DE2316867A1 - Cephalosporinverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Cephalosporinverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2316867A1
DE2316867A1 DE2316867A DE2316867A DE2316867A1 DE 2316867 A1 DE2316867 A1 DE 2316867A1 DE 2316867 A DE2316867 A DE 2316867A DE 2316867 A DE2316867 A DE 2316867A DE 2316867 A1 DE2316867 A1 DE 2316867A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
acid
cephem
carboxylic acid
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2316867A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2316867C2 (de
Inventor
George Lawrence Dunn
John Russel Eugene Hoover
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Original Assignee
Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US262903A external-priority patent/US3867380A/en
Priority claimed from US00289499A external-priority patent/US3855213A/en
Application filed by Smith Kline and French Laboratories Ltd filed Critical Smith Kline and French Laboratories Ltd
Publication of DE2316867A1 publication Critical patent/DE2316867A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2316867C2 publication Critical patent/DE2316867C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

SMITH KLIIJE & B1RENCH LABORATORIES, Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
11 Cephalosporinverbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer-Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 14. Juni 1972, V.St.A., Nr. 262 903 15. September 1972, V.St.A.,.Nr. 289 499
Die Gründung .betrifft Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I
(D
COOK
und ihre Salze, in der R die 5-Metlryl-1,3,4-thiadiazol-2-yl- oder 1-Methyl-5-tetrazolylgruppe bedeutet.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Cephcilosporinverbindungon und ihi'er Salze der allgeraeinen Foixiel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
309881/1 Ua
(1) ein 7-Aminocephalosporin der allgemeinen Formel II
COOH
in der X den Rest S-R darstellt, In dem R die vorstehende Bedeutung hat, oder die OCOCEU-Gruppe ist,' mit p-Hydroxyphenylglycin oder dessen reaktionsfähigem Derivat, acyliert, wobei gegebenenfalls die Hydroxyl- oder Aminogruppe geschützt ist, oder
(2) wenn der Rest Z die OCOCH^-G-ruppe darstellt, die erhaltene Verbindung mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel
- R - SH, - . . in der R die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und
(3).eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaXtet.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht also in der Acylierung der 7-Aminogruppe eines in der 3-Stellung entsprechend substituierten Cephalosporins mit p-Hydroxyphenylglycin und sofern die 3-Acetoxygruppe- nicht bereits entsprechend substituiert ist, in der Umsetzung des erhaltenen Acylierungsproduktes mit dem Mercaptan. ■
Die Acylierung der 7-ständigen Aminogruppe des entsprechenden 7-Aminocephalosporins mit dem p-Hydroxyphenylglycin wird vorzugsweise mit einer an der a-Aminogruppe des ρ-Hydroxyphenylglycinrestes geschützten Verbindung durchgeführt, die eine leicht wieder abspaltbare übliche Schutzgruppe 'aufweist, wie die tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Trichloräthoxy-
309881/1145.
carbonylgruppe oder eine andere, bei Peptidsynthesen gebräuchliche Schutzgruppe. Zur Acylierung wird die Carboxylgruppe des p-Hydroxyphenylglycins vorzugsweise in ein Säurehalogenid oder ein gemischtes Anhydrid, z.B. ein Säurechlorid oder einen niederen Chlorameisensäurealkylester,übergeführt. Die Carboxylgruppe kann aber auch durch Überführung in den 2,4-Dinitrophenyl- oder N-Hydroxysucciniraidylester (vgl. US-PS 3 317 559) reaktionsfähiger gemacht werden. Sofern ein Ester des entsprechenden Cephalosporins, z.B. der Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Trichloräthyl- oder Benzylester, eingesetzt wird, kann das geschützte p-Hydroxyphenylglycin auch direkt zur Acylierung der 7-ständigen Aminogruppe unter Verwendung eines Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet werden. Das geschützte p-Hydroxyphenylglycin kann aber auch zur Kondensation r.it dem entsprechenden Cephalosporin ebensogut vorher durch Umsetzung mit einem Carbonyldiimidazol oder einer äquivalenten Verbindung in eine ,reaktionsfähigere Form gebracir^ werden.
Die Substitution in der 3-Stellung mit der Mercaptoverbindung wird vorzugsweise bei einem p^-tfert um den Neutralpunkt durchgeführt. Vorzugsweise wird ein Alkalimetallsalz des 3-Acetoxymethylcephalosporins mit einem Alkalimetallsalz des Mercaptans umgesetzt. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser oder ein Gemisch aus V/asser und Aceton verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionsteiaperatur, dem verwendeten Lösungsmittel und der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsverbinduiigen ab. Das Reaktionsprodukt wird in ah sich bekannter Weise
309881/114 5
durch vorsichtiges Ansäuern des Reaktionsgeraisches und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel isoliert. Die ct-Aminogruppe des p-Hydroxyphenylglycins ist vorzugsweise mit einer leicht wieder abspaltbaren Schutzggruppe, wie die tert. -Butoxycarbonyl-, Carbobenzyloxy- oder Trichloräthoxycarbonylgruppe, geschützt. - - "
Die Ausgangsverbindungen für die Umsetzung einer in der 7-acylier- - ten 3-Acetoxymethylcephalosporansäure sind entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. Die Ausgangsverbindungen zur Acylierung einer 3-Mercaptomethyl--7-aminocephalosporan5äure sind bekannt oder v/erden durch Substitution der 3-Acetoxygruppe eines Alkalimetallsalzes der 7-Aminocephalosporansäure mit einem'Alkalimetallsalz des Mercaptans z.B. in heißem wäßrigem Aceton hergestellt.
Aufgrund des asymmetrischen a-Kohlenstoffatorns bei dem 7-Acetamidorest gibt es zwei optische Antipoden. Die D-Form ist die bevorzugte Form; die L-Form und razemische Form sind aber ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.
Die Anwesenheit sowohl einer Aminogruppe als auch einer Carboxylgruppe in .den Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I ermöglicht es, in an sich bekannter Weise Salze mit Säuren und Salze mit Basen sowie die zwitterionischen Formen dieser Verbindungen herzustellen. Die Salze lassen sich in an sich bekannter Weise in die entsprechenden zwitterionische Form überführen. Beispielsweise wird das Nabriumsalz durch Umsetzung einer Lösung des Cephalosporins' in der Säureform in Isopropanol mit einer Lösung eines geringen Überschusses des Natriurasalzes der
30 988 1 /VU 5
2-Athylhexancarbonsäure in Isopropanol hergestellt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihr Salz und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika, die gegenüber verwandten Verbindungen, die in der US-P3-3 641 021 beschrieben sind, überraschenderweise überlegene Eigenschaften aufweisen.
-C-Λ
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit hoher antibiotischer Aktivität sind also
7- Ov-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-:?- (5-niethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-J-cephem-A-carbonsäure (Verbindung Kr. 59 539) und -
7-(cx-Amino-p-hydroxyphenylaeetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Verbindung Nr. 60 701).
Die Vorteile der Verbindung 59 589 sind in den Tabellen I und II zusammengestellt. Die Verbindung hat eine höhere maximale Serumkonzentration und Halbwertszeit in Mäusen und eine niedrigere ED1-Q im Vergleich zu der bekannten hydroxylgruppenfreien Verbindung Nr. 44 065, d.h. 7-(:t-Aminophenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
3 0 3 8 8 1 / 1 1 A 5
Tabelle I
Konzentration im Serum bei Mäusen
Verbindung Dosis, Verabfolgung max. Konzentra- Halbwerts· mg/kg tion, μκ/ml zeit, Min,
62 37 36 20
59 589 ■ 20
44 065 20
59 589 . .20
44 065 ' 20
oral 24
oral 7
subkutan 49
subkutan■ 28
Tabelle II
Bestimmung der Schutzv/irkung an Mäusen
Verbindung getestete Bakterien. Verabfolgung ED5q>
59 559 E. coil 12140 4200 sutkutaa 1,4; 2, 3
44 065 Jj. coli 12140 4200 subkutan 4
59 589 , E. coli 12140 4200 oral 1,2: 2, 3
44 065 E. coli 12140 4200 ■ oral 11
59 589 K. pneumoniae subkutan 3,6; 3, 5
44 065 K. pneumoiiiae subkutan 29,4
59 589 - K. pneumoniae oral 3; 2, 6
44 065 K. pneumoniae oral 55-
Die Vorteile der Verbindung 60 701 gehen aus. Tabelle IiI und IV hervor. Die Verbindung hat eine höhere maximale Serumkonzentration und Halbwertszeit in Mäusen und eine niedrigere EDt-0 als die bekannte, hydroxylgruppenfreie Verbindung Nr. 46 029, d.h. 7-(a-Aminophenylacetamido)-3-(i-methyltetrazol-5-ylmercapto-. methyl)-3-cephera-4-carbonsäure. ' -
3 0 9881/1145
Tabelle III
Konzentration im Serum "bei Mäusen
60 701 20 oral 12
46 029 20 oral *
60 701 20 subkutan 38
46 029 20 subkutan 9
Verbindung Dosis, Verabfolgung max. Konzentra- Halbwertsrng/kg tion, μ#/ΐη1 zeit, Min.
78
50
*) Vernachlässigbar kleiner Wert.
Tabelle IV Bestimmung der Schutzv,rirkung an Mäusen
Verbindung getestete Bakterien Verabfolgung EDc0, mg/kg
60 701 E. coli 12140 subkutan <0,8
46 029 E. coli 12"·40 subkutan <3; 1,4
60 701 E. coli 12140 oral 1,4
46 029 E. coli 12140 o.\l · 6; 10
60 701 K. pneumoniae 4200 subkutan <0,4; 0,4
46 029 K. pneumoniae 4200 subkutan 8; 11
60 701 K. pneumoniae 4200 oral 1,0; 1,5
46 029 K. pneumoniae 4200 oral 9; 13
Die Verbindungen der Erfindung zeigen auch gegenüber einer anderen verwandten Verbindung, nämlich 7-(a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3~(5-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure '(Verbindung 61 529) überlegene Eigenscha ten. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.
309881/11/4
Tabelle V
Bestimmung der Schutzwirkung an Mäusen
Verbindung getestete Bakterien ■ Verabfolgung
ED
5O'
59 589 Ei coli 12140 4200 subkutan 1,4; 2,3
60 701 Έ. coli 12140 4200. subkutan ίθ,8
61 529 E. coli 12140 k 200 subkutan 10,7
59 589 E. coli 12140 4200 ' oral 1,2; 2,3
60 701 E. coli 12140 4200 oral 1,4
61 529 E. coli 12140 4200 oral 7,5
59 589 K. pneumoniae subkutan 3,6; 3,5
60 701 K. pneumoniae subkutan <0,4: 0,4
61 529 K. pneumoniae subkutan 8,6
59 589 K. pneumoniae oral 3; 2, 6
60 701 K. pneumoniae oral 1,0; 1,5
61 529 K. pneumoniae oral 16 ■
Die erfindung-sgemäß en Verbindungen werden auf die gleiche Weise wie andere Cephalosporin-Antibiotika zu injizierbaren oder oral verabreichbaren Arzneimitteln verarbeitet. Sie v/erden sowohl zur Verhinderung oder zur Behandlung von bakteriellen Infektionen verabfolgt. Die Höhe der Dosis hängt von der Natur und der Schwere der Infektion und vom Alter, Gewicht und Allgemeinzustand des Kranken ab. -
Die Beispiele erläutern die
3 0 9881/114 5
Beispiel 1 7-(D--y-Amino-p-hyriroxyphenylaceta:iidg)-3-(2-methyl-i t 5.4-thia- diaz οΐ-5-ylme i*cap tomethyl)- 3- cephen- U- carbonsäure Ein Gemisch aus 3,34 g (0,02 Mol) D-p-Hydroxyphenylglycin und 1,61 g (0,04 Mol) Magnesiumoxid wird unter Rühren in 50prozentigem v/äßrigem Dioxan suspendiert und mit einer Lösung von 5,72 g (0,04 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid in 10 ml 50prozentigem wäßrigem Dioxan versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden auf 500G erwärmt und gerührt, sodann in 250 ml kaltes Wasser eingegossen, filtriert, entfärbt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit frischem Äthylacetat überschichtet, auf 5 C abgekühlt und mit AOprozentiger Phosphorsäure auf einen
Wert
Pij~/Von 2,9 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt und
erneut mit "!thylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte v/erden getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das N-tert.-Butoxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin.
0,53 g (2 mMol) dieser Verbindung werden in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,28 ml (2 mMol) Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird auf -40 C abgekühlt und tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 0,36 g (2 mMol) Trichloracetylchlorid in 2,5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 20minütigern Stehen bei -43 C wird die Lösung mit einer Lösung von 0,69 g (2 mMol) 7-Amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 0,56 ml (4 mMol) Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei -44 bis -300C gerührt und danach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2prozentiger
309881/1U5
Natriumbicarbonatlösung gelöst'und.mit Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat überschichtet, auf 5 G abgekühlt und mit 40prozentiger Phosphorsäure auf einen von 3 eingestellt. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die wäßrige Lösung wird erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte v/erden getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das Produkt mit einer tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe.
Diese Verbindung wird 4 Minuten mit kaltem Eisessig behandelt, der mit Chlorwässerstoffgas'gesättigt ist. Danach wird das Gemisch mit Äther verdünnt. Das kristalline Hydrochlörid der Titelverbindung wird abfiltriert5 mit Äther gewaschen und getrocknet. Aus dem Hydrochlorid wird in an sich bekannter Weise das zwitterionische Produkt hergestellt.
. ■ Beispiel- -2.
7-("':-Amino--p-hvdroxvphenvlacetamido)-3-(i-methyltetrszol-5-vlme r co/o tome thyl) -j>-cephem-4-carbons.*iure .
Eine Lösung von 10,75 g (0,0375 Hol) N-tert-.-Butoxycarbonyl-p--' hydroxyphenylglycin in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 5,2 ml (0,0375 Mol) Triethylamin "versetzt. Das Gemisch wird auf -100C abgekühlt und innerhalb 10 Minuten tropfenweise mit 4,92 ml (0,0375 Mol) ChlorameisensaureisObutyl-. ester versetzt. Das Reaktionsgernisch wird 70 Minuten bei -100C gerührt und sodann innerhalb 1-5 Minuten mit einer kalten Lösung von 10,1 g (0,0375 Mol) 7-Aminocephalosporansäure in 140 ml 50prozentigem wäi3rigem Tetrahydrofuran sowie 6,75 g (G,-0A8? Mol) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgernisch wird 1 Stunde bei
ißsnd 2 Stunden
3 0 98-81/.TU
~5 bis 0 C und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird das organische Lösungsmittel abdestilliert und der wäßrige Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, die wäßrige Lösung abgetrennt, mit frischem Äthylace';at überschichtet, auf einen p„-T<7ert von 2,8 angesäuert und filtriert. Die Phasen v/erden voneinander getrennt, und die saure Lösung wird erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält das N-tert.-Butoxycarbonylderivat der 7_ (a.-Amino-p-hydroxyphenylacetamido ) -cephalosporansäure.
Eine Lösung von 3,0 g (0,00493 Mol) dieser Verbindung in 30 ml eines Phosphatpuffers vom p^-Wert 6,4 wird mit 1,035 g (0,01233 Mol) Natriumbicarbonat und anschließend mit 0.858 g (0,0074 TIoI) i-Methyl-5-mercaptotetrazol versetzt. Die Lösung wird auf 70°C erhitzt und 2 3/4 Stunden bei 70 +_ 3°C gerührt. Danach wird die Losung abgekühlt, filtriert und auf einen p^- Vert von 2,5 angesäuert. Es bildet sich eine Fällung. Das Lösungsmittel v/i:-d dekantiert und der Rückstand mit VJasser gewaschen. Das Produkt wird in Äthylacetat gelöst, die Äthylacetatlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ss hinterbleibt das N-geschHtzte Produkt, das aus einem Gemisch von Aceton und Chloroform umgefällt wird.
Das geschützte Produkt wird bei 0 bis 5°C während 70 Minuten mit einem Gemisch aus 9 Teilen Trifluoressigsäure und 1 Teil Anisol gerührt. Danach wird das Lösungsmittel äbdestilliert und der Rückstand unter raschem -Rühren in 350 ml Äther eingegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, in "wasser gelost und mit einem Allionenaustauscher in der Basenform
,309881/1IiS
(Amberlite IR-45, einem Polystyrol-amin-Anionenharzaustauscher) gerührt, bis der p„-Wert konstant bleibt. Danach wird der Austauscher abfiltriert und die wäßrige Lösung gefriergetrocknet. Es hinterbleibt das angegebene Titelprodukt*
Beispiel 3 ■ "
Bei der Umsetzung von a-Amino-p-hydroxyphenylessigsäure mit 7-Amino-3-(i-raethyltetrazol-5-ylrnercaptomethyl)-3-cephem-4-carbpnsäure gemäß Beispiel 1 erhält man die 7-(cc-Ämino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(1 -iiiethyltetrazol-5-ylniercaptomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure.
B e i s ρ i e 1 4
7-(D-a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(?-methyl-1-.3 7 4-thiadia?.ol"5-ylmerca-ptomethyl)-3-cephem-4-carbo.n5äure 7-Amino-3-(2-methyl-1, -3,4-thiadiazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cepherii-4-carbonsäure v/ird durch Zusatz von 5-Mercapto-2-methyl-1,. 3,4-thiadiazol zu einer Lösung von 7-Aminocephalosporansäure und Natriumbicarbonat in wäßrigem Aceton hergestellt. Das Gemisch wird einige Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird die Lösung abgekühlt und angesäuert. Die ausgefällte Verbindung wird abfiltriert.
Eine auf -2O0C abgekühlte Lösung von 2,67 g (0,01 Mol) D-(-)-iN-(tert.-Butbxycarbonyl)-p-hydroxycephaloglyein in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 1 ml wasserfreiem Triethylamin, 2 Tropfen li-Methylmorpholin und schließlich 1,5 ml Chlor-" ameisensäureisobutylester versetzt» Das Gemisch.wird 40 Minuten bei -100C gerührt. Sodann wird in die erhaltene Lösung des gemischten Anhydrids bei -10 C eine Lösung von 3,44 g (0,01 Mol)
3 0 9881/1145
der erhaltenen Thiadiazolverbindung in 35 ml Tetrahydrofuran und 35 ml Wasser, die 1,5 ml Triäthylamin enthalten, eingetropft. Die erhaltene Lösung, die einen p^-Wert von etwa 7 aufvreist, wird 30 Minuten bei O0C und v/eitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird verworfen, Die wäßrige Lösung wird abgekühlt, mit Äthylacetat überschichtet und der p^-Wert mit 3 η Salzsäure auf einen p^-Wert von 1,5 eingestellt. Der ausgefällte Feststoff (nicht umgesetzte Verbindung) v/ird abfiltriert, Ausbeute 0,6 g. Nach dem Abtrennen der organischen Phase v/ird diese über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther digeriert. Es werden 3,3 g (55 Prozent d. Th.) eines cremefarbenen Peststoffs erhalten.
2,9 g (0,004-9 Mol) des erhaltenen N-tert.-Butoxycarbonylderivats des Produkts werden mit 10 ml eiskalter Trifluoressigsäure versetzt und 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen bei einer Temperatur unterhalb 200C unter vermindertem Druck und Digerieren des Rückstandes mit Äther wird das weiße Trifluoressigsäuresalz in quantitativer Ausbeute erhalten.
Das Salz v/ird in 180 ml Wasser gelöst und von einer geringen Menge unlöslicher Stoffe abfiltriert. Das Filtrat v/ird mit vorgewaschenem Anionenaustauscher in der Basenform (IR-45) auf einen p^-Wert von 4 eingestellt; Danach v/ird der Harzaustauscher abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Es v/erden 1,3 g (54 Prozent d. Th.) des zwitterionischen Produktes erhalten.
309881/1 US
CH N
C19H19N5O5S3. 2 H2O; /ber..: 43,09 4,37" 13,22
gef.: 43,27 3,87 12,84.
Beispiel5
7-(a-Arnino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(1-methyltetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure' Eine Lösung von 2,67 g (0,01 Mol) D-(-)-N-(tert.-Butoxycarbony])■ p-hydroxycephaloglycin und 3,84 g (0,01 Mol) 3-O-Methyltetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure-tert.-butylester in 60 ral wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 2,06 g (0,<01 Mol) N,N1-Dicyclohexylcarbodiinlid versetzt. Die Lösung wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Dicyclohexylharristoffverbindung abfiltriert und das klare Filtrat in Petrol-
langsam
ätheryeingegossen. Die ausgefällten gelben Kristalle v/erden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 5,3 g (84 Prozent d. Th.) des N-tert.-Butoxycarbonyl-tert.-butylesterderivats des Titelprodukts. Die Verbindung wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Ausbeute 3,3 g (64 Prozent d. Th.).
150 mg (0,00023 Mol) des 'gereinigten tert.-Butylesters werden 35 Minuten bei Raumtemperatur mit 2,5 ml Eisessig gerührt, die mit Chlorwasserstoffgas gesättigt sind. Danach wird das Reaktionsgernisch in überschüssigen A'ther eingegossen. Das ausgefällte Hydrochlorid wird abfiltriert. Ausbeute 330 mg. Das Hydrochlorid.wird in Wasser gelöst, von unlöslichen Stoffen abfiltriert, und das Filtrat wird mit vorgewaschenem Anionenharzaustauscher in der Basenform (IR-45) behandelt, bis der Pu-^ert 4 beträgt. Danach wird der Anionenharzaustauscher abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Es hinterbleibt in 58prozentiger Ausbeute ein flockiger weißer Feststoff.
30 9881/1145.
— 15- 43 C 4 H 19 2316867
43 ,63 4 ,07 19 N
1 H2O; ber. •
•		 ,71 ,26 ,79
gef. •
•		 Λ3.
Beispiel 6
Die in Beispiel 1 genannte Verbindung wird auch durch Umsetzung von 5-Mercapto-2-methyl-1,3,4-thiadiazol mit 7-(a-Amino-phydroxyphenylacetamido)-cephalosporansäure gemäß Beispiel 2 hergestellt.
Beispiel 7
Ein Injektionsprcparat wird durch Auflösen von 500 mg aes Natriumsalzes der Verbindung des Beispiels 1 oder 2 in 2 ml sterilem 'fässer oder steriler physiologischer Kochsalzlösung hergestellt.
Beispiel 8
Eine Kapsel zur oralen Verabreichung wird durch Vermischen von 500 mg einer Verbindung des Beispiels 1 oder 2 mit 250 mg
Lactose und 75 mg Magnesiumstearat hergestellt.
30 9881/1145

Claims (1)

  1. P a t ent an s ρ -r ü c , h e
    :" 1. Cephalosporinverbxndungen der allgemeinen Formel
    Lx- -
    GOOH
    in der R die 5-Methyl-1, 3,^·-thiadiazol-2-yl- oder 1-Methyl-^5-tetrazolylgruppe bedeutet, und ihre Salze.
    2: 7-(a-Ämino-p-hydroxyphenyla:cetämido)--3-(.5-'niethyl-1,3,/4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-^i-carbonsäureί :
    3 · 7- (a-Ariiino-p-hydroxyphenylacetamido) -3- (1 -methyltetrazol-5 ylmercaptonethyi)-3-cephem-4-carbonsäure.
    4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1; f dadurch gekennzeichnet, daß man
    (1) ein 7-AminocephalospOrin der allgemeinen Formel
    C0OH
    in der X den Rest S-R; darstellt, in dent H die vorstehende Bedeutttng hat, oder die OCÖCH^-Gruppe i^tj mit p-ilydroxyphenylglycin oder äessen reaktionsfähigem Derivat äcyliert, VTObei gegebenenfalls die Hydroxyl- oder Aminogruppe geschützt ist, oder
    3 0.9 8 8 1 / 1 1 1,5 . ' ·
    (2) wenn der Rest X die OCOCH^-Gruppe darstellt, die erhaltene Verbindung mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel
    R - SH,
    in der R die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und
    (3) eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet.
    5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 7-(a-Amino-phydroxyphenylacetamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadJ azol-2-ylmercaptomethyl)-^-cephem-A-carbonsliure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Amino-3-(5-methyl-i,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit einem N-tert.-Butoxycarbonylderivat von p-Hydroxyphenylglycin oder dessen reaktionsfähigem Derivat acyliert und anschließend die Schutzgruppe mit einer Säure abspaltet .
    6. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 7-(or-Amino-phydroxyphenylacetamido)-3-(5-niethyl-1,3,4-thiadiazol-2~ylmercap~ tomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man das K-tert.-Butoxycarbonylderivat der 7-(x-Amino-p-hydroxyphenylacetamido) -cephalosporansäure i.iit 5-Hcthyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazol umsetzt und anschliei3end die Schutzgruppe mit einer Säure abspaltet.
    7. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 7-(:i-Amino-phydroxyphenylacetamido) -3- (1 -methyltetrazol-i-ylinercaptoniethyl) 3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man das K-tert.-Butoxycarbonylderivat der 7-(:i-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-cephalocporansäure mit i-Methyl-5-mercaptotetrazol lamsetzt und anschließend die Schutzgruppe mit einer Säure abspaltet.
    309881/1145
    8. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 7-(a-Aminop-hydroxyphenylacetamido) -3-(1-methyltetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7"Amino-3- (1 -niethyltetrazol-5-ylmercaptoraethyl) -^-cephem-^-carbonsäure mit dem N-tert.-Butoxycarbonylderivat von p-Hydroxyphenylglycin oder dessen reaktionsfähigem Derivat acyliert und anschließend die Schutzgruppe mit einer Säure abspaltet.
    9. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ihrem Salz und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
    309881/1145
DE2316867A 1972-06-14 1973-04-04 Cephalosporinverbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Expired DE2316867C2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US262903A US3867380A (en) 1971-02-18 1972-06-14 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins
US00289499A US3855213A (en) 1971-02-18 1972-09-15 3-heterocyclic thiomethyl-cephalosporins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2316867A1 true DE2316867A1 (de) 1974-01-03
DE2316867C2 DE2316867C2 (de) 1982-05-19

Family

ID=26949532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2316867A Expired DE2316867C2 (de) 1972-06-14 1973-04-04 Cephalosporinverbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Country Status (20)

Country Link
JP (2) JPS5518716B2 (de)
AR (1) AR197237A1 (de)
AT (1) AT324560B (de)
AU (1) AU464107B2 (de)
CA (2) CA1076560A (de)
CH (2) CH586709A5 (de)
DD (1) DD105238A5 (de)
DE (1) DE2316867C2 (de)
DK (1) DK142913B (de)
ES (2) ES412207A1 (de)
FI (1) FI56843C (de)
FR (2) FR2187298B1 (de)
GB (2) GB1363833A (de)
HU (1) HU168689B (de)
IE (2) IE37409B1 (de)
IL (1) IL42126A (de)
NL (2) NL7302817A (de)
PH (1) PH9941A (de)
PL (1) PL91074B1 (de)
SE (2) SE416472B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2524320A1 (de) * 1974-06-05 1975-12-18 Bristol Myers Co Neue cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR780000197B1 (en) * 1972-12-26 1978-05-26 Bristol Myers Co Method for preparing antibacterial agent
GB1439419A (en) * 1973-01-31 1976-06-16 Bristol Myers Co 3-thiolated-7-acylamido-cephalosporanic acid derivatives
CA1074784A (en) * 1974-09-06 1980-04-01 Sumitomo Chemical Company N-ACYLAMINO-.alpha.-ARYLACETAMIDO CEPHALOSPORINS
JPS5346995A (en) * 1976-10-12 1978-04-27 Sangyo Kagaku Kenkyu Kyokai Antibacterial agents
NL162387C (nl) * 1977-09-06 1980-05-16 Gist Brocades Nv Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur.
JPS6010226U (ja) * 1983-06-30 1985-01-24 松下電工株式会社 昇降装置
JPS6182606A (ja) * 1984-09-29 1986-04-26 東芝ライテック株式会社 昇降装置

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3641021A (en) * 1969-04-18 1972-02-08 Lilly Co Eli 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA698494B (en) * 1969-02-26 1971-07-28 Lilly Co Eli Sulfur-containing cephalosporing antibiotics

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3641021A (en) * 1969-04-18 1972-02-08 Lilly Co Eli 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Antibiot. 29 (1976), 65-80 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2524320A1 (de) * 1974-06-05 1975-12-18 Bristol Myers Co Neue cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IL42126A (en) 1975-12-31
NL7302817A (de) 1973-12-18
ES413501A1 (es) 1976-07-16
CH586709A5 (de) 1977-04-15
CA999293A (en) 1976-11-02
FR2187298B1 (de) 1976-12-03
AR197237A1 (es) 1974-03-22
GB1358027A (en) 1974-06-26
JPS4954393A (de) 1974-05-27
DD105238A5 (de) 1974-04-12
JPS4931689A (de) 1974-03-22
IE37409B1 (en) 1977-07-20
SE404190B (sv) 1978-09-25
CA1076560A (en) 1980-04-29
ES412207A1 (es) 1976-01-01
IL42126A0 (en) 1973-06-29
IE37409L (en) 1973-12-14
FI56843C (fi) 1980-04-10
DE2316866A1 (de) 1974-01-03
FR2187299A1 (de) 1974-01-18
DE2316867C2 (de) 1982-05-19
JPS5518716B2 (de) 1980-05-21
IE37499L (en) 1973-12-14
JPS5953274B2 (ja) 1984-12-24
AT324560B (de) 1975-09-10
HU168689B (de) 1976-06-28
NL7305206A (de) 1973-12-18
CH589093A5 (de) 1977-06-30
FR2187298A1 (de) 1974-01-18
IE37499B1 (en) 1977-08-03
DK142913B (da) 1981-02-23
FR2187299B1 (de) 1976-12-03
FI56843B (fi) 1979-12-31
DK142913C (de) 1981-09-28
PL91074B1 (en) 1977-02-28
SE416472B (sv) 1981-01-05
DE2316866B2 (de) 1976-10-07
AU464107B2 (en) 1975-08-14
AU5234573A (en) 1974-08-22
PH9941A (en) 1976-06-14
GB1363833A (en) 1974-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1795292B2 (de) Cephalosporinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2332878C2 (de) Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen
CH630923A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinderivaten.
DE2714747A1 (de) Neue oxime der 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansaeure, herstellungsverfahren, pharmazeutische zusammensetzungen und anwendung als arzneimittel
DE2738712C2 (de)
CH646178A5 (de) Cephalosporinantibiotika.
DE2744135A1 (de) Cephalosporinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2834097A1 (de) Eckige klammer auf 2-(syn)-carbamoyloximinoacetamido eckige klammer zu -cephalosporine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende therapeutische mittel fuer die behandlung von bakteriellen infektionen
AT369749B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinantibiotika
DE2316867A1 (de) Cephalosporinverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3885031T2 (de) Wasserlösliches antibiotisches Präparat und wasserlösliche Salze von Cephem-Verbindungen.
DE2735732A1 (de) Cephalosporinester
DE3130404C2 (de)
DE2521063A1 (de) Phenylacetamidocephalosporin- derivate
DE2524321A1 (de) Antibakterielle verbindungen,verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2330307C2 (de) Cephalosporinverbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2539411A1 (de) Cephamycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate
DE3851906T2 (de) Cephalosporinverbindungen und antibakterielle Mittel.
DE2413125C2 (de) Indolylacetylaminosäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
DE2234280B2 (de) Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE2118635A1 (de) Acylaminocephalosporansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD204257A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinen, die in position 3 substituiert sind
DE2316866C3 (de) 7-(alpha-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-3-(1 H-1,2,3-triazolylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäuren und ihre Salze
DE2150516C3 (de) 7-[ α -Amino-1&#39;-cyclohexenyl-acetamido]-cephalosporansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2626621A1 (de) Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
D2 Grant after examination
8339 Ceased/non-payment of the annual fee