JPH0753737B2 - 新規セファロスポリン化合物 - Google Patents
新規セファロスポリン化合物Info
- Publication number
- JPH0753737B2 JPH0753737B2 JP63209434A JP20943488A JPH0753737B2 JP H0753737 B2 JPH0753737 B2 JP H0753737B2 JP 63209434 A JP63209434 A JP 63209434A JP 20943488 A JP20943488 A JP 20943488A JP H0753737 B2 JPH0753737 B2 JP H0753737B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ester
- group
- compound
- acid
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式 〔一般式中、R1は水素原子又はアミノ基の保護基を表わ
し、R2は水素原子又は水酸基の保護基を表わし、R3は水
素原子、塩生成カチオン又はカルボキシル基の保護基を
表わし、R4は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
基を表す。〕で表わされる新規セファロスポリン化合物
および薬理上許容されるその塩に関するものである。
し、R2は水素原子又は水酸基の保護基を表わし、R3は水
素原子、塩生成カチオン又はカルボキシル基の保護基を
表わし、R4は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
基を表す。〕で表わされる新規セファロスポリン化合物
および薬理上許容されるその塩に関するものである。
本発明の類縁のセフェム誘導体としては、３位テトラゾ
ール置換ビニル構造（特開昭55-124790号、ピリジル又
はピリダジニル置換ビニル構造（特開昭59-76088号）、
フェニル、フリル又はチアゾール置換ビニル構造（特開
昭61-178991号）のものが公知である。
ール置換ビニル構造（特開昭55-124790号、ピリジル又
はピリダジニル置換ビニル構造（特開昭59-76088号）、
フェニル、フリル又はチアゾール置換ビニル構造（特開
昭61-178991号）のものが公知である。
本発明の化合物は、これら化合物と同様にβ−置換ビニ
ル構造を有するが、これら既知の類縁化合物とビニル基
に置換する置換基が相違する新規セファロスポリン化合
物である。本発明者らは、これらの前記一般式〔Ｉ〕で
表わされる化合物がグラム陽性菌およびグラム陰性菌を
含む広範囲の病原菌に対し優れた活性を示すことを見い
出し本発明を完成したものである。
ル構造を有するが、これら既知の類縁化合物とビニル基
に置換する置換基が相違する新規セファロスポリン化合
物である。本発明者らは、これらの前記一般式〔Ｉ〕で
表わされる化合物がグラム陽性菌およびグラム陰性菌を
含む広範囲の病原菌に対し優れた活性を示すことを見い
出し本発明を完成したものである。
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表わされる新規セファロス
ポリン化合物は、セフェム核７位に２−ヒドロキシイミ
ノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド基を有する。この置換基の幾何異性に基づき、本発
明化合物にはシンおよびアンチ異性体がある。またセフ
ェム核３位置換ビニル基にやはり幾何異性体に基ずく
（Ｅ）および（Ｚ）異性体が存在し、本発明は、これら
シン、アンチ異性体および（Ｅ）、（Ｚ）異性体または
それらの混合物をも包含するものである。
ポリン化合物は、セフェム核７位に２−ヒドロキシイミ
ノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド基を有する。この置換基の幾何異性に基づき、本発
明化合物にはシンおよびアンチ異性体がある。またセフ
ェム核３位置換ビニル基にやはり幾何異性体に基ずく
（Ｅ）および（Ｚ）異性体が存在し、本発明は、これら
シン、アンチ異性体および（Ｅ）、（Ｚ）異性体または
それらの混合物をも包含するものである。
本発明化合物〔Ｉ〕の好適な塩類は慣用の無毒性で医薬
として許容される塩類であり、無機塩基との塩、その例
としてアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム
塩など）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基
との塩（例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコ
リン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ−ジベンジ
ルエチレンジアミン塩など）、有機酸との塩（例えば酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機
酸との（例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）又はア
ミノ酸との塩（例えばアルギニル塩、アスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩等）などが含まれる。
として許容される塩類であり、無機塩基との塩、その例
としてアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム
塩など）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基
との塩（例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコ
リン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ−ジベンジ
ルエチレンジアミン塩など）、有機酸との塩（例えば酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機
酸との（例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）又はア
ミノ酸との塩（例えばアルギニル塩、アスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩等）などが含まれる。
一般式〔Ｉ〕中のR1は水素原子又はアミノ基の保護基で
あり、アミノ基の保護基とは、第３級ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、クロロアセ
チル、トリチル、アルキルシリル基など酸加水分解また
は水添分解により容易に脱離できる通常アミノ基の保護
基として使用される基である。R2は水素原子、又は水酸
基の保護基を表わす。水酸基の保護基としてはカルバモ
イル基、脂肪族アシル基 芳香族アシル基、複素環アシ
ル基および芳香族または複素環基で置換された脂肪族ア
シル基が挙げられる。
あり、アミノ基の保護基とは、第３級ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、クロロアセ
チル、トリチル、アルキルシリル基など酸加水分解また
は水添分解により容易に脱離できる通常アミノ基の保護
基として使用される基である。R2は水素原子、又は水酸
基の保護基を表わす。水酸基の保護基としてはカルバモ
イル基、脂肪族アシル基 芳香族アシル基、複素環アシ
ル基および芳香族または複素環基で置換された脂肪族ア
シル基が挙げられる。
脂肪酸アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ヘキサノイル等
の低級アルカノイル基、例えばメシル、エタンスルホニ
ル、プロパンスルホニル等の低級アルカンスルホニル
基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブ
トキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例
えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等の
低級アルケノイル基、例えばシクロヘキサンカルボニル
等の（C3〜C7）−シクロアルカルボニル基、アミジノ基
等のような飽和または不飽和の、非環式または環式アシ
ル基が挙げられる。
プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ヘキサノイル等
の低級アルカノイル基、例えばメシル、エタンスルホニ
ル、プロパンスルホニル等の低級アルカンスルホニル
基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブ
トキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、例
えばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等の
低級アルケノイル基、例えばシクロヘキサンカルボニル
等の（C3〜C7）−シクロアルカルボニル基、アミジノ基
等のような飽和または不飽和の、非環式または環式アシ
ル基が挙げられる。
芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル等のアロイル基、例えばベンゼンスルホ
ニル、トシル等のアレンスルホニル基が挙げられる。
ル、キシロイル等のアロイル基、例えばベンゼンスルホ
ニル、トシル等のアレンスルホニル基が挙げられる。
複素環アシル基としては、例えばフロイル、テノイル、
ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカルボニ
ル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニ
ル等の複素環カルボニル基等が挙げられる。
ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカルボニ
ル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニ
ル等の複素環カルボニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘ
キサノイル等のフェニル（低級）アルカノイル基のよう
なアル（低級）アルカノイル基例えばベンジルオキシカ
ルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフェニル
（低級）アルコキシカルボニル基のようなアル（低級）
アルコキシカルボニル基、例えばフェノキシアセチル、
フェノキシプロピオニル等のフェノキシ（低級）アルカ
ノイル基等が挙げられる。
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘ
キサノイル等のフェニル（低級）アルカノイル基のよう
なアル（低級）アルカノイル基例えばベンジルオキシカ
ルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフェニル
（低級）アルコキシカルボニル基のようなアル（低級）
アルコキシカルボニル基、例えばフェノキシアセチル、
フェノキシプロピオニル等のフェノキシ（低級）アルカ
ノイル基等が挙げられる。
複素環基で置換された脂肪族アシル基としては、チエニ
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、チエニルプロピオニル、チアジアゾリ
ルプロピオニル等が挙げられる。
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、チエニルプロピオニル、チアジアゾリ
ルプロピオニル等が挙げられる。
これらのアシル基はさらに、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、エキシル等
の低級アルキル基、例えば塩素、臭素、沃素、フッ素の
ようなハロゲン、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ等の低級アルコキシ基、例えばメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキルチ
オ基、ニトロ基等のような１個以上適当な置換基で置換
されていてもよく、そのような置換基を有する好ましい
アシル基としては、例えばクロロアセチル、ブロモアセ
チル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモ
ノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルカノイル
基、例えばクロロメトキシカルボニル、ジクロロメトキ
シカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル
等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキ
シカルボニル基、例えばニトロベンジルオキシカルボニ
ル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジ
ルオキシカルボニル等のニトロ（またはハロまたは低級
アルコキシ）フェニル（低級）アルコキシカルボニル基
等が挙げられる。
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、エキシル等
の低級アルキル基、例えば塩素、臭素、沃素、フッ素の
ようなハロゲン、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ等の低級アルコキシ基、例えばメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキルチ
オ基、ニトロ基等のような１個以上適当な置換基で置換
されていてもよく、そのような置換基を有する好ましい
アシル基としては、例えばクロロアセチル、ブロモアセ
チル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモ
ノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルカノイル
基、例えばクロロメトキシカルボニル、ジクロロメトキ
シカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル
等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキ
シカルボニル基、例えばニトロベンジルオキシカルボニ
ル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジ
ルオキシカルボニル等のニトロ（またはハロまたは低級
アルコキシ）フェニル（低級）アルコキシカルボニル基
等が挙げられる。
さらには、水酸基の保護基としては、例えばベンジル、
トリチル等の置換低級アルキル基、例えば１−メチル−
１−メトキシエチル、メトキシプロピル等の低級アルコ
キシ（低級）アルキル基、テトラヒドロピラニル等が挙
げられる。ここで低級とは特に指示がなければ炭素原子
１〜６個を意味するものである。R3は水素原子、塩生成
カチオン又はカルボキシル基の保護基である。塩生成カ
チオンである場合の塩類としては、アルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩、アンモニウム塩が挙げられる。
トリチル等の置換低級アルキル基、例えば１−メチル−
１−メトキシエチル、メトキシプロピル等の低級アルコ
キシ（低級）アルキル基、テトラヒドロピラニル等が挙
げられる。ここで低級とは特に指示がなければ炭素原子
１〜６個を意味するものである。R3は水素原子、塩生成
カチオン又はカルボキシル基の保護基である。塩生成カ
チオンである場合の塩類としては、アルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩、アンモニウム塩が挙げられる。
保護されたカルボキシル基としてはペニシリンまたはセ
ファロスポリン化合物に常用されるエステル化されたカ
ルボキシル基が挙げられる。
ファロスポリン化合物に常用されるエステル化されたカ
ルボキシル基が挙げられる。
エステル化されたカルボキシ基の好適なエステル部分と
しては、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロ
ピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステ
ル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペン
チルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエス
テル等の低級アルキルエステル、例えばビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、例え
ばエチニルエステル、プロピルエステル等の低級アルキ
ニルエステル、例えばメトキシメチルエステル、エトキ
シメチルエステル、イソプロポキシメチルエステル、１
−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエステ
ル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステル、例え
ばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステ
ル、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメチ
ルエステル等の低級アルキルチオ（低級）アルキルエス
テル、例えばカルボキシメチルエステル、２−カルボキ
シエチルエステル、３−カルボキシプロピルエステル等
のカルボキシ置換低級アルキルエステル、例えば第三級
ブトキシカルボニルメチルエステル、２−第三級ブトキ
シカルボニルエチルエステル、３−第三級ブトキシカル
ボニルプロピルエステル等の低級アルコキシカルボニル
基置換（低級）アルキルエステルのような保護されたカ
ルボキシ置換（低級）アルキルエステル、例えば２−ヨ
−ドエチルエステル、2,2,2−トリクロロエチルエステ
ル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキ
ルエステル、例えばアセトキシメチルエステル、プロピ
オニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエ
ステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオ
キシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ル、１（または２）−アセトキシエチルエステル、１
（または２または３）−アセトキシプロピルエステル、
１（または２または３または４）−アセトキシブチルエ
ステル、１（または２）−プロピオニルオキシエチルエ
ステル、１（または２または３）−プロピオニルオキシ
プロピルエステル、１（または２）−ブチリルオキシエ
チルエステル、１（または２）−イソブチリルオキシエ
チルエステル、１（または２）−ピバロイルオキシエチ
ルエステル、１（または２）−ヘキサノイルオキシエチ
ルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−
エチルブチリルオキシメチルエステル、3,3−ジメチル
ブチリルオキシメチルエステル、11（または２）−ペン
タノイルオキシエチルエステル等の低級アルカノイルオ
キシ（低級）アルキルエステル、例えばヘプタノイルオ
キシメチルエステル、オクタノイルオキシメチルエステ
ル、ノナノイルオキシメチルエステル、デカノイルオキ
シメチルエステル、ウンデカノイルオキシメチルエステ
ル、ラウロイルオキシメチルエステル、トリデカノイル
オキシメチルエステル、ミリストイルオキシメチルエス
テル、ペンタデカノイルオキシメチルエステル、パルミ
トイルオキシメチルエステル、ヘプタデカノイルオキシ
メチルエステル、ステアロイルオキシメチルエステル、
ノナデカノイルオキシメチルエステル、エイコサノイル
オキシメチルエステル、１（または２）−ヘプタノイル
オキシエチルエステル、１（または２）−オクタノイル
オキシエチルエステル、（１（または２）−ノナノイル
オキシエチルエステル、１（または２）−デカノイルオ
キシエチルエステル、１（または２）−ウンデカノイル
オキシエチルエステル、１（または２）−ライロイルオ
キシエチルエステル、１（または２）−トリデカノイル
オキシエチルエステル、１（または２）−ミリストイル
オキシエチルエステル、１（または２）−ペンタデカノ
イルオキシエチルエステル、１（または２）−パルミト
イルオキシエチルエステル、１（または２）−ヘプタデ
カノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ステ
アロイルオキシエチルエステル、１（または２）−ノナ
デカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−エ
イコサノイルオキシエチルエステル等の高級アルカノイ
ルオキシ（低級）アルキルエステル、例えばメトキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオ
キシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチ
ルエステル、イソプロポキシカルボニルオキシメチルエ
ステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、１（または２）−メトキシカルボニルオキシエチル
エステル、１（または２）−エトキシカルボニルオキシ
エチルエステル、１（または２）−プロポキシカルボニ
ルオキシエチルエステル、１（または２）−イソプロポ
キシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）
−ブトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（また
は２）−イソブトキシカルボニルオキシエチルエステ
ル、１（または２）−第三級ブトキシカルボニルオキシ
エチルエステル、１（または２）−ヘキシルオキシカル
ボニルオキシエチルエステル、１（または２または３）
−メトキシカルボニルオキシプロピルエステル、１（ま
たは２または３）−エトキシカルボニルオキシプロピル
エステル、１（または２または３）−イソプロポキシカ
ルボニルオキシプロピルエステル、１（または２または
３または４）−エトキシカルボニルオキシブチルエステ
ル、１（または２または３または４）−ブトキシカルボ
ニルオキシブチルエステル、１（または２または３また
は４または５）−ペンチルオキシカルボニルオキシペン
チルエステル、１（または２または３または４または
５）−ネオペンチルオキシカルボニルオキシペンチルエ
ステル、１（または２または３または４または５または
６）エトキシカルボニルオキシヘキシルエステル等の低
級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステ
ル、例えば（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソ
ール−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−
オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メチルエステ
ル、（５−プロピル−２−オキソ−1,3−ジオキソール
−４−イル）エチルエステル等の（５−低級アルキル−
２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）（低級）
アルキルエステル、例えばメシルメチルエステル、２−
メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル、例えばベンジルエステル、４−
メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステ
ル、フェネチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ト
リチルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエス
テル、3,4−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロ
キシ−3,5−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の１個
以上の適当な置換基を有していてもよいモノ（またはジ
またはトリ）フェニル（低級）アルキルエステルのよう
な１個以上の置換基を有していてもよいアル（低級）ア
ルキルエステル、例えばフェニルエステル、トリルエス
テル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル、サリチルエ
ステル等の１個以上の適当な置換を有していてもよいア
リールエステル、例えばフタリジルエステル等の複素環
エステル等が挙げられる。R4は水素原子、ハロゲン原子
又は低級アルキル基である。ハロゲン原子としてはフッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ
る。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ブ
チル基が挙げられる。ここで低級とは特に指示がなけれ
ば炭素原子１〜６個を意味するものである。
しては、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロ
ピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステ
ル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペン
チルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエス
テル等の低級アルキルエステル、例えばビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、例え
ばエチニルエステル、プロピルエステル等の低級アルキ
ニルエステル、例えばメトキシメチルエステル、エトキ
シメチルエステル、イソプロポキシメチルエステル、１
−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエステ
ル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステル、例え
ばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステ
ル、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメチ
ルエステル等の低級アルキルチオ（低級）アルキルエス
テル、例えばカルボキシメチルエステル、２−カルボキ
シエチルエステル、３−カルボキシプロピルエステル等
のカルボキシ置換低級アルキルエステル、例えば第三級
ブトキシカルボニルメチルエステル、２−第三級ブトキ
シカルボニルエチルエステル、３−第三級ブトキシカル
ボニルプロピルエステル等の低級アルコキシカルボニル
基置換（低級）アルキルエステルのような保護されたカ
ルボキシ置換（低級）アルキルエステル、例えば２−ヨ
−ドエチルエステル、2,2,2−トリクロロエチルエステ
ル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキ
ルエステル、例えばアセトキシメチルエステル、プロピ
オニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエ
ステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオ
キシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ル、１（または２）−アセトキシエチルエステル、１
（または２または３）−アセトキシプロピルエステル、
１（または２または３または４）−アセトキシブチルエ
ステル、１（または２）−プロピオニルオキシエチルエ
ステル、１（または２または３）−プロピオニルオキシ
プロピルエステル、１（または２）−ブチリルオキシエ
チルエステル、１（または２）−イソブチリルオキシエ
チルエステル、１（または２）−ピバロイルオキシエチ
ルエステル、１（または２）−ヘキサノイルオキシエチ
ルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−
エチルブチリルオキシメチルエステル、3,3−ジメチル
ブチリルオキシメチルエステル、11（または２）−ペン
タノイルオキシエチルエステル等の低級アルカノイルオ
キシ（低級）アルキルエステル、例えばヘプタノイルオ
キシメチルエステル、オクタノイルオキシメチルエステ
ル、ノナノイルオキシメチルエステル、デカノイルオキ
シメチルエステル、ウンデカノイルオキシメチルエステ
ル、ラウロイルオキシメチルエステル、トリデカノイル
オキシメチルエステル、ミリストイルオキシメチルエス
テル、ペンタデカノイルオキシメチルエステル、パルミ
トイルオキシメチルエステル、ヘプタデカノイルオキシ
メチルエステル、ステアロイルオキシメチルエステル、
ノナデカノイルオキシメチルエステル、エイコサノイル
オキシメチルエステル、１（または２）−ヘプタノイル
オキシエチルエステル、１（または２）−オクタノイル
オキシエチルエステル、（１（または２）−ノナノイル
オキシエチルエステル、１（または２）−デカノイルオ
キシエチルエステル、１（または２）−ウンデカノイル
オキシエチルエステル、１（または２）−ライロイルオ
キシエチルエステル、１（または２）−トリデカノイル
オキシエチルエステル、１（または２）−ミリストイル
オキシエチルエステル、１（または２）−ペンタデカノ
イルオキシエチルエステル、１（または２）−パルミト
イルオキシエチルエステル、１（または２）−ヘプタデ
カノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ステ
アロイルオキシエチルエステル、１（または２）−ノナ
デカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−エ
イコサノイルオキシエチルエステル等の高級アルカノイ
ルオキシ（低級）アルキルエステル、例えばメトキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオ
キシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチ
ルエステル、イソプロポキシカルボニルオキシメチルエ
ステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、１（または２）−メトキシカルボニルオキシエチル
エステル、１（または２）−エトキシカルボニルオキシ
エチルエステル、１（または２）−プロポキシカルボニ
ルオキシエチルエステル、１（または２）−イソプロポ
キシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）
−ブトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（また
は２）−イソブトキシカルボニルオキシエチルエステ
ル、１（または２）−第三級ブトキシカルボニルオキシ
エチルエステル、１（または２）−ヘキシルオキシカル
ボニルオキシエチルエステル、１（または２または３）
−メトキシカルボニルオキシプロピルエステル、１（ま
たは２または３）−エトキシカルボニルオキシプロピル
エステル、１（または２または３）−イソプロポキシカ
ルボニルオキシプロピルエステル、１（または２または
３または４）−エトキシカルボニルオキシブチルエステ
ル、１（または２または３または４）−ブトキシカルボ
ニルオキシブチルエステル、１（または２または３また
は４または５）−ペンチルオキシカルボニルオキシペン
チルエステル、１（または２または３または４または
５）−ネオペンチルオキシカルボニルオキシペンチルエ
ステル、１（または２または３または４または５または
６）エトキシカルボニルオキシヘキシルエステル等の低
級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステ
ル、例えば（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソ
ール−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−
オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メチルエステ
ル、（５−プロピル−２−オキソ−1,3−ジオキソール
−４−イル）エチルエステル等の（５−低級アルキル−
２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）（低級）
アルキルエステル、例えばメシルメチルエステル、２−
メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル、例えばベンジルエステル、４−
メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステ
ル、フェネチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ト
リチルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエス
テル、3,4−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロ
キシ−3,5−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の１個
以上の適当な置換基を有していてもよいモノ（またはジ
またはトリ）フェニル（低級）アルキルエステルのよう
な１個以上の置換基を有していてもよいアル（低級）ア
ルキルエステル、例えばフェニルエステル、トリルエス
テル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル、サリチルエ
ステル等の１個以上の適当な置換を有していてもよいア
リールエステル、例えばフタリジルエステル等の複素環
エステル等が挙げられる。R4は水素原子、ハロゲン原子
又は低級アルキル基である。ハロゲン原子としてはフッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ
る。低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ブ
チル基が挙げられる。ここで低級とは特に指示がなけれ
ば炭素原子１〜６個を意味するものである。
本発明化合物の製造法を以下に説明する。
製造法１−１ 製造法１−２ 製造法１−３ 製造法１−４ 製造法２−１ 製造法２−２ 製造法２−３ 〔式中、R1、R2およびR3は前と同じであり、R1はアミノ
基の保護基、R2はヒドロキシ基の保護基、R3はカルボキ
シル基の保護基、そしてＸはハロゲンを表わす。〕 本発明化合物〔Ｉ〕の製造法１−１から２−３までを詳
しく説明すると次の通りである。
基の保護基、R2はヒドロキシ基の保護基、R3はカルボキ
シル基の保護基、そしてＸはハロゲンを表わす。〕 本発明化合物〔Ｉ〕の製造法１−１から２−３までを詳
しく説明すると次の通りである。
（１） 製造法１−１ 化合物〔II〕のアミノ基における反応性誘導体の適当な
例としては、化合物〔II〕とアルデヒド、ケトンなどの
ようなカルボニル化合物との反応にて生成したシッフ塩
基型のイミノ又はその互変異性であるエナミン型異性体
あるいは化合物〔II〕とビス（トリメチルシリル）アセ
トアミドなどのようなシリル化合物との反応によって得
られたシリル誘導体、あるいは化合物〔II〕と三塩化リ
ン又はホスゲンとの反応によって生成した誘導体などが
挙げられる 化合物〔II〕及び〔III〕の適当な塩類としては有機酸
又は無機酸との塩（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）
のような酸付加塩、あるいはアルカリ金属塩又はアルカ
リ土類金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩など）ような金属塩あるいは
アンモニウム塩又は有機アミン塩（例えばトリエチルア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など）などが挙げら
れる。
例としては、化合物〔II〕とアルデヒド、ケトンなどの
ようなカルボニル化合物との反応にて生成したシッフ塩
基型のイミノ又はその互変異性であるエナミン型異性体
あるいは化合物〔II〕とビス（トリメチルシリル）アセ
トアミドなどのようなシリル化合物との反応によって得
られたシリル誘導体、あるいは化合物〔II〕と三塩化リ
ン又はホスゲンとの反応によって生成した誘導体などが
挙げられる 化合物〔II〕及び〔III〕の適当な塩類としては有機酸
又は無機酸との塩（例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）
のような酸付加塩、あるいはアルカリ金属塩又はアルカ
リ土類金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩など）ような金属塩あるいは
アンモニウム塩又は有機アミン塩（例えばトリエチルア
ミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など）などが挙げら
れる。
化合物〔III〕のカルボキシル基における反応性誘導体
の適当な例としては、酸ハロゲン化合物、酸アジド、酸
無水物、活性アミド、活性エステルなど挙げられる。さ
らに詳細には、酸塩化物、酸臭化物：置換リン酸、（例
えばジアルアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニ
ルリン酸、ジベンジルリン、ハロゲン化リン酸など）、
ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、炭酸ア
ルキル（例えば炭酸メチル、炭酸エチルなど）、脂肪族
カルボン酸（例えばピバリン酸、吉草酸、イソ吉草酸、
２−エチル酢酸、トリクロロ酢酸など）又は芳香族カル
ボン酸（例えば安息香酸などの）のような酸との混合酸
無水物：対称酸無水物：イミダゾール、４−置換イミダ
ゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール又はテトラ
ゾールとの活性アミド：又は活性エステル（例えばシア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル
イミノメチル基〔（CH3)2N＝CH−〕エステル、ビニルエ
ステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニル、
2,4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニル
エステル、ペンタンクロロフェノールエステル、メシル
フェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フ
ェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステ
ル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシルメチルオ
エステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、８−キノリルチオエステルなど）、も
しくはＮ−ヒドロキシ化合物（例えばN,N−ジメチルヒ
ドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリ
ドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベン
ゾトリアゾールなど）とのエステルなどが挙げられる。
の適当な例としては、酸ハロゲン化合物、酸アジド、酸
無水物、活性アミド、活性エステルなど挙げられる。さ
らに詳細には、酸塩化物、酸臭化物：置換リン酸、（例
えばジアルアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニ
ルリン酸、ジベンジルリン、ハロゲン化リン酸など）、
ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、炭酸ア
ルキル（例えば炭酸メチル、炭酸エチルなど）、脂肪族
カルボン酸（例えばピバリン酸、吉草酸、イソ吉草酸、
２−エチル酢酸、トリクロロ酢酸など）又は芳香族カル
ボン酸（例えば安息香酸などの）のような酸との混合酸
無水物：対称酸無水物：イミダゾール、４−置換イミダ
ゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール又はテトラ
ゾールとの活性アミド：又は活性エステル（例えばシア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル
イミノメチル基〔（CH3)2N＝CH−〕エステル、ビニルエ
ステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニル、
2,4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニル
エステル、ペンタンクロロフェノールエステル、メシル
フェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フ
ェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステ
ル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシルメチルオ
エステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、８−キノリルチオエステルなど）、も
しくはＮ−ヒドロキシ化合物（例えばN,N−ジメチルヒ
ドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリ
ドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベン
ゾトリアゾールなど）とのエステルなどが挙げられる。
これらの反応性誘導体は使用する化合物〔III〕の種類
によって適宜選択される。
によって適宜選択される。
この化合物〔II〕と〔III〕との反応は、通常、水、ア
セトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、
塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢
酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンのよ
うな慣用溶媒又はこの反応に悪影響を与えない他の有機
溶媒中で行われる。これらの溶媒は水と混合して使用し
てもよい。
セトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、
塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢
酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンのよ
うな慣用溶媒又はこの反応に悪影響を与えない他の有機
溶媒中で行われる。これらの溶媒は水と混合して使用し
てもよい。
この反応において、化合物〔III〕を遊離酸の形又は塩
の形で使用する場合、縮合剤の存在下に反応を行うのが
望ましく、このような縮合剤としては、例えばN,N′−
ジシクロヘキシルカルボニジイミド:N−シクロヘキシル
−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド:N−シクロヘ
キシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド:N,N′−ジエチルカルボジイミド:N,N′
−ジイソプロピルカルボジイミド:N−エチル−Ｎ′−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド:N,N′
−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）：ペンタ
メチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン：ジフェニ
ルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン：エトキシアセチ
レン:1−アルコキシ−１−クロロエチレン：亜リン酸ト
リアルキル：ポリリン酸エチル：ポリリン酸イソプロピ
ル：オキシ塩化リン：三塩化リン：塩化チオニル：塩化
オキザリル：トリフェニルホスフィン:2−エチル−７−
ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩:2−エチル−５−
（ｍ−スルホフェニル）イソキサゾリウムヒドロキシド
分子内塩:1−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）
−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール：ジメチルホル
ムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リンな
どとの反応によってえられるいわゆるヴィルスマイヤー
試薬などが挙げられる。
の形で使用する場合、縮合剤の存在下に反応を行うのが
望ましく、このような縮合剤としては、例えばN,N′−
ジシクロヘキシルカルボニジイミド:N−シクロヘキシル
−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド:N−シクロヘ
キシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド:N,N′−ジエチルカルボジイミド:N,N′
−ジイソプロピルカルボジイミド:N−エチル−Ｎ′−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド:N,N′
−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）：ペンタ
メチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン：ジフェニ
ルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン：エトキシアセチ
レン:1−アルコキシ−１−クロロエチレン：亜リン酸ト
リアルキル：ポリリン酸エチル：ポリリン酸イソプロピ
ル：オキシ塩化リン：三塩化リン：塩化チオニル：塩化
オキザリル：トリフェニルホスフィン:2−エチル−７−
ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩:2−エチル−５−
（ｍ−スルホフェニル）イソキサゾリウムヒドロキシド
分子内塩:1−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）
−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール：ジメチルホル
ムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リンな
どとの反応によってえられるいわゆるヴィルスマイヤー
試薬などが挙げられる。
この反応は、また無機塩基又は有機塩基の存在下に行っ
てもよく、このような塩基の例としては、炭酸水素アル
カリ金属（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ムなど）、炭酸アルカリ金属（例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（例えば炭
酸カルシウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピリ
ジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、N,N−ジ（低
級）アルキルベンジルアミンなどが挙げられる。
てもよく、このような塩基の例としては、炭酸水素アル
カリ金属（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ムなど）、炭酸アルカリ金属（例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（例えば炭
酸カルシウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピリ
ジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、N,N−ジ（低
級）アルキルベンジルアミンなどが挙げられる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下ないし加温下
に行われる。
に行われる。
（２） 製造法１−２ 化合物〔Ib〕又はその塩類は化合物〔Ia〕又はその塩類
のR3におけるカルボキシ基の保護基を脱離反応に付する
ことにより製造できる。カルボキシ基の保護基の脱離反
応は加水分解、還元など慣用される任意の方法を適用で
きる。酸を用いた加水分解は一般的方法の一つであり、
例えばシリル基、ｔ−ブトキシ基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ジフェニルメチル基等の保護基の脱離に適用され
る。
のR3におけるカルボキシ基の保護基を脱離反応に付する
ことにより製造できる。カルボキシ基の保護基の脱離反
応は加水分解、還元など慣用される任意の方法を適用で
きる。酸を用いた加水分解は一般的方法の一つであり、
例えばシリル基、ｔ−ブトキシ基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、ジフェニルメチル基等の保護基の脱離に適用され
る。
（３） 製造法１−３ 化合物〔Id〕又はその塩類は化合物〔Ic〕又はその塩類
のR1におけるアミノ基の保護基を脱離反応に付すること
により製造できる。
のR1におけるアミノ基の保護基を脱離反応に付すること
により製造できる。
アミノ基の保護基の脱離反応は加水分解および還元があ
り、任意の方法を適用できる。酸を用いた加水分解の方
法は一般的な方法の一つであり、例えばホルミル基、ト
リチル基,t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基等の保護基の脱離に適用される。
り、任意の方法を適用できる。酸を用いた加水分解の方
法は一般的な方法の一つであり、例えばホルミル基、ト
リチル基,t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基等の保護基の脱離に適用される。
（３） 製造法１−４ 化合物〔Ie〕又はその塩類は化合物〔If〕又はその塩類
のR2における水酸基の保護基を脱離反応に付することに
より製造できる。
のR2における水酸基の保護基を脱離反応に付することに
より製造できる。
水酸基の保護基の脱離反応は前記製造法１−２と同様に
して行うことができる。例えば酸を用いた加水分解はシ
リル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、アセチ
ル基等の保護脱離に適用できる。
して行うことができる。例えば酸を用いた加水分解はシ
リル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、アセチ
ル基等の保護脱離に適用できる。
尚、化合物〔Ia〕から〔If〕における塩類は前記化合物
〔Ｉ〕で例示したものと同じものが挙げられる。
〔Ｉ〕で例示したものと同じものが挙げられる。
（４） 製造法２−１ 化合物〔Ig〕又はその塩は、化合物〔II〕もしくはその
アミノ基における反応性誘導体またはその塩に、化合物
〔IV〕もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体
またはその塩を反応させることにより製造できる。
アミノ基における反応性誘導体またはその塩に、化合物
〔IV〕もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体
またはその塩を反応させることにより製造できる。
化合物〔II〕のアミノ基における反応の性誘導体として
は、慣用の誘導体例えば、化合物〔II〕と、トリメチル
シリルアセトアミド、ビス〔トリメチルシリル〕アセト
アミド、ビス〔トリメチルシリル〕尿素等のようなシリ
ル化合物との反応によって生成するシリル誘導体が挙げ
られ、また化合物〔IV〕の反応性誘導体としては、酸塩
化物、酸臭化物のような酸ハロゲン化物が挙げられ、こ
れらの酸ハロゲン化物はジケテンとハロゲンとの反応に
よって製造できる。
は、慣用の誘導体例えば、化合物〔II〕と、トリメチル
シリルアセトアミド、ビス〔トリメチルシリル〕アセト
アミド、ビス〔トリメチルシリル〕尿素等のようなシリ
ル化合物との反応によって生成するシリル誘導体が挙げ
られ、また化合物〔IV〕の反応性誘導体としては、酸塩
化物、酸臭化物のような酸ハロゲン化物が挙げられ、こ
れらの酸ハロゲン化物はジケテンとハロゲンとの反応に
よって製造できる。
反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホルムアミド
等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそ
れらの混合物中で行われる。
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホルムアミド
等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそ
れらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下で行われる。
下で行われる。
化合物〔Ih〕またはその塩は、化合物〔Ig〕またはその
塩にニトロソ化剤を反応させることにより製造できる。
塩にニトロソ化剤を反応させることにより製造できる。
ニトロソ化剤としては、亜硝酸およびその誘導体、例え
ば塩化ニトロシル、臭化ニトロシル等のニトロシルハロ
ゲン化物、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等
の亜硝酸アルカリ金属、例えば亜硝酸ブチル、亜硝酸ペ
ンチル、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸アルキル基が挙げ
られる。
ば塩化ニトロシル、臭化ニトロシル等のニトロシルハロ
ゲン化物、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等
の亜硝酸アルカリ金属、例えば亜硝酸ブチル、亜硝酸ペ
ンチル、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸アルキル基が挙げ
られる。
ニトロソ化剤として亜硝酸の塩、例えばそのアルカリ金
属塩を使用する場合、例えば塩酸、硫酸ぎ酸、酢酸等の
無機または有機酸の存在下で反応を行うのが好ましい。
属塩を使用する場合、例えば塩酸、硫酸ぎ酸、酢酸等の
無機または有機酸の存在下で反応を行うのが好ましい。
この反応はアセチルアセトン、アセト酢酸エチル等のよ
うな活性メチレン化合物の存在下で行うことが好まし
い。
うな活性メチレン化合物の存在下で行うことが好まし
い。
この反応は通常、水、酢酸、ベンゼン、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等のこの
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混
合物中で行われる。
タノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等のこの
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混
合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし常温
で行われる。
で行われる。
化合物〔If〕又はその塩は化合物〔Ih〕又はその塩に化
合物〔Ｖ〕を反応させることにより製造できる。
合物〔Ｖ〕を反応させることにより製造できる。
化合物〔Ｖ〕のR1は前記と同じである。反応は通常酢酸
エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、N,N′−ジメチルホルムアミド、N,N′−ジメチ
ルアセトアミド、ジオキサン、水、酢酸、ギ酸等のよう
な反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒又はそれらの混
合物中で行われる。反応温度は特に限定されないが、通
常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。
エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、N,N′−ジメチルホルムアミド、N,N′−ジメチ
ルアセトアミド、ジオキサン、水、酢酸、ギ酸等のよう
な反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒又はそれらの混
合物中で行われる。反応温度は特に限定されないが、通
常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。
製造法２−２ 化合物〔Ij〕又はその塩は化合物〔Ii〕又はその塩類の
R3おけるカルボキシル基の保護基を脱離反応に付するこ
とにより製造できる。
R3おけるカルボキシル基の保護基を脱離反応に付するこ
とにより製造できる。
カルボキシル基の保護基の脱離反応は加水分解、還元な
どの慣用される任意の方法を適用できる。酸を用いた加
水分解は一般的方法の一つであり、例えばシリル基、ｔ
−ブトキシ基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメ
チル基等の保護基の脱離に適用される。
どの慣用される任意の方法を適用できる。酸を用いた加
水分解は一般的方法の一つであり、例えばシリル基、ｔ
−ブトキシ基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメ
チル基等の保護基の脱離に適用される。
製造法２−３ 化合物〔Il〕又はその塩は化合物〔Ik〕又はその塩類の
R1おけるアミノ基の保護基を脱離反応に付することによ
り製造できる。
R1おけるアミノ基の保護基を脱離反応に付することによ
り製造できる。
アミノ基の保護基の脱離反応は加水分解および還元があ
り、任意の方法を適用できる。酸を用いた加水分解の方
法は一般的な方法の一つであり、例えばホルミル基、ト
リチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基等の保護基の脱離に適用される。
り、任意の方法を適用できる。酸を用いた加水分解の方
法は一般的な方法の一つであり、例えばホルミル基、ト
リチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシ
カルボニル基等の保護基の脱離に適用される。
尚、化合物〔II〕，〔IV〕及び〔Ig〕から〔Il〕におけ
る塩類は前記化合物〔Ｉ〕で例示したものと同じが挙げ
られる。
る塩類は前記化合物〔Ｉ〕で例示したものと同じが挙げ
られる。
原料として用いる前記一般式〔III〕で表わされるカル
ボン酸はJ.Antibiotics,36,160（1981）記載の方法で合
成することができる。また一方の原料として用いられる
前記一般式〔II〕で表わされる化合物は以下の図式で示
される製造方法により製造することができる。
ボン酸はJ.Antibiotics,36,160（1981）記載の方法で合
成することができる。また一方の原料として用いられる
前記一般式〔II〕で表わされる化合物は以下の図式で示
される製造方法により製造することができる。
〔式中、R3は水素原子、塩生成カチオン又はカルボキシ
ル基の保護基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子又は
炭素数１〜３の低級アルキル基であり、R5はアシルアミ
ノ基である。〕 工程１ 一般式〔VI〕で示されるリン−イリドに、一般式〔VI
I〕で示されるアルデヒドを作用させる。一般式〔VI〕
のリン−イリドは、J.Antibiotics,38,1738（19（198
5）の記載の方法で調整できる。一方のアルデヒドはJ.H
eterocycl.Chem.,7,415（1970）の方法で合成できる。
ル基の保護基であり、R4は水素原子、ハロゲン原子又は
炭素数１〜３の低級アルキル基であり、R5はアシルアミ
ノ基である。〕 工程１ 一般式〔VI〕で示されるリン−イリドに、一般式〔VI
I〕で示されるアルデヒドを作用させる。一般式〔VI〕
のリン−イリドは、J.Antibiotics,38,1738（19（198
5）の記載の方法で調整できる。一方のアルデヒドはJ.H
eterocycl.Chem.,7,415（1970）の方法で合成できる。
反応は通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メ
チレン、ジメチルホルムアミド、水またはこれらの混合
溶媒中で行われる。反応温度は特に限定しないが、室温
付近が望ましい。
チレン、ジメチルホルムアミド、水またはこれらの混合
溶媒中で行われる。反応温度は特に限定しないが、室温
付近が望ましい。
工程２ 一般式〔II〕の化合物またはその塩は、一般式〔VIII〕
の化合物を脱アシル化反応に付することによって製造す
ることができる。この脱アシル化反応は、加水分解、還
元、ルイス酸を用いる脱アシル化、化合物〔VIII〕にイ
ミノハロゲン化剤、続いてイミノエーテル化剤を作用さ
せ、必要であれば、生じた化合物を加水分解に付すこと
により脱アシル化法などの方法により行われる。反応温
度は、特に限定されず、反応は通常冷却下もしくは室温
で行われる。
の化合物を脱アシル化反応に付することによって製造す
ることができる。この脱アシル化反応は、加水分解、還
元、ルイス酸を用いる脱アシル化、化合物〔VIII〕にイ
ミノハロゲン化剤、続いてイミノエーテル化剤を作用さ
せ、必要であれば、生じた化合物を加水分解に付すこと
により脱アシル化法などの方法により行われる。反応温
度は、特に限定されず、反応は通常冷却下もしくは室温
で行われる。
本発明化合物〔Ｉ〕及びその塩は新規化合物であり、高
い抗菌活性によりグラム陽性菌及びグラム陰性菌の生育
を阻止し、細菌感染症予防・治療剤として有用である。
い抗菌活性によりグラム陽性菌及びグラム陰性菌の生育
を阻止し、細菌感染症予防・治療剤として有用である。
尚、抗菌活性の結果は下記の第１表の通りであり、最小
発育阻止濃度（MIC）（単位μg/ml）で表わし、測定は
日本化学療法学会最小発育阻止濃度測定法改訂委員会
〔Chmotherapy,vol.29,No.1,76〜79頁（1981）〕に準じ
て行った。
発育阻止濃度（MIC）（単位μg/ml）で表わし、測定は
日本化学療法学会最小発育阻止濃度測定法改訂委員会
〔Chmotherapy,vol.29,No.1,76〜79頁（1981）〕に準じ
て行った。
以下、本発明を参考例、実施例により更に詳細に説明す
る。
る。
参考例１ （式中、PMBは である。） ７−ホルミルアミノ−３−トリフェニルホスホラニリデ
ンメチル−３−セフェム４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジル（3g）を塩化メチレン（20ml）に溶解し、４−ホ
ルミル−1,2,3−チアジアゾール（1g,8.8mmol）を加え
た。室温で終夜攪拌し、減圧下溶媒で留去後シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、７−ホルミルアミ
ノ−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−４
−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジル（0.6g）を黄色粉末状として得た。1 NMR（DMSO-d6）δ3.68（qAB,J＝18Hz,2H）,3.78（s,3
H）,5.03（s,2H）,5.27（d,J＝5Hz,1H）,5.86（dd,J＝9
Hz,J＝5Hz,1H）,6.72（d,J＝12Hz,1H）,6.92（d,J＝9H
z,2H）,6.97（d,J＝12Hz,1H）,7.28（d,J＝9Hz,2H）,8.
18（s,1H）,9.04（s,1H）,9.13（d,J＝9Hz,1H）． 上記エステル（0.6g,1.3mmol）をメタノール（10ml）に
溶解した。濃塩酸（0.1ml）を加え、室温で２時間攪拌
した。溶媒を留去後、残渣に少量の水を加え、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、pH8〜９に調整した。酢
酸エチルを加えて溶解し、有機層を分液した。有機層を
乾燥、溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、黄色粉末固形物とし、７−アミノ
−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−４−
イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジル（0.21g）を得た。1 NMR（DMSO-d6）δ3.56（qAB,J＝18Hz,2H）,3.77（s,3
H）,5.03（s,2H）,5.16（d,J＝5Hz,1H）,6.68（d,J＝12
Hz,1H）,6.93（d,J＝9Hz,2H）,6.96（d,J＝12Hz,1H）,
7.28（d,J＝9Hz,2H）,9.03（s,1H）． 参考例２ ７−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾ
ール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル（5.20g,11mmol）をTHF−塩化メ
チレン（1:1,100ml）の混合溶媒に懸濁し、ビストリメ
チルシリルアセトアミド（5.84g,28mmol）を加え、室温
で攪拌した。この溶液に塩化メチレン（5ml）中ジケテ
ン（1.11g,13mmol）および臭素（0.67ml,13mmol）から
得られた臭化４−ブロモアセトアセチルを−20℃の冷却
下で加え、反応混合物を−10℃で１時間攪拌した。反応
液に酢酸エチル（100ml）と水（30ml）を加えた。有機
層を分取し、水及び食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物にジイソプ
ロピルエーテル（100ml）を加え、０℃で１時間攪拌
し、黄色粉末化合物として７−（４−ブロモアセトアセ
トアミド）−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾ
ール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルを（7.0g）得た。1 NMR（δ，CDCl3）;3.33（qAB,J＝18Hz,2H）3.72〜3.90
（m,4H）,5.00（d,J＝4.5Hz,1H）,5.76（d,d,J＝4.5Hz,
J＝9Hz,1H）,6.63（s,1H）,6.70（d,J＝12Hz,1H）,7.16
（m,11H）,8.10（s,1H）． IR（KBr）;3050,2950,1780,1730,1590,1520,1400,1320,
1215,1120,1000,890,730,700cm-1． 参考例３ ７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−〔（Ｚ）
−２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（2.
22g,3.4mmol）の塩化メチレン−酢酸（20ml-10ml）溶液
を−７℃から−５℃に冷却し亜硝酸ナトリウム（0.32g,
4.6mmol）の水（2ml）溶液を滴下した。滴下後、30分間
攪拌した後、尿素（0.3g）を加え、反応液は室温に戻し
た。反応混合物は塩化メチレンで抽出後、水洗（40ml×
２）した後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去す
ると薄黄色粉末化合物として７−（４−ブロモ−２−ヒ
ドロキシイミノアセトアセトアミド）−３−〔（ｚ）−
２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを（1.
85g）得た。1 NMR（δ，CDCl3）;3.50（qAB,J＝18Hz,2H）4.46（s,2
H）,5.13（d,J＝4.5Hz,1H）,5.83（d,d,J＝4.5Hz,J＝9H
z,1H）,6.69（s,1H）,6.76（d,J＝12Hz,1H）,7.23（m,1
1H）,8.17（s,1H）,9.33（d,J＝9Hz,1H）． IR（KBr）;3300,3050,1790,1730,1600,1550,1380,1225,
1180,1010,760,700cm-1． 実施例１ ７−（４−ブロモ−２−ヒドロキシイミノアセトアセト
アミド）−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾー
ル−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニル（1.85g,2.7mmol）をN,N′−ジメチルアセ
トアミド（6ml）に溶かしチオ尿素（0.23g,3mmol）を加
えた。反応液は室温で１時間攪拌した後、反応液を３％
の炭酸水素ナトリウム水溶液（65ml）中に滴下した。酢
酸エチルで抽出し食塩水で洗浄し、抽出液は硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物はイソプ
ロピルエーテル中で粉砕し、濾取し、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、乾燥して７−〔（ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジア
ゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル（1.6g）を得た。1 Ｈ−NMR（δ，CDCl3）;3.43（m,2H）,5.07（d,J＝4.5H
z,1H）,5.89（d,d,J＝4.5Hz,J＝9Hz,1H）,6.76（d,J＝1
2Hz,1H）,6.89（s,1H）,7.23（m,13H）,8.21（s,1H）,
9.66（d,J＝9Hz,1H）． IR（KBr）:3350,3120,1785,1730,1620,1530,1375,1300,
1225,1180,1100,1010,800,760,700cm-1． 実施例２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チル（1.6g,2.6mmol）を０℃に冷却したトリフルオロ酢
酸−アニソール（3ml-3ml）混合液に加えた。反応液は
５℃で1.5時間攪拌した。ジイソプロピルエーテル（100
ml）中に反応液を加え、攪拌した。析出物は濾取しジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して７−〔（ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,
3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェ
ム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩を、（1.13
g）得た。
ンメチル−３−セフェム４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジル（3g）を塩化メチレン（20ml）に溶解し、４−ホ
ルミル−1,2,3−チアジアゾール（1g,8.8mmol）を加え
た。室温で終夜攪拌し、減圧下溶媒で留去後シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、７−ホルミルアミ
ノ−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−４
−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジル（0.6g）を黄色粉末状として得た。1 NMR（DMSO-d6）δ3.68（qAB,J＝18Hz,2H）,3.78（s,3
H）,5.03（s,2H）,5.27（d,J＝5Hz,1H）,5.86（dd,J＝9
Hz,J＝5Hz,1H）,6.72（d,J＝12Hz,1H）,6.92（d,J＝9H
z,2H）,6.97（d,J＝12Hz,1H）,7.28（d,J＝9Hz,2H）,8.
18（s,1H）,9.04（s,1H）,9.13（d,J＝9Hz,1H）． 上記エステル（0.6g,1.3mmol）をメタノール（10ml）に
溶解した。濃塩酸（0.1ml）を加え、室温で２時間攪拌
した。溶媒を留去後、残渣に少量の水を加え、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、pH8〜９に調整した。酢
酸エチルを加えて溶解し、有機層を分液した。有機層を
乾燥、溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、黄色粉末固形物とし、７−アミノ
−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−４−
イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジル（0.21g）を得た。1 NMR（DMSO-d6）δ3.56（qAB,J＝18Hz,2H）,3.77（s,3
H）,5.03（s,2H）,5.16（d,J＝5Hz,1H）,6.68（d,J＝12
Hz,1H）,6.93（d,J＝9Hz,2H）,6.96（d,J＝12Hz,1H）,
7.28（d,J＝9Hz,2H）,9.03（s,1H）． 参考例２ ７−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾ
ール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル（5.20g,11mmol）をTHF−塩化メ
チレン（1:1,100ml）の混合溶媒に懸濁し、ビストリメ
チルシリルアセトアミド（5.84g,28mmol）を加え、室温
で攪拌した。この溶液に塩化メチレン（5ml）中ジケテ
ン（1.11g,13mmol）および臭素（0.67ml,13mmol）から
得られた臭化４−ブロモアセトアセチルを−20℃の冷却
下で加え、反応混合物を−10℃で１時間攪拌した。反応
液に酢酸エチル（100ml）と水（30ml）を加えた。有機
層を分取し、水及び食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物にジイソプ
ロピルエーテル（100ml）を加え、０℃で１時間攪拌
し、黄色粉末化合物として７−（４−ブロモアセトアセ
トアミド）−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾ
ール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルを（7.0g）得た。1 NMR（δ，CDCl3）;3.33（qAB,J＝18Hz,2H）3.72〜3.90
（m,4H）,5.00（d,J＝4.5Hz,1H）,5.76（d,d,J＝4.5Hz,
J＝9Hz,1H）,6.63（s,1H）,6.70（d,J＝12Hz,1H）,7.16
（m,11H）,8.10（s,1H）． IR（KBr）;3050,2950,1780,1730,1590,1520,1400,1320,
1215,1120,1000,890,730,700cm-1． 参考例３ ７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−〔（Ｚ）
−２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（2.
22g,3.4mmol）の塩化メチレン−酢酸（20ml-10ml）溶液
を−７℃から−５℃に冷却し亜硝酸ナトリウム（0.32g,
4.6mmol）の水（2ml）溶液を滴下した。滴下後、30分間
攪拌した後、尿素（0.3g）を加え、反応液は室温に戻し
た。反応混合物は塩化メチレンで抽出後、水洗（40ml×
２）した後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去す
ると薄黄色粉末化合物として７−（４−ブロモ−２−ヒ
ドロキシイミノアセトアセトアミド）−３−〔（ｚ）−
２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを（1.
85g）得た。1 NMR（δ，CDCl3）;3.50（qAB,J＝18Hz,2H）4.46（s,2
H）,5.13（d,J＝4.5Hz,1H）,5.83（d,d,J＝4.5Hz,J＝9H
z,1H）,6.69（s,1H）,6.76（d,J＝12Hz,1H）,7.23（m,1
1H）,8.17（s,1H）,9.33（d,J＝9Hz,1H）． IR（KBr）;3300,3050,1790,1730,1600,1550,1380,1225,
1180,1010,760,700cm-1． 実施例１ ７−（４−ブロモ−２−ヒドロキシイミノアセトアセト
アミド）−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾー
ル−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニル（1.85g,2.7mmol）をN,N′−ジメチルアセ
トアミド（6ml）に溶かしチオ尿素（0.23g,3mmol）を加
えた。反応液は室温で１時間攪拌した後、反応液を３％
の炭酸水素ナトリウム水溶液（65ml）中に滴下した。酢
酸エチルで抽出し食塩水で洗浄し、抽出液は硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物はイソプ
ロピルエーテル中で粉砕し、濾取し、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、乾燥して７−〔（ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジア
ゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル（1.6g）を得た。1 Ｈ−NMR（δ，CDCl3）;3.43（m,2H）,5.07（d,J＝4.5H
z,1H）,5.89（d,d,J＝4.5Hz,J＝9Hz,1H）,6.76（d,J＝1
2Hz,1H）,6.89（s,1H）,7.23（m,13H）,8.21（s,1H）,
9.66（d,J＝9Hz,1H）． IR（KBr）:3350,3120,1785,1730,1620,1530,1375,1300,
1225,1180,1100,1010,800,760,700cm-1． 実施例２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チル（1.6g,2.6mmol）を０℃に冷却したトリフルオロ酢
酸−アニソール（3ml-3ml）混合液に加えた。反応液は
５℃で1.5時間攪拌した。ジイソプロピルエーテル（100
ml）中に反応液を加え、攪拌した。析出物は濾取しジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して７−〔（ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,
3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェ
ム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩を、（1.13
g）得た。
NMR;（δ，DMSO-d6）;3.50（m,2H）,5.20（d,J＝4.5Hz,
1H）,5.76（d,d,J＝4.5Hz,J＝9Hz,1H）,6.66（d,J＝12H
z,1H）,6.83（s,1H）,6.92（d,J＝12Hz,1H）,7.33（bs,
2H）,9.00（s,1H）,9.50（d,J＝9Hz,1H）． IR（KBr）;3300,3100,1780,1680,1600,1540,1410,1360,
1240,1200,1140,1010,800,720cm-1． 前述した反応で得たトリフルオロ酢酸塩（4.37g）を炭
酸水素ナトリウム水溶液に溶解しHP-20カラムクロマト
グラフィーで精製し、 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
（0.94g）を得た。1 H−NMR（δ，D2O）;3.17,3.52（qAB,J＝18Hz,2H）5.21
（d,J＝5Hz,1H）,5.73（d,J＝5Hz,1H）,6.54（d,J＝12H
z,1H）,6.80（d,J＝12Hz,1H）,6.87（s,1H）,8.68（s,1
H）， IR（KBr）;3350,1760,1670,1610,1530,1390,1350,118
5、1090、1055、980cm-1． 実施例３ （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸（2.09g,3.10mmo
l）を塩化メチレン（40ml）に溶かし氷冷した。DCC（0.
95g,4.65mmol）を加え、30分攪拌した。この反応液に７
−アミノ−３−〔（ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾー
ル−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジル（1.30g,3.0mmol）を加え、室
温で16時間攪拌した。反応後、反応液は濾過した後、濾
液は減圧で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、黄色粉末状化合物として７−〔（Ｚ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−
２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルを
（0.28g,収率９％）で得た。1 Ｈ−NMR（δ，CDCl3）;3.23（qAB,J＝16Hz,2H）,3.63
（s,3H）,4.92（d,J＝4.5Hz,1H）,4.89（s,2H）,6.03
（d,d,J＝4.5Hz,J＝9Hz,1H）,6.40（s,1H）,6.73〜7.00
（m,2H）,7.07〜7.43（m,30H）,8.16（s,1H）,8.16（d,
J＝9Hz,1H）． IR（KBr）;3330,2930,1780,1720,1680,1510,1440,1360,
1300,1240,1170,1030,960,820,750,700,630cm-1． 上記反応で得た化合物（0.25g）をTHF（10ml）に溶かし
50％水性ぎ酸（3ml）を加え、50℃で20分攪拌した。反
応液は減圧下濃縮した後、残留物にトリフルオロ酢酸
（5ml）を加え、室温で20分間攪拌した。反応液は減圧
で濃縮後、残留物はエーテルで洗浄し黄色粉末物を得
た。このものは炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、HP
-20カラムクロマトグラフィーで精製し７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,
3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム（10mg）を得た。
1H）,5.76（d,d,J＝4.5Hz,J＝9Hz,1H）,6.66（d,J＝12H
z,1H）,6.83（s,1H）,6.92（d,J＝12Hz,1H）,7.33（bs,
2H）,9.00（s,1H）,9.50（d,J＝9Hz,1H）． IR（KBr）;3300,3100,1780,1680,1600,1540,1410,1360,
1240,1200,1140,1010,800,720cm-1． 前述した反応で得たトリフルオロ酢酸塩（4.37g）を炭
酸水素ナトリウム水溶液に溶解しHP-20カラムクロマト
グラフィーで精製し、 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
（0.94g）を得た。1 H−NMR（δ，D2O）;3.17,3.52（qAB,J＝18Hz,2H）5.21
（d,J＝5Hz,1H）,5.73（d,J＝5Hz,1H）,6.54（d,J＝12H
z,1H）,6.80（d,J＝12Hz,1H）,6.87（s,1H）,8.68（s,1
H）， IR（KBr）;3350,1760,1670,1610,1530,1390,1350,118
5、1090、1055、980cm-1． 実施例３ （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸（2.09g,3.10mmo
l）を塩化メチレン（40ml）に溶かし氷冷した。DCC（0.
95g,4.65mmol）を加え、30分攪拌した。この反応液に７
−アミノ−３−〔（ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾー
ル−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジル（1.30g,3.0mmol）を加え、室
温で16時間攪拌した。反応後、反応液は濾過した後、濾
液は減圧で濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、黄色粉末状化合物として７−〔（Ｚ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−
２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルを
（0.28g,収率９％）で得た。1 Ｈ−NMR（δ，CDCl3）;3.23（qAB,J＝16Hz,2H）,3.63
（s,3H）,4.92（d,J＝4.5Hz,1H）,4.89（s,2H）,6.03
（d,d,J＝4.5Hz,J＝9Hz,1H）,6.40（s,1H）,6.73〜7.00
（m,2H）,7.07〜7.43（m,30H）,8.16（s,1H）,8.16（d,
J＝9Hz,1H）． IR（KBr）;3330,2930,1780,1720,1680,1510,1440,1360,
1300,1240,1170,1030,960,820,750,700,630cm-1． 上記反応で得た化合物（0.25g）をTHF（10ml）に溶かし
50％水性ぎ酸（3ml）を加え、50℃で20分攪拌した。反
応液は減圧下濃縮した後、残留物にトリフルオロ酢酸
（5ml）を加え、室温で20分間攪拌した。反応液は減圧
で濃縮後、残留物はエーテルで洗浄し黄色粉末物を得
た。このものは炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、HP
-20カラムクロマトグラフィーで精製し７−〔（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,
3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム（10mg）を得た。
実施例４ （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−テトラヒドロピラニルオキシイミノ酢酸（0.
39g,0.76mmol）および７−アミノ−３〔（Ｚ）−２−
（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（0.33
g,0.76mmol）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、DCC
（0.18g,0.87mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。不
溶物を濾過した後、濾液は減圧で濃縮した。残留物はカ
ラムクロマトグラフィーで精製し薄黄色粉末化合物とし
て７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−テトラヒドロピラニルオキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジ
アゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルを（0.25g）得た。1 Ｈ−NMR（δ，CDCl3）:1.4〜1.9（m,6H）,3.43（qAB,J
＝18Hz,2H）,3.43（m,2H）,5.13（d,J＝4.5Hz,1H）,5.1
0（s,2H）,5.50（m,1H）,6.00（dd,J＝4.5Hz,J＝9Hz,1
H）,6.70〜7.00（m,5H）,7.20〜7.40（m,17H）,8.30
（s,1H）,8.36（d,J＝9Hz,1H）． IR（KBr）;3350,2930,2850,1780,1720,1680,1620,1510,
1440,1360,1300,1240,1220,1170,1030,950,905,820,75
0,700cm-1． 上記反応で得た化合物（0.20g）をTHF（5ml）に溶かし5
0％水性ぎ酸（3ml）を加え、50℃で15分間攪拌した。反
応液は減圧下、濃縮した後、残留物にトリフルオロ酢酸
（5ml）を加え、室温で30分間攪拌した。反応液は減圧
下で濃縮した後、残留物はエーテルで洗浄し、黄色粉末
物を得た。このものは炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解
し、HP-20カラムクロマトグラフィーで精製し７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−
２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（15mg）を得
た。
ル）−２−テトラヒドロピラニルオキシイミノ酢酸（0.
39g,0.76mmol）および７−アミノ−３〔（Ｚ）−２−
（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（0.33
g,0.76mmol）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、DCC
（0.18g,0.87mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。不
溶物を濾過した後、濾液は減圧で濃縮した。残留物はカ
ラムクロマトグラフィーで精製し薄黄色粉末化合物とし
て７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−テトラヒドロピラニルオキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジ
アゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルを（0.25g）得た。1 Ｈ−NMR（δ，CDCl3）:1.4〜1.9（m,6H）,3.43（qAB,J
＝18Hz,2H）,3.43（m,2H）,5.13（d,J＝4.5Hz,1H）,5.1
0（s,2H）,5.50（m,1H）,6.00（dd,J＝4.5Hz,J＝9Hz,1
H）,6.70〜7.00（m,5H）,7.20〜7.40（m,17H）,8.30
（s,1H）,8.36（d,J＝9Hz,1H）． IR（KBr）;3350,2930,2850,1780,1720,1680,1620,1510,
1440,1360,1300,1240,1220,1170,1030,950,905,820,75
0,700cm-1． 上記反応で得た化合物（0.20g）をTHF（5ml）に溶かし5
0％水性ぎ酸（3ml）を加え、50℃で15分間攪拌した。反
応液は減圧下、濃縮した後、残留物にトリフルオロ酢酸
（5ml）を加え、室温で30分間攪拌した。反応液は減圧
下で濃縮した後、残留物はエーテルで洗浄し、黄色粉末
物を得た。このものは炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解
し、HP-20カラムクロマトグラフィーで精製し７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−
２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（15mg）を得
た。
参考例４ ７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（12.8g,24mmo
l）のDMF（32ml）溶液にトリフェニルホスフィン（6.9
g,26.4mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液は
酢酸エチル（500ml）中に加えた。析出物を濾取した
後、乾燥し、白色の結晶化合物（21.56g）を得た。この
化合物（17.72g）を塩化メチレン（30ml）に溶解した
後、５−ホルミル−４−メチル−1,2,3−チアジアゾー
ル（2.49g,19.4mmol）を加え、さらに飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（30ml）を加え、室温で３時間攪拌した。
反応液は分液し、塩化メチレン層を水洗した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した後残留物をカラムク
ロマトグラフィーで精製し、７−フェニルアセトアミド
−３−〔２−（４−メチル−1,2,3−チアジアゾール−
５−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルの３位二重結合異性体（E/Z＝1/3.5,5.69
g,収率47％）を得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3,E及びＺ異性体の1:3.5混合物）δ2.50
及び2.56（s,3H）,3.20（ABq,J＝18Hz,2H）,3.60（s,2
H）,4.96及び5.03（d,J＝4.5Hz,1H）,5.89（d,d,J＝4.5
Hz,J＝9Hz,1H）,6.33（d,J＝12Hz,1H）,6.53（d,J＝12H
z,1H）,6.76（s,1H）,7.13〜7.26（m,5H）． IR（KBr）3300,3050,1790,1730,1680,1530,1380,1220,1
180,1090,1005,740,700cm-1． 参考例５ 五塩化リン（5.83g,28mmol）を塩化メチレン（50ml）懸
濁液とし、ピリジン（7.39g,93mmol）を５〜10℃にて加
え、40分間攪拌を続けた。これに７−フェニルアセトア
ミド−３−〔２−（４−1,2,3−チアジアゾール−５−
イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（E/Z＝1/3.5,5.69g,9.36mmol）を５℃で一度
に加え、混合物を同温度で３時間攪拌した。反応混合物
にメタノール（38ml）を−50℃で徐々に加え、−50〜−
30℃で１時間攪拌した。水（7ml）を−10℃にて加え、
反応温度を０℃とした後、10分間攪拌した。反応液は飽
和炭酸水素ナトリウム溶液でpH6とした後、塩化メチレ
ンで抽出した。水洗後、塩化メチレン層は硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物に酢酸エチ
ルを加えた。析出物を濾過した後、酢酸エチルで洗浄し
７−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル−1,2,3
−チアジアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（2.06g,収率45％）を
得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3−d6DMSO）δ2.50（s,3H）,2.80（bs,2
H）,3.46（ABq,J＝18Hz,2H）,4.89（d,J＝3Hz,1H）,5.1
0（d,J＝3Hz,1H）,6.36（d,J＝12Hz,1H）,6.59（d,J＝1
2Hz,1H）,6.76（s,1H）,7.17〜7.26（m,10H）． IR（KBr）3425,2960,1765,1720,1600,1390,1370,1290,1
220,1100,1005,760,700cm-1． 実施例５ （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸（1.58g,2.35mmo
l）をTHF−塩化メチレン（20ml-10ml）の混合溶媒に溶
かし、５℃に冷却した。この反応液にHOBT（0.32g,2.4m
mol）を加え、次いでDCC（0.50g,2.4mmol）を加え、同
温度で２時間攪拌した。反応液は濾過した後、濾液に７
−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル−1,2,3−
チアジアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル（0.98g,2.0mmol）を加
え、５℃で22時間攪拌した。反応液は濃縮した後、濃縮
物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粉末状化
合物として７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル−1,2,3
−チアジアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルを（1.38g,収率60.5
％）で得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3）δ,2.50（s,3H）,3.10（ABq,J＝18H
z,2H）,5.13（d,J＝4.5Hz,1H）,6.16（d,d,J＝4.5Hz,J
＝9Hz,1H）,6.39（s,1H）,6.43（d,J＝12Hz,1H）,6.80
（s,1H）,7.10〜7.40（m,40H）． IR（KBr）3400,3075,3025,1790,1730,1530,1500,1440,1
220,960,750,700cm-1． 実施例６ ７〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル−1,2,3−チアジアゾ
ール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル（1.38g,1.2mmol）にギ酸（14ml）
を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に濃塩酸（0.11
ml）を加え室温で１時間攪拌した。反応液は減圧で濃縮
した後、残留物をエーテルで洗浄し黄色粉末物を得た。
このものは炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、HP−20
カラムクロマトグラフィーで精製し、７−〔（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メ
チル−1,2,3−チアジアゾール−５−イル）ビニル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（79mg）を得
た。1 Ｈ−NMR（D2O）δ2.55（s,3H）,3.39（ABq,J＝18Hz,2
H）,5.36（d,J＝5Hz,1H）,5.84（d,J＝5Hz,1H）,6.57
（d,J＝11Hz,1H）,6.61（d,J＝11Hz,1H）,6.91（s,1
H）． IR（KBr）3425,1765,1665,1600,1540,1390,1360cm-1． 参考例６ ７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（40g,75mmol）
のDMF（100ml）溶液にトリフェニルホスフィン（21.7g,
83mmol）とヨウ化ナトリウム（12.4g,83mmol）を加え、
室温で2.5時間攪拌した。反応液は酢酸エチル中に加
え、析出物を濾取した。析出物は酢酸エチルで洗浄後乾
燥し、白色の結晶化合物を（74.62g）得た。この化合物
（29.3g,33mmol）を塩化メチレン（70ml）に溶解し、４
−ホルミル−５−メチル−1,2,3−チアジアゾール（4.2
3g,33mmol）を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（49.5ml）を加え、室温で１時間10分攪拌した。反
応液は分液し、塩化メチレン層を水洗した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去し残留物を得た。カラムク
ロマトグラフィーで精製し、７−フェニルアセトアミド
−３−〔２−（５−メチル−1,2,3−チアジアゾール−
４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルの３位二重結合異性体（E/Z＝1/2.3,6.21
g,収率45％）。1 Ｈ−NMR（CDCl3,E及びＺ異性体の1:2.3混合物）δ2.50
及び2.55（s,3H）,3.57（ABq,J＝18Hz,1H）,3.73（s,2
H）,5.18（d,J＝4.5Hz,1H）、5.90（d,d,J＝4.5Hz,J＝9
Hz,1H）,6.45（d,J＝12Hz,1H）,6.92（s,1H）,7.05（d,
J＝12Hz,1H）,7.28〜7.60（m,15H）． IR（KBr）3300,1780,1725,1670,1530,1500,1370,1310,1
295,1240,1215,1175,1085,1005,755,740,700cm-1． 参考例７ 五塩化リン（4.23g,20.3mmol）を塩化メチレン（38ml）
懸濁液としピリジン（5.35g,67.7mmol）を５〜10℃にて
加え、１時間攪拌した。これに７−フェニルアセトアミ
ド−３−〔２−（５−メチル−1,2,3−チアジアゾール
−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル（E/Z＝1/2.3,4.12g,6.8mmol）を５℃で
一度に加え、混合物を同温度で２時間攪拌した。反応液
は−78℃に冷却後、メタノール（28ml）を加えた後、反
応温度を−30℃に戻し１時間攪拌した。さらに反応温度
を−10℃に戻した後、水（5ml）を加え、20分間攪拌し
た。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH7とした
後、塩化メチレンで抽出した。水洗後、塩化メチレン層
は硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残
留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、７−アミノ
−３−〔（Ｚ）−２−（５−メチル−1,2,3−チアジア
ゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（1.5g,収率45％）を得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3）δ1.75（s,2H）,2.31（s,3H）,3.52
（d,J＝16Hz,2H）,4.80（d,J＝4.5Hz,1H）,5.10（d,J＝
4.5Hz,1H）,6.38（d,J＝12Hz,1H）,6.85（d,J＝12Hz,1
H）,6.93（s,1H）,7.10〜7.60（m,10H）． IR（KBr）3415,1765,1720,1365,1240,1215,1170,1080,7
40,695cm-1． 実施例７ （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸（1.17g,1.7mmo
l）をTHF（15ml）に溶かし、５℃に冷却した。この反応
液にHOBT（0.27g,1.9mmol）を加え、次いでDCC（0.36g,
1.7mmol）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応液は
濾過した後、濾液に７−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−
（５−メチル−1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（0.85g,1.7mmol）を加え、５℃で２日間攪拌した。反
応液は濃縮した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー
で精製し、黄色粉末状化合物として７−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２
−（５−メチル−1,2,3−チアジアゾール−４−イル）
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルを（1.17g,収率59％）得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3）δ2.43（s,3H）,3.41（ABq,J＝18Hz,
2H）,5.22（d,J＝4.5Hz,1H）,6.12（d,d,J＝4.5Hz,J＝9
Hz,1H）,6.42（d,J＝12Hz,1H）,6.82（d,J＝12Hz,1H）,
6.89（s,1H）,7.15〜7.50（m,40H）． 実施例８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（Ｚ）−２−（５−メチル−1,2,3−チアジア
ゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（0.5g,0.4mmol）にギ酸（5ml）
を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に濃塩酸（40μ
ｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液は減圧で濃
縮した後、残留物をエーテルで洗浄し粉末状物を得た。
このものは炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、HP-20
カラムクロマトグラフィーで精製し７−〔（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（５−メチ
ル−1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（0.13g）を得
た。1 Ｈ−NMR（（D2O）δ2.46（s,3H）,3.27（ABq,J＝17Hz,
2H）,5.17（（d,J＝4.5Hz,1H）,5.71（d,J＝4.5Hz,1
H）,6.52（d,J＝12Hz,1H）,6.65（d,J＝12Hz,1H）,6.80
（s,1H）． IR（KBr）3400,1760,1665,1610,1535,1390,1355cm-1． 実施例９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
（0.20g,0.39mmol）をDMF（2ml）に溶かし、ピバリン酸
ヨードメチル（0.19g,0.8mmol）を氷冷下に加えた。反
応液は氷冷下で15分攪拌した後、水（30ml）を加え、酢
酸エチル（30ml）で抽出した。有機層は水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（12.8g,24mmo
l）のDMF（32ml）溶液にトリフェニルホスフィン（6.9
g,26.4mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液は
酢酸エチル（500ml）中に加えた。析出物を濾取した
後、乾燥し、白色の結晶化合物（21.56g）を得た。この
化合物（17.72g）を塩化メチレン（30ml）に溶解した
後、５−ホルミル−４−メチル−1,2,3−チアジアゾー
ル（2.49g,19.4mmol）を加え、さらに飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（30ml）を加え、室温で３時間攪拌した。
反応液は分液し、塩化メチレン層を水洗した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した後残留物をカラムク
ロマトグラフィーで精製し、７−フェニルアセトアミド
−３−〔２−（４−メチル−1,2,3−チアジアゾール−
５−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルの３位二重結合異性体（E/Z＝1/3.5,5.69
g,収率47％）を得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3,E及びＺ異性体の1:3.5混合物）δ2.50
及び2.56（s,3H）,3.20（ABq,J＝18Hz,2H）,3.60（s,2
H）,4.96及び5.03（d,J＝4.5Hz,1H）,5.89（d,d,J＝4.5
Hz,J＝9Hz,1H）,6.33（d,J＝12Hz,1H）,6.53（d,J＝12H
z,1H）,6.76（s,1H）,7.13〜7.26（m,5H）． IR（KBr）3300,3050,1790,1730,1680,1530,1380,1220,1
180,1090,1005,740,700cm-1． 参考例５ 五塩化リン（5.83g,28mmol）を塩化メチレン（50ml）懸
濁液とし、ピリジン（7.39g,93mmol）を５〜10℃にて加
え、40分間攪拌を続けた。これに７−フェニルアセトア
ミド−３−〔２−（４−1,2,3−チアジアゾール−５−
イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（E/Z＝1/3.5,5.69g,9.36mmol）を５℃で一度
に加え、混合物を同温度で３時間攪拌した。反応混合物
にメタノール（38ml）を−50℃で徐々に加え、−50〜−
30℃で１時間攪拌した。水（7ml）を−10℃にて加え、
反応温度を０℃とした後、10分間攪拌した。反応液は飽
和炭酸水素ナトリウム溶液でpH6とした後、塩化メチレ
ンで抽出した。水洗後、塩化メチレン層は硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物に酢酸エチ
ルを加えた。析出物を濾過した後、酢酸エチルで洗浄し
７−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル−1,2,3
−チアジアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（2.06g,収率45％）を
得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3−d6DMSO）δ2.50（s,3H）,2.80（bs,2
H）,3.46（ABq,J＝18Hz,2H）,4.89（d,J＝3Hz,1H）,5.1
0（d,J＝3Hz,1H）,6.36（d,J＝12Hz,1H）,6.59（d,J＝1
2Hz,1H）,6.76（s,1H）,7.17〜7.26（m,10H）． IR（KBr）3425,2960,1765,1720,1600,1390,1370,1290,1
220,1100,1005,760,700cm-1． 実施例５ （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸（1.58g,2.35mmo
l）をTHF−塩化メチレン（20ml-10ml）の混合溶媒に溶
かし、５℃に冷却した。この反応液にHOBT（0.32g,2.4m
mol）を加え、次いでDCC（0.50g,2.4mmol）を加え、同
温度で２時間攪拌した。反応液は濾過した後、濾液に７
−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル−1,2,3−
チアジアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル（0.98g,2.0mmol）を加
え、５℃で22時間攪拌した。反応液は濃縮した後、濃縮
物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粉末状化
合物として７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル−1,2,3
−チアジアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルを（1.38g,収率60.5
％）で得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3）δ,2.50（s,3H）,3.10（ABq,J＝18H
z,2H）,5.13（d,J＝4.5Hz,1H）,6.16（d,d,J＝4.5Hz,J
＝9Hz,1H）,6.39（s,1H）,6.43（d,J＝12Hz,1H）,6.80
（s,1H）,7.10〜7.40（m,40H）． IR（KBr）3400,3075,3025,1790,1730,1530,1500,1440,1
220,960,750,700cm-1． 実施例６ ７〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル−1,2,3−チアジアゾ
ール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル（1.38g,1.2mmol）にギ酸（14ml）
を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に濃塩酸（0.11
ml）を加え室温で１時間攪拌した。反応液は減圧で濃縮
した後、残留物をエーテルで洗浄し黄色粉末物を得た。
このものは炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、HP−20
カラムクロマトグラフィーで精製し、７−〔（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メ
チル−1,2,3−チアジアゾール−５−イル）ビニル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（79mg）を得
た。1 Ｈ−NMR（D2O）δ2.55（s,3H）,3.39（ABq,J＝18Hz,2
H）,5.36（d,J＝5Hz,1H）,5.84（d,J＝5Hz,1H）,6.57
（d,J＝11Hz,1H）,6.61（d,J＝11Hz,1H）,6.91（s,1
H）． IR（KBr）3425,1765,1665,1600,1540,1390,1360cm-1． 参考例６ ７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（40g,75mmol）
のDMF（100ml）溶液にトリフェニルホスフィン（21.7g,
83mmol）とヨウ化ナトリウム（12.4g,83mmol）を加え、
室温で2.5時間攪拌した。反応液は酢酸エチル中に加
え、析出物を濾取した。析出物は酢酸エチルで洗浄後乾
燥し、白色の結晶化合物を（74.62g）得た。この化合物
（29.3g,33mmol）を塩化メチレン（70ml）に溶解し、４
−ホルミル−５−メチル−1,2,3−チアジアゾール（4.2
3g,33mmol）を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（49.5ml）を加え、室温で１時間10分攪拌した。反
応液は分液し、塩化メチレン層を水洗した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去し残留物を得た。カラムク
ロマトグラフィーで精製し、７−フェニルアセトアミド
−３−〔２−（５−メチル−1,2,3−チアジアゾール−
４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルの３位二重結合異性体（E/Z＝1/2.3,6.21
g,収率45％）。1 Ｈ−NMR（CDCl3,E及びＺ異性体の1:2.3混合物）δ2.50
及び2.55（s,3H）,3.57（ABq,J＝18Hz,1H）,3.73（s,2
H）,5.18（d,J＝4.5Hz,1H）、5.90（d,d,J＝4.5Hz,J＝9
Hz,1H）,6.45（d,J＝12Hz,1H）,6.92（s,1H）,7.05（d,
J＝12Hz,1H）,7.28〜7.60（m,15H）． IR（KBr）3300,1780,1725,1670,1530,1500,1370,1310,1
295,1240,1215,1175,1085,1005,755,740,700cm-1． 参考例７ 五塩化リン（4.23g,20.3mmol）を塩化メチレン（38ml）
懸濁液としピリジン（5.35g,67.7mmol）を５〜10℃にて
加え、１時間攪拌した。これに７−フェニルアセトアミ
ド−３−〔２−（５−メチル−1,2,3−チアジアゾール
−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル（E/Z＝1/2.3,4.12g,6.8mmol）を５℃で
一度に加え、混合物を同温度で２時間攪拌した。反応液
は−78℃に冷却後、メタノール（28ml）を加えた後、反
応温度を−30℃に戻し１時間攪拌した。さらに反応温度
を−10℃に戻した後、水（5ml）を加え、20分間攪拌し
た。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH7とした
後、塩化メチレンで抽出した。水洗後、塩化メチレン層
は硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残
留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、７−アミノ
−３−〔（Ｚ）−２−（５−メチル−1,2,3−チアジア
ゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（1.5g,収率45％）を得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3）δ1.75（s,2H）,2.31（s,3H）,3.52
（d,J＝16Hz,2H）,4.80（d,J＝4.5Hz,1H）,5.10（d,J＝
4.5Hz,1H）,6.38（d,J＝12Hz,1H）,6.85（d,J＝12Hz,1
H）,6.93（s,1H）,7.10〜7.60（m,10H）． IR（KBr）3415,1765,1720,1365,1240,1215,1170,1080,7
40,695cm-1． 実施例７ （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸（1.17g,1.7mmo
l）をTHF（15ml）に溶かし、５℃に冷却した。この反応
液にHOBT（0.27g,1.9mmol）を加え、次いでDCC（0.36g,
1.7mmol）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応液は
濾過した後、濾液に７−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−
（５−メチル−1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（0.85g,1.7mmol）を加え、５℃で２日間攪拌した。反
応液は濃縮した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー
で精製し、黄色粉末状化合物として７−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２
−（５−メチル−1,2,3−チアジアゾール−４−イル）
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルを（1.17g,収率59％）得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3）δ2.43（s,3H）,3.41（ABq,J＝18Hz,
2H）,5.22（d,J＝4.5Hz,1H）,6.12（d,d,J＝4.5Hz,J＝9
Hz,1H）,6.42（d,J＝12Hz,1H）,6.82（d,J＝12Hz,1H）,
6.89（s,1H）,7.15〜7.50（m,40H）． 実施例８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（Ｚ）−２−（５−メチル−1,2,3−チアジア
ゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（0.5g,0.4mmol）にギ酸（5ml）
を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に濃塩酸（40μ
ｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液は減圧で濃
縮した後、残留物をエーテルで洗浄し粉末状物を得た。
このものは炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、HP-20
カラムクロマトグラフィーで精製し７−〔（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（５−メチ
ル−1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（0.13g）を得
た。1 Ｈ−NMR（（D2O）δ2.46（s,3H）,3.27（ABq,J＝17Hz,
2H）,5.17（（d,J＝4.5Hz,1H）,5.71（d,J＝4.5Hz,1
H）,6.52（d,J＝12Hz,1H）,6.65（d,J＝12Hz,1H）,6.80
（s,1H）． IR（KBr）3400,1760,1665,1610,1535,1390,1355cm-1． 実施例９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
（0.20g,0.39mmol）をDMF（2ml）に溶かし、ピバリン酸
ヨードメチル（0.19g,0.8mmol）を氷冷下に加えた。反
応液は氷冷下で15分攪拌した後、水（30ml）を加え、酢
酸エチル（30ml）で抽出した。有機層は水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。
溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテル中で粉砕
し、７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチル（0.08g）を得た。1 HNMR（CDCl3）δ1.18（s,9H）,3.42と3.62（ABq,J＝18
Hz,2H）,5.21（d,J＝5Hz,1H）,5.45（bs,2H）,5.80（d,
J＝5Hz,1H）,5.91（d,J＝5Hz,1H）,5.98（d,d,J＝5Hz,J
＝9Hz,1H）,6.00（d,J＝12Hz,1H）,6.84（d,J＝12Hz,1
H）,7.14（s,1H）,8.40（s,1H）,11.06（bs,1H）． IR（KBr）3330,2980,1780,1750,1710,1660,1520,1360,1
220,1120,980,800cm-1． 参考例８ ７−ホルミルアミノ−３−トリフェニルホスホラニリデ
ンメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジル（2.8g,4.5mmol）の塩化メチレン（42ml）溶液
に５−ホルミル−1,2,3−チアジアゾール（0.47g,4.1mm
ol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液は減圧で
濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、７
−ホルミルアミノ−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チア
ジアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（0.37g,収率20％）を
得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3）δ3.25（ABq,J＝18Hz,2H）,3.70（s,
3H）,5.07（s,2H）,5.13（d,J＝5Hz,1H）,5.97（d,d,J
＝5Hz,J＝10Hz）,6.50（d,J＝12Hz,1H）,6.76（d,J＝12
Hz,1H）,6.79（d,J＝10Hz,2H）,7.21（d,J＝10Hz,2H）,
8.29（s,1H）,8.50（s,1H）,8.81（d,J＝10Hz,1H）． 上記エステル（1.35g,2.9mmol）をメタノール（25ml）
に溶かし濃塩酸（0.25ml）を加え、氷冷下で６時間そし
て室温で１時間攪拌した。反応液は減圧で濃縮した後、
残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、塩化メチレ
ンで抽出した。水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製
し、７−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジ
アゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジル（0.58g,収率45％）を得
た。1 Ｈ−NMR（DMSO-d6）δ3.74（s,3H）,4.97（s,2H）,,5.
00（d,J＝5Hz,1H）,5.26（d,J＝5Hz,1H）,6.50（d,J＝1
2Hz,1H）,6.76（d,J＝12Hz,1H）,6.82（d,J＝10Hz,2
H）,7.13（d,J＝10Hz,2H）,8.84（s,1H）． 実施例10 ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（トリフェニルホスホラニリデン）メチル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル〔特開
昭62-491〕（3.1g,2.9mmol）を酢酸エチルに溶かし、５
−ホルミル−1,2,3−チアジアゾール（0.35g,3.1mmol）
を加え、室温て2.5時間攪拌した。反応液は減圧で濃縮
した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、７
−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−５−イ
ル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル（0.67g,収率26％）を得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3）δ3.44（m,2H）,5.04（d,J＝5Hz,1
H）,6.05（d,d,J＝5Hz,J＝9Hz,1H）,6.48（s,1H）,6.91
（s,1H）,6.94（d,J＝12Hz,1H）,7.1〜7.7（m,41H）,8.
33（s,1H）． 上記エステル（0.67g,0.74mmol）にギ酸（8.5ml）を加
え、室温で１時間攪拌した後、反応液に濃塩酸（0.75m
l）を加え室温で４時間攪拌した。反応液は減圧下で濃
縮した後、残渣に炭酸水素ナトリウムを加え、pH7.4に
調整した後、溶液をHP-20カラムクロマトグラフィーで
精製し、７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−５−イ
ル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム（14mg）を得た。1 Ｈ−NMR（D2O）δ3.27（d,J＝18Hz,1H）,3.55（d,J＝1
8Hz,1H）,5.38（d,J＝5Hz,1H）,5.85（d,J＝5Hz,1H）,
6.58（d,J＝11Hz,1H）,6.77（d,J＝11Hz,1H）,6.90（s,
1H）,8.67（s,1H）． 実施例11 実施例９と同様な方法により７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジ
アゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム（1g）にDL1−ヨウ化エチル−２−
エチルカーボネート（0.5g）を反応させて、７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−
２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸DL−１−エトキシカルボ
ニルオキシエチル（0.7g）を得た。
し、７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチル（0.08g）を得た。1 HNMR（CDCl3）δ1.18（s,9H）,3.42と3.62（ABq,J＝18
Hz,2H）,5.21（d,J＝5Hz,1H）,5.45（bs,2H）,5.80（d,
J＝5Hz,1H）,5.91（d,J＝5Hz,1H）,5.98（d,d,J＝5Hz,J
＝9Hz,1H）,6.00（d,J＝12Hz,1H）,6.84（d,J＝12Hz,1
H）,7.14（s,1H）,8.40（s,1H）,11.06（bs,1H）． IR（KBr）3330,2980,1780,1750,1710,1660,1520,1360,1
220,1120,980,800cm-1． 参考例８ ７−ホルミルアミノ−３−トリフェニルホスホラニリデ
ンメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジル（2.8g,4.5mmol）の塩化メチレン（42ml）溶液
に５−ホルミル−1,2,3−チアジアゾール（0.47g,4.1mm
ol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液は減圧で
濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、７
−ホルミルアミノ−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チア
ジアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（0.37g,収率20％）を
得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3）δ3.25（ABq,J＝18Hz,2H）,3.70（s,
3H）,5.07（s,2H）,5.13（d,J＝5Hz,1H）,5.97（d,d,J
＝5Hz,J＝10Hz）,6.50（d,J＝12Hz,1H）,6.76（d,J＝12
Hz,1H）,6.79（d,J＝10Hz,2H）,7.21（d,J＝10Hz,2H）,
8.29（s,1H）,8.50（s,1H）,8.81（d,J＝10Hz,1H）． 上記エステル（1.35g,2.9mmol）をメタノール（25ml）
に溶かし濃塩酸（0.25ml）を加え、氷冷下で６時間そし
て室温で１時間攪拌した。反応液は減圧で濃縮した後、
残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、塩化メチレ
ンで抽出した。水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製
し、７−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジ
アゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジル（0.58g,収率45％）を得
た。1 Ｈ−NMR（DMSO-d6）δ3.74（s,3H）,4.97（s,2H）,,5.
00（d,J＝5Hz,1H）,5.26（d,J＝5Hz,1H）,6.50（d,J＝1
2Hz,1H）,6.76（d,J＝12Hz,1H）,6.82（d,J＝10Hz,2
H）,7.13（d,J＝10Hz,2H）,8.84（s,1H）． 実施例10 ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（トリフェニルホスホラニリデン）メチル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル〔特開
昭62-491〕（3.1g,2.9mmol）を酢酸エチルに溶かし、５
−ホルミル−1,2,3−チアジアゾール（0.35g,3.1mmol）
を加え、室温て2.5時間攪拌した。反応液は減圧で濃縮
した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、７
−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−５−イ
ル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル（0.67g,収率26％）を得た。1 Ｈ−NMR（CDCl3）δ3.44（m,2H）,5.04（d,J＝5Hz,1
H）,6.05（d,d,J＝5Hz,J＝9Hz,1H）,6.48（s,1H）,6.91
（s,1H）,6.94（d,J＝12Hz,1H）,7.1〜7.7（m,41H）,8.
33（s,1H）． 上記エステル（0.67g,0.74mmol）にギ酸（8.5ml）を加
え、室温で１時間攪拌した後、反応液に濃塩酸（0.75m
l）を加え室温で４時間攪拌した。反応液は減圧下で濃
縮した後、残渣に炭酸水素ナトリウムを加え、pH7.4に
調整した後、溶液をHP-20カラムクロマトグラフィーで
精製し、７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−５−イ
ル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム（14mg）を得た。1 Ｈ−NMR（D2O）δ3.27（d,J＝18Hz,1H）,3.55（d,J＝1
8Hz,1H）,5.38（d,J＝5Hz,1H）,5.85（d,J＝5Hz,1H）,
6.58（d,J＝11Hz,1H）,6.77（d,J＝11Hz,1H）,6.90（s,
1H）,8.67（s,1H）． 実施例11 実施例９と同様な方法により７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジ
アゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム（1g）にDL1−ヨウ化エチル−２−
エチルカーボネート（0.5g）を反応させて、７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−
２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸DL−１−エトキシカルボ
ニルオキシエチル（0.7g）を得た。
NMR（CDCl3）:1.32（t.J＝7Hz,3H）,1.55（d,J＝5Hz,3
H）,3.42,3.66（ABq,J＝18Hz,2H）,4.22（m,2H）,5.21
（d,J＝5Hz,1H）,5.62（bs,1H）、5.97（d,d,J＝5Hz,J
＝9Hz,1H）,6.80〜6.97（m,3H）,7.04（s,1H）,8.42
（s,1H）,10.86（d,J＝9Hz,1H）． IR（cm,KBr,disc.）:3340,3000,1750,1610,1530,1380,1
265,1220,1070,995,860,795. 実施例12 実施例９と同様の方法により７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3,−チアジ
アゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム（0.5g）に酢酸DL−２−ブロムエチ
ル（0.23g）を反応させて、７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3,−チアジ
アゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸DL−１−アセチルオキシエチル（0.13g）を得
た。
H）,3.42,3.66（ABq,J＝18Hz,2H）,4.22（m,2H）,5.21
（d,J＝5Hz,1H）,5.62（bs,1H）、5.97（d,d,J＝5Hz,J
＝9Hz,1H）,6.80〜6.97（m,3H）,7.04（s,1H）,8.42
（s,1H）,10.86（d,J＝9Hz,1H）． IR（cm,KBr,disc.）:3340,3000,1750,1610,1530,1380,1
265,1220,1070,995,860,795. 実施例12 実施例９と同様の方法により７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3,−チアジ
アゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム（0.5g）に酢酸DL−２−ブロムエチ
ル（0.23g）を反応させて、７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3,−チアジ
アゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸DL−１−アセチルオキシエチル（0.13g）を得
た。
NMR（DMSO-d6）:1.32,1.38（d,J＝6Hz,3H）,2.04（s,3
H）,3.48,3.65,3.67（ABq,J＝18Hz,2H）,5.27,5.29（d,
J＝5Hz,1H）,5.86（d,d,J＝5Hz,J＝8Hz,1H）,6.65,6.66
（d,J＝12Hz,2H）,6.73,6.82（q,J＝5Hz,1H）,6.94,6.9
7（d,J＝12Hz,2H）,7.10（s,1H）,9.03,9.04（s,1H）,
9.47（d,J＝8Hz）,11.29（s,1H）． IR（cm,KBr,disc.）:3400,3000,1765,1675,1620,1530,1
370,1210,1070,1000,940. 実施例13 実施例化合物（実施例2,9,11,12）のラットによる経口
吸収実験を行った。
H）,3.48,3.65,3.67（ABq,J＝18Hz,2H）,5.27,5.29（d,
J＝5Hz,1H）,5.86（d,d,J＝5Hz,J＝8Hz,1H）,6.65,6.66
（d,J＝12Hz,2H）,6.73,6.82（q,J＝5Hz,1H）,6.94,6.9
7（d,J＝12Hz,2H）,7.10（s,1H）,9.03,9.04（s,1H）,
9.47（d,J＝8Hz）,11.29（s,1H）． IR（cm,KBr,disc.）:3400,3000,1765,1675,1620,1530,1
370,1210,1070,1000,940. 実施例13 実施例化合物（実施例2,9,11,12）のラットによる経口
吸収実験を行った。
動物種;Wistar系ラット（雄）． 上記ラットを用い、一夜絶食後、１回経口投与（50mg/k
g）した。血中濃度は検定菌株としてB.CerensS1101株を
用い、Bioassay法により測定し、下記表２に示す結果を
得た。
g）した。血中濃度は検定菌株としてB.CerensS1101株を
用い、Bioassay法により測定し、下記表２に示す結果を
得た。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 〔一般式中、R1は水素原子又はアミノ基の保護基を表わ
し、R2は水素原子又は水酸基の保護基を表わし、R3は水
素原子、塩生成カチオン又はカルボキシル基の保護基を
表わし、R4は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
基を表す。〕で表わされるセファロスポリン化合物およ
び薬理上許容されるその塩。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63209434A JPH0753737B2 (ja) | 1988-04-06 | 1988-08-25 | 新規セファロスポリン化合物 |
| US07/334,206 US5073551A (en) | 1988-03-30 | 1989-03-24 | Cephalosporin compounds |
| TW078102275A TW207951B (ja) | 1988-03-30 | 1989-03-27 | |
| KR1019890003941A KR890014559A (ko) | 1988-03-30 | 1989-03-29 | 신규세파로스포린 화합물 |
| EP19890105616 EP0335390A3 (en) | 1988-03-30 | 1989-03-30 | Novel cephalosporin compounds |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8301488 | 1988-04-06 | ||
| JP63-83014 | 1988-04-06 | ||
| JP63209434A JPH0753737B2 (ja) | 1988-04-06 | 1988-08-25 | 新規セファロスポリン化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0222283A JPH0222283A (ja) | 1990-01-25 |
| JPH0753737B2 true JPH0753737B2 (ja) | 1995-06-07 |
Family
ID=26424079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63209434A Expired - Lifetime JPH0753737B2 (ja) | 1988-03-30 | 1988-08-25 | 新規セファロスポリン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0753737B2 (ja) |
-
1988
- 1988-08-25 JP JP63209434A patent/JPH0753737B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0222283A (ja) | 1990-01-25 |
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