JPS60252473A - ２‐アミノチアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、２−アミノチアゾール誘導体、さらに詳しく
は、次の一般式 〔式中、Ｒ１は低級アルギル基を示す。〕で表わされる
２−アミノチアゾール誘導体（シン異性体）に関する。

〔従来の技術〕

本発明者らは、既に、一般式 で表わされるセファロスポリン（シン異性体）およびそ
の塩が抗菌剤として極めて有用な化合物であることを見
出し、先に特許出願した（特開昭５７−９９５９２号、
同５９−９３０８５号、同５９−１９３８９３号、同６
０−４１９１号、同６０−６６９４号）。

〔本発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、優れた抗菌スペクトルを有すル一般式
〔■〕のセファロスポリン（シン異性体）またはその塩
の有用な中間体である一般式ＣＩ］の新規な化合物（シ
ン異性体）を提供することにある。

〔問題点を解決するだめの手段〕

本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結
果、遊離のアミノ基を有する一般式［０で表わされる２
−アミノチアゾール誘導体（シン異性体）を三弗化硼素
またはその錯化合物の存在下に一般式 ｃ式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を有する。〕
の化合物と反応させることによって、はじめて一般式［
ＩＩＩ］のセファロスポリン（シン異性体）マタはその
塩が高収率にかつ容易に得られることを見出し、本発明
を完成するに至ったものである。

以下１本発明の詳細な説明する。

一般式［Ｉ）におけるＲ１の低級アルキル基とは直鎖ま
たは分枝鎖状Ｃ１〜５アルキル、たとえば、メチつぎに
、一般式〔Ｉ〕の化合物の製造法について説明する。こ
の化合物ｌＩ′ｉ、たとえば、下に示す製造法に従って
製造すること〃工できる。

一般式〔ｖ〕のニトロソ体は、一般式〔■〕の化合物に
ニトロソ化剤を反応させることによって得ることができ
る。

この反応は、通常溶媒中で行われ、使用される溶媒とし
ては、たとえば、水、酢酸、ベンゼン、メタノール、エ
タノール−テトラヒドロフランなどの反応に不活性な溶
媒が挙げられる。

１だ、これらの溶媒を二種以上混合して用いることもで
きる。

つぎに、この反応で使用される好ましいニトロソ化剤と
しては、亜硝酸およびその誘導体、タトえば、塩化ニト
ロシル、Ａ化ニトロシルなどのハロゲン化ニトロシル；
亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなどの亜硝酸アルカ
リ金属塩；亜硝酸ブチルエステル、亜硝酸ペンチルエス
テルなどの亜硝酸アルキルエステルなどが挙げられる。

ニトロソ化剤として亜硝酸の塩を使用する場合には、塩
酸、硫酸、ギ酸、酢酸などの無機酸もしくは有機酸の存
在下に反応を行うのが好ましい。また、ニトロソ化剤と
して亜硝酸アルキルエステルを使用する場合には、アル
カリ金属アルコキシドのような強塩基の存在下に行うと
よい。

このニトロソ化反応は％０℃〜３０℃で、１０分〜１０
時間で完了する。

（２）一般式〔ＶＩ）の化合物の製造 一般式［ＶＩ］の化合物は、一般式■〕の化合物九アル
キル化剤を反応させることによって得ることができる。

このアルキル化反応は、常法に従って行うことができ、
通常−２０〜６０’Ｃで、５分〜１０時間で完了する。

ここで使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えな
い限りいかなる溶媒でもよく、たとえば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、クロロ
ホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル％　Ｎ
　１Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、水などが挙げられる。また、これらの溶媒を
二種以上混合して用いることもできる。また、使用され
るアルキル化剤としては。

たとえば、ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、
臭化エチルなどのハロゲン化低級アルキル、硫酸ジメチ
ル、硫酸ジエチル、ジアゾメタン、ジアゾエタンまたＢ
ｐ−トルエンスルホン酸メチルなどが挙げられる。アル
キル化剤としてジアゾメタン、ジアゾエタン以外の化合
物を使用する場合には１通常炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどのアルカリ金属の炭酸塙、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、トリエ
チルアミン、ピリジンなどの３ｔ＆の存在下に反応させ
るのがよい。

（３）　一般式〔■〕の化合物の製造 一般式〔■〕のハロゲン体は、一般式〔■〕の化合物に
ハロゲン化剤を反応させることによって得ることができ
る。

この反応は、通常溶媒中で行われ、使用される溶媒とし
ては、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭
化水素；酢酸、プロピオン酸などの有機酸；テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテルなどの反応に悪影
響を与えない溶媒が挙げられる。また、これらの溶媒を
二種以上混合して用いることもできる。

このハロゲン化反志は、通常０〜５０℃で。

３０分〜２４時間で完了する。

使用される・・ロゲンログとしては、臭素、塩素などの
ノ曳ロゲン；塩化スルフリルなどのハロゲン化スルフリ
ル；次亜塩素酸１次亜臭素酸、次亜塩素酸ナトリウムな
どの次亜ハロゲン酸またはその塩；Ｎ−ブロモスクシン
イミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタル
イミドなどのＮ−ハロゲン化イミド化合物；ピリジニウ
ムハイドロブロマイド−パーブロマイド。

２−カルボキシエチルトリフェニルホスホニクム・パー
ブロマイドなどのパーブロマイド化合物などが゛挙げら
れる。

（４）一般式［Ｉ）の化合物の製造 一般式［ＶＪの化合物は、一般式〔■〕の化合物にチオ
尿素で閉環反応させること：てよって得ることができる
。この閉環反応は、通常溶媒中で行われ、使用される溶
媒としては１本反応に悪影響を与えない限りいかなるも
のでもよく、たとえば、水、メタノール、エタノール、
アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
、Ｎ−メチルビリドンなどが挙げられる。″また、これ
らの溶媒を二種以上混合して用いることもできる。

また、この反応において、脱酸剤を添加すると円滑に反
応が進行することもあり、使用される脱酸剤としては、
たとえば、水酸化アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金
属塩、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ　、　Ｎ−ジメ
チルアニリンなどの無機または有機塩基などが挙げられ
る。

反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは１〜１０時
間である。

この閉環反応は、０〜１００℃の範囲で行われ、チオ尿
素は、一般式〔■〕の化合物に対して、通常１〜数倍モ
ル使用するのがよい。

以上のようにして、一般式（Ｉ）のチアゾール（ヒ合物
のシン異性体を選択的に、高収率かつ安価に得ることが
できる。

〔実施例〕

つぎに、本発明を実施例および参考例を挙げて説明する
が、本発明は、これに限定されるものでは力い。

実施例１ （１）　アセト酢酸アミド１０，１りを水３５−に溶解
させ、水冷下、亜硝酸ナトリウム６．９ｆを加えて、０
〜５℃で嫌拌下に４Ｎ＝硫酸２５ｗｔを３０分を要して
滴下する。滴下終了後、同温度で３０分間反応させた後
、飽和炭酸水素す）ｔｌｌラム溶液でｐＨ６，０に調整
する。

不溶物を除去した後、減圧下に水を留去し。

得られた残留物に酢酸エチル２０ｍ／を加えて析出結晶
を戸数すれば、融点９６〜９７℃を示す２−ヒドロキシ
イミノ−３−オキソ酪酸アミド８．６５’（収率６６．
２幅）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃ、１−１；νｃ＝ｏ　１６７Ｏ
ＮＭＲ（ｄｅ−ＤＭＳ　Ｏ）δ値； ２．２６　（３Ｈ，ｓ　、ＣＨ３ＣＯ）。

１２．６０　（ＩＮ（、ｓ　、＝Ｎ−皿　）（２）２−
ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸アミド６５？および
無水炭酸ナトリウム５．６１を２０℃で水２０ゴに溶解
させる。さらに１．硫酸ジメチル６．６２を２０〜２５
℃で加えて、同温度で２時間攪拌する。ついで、析出物
を戸数し。

得られた析出物にメタノールＬＯＯｍｌを加えて４０〜
５０℃で３０分間攪拌する。ついで、不溶物を除去した
後、減圧下て溶媒を留去し、得られた残留物にエタノー
ル２０艷を加えて結晶を戸数すれば、融点１５６〜１５
７℃の２−（シン）−メトキシイミノー３−オキソ酪酸
アミド５．２ｙ（収率７２．２係）を得る。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　（ｇｌ−”　：　νｃ＝ｏ　
１７００，１６７ＯＮＭＲ（ｄｅ−ＤＭＳ　Ｏ）δ値； ２．２６（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３ＣＯ）　。

３．９６（３Ｈ，ｓ、−０ＣＨａ）。

（３１２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸
アミド７．２２をテトラヒドロフラン３６１ｉｔに懸濁
させ、４０℃で臭素０．８２を攪拌下に加える。臭素に
よる着色が消失するのを確認した後、２５〜３０℃で、
さら【臭素７．２１を攪拌下に加える。同温度で１時間
反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残渣
に酢酸エチル５０ｍ１および水２０ｍ／を加え、飽和炭
酸水素す）　＋）ラム水溶液でｐＨ６，０に調整した後
、有機層を分取し、飽和食塩水２０！ｎｔで洗浄する。

ついで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソプロピルエ
ーテル−酢ｅエチル（１：１）の混合溶媒２０ｍ１！を
加えて結晶を戸数すれば、融点１１２〜１１３℃の４−
ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノー３−オキソ酪
酸アミド９．２１（収率８２．１係）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｍ−”　；νｃ＝ｏ　１７１５
．１６６　ＯＮＭＲ（ｄｅ−ＤＭＳＯ）δ値； ４−．０２　（３Ｈ、ｓ　、　−０ＣＲ３）　。

４．５８　（２Ｈ，ｓ　、ＢｒＣＨ２Ｃ０−）　。

７．７２　（２Ｈ，ｂｓ　、　−ＣＯＮＨ２）（４）　
４−ブロモー２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸アミド４，５２をエタノール１３．５−に懸濁さ
せ、チオ尿素１．５７を加えて２０〜３０℃で１時間反
応させる。析出晶を戸数し、エタノールで洗浄した後、
水２５ゴに懸濁させ、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶
液でｐＨ６，０に調整する。ついで、結晶を戸数し、水
−メタノール（１：１）の混合溶媒１５−で再結晶すれ
ば、融点２０８〜２０９℃の２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸ア
ミド２．９ｆＣ収率７１．８％）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）２−１　；νｃ＝ｏ　１６６５Ｎ
ＭＲ（ｄｅ−ＤＭＳＯ）δ値； ３．８４　（３Ｈ，ｓ　、　−０ＣＨａ　）　。

７．２６　（２Ｈ、ｂ　ｓ　、　ＮＨ２）　＋実施例２ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン
）−メトキシイミノ酢酸アミド１０．０１を、三弗化硼
素　ｉｏ、２ｆ含むスルホラン２〇−および無水塩化メ
チレン２０ゴの混合溶媒中へ加える。室温で１時間反応
させた後、結晶を戸数する。ついで、結晶を酢酸エチル
１００−に懸濁させ、１時間攪拌した後戸数する。酢酸
工チル２０ｄで２回洗浄し、乾燥すれば、結晶を１４．
１．　Ｐ得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−”　；　１．６８０．１６５０．
１６２０゜１２００〜１０００ 参考例１ ピバロイルオキシメチルエフ−アミノ−３−〔（５−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）メチ
ル〕−Δ３−セフェムー４−カルボキシレー）４．１Ｏ
ｒを酢酸エチル４１ｍに溶解させ、実施例２で得られた
結晶３．３６９を加えて室温で３時間反応させる。つい
で１反応液に水４１−を加え、炭酸水素ナトリウムでＰ
Ｈ４，５に調整する。有機層を分取し、水２ｏ−で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。

ついで、メシチレンスルホン酸・２水和ｅｌ　２．４１
を加えて室温で１時間反応させる。得られた結晶を戸数
し、酢酸エチル５−で洗浄すれば、融点２１８〜２２０
℃（分解）を示すピバロイルオキシメチル−７−Ｃ２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−
メトキシイミノアセトアミド］−３−［（５−メチル−
１，２゜３．４−テトラゾール−２−イル）メチル〕−
Δ３−セフェムー４−カルボキシレートのメシチレンス
ルホン酸塩７．１８７（収率９０．５　％　）を得る。

参考例２ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン
）−メトキシイミノ酢酸アミド６、Ｏｆを無水塩化メチ
レン１３−に懸濁させ、１５〜２０℃で三弗化硼素２，
７２９を含むスルホラン−無水塩化メチレン（１：１）
の混合溶液１０．３ｍを加えて同温度で１０分間反応さ
せる。

ついで、ピバロイルオキシメチルエフ−アミノ−３−（
５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−２−１ル
）メチル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレー）４．
１Ｏｆを含む無水塩化メチノン溶液１３−を加えて３０
〜３５℃で２時間３０分反応させる。ついで１反応液を
氷水１５ゴ中へ導入し、飽和炭酸水素すｌ・リウム水溶
液でｐＨ５，５に調整する。ついで、不溶物を除去した
後。

有機層を分取し、飽和食廖水１５ゴで洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物に酢酸エチル６０ｄを加えて溶解させ
た後、メシチレンスルホン酸・２水和物２．３６ｔを加
えて３０分間攪拌し、析出晶を戸数すれば、融点２１８
〜２２０℃（分解）を示すピバロイルオキシメチル＝７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
シン）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−２−４ル）メチ
ル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレートのメシチレ
ンスルホン酸塩６．３７１（収率８０，２幅）を可る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｍ−”　；シｃ−０１７８２．
１７４５．１６８０特許出願人 富山化学工業株式会社 第１頁の続き ＠発明者　高野　俊太部 ０発　明　者　才　川　勇 富山市稲荷元町３丁目８番４４−６０７富山市大泉中町
７−５２

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　一般式 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基を示す。〕で表わされる
   ２−アミノチアゾール誘導体（シン異性体）。