PL91074B1 - 3-heterocyclic thiomethylcephalosporins[au5234573a] - Google Patents

3-heterocyclic thiomethylcephalosporins[au5234573a] Download PDF

Info

Publication number
PL91074B1
PL91074B1 PL1973163317A PL16331773A PL91074B1 PL 91074 B1 PL91074 B1 PL 91074B1 PL 1973163317 A PL1973163317 A PL 1973163317A PL 16331773 A PL16331773 A PL 16331773A PL 91074 B1 PL91074 B1 PL 91074B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
formula
acid
group
groups
Prior art date
Application number
PL1973163317A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Smith Kline & French Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US262903A external-priority patent/US3867380A/en
Priority claimed from US00289499A external-priority patent/US3855213A/en
Application filed by Smith Kline & French Laboratories filed Critical Smith Kline & French Laboratories
Publication of PL91074B1 publication Critical patent/PL91074B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/041,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyn.W szczególnosci wynalazek dotyczy sposobu wy¬ twarzania pochodnych cefalosporyn o dzialaniu bakteriobójczym, które wykazuja 7-p-hydroksyfeny- loacetamido-3-heterocyklotiometylocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza 1,2,3-triazolil ewentualnie podstawiony jedna lub dwiema nizszy¬ mi grupami alkilowymi zawierajacymi 1—4 ato¬ mów wegla.Pochodna cefalosporyny o ogólnym wzorze 1, otrzymuje sie z cefalosporyny z ochroniona grupa NH2 o ogólnym wzorze 2, poddajac ja reakcji z heterocyklicznym tiolem o ogólnym wzorze HS-R, w którym R ma poprzednio podane znaczenie, na¬ stepnie ewentualnie usuwajac grupy ochronne, lub acylujac cefylosporyne o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R ma poprzednio podane znaczenie p-hydro- ksyfenyloglicyna o wzorze 4 lub jej pochodna z ewentualnie chroniona grupa NH2, po czym usu¬ wa sie wszystkie grupy ochronne.Prowadzac acylowanie grupy 7-aminowej odpo¬ wiedniej 7-amino-3-heterocyklotiometylocefalospo- ryny o wzorze 3 p-hydroksyfenyloglicyna pozadane jest ochronienie grupy aminowej glicyny za pomoca usuwalnej grupy takiej jak grupa Illrz.-butoksykar- bonylowa, benzyloksykarbonylowa, trójchloroetoksy- karbonylowa lub podobne grupy ochronne stosowane powszechnie w syntezie peptydów. Przed acylowa- niem, grupe karboksylowa srodka acylujacego mozna 2 aktywowac przez konwersje na chlorek kwasowy lub mieszany bezwodnik, na przyklad, chloromrów- czan nizszego alkilu. Grupa alkilowa moze byc równiez aktywowana przez konwersje na ester kwasu 2,4-dwunitrofenylo- lub N-hydroksyamidoilo- bursztynowego. Jesli stosuje sie ester z pierscieniem cefalosporyny, na przyklad benzhydrylowy, Illrz.- butylowy, trójchloroetylowy lub ester benzylowy, chroniona fenyloglicyne mozna sprzegac bezposre- dnio z grupa 7-aminowa uzywajac przy tym karbo- dwuimidu takiego jak dwucykloheksylokarbodwu- imid. Ewentualnie, chroniona fenyloglicyne mozna aktywowac, dla przeprowadzenia kondensacji z od¬ powiednim pierscieniem cefalosporyny, przez uprze- dnie poddanie reakcji z karbonylodwuimidoazolem lub jego odpowiednikiem.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie równiez przez reakcje zwia¬ zku o wzorze 2 rózniacego sie od zwiazków przed- stawionych wzorem 1 tym, ze podstawnik w pozycji 3 zamiast grupy R-tiometylowej stanowi grupa ace- toksymetylowa, ze zwiazkiem merkaptoheterocykli- cznym. Reakcje prowadzi sie korzystnie przy pH bliskim obojetnego. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie wode lub mieszanine woda-aceton. Rea¬ kcje mozna prowadzic w temperaturze od tempera¬ tury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczal¬ nika, w czasie uzaleznionym od temperatury, roz¬ puszczalnika i stosowanych reagentów. Produkt reakcji izoluje sie przez ostrozne zakwaszenie mie- 9107491 3 szaniny reakcyjnej i ekstrakcje odpowiednim roz¬ puszczalnikiem organicznym. Grupe a-aminowa fe- nyloglicyny stosowanej jako produkt wyjsciowy, nalezy chronic latwo usuwalna grupe taka jak grupa t-butoksykarbonylowa, karbobenzyloksylowa lub trójchloroetoksykarbónylowa. Przegrupowanie w po¬ zycji 3 przeprowadza sie przez usuniecie grupy ochronnej w sposób konwencjonalny.Substancje wyjsciowe stosowane przy przegrupo¬ waniu 7-acylowanego kwasu cefalosporanowego w pozycji 3 sa opisane w literaturze lub uzyskiwane znanymi metodami. Produkty wyjsciowe stosowane przy acylowaniu pierscienia 3-heterocyklotiometylo- wego w pozycji 7 otrzymuje sie przez przegrupo- wani^£Eup#-3-wetoksy w soli metalu alkalicznego kyraiu^-jiminocefaibsporanowego (7-ACA) z sola metalu alkalicznego heterocyklicznego tiolu w, na przyklad, goracym acetonie. itWl*ef&zTffio, zejze wzgledu na obecnosc w grupie; 7-#JSEami»owej asymetrycznego atomu wegla w pozycji a zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku istnieja w postaci izomerów optycznych.Izomer D jest korzystnym izomerem; jednakze izo¬ mer L i mieszanina racemiczna sa równiez wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w postac nadajaca sie do iniekcji lub do stosowania doustnego, w ten sposób jak inne antybiotyki cefa- losporynowe. Sa one stosowane przez iniekcje lub doustnie w celu zapobiegania i leczenia przy infe¬ kcjach bakteryjnych w dawkach zmieniajacych sie w zaleznosci od rodzaju zwiazku oraz wieku, wagi i warunków leczonego osobnika.W zwiazku z obecnoscia w pewnych cefalospory- nach otrzymanych sposobem wedlug wynalazku za¬ równo grupy aminowej jak i kwasowej grupy karbo¬ ksylowej mozliwe jest otrzymanie metodami kon¬ wencjonalnymi obu soli, kwasnej i zasadowej, dopuszczalnych farmakologicznie i nietoksycznych jak równiez postaci jonów obojnaczych tych zwia¬ zków.Jesli otrzymuje sie sole, mozna je latwo przepro¬ wadzic w jony obojnacze znanymi metodami. Wy¬ twarza sie takze sole zwiazków, które zawieraja tylko funkcje kwasowa, stosujac dopuszczalne far¬ makologicznie, nietoksyczne zasady.Jest oczywiste, ze utrzymywanie wszystkich tych soli wchodzi w zakres sposobu wedlug wynalazku.Korzystnymi zwiazkami otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku sa: kwas 7-(p-hydroksy-a-ami- nofenyloacetamido)-3-(l,2,3-triazolilo-4-tiometylo)- -cefemo-3-karboksylowy-4 oraz kwas 7-(-hydroksy- -a-aminofenyloacetamido)-3-(4-metylo-l,2,3-triazoli- lo-5-tiometylo)-cefemo-3-karboksylowy-4.Zwiazki bakteriobójcze wedlug wynalazku posia¬ daja nieoczekiwanie korzystne wlasciwosci w po¬ równaniu do zwiazków znanych. Na przyklad kwas 7-(a-amino-p-hydroksyfenyloacetamido)-3-(l,2,3-tria- zolilo-4-tiometylo)-cefemo-3-karboksylowy-4 (zwia¬ zek 60771) posiada korzystniejsze wlasciwosci od kwasu 7- (a-aminofenyloacetamido)-3-(1,2,3-triazoli- lo-4-tiometylo)-cefemo-3-karboksylowego-4 (zwiazek 60222) przy wytwarzaniu wyzszego piku stezenia serum u myszy, zwlaszcza wyzszego serum okresu pólzycia. 074 4 W wyniku tego aktywnosc obserwowana po rów¬ noczesnym doustnym i podskórnym podaniu myszy jest znacznie poprawiona co objawia sie nizszym ED60, s. Otrzymane wyniki podano w tablicy I i II.Tablica I Stezenie surowicy w myszach Zwiazek 60771 60222 60771 60222 Dawka mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg Sposób poda¬ wania p.o. p.o. s.c. s.c.Stezenie piku 52 13 54 Okres pólzycia 62 48 71 34 Tablica II Badania ochronne myszy Zwiazek 60771 60222 60771 60222 60771 60222 60771 60222 Drobnoustrój badany E. coli 12140 E. coli 12140 E. coli 12140 E. coli 12140 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 Sposób poda¬ wania s.c. s.c. p.o. p.o. s.c. s.c. p.o. p.o.ED50 (mg/kg) < 0,8 0,8 < 3 3,0 < 0,8, 1,2 <12,5, 4 0,6, 0,6 4,8 0,4, 0,5 12,5 Zwiazek 60771 posiada równiez korzystniejsze wlasciwosci w porównaniu z kwasem 7-(a-amino-p- -hydroksyfenyloacetamido)-3-(5-metylo-l,2,4-triazo- lilo-3-tiometylo)cefemo-3-karboksylowego-4 (zwiazek 61529) posiadajac znacznie nizsze ED50 w tescie ochronnym dla myszy. Uzyskane wyniki ilustruje tablica III.Tablica III Badania ochronne myszy Zwiazek 60771 61529 60771 61529 60771 61529 60771 61529 Drobnoustrój badany E. coli 12140 E. coli 12140 E. coli 12140 E. coli 12140 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae Sposób poda¬ wania s.c. s.c. p.o. p.o.SC. s.c. p.o. p.o.ED50 (mg/kg) < 0,8, 0,8 ,7 < 0,8, 1,2 7,5 0,6, 0,6 8,6 0,4, 0,5 16 ~91074 Ponadto kwas 7-(a-amino-p-hydroksyfenyloaceta- mido)-3-(4-metylo-l,2,3-triazolilo-5-tiometylo)-cefe- mo-3-karboksylowy-4 (61775) posiada korzystniejsze wlasciwosci niz kwas 7-(a-aminofenyloacetamido)- -3-(4-metylo-l,2,3-triazolilo-5-tiometylo)-cefemo-3- -karboksylowy-4 (61348) wykazujac nizsze ED50 w badaniach ochronnych myszy. Uzyskane wyniki ilu¬ struje tablica IV.Tablica IV Tablica VI Stezenie surowicy u myszy Zwiazek 61775 61348 61775 61348 61775 61348 61775 61348 Badania ochronne myszy Drobnoustrój badany E. coli 12140 E. coli 12140 E. coli 12140 E. coli 12140 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 Sposób poda¬ wania s.c. s.c. p.o. po. s.c. s.c. p.o. p.o.ED50 (mg/kg) 1,8 42, 18,2 3,6, 3 50, 19 2,8 ,2 146 Równiez kwas 7-(a-amino-p-hydroksyfenyloaceta- mido)-3-(l-metylo-l,2,3-triazolilo-5-tiometylo)-cefe- mo-3-karboksylowy-4 (60876) posiada korzystniejsze wlasciwosci niz kwas 7-(a-aminofenyloacetamido)- -3-(l-metylo-l,2,3-triazolilo-5-tiometylo)-cefemo-3- -karboksylowy-4 (60637) wykazujac nizsze ED50 i wyzszy pik poziomu surowicy, co przedstawiono w tablicach V i VI.Tablica V Badanie dzialania ochronnego przeprowadzone na myszach Zwiazek 60876 60637 60876 60637 60876 60637 60876 60637 Drobnoustrój badany E. coli 12140 E. coli 12140 E. coli 12140 E. coli 12140 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae Sposób poda¬ wania s.c. s.c. p.o. p.o. s.c. s.c. p.o. p.o.ED50 (mg/kg) ,2 21,5 6,5 50 3,5 40 6 200 50 55 60 65 Zwiazek 60876 60637 60876 60637 Dawka mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg Sposób poda¬ wania p.o. p.o. s.c. s.c.Stezenie piku (lig/ml) 14 1,8 44 21 Okres pólzycia (min) 48 * 48 12 *) zbyt male do oznaczenia Na ogól mozna powiedziec, ze zwiazki wedlug wynalazku posiadaja korzystniejsze wlasciwosci ze wzgledu na nizsza dawke ochronna i/lub wyzszy i przedluzony w czasie poziom surowicy.Nastepujace przyklady objasniaja istote wytwa¬ rzania zwiazków wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Kwas 7-(a-amino-p-hydroksyfe- nyloacetamido)-3-(l,2,3-triazolilo-4-tiometylo)cefe- mo-3-karboksylowy-4. Do mieszanego roztworu N- -Iilrz.-butoksykarbonylo-p-hydroksyfenyloglicyny (10,75 g 0,0375 m) w 150 ml suchego czterowodoro- furanu dodaje sie 5,2 ml i(0,0376 m) trójetyloaminy.Mieszanine oziebia sie do —10°C i nastepnie wkra- pla chloromrówczan izobutylu 4,92 ml (0,0375 m) w ciagu 10 minut. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze —10°C w ciagu 70 minut i nastepnie dodaje w ciagu 15 minut zimnego roztworu 7-ACA (10,1 g 0,0375 m) w 50%-owym wodnym roztworze czterowodórofuranu (140 ml) i trójetyloaminy (6,75 g 0,0487 m). Mieszanine reakcyjna miesza sie w tem¬ peraturze —5°—0° w ciagu godziny i w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Rozpuszczalniki orga¬ niczne odparowuje sie i do pozostalosci wodnej dodaje 150 ml wody. Roztwór ekstrahuje sie octa¬ nem etylu i oddziela faze wodna, zalewa swiezym octanem etylu, zakwasza do pH 2,8 i odsacza. Fazy rozdziela sie i kwasny roztwór ekstrahuje sie po¬ nownie octanem etylu. Ekstrakty zakwaszonych wodnych roztworów laczy sie, suszy i odparowuje uzyskujac pochodna N-butoksykarbonylowa kwasu 7- (a-amino-p-hydroksyfenyloacetamido)cefalospora- nowego.Mieszanine produktu powyzszego (3,0 g 0,00493) w 30 ml buforu fosforanowego przy pH 6,4 zadaje sie NaHC08 (1,085 g 0,01233 m) a nastepnie 4-mer- kapto-l,2,3-triazolem (0,748 g 0,0074 m). Roztwór ogrzewa sie do temperatury 70°C i miesza w 70±3° w ciagu 2,75 godziny. Roztwór oziebia sie, przesacza i zakwasza do wartosci pH 2,5 wytracajac osad. Roz¬ puszczalniki dekantuje sie a pozostalosc przemywa woda. Produkt rozpuszcza sie w octanie etylu, prze¬ mywa woda, suszy i odparowuje uzyskujac N-chro¬ niony produkt, który ponownie wytraca sie z mie¬ szaniny aceton-chloroform.Chroniony produkt miesza sie w temperaturze 0—5° w stosunku 9 :1 z kwasem trójfluorooctowym: roztworem anizolu w ciagu 70 minut. Rozpuszczal¬ niki odparowuje sie a pozostalosc przelewa miesza-91074 8 jac szybko do 350 ml eteru. Zbiera sie osad, roz¬ puszcza w wodzie i miesza z zasadowymi wymienia¬ czami jonowymi (amberlit IR-45, zywica anionitowa amino polistyrenowa) utrzymujac stale pH. Zywice odsacza sie i liofilizuje wodny roztwór uzyskujac gotowy produkt.Obliczono dla C18H18N605S2-2H20: C—43,37; H—4,45; N—16,86; Znaleziono: C—43,67; H—4,14; N—16,62.Przyklad II. Kwas 7-(a-amino-p-hydroksyfe- nyloacetamido)-3-(4-metylo-l,2,3-triazolilo-5-tiome- tylo)cefemo-3-karboksylowy-4. -benzamido-4-metylo-l,2,3-tiadiazol (6,60 g 0,03 m otrzymano sposobem opisanym w Berichte 99, 1629) miesza sie z 60 ml 2n NaOH i roztwór ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Po okolo 25 go¬ dzinach ogrzewania, mieszanine reakcyjna oziebia sie w lodzie i dodaje podczas mieszania 120 ml 2n HC1. Mieszanine nastepnie przechowuje sie w lodów¬ ce w ciagu weekendu. Wytracony produkt (kwas benzoesowy) odsacza sie, ciagle chlodzi mieszanine.Produkt przemywa sie mala iloscia wody, a pH prze¬ saczu koryguje sie do wartosci 3,0 za pomoca 10%- owego NaOH. Wodny roztwór ekstrahuje sie cztero¬ krotnie octanem etylu. Ekstrakty suszy sie i saczy.Nastepnie dodaje sie 2-etyloheksanon sodu dopóki nie przestaje sie wydzielac osad. Stala sól sodowa -merkapto-4-metylo-l,2,3-triazolu odsacza sie i na¬ stepnie suszy pod próznia.Do 6,78 g (0,013 m) zawiesiny kwasu 7-(a-IIIrz.-bu- toksykarbonyloamino-p-hydroksyfenyloacetamido) cefalosporanowego i 3,82 g (0,02 m) soli sodowej -merkapto-4-metylo-l,2,3-triazolu w 100 ml buforu fosforanowego o pH 6,4 dodaje sie 1,09 g (0,013 m) NaHCOs. Mieszanine ogrzewa sie do 70°C w ciagu 4 1/2 godziny. Przebieg reakcji kontroluje sie za po¬ moca chromatografii cienkowarstwowej. Nastepnie mieszanine oziebia sie i otrzymana zywice miesza z woda a czesci nierozpuszczalne odsacza sie. Roz¬ twór zalewa sie octanem etylu i umieszcza na cala noc w lodówce.Rozdziela sie warstwy i wodna warstwe zakwa¬ sza sie do wartosci pH 3,0 za pomoca 3n HC1. Na¬ stepnie ekstrahuje sie ja kilkakrotnie octanem etylu, a ekstrakty suszy sie i odparowuje. Otrzymana zy¬ wice rozciera sie z eterem otrzymujac 2,69 g pro¬ duktu stalego. Male ilosci powtórnie dwukrotnie stracano z mieszaniny metanol-eter, a nastepnie wytracano eterem naftowym. Otrzymany staly pro¬ dukt (1,75 g) poddaje sie chromatografii na 100 g zelu krzemionkowego stosujac uklad chloroform : metanol : kwas mrówkowy w stosunku 90 :10 : 3.Otrzymuje sie 0,80 g pochodnej Hlrz.-butoksykarbo- nylowej kwasu 7-(D-a-amino-p-hydroksyfenyloaceta¬ mido)-3-(4-metylo-l,2,3-triazolilo-5-tiometylo)cefe- mo-3-karboksylowego-4.Powyzsza pochodna (0,80 g, 0,00139 m) umieszcza sie w malej okraglodennej kolbie z rurka osusza¬ jaca i zanurzonej w kapieli z lodem. Dodaje sie okolo 10 ml zimnego kwasu trójfluorooctowego i miesza mieszanine na zimno w ciagu okolo 15 mi¬ nut, a nastepnie odparowuje w ciagu 15 minut. Po¬ zostalosc przelewa sie do okolo 100 ml eteru i otrzy¬ many produkt staly zbiera sie i rozpuszcza w okolo ml wody. Roztwór miesza sie z zywica typu Am¬ berlit IR 45, zasadowa zywica polistyrenowa (prze¬ mywa 3 razy) az roztwór uzyska wartosc pH okolo ,5. Pozostalosc odsacza sie, roztwór liofilzuje w ciagu nocy uzyskujac produkt jak w tytule.Obliczono dla C19H2oN605S2- 2—3/4 H20: C—43,38; H—4,89; N—15,97 Znaleziono: C—43,75; H—4,89; N—15,27.Przyklad III. Postepuje sie jak w przykladzie I i poddajac reakcji N-IIIrzed.-butoksykarbonylopo- chodna kwasu 7-(a-amino-p-hydroksyfenyloacetami- do)cefalosporanowego z odpowiednim zwiazkiem merkaptoheterocyklicznym, takim jak 4-merkapto-l- -l-metylo-l,2,3-triazol lub 5-merkapto-l-metylo-l,2, 3-triazol otrzymuje sie odpowiednio: kwas 7- (a-amino-p-hydroksyfenyloacetamido) -3- (1- -metylo-l,2,3-triazolilo-4-tiometylo)cefan-3-karbo- ksylowy-4 o skladzie: Obliczono dla CigH^NeOsSa-S 1/2 H20: C—42,64%, H—4,99%, N—15,70% Znaleziono: C—42,79%; H—4,26%; N—15,35%, i kwas 7-(a-amino-p-hydroksyfenyloacetamido)-3- (1- metylo-l,2,3-triazolilo-5-tiometylo)cefemo-3-karbo- ksylowy o skladzie: Obliczono dla C19H2X'Nfi05S2-2H20: C—44,52%; H— —4,76%; N—16,40% Znaleziono: C—44,71%; H—4,42%; N—15,74%.Przyklad IV. Zwiazki opisane w przykladach I—III mozna równiez otrzymac przez reakcje od¬ powiedniego kwasu 7-amino-3-heterocyklotiometylo- cefemo-3-karboksylowego-4 z mieszanym bezwodni¬ kiem utworzonym z N-IIIrz.-butoksykarbonylo-p-hy- droksyfenyloglicyny i chloromrówczanu izobutylo- wego lub chlorku trójchloroacetylowego. N-ochronna grupe usuwa sie kwasem trójfluorooctowym lub lo¬ dowatym kwasem octowym — HC1.Przyklad V. Dla stosowania pozajelitowego 40 wytwarza sie kompozycje farmaceutyczna przez roz¬ puszczenie 500 mg soli sodowej kwasu 7-(a-amino- -p-hydroksyfenyloacetamido)-3- (l,2,3-triazolilo-4-tio- metylo)cefemo-3-karboksylowego-4 w 2 ml sterylnej wody lub normalnego roztworu soli fizjologicznej. 45 Kazda inna cefalosporyne wymieniona w opisie mo¬ zna przygotowac jako preparat w podobny sposób.Przyklad VI. Kapsulki do stosowania dou¬ stnego preparuje sie przez zmieszanie 500 mg cefalo- 50 sporyny wymienionej w opisie, 250 mg laktozy i 75 mg stearynianu magnezu. Inne wymienione produkty wytwarza sie w podobny sposób. 55 PL PL PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza 1,2,3-tria- zolil ewentualnie podstawiony jedna lub dwoma nizszymi grupami alkilowymi, zawierajacymi 1—4 60 atomów wegla, znamienny tym, ze cefalosporyne o wzorze 2 z odpowiednio ochroniona grupa NH2 pod¬ daje sie reakcji z heterocyklicznym tiolem o ogól¬ nym wzorze HS-R, w którym R ma poprzednio po¬ dane znaczenie i nastepnie usuwa sie grupe ochron- 65 na.91074 9
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna N-IIIrz.-butoksykarbonylowa kwasu 7-(a- -amino-p-hydroksyfenyloacetamido)-cefalosporano- wego poddaje sie reakcji z 4-merkapto-1,2,3-triazo- lem, a nastepnie usuwa grupe ochronna kwasem trójfluorooctowym.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna N-IIIrz.-butoksykarbonylowa kwasu 7-(a- -amino-p-hydroksyfenyloacetamido)cefalosporano- wego poddaje sie reakcji z 4-metylo-5-merkapto-l,2, 3-triazolem, a nastepnie usuwa sie grupe ochronna kwasem trójfluorooctowym.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna N-IIIrz.-butoksykarbonylowa kwasu 7-( 10 10 -amino-p-hydroksyfenyloacetamido)cefalosporano- wego poddaje sie reakcji z l-metylo-5-merkapto-l,2, 3-triazolem a nastepnie usuwa grupe ochronna kwa¬ sem trójfluorooctowym.
5. Sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza 1,2,3-tria- zolil ewentualnie podstawiony jedna lub dwoma niz¬ szymi grupami alkilowymi zawierajacymi 1—4 ato¬ mów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R ma poprzednio podane zna¬ czenie, acyluje sie p-hydroksyfenyloglicyna o wzo¬ rze 4 lub jej zdolna do acylacji lub aktywowana po¬ chodna z ewentualnie ochroniona grupa NH2 i na¬ stepnie usuwa sie wszystkie grupy ochronne. HCK1CHC0NH NH2 O^NU^HS-R * C00H Wzór 1 HO^TYCHCONH- NH2 0=L'VLCH20C0CH, C00H Wzór 2 CH2SR HO ^ICHC00H NIH2 Wzór 4 PL PL PL PL PL
PL1973163317A 1972-06-14 1973-06-13 3-heterocyclic thiomethylcephalosporins[au5234573a] PL91074B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US262903A US3867380A (en) 1971-02-18 1972-06-14 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins
US00289499A US3855213A (en) 1971-02-18 1972-09-15 3-heterocyclic thiomethyl-cephalosporins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL91074B1 true PL91074B1 (en) 1977-02-28

Family

ID=26949532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973163317A PL91074B1 (en) 1972-06-14 1973-06-13 3-heterocyclic thiomethylcephalosporins[au5234573a]

Country Status (20)

Country Link
JP (2) JPS5518716B2 (pl)
AR (1) AR197237A1 (pl)
AT (1) AT324560B (pl)
AU (1) AU464107B2 (pl)
CA (2) CA1076560A (pl)
CH (2) CH586709A5 (pl)
DD (1) DD105238A5 (pl)
DE (1) DE2316867C2 (pl)
DK (1) DK142913B (pl)
ES (2) ES412207A1 (pl)
FI (1) FI56843C (pl)
FR (2) FR2187298B1 (pl)
GB (2) GB1363833A (pl)
HU (1) HU168689B (pl)
IE (2) IE37409B1 (pl)
IL (1) IL42126A (pl)
NL (2) NL7302817A (pl)
PH (1) PH9941A (pl)
PL (1) PL91074B1 (pl)
SE (2) SE416472B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR780000197B1 (en) * 1972-12-26 1978-05-26 Bristol Myers Co Method for preparing antibacterial agent
GB1439419A (en) * 1973-01-31 1976-06-16 Bristol Myers Co 3-thiolated-7-acylamido-cephalosporanic acid derivatives
GB1476981A (en) * 1974-06-05 1977-06-16 Bristol Myers Co Substituted penicillanic acids
CA1074784A (en) * 1974-09-06 1980-04-01 Sumitomo Chemical Company N-ACYLAMINO-.alpha.-ARYLACETAMIDO CEPHALOSPORINS
JPS5346995A (en) * 1976-10-12 1978-04-27 Sangyo Kagaku Kenkyu Kyokai Antibacterial agents
NL162387C (nl) * 1977-09-06 1980-05-16 Gist Brocades Nv Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur.
JPS6010226U (ja) * 1983-06-30 1985-01-24 松下電工株式会社 昇降装置
JPS6182606A (ja) * 1984-09-29 1986-04-26 東芝ライテック株式会社 昇降装置

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA698494B (en) * 1969-02-26 1971-07-28 Lilly Co Eli Sulfur-containing cephalosporing antibiotics
US3641021A (en) * 1969-04-18 1972-02-08 Lilly Co Eli 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL42126A (en) 1975-12-31
NL7302817A (pl) 1973-12-18
ES413501A1 (es) 1976-07-16
CH586709A5 (pl) 1977-04-15
CA999293A (en) 1976-11-02
FR2187298B1 (pl) 1976-12-03
AR197237A1 (es) 1974-03-22
GB1358027A (en) 1974-06-26
JPS4954393A (pl) 1974-05-27
DD105238A5 (pl) 1974-04-12
DE2316867A1 (de) 1974-01-03
JPS4931689A (pl) 1974-03-22
IE37409B1 (en) 1977-07-20
SE404190B (sv) 1978-09-25
CA1076560A (en) 1980-04-29
ES412207A1 (es) 1976-01-01
IL42126A0 (en) 1973-06-29
IE37409L (en) 1973-12-14
FI56843C (fi) 1980-04-10
DE2316866A1 (de) 1974-01-03
FR2187299A1 (pl) 1974-01-18
DE2316867C2 (de) 1982-05-19
JPS5518716B2 (pl) 1980-05-21
IE37499L (en) 1973-12-14
JPS5953274B2 (ja) 1984-12-24
AT324560B (de) 1975-09-10
HU168689B (pl) 1976-06-28
NL7305206A (pl) 1973-12-18
CH589093A5 (pl) 1977-06-30
FR2187298A1 (pl) 1974-01-18
IE37499B1 (en) 1977-08-03
DK142913B (da) 1981-02-23
FR2187299B1 (pl) 1976-12-03
FI56843B (fi) 1979-12-31
DK142913C (pl) 1981-09-28
SE416472B (sv) 1981-01-05
DE2316866B2 (de) 1976-10-07
AU464107B2 (en) 1975-08-14
AU5234573A (en) 1974-08-22
PH9941A (en) 1976-06-14
GB1363833A (en) 1974-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0255437B2 (pl)
US3989694A (en) 7-Acyl-3-(substituted triazolyl thiomethyl)cephalosporins
US3833568A (en) Heterocyclic ureidocephalosporins
US3796801A (en) Method of combating enterobacter infections
NO153573B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-acylamino-alfa-arylacet-amidocefalosporiner.
US3766175A (en) Certain 7 - (o-aminomethylphenylacetamido) - 3-((heterocyclylthio)methyl)ceph-3-em-4-carboxylic acids
Dunn et al. Orally active 7-phenylglycyl cephalosporins structure-activity studies related to cefatrizine (SK&F 60771)
PL91074B1 (en) 3-heterocyclic thiomethylcephalosporins[au5234573a]
US3813388A (en) 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US3931160A (en) α-Amino-α-(acylamidophenyl)acetamidocephalosporins
US3499893A (en) Pyrimidinyl- or diazepinylthioacetamidocephalosporanic acids
US3814755A (en) 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
US4018921A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
US3919208A (en) 7-(Cyanomethylaryl)acetamide-cephalosporin derivatives
US3953439A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
US3539562A (en) Alpha - amino - 2,4,6 - cycloheptatrienylmethylcephalosporins
US4126682A (en) 7-acyl-3-(carboxyalkyl and carbamoylalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins and antibacterial compositions and methods employing them
US4058610A (en) 7-D-(α-Acylamino-arylacetamido)-cephalosporanic acid derivatives
US4107440A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
JP2000514832A (ja) 抗菌性の置換7−アシルアミノ−3−(メチルヒドラゾノ)メチルセファロスポリンおよび中間体
US4006230A (en) 7-D-(α-acylamino-arylacetamido)-cephalosporanic acid derivatives
CS195680B2 (en) Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
US4058609A (en) 7-Dithioacetamido cephalosporins
US3903278A (en) Method of combating enterobacter infections
US4044047A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins