 1 steht, und R für V/asserstoff oder¹, wenn m O bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, SuIfο oder Hydroxy, oder O-Kiederalkylphosphono oder 0,0-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, . . und R Hydroxy, Niederalkoxy, 2-Halogen-niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet.

309 8 83/

36. Cepham-3-ol-verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 31, oder die 1-Oxyde davon, sowie 3-O-Ester davon mit Niederalkancarbonsäuren, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, worin R₁ Wasserstoff bedeutet, R₁ Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel (B) gem'äss Anspruch 35, worin Ar Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thienyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 4-Isothiazolyl darstellt, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauer stoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und R für Wasserstoff oder, wenn m 0 bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxy, oder O-Niederalkylphosphono oder 0,0-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, und R- Hydroxy, Niederalkoxy, 2~Halogen~niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet.

30S883/1LIl

-im-

37. ' Cepham-3-ol-verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 31 ₁ oder 1-Oxyde, ferner 3~O-Ester davon mit Niederalkancarbonsäuren, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, worin R₁ Wasserstoff, den Acylrest der Formel B- gemäss Anspruch 35, worin Ar Phenyl, X Sauerstoff, in O oder I₁ und R Viasserstoff, oder, wenn m O darstellt, gegebenenfalls geschütztes Amino oder Hydroxy bedeuten, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschützt sind, darstellt, R Wasserstoff darstellt, und R Hydroxy, gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-substituiertes Niederalkoxy oder gegebenenfalls Niederalkoxy-substituiertes Diphenylmethoxy bedeutet.

38. Cepham-3-ol-verbindungen der Formel I gemäse Anspruch 31, oder 1-Oxyde, ferner 3-Ö-Ester davon mit Niederalkancarbonsäuren, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, worin IL Waisserstoff, den Acylrest der Formel B gemäss Anspruch 35j worin Ar Phenyl j Hydroxyphenyl, Thienyl, 4-Isothiazolyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet^ und X und in die im Anspruch 37 gegebenen Bedeutungen haben, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe gegebenenfalls geschlitzt sind, darstellt, und SL und R₂ die im

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Anspruch 37 gegebenen Bedeutungen haben.

39. 7ß-(cc-R -a-R,-Acetylamino) -cepham-S-ol^-carbonsä'uren a D

und die 3-O-Acetylverbindungen davon, und die Diphenylmethylester von solchen Säuren, worin R Phenyl und R, Wasserstoff oder gegebenenfalls geschlitztes Amino bedeutet, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

40. 3|-Hydroxy-7ß-phenylacetylarrdno~cephan~4a--carbor.!- säure-diphenylmethylester.

41 _m 3|-Äcetyloxy-73-phenylacetylainino-cephain"4a-carbonsäurediphenylmethylester.

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