JPH01193272A

JPH01193272A - 新規セフェム化合物

Info

Publication number: JPH01193272A
Application number: JP63306635A
Authority: JP
Inventors: Tsutomu Terachi; 寺地　務; Kazuo Sakane; 坂根　和夫; Jiro Goto; 後藤　二郎
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-10-12
Filing date: 1988-12-02
Publication date: 1989-08-03
Also published as: EP0027599B1; JPH0240679B2; DE3069364D1; JPH01193273A; EP0027599A3; JPS57112396A; EP0027599A2; CA1215969A; HU185014B; JPH01193271A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は一般式（式中、Ｘは水素またはカルバモイルを意味する）で示
されるセフェム化合物およびその塩類に関するものであ
る。

この発明の目的物質（Ｉ）は新規であり、下記方法によ
り製造できる。

またはその塩類れうる基を意味し、Ｘは前と同じ意味である）この明細
書中に述べられている本発明の範囲内に包含きれる各種
定義の好適な具体例について次に詳述する。

「低級」なる用語は、別設の指定がない限り炭素数１〜
６の意味である。

Ｒ３の好ましい例としては、アシルオキシ、ハロゲン、
アジドなどが挙げられる。

「アシルオキシ」なる用語のアシル部分としては、カル
バモイル、脂肪族アシル基、及び芳香環若しくは複素環
を含むアシル基が包含される。そして前記アシルの好適
例としては、低級アルカノイル（例えばホルミル、アセ
チル、プロピオニル、プチリノ呟　イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、オキサリル、サクシニル、ピバロ
イル等）；低級アルコキシカルボニル（例えばメトキシ
カルボニルカルボニルルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカ
ルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）；低級アルカ
ンスルホニル（例えばメシノ呟エタンスルホニル、プロ
パンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスル
ホニル等）；アレーンスルホニル（例えばベンゼンスル
ホニル、トシル等）；アロイル（例えばベンゾイル、ト
ルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル、イン
ダンカルボニル等）；アリール（低級）アルカノイル（
例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）；
アリール（低級）アルコキシカルボニル（例えばベンジ
ルオキシカルボニルェネチルオキシカルボニル等）等が
例示される。

上記のアシル部分は、ハロ゛ゲン（塩素、臭素、弗素、
沃素）、上記のような低級アルカノイルなどの適当な置
換基を少なくとも１個有していてもよい。

好適な「ハロゲン、とじては、塩素、臭素、弗素、沃素
が挙げられる。

目的化合物（Ｉ）の好適な塩としては、アルカリ金属塩
（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ
土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩など）
のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例、ト
リメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピッリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ．Ｎ’　−
ジベンジルエチレンジアミン塩など）、有機酸塩（例、
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸
塩など）、無機酸塩（例、塩酸塩、臭化水Ｓ酸塩、ヨウ
化水素酸塩、チオシアン酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）
、アミノ酸との塩（例、アルギニン塩、アスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩など）その他が挙げられる。

目的化合物（１）またはその塩類は化合物（Ｉ［）また
はその塩類に化合物（ＤＩ）またはその反応性誘導体を
作用させることにより製造できる。

化合物（ＩＩ）の好適な塩類としては、酸付加塩、例え
ば有機酸塩（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、ｆｉ石１［
、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）や
無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸
塩等）等が例示される。

化合物（ＩＩＩ）の好適な反応性誘導体としては、アル
カリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩、ほか）な
どの金属塩が含まれる。

この反応は、水、リン酸緩衝液、アセトン、クロロホル
ム、ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ジ
メチルホルムアミド、メタノール、エタノール、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、或い
は反応に悪影響を及ぼさない任意のその他の有機溶媒な
どの溶媒中で実施できる．強い極性を有する溶媒が好ま
しい．これらのうち、親水性溶媒は水との混合物の状態
でも使用できる．反応は中性付近のｐＨの媒質中で行な
うのが好ましい．化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩＩ）
が遊離形態で使用される場合には、反応を塩基、たとえ
ば水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素ア
ルカリ金属などの無機塩基またはトリアルキルアミンな
どの有機塩基の存在下に実施するのが好ましい０反応温
度に特に制限はないが、通常は反応は室温下、加温下ま
たは軽度の加熱下に行なわれる。

この発明の目的化合物（Ｉ）は、抗菌性物質として有用
な一般式（式中　ＲＬはアミノまたは保護されたアミン；Ｒ２は
水素、適当な置換基で置換されていてもよい低級アルキ
ル、低級アルケニノ呟低級アルキニル、シクロ（低級）
アルキル、シクロ（低級）アルケニルまたはオキソ基で
置換きれた酸素含有５員復素環基：Ｘは水素またはカル
バモイルをそれぞれ意味する）で示されるセフェム化合物またはその塩類を合成するた
めの中間体として有用である。

このセフェム化合物（Ａ）は下記の方法によって製造さ
れる。

またはその塩類（ＩＶ）またはその塩類（ｍＶ）　　　　　　　　　　（Ｖ）もしくはそのアミノ基　　もしくはそのカルにおける反
応性誘導体　　ボキシ基におけるまたはそれらの塩類　
　　反応性誘導体またはそれらの塩類（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸはそれぞれ前と同じ意味）これらの製造法は常法に従って行うことができる。

以下の製造例・実施例および参考例はこの発明を例示す
るために示すものである。

１産贋ユ５−アミノ−１，２，４−デアジアゾール−３−カルボ
ン酸メチルの製造１−エトキシカルボニルホルムアミジン臭酸塩（１６，
６ｇ　）の無水メタノール（８４１ｆｉ　）溶液に、ナ
トリウム（ｔ、９３ｇ）の無水メタノール（４２戚）ｌ
Ｂ液をＯｏＣで加えた。この混合物に、臭素Ｃ１２，８
ｇ）と、ナトリウム（１，９３ｇ）の無水メタノール（
４ｚａ＋ａ　）溶液を０℃で交互に加え、得られた懸濁
液にチオシアン酸カリウム（８，１ｇ）の無水メタノー
ル（１０Ｇ１１　）溶液を加えた０反応混合物を０°Ｃ
で１時間攪拌し、室温で更に６時間攪拌した。

反応混合物をセルローズ粉末で濾過し、濾液を蒸発乾燥
した。残渣を酢酸エチルと水の混液に溶解し、酢酸エチ
ル層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣に酢酸エチルを加えてこれを粉末化する
と表題化合物（９，０ｇ）が得られた。　ｔａｐ　２０
２〜２０５℃１、Ｒ，（スジ９−ル）　　：　　３４０
０．　３２５０．　３１００．　１７１０゜１６１０．
１５４０　ａｍ’ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ｄ６−ＤＭＳＯ）Ｓ　　：　　３．８５　（３Ｈ，ｓ）８．２５　（２Ｈ，ｓ）梨ｊ１乳主５−ホルムアミド−１，２，４−チアジアゾール−３−
カルボン酸メチルの製造千Ｂ（３３ｇ）と無水酢酸（２２ｇ）の混合物に５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−カルボン酸メ
チル（６，２ｇ）を加え、得られた混合物を２日間室温
で攪拌した０反応液を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテ
ルとｎ−ヘキサンの混合物を残渣に加えて粉末化すると
、表題化合物（７，２ｇ）が得られた。　ｍｐ　２１０
〜２１５℃１、Ｒ，（スジ１−ル）　　ｉ　　３１００
．　１７２０．　１６８０　　ａｍ−１Ｎ、　Ｍ、　Ｒ
，（ｄ６−ＤＭＳＯ）Ｓ　　：　３．９０　（３Ｈ，ｓ）８．８５　（ＩＨ，ｓ）製】１１互５−ホルムアミド−３−（２−メチルチオ−２−メチル
スルフィニルアセチル）−１，２，４−チアジアゾール
の製造５−ホルムアミド−１，２，４−チアジアゾール−３−
カルボン酸メチル（９，２ｇ）とメデルメチルチオメチ
ルスルホキシド（６，１ｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１ｏｏｍｕ　）に加えた混合物を水浴中で冷却
しておき、これに５０％水素化ナトリウム（７，１ｇ）
を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、４０℃にして
更に１時間攪拌した。室温まで冷却した反応混合物に塩
化メチレン（３００１ｄ　’）を加え、析出した沈殿を
濾取して塩化メチレンで洗浄した。そして塩酸（１４，
７ｆｆｌＱ　）、氷水（２００＋ｎＱ　）及び塩化メチ
レン（２００ｍ１ｌ　）の混合物を攪拌しつつこれに前
記の沈殿を加えた不溶物を濾去し、濾液から塩化メチレ
ン層を分離した。この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。

残渣にジエチルエーテルを加えて粉末化すると、表題の
化合物（４，５ｇ）が得られた０ｍｐ　：　１３０〜１
３２℃ １、Ｒ，（スジ警−ル）　　：　　３１００．　１６８
０．　１６７０　　ｃｍ−”Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ｄ６−
ＤＭＳＯ）８．８６　（ＩＨ，ｓ）製造例４５−ホルムアミド−３−（２−メチルチオ−２−メチル
スルフィニルアセチル）−１，２，４−チアジアゾール
（１０ｇ）と過沃素酸ナトリウム（２，０ｇ）の氷酢酸
（５′０１１１１　）中部合物を７０℃で５０分攪拌し
た。溶媒を留去し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄した。残
渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ａｏｍａ　）を
加え、室温で１時間攪拌した。

反応混合物に〇−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３
，５ｇ）を加え、１０％塩−酸でｐＨ３〜４に調整した
後、室温で１時間攪拌した。不溶物を濾去した後、濾液
を酢酸エチルで洗浄し、１０％塩酸で再びｐＨ１にして
から酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し蒸発乾固した。残渣にジエチルエーテルとジイ
ソプロピルエーテルの混合物を加えて粉末化すると、２
−エトキシイミノ−２−（５−ホルムアミド−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性体）（
４，５ｇ）が得られた。　ｍｐ　１６５〜１６８°Ｃ（
分解）。

１、Ｒ，（スジｊ−ル）　　ｊ　　３４５０．　３１７
０．　３０５０．　１７３０．　１６９０゜１５９５、
１５６５　ｃｍ−１Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ｄ６−ＤＭＳＯ）Ｓ　　：　１．３０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞４．３
０　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）８．８７　（ＩＨ，ｓ）１盗贋１２−エトキシイミノ−２−（５−ホルムアミド−１，２
，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性体）
（４，４ｇ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（５４１
ｄ　）の混合物を５０−５５°Ｃで２時間攪拌した。混
合物を水浴中で冷却し、塩酸（５，４戚）で酸性にした
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発乾固した。残渣にジエチルエーテルを加
えて粉末化すると、２−エトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（
シン異性体）　（２，９２ｇ　）が得られた０ｍｐ　１
６８〜１７０℃（分解）。

１、Ｒ，（スジ１−ル）　　：　　３４５０．　３３７
０．　３２５０．　３１５０．　１６６５゜１６１０、
１５３０　ａｍ−’ Ｎ、、　Ｍ、　Ｒ，（ｄ６−ＤＭＳＯ）Ｓ　　：　１’
、２２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　４．１７　（２
Ｍ、ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ＞、　８．１７　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）
Ｘ厘ノ水（４０！＋１１　）中のヨウ化ナトリウム（８０ｇ）
とピリジン（１１，３６ｇ　）との混合物に、攪拌下５
０℃で７−［Ｄ−５−カルボキシ−５−（３−フェニル
ウレイド）バレルアミド］セファロスポラン酸ナトリウ
ム（４０ｇ）を加え、攪拌を６０℃で４．５時間続けた
。温かい反応混合物を水（８０１１ｉ　”）で希釈し、
６Ｎ塩酸でｐＨ３，５に調整し、非イオン性吸着樹脂で
あるダイアイオンＨＰ−２０（商標、三菱化成工”Ｊ製
）　（６００１１１１１）でカラムクロマトグラフ処理
した。カラムを水１．４ｆｆｉ）で洗浄した後、３５％
イソプロピルアルコール水溶液で溶離を行なった。この
アルコールは使用前に４５℃に加温しておいた。得られ
た溶出液（１２）にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
００１１１１１）を加え、この混合物を減圧濃縮により
１２０鶴にした。残渣に攪拌下にイソプロピルアルコー
ル（１りを加え、攪拌を１時間続けた。析出した沈殿を
濾取し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥して、
７−［Ｄ−５−力ルボキシ−５−（３−フェニルウレイ
ド）バレルアミド］−３−（１−ピリジニオメチル）−
３−セフェム−４−カルボキシレート（２２，０ｇ）、
融点１８０〜１８５°Ｃ（分解）を得た。

ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　３３００．　１７８０．
　１７２０．　１６８０．　１６１０゜１５４０、１５
００　ａｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０．８　）　：　１．４
−１．８　（４Ｈ，ｍ）、　２．０−２．３　（２Ｈ，
ｍ）、　３．１４．３．５４　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１
７Ｈｚ）。

４．０−４．２．（ＩＨ，ｍ）、　５．０４　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

５．２４．　５．６２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４１（
ｚ）、　　５．６０　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　　６．７−７．５　（５Ｈ，ｍ）
、　　８．０−８．２　（２Ｍ。

ｍ）、　８．４５−８．７０　（ＩＨ，ｎ＋）、　９．
２８−９．４２　（２Ｈ，ｍ）参ノＬ例（１）塩化メチレン（３０１１２）中の７−［Ｄ−５−
力ルボキシ−５−（３−フェニルウレイド）バレルアミ
トコ−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−
４−カルボキシレート（２，７７ｇ）とＮ。

Ｎ−ジメチルアニリン（４，２ｇ）との混合物に、室温
で攪拌下にトリメチルシリルクロリド（３，３ｇ）を滴
下し、攪拌を３０分間続けた。この混合物を一３０℃に
冷却し、五塩化リン（２，１ｇ）をこれに攪拌下に加え
、攪拌を−３０〜−２５℃で１時間続けた１反応混合物
を一２０℃の１．３−ブタンジオール（４，５ｇ）の塩
化メチレン（３０１１）溶液に攪拌下に加え、攪拌を室
温で１．５時間続けた。析出した沈殿を濾取し、塩化メ
チレンで洗浄し、乾燥して、１−［（７−アミノ−４−
カルボキシ−３＝セフェム−３−イル）メチル］ピリジ
ニウムクロリド塩酸塩２水和物の粗生成物（２，１ｇ）
を得た。この粗生成物にＩＮ塩酸（８ＩＩＩＱ）を加え
、混合物を室温で３０分間攪拌した。不溶分を濾去し、
濾液を水浴で冷却した後、イソプロピルアルフール（２
０１１１１）を攪拌しながら加えた。この混合物にイソ
プロピルアルコール（２５１１１１）を加え、析出した
沈殿を濾取し、イソプロピルアルコールとアセトンで洗
浄し、乾燥して、純粋な生成物（１，１５ｇ）、融点１
４０〜１４５℃（分解）を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０．　Ｓ　）　？　３．５３．３．８０　
（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ：１８Ｈｚ＞。

５．３０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　５．４５　（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

５．５３．５．８３　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ：１４Ｈｚ）
、　８．００−８．３３（２Ｈ，ｍ）、　８．５０−８
．３３　（ＩＨ，ｍ）、　８．９０−９．１３五塩化リ
ン（２，６４ｇ）の塩化メチレン（２５ＩＩＩＱ　）冷
溶液に一２０℃で２−エトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シ
ン異性体）（２，ａｓｇ）を加え、この混合物を−２０
〜−１４°Ｃで３５分間攪拌した。混合物に一１０℃以
下で攪拌しながら冷ジイソプロピルエーテル（７５ＩＩ
ＩＩＩ）を加え、攪拌を続けながら混合物を室温に昇温
きせた。析出した沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄した後、デシケータに数分量大れた。一方、塩
化メチレン（５０＋１１１１　’）中の１−［（７−ア
ミノ−４−カルボキシ−３−セフェム−３−イル）メチ
ル］ピリジニウムクロリド塩酸塩２水和物（３，２７ｇ
）とトリメチルシリルアセトアミド（１６ｇ）との混合
物を３５℃に加温して溶液状にした後、−２０℃に冷却
した。この冷溶液に上で調整した沈殿を加え、この混合
物を−１８〜−１２℃で２５分間、さらに−１２〜−３
℃で２０分間攪拌した。

反応混合物に重炭酸ナトリウム（４ｇ）の水（３０ｍＱ
　）溶液を加え、水層を分取し、６Ｎ塩酸でｐ）１１に
調整し、酢酸エチルで洗浄後、炭酸水素ナトリウム水溶
液でｐＨ４に再１ｌｌｌＬ、た。この水溶液をアルミナ
（１６ｇ）を充填したカラムに通した後、非イオン性吸
着樹脂ダイアイオンＨＰ−２０（商標、三菱化成工業部
）　（１００ＩＩＩＱ　）でカラムクロマトグラフ処理
した。カラムを水洗した後、２０％メタノール水溶液で
溶離を行なった。目的化合物を含有する溶出液を集め、
減圧蒸留によりメタノールを除去し、凍結乾燥して、７
−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−
（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）の白色粉末（２，３９ｇ）、
融点１５５〜１６５℃（分解）を得た。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３４００−３１５０．　
１７７０．　１６６０．　１６１０゜１５３０　ｃｍ−
１Ｎｌ’［Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．８　）　：　１．２１　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．９−３．７　（２Ｈ
，ｍ）、　４．１２　（２Ｈ，ｑ、ＪニアＨｚ）、　５
．０５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．１９．５．６
８　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素またはカルバモイルを意味する）で示
されるセフェム化合物およびその塩類。