HU186999B - Process for the preparation of cephem-caraoxylic acid containing heterocyclic group in 3-position - Google Patents

Process for the preparation of cephem-caraoxylic acid containing heterocyclic group in 3-position Download PDF

Info

Publication number
HU186999B
HU186999B HU823839A HU383982A HU186999B HU 186999 B HU186999 B HU 186999B HU 823839 A HU823839 A HU 823839A HU 383982 A HU383982 A HU 383982A HU 186999 B HU186999 B HU 186999B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ppm
formula
amino
preparation
acid
Prior art date
Application number
HU823839A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Labeeuw
Ali Salhi
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU186999B publication Critical patent/HU186999B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Noodles (AREA)
  • Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Tunnel Furnaces (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (II) általános képletű cefem—karbonsav-származékok előállítására. A képletben
R, és R2 jelentése egyaránt metilcsoport, vagy
Ri és R2 együttes jelentése 1,3-propiléncsoport;
Ra jelentése a), b) vagy c) képletű heterociklusos csoport , amelyben
R4 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport,
R5 jeientése amino- vagy nierkaptocsoport;
A találmány szerinti cefalosporinok egy 3-helyzetű Hét—S—ClU-szubsztituenssel rendelkeznek; a képletben Hét jelentése egy 5-tagú heterogyűrű, amely legalább két nitrogénatomot és adott esetben egy kénatomot tartalmaz; vagy egy 6-tagú heterogyűrű, amely egy nitrogénatomot tartalmaz.
A 866 038 számú belga szabadalmi leírás (I) általános képletű cefalosporin-szulfoxid-származékokat ismertet, a képletben
X jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport;
Hét jelentése 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, így célszerűen adott esetben szubsztituált 1,2,3-triazolil-, 1,3,4-triazolil-, tetrazolil- vagy 2-piridilcsoport.
Ismeretes, hogy az (I) általános képletű cefalosporinok a Gram-pozitív és a Gram-negatív baktériumokkal szemben erőteljes antibakteriális hatást mutatnak, továbbá hatásosak a penicillinázt termelő sztafilokokkuszokkal szemben.
A találmány szerinti eljárással előállított cefalosporinok ezzel szemben egészen más antibakteriális hatási ktrummal rendelkeznek, mint az említett, a techniállásához tartozó vegyületek. A találmány szerinti yíiletek igen hatásosak az enterobacilusokkal szem, beleértve a β-laktamáztermelő bacilusokat is,
.. úriakkor a sztafilokokku szókkal szembeni hatásuk igen csekély.
A (II) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállításának egyes lépéseit az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az első reakciólépésben a (III) képletű
7-amíno-3-bróm-metiI-cef-3-em-S-oxid-4-karbonsavterc-butil-észtert egy (IV) általános képletű savval acilezziik. Az acilezés előtt célszerű a (IV) képletű sav aminocsoportját egy később könnyen eltávolítható védőcsoporttal védeni. Ilyen csoportok lehetnek a szerves szintéziseknél általában használt amino-védőcsoportok; különösképpen alkalmas a tritilcsoport.
Az acilezési reakció kivitelezéséhez szükség van a (IV) képletű vegyülct karboxilesoportjának aktiválására. Ezt célszerűen — például egy karbodiimiddel, így diciklohexil-karbodiimiddel történő — anhidridképzés útján biztosíthatjuk.
Az aktiválási reakciót alkalmas szerves oldószerben, így például tetrahidro-furánban végezzük 0° és 50 °G közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten. Az aktiválási reakció katalizálásának egy lehetséges módja valamely hidroxilszármazck, így például 1-hidroxi-benztriazol hozzáadása a reakcióelegyhez.
Azacilező reagens így készült oldatát, amelybőla képződött diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítottuk, a (III) képletű vegyületek — például dimetilformamiddal készített — oldatához adjuk. A reagensek elegyítését fordított sorrendben is végezhetjük.
A (III) és a (IV) képletű vegyület reakciójával előállított (V) képletű vegyület valamely R.—SH általános képletű, R3 helyében célszerűen heterociklusos csoportot tartalmazó tiolvegyülettel reagáltatva a (VII) általános képletű vegyiilethez jutunk. A reakciót úgy végezzük, hogy a két reagenst valamely alkalmas oldószerben, így dimetil-formamidban vagy N,X-dimetil-acetamídban, közvetlenül reagáltatjuk egymással. A reakciót 0° és 50 °C között, célszerűen szobahőmérsékleten játszatjuk le valamilyen bázis, így például trietil-amin vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében
A (VII) képletű reakcióterméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet vízzel felhígítjuk. A kivált anyagot ezután a szokásos módon — elsősorban szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatografálással — tisztítjuk.
A fenti reakcióban szereplő tiolvegyületet nátriumsójával is helyettesíthetjük. Ez esetben ugyanazokat az oldószereket használjuk, de a bázist elhagyjuk.
Végül a (II) képletű végtermékhez jutva, utoljára egyidejűleg eltávolítjuk az amino- és a karboxilcsoportok védőcsoportjait. Ezt önmagában ismert módon végezhetjük, például úgy, hogy savas közegben, valamely ásványi vagy szerves savval hidrolízist hajtunk végre. Alkalmas savakra példaként megemlítjük a sósav/hangya sav elegv’et és a trifluor-ecetsavat.
Ami a találmány szerinti eljárás kiinduló anyagait illeti, mind a (III) mind a (IV) képletű vegyületek, úgyszintén azok a származékaik, amelyeknek aminocsoportját védőcsoport köti le, ismertek.
A találmány szerinti vegyületek szín- és antí-izomérjeit a reagensek alkalmas megválasztásával kaphatjuk meg.
A találmány szerinti megoldást az alább következő példák szemléltetik.
A ta lálmány szerinti vegyületek — amint ez a vegyiiletcsa’ádban általános jelenség — nem rendelkeznek határozott olvadásponttal, hanem csupán bomlási hőmérsékletük van, ami nem alkalmas a jellemzésükre.
Ezért a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a 60 MHz frekvencián felvett magmágneses rezonancia spektrumuk segítségével jellemezzük.
Az alkalmazott belső standard: hexametil-diszil oxán.
A következő rövidítéseket használjuk:
— 3 : szingulett állapot —I) : dublett állapot — T : triplett állapot — Q : kvadruplett állapot — T) of I) : dublettek dublettje — 3. e. : megnagyobbodott szingulett — M : multiplett állapot — AB : AB-rendszer — I : kapcsolási állandó
Ezen túlmenően elemanaliziseket végeztünk mikroméret.ben valamennyi előállított vegyiiletre nézve, és az eredményeket a vonatkozó tapasztalati képletekkel összhangban levőnek találtuk.
1. példa
7-[-2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(-2-karboxi-2-propiloxi minő) -acetamido ]-3- (1H-1,2,4 -t ria zol- 3-il-tio-24 metil)-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid, szin-izomer (CM 40 765 kódszámú vegyület) előállítása (II): 11, = R, = CH3; A =‘H; Ra = 3—(1H—1,2,4tria zolil)
a) lépés: 7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-[2-tere- butoxi-karbonil-2-propil-oximino)-a cetamido ]-3-bróm-metil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észter-S-oxid, szín-izomer (köztitermék) előállítása (V): R, = R„ = CHa g 7-amino-3-bróm-metil-cef-3-em-4-karbonsav-Soxid-terc-butil-észter-bidroklorid 90 ml diklór-metánnal készült oldatához 1,72 ml trietil-amint, 7,57 g 2-(2-t rit iI-amino-4-tia zolil)-2-(2-tere-b utoxí-ka rbonil-2propil-oximino)-ecetsavat, 2,84 g diciklohexil-karbodiiniidet és 0,1 g 1-hidroxi-benztriazolt adunk.
Az elegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződött diciklohexil-karbamidot leszűrjük.
Az oldószer elpárologtatása után kapott maradékot 250 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Hexán 'etil-acetát 50/50 tf arányú elegyével végezve az eluciót 4,3 g cím szerinti vegyületet (Íja) kapunk.
MM Π-spcktnim (l)MSO-dr>-os oldat): IH 8,70 ppmnél (XH-Trit, S) - IH 8,07 ppm-nél (XZ7—CO, D, J = 9 Hz) — 15H 7,25 pp.m-nél (H trit, Sl — IH 6,72 ppm-nél (H tiazoi, S) — IH 5,SS ppm-nél (H„ T) of D, Jj = 9 Hz, J2 = 4Hz (— IH 4,96 ppm-nél (H(l, D, J = 4 Hz) — 2H 4,50 ppm-nél (C77.Br, AB, JAB= 12 Hz) — 2H 3,77 ppm-nél CH3
I (CH.. in 2, S.e.) — 9H 1,45 ppm-nél (—C—CH3, S) —
I ch3 ch3 ch3
I I
CH 1,37 ppm-nél (—C—, S) — 9H 1,27 ppm-nél (—C—
I I ch3, ch3
CH3, S).
b) lépés: 7-(2-)2-Tritil-amino-4-tiazolil(-2-)2-terc-butoxi-karbonil-2-propil-oximino)-a cetamido ]-3 (1H-, l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-tercbutil-észter-S-oxid, szín-izomer előállítása (λτΙΙ): R, = R „ — CH3; R3 — 3-(lH-l,2,4-triazolil) A fenti eljárással előállított brómszármazékból 2,8 g-ot 20 ml Χ,Χ-dimetil-acetamidban feloldunk. Ehhez az oldathoz 0,308 g3-merkapto-lH-l,2,4-triazolt adunk majd 0,4 ml trietil-aminnal elegyítjük. 3 órás szobahőmérsékleten végrehajtott keverés után az oldószert vákuum segítségével elpárologtatjuk; a maradékot SÓ ml diklór-metánban oldjuk fel. Az oldatot 120 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva; 2,3 g címszerinti vegyületet (lb) kapunk.
ej lépés: A CM 40 765 kódszámú vegyület előállítása 1,06 g J/b pi'lá'i szerint előállított terméket 10 ml tritluor-eeetsavban feloldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldatot vákuumban
5—6 ml térfogatra besűrítjük, majd 200 ml vízmentes éter hozzáadásával csapadékot választunk le. A csapadékot leszívatjuk éterrel öblítjük és megszárítjuk. Ezt a műveletet mégegyszer megismételjük. Ily módon 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MMJi-spekírum: 5H 9 és 10,5 ppm között (X77 triazol, XIí., 2 COOIí, S.e.) — 2 H 8,40 ppm-nél (X77CO, H triazol, M) — IH 6,8 ppm-nél (H tiazoi, S) — IH 5,97 ppm-nél (H;, M) — IH 4,92 ppm-nél (H„, 15, J = 4 Hz) — IH 4,5 ppm-nél (C77.S-, AB rendszer A-ja, Jab=13 Hz) — IH 4,30 ppm-nél (C77.S, AB rendszer B-je, J^B—13 Hz) — 2H 3,80 ppm-nél /C77a, (C77.S—0, S.e.) — 6H 1,45 ppm-nél (-C S).
\C773
2. példa
7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-karboxi-2-propil-oximino)-a cetamido ]-3-(2-amino-l,3,4-tia diazol-5-il-tiometil)-cef-3-ein-4-karbonsav-S-oxid, szín-izomer (CM 40 803) előállítása (II): Rj=R.= CH3; A=H; R3= 3-(5-amino-l,3,4tiadiazol-ő-il)
«) lépés: 7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-(2-tere-butoxikarbonil-oximino)-a cetamido ]-3-(2-amino-l,3,4-tiadiazol-ő-il-tiometil)-cef-3-em-S-oxid-4-karbonsavterc-butil-észter, szín-izomer előállítása (ΛΊΙ): Rj = R2=CH3; R3 = 5-(2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il) g az Íja példa szerint előállított brómszármazék
0,18 g 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol és 0,12 g kálium-hidrogén-karbonát keveréket 10 ml dimetilformamidban 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuum segítségével elpárologtatjuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot előbb vízzel, azután telített nátriumklorid-oldattal kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldatot 5 ml térfogatra pároljuk be. Az így kapott betöményített oldatot 25 g szilikagélt tartalmazó kromatográfiás oszlopra visszük. Etil-acetát/hexán 90/10 tf arányú elegyével eluálva az oszlopot 1 g cím szerinti terméket kapunk.
b) lépiés: A CM 40 803 kódszámú vegyület előállítása A 2ja példában leírt eljárással kapott termékből
0,55 g-ot 6 ml trifluor-ecetsavban feloldunk és az oldatot 20 °C-on 45 percig keverjük. Ezután az oldatot mintegy 3 ml térfogatra sűrítjük be vákuum alkalmazásával, majd éter hozzáadásával a cím szerinti vegyiiletet kicsapjuk az oldatból. A csapadékot leszívatjuk, foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. 0,39 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MMIi-spektrum: IH 8,5 ppm-nél (X77CO, 1), J=
Hz) — OH 0,5 és 8,5 ppm között (2 X77., 2 COO77, M) — IH 6,90 ppm-nél (H tiazoi, S) — IH 5,97 ppm-nél (HT, Μ) - IH 4,96 ppm-nél (Hr>, 15, J = 4 Hz) — IH 4,45 ppm-nél (C77.S, AB-rendszer A-ja, JAB=13 Hz) — 111 3,00 ppm-nél (C77..S, az AB-rendszer B-je, J.lP=13 Hz) — 2H 3,85 ppin-nél (C77..S-O, S.e.) — /CH,
6H 1,45 ppm-nél (C ,S).
\C77S
3—-5. példa
A'í Íja példa címében szereplő brómszármazékból kiindulva, a 2ja példa eljárását követve, az alkalmazott reagens tiolvegyiiletet változtatva és a védőcsoportok eltávolítását a 2jb példa szerint végezve az 7. táblázatban feltüntetett különböző, (11) általános képletű vegyületeket nyerjük.
1. táblázat
Az előállított (II) általános képletű vegyületek fizikai jellemzői
Példa- A vegyidet R MMR-spektrum szám kodszama
40.804 X—X 1 H8,40ppm-nél (XHCO, _JI IL Orr D> J=6 Hz — 8»5 és \Z 10 ppm között (KH-,
S 2 COOH] — 1H 6,83 ppm-nél (H tiazol, S) — 1H 5,96 ppm-nél (H-, D of D, .J, = 9 Hz, J„= 4 Hz.) — 1H 4,93 ppmnél (Hr>, D, J=4 Hz) — 1H 4,60 ppm-nél (C77..S, AB A-ja, JAB= 13 Hz) — 1H 4,05 ppm-nél (C7/,S, AB B-je, Jab = 13 Hz) — 2H 3,81 ppm-nél (C77.S0, S. e.) — 6H 1,42 ppm/CJ13 nél (-C ,S).
\Ctf3
40,805 X—XH 7H 8 és 10 ppm között
II I (XH triazol, 2 XH:, Λ - 2 COOH, S. e.) — 1H N 8,45 ppm-nél (XHCO, D, .1=9 Hz) — 1H 6,85 ppm-nél (H tiazol, S) — 1H 5,97 ppm-nél (H7, D of H, Jl=9 Hz, J2= 4 Hz) — 1H 4,95 ppmnél (Hr., D, J=4 Hz) — 1H 4,30 ppm-nél (CH.S, AB A-ja, JiB=13 Hz) — 1H 3,90 ppm-nél (CH..S, AB B-je, JAB=13 Hz) — 2H 3,85 ppm-nél íC7/,S = O, S. e.) — 6H 1,45 ppmnél /CH3 (—C , S).
\ch3
40,953 5H 9,0 ppm-nél (2 COOH,
XH:, OH, Μ) — 1H 8,43
HO—ppm-nél (XHCO, D, J=
I II 9 Hz) — IH 7,87 ppmnél (H„ piridin, Μ) — 3H 6,95 ppm-nél (H., és Hs piridin, H tiazol, M) — IH 5,95 ppm-nél (H;, I) of D, J,= 9 Hz, J2= 5 Hz) — IH 4,95 ppmnél (Hc. D, J=5 Hz) — IH 4,60 ppm-nél (CH..S, ABA-ja, JAIl= 13 Hz) — 3H 3,80 ppm-nél (CH.Sszám kódszáma és CH.S, AB B-je, M) — 6H 1,45 ppm-nél /CH3 (-C , S).
\ch3
6. példa
7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(l-karboxi-ciklobutil-oxiinino)-acetamido ]-3-(3-hidroxi-2-piridil-tiometil)eef-3-em-4-karbonsav-S-oxid, szín-izomer (CM 41 646) előállítása :1, + 11. = -(011.),: R3=3-hidroxi-2-piridil; A = H a) lépés: 7-[2-(2-Triti'-amino-4-tiazoIil)-2-(l-terc-but<)xi-karboml-l-ciklobutil-oximino)-acetamido]-3bróm-metil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észterS-oxid, szín-izomer előállítása (V)R1 + R2=-(CH=)34,4 g 7-amino-3-bróm-metd-cef-3-em-S-oxid-4-karbonsav-terc-butil-észter-hidroklorid 70 ml vízmentes di klór-metánnal készített oldatához nitrogénatmoszférában 0,5 ml trietil-amint, 5,1 g 2-(2-tritil-amino-4tiazolil)-2-(I-terc-butoxi-karbonil-l-ciklobutil-oximino)-ecetsavat (szín-izomert), 2,4 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,1 g 1-liidroxi-benztriazolt adunk. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük majd a képződött diciklohexil-karbamidot leszűrjük és az ol-. dntot vákuumban 20 ml térfogatra besűrítjük.
Az így kapott oldatot 150 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként hexán/etilacetát 40/60 térfogatarányú elegyét használva 4,8 g címszerinti vegyidethez jutunk az oldószer elpárologt itása után.
MMR-spektntm: IH 7,90 ppm-nél (XHCO, D, J= t- Hz) — 15H 7,26 ppm-nél (aromás H, S) — IH 6,97 ppm-nél (XH-tritil, S. e.) — IH 6,65 ppm-nél (H tiazol, 8) — IH 6,18 ppm-nél (H„ D D-je, J,= 9 Hz, J»= 4,5 Hz) — 2H 3,4 ppm-nél (CH:S-*O, S. e.) — 6H 1,5 és 2,6 ppm-között (ciklobutil, M) — 9H 1,46 ppm-nél
CH„ í —CHa | \ | , S) 9H 1,36 ppm-nél (□ COOH — CH3, S).
COOH |
I CH3
CHa
h) légies: 7[2-(2-Tritil-amÍno-4-tiazolil)-2-(l-terc-butoxikarbonil-l-ciklobutil-oximino)-acetamido]-3-(3-hidroxi-2-piridinil-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-tercbutil-észter-S-oxid, szín-izomer előállítása 0,164 g 3-hidroxi-2-merkapto-piridint 6 ml dimetilformamidban feloldunk, és az oldathoz 0,128 g káliumhidrogén-karbonátot majd 1 g fenti eljárással nyert brómszármazékot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, azután 50 ml jeges vízre öntjük. A kivált csapadékot leszivatjuk és vízzel mossuk. A szűrőn maradt szilárd anyagot újra oldjuk diklór-metánban, az oldatot magnézium-szulfáttal víztelenítjük majd 5 ml térfogatra bepároljuk. Az így kapottoldatot 20 g szilikagéllcl töltött oszloponkromatog-48 rafáljuk. Hexán/etil-acetát 40/60 tf arányú elegyével eluálva az oszlopot 0,S5 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) lépőn: A CM 41 646 kódszámú vegyidet előállítása A b) lépésben kapott termékből 0,8 g-ot 8 ml trilhior-ecetsavban oldunk fel és az oldatot 45 percig szoba hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vákuum segítségével szárazra bepároljuk és a Lepárlási maradékot éterrel vesszük fel. A kiváló szilárd anyagról a folyadékot leszívatjuk és vákuumban foszfor-pentoxid jelenlétében megszárítjuk. 0,5 gkívánt terméket kapunk. 3131Il-színkép: IH 10,40 ppm-nél {Üli, S. e.) —IH 8,70 ppm-nél (NT/C'O, D, J=8 Hz) — IH 7,S0 ppm-nél (H„, piridin, D, -J = 5 Hz) — 2H 7,10 ppm-nél (KH., S. e.) — 2 II 6,95 ppm-nél (H4, és H5, pridin, M) — IH 6,80 ppm-nél (H tiazol, S) — IH 5,90 ppmnél (H?, D D-je, J, = 8 Hz, J.= 5 Hz) — IH 4,95 ppmnél (Η,-. 1), J=5 Hz) — IH 4,65 ppm-nél (CJ/..S, D, J = 14 Hzl — 3H 3,80 ppm-nél (CZZÜS * O és CU.,8, M) — IH 2,40 ppm-nél z — (C//..C—COOH, Μ) — 2H 1,90 ppm-nél ( , M).
Az előállított (II) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságait — különösképpen bakteriosztatikus hatásukat — vizsgálat tárgyává tettük. '
Az in vitro bakteriosztatikus hatást szilárd közegben, a hígításos módszerrel mértük. Az eredményeket ábrázolva meghatároztuk a gátló, minimális hatóanyagkoncentrációk értékeit (MIC; mikrogramm/mililiter) a különböző Enterobacteria és Pseudomonas törzsekre vonatkoztatva.
összehasonlítás kedvéért közöljük azokat az eredményeket is, amelyeket a találmány szerinti vegyületekhez hasonló, a technika állásához tartozó (lásd a 806 038 számú belga szabadalmi leírást) két vegyülettel kaptunk. Ezek a következők voltak:
A-vcgyület
7- [2-(2-amino-4-tiazolil-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(2-piridil-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsavS-oxid, szín-izomer;
B-vegyüld
7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetaniido]3-(l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-eef-3-em-4-karbonsavS-oxid, szín-izomer.
Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. Az eredmények tanúsága szerint a találmány szerinti vegyületek érdekes hatással vannak azokra a mikrobatörzskre, amelyek rendszerint alig érzékenyek a cefalosporinok családjába tartozó antibiotikumokra, nevezetesen az Enterobacteria és a Pseudomonas törzsbeli mikrobákra. A refereneiavcgyiiletként használt A- és B-vcgyüldhcz képest a (II) képletű vegyületek meglepő aktivitással rendelkeznek a Psetidonionas-okkal szemben, jó hatásúak az Enterobacter-okkal szemben, ugyanakkor aktivitásuk legalábbis egyenlő a referenciavegyidetekével a Proteus, Serratia és Eschcrichia coli törzsekkel szemben.
Ezen túlmenőleg a találmány szerinti vegyületek az állatkísérletek során semmiféle toxicitást nem mutattak.
A találmány szerinti vegyületek ennélfogva antibiotikumokként felhasználhatók humán- vagy állatgyógyászati célokra. A vegyületek különféle bakteriális fertőzések esetén alkalmazhatók.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a (II) képletű vegyületeket sav formában vagy — ha oldhatóságuk nem kielégítő — só formájában is tartalmazhatják.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd vagy folyékony halmazállapotnak, így például tabletták, kapszulák, granulátumok, kenőcsök, krémek, gélek vagy injekciós készítmények. A dozírozás a fertőzés típusától, súlyosságától és az alkalmazás módjától függően jelentősen különbözhet. A napi dózis felnőtteknek többnyire 0,250 g és 4 g között van — ha a gyógyszerbevitel injekció formájában történik.
Példa kedvéért közöljük egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény (injekcióampulla) összetételét:
CM 40 953 1 g
Aqua dest. ad inj. 5 ml
Nátrium-karbonát qspH=C,5.
2. táblázat
Különböző találmány szerinti vegyületek bakteriosztatikus hatása az egyes mikrobafajtákkal szemben (gátlást kiváltó minimális koncentrációk;
A vizsgált vegyidet w jele j= Törzs § o X ό 40804 lí? X 3 lí? O 3 5 <
Pseudomo- nas RL 112 4 4 8 4 8 16 256 512
Pseudomonas 8203 8 4 8 4 16 16 256 256
Pseudomonas 526 8 4 8 4 16 16 >256 512
Pseudomonas A 22 IP 8 8 8 8 16 32 >256 512
Pseudomonas 103 IFE 8 4 8 8 16 16 >256 256
Proteus 1510 0,125 <0,125 cö.125 <0,125 <0,125 — 0.25 0,25
Serratia RL 72 4 1 4 4 8 8 32 8
Enterobacter P 99 8 2 4 2 8 — 16 32
Szabadalmi igénypontok

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    I. Eljárás (II) általános képletű cefem-karbonsavszármazékok előállítására, ahol a képletben
    R, és R„ jelentése egyaránt metilcsoport, vagy
    II, és R, együttes jelentése 1,3-propiléncsoport;
    Ra jelentése a), b) vagy c) képletű heterociklusos csoport, amelyben
    -510
    R., jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport,
    Rs jelentése amino- vagy merkaptocsoport;
    A jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy a (III) képletű 7-amino-3-bróm-metil-eef-3-eni-S-oxid--t-knrbonsav-terc-butiIésztert egy (IV) általános képletű savval vagy e vegyület reakcióképes származékával, célszerűen anhidridjével — a képletben R, és R, jelentése a tárgyi kör szerinti és Tr jelentése védöcsoport, célszerűen tritilcsoport — oldószeres közegben — célszerűen dimetilformamidban — acilezzük, majd a kapott terméket valamely R3SH képletű tiollal egy oldószerben — célszerűen dimetil-formamidban — 0° és 50 'Cl közötti hőmérsékleten, előnyösen valamilyen lúgos kémhatást biztosító vegyület jelenlétében reagáltatjuk, majd ezt követően az amino- és a karboxilcsoportokon levő védőcsoportokat ismert módszerrel, célszerűen hidrolízissel eltávolítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás egy (II) általános képletéi cefem-karbonsav előállítására, amelynek képletében
    R, és R„ jelentése egyaránt metilcsoport,
    A jelentése hidrogénatom és
    5 R„ jelentése az 1. igénypontban megadott heterociklusos csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási savként olyan (IV) általános képletű savat, amelynek képletében R, és R, jelentése a tárgyi körben megadott és Tr jclen10 téso az 1. igénypontban megadott és tiolként olvan RjSlí általános képletű tiolt, melynek képletében Ra jelentése a tárgyi körben megadott, alkalmazunk.
  3. 3. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 15 valamely az 1. igénypont szerint előállított cefemkarbonsav-származékot- gyógyászatilag megfelelő segéd- és/vagy hordozóanyagokkal keverünk össze és önmagában ismert eljárással gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU823839A 1981-12-01 1982-11-30 Process for the preparation of cephem-caraoxylic acid containing heterocyclic group in 3-position HU186999B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8122506A FR2517309A1 (fr) 1981-12-01 1981-12-01 Nouveaux derives de cephalosporines substitues en position 3 par un groupe heterocycle thiomethyl; procede de preparation desdits composes et compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186999B true HU186999B (en) 1985-10-28

Family

ID=9264556

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823839A HU186998B (en) 1981-12-01 1982-11-30 Multiple-stage continuous annealing furnace
HU823839A HU186999B (en) 1981-12-01 1982-11-30 Process for the preparation of cephem-caraoxylic acid containing heterocyclic group in 3-position

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823839A HU186998B (en) 1981-12-01 1982-11-30 Multiple-stage continuous annealing furnace

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4609654A (hu)
EP (1) EP0080944B1 (hu)
JP (1) JPS58103392A (hu)
KR (1) KR880001775B1 (hu)
AT (1) ATE15199T1 (hu)
AU (1) AU564235B2 (hu)
CA (1) CA1189854A (hu)
CS (1) CS232743B2 (hu)
DD (1) DD204257A5 (hu)
DE (1) DE3265901D1 (hu)
DK (1) DK532282A (hu)
EG (1) EG15644A (hu)
ES (1) ES8308331A1 (hu)
FI (1) FI73221C (hu)
FR (1) FR2517309A1 (hu)
GR (1) GR76739B (hu)
HU (2) HU186998B (hu)
IE (1) IE54173B1 (hu)
IL (1) IL67285A (hu)
MA (1) MA19659A1 (hu)
NO (1) NO159857C (hu)
NZ (1) NZ202658A (hu)
OA (1) OA07262A (hu)
PH (1) PH18949A (hu)
PL (1) PL132054B1 (hu)
PT (1) PT75905B (hu)
SG (1) SG12188G (hu)
SU (1) SU1114338A3 (hu)
YU (1) YU265482A (hu)
ZA (1) ZA828598B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60142987A (ja) * 1983-12-29 1985-07-29 Mochida Pharmaceut Co Ltd セフアロスポリン誘導体
DE150507T1 (de) * 1983-12-29 1987-02-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate.
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4812562A (en) * 1985-07-25 1989-03-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
HU196814B (en) * 1985-10-22 1989-01-30 Biogal Gyogyszergyar Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives
JPS63132893A (ja) * 1986-11-25 1988-06-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
US4880798A (en) * 1986-11-25 1989-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB694060A (en) * 1949-12-27 1953-07-15 Bataafsche Petroleum Process for the manufacture of ethers of glycerols
US4165430A (en) * 1976-03-19 1979-08-21 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
FI800889A (fi) * 1979-03-22 1980-09-23 Glaxo Group Ltd Kefalosporinantibiotika
US4237128A (en) * 1979-04-12 1980-12-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides

Also Published As

Publication number Publication date
IE822721L (en) 1983-06-01
FR2517309B1 (hu) 1985-03-22
IE54173B1 (en) 1989-07-05
FI73221B (fi) 1987-05-29
SG12188G (en) 1989-01-27
CS859582A2 (en) 1984-02-13
PL132054B1 (en) 1985-01-31
HU186998B (en) 1985-10-28
AU564235B2 (en) 1987-08-06
DD204257A5 (de) 1983-11-23
ES517840A0 (es) 1983-08-16
JPS58103392A (ja) 1983-06-20
DE3265901D1 (en) 1985-10-03
ZA828598B (en) 1983-09-28
PH18949A (en) 1985-11-14
SU1114338A3 (ru) 1984-09-15
FI73221C (fi) 1987-09-10
AU9094882A (en) 1983-06-09
ES8308331A1 (es) 1983-08-16
DK532282A (da) 1983-06-02
NO159857B (no) 1988-11-07
US4609654A (en) 1986-09-02
IL67285A (en) 1985-11-29
PT75905B (fr) 1985-10-04
CS232743B2 (en) 1985-02-14
EP0080944B1 (fr) 1985-08-28
PT75905A (fr) 1982-12-01
FI824043A0 (fi) 1982-11-24
GR76739B (hu) 1984-08-30
ATE15199T1 (de) 1985-09-15
FR2517309A1 (fr) 1983-06-03
MA19659A1 (fr) 1983-07-01
NO823930L (no) 1983-06-02
NZ202658A (en) 1985-07-12
YU265482A (en) 1985-03-20
OA07262A (fr) 1984-04-30
EG15644A (en) 1986-09-30
NO159857C (no) 1989-02-15
FI824043L (fi) 1983-06-02
KR840002406A (ko) 1984-07-21
CA1189854A (en) 1985-07-02
EP0080944A1 (fr) 1983-06-08
KR880001775B1 (ko) 1988-09-15
PL239271A1 (en) 1983-06-06
IL67285A0 (en) 1983-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0251299B1 (en) Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents
EP0333154B1 (en) Process for the preparation of cephem derivatives
KR910000035B1 (ko) 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
EP0264091B1 (en) 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use
US4012379A (en) 7-Acetoacetamidocephem compounds
HU186999B (en) Process for the preparation of cephem-caraoxylic acid containing heterocyclic group in 3-position
GB2051810A (en) Cephalosporin compounds processes for their preparation and antibacterial drugs containing them
EP0272487A1 (en) Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives, process for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties
US4758557A (en) Cephalosporin derivatives and bactericides containing the same
EP0269087A2 (en) Cephalosporin derivatives, processes for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprisingthe same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties
SAKAGAMI et al. Synthetic Cephalosporins. VII. Synthesis and Antibacterial Activity of 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(3-(3-hydroxy-4-pyridon-1-yl)-3-carboxypropoxyimino) acetamide]-(1, 2, 3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic Acid and Its Related Compounds
JPH0633281B2 (ja) 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤
EP0329785A1 (en) Cephalosporin derivatives
SE416472B (sv) Forfarande for framstellning av 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-(1,2,3-triazolyltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror
IE51359B1 (en) Derivatives of cephalosporin sulphoxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3868369A (en) 3-heterocyclicthiomethylcephalosporins
KUME et al. Orally Active Cephalosporins. IV. Synthesis, Antibacterial Activity and Oral Absorption of 3-(1H-1, 2, 3-Triazol-4-yl) thiomethylthio-cephalosporins
HU184788B (en) Process for the preparation of 7alfa-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives
US4497811A (en) 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same
EP0098615B1 (en) 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same
JP3061911B2 (ja) 新規なセフェム化合物、その製造法及び抗菌剤
KR810001093B1 (ko) 신규 세팔로스포린 유도체의 제조방법
KR810000979B1 (ko) 7-치환 아미노 아세타미도 옥사데티아-세팔로스포린류의 제조방법
KR830001592B1 (ko) 세팔로스포린 항생제의 제조방법
US4133882A (en) 7-Hydroxyhalophenylacetamido-3-heterocyclicthiomethyl cephalosporins

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee