PL91074B1 - 3-heterocyclic thiomethylcephalosporins[au5234573a] - Google Patents
3-heterocyclic thiomethylcephalosporins[au5234573a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL91074B1 PL91074B1 PL1973163317A PL16331773A PL91074B1 PL 91074 B1 PL91074 B1 PL 91074B1 PL 1973163317 A PL1973163317 A PL 1973163317A PL 16331773 A PL16331773 A PL 16331773A PL 91074 B1 PL91074 B1 PL 91074B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- formula
- acid
- group
- groups
- Prior art date
Links
- -1 α-amino-p-hydroxybenzyl cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 1h-triazol-1-ium-4-thiolate Chemical compound SC1=CNN=N1 LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKDUPDCCGBMNPT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2-dihydrotriazole-5-thione Chemical compound CC=1N=NNC=1S FKDUPDCCGBMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKBQCPSZYHWNAM-UHFFFAOYSA-N CN1N=NC=C1S Chemical compound CN1N=NC=C1S KKBQCPSZYHWNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 5
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 abstract 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 16
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXVYNGIGUBYLAM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diamino-2-phenylacetic acid Chemical group OC(=O)C(N)(N)C1=CC=CC=C1 AXVYNGIGUBYLAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- LRWJRIFKJPPAPM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LRWJRIFKJPPAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQFROZWIRZWMFE-UHFFFAOYSA-N 2-(p-hydroxyphenyl)glycinamide Chemical compound NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 WQFROZWIRZWMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyn.W szczególnosci wynalazek dotyczy sposobu wy¬ twarzania pochodnych cefalosporyn o dzialaniu bakteriobójczym, które wykazuja 7-p-hydroksyfeny- loacetamido-3-heterocyklotiometylocefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza 1,2,3-triazolil ewentualnie podstawiony jedna lub dwiema nizszy¬ mi grupami alkilowymi zawierajacymi 1—4 ato¬ mów wegla.Pochodna cefalosporyny o ogólnym wzorze 1, otrzymuje sie z cefalosporyny z ochroniona grupa NH2 o ogólnym wzorze 2, poddajac ja reakcji z heterocyklicznym tiolem o ogólnym wzorze HS-R, w którym R ma poprzednio podane znaczenie, na¬ stepnie ewentualnie usuwajac grupy ochronne, lub acylujac cefylosporyne o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R ma poprzednio podane znaczenie p-hydro- ksyfenyloglicyna o wzorze 4 lub jej pochodna z ewentualnie chroniona grupa NH2, po czym usu¬ wa sie wszystkie grupy ochronne.Prowadzac acylowanie grupy 7-aminowej odpo¬ wiedniej 7-amino-3-heterocyklotiometylocefalospo- ryny o wzorze 3 p-hydroksyfenyloglicyna pozadane jest ochronienie grupy aminowej glicyny za pomoca usuwalnej grupy takiej jak grupa Illrz.-butoksykar- bonylowa, benzyloksykarbonylowa, trójchloroetoksy- karbonylowa lub podobne grupy ochronne stosowane powszechnie w syntezie peptydów. Przed acylowa- niem, grupe karboksylowa srodka acylujacego mozna 2 aktywowac przez konwersje na chlorek kwasowy lub mieszany bezwodnik, na przyklad, chloromrów- czan nizszego alkilu. Grupa alkilowa moze byc równiez aktywowana przez konwersje na ester kwasu 2,4-dwunitrofenylo- lub N-hydroksyamidoilo- bursztynowego. Jesli stosuje sie ester z pierscieniem cefalosporyny, na przyklad benzhydrylowy, Illrz.- butylowy, trójchloroetylowy lub ester benzylowy, chroniona fenyloglicyne mozna sprzegac bezposre- dnio z grupa 7-aminowa uzywajac przy tym karbo- dwuimidu takiego jak dwucykloheksylokarbodwu- imid. Ewentualnie, chroniona fenyloglicyne mozna aktywowac, dla przeprowadzenia kondensacji z od¬ powiednim pierscieniem cefalosporyny, przez uprze- dnie poddanie reakcji z karbonylodwuimidoazolem lub jego odpowiednikiem.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie równiez przez reakcje zwia¬ zku o wzorze 2 rózniacego sie od zwiazków przed- stawionych wzorem 1 tym, ze podstawnik w pozycji 3 zamiast grupy R-tiometylowej stanowi grupa ace- toksymetylowa, ze zwiazkiem merkaptoheterocykli- cznym. Reakcje prowadzi sie korzystnie przy pH bliskim obojetnego. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie wode lub mieszanine woda-aceton. Rea¬ kcje mozna prowadzic w temperaturze od tempera¬ tury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczal¬ nika, w czasie uzaleznionym od temperatury, roz¬ puszczalnika i stosowanych reagentów. Produkt reakcji izoluje sie przez ostrozne zakwaszenie mie- 9107491 3 szaniny reakcyjnej i ekstrakcje odpowiednim roz¬ puszczalnikiem organicznym. Grupe a-aminowa fe- nyloglicyny stosowanej jako produkt wyjsciowy, nalezy chronic latwo usuwalna grupe taka jak grupa t-butoksykarbonylowa, karbobenzyloksylowa lub trójchloroetoksykarbónylowa. Przegrupowanie w po¬ zycji 3 przeprowadza sie przez usuniecie grupy ochronnej w sposób konwencjonalny.Substancje wyjsciowe stosowane przy przegrupo¬ waniu 7-acylowanego kwasu cefalosporanowego w pozycji 3 sa opisane w literaturze lub uzyskiwane znanymi metodami. Produkty wyjsciowe stosowane przy acylowaniu pierscienia 3-heterocyklotiometylo- wego w pozycji 7 otrzymuje sie przez przegrupo- wani^£Eup#-3-wetoksy w soli metalu alkalicznego kyraiu^-jiminocefaibsporanowego (7-ACA) z sola metalu alkalicznego heterocyklicznego tiolu w, na przyklad, goracym acetonie. itWl*ef&zTffio, zejze wzgledu na obecnosc w grupie; 7-#JSEami»owej asymetrycznego atomu wegla w pozycji a zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku istnieja w postaci izomerów optycznych.Izomer D jest korzystnym izomerem; jednakze izo¬ mer L i mieszanina racemiczna sa równiez wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w postac nadajaca sie do iniekcji lub do stosowania doustnego, w ten sposób jak inne antybiotyki cefa- losporynowe. Sa one stosowane przez iniekcje lub doustnie w celu zapobiegania i leczenia przy infe¬ kcjach bakteryjnych w dawkach zmieniajacych sie w zaleznosci od rodzaju zwiazku oraz wieku, wagi i warunków leczonego osobnika.W zwiazku z obecnoscia w pewnych cefalospory- nach otrzymanych sposobem wedlug wynalazku za¬ równo grupy aminowej jak i kwasowej grupy karbo¬ ksylowej mozliwe jest otrzymanie metodami kon¬ wencjonalnymi obu soli, kwasnej i zasadowej, dopuszczalnych farmakologicznie i nietoksycznych jak równiez postaci jonów obojnaczych tych zwia¬ zków.Jesli otrzymuje sie sole, mozna je latwo przepro¬ wadzic w jony obojnacze znanymi metodami. Wy¬ twarza sie takze sole zwiazków, które zawieraja tylko funkcje kwasowa, stosujac dopuszczalne far¬ makologicznie, nietoksyczne zasady.Jest oczywiste, ze utrzymywanie wszystkich tych soli wchodzi w zakres sposobu wedlug wynalazku.Korzystnymi zwiazkami otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku sa: kwas 7-(p-hydroksy-a-ami- nofenyloacetamido)-3-(l,2,3-triazolilo-4-tiometylo)- -cefemo-3-karboksylowy-4 oraz kwas 7-(-hydroksy- -a-aminofenyloacetamido)-3-(4-metylo-l,2,3-triazoli- lo-5-tiometylo)-cefemo-3-karboksylowy-4.Zwiazki bakteriobójcze wedlug wynalazku posia¬ daja nieoczekiwanie korzystne wlasciwosci w po¬ równaniu do zwiazków znanych. Na przyklad kwas 7-(a-amino-p-hydroksyfenyloacetamido)-3-(l,2,3-tria- zolilo-4-tiometylo)-cefemo-3-karboksylowy-4 (zwia¬ zek 60771) posiada korzystniejsze wlasciwosci od kwasu 7- (a-aminofenyloacetamido)-3-(1,2,3-triazoli- lo-4-tiometylo)-cefemo-3-karboksylowego-4 (zwiazek 60222) przy wytwarzaniu wyzszego piku stezenia serum u myszy, zwlaszcza wyzszego serum okresu pólzycia. 074 4 W wyniku tego aktywnosc obserwowana po rów¬ noczesnym doustnym i podskórnym podaniu myszy jest znacznie poprawiona co objawia sie nizszym ED60, s. Otrzymane wyniki podano w tablicy I i II.Tablica I Stezenie surowicy w myszach Zwiazek 60771 60222 60771 60222 Dawka mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg Sposób poda¬ wania p.o. p.o. s.c. s.c.Stezenie piku 52 13 54 Okres pólzycia 62 48 71 34 Tablica II Badania ochronne myszy Zwiazek 60771 60222 60771 60222 60771 60222 60771 60222 Drobnoustrój badany E. coli 12140 E. coli 12140 E. coli 12140 E. coli 12140 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 Sposób poda¬ wania s.c. s.c. p.o. p.o. s.c. s.c. p.o. p.o.ED50 (mg/kg) < 0,8 0,8 < 3 3,0 < 0,8, 1,2 <12,5, 4 0,6, 0,6 4,8 0,4, 0,5 12,5 Zwiazek 60771 posiada równiez korzystniejsze wlasciwosci w porównaniu z kwasem 7-(a-amino-p- -hydroksyfenyloacetamido)-3-(5-metylo-l,2,4-triazo- lilo-3-tiometylo)cefemo-3-karboksylowego-4 (zwiazek 61529) posiadajac znacznie nizsze ED50 w tescie ochronnym dla myszy. Uzyskane wyniki ilustruje tablica III.Tablica III Badania ochronne myszy Zwiazek 60771 61529 60771 61529 60771 61529 60771 61529 Drobnoustrój badany E. coli 12140 E. coli 12140 E. coli 12140 E. coli 12140 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae Sposób poda¬ wania s.c. s.c. p.o. p.o.SC. s.c. p.o. p.o.ED50 (mg/kg) < 0,8, 0,8 ,7 < 0,8, 1,2 7,5 0,6, 0,6 8,6 0,4, 0,5 16 ~91074 Ponadto kwas 7-(a-amino-p-hydroksyfenyloaceta- mido)-3-(4-metylo-l,2,3-triazolilo-5-tiometylo)-cefe- mo-3-karboksylowy-4 (61775) posiada korzystniejsze wlasciwosci niz kwas 7-(a-aminofenyloacetamido)- -3-(4-metylo-l,2,3-triazolilo-5-tiometylo)-cefemo-3- -karboksylowy-4 (61348) wykazujac nizsze ED50 w badaniach ochronnych myszy. Uzyskane wyniki ilu¬ struje tablica IV.Tablica IV Tablica VI Stezenie surowicy u myszy Zwiazek 61775 61348 61775 61348 61775 61348 61775 61348 Badania ochronne myszy Drobnoustrój badany E. coli 12140 E. coli 12140 E. coli 12140 E. coli 12140 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 Sposób poda¬ wania s.c. s.c. p.o. po. s.c. s.c. p.o. p.o.ED50 (mg/kg) 1,8 42, 18,2 3,6, 3 50, 19 2,8 ,2 146 Równiez kwas 7-(a-amino-p-hydroksyfenyloaceta- mido)-3-(l-metylo-l,2,3-triazolilo-5-tiometylo)-cefe- mo-3-karboksylowy-4 (60876) posiada korzystniejsze wlasciwosci niz kwas 7-(a-aminofenyloacetamido)- -3-(l-metylo-l,2,3-triazolilo-5-tiometylo)-cefemo-3- -karboksylowy-4 (60637) wykazujac nizsze ED50 i wyzszy pik poziomu surowicy, co przedstawiono w tablicach V i VI.Tablica V Badanie dzialania ochronnego przeprowadzone na myszach Zwiazek 60876 60637 60876 60637 60876 60637 60876 60637 Drobnoustrój badany E. coli 12140 E. coli 12140 E. coli 12140 E. coli 12140 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae 4200 K. pneumoniae Sposób poda¬ wania s.c. s.c. p.o. p.o. s.c. s.c. p.o. p.o.ED50 (mg/kg) ,2 21,5 6,5 50 3,5 40 6 200 50 55 60 65 Zwiazek 60876 60637 60876 60637 Dawka mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg Sposób poda¬ wania p.o. p.o. s.c. s.c.Stezenie piku (lig/ml) 14 1,8 44 21 Okres pólzycia (min) 48 * 48 12 *) zbyt male do oznaczenia Na ogól mozna powiedziec, ze zwiazki wedlug wynalazku posiadaja korzystniejsze wlasciwosci ze wzgledu na nizsza dawke ochronna i/lub wyzszy i przedluzony w czasie poziom surowicy.Nastepujace przyklady objasniaja istote wytwa¬ rzania zwiazków wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Kwas 7-(a-amino-p-hydroksyfe- nyloacetamido)-3-(l,2,3-triazolilo-4-tiometylo)cefe- mo-3-karboksylowy-4. Do mieszanego roztworu N- -Iilrz.-butoksykarbonylo-p-hydroksyfenyloglicyny (10,75 g 0,0375 m) w 150 ml suchego czterowodoro- furanu dodaje sie 5,2 ml i(0,0376 m) trójetyloaminy.Mieszanine oziebia sie do —10°C i nastepnie wkra- pla chloromrówczan izobutylu 4,92 ml (0,0375 m) w ciagu 10 minut. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze —10°C w ciagu 70 minut i nastepnie dodaje w ciagu 15 minut zimnego roztworu 7-ACA (10,1 g 0,0375 m) w 50%-owym wodnym roztworze czterowodórofuranu (140 ml) i trójetyloaminy (6,75 g 0,0487 m). Mieszanine reakcyjna miesza sie w tem¬ peraturze —5°—0° w ciagu godziny i w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Rozpuszczalniki orga¬ niczne odparowuje sie i do pozostalosci wodnej dodaje 150 ml wody. Roztwór ekstrahuje sie octa¬ nem etylu i oddziela faze wodna, zalewa swiezym octanem etylu, zakwasza do pH 2,8 i odsacza. Fazy rozdziela sie i kwasny roztwór ekstrahuje sie po¬ nownie octanem etylu. Ekstrakty zakwaszonych wodnych roztworów laczy sie, suszy i odparowuje uzyskujac pochodna N-butoksykarbonylowa kwasu 7- (a-amino-p-hydroksyfenyloacetamido)cefalospora- nowego.Mieszanine produktu powyzszego (3,0 g 0,00493) w 30 ml buforu fosforanowego przy pH 6,4 zadaje sie NaHC08 (1,085 g 0,01233 m) a nastepnie 4-mer- kapto-l,2,3-triazolem (0,748 g 0,0074 m). Roztwór ogrzewa sie do temperatury 70°C i miesza w 70±3° w ciagu 2,75 godziny. Roztwór oziebia sie, przesacza i zakwasza do wartosci pH 2,5 wytracajac osad. Roz¬ puszczalniki dekantuje sie a pozostalosc przemywa woda. Produkt rozpuszcza sie w octanie etylu, prze¬ mywa woda, suszy i odparowuje uzyskujac N-chro¬ niony produkt, który ponownie wytraca sie z mie¬ szaniny aceton-chloroform.Chroniony produkt miesza sie w temperaturze 0—5° w stosunku 9 :1 z kwasem trójfluorooctowym: roztworem anizolu w ciagu 70 minut. Rozpuszczal¬ niki odparowuje sie a pozostalosc przelewa miesza-91074 8 jac szybko do 350 ml eteru. Zbiera sie osad, roz¬ puszcza w wodzie i miesza z zasadowymi wymienia¬ czami jonowymi (amberlit IR-45, zywica anionitowa amino polistyrenowa) utrzymujac stale pH. Zywice odsacza sie i liofilizuje wodny roztwór uzyskujac gotowy produkt.Obliczono dla C18H18N605S2-2H20: C—43,37; H—4,45; N—16,86; Znaleziono: C—43,67; H—4,14; N—16,62.Przyklad II. Kwas 7-(a-amino-p-hydroksyfe- nyloacetamido)-3-(4-metylo-l,2,3-triazolilo-5-tiome- tylo)cefemo-3-karboksylowy-4. -benzamido-4-metylo-l,2,3-tiadiazol (6,60 g 0,03 m otrzymano sposobem opisanym w Berichte 99, 1629) miesza sie z 60 ml 2n NaOH i roztwór ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Po okolo 25 go¬ dzinach ogrzewania, mieszanine reakcyjna oziebia sie w lodzie i dodaje podczas mieszania 120 ml 2n HC1. Mieszanine nastepnie przechowuje sie w lodów¬ ce w ciagu weekendu. Wytracony produkt (kwas benzoesowy) odsacza sie, ciagle chlodzi mieszanine.Produkt przemywa sie mala iloscia wody, a pH prze¬ saczu koryguje sie do wartosci 3,0 za pomoca 10%- owego NaOH. Wodny roztwór ekstrahuje sie cztero¬ krotnie octanem etylu. Ekstrakty suszy sie i saczy.Nastepnie dodaje sie 2-etyloheksanon sodu dopóki nie przestaje sie wydzielac osad. Stala sól sodowa -merkapto-4-metylo-l,2,3-triazolu odsacza sie i na¬ stepnie suszy pod próznia.Do 6,78 g (0,013 m) zawiesiny kwasu 7-(a-IIIrz.-bu- toksykarbonyloamino-p-hydroksyfenyloacetamido) cefalosporanowego i 3,82 g (0,02 m) soli sodowej -merkapto-4-metylo-l,2,3-triazolu w 100 ml buforu fosforanowego o pH 6,4 dodaje sie 1,09 g (0,013 m) NaHCOs. Mieszanine ogrzewa sie do 70°C w ciagu 4 1/2 godziny. Przebieg reakcji kontroluje sie za po¬ moca chromatografii cienkowarstwowej. Nastepnie mieszanine oziebia sie i otrzymana zywice miesza z woda a czesci nierozpuszczalne odsacza sie. Roz¬ twór zalewa sie octanem etylu i umieszcza na cala noc w lodówce.Rozdziela sie warstwy i wodna warstwe zakwa¬ sza sie do wartosci pH 3,0 za pomoca 3n HC1. Na¬ stepnie ekstrahuje sie ja kilkakrotnie octanem etylu, a ekstrakty suszy sie i odparowuje. Otrzymana zy¬ wice rozciera sie z eterem otrzymujac 2,69 g pro¬ duktu stalego. Male ilosci powtórnie dwukrotnie stracano z mieszaniny metanol-eter, a nastepnie wytracano eterem naftowym. Otrzymany staly pro¬ dukt (1,75 g) poddaje sie chromatografii na 100 g zelu krzemionkowego stosujac uklad chloroform : metanol : kwas mrówkowy w stosunku 90 :10 : 3.Otrzymuje sie 0,80 g pochodnej Hlrz.-butoksykarbo- nylowej kwasu 7-(D-a-amino-p-hydroksyfenyloaceta¬ mido)-3-(4-metylo-l,2,3-triazolilo-5-tiometylo)cefe- mo-3-karboksylowego-4.Powyzsza pochodna (0,80 g, 0,00139 m) umieszcza sie w malej okraglodennej kolbie z rurka osusza¬ jaca i zanurzonej w kapieli z lodem. Dodaje sie okolo 10 ml zimnego kwasu trójfluorooctowego i miesza mieszanine na zimno w ciagu okolo 15 mi¬ nut, a nastepnie odparowuje w ciagu 15 minut. Po¬ zostalosc przelewa sie do okolo 100 ml eteru i otrzy¬ many produkt staly zbiera sie i rozpuszcza w okolo ml wody. Roztwór miesza sie z zywica typu Am¬ berlit IR 45, zasadowa zywica polistyrenowa (prze¬ mywa 3 razy) az roztwór uzyska wartosc pH okolo ,5. Pozostalosc odsacza sie, roztwór liofilzuje w ciagu nocy uzyskujac produkt jak w tytule.Obliczono dla C19H2oN605S2- 2—3/4 H20: C—43,38; H—4,89; N—15,97 Znaleziono: C—43,75; H—4,89; N—15,27.Przyklad III. Postepuje sie jak w przykladzie I i poddajac reakcji N-IIIrzed.-butoksykarbonylopo- chodna kwasu 7-(a-amino-p-hydroksyfenyloacetami- do)cefalosporanowego z odpowiednim zwiazkiem merkaptoheterocyklicznym, takim jak 4-merkapto-l- -l-metylo-l,2,3-triazol lub 5-merkapto-l-metylo-l,2, 3-triazol otrzymuje sie odpowiednio: kwas 7- (a-amino-p-hydroksyfenyloacetamido) -3- (1- -metylo-l,2,3-triazolilo-4-tiometylo)cefan-3-karbo- ksylowy-4 o skladzie: Obliczono dla CigH^NeOsSa-S 1/2 H20: C—42,64%, H—4,99%, N—15,70% Znaleziono: C—42,79%; H—4,26%; N—15,35%, i kwas 7-(a-amino-p-hydroksyfenyloacetamido)-3- (1- metylo-l,2,3-triazolilo-5-tiometylo)cefemo-3-karbo- ksylowy o skladzie: Obliczono dla C19H2X'Nfi05S2-2H20: C—44,52%; H— —4,76%; N—16,40% Znaleziono: C—44,71%; H—4,42%; N—15,74%.Przyklad IV. Zwiazki opisane w przykladach I—III mozna równiez otrzymac przez reakcje od¬ powiedniego kwasu 7-amino-3-heterocyklotiometylo- cefemo-3-karboksylowego-4 z mieszanym bezwodni¬ kiem utworzonym z N-IIIrz.-butoksykarbonylo-p-hy- droksyfenyloglicyny i chloromrówczanu izobutylo- wego lub chlorku trójchloroacetylowego. N-ochronna grupe usuwa sie kwasem trójfluorooctowym lub lo¬ dowatym kwasem octowym — HC1.Przyklad V. Dla stosowania pozajelitowego 40 wytwarza sie kompozycje farmaceutyczna przez roz¬ puszczenie 500 mg soli sodowej kwasu 7-(a-amino- -p-hydroksyfenyloacetamido)-3- (l,2,3-triazolilo-4-tio- metylo)cefemo-3-karboksylowego-4 w 2 ml sterylnej wody lub normalnego roztworu soli fizjologicznej. 45 Kazda inna cefalosporyne wymieniona w opisie mo¬ zna przygotowac jako preparat w podobny sposób.Przyklad VI. Kapsulki do stosowania dou¬ stnego preparuje sie przez zmieszanie 500 mg cefalo- 50 sporyny wymienionej w opisie, 250 mg laktozy i 75 mg stearynianu magnezu. Inne wymienione produkty wytwarza sie w podobny sposób. 55 PL PL PL PL PL
Claims (5)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza 1,2,3-tria- zolil ewentualnie podstawiony jedna lub dwoma nizszymi grupami alkilowymi, zawierajacymi 1—4 60 atomów wegla, znamienny tym, ze cefalosporyne o wzorze 2 z odpowiednio ochroniona grupa NH2 pod¬ daje sie reakcji z heterocyklicznym tiolem o ogól¬ nym wzorze HS-R, w którym R ma poprzednio po¬ dane znaczenie i nastepnie usuwa sie grupe ochron- 65 na.91074 9
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna N-IIIrz.-butoksykarbonylowa kwasu 7-(a- -amino-p-hydroksyfenyloacetamido)-cefalosporano- wego poddaje sie reakcji z 4-merkapto-1,2,3-triazo- lem, a nastepnie usuwa grupe ochronna kwasem trójfluorooctowym.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna N-IIIrz.-butoksykarbonylowa kwasu 7-(a- -amino-p-hydroksyfenyloacetamido)cefalosporano- wego poddaje sie reakcji z 4-metylo-5-merkapto-l,2, 3-triazolem, a nastepnie usuwa sie grupe ochronna kwasem trójfluorooctowym.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna N-IIIrz.-butoksykarbonylowa kwasu 7-( 10 10 -amino-p-hydroksyfenyloacetamido)cefalosporano- wego poddaje sie reakcji z l-metylo-5-merkapto-l,2, 3-triazolem a nastepnie usuwa grupe ochronna kwa¬ sem trójfluorooctowym.
5. Sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza 1,2,3-tria- zolil ewentualnie podstawiony jedna lub dwoma niz¬ szymi grupami alkilowymi zawierajacymi 1—4 ato¬ mów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R ma poprzednio podane zna¬ czenie, acyluje sie p-hydroksyfenyloglicyna o wzo¬ rze 4 lub jej zdolna do acylacji lub aktywowana po¬ chodna z ewentualnie ochroniona grupa NH2 i na¬ stepnie usuwa sie wszystkie grupy ochronne. HCK1CHC0NH NH2 O^NU^HS-R * C00H Wzór 1 HO^TYCHCONH- NH2 0=L'VLCH20C0CH, C00H Wzór 2 CH2SR HO ^ICHC00H NIH2 Wzór 4 PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US262903A US3867380A (en) | 1971-02-18 | 1972-06-14 | 3-Heterocyclic thiomethylcephalosporins |
| US00289499A US3855213A (en) | 1971-02-18 | 1972-09-15 | 3-heterocyclic thiomethyl-cephalosporins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL91074B1 true PL91074B1 (en) | 1977-02-28 |
Family
ID=26949532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1973163317A PL91074B1 (en) | 1972-06-14 | 1973-06-13 | 3-heterocyclic thiomethylcephalosporins[au5234573a] |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5518716B2 (pl) |
| AR (1) | AR197237A1 (pl) |
| AT (1) | AT324560B (pl) |
| AU (1) | AU464107B2 (pl) |
| CA (2) | CA1076560A (pl) |
| CH (2) | CH589093A5 (pl) |
| DD (1) | DD105238A5 (pl) |
| DE (1) | DE2316867C2 (pl) |
| DK (1) | DK142913B (pl) |
| ES (2) | ES412207A1 (pl) |
| FI (1) | FI56843C (pl) |
| FR (2) | FR2187298B1 (pl) |
| GB (2) | GB1363833A (pl) |
| HU (1) | HU168689B (pl) |
| IE (2) | IE37409B1 (pl) |
| IL (1) | IL42126A (pl) |
| NL (2) | NL7302817A (pl) |
| PH (1) | PH9941A (pl) |
| PL (1) | PL91074B1 (pl) |
| SE (2) | SE416472B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR780000197B1 (en) * | 1972-12-26 | 1978-05-26 | Bristol Myers Co | Method for preparing antibacterial agent |
| CA1035353A (en) * | 1973-01-31 | 1978-07-25 | Lee C. Cheney | 3-thiolated-7-acylamidocephalosporanic acids |
| GB1476981A (en) * | 1974-06-05 | 1977-06-16 | Bristol Myers Co | Substituted penicillanic acids |
| CA1074784A (en) * | 1974-09-06 | 1980-04-01 | Sumitomo Chemical Company | N-ACYLAMINO-.alpha.-ARYLACETAMIDO CEPHALOSPORINS |
| JPS5346995A (en) * | 1976-10-12 | 1978-04-27 | Sangyo Kagaku Kenkyu Kyokai | Antibacterial agents |
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
| JPS6182606A (ja) * | 1984-09-29 | 1986-04-26 | 東芝ライテック株式会社 | 昇降装置 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA698494B (en) * | 1969-02-26 | 1971-07-28 | Lilly Co Eli | Sulfur-containing cephalosporing antibiotics |
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
-
1973
- 1973-02-16 CA CA163,909A patent/CA1076560A/en not_active Expired
- 1973-02-19 AU AU52345/73A patent/AU464107B2/en not_active Expired
- 1973-02-21 GB GB851173A patent/GB1363833A/en not_active Expired
- 1973-02-23 SE SE7302579A patent/SE416472B/sv unknown
- 1973-02-28 NL NL7302817A patent/NL7302817A/xx unknown
- 1973-03-01 ES ES412207A patent/ES412207A1/es not_active Expired
- 1973-03-14 FR FR7309052A patent/FR2187298B1/fr not_active Expired
- 1973-03-14 IE IE423/73A patent/IE37409B1/xx unknown
- 1973-03-24 JP JP3401573A patent/JPS5518716B2/ja not_active Expired
- 1973-03-26 CA CA167,072A patent/CA999293A/en not_active Expired
- 1973-03-30 GB GB1530873A patent/GB1358027A/en not_active Expired
- 1973-03-30 SE SE7304545A patent/SE404190B/xx unknown
- 1973-04-04 DE DE2316867A patent/DE2316867C2/de not_active Expired
- 1973-04-04 IE IE533/73A patent/IE37499B1/xx unknown
- 1973-04-09 CH CH508273A patent/CH589093A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-09 ES ES413501A patent/ES413501A1/es not_active Expired
- 1973-04-09 CH CH508373A patent/CH586709A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-04-13 NL NL7305206A patent/NL7305206A/xx unknown
- 1973-04-27 IL IL42126A patent/IL42126A/xx unknown
- 1973-05-03 DK DK242173AA patent/DK142913B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-05-10 FR FR7316936A patent/FR2187299B1/fr not_active Expired
- 1973-05-17 FI FI1610/73A patent/FI56843C/fi active
- 1973-05-17 JP JP48055142A patent/JPS5953274B2/ja not_active Expired
- 1973-05-25 PH PH14656*A patent/PH9941A/en unknown
- 1973-06-08 DD DD171434A patent/DD105238A5/xx unknown
- 1973-06-08 AT AT510473A patent/AT324560B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-13 PL PL1973163317A patent/PL91074B1/pl unknown
- 1973-06-14 AR AR248585A patent/AR197237A1/es active
- 1973-06-14 HU HUSI1323A patent/HU168689B/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0255437B2 (pl) | ||
| US3989694A (en) | 7-Acyl-3-(substituted triazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| US3833568A (en) | Heterocyclic ureidocephalosporins | |
| US3796801A (en) | Method of combating enterobacter infections | |
| NO153573B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-acylamino-alfa-arylacet-amidocefalosporiner. | |
| US3766175A (en) | Certain 7 - (o-aminomethylphenylacetamido) - 3-((heterocyclylthio)methyl)ceph-3-em-4-carboxylic acids | |
| Dunn et al. | Orally active 7-phenylglycyl cephalosporins structure-activity studies related to cefatrizine (SK&F 60771) | |
| PL91074B1 (en) | 3-heterocyclic thiomethylcephalosporins[au5234573a] | |
| IE44570B1 (en) | New cephalosporin compounds | |
| US3813388A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US3931160A (en) | α-Amino-α-(acylamidophenyl)acetamidocephalosporins | |
| US3499893A (en) | Pyrimidinyl- or diazepinylthioacetamidocephalosporanic acids | |
| US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US3919208A (en) | 7-(Cyanomethylaryl)acetamide-cephalosporin derivatives | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US3539562A (en) | Alpha - amino - 2,4,6 - cycloheptatrienylmethylcephalosporins | |
| US4126682A (en) | 7-acyl-3-(carboxyalkyl and carbamoylalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins and antibacterial compositions and methods employing them | |
| US4058610A (en) | 7-D-(α-Acylamino-arylacetamido)-cephalosporanic acid derivatives | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| JP2000514832A (ja) | 抗菌性の置換７−アシルアミノ−３−（メチルヒドラゾノ）メチルセファロスポリンおよび中間体 | |
| US4006230A (en) | 7-D-(α-acylamino-arylacetamido)-cephalosporanic acid derivatives | |
| CS195680B2 (en) | Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| SU833161A3 (ru) | Способ получени производного 7-метокси-1-оксадетиацефалоспо-РиНА | |
| US4137314A (en) | 7-Dithioacetamido cephalosporins and pharmaceutical compositions and methods employing them having antibacterial activity |