KR810000455B1 - 3-헤테로 치환 세펨화합물의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

3-헤테로 치환 세펨화합물의 제조방법

본 발명은 신규의 세펨 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명자 등은 신규한 형태의 세팔로스포린 유도체 즉, 세펨환이 그의 제3위에서 복소환과 직접 결합한 것을 형성하는데 성공하였는데, 본 발명자 등은 이러한 형태의 화합물이 강력한 항균성을 가짐을 발견했다.

본 발명은 이들 발견을 기초한 것이다.

그러므로 본 발명은

(1) 3-포르밀세펨화합물을 일반식

(Ⅰ)로 표시되는 하이드라진 화합물과 반응시켜 수득된 화합물을 산화페환 반응시켜 일반식

로 표시되는 기를 갖는 세팔로스포린 화합물의 제조법.

(2) 제3위에 일반식

로 표시되는 하이드라존기를 갖는 세펨 화합물(Ⅲ)을 산화페환반응시키는 방법(ⅰ),, 또는 7-아미노세펨화합물 즉, 그의 제7위에 아미노기를 갖고, 제3위에 일반식

로 표시되는 기를 갖는 세팔로스포린을 아실화하여 세팔로스포린 (Ⅱ)의 제조법(ⅱ)에 관한 것이다.

식중에서, X는 치환되어도 좋은 산소, 유황 또는 아미노기를 나타내고, B는 치환되어도 좋은 수소 또는 하이드록시, 아미노, 메트캅토 또는 탄화수소기를 나타낸다.

본 발명의 출발물질인 3-포르밀세펨 화합물은 3-위에 포르밀기를 가지며, 이는 예를 들면 상응하는 3-하이드록시메틸세펨 화합물(일본국 특허공고 제20707호 1971, 일본국 특허공개 제933호/1972, 동 80097호/1974 참조)을 산화시켜 얻을 수 있는 세팔로스포린 화합물을 의미하는 것이다. 3-포르밀세펨 화합물은 일반식(Ⅳ)로 표시되는 것들이다.

식중, R¹은 아미노기 또는 보호 아미노기를 나타내고, R²는 수소 또는 저급알콕시기를 나타내며, -COOR³는 카르복실기 또는 보호카르복시기를 나타낸다.

보호 아미노기라 함은 프로톤 또는 아실기로 보호된 아미노기 또는 후술하는 아미노기의 보호기를 의미한다.

아실기로서는, 직쇄 또는 측쇄, 환식 또는 환식기일 수 있으며, 불포화 결합 또는 질소, 산소 및 (또는) 유황을 기중에 함유할 수 있는 카르복실산아실기를 일반적으로 사용할 수 있다. 특히 아실기는 예를 들면 페니실린의 제6위 또는 세팔로스포린의 제7위의 상응하는 잔기에서 발견되는 아실기 중의 하나로, 예를 들면 지방족 카르복실산아실기(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 헥사노일, 부타노일, 헵타노일, 옥타노일, 사이클로펜타노일 등), 모노-치환지방족카르복실산아실기(예, 사이클로프로필아세틸, 사이클로부틸아세틸, 페닐아세틸, 티아졸릴아세틸, 티아디아졸릴아세틸, 이속사졸리아세틸, 2-티에닐아세틸, 테트라졸릴티오아세틸, 테트라졸릴아세틸, 1-사이클로헥세닐아세틸, 사이클로헥사디에닐아세틸, 시아노아세틸, 페녹시아세틸, 아세토아세틸, ω-할로게노아세토아세틸, 4-메틸티오-3-옥소부티릴, 4-카르바모일메틸티오-3-옥소부티틸, α-페녹시프로피오닐, α-페녹시부티로일, p-니트로페닐아세틸, α-(2-피리딜옥시)-아세틸, α-(3-피리딜옥시)-아세틸, α-(4-피리딜옥시)-아세틸, 2-(2-하이드록시티아졸-4-일)-아세틸, 2-(2-이미노티아졸릴-4-일)-아세틸, 4-피리딜티오아세틸, 2-(3-시드논)-아세틸, 1-피라졸릴아세틸, 2-푸틸아세틸, 6-(2'-옥소-3'-메틸피라디지닐)-티오아세틸 등), 디-치환지방족카르복실산아실기(예, α-카르복시페닐아세틸, α-아미노페닐아세틸, 만델릴, α-술포페닐아세틸, α-술포-(p-아미노페닐)-아세틸, 페닐글리실, 1-사이클로헥세닐글리실, 1,4-사이클로헥사디에닐글리실, 티에닐글리실, 푸릴글리실, 사이클로 헥사디에닐글리실, α-(β-메틸술포닐에톡시카르보닐)-페닐아세틸, 5-아미노-5-카르복시부티릴 등), 방향족아실기(예, 벤조일, p-니트로-벤조일 등), 복소환아실기(예, 5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴카르보닐 또는 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-4-이속사졸릴카르보닐)를 들 수가 있다.

이와 같은 아실기가 기능기 또는 아미노나 카르복실과 같은 기를 가질 때에 이들 기들은 통상의 보호기로서 보호될 수 있다.

아미노기의 보호기로 예를 들면, 방향족아실기(예, 프탈로일, 벤조일, p-니트로벤조일, 톨루오일, 나프토일, p-삼급-부틸벤조일, p-삼급-부틸벤젠술포닐, 페닐아세틸, 벤젠술포닐, 페녹시아세틸, 톨루엔술포닐, 클로로벤조일 등), 지방족 아실기(예, 아세틸, 발레릴, 카프리릴, n-데카노일, 아크릴로일, 피발로일, 캄파술포닐, 메탄술포닐, 클로로아세틸 등), 에스테르화카르복실기(예, 에톡시카로보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등), 카르바모일기(예, 메틸카르바모일, 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일 등), 또는 상응하는 티오카르바모일기 등을 들 수 있다.

카르복실기의 보호기로서 예를 들면, 메틸, 에틸, 삼급-부틸, 삼급-아밀, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 벤즈하이드릴, 1-인다닐, 펜아실, 페닐, p-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, β-메틸술포닐에틸, 메틸티오메틸, 트리틸, β,β,β-트리클로로에틸 또는 실릴(예, 트리메틸실릴, 디메틸실릴 등)을 들 수가 있다.

그리하여, 아실기는 일반식

으로 표시되는 기들을 함유할 수 있다.

식중, R은 알킬, 이랄킬, 아릴, 할로게노아세틸 또는 복소환기, 또는 치환체로서 산소 또는 유황을 갖는 상기의 기이며, 이들 기들은 또 예를 들면 할로겐, 니트로, 아미노, 하이드록시, 카르복시아미도, 알킬, 알콕실, 알킬티오, 구아니디노, 구아니디노메틸, 또는 카르복시메틸기로 치환될 수 있고, Y는 수소, 하이드록시 또는 아미노, 술포 또는 카르복실이며, 이기는 에스테르화 또는 아미도화되어 있어도 좋다.

바람직한 아실기는 아래 일반식으로 표시되는 기이다.

식중, R⁶는 2-티에닐, 페닐, P-하이드록시페닐 또는 2-이미노티아졸린-4-일 기를 나타내고, R⁷은 수소 또는 하이드록시 또는 아미노기를 나타내고, R⁸은 수소를 나타내거나, R⁷및 R⁸과 함께 메톡시이미노기를 나타낸다.

R²로 표시되는 저급알콕시기의 예로 메톡시, 에톡시기 등을 들 수 있다. 에스테르화(-COOR³) 되어도 좋은 카르복실기는 카르복실기 또는 알칼리 또는 알칼리토금속(예, 나트륨, 칼륨 등), 트리에틸아민 등의 무기 또는 유기염, 벤질, p-니트로벤질, 디-또는 트리-알킬실릴, 알콕시실릴, 벤즈하이드릴, 알콕시알킬, 알케닐, 트리클로로에틸, 메틸술포닐에틸, 벤조일메틸, 삼급-부틸, 메톡시벤질, 트리틸, 메틸티오메틸, 피발로일옥시메틸, α-아세톡피부틸 등과 같은 α-아실옥시-α-치환메틸기로 에스테르화된 카르복실기를 의미한다. 에스테르화된 카르복실기는 β-락탐환 등에 영향을 미치지 않는 온화한 조건하에서 유리카르복실기로 전환되는 것이 요구된다.

바람직한 에스테르화기는 온화한 산성 또는 알카리성 조건에 의해 수소로 전환될 수 있는 R³로 표시되는 기를 가지며, 이와 같은 기의 예로 디페닐메틸, p-니트로벤질, 치환페닐, 저급알킬술포닐에틸, 피발로일옥시메틸 등을 들 수 있다.

기타 바람직한 이와 같은 에스테르화 카르복실기는 산화 또는 환원에 의해 제거될 수 있는 R³기를 가지며, 그 예로 트리클로로에틸, 벤질 등을 들 수가 있다.

수소첨가에 의해 유리 카르복실기로 용이하게 전환될 수 있는 이와 같은 -CODR³기는

등이며 이것이 가장 바람직한 선택에 포함된다.

다른 출발물질인 하이드라진 화합물(Ⅰ)에 있어서, X로 표시되는 ＂치환되어도 좋은 아미노기＂의 치환체로 메틸, 에틸 등과 같은 저급알킬기 또는 하이드록시, 메르캅토, 아미노, 모르폴리노, 카르복실, 술포카르바모일, 알콕시카르보닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술포닐, 아실옥시 또는 모르폴리노카르보닐기로 치환된 저급 알킬기를 들 수가 있다.

하이드록시, 아미노, 메르캅토, 카르바모일, 또는 탄화수소기(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-부틸, 삼급-부틸 등과 같은 알킬기, 벤질 등과 같은 아랄킬기, 페닐, 나프틸 등과 같은 아랄기)의 치환체로 예를 들면 상술한 저급알킬기 아세틸, 프로피오닐 등과 같은 아실기 또는 벤질 등과 같은 아랄킬기 또는 페닐등과 같을 아릴기를 들 수 있다.

기호 B로 나타낸 기중에서 바람직한 것은 아세틸 아미노, 디메틸아미노 및 N-아세틸-N-메틸아미노기이다.

본 발명의 반응에서 3-포르밀 화합물 및 하이드라진 화합물(Ⅰ)을 처음에 서로 반응시킨다. 이 반응은 등몰반응이지만, 일반적으로 하이드라진 화합물(Ⅰ)을 약간 과잉 사용하는 것이 바람직하다.

이 반응은 통상, 에테르류(예, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등), 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로판올 등), 에스테르류(예, 초산에틸, 포름산에틸 등), 기타 유기용매류(예, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름 등) 또는 그의 혼합물과 같은 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응을 80℃ 이하의 온화한 조건하에서 행하는 것이 적합하며, 반응은 통상 5시간 이내에 종료한다. 세펨화합물(Ⅲ)은 양호한 결정성을 나타내며, 이온-교환법이나 크로마토그라피이법 등의 공지의 정제법에 의해 정제될 수 있다. 세펨 화합물(Ⅲ)은 반응혼합물을 그대로 사용하여 다음 반응에 사용할 수 있다.

이와 같이 수득한 세펨화합물(Ⅲ)은 산화페환 반응에 제공한다.

이 반응에서, 일반적으로 온화한 조건하에서 산화제를 사용하며, 산화제의 예로 디클로로디시아노벤조퀴논, 클로라닐, 이산화망간, 염화제이철, N-클로로 또는 브로모숙신이미드, N-클로로 또는 브로모술폰아미드, 과산화수소, 아세틸과 산화수소, 사초산납, 디에틸아조디카르복실레이트 등을 사용할 수 있다.

바람직한 산화제(예, 디클로로디시아노벤조퀴논, 클로라닐 등)는 중성 또는 약산성 조건하에서 주로 화합물(Ⅲ)상에 작용하여 수소를 제거하는 것이다.

이 반응은 일반적으로 용매중에서 온화하게 진행하며, 바람직한 용매로 디옥산, 디에틸에테르 등과 같은 에티르류, 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 니트로메탄 등을 들 수가 있다.

반응은 100℃ 이하의 온도에서 행하는 것이 바람직하며, 통상으로 5시간 이내에 종료된다. 또한 산화폐환 반응은 전자산화법(electro oxidation technigue)을 사용하여 행한다. 세펨화중의 유황이 산화폐환 반응에 의해 산화되어 S-옥사이드를 형성할 때에 이 옥사이드는 산염화인, 삼취화인과 같은 삼가의 인화합물, 2가의 주석 또는 철화합물 등을 사용하는 공지의 방법에 의해 비-옥사이드(non-oxide)형으로 환원될 수 있다. 세펨 화합물(Ⅱ)의 용해도를 증가시키고, 산화폐환 반응을 촉진하기 위해 세펨화합물(Ⅲ)은 반응하기전에 트리메틸실릴, 디메틸이소부틸실릴, 디메틸실레닐, 디메톡시메틸실릴, 디부틸주석-에스테르와 같은 그들의 에스테르나 또는 그들의 아실유도체로 전환될 수 있다. 세펨화합물(Ⅲ)의 미리 변형시킴으로써 세팔로스포린 화합물(Ⅱ)의 수율은 대개의 경우에 증가한다. 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 세펨-티오세미카르바존을, 예컨데 산화페환반응시킬 때 상응하는 세팔로스포린 화합물(Ⅲ)(X=S, B=NHCOCH₃)이 정량적으로 얻어진다.

그리하여, 폐환반응전에 미리 변형시켜 사용할 때에 세펨화합물(Ⅲ)의 치환체들(B,X,R^1-3등)은 이들이 세팔로스포린 화합물(Ⅱ)의 것들과 동일한 경우에 한정되지 않는다.

7-아미노세펨화합물의 아실화는 독일특허출원 공개공보 제2461478호에 기재된 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.

이 생성 세팔로스포린화합물(Ⅱ)은 강력한 항균성을 가지며, 이들은 그들 자체로 또는 기호 B로 표시한 기에 붙어있는 아실기 등과 같은 보호기 또는 아실기 등을 제거한 후에 또는 이들의 유리형태나 또는 상응하는 이들의 유기 또는 무기염류로 전환시킨 후에 결핵 등과 같은 여러 가지의 질병에 대한 치료약으로서 사용된다.

세파로스포린화합물(Ⅱ)은 나트륨, 칼륨 등과 같은 비독성 양이온, 알기닌, 오르니틴(ornithine) 리신, 히스티딘 등과 같은 염기성아미노산, N-메틸글루카민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리스하이드록시 메틸아미노메탄 등과 같은 폴리하이드록시알킬아민과 함께 약학적으로 무독한 염의 형태로 사용될 수 있다.

또한, 화합물(Ⅱ)은 4-카르복실기를 에스테르화하여 생물학적으로 활성인 에스테르 유도체로 전환시킨 후에 사용될 수 있으며, 전술한 에스테르 유도체는 예를 들면 혈중농도의 상승 및(또는) 활성이 장기 지속되거나 장에서의 흡수가 증대된다.

이 목적에 사용하기 위한 에스테르 잔기로서, 예를 들면 알콕시메틸 및 α-알콕시에틸 및 기타 α-알콕시-α-치환메틸기(예 : 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, α-메톡시에틸, 에톡시에틸 등), 알킬티오메틸기(예 : 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 이소프로필티오메틸 등), 아실옥시메틸 및 α-에톡시에틸 등), 아실옥시메틸 및 α-아실옥시-α-치환메틸기(예 : 피발로일옥시메틸,α-아세톡시부틸 등)을 들 수 있다.

세팔로스포린 화합물(Ⅱ)은 그람음성 및 그람양성 박테리아, 특히 대장균, 폐염간균, 프로티우스불가리스, 프로테우스 미라빌리스 및 프로테우스 렛트게리와 같은 그람-음성 박테리아에 대해 활성을 갖는 광범위 항균 스펙트럼을 나타내며, 이들 화합물(Ⅱ)은 종래의 세팔로스포린 보다도 더 유효하며, 또 화합물(Ⅱ)은 독성 즉 공지의 세팔로스포린류(예, 세파졸린)보다도 신장에 대해 독성이 보다 낮다. 그리하여 이들 화합물들은인체 및 동물들에 있어서 이들 박테리아에 의한 전염병 치료에 있어서 우수한 치료효과를 갖는다.

종래의 세팔로스포린과 같이, 본 발명에 따른 화합물(Ⅱ)은 각각 여러 가지의 고체 및 액체형으로 예컨데 분제, 용액, 현탁액 등으로 단독 또는 설정된 약학적 공정에 따라, 약학적으로 무독한 담체 또는 부형제와 혼합하여 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.

특히, 상술한 박테리아에 의해 생긴 여러 가지의 인체의 질병의 치료에 있어서, 하기와 같은 본 발명에 다른 화합물을 각각 체중 kg당 일일 약 5∼20mg을 비경구적으로 3∼4회 분할 투여 할 수 있다. 즉, 나트륨 3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산, 나트륨 3-(5-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-(2-티에닐아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실산, 나트륨 3-(5-아세트아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-(2-티아졸릴아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실산, 나트륨 3-(5-아세트아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-(4-피리딜티오아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실산, 3-(5-아세트아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-(2-이미노티아졸린-4-일)아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산, 3-(5-아세트아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-(페닐글리실아미노-3-세펨-카르복실산, 3-(5-아세트아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-(4-하이드록실페닐글리실아미노)-3-세펨-4-카르복실산, 3-(5-아세트아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-사이클로프로필글리실아미노)-3-세펨-4-카르복실산, 3-(5-아세트아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-(사이클로부틸글리실아미노)-3-세펨-4-카르복실산, 3-(5-아세트아미도-1,3,5-티아디아졸-2-일)-7-(사이클로헥센-1-일글리실아미노)-3-세펨-4-카르복실산, 3-(5-아미노-1,3,5-티아디아졸-2-일)-7-(2-이미노티아졸린-4-일아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실산, 나트륨 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-(2-티에닐아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실산, 나트륨 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-(2-이미노티아졸린-4-일아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실산, 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-(4-하이드록시페닐글리실아미노)-3-세펨-4-카르복실산, 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-(4-피리딜티오아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실산, 나트륨 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-(2-이미노티아졸린-4-일아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실산, 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-(페닐글리실아미노)-3-세펨-4-카르복실산, 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-(4-하이드록시페닐글리실아미노)-3-세펨-4-카르복실산, 3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-(테트라졸-1-일아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실산, 3-(5-아세트아미도-1,3,4-트리아졸-2-일)-7-(4-하이드록시페닐글리실아미노)-3-세펨-4-카르복실산, 3-(5-아세트아미도-1,3,4-트리아졸-2-일)-7-(2-이미노티아졸린-4-일아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실산나트륨, 3-(5-아세트아미도-1,3,4-옥시디아졸-2-일)-7-(4-하이드록시페닐글리실아미노)-3-세펨-4-카르복실산 및 3-(5-아세틸아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실산.

본 발명은 다음의 실시예들에 의해 더 구체적으로 설명된다.

[실시예 1]

디메틸술폭사이드 11ml에 메틸 3-포르밀-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트 0.915g을 첨가한 용액에 티오세미카르바지드 0.25g을 첨가했다. 이 혼합물을 3시간동안 교반하고, 냉수에 주입한 다음 초산에틸로 진탕하였다.

유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 탈수시키고, 용매를 제거하여 무색침상의 상응하는 티오세미카르바존 0.97g을 얻었다. 융점 202∼204℃

[실시예 2]

티메닐아세트아미도 10ml에 실시예 1의 방법에 따라 수득한 티오세미카르바존 0.5g을 첨가한 용액에 초산무수물 10ml를 첨가했다. 이 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반하고 물로 희석한후 초산에틸로 진탕하였다. 이 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 탈수시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼상 크로마토그라피하고 초산에틸-벤젠(3 : 2)으로 전개하여 엷은 황색 결정의 상응하는 티오세미카르바존의 디아세테이트 0.48g을 얻었다.

[실시예 3]

피리딘 3ml 및 초산무수물 8ml중에 실시예 1의 방법에 의해 수득한 티오세미카르바존 0.3g을 첨가한 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하여 맑은 용액을 얻고, 이것을 냉수에 주입시킨 다음 초산에틸로 진탕하였다. 추출물을 중탄산나트륨용액, 묽은 염산용액 및 염화나트륨 용액의 순서로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 탈수시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼상 크로마토그라피하고, 초산에틸-벤젠(1 : 1)으로 전개하여 상응하는 트리아세틸티오세미카르바존 유도체 0.28g을 얻었다.

[실시예 4]

무수 디옥산 5ml 트리아세틸티오세미카르바존 0.1g을 첨가한 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논(DDQ)0.07g을 첨가했다. 이 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 교반하고 용매를 진공 증발시켰다.

잔류물을 실리카겔상 크로마토그라피이하고, 초산에틸-벤젠(3 : 1)으로 용출하여 무색침상 형으로서 메틸-3-(5-아세트아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트 0.078g을 얻었다.

융점 237∼240℃

원소 분석치 : C₁₈H₁₇N₅O₅S₃

계산치 C, 45.08; H, 3.57; N, 14.60; S, 20.06

실측치 C, 45.06; H, 3.56; N, 14.46; S, 19.87

[실시예 5]

무수디옥산 5ml중 디아세틸티오세미카르바존 0.1g을 첨가한 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 0.07g을 첨가하고, 이 혼합물을 45℃에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 실시예 4에 기술한 방법으로 처리하여 메틸-3-(5-아세트아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트 0.08g을 얻었다.

[실시예 6]

테트라하이드로푸란 100ml중에 3-포르밀-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산 3.5g을 첨가, 교반용액에 디페닐디아조메탄 2.3g을 첨가하고 30분동안 교반을 계속했다.

용매를 감압하에서 유거하여 잔류물을 석유에테르로 세척하여 상응하는 3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 4.9g을 얻었다.

[실시예 7]

디메틸술폭사이드 6ml중에 3-포르밀 세펨벤즈 하이드릴에스테르 2.4g과 티오세미카르바지드 0.47g을 첨가한 용액을 45℃에서 1시간 동안 교반하고, 빙수로 희석하고, 초산에틸로 교반했다. 초산에틸층을 염화나트륨용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 탈수 시킨 뒤 진공 농축시켜 상응하는 티오세미카르 바존 2.6g을 얻었다.

[실시예 8]

초산무수물 30ml와 초산 15ml에 실시예 7에서 수득한 티오세미카르바죤 1.5g을 첨가한 용액을 50℃에서 20시간 교반했다. 과량의 초산무수물과 초산을 감압하에서 유거하였으며, 생성물은 디아세틸유도체(A') 및 (B)의 1 : 1 혼합물이다.

이 혼합물을 실리카겔 칼럼상 크로마토그라피이하고 디클로로메탄-초산에틸(2 : 1)로 전개했다. 첫 번째 분획물에서 화합물(A) 0.8g을 얻었고, 둘째번 분류물에서 화합물 (B) 0.6g을 얻었다.

[실시예 9]

실시예 8에서 수득한 3-디아세틸티오세미카르바존 유도체(화합물 (A) 및 (B)의 1 : 1 혼합물) 2g을 무수디옥산 30ml에 용해시키고, 이 용액에 DDQ 1g을 첨가한 다음에 45℃에서 12시간 동안 교반했다.

냉각한 후에 반응혼합물을 여과하고, 여과케이크를 소량의 디옥산으로 세척했다. 합한 여액을 감압하 증발건조 시키고, 잔류물을 실리카겔의 칼럼(디클로로메탄-초산에틸(3 : 1)로 용출)상 크로마토그라피이하여 3-(5-아세틸아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 1.0g을 얻었다.

원소분석 : C₃₀H₂₅N₅S₃O₅;

계산치 C, 57.04; H, 3.99; N, 11.09; S, 15.23

실측치 C, 56.80; H, 3.70; N, 10.83; S, 15.10

[실시예 10]

실시예 9에서 얻은 3-티아디아졸-4-카르복실산 벤즈하이드릴에스테르 30mg을 아니졸 1ml에 현탁시키고, 이 혼합물에 교반 빙냉하에 트리플루오로초산 3ml를 첨가했다. 20분 후에 용매를 감압하 유거하고, 잔유물을 초산에틸로 처리하여 3-(5-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산을 침전시켰다. 이 생성물을 여과하고 에테르로 세척하여 엷은 황색결정 18ml을 얻었다.

[실시예 11]

무수디메틸술폭사이드 10ml중에 3-포르밀-7-페닐아세트아미도-2-세펨-4-카르복실산 1.2g을 첨가한 용액에 티오세미카르바지드 0.4g을 첨가하고, 이어서 실온에서 철야 교반했다.

반응 혼합물을 빙수에 붓고 초산에틸로 교반했다.

유기층을 포화 염화나트륨수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 탈수시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔의 칼럼(벤젠-아세톤(3 : 1)으로 전개)상 크로마토그라피이하여 하이드라진 유도체 1.2g을 얻고, 이것을 에틸알코올-물로 재결정하여 상응하는 티오세미카르바존의 무색침상물을 얻었다.

융점 167∼171℃

[실시예 12]

(1) 에테르 중의 디아조메탄 용액을 생 테트라하이드로푸란 15ml중에 실시예 11에서 얻은 티오세미카르바존 1g을 첨가한 용액에 첨가했다. 30분 후에 용매를 감압하 증발시키고, 잔류물을 실리카겔의 컬럼 (벤젠-아세톤(3 : 1)으로 전개)상 크로마토그라피이하여 무색칼럼으로서 상응하는 4-카르복실산 메틸에스테르 0.8g을 얻었다. 융점 215∼216℃.

원소분석 : C₁₈H₁₉N₅S₂O₄;

계산치 C, 49.88; H, 4.39; N, 16.17

실측치 C, 49.99; H, 4.41; N, 16.02

(2) 디메틸폭사이드 20ml중의 3-포르밀-7-페닐아세트아미도-2-세펨-4-카르복실산메틸에스테르 4.04g과 티오세미카르바지드 1.01g의 혼합물을 45℃에서 반응시켰다.

이 방법으로 상응하는 4-카르복실산메틸 에스테르 4.44g(93%)을 얻었으며, 이것은 상기의 방법(1)의 생성물과 양호하게 일치했다.

[실시예 13]

실시예 12에서 얻은 3-티오세미카르바존-2-세펨-4-카르복실산메틸에스테르 0.3g, 초산무수물 1ml 및 무수피리딘 0.5ml의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에 유거하고, 잔류물에 초산에틸 30ml를 첨가했다. 초산에틸층을 5%중탄산나트륨용액으로 세척하고 그 다음에 포화 염화나트륨수용액으로 세척한 다음에 무수황산나트륨상에서 탈수시켰다.

초산에틸을 제거한 후에 생성되는 생성물은 3-(s,1,3-트리아세틸세미카르바조노메틸)-7-페닐아세트아미도-2-세펨-4-카르복실산메틸에스테르 및 3-(s,1,-디아세틸세미카르바조노메틸)-2-세펨-4-카르복실산메틸에스테르와의 혼합물(1 : 2)이다.

이 혼합물을 실리카겔의 컬럼상 크로마토그라피이하고 초산에틸-벤젠(3 : 1)으로 전개했다. 이 방법으로 트리아세틸유도체 0.12g을 얻었고, 디아세틸유도체 0.21g을 얻었다.

3-(S,1,3-트리아세틸세미카르바조노메틸)-7-페닐아세트아미도-2-세펨-4-카르복실산메틸에스테르. 융점 118∼119℃(분해)

[실시예 14]

(1) 실시예 13에서 수득한 트리아세틸유도체 0.1g과 생 디옥산 5ml중의 DDQ 70mg의 용액을 100℃에서 5시간 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 유거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼상 크로마토그라피이하고 벤젠-초산에틸(1 : 3)로 전개했다.

목적물을 함유하는 분획물을 화합하고, 용매를 유거하여 무색침상형으로서 3-(5-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-페닐아세트아미도-2-세펨-4-카르복실산에틸에스테르 0.075g(87%)을 얻었다. 융점 226∼230℃(분해)

(2) 무수디옥산 10ml중에 용해시킨 디아세틸유도체 0.2g과 DDQ 0.16g의 용액을 40℃에서 18시간동안 교반했다. 용매를 감압하 유거하고 잔류물을 실리카겔의 컬럼 [초산에틸-벤젠(1 : 1)으로 전개]상 크로마토그라피이 했다.

이 방법으로 (1)에서 기술한 상응하는 3-티아디아졸 유도체 0.162g(89%)를 얻었다. 융점 225∼229℃(분해)

[실시예 15]

무수테트라하이드로푸란 0.5ml에 용해시킨 3-포르밀-7-티에닐-아세트아미도-2-세펨-4-카르복실산 60mg의 용액에 디페닐디아조메탄을 첨가했다.

이 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 용매를 감압하 중발시켰다.

잔류물을 석유 에테르 및 초산 에틸로 처리하여 무색침상형으로서 3-포르밀-7-티에닐아세트아미도-2-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 81ml을 얻었다. 융점 144∼143℃(분해).

[실시예 16]

무수디메틸술폭사이드 6ml 중에 용해시킨 3-포르밀-2-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르(실시예 15에서 수득했음)1.5g의 용액에 티오세미카르바지드 0.33g을 첨가하고, 이 혼합물을 45℃에서 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉수에 주입하고 수용액을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산나트륨으로 탈수시키고, 이어서 용매를 제거하여 3-티오세미카르바존 3.82g을 얻었다.

[실시예 17]

3-티오세미카르바존-2-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르(실시예 16에서 수득했음) 1g, 초산 무수물 10ml 및 초산 3ml의 혼합물을 50℃에서 철야 교반했다. 용매를 감압하 증발시키고 잔류물을 실리카겔의 컬럼 [벤젠=초산에틸(1 : 1)로 전개]상 크로마토그라피이하여 디아세테이트 1.1g을 얻었다.

[실시예 18]

무수 디옥산 30ml중에 용해시킨 3-디아세틸 티오세미카르바존-4-벤즈하이드릴에스테르(실시예 17에서 수득했음) 1g의 용액에 DDQ 1.1g을 첨가하고, 이 용액을 45-48℃에서 교반했다.

10시간 후에 분리된 결정들을 여거하고, 여액을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔의 칼럼 [벤젠-초산에틸(1 : 1)로 전개]상 크로마토그라피이하여 3-(5-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도-2-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 0.7g을 얻었다.

[실시예 19]

3-아세틸아미노티아디아졸-4-벤즈하이드릴에스테르(실시예 18에서 수득했음) 0.12g 아니졸 0.5ml 및 트리플루오로초산 2ml의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 감압하 용매를 제거한 후에 잔류물을 초산에틸을 첨가하여 분쇄했다. 침전물을 여과하여 수집하고, 초산에틸로 세척하여 무색결정으로서 3-(5-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도-2-세펨-4-카르복실산 0.8g을 얻었다.

[실시예 20]

디클로로메탄 3ml에 Δ²-3-N-아세틸티아디아졸릴-4-벤즈하이드릴에스테르(실시예 18에서 수득했음) 63.2mg을 첨가한 용액에 m-클로로과벤조산 21mg을 실온에서 교반하 첨가했다.

2시간 후에 출발물질은 박층크로마토그라피이상에서 완전히 보이지 않았다. 출발물질 및 생성물의 Rf치는 각각 0.84 및 0.23으로 할당되었다. 실리카겔 플레이트상에서 [초산에틸-염화메틸렌(5 : 1)으로 전개했음].

생성 혼합물을 감압하 농축했다. 잔류물을 처음에 염화아연 및 염화아세틸로 처리하고, 이어서 실시예 19에 기술한 방법으로 조작하여 3-(5-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산 33mg을 얻었다.

이 생성물은 실시예 10에서 수득한 시료와 완전히 일치했다.

[실시예 21]

디메틸술폭사이드 10ml에 3-포르밀-7-티에닐아세트아미드-3-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 5g을 첨가한 용액에 4,4-디메틸티오세미카르바지드 1.5g을 첨가했다.

이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 빙수에 주입한 후 초산에틸로 교반했다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 용액을 증발시켰다.

잔류물을 실리카겔의 칼럼 벤젠-초산에틸(2 : 1)로 전개상 크로마토그라피이하여 엷은 황색침상형으로서 상응하는 4,4-디메틸티오세미카르바존 4.15g을 얻었다. 융점 175-176℃

[실시예 22]

초산무수물 10ml 및 초산 3ml에 3-(4,4-디메틸화오세미카르바조노메틸)-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 0.9g을 첨가한 용액을 50℃에서 10분 동안 교반했다.

과량의 초산무수물 및 초산을 감압하에서 유거하고 잔류물을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 탈수시킨 다음 용매를 증발시켜 모노아세틸티오세미카르바존 0.95g을 얻었다.

[실시예 23]

실시예 22에서 수득한 모노아세틸티오세미카르바존 4g을 무수디옥산 30ml에 용해시키고, 이 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논(DDQ) 1.56g을 첨가한 다음에 50℃에서 3시간 동안 교반했다.

냉각한 후에 반응 혼합물을 여과하고 여과케이크를 소량의 디옥산으로 세척했다. 합한 여액을 감압하 증발건고시키고, 잔류물을 실리카겔의 칼럼[초산에틸-n-헥산(5 : 1)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 엷은 황색플레이트상으로서 3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산 벤즈하이드릴에스테르 2.8g을 얻었다. 융점 190-191℃

[실시예 24]

(1) 무수디옥산 30ml에 실시예 21에서 수득한 4,4-디메틸티오세미카르바존 6.8g을 첨가한 용액에 DDQ 2.75g을 첨가하고, 이어서 실온에서 10분 동안 교반했다.

냉각후 반응 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 소량의 디옥산으로 세척했다. 합한 여액을 감압하 증발건고시키고, 잔류물을 실리카겔의 컬럼[벤젠-초산에틸(3 : 1)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 3.5g을 얻었다.

(2) 무수디옥산 5ml에 실시예 21에서 수득한 4,4-디메틸티오세미카르바존 1g을 첨가한 용액에 클로라닐 1g을 첨가하고, 이 혼합물을 철야 방치했다.

상기(1)에서 기술한 방법으로 조작한 후에 3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르의 결정 0.73g을 얻었다.

[실시예 25]

아니솔 2ml에 실시예 23 또는 24에서 수득한 3-티아디아졸-4-카르복실벤즈하이드릴에스테르 150mg을 첨가한 현탁액에 빙냉 교반하에 트리플루오로초산 2ml를 첨가했다. 20분후에 용매로 감압하에서 유거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 용해시켰다. 이 수용액을 암벌라이트 XAD-Ⅱ의 칼럼에 충전하고 물로 전개한 후 그 다음에 10% 에틸알코올로 전개했다. 목적물을 함유하는 분획물을 합하고 동결건조하여 나트륨-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실레이트 107mg을 얻었다.

[실시예 26]

디클로로메탄 20ml에 오염화인 4.16g을 첨가한 현탁액에 피리딘 3.16g을 -15℃에서 교반하면서 첨가했다.

생성되는 혼합물에 디클로로메탄 50ml중에 3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 3.04g을 첨가한 용액을 교반하 0-5℃에서 첨가하고, 10℃에서 1시간 더 교반을 계속했다. 이 혼합물에 에틸알코올 7.5ml를 -20℃에서 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반했다.

반응 혼합물을 빙수에 부었다. 중탄산나트륨으로 중화시킨 후에 혼합물을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 용매로 감압하 증발시켰다.

잔류물을 실리카겔의 컬럼 [초산에틸-n-헥산(5 : 1)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-아미노-3-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 2.162g(91%)을 얻었다.

[실시예 27]

디메틸술폭사이드 4ml중에 3-포르밀-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 1.04g을 첨가한 용액에 모르폴리노티오카르보닐 하이드라지드 0.354g을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 빙수에 주입시키고, 초산에틸 700ml를 첨가하여 교반했다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔의 칼럼 [초산에틸-n-헥산(5 : 3)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 3-모르폴리노티오카르보닐 하이드라조노메틸-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 0.75g을 얻었다.

[실시예 28]

무수디옥산 5ml에 실시예 27에서 수득한 하이드라존 430mg을 첨가한 용액에 DDQ 162mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분동안 교반했다. 냉각후에 반응 혼합물을 여과하고 여과케이크를 소량의 디옥산으로 세척했다. 합한 여액을 감압하 증발건고시키고, 잔류물을 실리카겔의 컬럼 [초산에틸-n-헥산(5 : 3)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 무색침상으로 3-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 340mg의 얻었다. 융점 209-211℃

원소 분석 : C₃₂H₂₉N₅O₅S₃

계산치 C, 58.25; H, 4.43; N, 10.61; S, 14.58

실측치 C, 58.05; H, 4.23; N, 10.39; S, 14.56

[실시예 29]

디메틸술폭사이드 30ml에 3-포르밀-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 11g을 첨가한 용액에 티오아세토하이드라지드 2.1g을 첨가했다. 혼합물을 3시간동안 교반하고, 빙수에 주입시키고 초산에틸을 첨가하에 교반했다.

유기층을 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 탈수시킨 후용매를 진공 중에서 제거하여 엷은 황색 침상형으로서 상응하는 티오아세토하이드라존 7.7g을 얻었다. 융점 : 199-201℃(분해)

티오아세토하이드라지드의 제조는 다음과 같다. 99% 에탄올 45ml중에 100% 하이드라진 하이드레이트 2.5g를 첨가한 용액에 메틸디티오아세테이트 [R.Mayer, s, Scheithauer Ber., 99, 1393(1966)의 방법에 의해 제조 5.3g을 첨가했다.

혼합물을 30분동안 교반하고, 무수에테르 200ml에 주입시키고, -70°에서 냉각했다. 형성된 결정들을 여과하고, 소량의 무수에테르로 세척하고 건조하여 무색침상형으로서 티오아세토하이드라지드 2.1g을 얻었다. 융점 : 73-75℃(분해)

[실시예 30]

무수디옥산 70ml에 실시예 29에서 수득한 티오아세토하이드라존 7.89g을 첨가한 용액에 DDQ 3.2g을 첨가한 다음에 45℃에서 5시간 동안 교반했다.

냉각한 후에 반응 혼합물을 여과하고 여과케이크를 소량의 디옥산으로 세척했다. 합한 여액을 감압하 증발건고시키고, 잔류물을 실리카겔의 컬럼상 크로마토그라피이하고, 초산에틸-벤젠(1 : 1)으로 전개하여 무색침상형으로서 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 6.4g을 얻었다. 융점 : 192-194℃(분해)

원소 분석 : C₂₉H₂₄N₄O₄S₃

계산치 C, 59.16; H, 4.11; N, 9.52; S, 16.34

실측치 C, 58.94; H, 3.94; N, 9.64; S, 16.34

[실시예 31]

3-티아디아졸-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 0.2g, 아니솔 3ml 및 트리플루오로초산 2ml의 혼합물을 빙냉하에 20분동안 교반했다. 감압하 용매를 제거한 후에 잔류물을 석유에테르를 첨가하여 분쇄했다. 형성된 결정들을 여과하여 수집하고, 에테르로 세척하여 엷은 황색침상형으로서 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산 0.14g을 얻었다. 융점 : 194∼196℃(분해)

결정들을 중탄산나트륨의 포화수용액 중에 용해시키고, 용액을 암벌라이트의 XAD-Ⅱ의 칼럼에 채웠다.

물 및 그 다음에 10% 에틸알코올로 전개한 후에 목적물을 함유하는 분획물을 화합하고 동결건조하여 나트륨 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트를 얻었다.

[실시예 32]

디클로로메탄 60ml에 오염화인 3.75g을 첨가한 현탁액에 피리딘 2.844g을 교반하여 -15℃에서 첨가했다.

생성 혼합물에 -5℃에서 디클로로메탄 60ml 중에 용해시킨 실시예 30에서 수득한 3-티아디아졸-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 3.528g의 용액을 첨가했다. 0℃에서 1시간동안 교반한 후에 반응혼합물에 메탄올 6.6g을 교반하에 -30℃에서 첨가하고, 혼합물을 빙수에 주입시키고, 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 용매를 증발시켰다.

잔류물을 실리카겔의 컬럼 [초산에틸-벤젠(1 : 1)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 엷은 황색 침상형으로서 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-아미노-3-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 2.3g을 얻었다. 융점 162∼164℃(분해)

[실시예 33]

무수 디클로로메탄 2ml에 디케텐(0.103g, 13밀리몰)을 첨가한 후 용액에 무수 디클로로메탄 7.25ml중의 취소(0.224g,14밀리몰)를 -40℃에서 교반하면서 적가했다.

교반 및 냉각을 15분동안 유지했다. 반응 혼합물을 -30℃에서 교반하면서 무수 디클로로메탄 7ml중의 7-아미노-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 0.43g(1밀리몰)과 트리에틸아민 0.101g(1밀리몰)의 용액에 적가했다.

용액을 감압하에서 증발시켜 황색분말 0.540g을 얻었다. 이 분말을 아세톤 20ml에 용해시키고, 이 용액에 티오우레아 83.6mg과 중탄산나트륨 92.4mg을 교반하면서 첨가했다. 15분후에 물 5ml를 이 반응 혼합물에 첨가하고 용액을 실온에서 철야 교반했다.

아세톤을 진공중에서 제거하고, 초산에틸 50ml를 첨가했다. 이 용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 탈수한 후 증발건고 시켰다.

이 잔류물을 실리카겔의 컬럼 [초산에틸-아세톤(3 : 1)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 무색의 미세한 침상형 결정 262mg을 얻었다. 융점 197∼198℃

[실시예 34]

7-아미노티아졸아세트아미도-3-디메틸티아졸-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르(실시예 33에서 수득) 0.2g, 아니솔 3ml 및 트리플루오로초산 2ml와의 혼합물을 실온에서 20분동안 교반했다.

감압하에서 용매를 제거한 후에 물 50ml에 현탁시킨 잔류물을 암벌라이트 IR-45(pH4에서 완충)로 처리했다.

수용액을 여과하고, 여액을 동결건조하여 황색분말형으로 3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 0.04g을 얻었다.

[실시예 35]

7-아미노-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-셰펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 439mg(1밀리몰)과 무수 디클로로메탄 5ml중의 2,4-디옥소-5-페닐-1,3-디옥소란 200mg(1.12밀리몰)과의 혼합물을 실온에서 25시간 동안 교반했다.

감압하에서 용매를 제거한 후에 잔류물을 실리카겔의 컬럼 [초산에틸-벤젠(1 : 1)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 무색입방체로서 7-D(-)-α-하이드록시페닐아세트아미도-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-셰펨-4-카르복실산벤즈하이드릴에스테르 400mg을 얻었다. 융점 189∼190℃

[실시예 36]

벤즈하이드릴에스테르(실시예 35에서 수득) 0.1g, 아니솔 2ml 및 트리플루오로초산 1ml와의 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음에, 실온에서 20분 동안 교반했다.

감압하에서 용매를 제거한 후에 잔류물에 무수에테르를 첨가하여 분쇄해서 엷은 황색 결정의 7-D(-)-

-하이드록시 페닐아세트아미도-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-셰펨-4-카르복실산의 트리플루오로초산염 0.065g을 얻었다. 융점 152~162℃(분해)

[실시예 37]

물 3ml에 염(실시예 36에서 수득) 0.15g을 첨가한 용액을 암벌라이트 XAD-Ⅱ의 칼럼에 충전하고, 물 그 다음에 10%에탄올로 전개했다. 목적물을 함유하는 분류물을 합하고 동결건조하여 7-D(-)-α-하이드록시페닐아세트아미도-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-셰펨-4-카르복실산 0.12g을 얻었다.

[실시예 38]

무수 디클로로메탄 10ml중의 벤즈하이드릴 3-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-아미노-3-셰펨-4-카르복실레이트(실시예 31에서 수득) 0.2g 2.4-디옥소-5-페닐-1,3-디옥산 0.1g의 혼합물을 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 실리카겔의 컬럼 [벤젠-초산에틸(1 : 1)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 무색침상형으로서 벤즈하이드릴 7-D(-)-α-하이드록시 페닐아세트아미도-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-셰펨-4-카르복실레이이트 0.2g을 얻었다. 융점 188∼190℃(분해)

[실시예 39]

벤즈하이드릴 7-D(-)-α-하이드록시페닐아세트아미도-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트(실시예 38에서 수득) 0.10g, 아니솔 1ml 및 트리플루오로초산 3ml의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 감압하에서 용매를 제거한 후에 잔류물에 무수에테르를 첨가하여 분쇄했다. 침전물을 여과하여 수집하고, 에테르로 세척하여 무색결정의 7-D(-)-α-하이드록시페닐아세트아미도-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 60mg을 얻었다. 융점 146∼152℃(분해)

[실시예 40]

3-모르폴리노티아디아졸-4-카르복실벤즈하이드릴에스테르(실시예 28에서 수득) 0.13g 아니솔 3ml 및 트리플루오로초산 2ml의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다.

감압하에서 용매를 제거한 후에 잔류물에 무수에테르를 첨가하여 분쇄했다. 침전물을 여과하여 수집하고 포화 중탄산나트륨 수용액에 용해시켰다.

용액을 암벌라이트 XAD-Ⅱ의 칼럼에 충전하고 물 그리고 다음에 10%에탄올로 전개했다. 목적물을 함유하는 분획물을 합하고, 동결건조하여 나트륨 3-(5-모르폴리노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트 66mg을 얻었다.

[실시예 41]

디메틸술폭사이드 4ml에 3-포르밀-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산 0.70g 및 4,4-디메틸티오세미카르바지드 0.24g을 첨가한 용액을 실온에서 3시간동안 교반하고, 빙수로 희석하고 초산에틸을 첨가하여 교반했다.

초산에틸층을 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수황산나트륨상에서 탈수시킨후 감압하에서 농축했다. 잔류결정을 여과하고, 에테르로 세척하여 상응하는 티오세미카르바존 0.8g을 얻었다. 융점 165∼168℃(분해)

[실시예 42]

실시예 41에서 수득한 티오세미카르바존 0.11g을 무수디옥산 6ml에 용해시키고, 이 용액에 DDQ 50mg을 첨가한 다음에 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 소량의 디옥산으로 세척했다. 합한 여액을 감압하 증발건고시키고, 잔류물을 여과하고 에테르로 세척했다.

생성물을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 용액을 활성탄을 제거한 후에 용매를 제거했다. 잔류결정을 여과하고, 에테르로 세척하여 엷은 황색 침상형으로서 3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-티에닐아세트아미도-3-세펨-4-카르복실산 80mg을 얻었다. 융점 172∼174℃(분해)

[실시예 43]

무수테트라하이드로푸란 10ml에 벤즈하이드릴 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트(실시예 32에서 수득) 0.464g, N-3급-부톡시카르보닐-D(-)-페닐글리신 0.378g 및 N-사이클로헥실-N'-[2-(4-모르폴리닐)-에틸]-카르보디이미드메조-P-톨루엔술포네이트 0.634g을 넣은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다.

감압하에서 용매를 제거한 후에 잔류물을 초산에틸에 용해시키고, 이 용액을 물로 세척했다.

초산에틸층을 무수황산나트륨으로 탈수시킨 후 용매를 진공중에서 제거했다. 잔류물을 실리카겔의 컬럼 [벤젠-초산에틸(1 : 1)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 무색침상형으로서 벤즈하이드릴 7-N-t-부톡시카르보닐-D-(-)-페닐글리신아미도-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트 0.564g을 얻었다. 융점 207∼210℃(분해)

[실시예 44]

벤즈하이드릴 7-N-3급-부톡시카르보닐-D(-)-페닐글리신아미도-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트(실시예 43에서 수득) 0.30g 아니솔 3ml 및 트리플루오로초산 9ml와의 혼합물을 실온에서 20분동안 교반했다.

감압하 용매를 제거한 후에 잔류물에 무수에테르를 첨가하여 분쇄했다. 침전물을 여과하고 에테르로 세척하여 상응하는 카르복실산의 트리플루오로초산염을 얻었다.

이염을 XAD-Ⅱ의 칼럼 (10%에탄올 전개상 크로마토그라피이하여 7-D(-)-페닐글리신아미도-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 0.117g을 얻었다.

[실시예 45]

디클로로메탄 20ml에 분말형 오염화인 0.625g을 현탁시킨 현탁액에 피리딘 0.474g을 -40℃에서 교반하면서 첨가했다.

생성 혼합물에 디클로로메탄 10ml중 7-티에닐아세트아미도-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산(실시예 42에서 수득) 0.422g의 용액을 적가하고, 디메틸아닐린 0.242g 및 디메틸디클로로실란 0.3ml를 교반하 -40℃에서 첨가했다. 0℃에서 30분동안 교반한 후에 반응 혼합물에 메탄올 5ml를 교반하에 -40℃에서 첨가하고, 혼합물을 냉수에 주입시켰다.

수용액층을 중탄산나트륨 수용액으로 pH 5.5로 중화하고 디클로로메탄으로 3회 세척했다. 이 용액을 암벌라이트 XAD-Ⅱ의 칼럼에 충전하고 물로 용출시켰다. 목적물을 함유하는 분획물을 수집하고, 동결건조하여 7-아미노-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 0.140g을 얻었다.

[실시예 46]

디클로로메탄 16ml에 벤즈하이드릴 7-이미노-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트(실시예 26에서 수득) 0.491g을 첨가한 용액에 페닐아세트클로라이드 0.160g 및 트리에틸아민 0.10g을 빙냉하 교반하면서 적가하고 30분 동안 교반 및 냉각을 유지했다. 반응혼합물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 탈수시킨 후 용매를 진공중 제거했다. 잔류물을 실리카겔의 컬럼 [벤젠-초산에틸(1 : 3)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 벤즈하이드릴 7-페닐아세트아미도-3-(5-디메틸이미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이이트 0.51g을 얻었다.

[실시예 47]

벤즈하이드릴 7-페닐아세트아미도-3-(5-디메틸이미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이이트(실시예 46에서 수득) 0.3g 아니솔 2ml 및 트리플루오로초산 3ml와의 혼합물을 실온에서 20분동안 교반했다. 감압하 용매를 제거한 후에 잔류물에 무수에테르를 첨가하여 분쇄했다.

침전물을 여과하고 에테르로 세척하고 중탄산 나트륨의 수용액에 용해시켰다. 이 용액을 암벌라이트 XAD-Ⅱ의 칼럼에 충전하고, 물 그 다음에 10% 에탄올로 전개했다.

목적물을 함유하는 분획물을 수집하고, 동결건조하여 나트륨 7-페닐아세트아미도-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트 0.2g을 얻었다.

[실시예 48]

벤즈하이드릴 7-아미노-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이이트 0.25g 신 2-메톡시이미노페닐초산 0.1g 및 무수테트라하이드로푸란 15ml중의 N-사이클로헥실-N'2-(4-모르폴리닐)-에틸-카르보디이미드-메조-P-톨루엔술포네이트 0.24g과의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다.

감압하에서 용매를 제거한 후에 잔류물을 초산에틸에 용해시키고, 용액을 물로 세척했다.

유기층을 무수황산나트륨상에서 탈수시킨후 용매를 진공중 제거했다. 잔류물을 실리카겔의 컬럼 [디클로로메탄-초산에틸(2 : 1)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 벤즈하이드릴 7-(2-메톡시이미노-2-페닐아세트아미도)-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이이트 0.14g을 얻었다.

[실시예 49]

벤즈하이드릴 7-(2-메톡시이미노-2-페닐아세트아미도)-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트(실시예 48에서 수득) 0.11g 아니솔 2ml 및 트리플루오로초산 4ml와의 혼합물을 실온에서 30분동안 교반했다.

감압하에서 용매를 제거한 후에 잔류물에 무수에테르를 첨가하여 분쇄했다. 침전물을 여과하고 에테르로 세척하여, 7-(2-메톡시이미노-2-페닐아세트아미도)-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 0.058g을 얻었다.

[실시예 50]

디클로로메탄 40ml에 벤즈하이드릴 7-아미노-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이이트(실시예 26에서 수득) 0.46g을 첨가한 용액 α-술포페닐아세틸클로라이드 0.197g 및 N,N-디메틸아닐린 0.102g을 교반하면서 5℃에서 첨가했다. 30분후에 반응 혼합물을 10% 염산으로 세척한 다음에 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거했다.

잔류물을 아니솔 3ml 및 트리플루오로초산 4ml에 실온에서 교반하면서 용해시키고, 20분동안 교반을 계속했다.

용매를 진공중에서 제거한 후에 잔류물에 무수에테르를 첨가하여 분쇄했다. 침전물을 여과하고, 중탄산 나트륨의 수용액에 용해시켰다. 이 용액을 암벌라이트 XAD-Ⅱ의 칼럼에 채우고, 물로 전개했다.

목적물을 함유하는 분획물을 합하고 동결건조하여 7-D(-)-술포페닐아세트아미도-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실나트륨염 0.133g을 얻었다.

[실시예 51]

디클로로메탄 22ml에 벤즈하이드릴 7-아미노-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이이트(실시예 26에서 수득) 0.493g을 첨가한 용액에 t-부틸페닐말로닐클로라이드 0.5g 및 N,N-디메틸아닐린 0.121g을 교반하면서 빙냉하에 첨가했다,

30분후에 반응혼합물을 중탄산나트륨의 수용액, 그 다음에 물로 세척하고, 용매를 감압하 제거했다.

잔류물을 실리카겔의 컬럼 [n-헥산-초산에틸(1 : 3)로 전개]상 크로마토그라피이하여 벤즈하이드릴 7-(2-t-부톡시카르보닐페닐아세트아미도)-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이이트(편 좌우 이성체(diastereoisomer)의 1 : 1 혼합물) 0.5g을 얻었다.

[실시예 52]

아니솔 2ml에 3-티아디아졸 벤즈하이드릴에스테르(실시예 51에서 수득) 0.4g을 첨가한 현탁액에 트리플루오로초산 3ml를 빙냉하 교반하면서 첨가했다.

혼합물을 실온에서 1시간동안 반응시키고, 용매를 감압하 제거했다. 잔류물에 무수에테르를 첨가하여 분쇄했다.

침전물을 여과하고, 중탄산나트륨의 수용액에 용해시켰다. 이 용액을 암벌라이트 XAD-Ⅱ의 칼럼에 충전하고, 물로 전개하여 7-(α-카르복시페닐아세트아미도-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산나트륨염(편좌우이성체의 1 : 1 혼합물)을 얻었다.

[실시예 53]

테트라하이드로푸란 16ml에 벤즈하이드릴 7-아미노-3-(5-디메틸이미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트(실시예 26에서 수득) 1.1g, N-t-부톡시카르보닐-D(-)-P-하이드록시페닐글리신 0.68g 및 N-사이클로헥실-N'-2-(4-모르폴리닐)에틸-카르보디이미드메소-p-톨루엔술포네이트 1.12g를 첨가한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 감압하에서 용매를 제거한 후에 잔류물을 초산에틸에 용해시키고, 이용액을 물로 세척했다.

유기층을 무수 황산나트륨상에서 탈수시키고, 용매를 진공중에서 제거했다. 잔류물을 실리카겔의 컬럼 [디클로로메탄-초산에틸(2 : 1)로 전개]상 크로마토그라피이하여 벤즈하이드릴 7-N-t-부톡시카르보닐-D(-)-p-하이드록시페닐글리신아미도-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이이트 0.705g을 얻었다.

[실시예 54]

3-티아디아졸-벤즈하이드릴에스테르(실시예 53에서 수득) 0.44g, 아니솔 3.0ml 및 트리플루오로초산 5ml와의 혼합물을 실온에서 45분동안 교반했다.

감압하에서 용매를 제거한 후에, 잔류물에 무수에테르를 첨가하여 분쇄했다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하여 상응하는 카르복실산의 트리플루오로 초산염을 얻었다. 이 염을 암벌라이트 XAD-Ⅱ의 칼럼[H₂O 및 그 다음에 13% 에탄올로 전개]으로 크로마토그라피하여 7-D(-)-p-하이드록시 페닐글리신아미도-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 0.18g을 얻었다.

[실시예 55]

무수 테트라하이드로푸란 10ml에 벤즈하이드릴 7-아미노-3-(5-디메틸이미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트(실시예 26에서 수득) 0.540g, N-t-부톡시카르보닐-D(-)-페닐글리신 0.450g 및 N-사이클로헥실-N'-[2-(4-모르폴리닐)-에틸]-카르보디이미드메소-p-톨루엔술포네이트 0.556g을 첨가한 혼합물을 실온에서 40분동안 교반했다. 실시예 43에서와 같이 조작한 후에 벤즈하이드릴 7-N-t-부톡시카르보닐-D(-)-페닐글리신아미도-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트 0.495g을 얻었다. 융점 175∼178℃(분해).

[실시예 56]

3-티아디아졸벤즈하이드리에스테르(실시예 55에서 수득) 0.495g, 아니솔 5ml 및 트리플루오로초산 15ml와의 혼합물을 실온에서 30분동안 교반했다. 감압하 용매를 제거한 후에 잔류물에 무수 에테르를 첨가하여 분쇄했다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척했다. 침전물을 물에 용해시키고 용액을 중탄산 나트륨으로 중화시켰다. 분리된 결정들을 여과하고 물, 에탄올, 그 다음에 에테르로 세척하여 7-D(-)-페닐글리신아미도-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 0.15g을 얻었다.

[실시예 57]

무수테트라하이드로푸란 5ml에 벤즈하이드릴 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트(실시예 32에서 수득) 0.202g신 2-메톡시이미노페닐초산 0.08g 및 N-사이클로헥실-N'-[2-(4-모르폴리닐)-에틸]-카르보디이미드-메소-p-톨루엔술포네이트 0.190g을 첨가한 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반했다. 감압하용매를 제거한 후에 잔류물을 초산에틸에 용해시키고, 용액을 물로 세척했다. 초산에틸층을 무수황산나트륨상에서 탈수시키고, 용매를 진공중 제거했다.

잔류물을 실리카겔의 컬럼 [디클로로메탄-초산에틸(3 : 1)로 전개]상 크로마토그라피이하여 벤즈하이드릴 7-(2-메톡시이미노-2-페닐아세트아미도)-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세엠-4-카르복실테이트 0.09g을 얻었다.

[실시예 58]

벤즈하이드릴 7-(2-메톡시이미노-2-페닐아세트아미도)-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실테이트(실시예 59에서 수득 0.07g 아니솔 2ml 및 트리플루오로초산 4ml와의 혼합물을 실온에서 30분동안 교반했다.

감압하 용매를 제거한 후에 잔류물에 무수에테르를 첨가하여 분쇄했다. 침전물을 여과하고 에테르로 세척하여 7-(2-메톡시이미노-2-페닐아세트아미도)-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 0.046g을 얻었다.

[실시예 59]

디클로로메탄 13ml에 오염화인 1.5g을 첨가한 현탁액에 감압하 디클로로메탄 13ml중의 피리딘 10g을 -40℃에서 첨가했다. 생성 혼합물에 디클로로메탄 32ml중의 벤즈하이드릴 7-티에닐아세트아미도-3-(5-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트 1.6g을 -40℃에서 첨가했다. 0℃에서 1시간동안 교반한 후에 반응 혼합물에 n-부탄올 6g을 교반하면서 -40℃에서 첨가했다.

실시예 26에서와 같이 조작한 후에 수득된 잔류물을 실리카겔의 컬럼 [초산에틸-디클로로메탄(1 : 1)로 전개]상 크로마토그라피이하여 엷은 황색침상형으로서 벤즈하이드릴 7-아미노-3-(5-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이이트 0.522g을 얻었다. 융점 165∼170℃(분해)

[실시예 60]

무수 테트라하이드로푸란 5ml에 실시예 59에서 수득한 7-아미노벤즈하이드릴에스테르 0.169g N-삼급부틸옥시카르보닐 D-(-)-페닐글리신0.125g 및 N-사이클로헥실-N'-[2-(4-모르폴리닐)-에틸]-카르보디이미드메소-P-톨루엔술포네이트 0.125g을 첨가한 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다.

실시예 43에서와 같이 조작한 후에 수득된 잔류물을 실리카겔의 컬럼 [초산에틸-벤젠(1 : 1)로 전개]상 크로마토그라피이하여 무색침상형으로서 벤즈하이드릴 7-[D-(-)-α-(삼급-부틸옥시카르보닐아미노)-페닐아세트아미도]-3-(5-아세틸 아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트 0.2g을 얻었다. 융점 213∼215℃(분해)

[실시예 61]

아니솔 3ml중의 실시예 64에서 수득한 3-티아디아졸벤즈하이드릴에스테르 0.2g의 현탁액에 교반하 트리플루오로초산 5ml를 0℃에서 첨가했다. 실온에서 30분동안 교반한 후에 혼합물을 진공중 농축했다.

잔류물에 석유에테르를 첨가하여 분쇄하고, 형성된 침전물을 여과하여 수집하고 석유에테르로 세척하여 상응하는 트리플루오로초산염 0.10g을 얻었다.

이 염을 암벌라이트 XAD-Ⅱ[10% 에탄올로 전개]의 칼럼상 크로마토그라피하여 7-D-(-)-α-아미노페닐아세트아미도-3-(5-아세틸틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산0.07g 을 얻었다.

[실시예 62]

디클로로메탄 5ml에 벤즈하이드릴 7-아미노-3-(5-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트(실시예 53에서 수득) 0.163g을 첨가한 용액에 ω-브로모아세토아세틸브로마이드 0.109g과, 그 다음에 피리딘 0.025g을 교반하에 -40℃에서 30분동안 적가했다. 반응혼합물을 물로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 탈수시킨 후 용매를 감압하 증발시켰다. 잔류물을 DMA 2ml에 용해시키고, 이 용액에 티오우레아 0.025g을 첨가한 다음 실온에서 40분동안 교반시켰다.

반응 혼합물을 물에 주입시키고, 초산에틸을 첨가하여 교반하고, 유기층을 물로 세척하고 무수황산 나트륨상에서 탈수시켰다.

감압하에서 용매를 제거한후에 잔류물을 실리카겔의 컬럼 [초산에틸-테트라하이드로푸란(2 : 1)으로 전개]으로 크로마토그라피이하여 벤즈하이드릴 7-[2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(5-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이이트 0.10g을 얻었다.

[실시예 63]

3-티아디아졸벤즈하이드릴에스테르(실시예 66에서 수득) 0.100g, 아니솔 2ml 및 트리플루오로초산 5ml와의 혼합물을 실온에서 30분동안 교반했다.

용매를 감압하 제거한 후에, 잔류물에 에테르를 첨가하여 분쇄했다. 침전물을 여과하고 에테르로 세척하여 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(5-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 0.080g을 얻었다.

[실시예 64]

디메틸술폭사이드 28ml에 7-(5-카르보벤족시아미노-5-카르복시발레트아미도)-3-포르밀-세프-3-엠-4-카르복실산 5.0g 및 4,4-디메틸티오세미카르바지드 1.3g을 첨가한 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 빙수로 희석하고, 초산에틸을 첨가하여 교반했다. 초산에틸층을 염화나트륨용액으로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 탈수시킨후 감압하에서 농축했다. 잔류물을 응고할때까지 에테르로 분쇄하고 여과하고, 에테르로 세척하여 상응하는 티오세미카르바존 2.6g을 얻었다.

[실시예 65]

실시예 64에서 수득한 티오세미카르바존 2.5g을 무수디옥산 25ml에 용해시키고, 이 용액에 DDQ 1.0g을 첨가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응혼합물을 여과하고, 여과케이크를 소량의 디옥산으로 세척했다. 합한 여액을 감압하 증발건고 시키고, 잔류물을 여과하고, 에테르로 세척했다.

생성물을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 용액을 활성탄으로 처리했다. 활성탄을 여과하여 제거한 후에 용매를 제거했다. 잔류결정을 여과하고 에테르로 세척하여 엷은 황색결정으로서 7-(5-카르보벤족시아미노-5-카르복시발레트아미도)-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-세프-3-엠-4-카르복실산 2.1g을 얻었다.

[실시예 66]

디클로로메탄 60ml중에 실시예 69에서 수득한 3-티아디아졸-카르복실산 2.0g을 첨가한 현탁액에 트리에틸아민 0.7g, N,N-디메틸아닐린 3.0g 및 그 다음에 디메틸디클로로실란 1.12g을 교반하에 320℃에서 적가하고, 이어서 실온에서 30분동안 교반했다. 생성 용액에 잘 분쇄한 오염화인 분말 1.5g을 -50℃에서 첨가했다. -5℃에서 1.5시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물에 메탄올 12ml를 교반하면서 -40℃에서 첨가하고, 이어서 실온에서 30분동안 교반했다. 이 혼합물을 빙수에 주입시키고, 수층을 디클로로메탄으로 세척하고, 10% 수산화나트륨용액을 첨가하여 pH 6으로 조정했다.

이 용액을 디클로로메탄으로 세척하고, 10% 인산으로 pH 3.0으로 조정했다. 최초용적의 1/3까지 농축시킨후에 분리된 결정들을 여과하고, 물, 아세톤 그 다음에 에테르로 세척하여 무색결정으로서 7-아미노-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)세프-3-엠-4-카르복실산 0.52g을 얻었다.

[실시예 67]

디메틸술폭사이드 40ml에 7-(D-5-삼급-부틸벤조일아미노-5-카르복시발레트아미도)-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산 9.5g을 첨가한 용액에 티오아세트하이드라지드 1.9g을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 빙수에 주입하여 초산에틸로 진탕했다. 초산에틸층을 물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 탈수한후 용액을 진공중에서 제거했다. 잔류물에 무수에테르를 첨가하여 분쇄했다.

침전물을 여과하고, 에테르를 세척하여 상응하는 티오세미카르바존 8.8g을 얻었다.

[실시예 68]

디옥산 50ml에 실시예 67에서 수득한 티오세미카르바존 8g을 첨가한 용액에 DDQ 3.14g을 감압하 실온에서 첨가했다. 1시간 후에 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 농축하여 7-(D-5-삼급-부틸벤조일아미노-5-카르복시발레트아미도)-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 8g을 얻었다.

[실시예 69]

디클로로메탄 75ml에 실시예 68에서 수득한 3-티아디아졸-4-카르복실산 5.75g을 첨가한 현탁액에 트리에틸아민 2.5g을 첨가했다. 이어서 N,N-디메틸아닐린 9g 및 디메틸디클로로실란 4.4g을 교반하에 20℃이하에서 첨가했다.

실온에서 30분동안 교반한 후에 반응 혼합물에 오염화인 분말 4.6g을 교반하에 -50℃에서 첨가했다.

-5℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에 생성되는 혼합물에 메탄올 25ml를 -40℃에서 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후에 빙수에 주입시키고, 수층을 10% 수산화나트륨 용액으로 pH 6으로 중화했다. 디 클로로메탄으로 추출하여 N,N-디메틸아닐린을 제거한 후에 수층을 10% 염산으로 pH 3으로 조정했다. 생성되는 혼합물을 농축하여 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 1g을 얻었다.

[실시예 70]

테트라하이드로푸란 30ml에 실시예 68에서 수득한 3-티아디아졸-4-카르복실산 8g을 첨가한 용액에 디페닐디아조메탄 3.5g을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 용매를 진공중 증발시켰다. 잔류물을 헥산-초산에틸(3 : 3)을 첨가하여 분쇄해서 상응하는 벤즈하이드릴에스테르를 얻었다. 조에스테르를 실리카겔의 컬럼 [초산에틸-디클로로메탄(1 : 3)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 벤즈하이드릴 7-(D-5-삼급-부틸벤조일아미노-5-벤즈하이드릴옥시카르보닐발레르아미도)-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이이트를 얻었다.

[실시예 71]

디메틸술폭사이드 30ml에 7-(5-프탈로일이미노-5-카르복시발레르아미도)-3-포르밀-세프-3-엠-4-카르복실산 5g 및 4,4-디메틸티오세미카르바지드 1.3g을 첨가한 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 빙수로 희석하고, 초산에틸을 첨가하여 교반했다. 유기층을 염화나트슘의 수용액으로 세척하고, 무수황산 나트륨상에서 탈수시킨 후 감압하 농축시켰다. 잔류 결정을 여과하고 에테르로 세척하여 상응하는 티오세미카르바존 5.1g을 얻었다.

[실시예 72]

실시예 71에서 수득한 티오세미카르바존 3g을 무수디옥산 25ml에 용해시키고, 이 용액에 DDQ 1.15g을 첨가한 다음에 실온에서 1시간 동안 교반했다.

반응 혼합물을 여과하고, 여과케이크를 소량의 디옥산으로 세척했다. 화합된 여액을 감압하 증발 건고시키고, 잔류물에 무수에테르를 첨가하여 분쇄했다.

침전물을 여과하고 에테르로 세척했다. 생성물을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 이 용액을 활성탄으로 처리했다. 여과하여 활성탄을 제거한 후에 용매를 제거했다.

잔류결정을 여과하고, 에테르로 세척하여 엷은 황색결정으로서 7-(5-프탈로일아미노-5-카르복시발레르아미도)-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-세프-3-엠-4-카르복실산 2.1g을 얻었다.

[실시예 73]

디클로로메탄 50ml에 실시예 72에서 수득한 3-티아디아졸-4-카르복실산 2.0g을 첨가한 현탁액에 트리에틸아민 0.7g, N,N-디메틸아닐린 3.0g 및 디메틸디클로로실란 1.12g을 교반하에 20℃에서 적가하고, 이어서 실온에서 30분동안 교반했다. 생성 용액에 오염화인 분말 1.5g을 -50℃에서 첨가했다.

-5℃에서 1.5시간동안 교반한 후에 반응 혼합물에 메탄올 10ml를 교반하에 -40℃에서 첨가했다.

그 다음에 실온에서 30분동안 교반했다. 이 혼합물을 냉수에 주입하고, 수층을 디클로로메탄으로 세척하고, 10% 수산화나트륨용액을 첨가하여 pH 6으로 조정했다. 이 용액을 디 클로로메탄으로 세척하여 분리된 N,N-디메틸아닐린을 제거하고, pH 3.0으로 조정했다. 그의 최초용적의 1/3까지 농축시킨 후에 분리된 결정들을 여과하고, 물, 아세톤, 그 다음에 에테르로 세척하여 7-아미노-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-세프-3-엠-4-카르복실산 0.55g을 얻었다.

[실시예 74]

테트라하이드로푸란 50ml에 7-(D-5-삼급-부틸벤조일아미노-5-카르복시발레르아미도)-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실산 25g을 첨가한 용액에 디메틸디아조메탄 20g을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 증발시켰다.

잔류물을 석유에테르를 첨가하여 분쇄하고, 침전물을 실리카겔의 컬럼 [초산에틸-n-헥산(1 : 1)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 벤즈하이드릴 7-(D-5-삼급-부틸벤조일아미노-5-벤즈하이드릴옥시가르보닐발레르아미도)-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실레이트 40g을 얻었다.

[실시예 75]

디메틸술폭사이드 30ml에 실시예 74에서 수득한 벤즈하이드릴에스테르 17.3g 및 티오아세트하이드라진 2g을 첨가한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응혼합물을 냉수에 주입하고, 초산에틸로 진탕했다. 초산에틸층을 물로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 탈수시킨 후 진공 중 농축하여 상응하는 티오세미카르바존 19.6g을 얻었다.

[실시예 76]

테트라하이드로푸란 20ml에 실시예 7에서 수득한 티오세미카르바존 1.5g을 첨가한 용액에 디테닐디아조메탄 0.6g을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 20분동안 반응시킨 다음에 용매를 감압하 증발시켰다.

잔류물에 석유 에테르를 첨가하여 분쇄하고 침전물을 실리카겔의 컬럼 [초산에틸-n-헥산(1 : 1)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 상응하는 티오세미카르바존벤즈하이드릴에스테르 1.2g을 얻었다.

[실시예 77]

디옥산 50ml에 실시예 76에서 수득한 티오세미카르바존 19.6g의 용액에 DDQ 4g을 첨가하고, 이어서 실온에서 30분동안 교반했다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 진공중 증발건고 시켰다. 잔류물을 실리카겔의 컬럼 [초산에틸-디클로로메탄(1 : 3)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 벤즈하이드릴 7-(D-5-삼급-부틸벤조일아미노-5-벤즈하이드릴옥시카르보닐발레르아미도)-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트 12g을 얻었다.

[실시예 78]

디클로로메탄 35mml에 분쇄한 오염화인 4.3g을 첨가한 현탁액에 디클로로메탄 35ml중의 피리딘 3.25g의 용액을 교반하면서 -40℃에서 첨가했다.

생성되는 혼합물에 디클로로메탄 70ml중의 벤즈하이드릴 7-(D-5-삼급-부틸벤조일아미노-5-벤즈하이드릴옥시카르보닐발레르아미도)-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트 6.4g을 첨가했다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물에 메탄올 7.5g을 교반하면서 -40℃에서 첨가한 다음 실온에서 30분동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉수에 주입하고, 중탄산나트륨 수용액을 첨가해서 pH 5.5로 조정했다.

유기층을 물로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 탈수 시킨후 용매를 감압하 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔의 칼럼 [초산에틸-디클로로메탄(1 : 1)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 벤즈하이드릴 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트 2g을 얻었다.

융점 : 162- 164℃(분해)

[실시예 79]

아니솔 2ml에서 실시예 78에서 수득한 7-아미노-3-티아디아졸 벤즈하이드릴에스테르 0.443g을 첨가한 현탁액에 트리플루오로초산 3ml를 교반 및 빙냉하에 첨가했다. 30분후에 용매를 감압하 유거했다. 잔류물을 10% 염산에 용해시키고, 용액을 포화중탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다.

형성된 침전물을 여과하고, 물, 아세톤 그 다음에 에테르로 세척하여 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 0.21g을 얻었다.

[실시예 80]

디클로로메탄 30ml에 디케텐 168mg을 첨가한 용액에 취소 320mg을 교반하에 -40℃에서 적가했다. 반응혼합물을 디클로로메탄 6ml중의 실시예 79에서 수득한 7-아미노-3-티아디아졸-4-카르복실산 534mg 및 트리에틸아민 363mg을 첨가한 용액에 적가했다. 실온에서 15분동안 교반한 후에 반응혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세톤 -H₂O(1 : 1)의 혼합물 20ml에 용해시키고, 이 용액에 아세톤 10ml중의 티오우레아 152mg을 첨가했다. 3시간후에 분리된 침전물들을 여과하여 수집하고 소량의 아세톤으로 세척했다.

침전물을 중탄산나트륨의 수용액에 용해시키고, 이 용액을 암벌라이트 XAD-Ⅱ의 칼럼에 충전하고 물로 전개했다.

목적물을 함유하는 분획물을 합하고 동결건조하여 나트륨 7-[(2-아미노디아졸-4-일)아세트아미도-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트 300mg을 얻었다.

[실시예 81]

디메틸술폭사이드 20ml에 벤즈하이드릴 7-티에닐아세트아미도-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실레이이트 3g을 첨가한 용액에 티오벤조일하이드라인 0.88g을 첨가했다. 반응혼합물을 4시간 동안 교반하고, 냉수에 주입하고, 초산에틸을 첨가하여 교반했다.

유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 탈수시킨후 용매를 진공중에서 증발시켜 상응하는 티오벤조일하이드라존 3.8g을 얻었다.

[실시예 82]

디옥산 10ml에 벤즈하이드릴 7-티에닐아세트아미도-3-티오벤조일 하이드라조노메틸-3-세펨-4-카르복실레이이트 1g을 첨가한 용액에 DDQ 0.28g을 첨가하고, 이어서 실온에서 30분동안 교반했다.

반응 혼합물을 여과하고 여과케이크를 소량의 디옥산으로 세척했다. 화합된 여액을 진공중에서 증발건고시키고, 잔류물을 초산에틸로 재결정하여 엷은 황색결정으로서 벤즈하이드릴 7-티에닐아세트아미도-3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이이트 0.6g을 얻었다.

융점 : 226-228℃

[실시예 83]

아니솔 1.5ml에 실시예 82에서 수득한 3-티아디아졸벤즈하이드릴에스테르 300mg을 첨가한 현탁액에 트리플루오로초산 3ml를 교반하에 0℃에서 첨가했다. 실온에서 20분동안 교반한 후에 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켰다.

잔류물을 무수에테르로 재결정하여 엷은 황색침상형으로서 7-티에닐아세트아미도-3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 213mg을 얻었다.

[실시예 84]

무수 디클로로메탄 12ml에 분쇄한 오염화인 1.56g을 첨가한 현탁액에 디클로로메탄 12ml중의 피리딘 1.19g의 용액을 교반하면서 -40℃에서 첨가했다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 50ml에 실시예 82에서 수득한 3-티아디아졸 벤즈하이드릴에스테르 1.67g을 첨가한 용액을 -40℃에서 첨가했다.

0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물에 n-부탄올 5ml를 교반하에 -40℃에서 첨가했다. 생성 혼합물을 물에 주입하고, 용액에 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 5.5로 조정했다.

유기층을 물로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 탈수시킨후 용매를 감압하 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔의 칼럼 [초산에틸-디클로로메탄(1 : 1)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 벤즈하이드릴 7-아미노-3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트 0.75g을 얻었다.

[실시예 85]

무수 디클로로메탄 5ml에 벤즈하이드릴 7-아미노-3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이이트(실시예 84에서 수득) 0.263g을 첨가한 용액에 ω-브로모아세토아세틸브로마이드 0.171g과 피리딘 0.0396g을 교반하에 -40℃에서 30분동안 적가했다. 반응 혼합물을 냉수에 주입했다.

디클로로메탄층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 탈수시킨후 용매를 진공중에서 증발시켰다. DMA 2ml중에 용해시킨 잔류물의 용액에 티오우레아 0.038g을 첨가하고, 이어서 실온에서 40분동안 교반했다. 반응혼합물을 물에 주입하고, 초산에틸을 첨가하여 교반하고, 유기층을 물로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 탈수시켰다. 감압하 용매를 제거한 후에 잔류물을 실리카겔의 칼럼 [초산에틸-벤젠(1 : 1)으로 전개]상 크로마토그라피이하여 엷은 황색결정으로서 벤즈하이드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트 0.158g을 얻었다. 융점 : 160-164℃

[실시예 86]

실시예 85에서 수득한 3- 티아디아졸벤즈하이드릴에스테르 0.12g, 아니솔 1ml 및 트리플루오로초산 2ml와의 혼합물을 실온에서 30분동안 교반했다.

감압하 용매를 제거한 후에 잔류물에 무수에테르를 첨가하여 분쇄했다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하여 7-[(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 0.09g을 얻었다.

[실시예 87]

디메틸술폭사이드 20ml에 벤즈하이드릴 7-티에닐아세트아미도-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실레이트 6.5g을 첨가한 용액에 4-메틸티오세미카르바지드 1.4g을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고, 냉수에 주입한 다음에 초산에틸로 진탕했다. 유기층을 물로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 탈수시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔의 칼럼 벤젠-초산에틸(3 : 1)로 전개상 크로마토그라피이하여 상응하는 4-메틸티오세미 카르바존 5.5g을 얻었다.

[실시예 88]

디메틸술폭사이드 5ml에 벤즈하이드릴 7-티에닐아세트아미도-3-포르밀-3-세펨-4-카르복실레이트 1g을 첨가한 용액에 4-벤질티오세미카르바지드 0.362g을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 반응시켰다,

실시예 87에서 기술한 바와 같이 조작한 후에 수득한 조생성물을 실리카겔의 칼럼 [벤젠-초산에틸(7 : 1)로 전개상 크로마토그라피이하여 상응하는 4-벤질티오세미 카르바존 0.6g을 얻었다.

[실시예 89]

초산무수물 30ml 및 초산 30ml에 4-메틸티오세미카르바존(실시예 87에서 수득) 4.5g을 첨가한 용액을 질소기류하에 80℃에서 3시간 동안 교반했다.

과량의 초산무수물과 초산을 감압하 유거하면 생성물은 모노아세틸 및 디아세틸 유도체의 화합물이다.

혼합물을 실리카겔의 컬럼 [벤젠-초산에틸(1 : 1)로 전개]상 크로마토그라피이하여 모노아세틸유도체 (두 이성체의 3 : 1의 혼합물) 2.0g과 디아세틸유도체 1.6g을 얻었다.

[실시예 90]

(1) 모노아세틸 유도체의 환폐쇄

실시예 89에서 수득한 3-모노아세틸티오세미카르바존유도체(두 이성체의 3 : 1 혼합물) 1g을 무수디옥산 10ml에 용해시키고, 이 용액에 DDQ 0.5g을 첨가한 다음에 45℃에서 12시간동안 교반했다.

냉각후에 반응혼합물을 여과하고, 여과케이크를 소량의 디옥산으로 세척했다. 화합된 여액을 감압하에서 증발건고 시킨후 잔류물을 실리카겔의 컬럼 [초산에틸-디클로로메탄(1 : 2)로 전개상] 크로마토그라피이하여 벤즈하이드릴 7-티에닐아세트아미도-3-(5-N-아세틸-N-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트(화합물 A) 0.45g과 벤즈하이드릴 7-티에닐아세트아미도-3-(5-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트(화합물 B) 0.15g을 얻었다.

화합물 A (무색입방정) 융점 130-133℃

화합물 B (무색판상정) 융점 205-208℃

(2) 디아세틸유도체의 환폐쇄

실시예 89에서 수득한 3-디아세틸티오세미 카르바존 유도체 0.8g 및 디옥산 10ml 중의 DDQ 0.4 g의 화합물을 80℃에서 1시간동안 교반했다.

상기한 바와 같이 조작한 후에 조 생성물을 실리카겔의 컬럼 [벤젠-초산에틸(1 : 1)로 전개]으로 크로마토그라피이하여 3-티아디아졸 유도체 [화합물] 0.56g을 얻었다.

[실시예 91]

초산무수물 6ml 및 초산 6ml에 실시예 88에서 수득한 4-벤질티오카르바존 0.6g을 첨가한 용액을 70℃에서 8시간동안 교반했다. 과량의 초산무수물과 초산을 감압하 유거했다. 잔류물을 실리카겔의 컬럼 [벤젠-초산에틸(3 : 1)로 전개]으로 크로마토그라피이하여 2개의 모노 아세틸티오세미카르바존 이성체의 혼합물(0.5g)을 얻었다.

[실시예 92]

실시예 91에서 수득한 모노 아세틸티오세미카르바존 유도체 0.1g 및 디옥산 3ml중의 DDQ 0.05g과의 혼합물을 70℃에서 8시간동안 교반했다. 실시예 90에서 기술한 바와 같이 조작한 후에 조 생성물을 실리카겔의 컬럼 [벤젠-초산에틸(3 : 1)로 전개]상 크로마토그라피이하여 벤즈하이드릴 7-티에닐아세트아미도-3-(5-N-아세틸-N-벤질아미노-1,3,5-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트 0.035g과 벤즈하이드릴 7-티에닐아세트아미도-3-(5-벤질아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트 0.021g을 얻었다.

N-아틸세-N-벤질아미노티아디아졸 유도체(전자)

[실시예 93]

실시예 90에서 수득한 벤즈하이드릴에스테르(화합물 A) 0.5g, 아니솔 2ml 및 트리플루오로초산 4ml와의 혼합물을 실온에서 20분동안 교반했다.

감압하에서 용매를 제거한 후에 잔류물에 무수에틸에테르를 첨가하여 분쇄했다. 침전물을 여과하여 수집해서 상응하는 카르복실산 트리플루오로초산염 0.3을 얻었다. 이 염을 중탄산나트륨 수용액에 용해시키고, 이 용액을 암벌라이트 XAD-Ⅱ의 칼럼에 충전하고, 물 그 다음에 5% 에탄올로 전개했다.

목적물을 함유하는 분획물을 합하고 동결건조하여 나트륨 7-티에닐아세트아미도-3-(5-N-아세틸-N-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트 0.075g을 얻었다.

[실시예 94]

실시예 90에서 수득한 벤즈하이드릴에스테르(화합물 B) 0.4g을 실시예 93에 기술한 방법으로 아니솔 2ml와 트리플루오로초산 4ml로 처리했다. 7-티에닐아세트아미도-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산(트리플루오로초산염) 0.2g을 얻었다.

[실시예 95]

실시예 92에서 수득한 N-아세틸-N-벤질아미노티아디아졸 유도체 0.5g을 실시예 93에서 기술한 방법으로 아니솔 2ml와 트리플루오로초산 3ml로 처리했다.

7-티에닐아세트아미도-3-(5-N-아세틸-N-벤질아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산(트리플루오로초산염) 0.22g을 얻었다.

[실시예 96]

실시예 92에서 수득한 벤질아미노티아디아졸 유도체 0.35g을 실시예 93에서 기술한 방법으로 아니솔 2ml와 트리플루오로초산 2.5g로 처리했다.

7-티에닐아세트아미도-3-(5-벤질아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산(트리플루오로초산염) 0.15g을 얻었다.

[실시예 97]

무수디클로로메탄 6ml에 오염화인 0.824g을 첨가한 현탁액에 무수 디클로로메탄 6ml중의 무수피리딘 0.625g을 55℃에서 교반하면서 첨가했다.

이 혼합물에 실시예 90에서 수득한 N-아세틸-N-메틸아미노-유도체(화합물 A) 0.850g을 -50℃에서 교반하면서 첨가하고, 0∼3℃에서 1시간 더 교반을 계속했다. 이 혼합물에 n-부탄올 2ml를 50℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 주입했다. 중탄산나트륨으로 중화시킨 후에 이 혼합물을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨상에서 탈수시킨 후 용매를 감압하 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔의 컬럼 [초산에틸-디클로로메탄(1 : 1)로 전개]상 크로마토그라피이하여 7-아미노-3-(5-N-아세틸-N-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 벤즈하이드릴에스테르 0.29g을 얻었다.

[실시예 98]

디클로로메탄 1.5ml에 디케텐(62.7mg)을 첨가한 용액에 디클로로메탄 1ml중의 취소(120mg)를 -50℃에서 교반하면서 적가했다. 15분 동안 교반하고 생각했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 3ml중에 용해시킨 실시예 97에서 수득한 벤즈하이드릴 7-아미노-3-(5-N-아세틸-N-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-셰펨-4-카르복실레이트 0.260g 및 피리딘 0.04g의 용액에 -30℃에서 교반하면서 적가했다.

30분 후에 반응 혼합물을 염화나트륨의 수용액으로 세척했다. 유기층을 감압하 증발시키고, 잔류물을 DMA 3ml에 용해시켰다. 이 용액에 티오우레아 0.04g을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 1.5시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 주입했다.

유기층을 물로 세척하고 무수황산나트륨상에서 탈수시킨 후 증발견고 시켰다. 잔류물을 실리카겔의 칼럼 [초산에틸로 전개]상 크로마토그라피이하여 벤즈하이드릴 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-N-아세틸-N-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-셰펨-4-카아복실레이트 0.135g을 얻었다.

[실시예 99]

실시예 98에서 수득한 벤즈하이드릴에스테르 0.075g, 아미솔 1ml 및 트리플루오로초산 2ml와의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 감압하에서 용매를 제거한 후에 잔류물을 무수에테르를 첨가하여 분쇄했다. 침전물을 중탄산나트륨의 수용액에 용해시키고, 용액을 암벌라이트 XAD-Ⅱ의 칼럼으로 물, 그 다음에 5%에 탄올로 전개하여 크로마토그라피이 했다.

활성 생성물을 함유하는 분획물을 합하고 동결건조하여 나트륨 7-[2-(2-(아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-N-아세틸-N-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-셰펨-4-카르복실레이트 0.035g을 얻었다.

[실시예 100]

디옥산 30ml에 티오세미카르바존벤즈하이드릴에스테르(실시예 21에서 수득)3.1g 및 클로라닐 1.3g을 첨가한 용액을 실온에서 11시간 동안 교반했다. 실시예 23에서 기술한 바와 같이 조작한 후에 벤즈하이드릴 7-티에닐아세트아미도-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-셰펨-4-카르복실레이트 2.4g을 얻었다. 융점 189-191℃(엷은 황색판상정).

[실시예 101]

디옥산 21ml에 티오세미카르바존 카르복실산(실시예 41에서 수득) 2.4g 및 클로라닐 1.3g을 첨가한 용액을 실온에서 13시간 동안 교반했다. 실시예 42에서 기술한 바와 같이 조작한 후에 상응하는 티아하디아졸 유도체 1.6g을 얻었다. 융점 171.5∼173℃(분해).

[실시예 102]

디옥산 21ml 디아세테이트(실시예 17에서 수득) 3.4g과 클로라닐 1.3g을 첨가한 용액을 42℃에서 18시간동안 교반했다. 실시예 18에서 기술한 바와 같이 조작한 후에 상응하는 티아졸유도체 2.75g을 얻었다.

[실시예 103]

디옥산 15ml에 티오세미카르바존(실시예 75에서 수득) 2.1g 및 클로라닐 0.9g을 첨가한 용액을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 실시예 72에서 기술한 바와 같이 조작한 후에 상응하는 티아졸유도체 1.4g을 얻었다.

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅳ)의 포르밀세펨화합물을 하기 일반식(Ⅰ)의 하이드라진 화합물과 반응시켜 생성되는 화합물을 산화페환 반응 시키거나 세펨 화합물의 제3위에 일반식

   

   의 하이드라존기를 갖는 세펨 화합물을 산화페환시키거나 또는 세팔로스포린 화합물의 제7위에 아미노기를 갖고 그의 제3위에 일반식

   

   로 표시되는 기를 갖고 있는 세팔로스포린 화합물을 아실화 시킴을 특징으로 하여 제3위에 일반식

   

   의 기를 갖는 하기 일반식(Ⅱ)의 세팔로스포린 화합물의 제조방법.

   

   

   

   상기식에서 R₁은 아미노기 또는 보호아미노기를 나타내고, R₂는 수소 또는 저급알콕시기를 나타내며, R₃는 수소 또는 카르복시보호기이며, X는 치환 되어도 좋은 산소, 유황 또는 이미노기를 나타내고, B는 수소 또는 치환되어도 좋은 하이드록실, 아미노, 메르갚토 또는 탄화수소기를 나타낸다.