CH640538A5

CH640538A5 - Verfahren zur herstellung von neuen cephemcarbonsaeurederivaten.

Info

Publication number: CH640538A5
Application number: CH18483A
Authority: CH
Inventors: Takashi Kamiya; Takao Takaya; Tsutomu Teraji; Masashi Hashimoto; Teruo Oku; Osamu Nakaguti
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1976-06-28
Filing date: 1983-01-13
Publication date: 1984-01-13
Also published as: ATA449177A; AT353963B; ES470756A1; HU179181B; NZ184493A; GR68939B; ES460083A1; JPS5932475B2; PT66728B; NO772257L; CS196371B2; AR221601A1; AU2651977A; PT66728A; FR2356654A1; NL7707150A; JPS535193A; CA1117104A; IE45222L; FI771866A

Description

s Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in 7-Stellung substituierten 2-Niedrigalkyl-2- oder -3-cephem-4-carbonsäurederivaten und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, die eine antimikrobielle Aktivität haben.

io Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue in 7-Stellung substituierte 2-Niedrigalkyl-2- oder -3-cephem-4-carbonsäure-derivate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verfügung zu stellen, die gegen eine Anzahl von pathogenen Mikroorganismen aktiv sind.

is In der DE-OS Nr. 2.412.513 ist ein allgemeines Acylie-rungsverfahren für Cephemcarbonsäurederivate beschrieben, doch ist das vorliegende Verfahren weder offenbart noch in Beispielen beschrieben.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen 20 entsprechen der allgemeinen Formel:

worin R5 für den Esterteil einer veresterten Carboxygruppe der Formel -COOR5 steht, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:

R-

25

-t>r-

ö OH

CONH

,*41-.

R"—|t "|j"" ÇH-C0NH S OH

(Ih)

COOH

oder ein Salz davon einer Veresterungsreaktion unterwirft.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Niedrigalkyl steht, R2 für eine Carboxy- oder eine veresterte Carboxygruppe steht und R3 für Amino oder Acyl-amino steht.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Niedrigalkyl steht, R2 für Carboxy, Niedrigalkoxy-carbonyl, das 1 bis 3 Halogenatome haben kann, oder Nie-drigalkanoyloxy(niedrig)alkoxycarbonyl steht und R3 für Amino oder Niedrigalkanoylamino, das durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, steht.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

30 worin R1 für Niedrigalkyl steht,

R2 für eine Carboxy- oder eine veresterte Carboxygruppe steht, und R3 für eine Amino- oder eine Acylaminogruppe steht.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ss eine Verbindung der allgemeinen Formel:

R

40

■r N J] c i

Jj- CO - CONH-r—]" ij-R

S a J—.N

<Id)

worin R1- R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, oder ein 45 Salz davon reduziert.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können den folgenden Reaktionen unterworfen werden:

Abspaltung der Acylgruppe von der Acylaminogruppe R3a

>-

R3a-|"jj- CH-CONHt—^ >

tv oder ein Salz davon

0

N-

^ OH

oder ein Salz davon

Dieses Verfahren ist in den Ansprüchen 2,3 und 4 definiert.

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CH-CONH »

s L 0 J

(In )

Aufspaltung der Estergruppe R2j

->

r3_1"1u CH-CONH

OH

(v

COOH

oder ein Salz davon Dieses Verfahren ist in den Ansprüchen 5 und 6 definiert.

Veresterung oder ein Salz davon

CH-CONH '

R

> 3 *

MD-

ch-cohh

CH

COOH

oder ein Salz davon

(V

oder ein Salz davon mit einer Carbonsäure der Formel:

n"

.c00r'

Dieses Verfahren ist im Anspruch 7 definiert.

In den obigen Formeln stehen R2a für eine veresterte Car- 30 boxygruppe, R3a für eine Acylaminogruppe und -COOR5 für eine veresterte Carboxygruppe. J' rfl-POOPT

Die Ausgangsverbindungen der Formel Id und ihre Salze "jT *J~

können hergestellt werden, indem man eine Aminoverbin- s '

dung der allgemeinen Formel: 35

(III)

(II)

oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder ihrem Salz umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können nach den Methoden gemäss der DE-OS 2.412.613 hergestellt 40 werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III können durch herkömmliche Methoden hergestellt werden, welche durch oder ihr reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ihr Salz folgendes Reaktionsschema dargestellt werden können.

H2n_|Tjj_ch2-z Aminoschutzmittel > RSa_j|. |_ch2-

(vii)

N—,

tÌ

^sr

Cnra)

oder dessen reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon

Oxidation

V

t3a— |-~jt-co-;

(Elb)

Z stellt eine geschützte Carboxygruppe dar.

Eliminierung der Carboxyschutzgruppe

(me)

Hinsichtlich der Verbindungen (Ia) bis (Ij) und der Ausgangsverbindungen (III), (Illa) bis (IIIc) und (VII) wird daraufhingewiesen, dass diese tautomere Isomeren enthalten können. Wenn eine Gruppe der Formel:

(worin R3 die obige Bedeutung hat) in den Molekülen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und der Ausgangsverbindungen enthalten ist, dann kann diese Gruppe auch alternativ durch ihre tautomere Formel:

(worin R3' für eine Imino- oder geschützte Iminogruppe steht) dargestellt werden. D.h., beide dieser Gruppen sind miteinander in einem Gleichgewichtszustand vorhanden. Diese Tautomerie kann durch folgende Gleichung dargestellt werden:

R3_f> 1

R

worin R3 und R3' die obige Definition haben.

Diese Tautomerietypen zwischen der Aminoverbindung und der entsprechenden Iminoverbindung, wie oben angegeben, sind in der Literatur gut bekannt. Für den Fachmann wird offensichtlich, dass die tautomeren Isomeren ohne weiteres ineinander umwandelbar sind und dass sie in die gleiche Kategorie der Verbindung per se einzuschliessen sind.

Demgemäss fallen beide tautomere Formen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (Ia) bis (Ij) und der Ausgangsverbindungen (III), (Illa) bis (IIIc) und (VII) eindeutig in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Hierin werden erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen und die Ausgangsverbindungen, die die Gruppe von solchen tautomeren Isomeren enthalten, immer nur anhand einer Form hierfür, d.h. der Formel:

angegeben, was aber lediglich der Einfachheit halber geschieht.

Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (I) sind herkömm-

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liehe nicht-toxische Salze. Beispiele hierfür sind Metallsalze, wie Alkalimetallsalze (z.B. das Natriumsalz, Kaliumsalz etc.) und Erdalkalimetallsalze (z.B. das Calciumsalz, Magnesiumsalz etc.), die Ammoniumsalze, die Salze mit organischen Basen (z.B. das Trimethylaminsalz, Triäthylaminsalz, Pyri-dinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzyläthylendi-aminsalz etc.), Salze mit organischen Säuren (z.B. das Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsul-fonat etc.) und Salze mit anorganischen Säuren (z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat etc.) oder Salze mit einer Aminosäure (z.B. mit Arginin, Asparagin-säure, Glutaminsäure und dergleichen) und dergleichen.

Die hierin verwendete Bezeichnung «niedrig» soll Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wenn nichts anderes angegeben ist.

Geeignete Niedrigalkylgruppen sind z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.

Geeignete Beispiele des Esterteils in der veresterten Carboxygruppe sind z.B. der Niedrigalkylester (wie der Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Iso-butylester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyläthylester etc.), der mindestens einen geeigneten Substituenten haben kann, wie z.B. Niedrigalkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie der Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryl-oxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethyl-ester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester etc.), Niedrigalkansulfonyl(niedrig)alkylester, (wie der 2-Mesyl-äthylester etc.) und Mono(oder Di- oder Tri-)-halogen-(niedrig)alkylester (z.B. der 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichlor-äthylester etc.), Niedrigalkeny lester (z.B. der Vinylester, Allyl-ester etc.), Niedrigalkinylester (z.B. der Äthinylester, Propinylester etc.), Ar(niedrig)alkylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können (z.B. der Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phen-ethylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis-(methoxy-phenyl)-methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester etc.), Arylester, die mindestens einen geeigneten Substituenten haben können (z.B. der Phenyl-ester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, tert.-Butylphenyl-ester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester etc.) und dergleichen.

Geeignete Acylgruppen in der Acylaminogruppe R3 bzw. R3a sind z.B. Carbamoyl, aliphatische Acylgruppen und Acylgruppen, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten. Beispiele für solche Acylgruppen sind z.B. Niedrig-alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobu-tyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl etc.), Niedrigalkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycar-bonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl etc.), Niedrigalkan-sulfonyl (z.B. Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopro-pansulfonyl, Butansulfonyl etc.), Arylsulfonyl (z.B. Benzol-sulfonyl, Tosyl, etc.), Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naph-thoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl etc.), Ar(niedrig)alkanoyl (z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl etc.), Ar(niedrig)alkoxy-carbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl etc.) und dergleichen.

Der oben angegebene Acylteil kann mindestens einen geeigneten Substituenten enthalten, wie z.B. Halogen (z.B.

Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Cyano, Niedrigalkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl etc.), Niedrigalkenyl (z.B. Vinyl, Allyl etc.) oder dergleichen enthalten.

Einzelbeispiele hierfür sind Mono(oder Di- oder Tri-)-halogen(niedrig)alkanoyl (z.B. Trifluoracetyl etc.).

Nachstehend werden die verschiedenen Herstellungsverfahren näher erläutert.

Die Ausgangsverbindungen (Id) und die Salze davon können in der Weise hergestellt werden, dass man eine Ver5

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bindung (II) oder ihr reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon umsetzt.

Geeignete reaktive Derivate an der Aminogruppe der Verbindung (II) sind z.B. das Iminoisomere vom Typ einer Schiff sehen Base oder sein tautomeres Isomeres vom Ena-mintyp, welches durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Carbonylverbindung, wie Acetoessigsäure oder dergleichen, gebildet wird, das Silylderivat, das durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid oder dergleichen, gebildet wird, und das Derivat, das durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen und dergleichen gebildet wird.

Geeignete Salze der Verbindungen (II) und (III) sind z.B. Säureadditionssalze, beispielsweise Salze mit organischen Säuren (z.B. das Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat etc.) oder Salze mit anorganischen Säuren (z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat etc.), Metallsalze (z.B. das Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Magnesiumsalz etc.), das Ammoniumsalz, organische Amin-salze (z.B. das Triäthylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz etc.) und dergleichen.

Geeignete reaktive Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung (III) sind z.B. das Säurehalogenid, das Säureanhydrid, das aktivierte Amid, der aktivierte Ester und dergleichen. Beispiele hierfür sind ein Säurechlorid, wie z.B. ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z.B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzyl-phosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure etc.), dialkyl-phosphoriger Säure, schwefeliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylcarbonsäure, aliphatischer Carbonsäure (z.B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthyl-buttersäure oder Trichloressigsäure etc.) oder aromatischen Carbonsäuren (z.B. Benzoesäure etc.), symmetrische Säureanhydride, Amide, die mit Imidazol, 4-substituiertem Imi-dazol, Dimethylpyrazol, Triazol oderTetrazol aktiviert worden sind, und aktivierte Ester (z.B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl-[(CH3)2N+ = CH-]-ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphe-nylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenyl-thioester, p-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, Carbo-xymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester etc.) oder Ester mit einer N-Hydroxyver-bindung(z.B. N,N-Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxy-2-(lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphtha-limid, 1 -Hydroxy-6-chlor-1 H-benzotriazol etc.) und dergleichen. Diese reaktiven Derivate können je nach Art der eingesetzten Verbindung (III) beliebig ausgewählt werden.

Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydro-furan, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder einem beliebigen anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Diese herkömmlichen Lösungsmittel können auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden.

Wenn die Verbindung (III) in Form der freien Säure oder in Salzform verwendet wird, dann wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines herkömmlichen Kondensationsmittels durchgeführt, z.B. von N,N'-Dicyclohexylcarbo-diimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)-carbodiimid, N,N' -Diäthylcarbodiimid, N,N' -Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyI)-carbodiimid,

N,N-Carbonylbis-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Äthoxy-acetylen, 1-Alkoxy-l-chloräthylen, Trialkylphos-phit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phospho-roxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylch-lorid, Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoli-umsalz, 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)-isoxazoliumhydroxid-intramolekulares-Salz (Chlormethylen)-dimethylammoni-umchlorid, î -(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1 H-benzotriazol oder dergleichen.

Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden, wie z.B. von Alkalimetallbicarbonat, Tri(niedrig)alkylamin, Pyridin, N-(Niedrig)alkylmorphorin, N,N-Di(niedrig)alkylbenzyl-amin oder dergleichen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann gewöhnlich unter Abkühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.

Die neuen Verbindungen (Ia) oder die Salze davon werden hergestellt, indem man eine erhaltene Verbindung (Ib) oder ein Salz davon einer Abspaltung der Acylgruppe von der Acylaminogruppe R3a unterwirft.

Geeignete Salze der Verbindung (Ib) sind z.B. Metallsalze, Ammoniumsalze und organische Aminsalze, wie sie beispielhaft für die Verbindung (II) angegeben wurden.

Die Abspaltung der Acylgruppe erfolgt erfindungsgemäss durch Hydrolyse, Reduktion und eine dritte, weiter unten definierte Methode. Die Hydrolyse kann auch unter Verwendung einer Säure oder Base oder von Hydrazin und dergleichen durchgeführt werden. Diese Methoden können je nach Art der zu eliminierenden Schutzgruppen ausgewählt werden.

Unter diesen Methoden ist die Hydrolyse mit einer Säure die üblichste und bevorzugte Methode zur Eliminierung der Acylgruppen, z.B. von substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl oder substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl. Geeignete Säuren sind z.B. organische oder anorganische Säuren, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsul-fonsäure, Salzsäure und dergleichen. Am besten ist eine Säure geeignet, die leicht aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Massnahmen, beispielsweise durch Destillation bei Unterdruck, entfernt werden kann, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure etc. Die Säuren können entsprechend der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit einer Säure durchgeführt wird, dann kann sie in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Wasser, herkömmliche organische Lösungsmittel oder Gemische davon. Die Hydrolyse mit Hydrozin wird üblicherweise dazu verwendet, um Aminoschutzgruppen vom Phthaloyltyp zu eliminieren.

Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen angewendet, um die Acylgruppe zu entfernen, z.B. Halogenalko-xycarbonyl (z.B. Trichloräthoxycarbonyl etc.), substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycar-bonyl etc.), 2-Pyridylmethoxycarbonyl etc. Geeignete Reduktionsverfahren sind z.B. die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid, etc.), die Reduktion mit einer Kombination aus einem Metall (z.B. Zinn, Zink, Eisen etc.) oder des Metalls und einer Metallsalzverbindung (z.B. Chrom(II)-chlorid, Chrom(II)-acetat, etc.) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure etc.) und die katalytische Reduktion. Geeignete Katalysatoren sind z.B. die herkömmlichen Katalysatoren wie Raney-Nickel, Platinoxid, Palladium-auf-Holzkohle und dergleichen.

Die Acylgruppe kann im allgemeinen durch Hydrolyse eliminiert werden. Insbesondere kann die Trifluoracetylgruppe

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leicht eliminiert werden, indem man ungefähr bei Neutralbedingungen mit Wasser behandelt. Halogensubstituierte Alko-xycarbonyl- und 8-Chinolyloxycarbonylgruppen werden gewöhnlich durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen, eliminiert.

Die Acylgruppe wird auch durch Behandlung mit einem Iminohalogenierungsmittel (z.B. Phosphoroxychlorid etc.) und einem Iminoverätherungsmittel, z.B. einem Niedrigal-kanol (wie Methanol, Äthanol etc.) abgespaltet, wobei man eine Hydrolyse anschliesst.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Sie kann gemäss der Art der Schutzgruppe für die Aminogruppe und der oben genannten Eliminierungsmethode ausgewählt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei milden Bedingungen, beispielsweise unter Abkühlen oder bei geringfügig erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Die Erfindung umfasst auch diejenigen Fälle, bei denen eine veresterte Carboxygruppe in die freie Carboxygruppe während der Reaktion oder der Nachbehandlungsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens umgewandelt wird.

Die neuen Verbindungen (Ic) oder Salze davon werden hergestellt, indem man die Verbindung (Id) oder ein Salz davon reduziert.

Geeignete Salze der Verbindungen (Id) sind z.B. solche, wie sie als Beispiele für die Verbindung (II) genannt wurden.

Die Reduktion erfolgt nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (z.B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid etc.) oder dergleichen.

Die Reduktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie z.B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen. Die Reduktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, z.B. eines Alkalimetalls (wie Natrium, Kalium etc.), eines Erdalkalimetalls (wie Magnesium, Calcium etc.), eines Hydroxids oder Carbonats oder Bicarbonats hiervon, eines Tri(niedrig)alkylamins (z.B. von Trimethylamin, Triäthyl-amin etc.), von Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmor-pholin, l,5-Diazabicyclo-[4,3,0]-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-octan, l,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-undecen-7 oder dergleichen durchgeführt werden.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise bei milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen oder geringfügigem Erwärmen, durchgeführt.

Die neuen Verbindungen (Ih) oder Salze davon werden hergestellt, indem man die Verbindung (Ii) oder ein Salz davon einer Reaktion zur Aufspaltung der Estergruppe R2a unterwirft.

Geeignete Salze der Verbindungen (Ii) sind z.B. die Säureadditionssalze, wie sie hinsichtlich der Verbindung (II) genannt wurden.

Für die erwähnte Aufspaltungsreaktion bedient man sich der Hydrolyse oder der Reduktion.

Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt. Geeignete Basen sind z.B. anorganische Basen und organische Basen, wie sie im Zusammenhang mit der Eliminierung der Acylgruppe von der Acylaminogruppe genannt wurden. Geeignete Säuren sind z.B. organische Säuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure etc.) und anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure etc.).

Die Reduktion wird auch auf die Aufspaltung der Estergruppe, z.B. von 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester oder dergleichen, angewendet. Zur Reduktion können folgende Methoden verwendet werden: die Reduktion mit einer Kombination aus einem Metall (z.B. Zink, Zinkamalgam

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etc.) oder einer Chromsalzverbindung (z.B. Chrom(II)-chlorid, Chrom(II)-acetat etc.) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure etc.) sowie die Hydrierung in Gegenwart eines Metall-5 katalysators. Metallkatalysatoren für die katalytische Hydrierung sind z.B. Platinkatalysatoren (z.B. Platindraht, schwammförmiges Platin, Platinschwarz, Platinkolloid etc.), Palladiumkatalysatoren (z.B. schwammförmiges Palladium, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium auf Barium-lo sulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladium auf Holzkohle, Palladium auf Silikagel, Palladiumkolloid etc.), Nikkeikatalysatoren (z.B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel etc.) und dergleichen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Sie kann ent-15 sprechend der Art der Schutzgruppe der Carboxygruppe und der Eliminierungsmethode ausgewählt werden.

Die neuen Verbindungen (Ij) oder Salze davon werden hergestellt, indem man die Verbindung (Ih) oder ein Salz davon einer Veresterungsreaktion unterwirft.

20 Geeignete Salze der Verbindung (Ih) sind z.B. solche, wie sie im Zusammenhang mit der Verbindung (II) genannt wurden.

Das bei der Reaktion verwendete Veresterungsmittel kann eine Verbindung der allgemeinen Formel:

25 X-R5 (XI)

worin R5 die obige Bedeutung hat und X für Hydroxy oder ein reaktives Derivat davon steht, sein.

Geeignete Beispiele für reaktive Derivate von Hydroxy-30 gruppen sind z.B. Reste von Säuren, wie sie vorstehend genannt wurden.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin, Hexamethylphosphor-triamid, Dioxan oder einem anderen Lösungsmittel, das die 35 Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt.

Wenn die Verbindung (Ih) in Form der freien Säure verwendet wird, dann wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einer anorganischen Base oder einer organischen Base, wie sie vorstehend in Zusammenhang mit 40 der Eliminierung der Aminoschutzgruppe genannt wurde, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Abkühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

45 Bei den vorgenannten Reaktionen und/oder Nachbehandlungsstufen des erfindungsgemässen Verfahrens können gelegentlich die obengenannten tautomeren Isomere in andere tautomere Isomere umgewandelt werden. Auch diese Fälle sollen vom Rahmen der vorliegenden Erfindung umschlossen so werden.

Wenn die neue Verbindung (Ic) in Form der freien Säure in 4-Stellung erhalten wird und/oder wenn die neue Verbindung (Ic) eine freie Aminogruppe hat, dann kann sie nach herkömmlichen Methoden in ihr pharmazeutisch annehm-55 bares Salz umgewandelt werden.

Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen werden nachstehend näher erläutert.

Die Ausgangsverbindungen (lila) können hergestellt werden, indem eine Verbindung (VII) oder ein reaktives so Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einem Aminoschutzmittel umgesetzt wird.

Geeignete reaktive Derivate an der Aminogruppe der Verbindungen (VII) und geeignete Salze der Verbindungen (VII) sind z.B. solche, wie sie hinsichtlich der reaktiven Derivate an «s der Aminogruppe der Verbindungen (II) und Salze der Verbindungen (II) vorstehend beschrieben wurden.

Geeignete Äminoschutzgruppen sind z.B. Alkylierungs-mittel und dergleichen.

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Geeignete Acylierungsmittel sind z.B. aliphatische, aromatische und heterocyclische Isocyanate und die entsprechenden Isothiocyanate sowie aliphatische, aromatische und heterocyclische Carbonsäuren und die entsprechenden Sul-fonsäuren, Carbonsäureester und Carbaminsäuren sowie die entsprechenden Thiosäuren und die reaktiven Derivate der obengenannten Säuren.

Geeignete reaktive Derivate der obigen Säuren können die gleichen umfassen, wie sie oben hinsichtlich der reaktiven Derivate an der Carboxygruppe der Verbindungen (III)

näher erläutert wurden. Die Beispiele von Schutzgruppen, die in die Aminogruppe der Verbindungen (VII) mit den obengenannten Aminoschutzgruppenmitteln eingeführt werden können, können die gleichen sein, wie sie vorstehend bei der Erläuterung der Acylgruppen bei den Acylamino-gruppen R3a genannt wurden.

Die Reaktion wird in ähnlicher Weise wie die Reaktion der Verbindung (II) oder ihres reaktiven Derivats an der Aminogruppe oder ihres Salzes mit einer Verbindung (III) oder ihres reaktiven Derivats an der Carboxygruppe durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen (Illb) können in der Weise hergestellt werden, dass man die Verbindungen (Illa) oxi-diert.

Die Oxidationsreaktion erfolgt nach herkömmlichen Methoden, die zur Umwandlung der sogenannten aktivierten Methylengruppe in eine Carbonylgruppe angewendet werden. Somit kann die Oxidation beispielsweise unter Verwendung von herkömmlichen Oxidationsmitteln, z.B. von Selendioxid, dreiwertigen Manganverbindungen (z.B. Mangan(III)-acetat und Kaliumpermanganat etc.) oder dergleichen, durchgeführt werden. Die Oxidation wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie z.B. von Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird vorzugsweise unter Erwärmen bis unter Erhitzen durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen (IIIc) können in der Weise hergestellt werden, dass man die Verbindungen (Illb) einer Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe unterwirft.

Die Eliminierungsreaktion wird in ähnlicher Weise durchgeführt, wie sie bei der Aufspaltung der Estergruppe R2a beschrieben wurde.

Die neuen Verbindungen (Ic) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze haben eine hohe antibakterielle Aktivität, und sie hemmen das Wachstum einer Anzahl von Mikroorganismen mit Einschluss von gram-positiven und gram-negativen Bakterien. Insbesondere zeigen die Syniso-meren der Verbindungen (Ic) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze im allgemeinen eine erheblich höhere antibakterielle Aktivität als die entsprechenden Antiisomeren der Verbindungen (Ic) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Zu therapeutischen Zwecken können die neuen Verbindungen in Form von Arzneimitteln verwendet werden, die die Verbindungen als Wirkstoffe im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, z.B. organischen oder anorganischen Feststoffen oder flüssigen Exzipientien, die für die orale, parenterale oder äusserliche Verabreichung geeignet sind, enthalten. Die Arzneimittel können z.B. Kapseln, Tabletten, Dragées, Salben oder Sup-positorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergleichen sein. Gewünschtenfalls können die Zubereitungen auch Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Befeuchtungsoder Emulgierungsmittel, Puffer und andere übliche Additive enthalten.

Die Dosierung der Verbindungen variiert entsprechend dem Alter und dem Zustand des Patienten. Eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 10 mg, 50 mg, 100 mg,

250 mg, 500 mg und 1000 mg der neuen Verbindungen hat sich als wirksam zur Behandlung von Infektionskrankheiten erwiesen, die durch pathogene Bakterien bewirkt worden sind.

Nachstehend werden die antimikrobiellen Aktivitäten einiger repräsentativer Verbindungen der Formel (Ic) gegen einige Teststämme von pathogenen Bakterien anhand ihrer minimalen Hemmkonzentrationen gezeigt.

Testmethode:

Die in-vitro-antibakterielle Aktivität wurde nach der unten beschriebenen zweifachen Agarplattenverdünnungsmethode bestimmt.

Der Schleifeninhalt einer über Nacht angesetzten Kultur der einzelnen Teststämme in Trypticase-Sojabrühe (108 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar) aufgestrichen, welches abgestufte Konzentrationen der repräsentativen Testverbindungen enthielt. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde als |j.g/ml nach 20stündiger Inkubierung bei 37°C ausgedrückt.

Testverbindungen:

(1) 2-Methyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure [Testverbindung (1), zum Vergleich]

(2)2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-3-cephem-4-carbonsäure [Testverbindung (2)]

Testergebnisse:

Organismus

Testverbin

dung (!)

dung (2)

E. Coli Nr. 324

0,78

Nr. 341

0,2

0,39

Kl. Aerogenes Nr. 417

0,39

Nr. 418

0,39

0,78

Nr. 427

0,1

0,39

Nr. 428

0,78

1,56

Pr. Minabilis Nr. 501

0,78

1,56

Nr. 520

0,39

1,56

Nr. 525

6,25

1,56

Die Erfindung wird in den Beispielen näher erläutert.

Herstellung der Ausgangs verbindungen:

(a) Zu Essigsäureanhydrid (384 ml) wurde tropfenweise Ameisensäure (169,2 ml) im Verlauf von 15 bis 20 min und unter Abkühlen auf 35°C gegeben. Das Gemisch wurde lh bei 55 bis 60°C gerührt. Zu dem Gemisch wurde Äthyl-2- (2-amino-thiazol-4-yl)-acetat, das auch als Äthyl-2-(2-imino- 2,3-dihy-drothiazol-4-yl)-acetat bezeichnet werden kann, (506 g) im Verlauf von 15 bis 20 min unter Eiskühlen und Rühren gegeben. Sodann wurde das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Isopropyläther (2500 ml) gegeben und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und sodann getrocknet, wodurch Äthyl-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-acetat erhalten wurde, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetat bezeichnet werden kann (451,6 g),Fp 125 bis 126°C. Das restliche Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther (500 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch eine weitere Menge der gleichen Verbindung (78,5 g) erhalten wurde.

8

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

IR-Spektrum (Nujol):

1737,1700 cm-1

NMR-Spektrum (CDCb, 8):

1,25 (3H, t, J=8Hz)

3,7 (2H, s)

4,18 (2H, q, J=8Hz)

6,9(1 H, s)

8,7 (1H, s)

(b) Ein Gemisch aus Mangan(III)-acetat-tetrahydrat (120 g), Essigsäure (1000 ml) und Essigsäureanhydrid (100 ml) wurde 20 min in einem Ölbad von 130 bis 135°C gerührt. Zu dem Gemisch wurde Kaliumpermanganat (20 g) im Verlauf von 5 min bei 105 bis 110°C unter Rühren gegeben. Sodann wurde das Gemisch weitere 30 min bei 130 bis 135°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Gemisch wurde mit Äthyl-2-(2-formyla-minothiazol-4-yl)-acetat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetat bezeichnet werden kann (53,5 g), versetzt. Sodann wurde das Gemisch 15 h bei 38 bis 40°C unter Einführung von Luft mit einer Geschwindigkeit von 6000 ml pro min gerührt. Nach der Umsetzung wurden die Niederschläge durch Filtration gesammelt. Die Niederschläge wurden nacheinander mit Essigsäure und Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch Äthyl-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylat erhalten wurde, das auch als Äthyl-2-(2-formyl-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylat bezeichnet werden kann (41,5 g), Fp 232 bis 233°C (Zers.).

(c) Zu einer Suspension von Äthyl-2-(2-formylamino-thiazol-4-yl)-glyoxylat, das auch als Äthyl-2-(2-formylimino-2,3-di-hydrothiazoI-4-yl)-glyoxylat bezeichnet werden kann, (281 g) in Wasser (1100 ml) wurde eine wässrige 1N-Natrium-hydroxidlösung (2,231) unter Rühren und Eiskühlen gegeben. Sodann wurde das Gemisch 5 min bei 10 bis 15°C gerührt. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches wurde das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure unter Rühren auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 2-2-(Formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure erhalten wurde, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylsäure bezeichnet werden kann (234 g), Fp 133 bis 136°C (Zers.).

NMR-Spektrum (NaDCOa, S):

8,27 (1H, s)

8,6 (1H, s)

(d) Zu Dimethylformamid (78 ml) wurde tropfenweise Phosphoroxychlorid (11,9 g) unter Rühren und Eiskühlen gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 40°C gerührt. Zu dem Gemisch wurde 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-glyoxyl-säure, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylsäure bezeichnet werden kann (7,8 g), unter Abkühlen auf -20°C gegeben. Sodann wurde das Gemisch 30 min lang unter Abkühlen auf -20 bis -15°C gerührt. Das so erhaltene Gemisch wurde unter Rühren und unter Abkühlen auf -50 bis -45°C zu einer Lösung gegeben, die in der Weise hergestellt worden war, dass ein Gemisch aus 2-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (8,35 g) und Bis-(trimethyl-silyl)-acetamid (19,5 ml) in getrocknetem Methylenchlorid (170 ml) bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch wurde 1 h bei -45 bis -40°C gerührt und hierauf wurde das Reaktionsgemisch in eine Lösung von Natriumbicarbonat (32 g) in Wasser (1,51) unter Schütteln gegossen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat geschichtet und

640 538

sodann mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde aus dem Gemisch abgetrennt und die zurückgebliebene wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat (200 ml x 2) extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und sodann zu einem kleinen Volumen konzentriert. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit einer geringen Menge von Äthylacetat gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 2-Methyl-7-[2-(2-for-mylaminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbon-säure, die auch als 2-Methyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihy-drothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, (7,9 g), Fp 210 bis 215°C (Zers.), erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol):

3300,3150,1780,1713,1660,1625,1533 cm"1

NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxid, 5):

1,45 (3H, d, J=7Hz, 2-CHs)

3,7 bis 4,1 (1H, m, 2-H)

5,17 (IH, d, J=5Hz, 6-H)

5,91 (1H, dd, J=5 und 8Hz, 7-H)

6,59 (IH, d, J=6Hz, 3-H)

8,40 (1H, s, 5-H auf dem Thiazolring)

8,57 (1H, s, OHC-N=)

9,83 (IH, d, J=8Hz, 7-CONH)

(e) Zu einer Lösung von Thionylchlorid (3,01 g) in Methylenchlorid (45 ml) wurde Dimethylformamid (0,928 g) und 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure, die auch als 2-(2-Formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylsäure bezeichnet werden kann, (3,71 g) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wurde unter Rühren und unter Abkühlen auf -25 bis -20°C zu einer Lösung gegeben, die hergestellt worden war, indem ein Gemisch aus 2-Methyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure (3,3 g) und Trimethylsilylacetamid (16,2 g) in Methylenchlorid (60 ml) 40 min bei Raumtemperatur eingerührt worden war. Das Gemisch wurde 30 min bei -25 bis -20°C, 30 min bei -10 bis 0°C und sodann 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (30 ml) gegeben und das Gemisch wurde 10 min lang gerührt. Nachdem eine gesättigte wässrige Natriumbicarbo-natlösung zu dem Gemisch gegeben worden war, um die Niederschläge aufzulösen, wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Zu der wässrigen Schicht wurde Äthylacetat gegeben und das Gemisch wurde mit 2N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Hierauf wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt; die zurückgebliebene wässrige Schicht wurde weiterhin mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander kombiniert, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann konzentriert. Der so erhaltene kristalline Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtration gesammelt und sodann getrocknet, wodurch gelbes kristallines Pulver von 2-Methyl-7-[2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 2-Methyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyo-xylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, (3,81 g) erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol):

3475,3315,3200,1788, 1655, 1620, 1530, 1293,1240,1185 cm-1

NMR-Spektrum (dô-Dimethylsulfoxid, 8):

1,48 (3H, d, J=7Hz)

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

640 538

10

3,70 bis 4,17 (IH, m)

5,21 (IH, d, J=5Hz)

5,96 (IH, d, J=5Hz)

6,63(1 H, d, J=6Hz)

8,44(1 H, s)

8,62(1 H, s)

In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

2-Methyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, welches auch als 2-Methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxyl-amido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann, Fp > 270°C.

(f) Zu einer Suspension von 2-Methyl-7-[2-(2-formyIami-nothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure, die auch als 2-Methyl-7-[2-(2-formylimino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure bezeichnet werden kann, (3,0 g) in Methanol (60 ml) wurde tropfenweise Phosphoroxychlorid (2,55 g) unter Eiskühlen und Rühren gegeben. Das Gemisch wurde 3,5 h lang bei der gleichen Temperatur und sodann 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Diäthyl-äther (400 ml) gegossen. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 2-Methyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, welche Verbindung auch als 2-Methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbon-säure-hydrochlorid bezeichnet werden kann, (2,2 g), Fp > 270°C, erhalten wurde.

IR-Spektrum (Nujol):

1770,1700 (Schulter), 1665, 1624,1515 cm-'

NMR-Spektrum (dó-Dimethylsulfoxid, 5):

1,44 (3H, d,J=7Hz,2-CH3)

3,6 bis 4,1 (1H, m, 2-H)

5,15 (IH, d, J=5Hz, 6-H)

5,82 (1H, dd, J=5 und 8Hz, 7-H)

6,58 (1H, d, J=6Hz, 3-H)

8,17 (1H, s, 5-H auf dem Thiazolring)

9,87 (IH, d, J=8Hz, 7-CONH).

Beispiel

Zu einer Suspension von 2-Methyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, welche Verbindung auch als 2-Methyl-7-[2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbon-

säure-hydrochlorid bezeichnet werden kann, (3,80 g) in Methanol (70 ml) wurde lN-wässrige Natriumhydroxidlösung (18,8 ml) unter Eiskühlen und Rühren gegeben. Das Gemisch wurde mit Natriumborhydrid (0,13 g) im Verlauf von 20 min s unter Kühlen mit Eis und Rühren versetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde das Methanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde kaltes Wasser (60 ml) gegeben und das Gemisch wurde mit Äthylacetat gewaschen, io mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und sodann filtriert. Das Filtrat wurde einer Säulenchromatographie unterworfen (nicht-ionogenes Adsorptionsharz Diaion HP 20, hergestellt von Mitsubishi Chemical Industries), und die Säule wurde mit Wasser gewaschen und 15 sodann mit 10%iger wässriger Isopropylalkohollösung eluiert. Die Eluate, die die angestrebte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und sodann lyophilisiert,

wodurch ein hellgelbes Pulver erhalten wurde (1,80 g). Zu dem Pulver wurden Methanol (10 ml) und 35%ige Salzsäure 2o (0,5 g) der Reihe nach gegeben. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung von Aktivkohle (2,0 g) unterworfen. Sodann wurde die Säule mit Methanol eluiert. Die Eluate, die die angestrebte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und sodann 25 wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen und sodann getrocknet, wodurch 2-Methyl-7-[2-hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, welche Verbindung auch als 2-Methyl-7-[2-30 hydroxy-2-(2-imino-2,3-dihydrothiazol-4-yl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid bezeichnet werden kann, (1,10 g) erhalten wurde, Fp > 250°C.

IR-Spektrum (Nujol):

35 3000 bis 3400,1775, 1690,1630,1523 cm"1

NMR-Spektrum (dó-Dimethylsulfoxid, 5):

1,48 (3 H, d, J= 8HZ, 2-Cft)

3,5 bis 4,1 (1H, m, 2-H)

40 5,09 (1H, d, J=5Hz, 6-H)

5,17 (s) und 5,19 (s)

(-CHCO-N=) (Insgesamt: 1H)

I

O-

45

5,78 (1H, dd, J=5 und 9Hz, 7-H)

6,54 (1H, d, J=6Hz, 3-H)

6,76 (1H, s, 5-H auf dem Thiazolring)

8,73 (d, J=9Hz) und 8,81 (d, J=9Hz)

so (7-CONH) (insgesamt: 1H)

B

Claims

640 538 PATENTANSPRÜCHE worin R3a für eine Acylaminogruppe steht, oder einem Salz

1 I

OH

0

TTsÌ

R2

R

N"

(IO ¥1 f Î

.. s OH

CH-CONH-

0

rf ì

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge- davon die Acylgruppe durch Reduktion abspaltet.

meinen Formel: 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbin dungen der allgemeinen Formel:

'2

R N 1

p3—«- -f-CH-CONH—î v-R

sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus 60 K H I . II einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel: S nw J M

X UH 0* y

(Ih)

,3a

CH-CONH-OH

r

■R

COOH

N

X

r'

(Ib)

65

sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbin- mittel und schliesslich Hydrolyse abspaltet.

düngen der allgemeinen Formel: 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbin-

30 düngen der allgemeinen Formel:

N~

vi;

-CH-CONH I

OH

rsì

0

R

(Ia) r3

35

R

s OH

-CONH'

0

TIJ

i

-R

(Ih)

sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel:

^TqU-coNH-r-^vR1

s OH

R2

COOH

40 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:

(Ib)

R-

45

-tj™

S OH

CH-CONH-1

0

-r'à N

T 3

-R

V

(Ii)

R

2a düngen der allgemeinen Formel:

h2N

worin R3a für eine Acylaminogruppe steht, oder einem Salz davon die Acylgruppe durch Hydrolyse abspaltet.

2

R

(Ia)

worin R1 für Niedrigalkyl steht, R2 für eine Carboxy- oder eine veresterte Carboxygruppe steht und R3 für eine Amino- sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus oder eine Acylaminogruppe steht, sowie ihrer Salze, dadurch is einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel: gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen

Formel: M 1 1

'3a—fr 4-CH-CONH—. ^SVR

R

t N ] q 1

5 \ -ji- CO - CONH-T—f ö V R

V 0UJ

R'

20

(Id)

s OH

0

Mi!

R2

(Ib)

R

25 worin R3a für eine Acylaminogruppe steht, oder einem Salz worin R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, oder ein davon die Acylgruppe durch Behandlung mit einem Imino-Salz davon reduziert. halogenierungsmittel, dann mit einem Iminoverätherungs-

3

640 538

N

jp -j--CH-CONH S OH

dass R1 für Methyl steht, R2 für Carboxy steht und R3 für Amino oder Formylamino steht.

(Ii)

R

worin R2a für eine veresterte Carboxygruppe steht, oder ein Salz davon einer Aufspaltung der Estergruppe durch Reduktion unterwirft.

7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

N"

r

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbin- so worin R2a für eine veresterte Carboxygruppe steht, oder ein Salz davon einer Aufspaltung der Estergruppe durch Hydro-r rnMIt ^ .s n. p"*" lyseunterwirft.

CH - CON ri î j .j 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbin-

«I da) ss düngen der allgemeinen Formel:

s OH 0s~ N ß>

3 N"

r3-|

-rt-CH-CONH'

4^ CH-CONH

V

S OH

(Ij)